JPH10509150A - 酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログ - Google Patents
酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログInfo
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Abstract
(57)【要約】
酸化窒素シンターゼ媒介病気及び疾患の治療で有用であると知見されたヘテロ環化合物と医薬として許容可能なその塩を本明細書で開示する。
Description
【発明の詳細な説明】
酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリック
アミジンアナログ 発明の背景
本出願は酸化窒素シンターゼ阻害剤、特にサイクリックアミジンに関する。
生物学における酸化窒素
重要な生理的及び病理的プロセスに関与する分子としての反応性で無機のラジ
カルガスである酸化窒素（ＮＯ）の発生は、最近の主要な生物学的発見の一つで
ある。この分子は、種々の生理的及び病理的状態下で、生命の生物的機能を媒介
する細胞によって産生される。血管に整列する内皮細胞などがこの例である。こ
れらの細胞由来の酸化窒素は、平滑筋を弛緩させ、血圧を制御し、血小板と好中
球などの循環血液細胞の機能、並びに血管の平滑筋及び気道などの他の器官の平
滑筋に相当の効果を有する。脳その他で、酸化窒素は、非アドレナリン性・非コ
リン性ニューロンで神経伝達物質として作用する。これらの例で、酸化窒素は、
種々の内因性分子シグナルに反応して、断続的に少量産生されるようである。免
疫システムにおいて、酸化
窒素は、長時間大量に合成されうる。その産生は、外因性又は内因性炎症刺激、
特に、感染性刺激と炎症性刺激に反応して宿主防御システムの細胞によって造ら
れるエンドトキシンとサイトカインにより誘導される。この誘導性産生により、
長時間の酸化窒素放出が起こり、これは、殺細菌と殺ウイルスなどの宿主防御プ
ロセス並びに、種々の病気での急性及び慢性炎症と連関する病理に関与する。酸
化窒素産生は、補基質としてアミノ酸アルギニンと酸素分子を利用する、独特の
一連の３種の密接に関係する酵素、酸化窒素シンターゼと命名された酵素によっ
て媒介されるという発見により、この分子の生化学が理解できるようになり、種
々の病気において相当の有利な効果を提供するはずの、このメジエーターの合成
阻害のための薬理的標的が明確となった。
酸化窒素シンターゼ
酸化窒素及びＬ−シトルリンは、哺乳動物細胞の特定の酸化窒素シンターゼ類
（ＮＯＳｓ）のジオキシゲナーゼ活性によりＬ−アルギニンから生成される。こ
の反応において、Ｌ−アルギニン、Ｏ2及びＮＡＤＰＨは補基質であり、ＦＭＮ
、ＦＡＤ及びテトラヒドロビオプテリンは補因子である。ＮＯＳ類には、
構成性ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）と誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の２種の別個のクラスが
ある。２種の構成性ＮＯＳが同定された。それらは以下の通りである。
（ｉ）構成性で、内皮に局在するＣａ++／カルモジュリン依存性酵素（ｅｃＮ
ＯＳ又はＮＯＳ３）であって、レセプター又は物理的刺激に反応してＮＯを放出
する、
（ii）構成性で、脳その他に局在するＣａ++／カルモジュリン依存性酵素（ｎ
ｃＮＯＳ又はＮＯＳＩ）であって、レセプター又は物理的刺激に反応してＮＯを
放出する。
同定された第３のイソ型は誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ又はＮＯＳ２）であり、そ
れは、
（iii）血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞、及び多数の他の細胞がエン
ドトキシン及びサイトカインによって活性化された後、誘導されるＣａ++非依存
性酵素であって、発現されると、この誘導性ＮＯシンターゼは、長時間比較的多
量のＮＯを産生する。
マウスマクロファージｉＮＯＳとラット脳ｎｃＮＯＳの両方のスペクトル研究
から、これらの酵素（ＣＯ−差スペクトルからＰ−４５０様酵素として分類され
た）は、ヘム部分を含むこ
とが分かった。ＮＯＳとＰ−４５０／フラボプロテイン複合体の間の構造類似性
により、ＮＯＳ反応機構はＰ−４５０ヒドロキシル化及び／又は過酸化と同様で
ありうることが示唆される。このことにより、マルチプロテインＮＡＤＰＨオキ
シダーゼ複合体又はシトクロムＰ−４５０／ＮＡＤＰＨ ｃｙｔ Ｃレダクター
ゼ複合体と対照的に、ＮＯＳは、１種のタンパク質内にヘムとフラビンの結合領
域の両方を含むフラボヘムタンパク質の一クラスに属することが分かる。異なる酸化窒素シンターゼによって産生されるＮＯの異なる機能
構成性酵素（ＮＯＳ１及びＮＯＳ３）によって放出されるＮＯは、多数の生理
的反応を媒介するオータコイドとして機能する。ヒトにおけるＮＯＳ１活性とＮ
ＯＳ３活性の元となる２種の異なるｃＤＮＡがクローンされた。脳及び多数の末
梢組織に存在するＮＯＳ１のｃＤＮＡ（Nakaneら、FEBS Letters，316，175-182
，1993）と内皮に存在する酵素のｃＤＮＡ（Marsdenら、FEBS Letters，307，28
7-293，1992）である。この後者の酵素は、血管弛緩を維持するためのＮＯ産生
に必須である。第２のクラスの酵素、即ちｉＮＯＳ又はＮＯＳ２がヒト肝臓から
クロ
ーンされ（Gellerら、PNAS，90,3491-5，1993）、平滑筋細胞、軟骨細胞、腎臓
及び気道を含む１ダース以上の他の細胞と組織で同定された。マウスマクロファ
ージ由来の対応物を有しているので、この酵素は、γ−インターフェロン（ＩＦ
Ｎ−γ）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α
）、及びＬＰＳ（リポポリ多糖）などのサイトカインに晒されると誘導される。
誘導されると、ｉＮＯＳ発現は長時間持続する。この酵素は活性のために外因性
カルモジュリンを必要としない。
内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）はＮＯＳ３によって産生されることが知見され
た（Moncada ら、Pharmacol．Review，43，109-142，1991）。ＮＯＳ基質アナロ
グ阻害剤を用いる研究により、動物の血圧及びヒトの血流の制御におけるＮＯの
役割とＮＯＳ３に帰せられる機能が判明した。ＮＯはまた、腫瘍細胞及び侵入微
生物（Wrightら、Card.Res.,26,48-57，1992;Moncadaら、Pharmacological Revi
ew，43，109-142，1991）と戦う活性化マクロファージの細胞障害効果のエフェ
クター（Nathanら、FASEB J.，6，3051-64，1992）であることが判明した。更に
、過剰ＮＯ産生の副作用、特に病理的血管拡張と組織ダメージは、
主に、ＮＯＳ２によって合成されるＮＯの効果に起因すると思われる。
ＮＯＳ２によって産生されるＮＯは、炎症性病気の病因に関与する。実験動物
で、ＬＰＳ又はＴＮＦ−αによって誘導される低血圧はＮＯＳ阻害剤で阻害され
、Ｌ−アルギニンで再開始されうる（Kilbournら、PNAS，87，3629-32，1990）
。サイトカイン誘導低血圧に至る状態には、細菌性ショック、血液透析（Beasle
y及びBrenner，Kidney Int.，42，Suppl.，38，S96-S100，1992）及び癌患者の
ＩＬ−２治療（Hibbs ら、J.Clin.Invest.，89，867-77，1992）がある。ＮＯＳ
２はこれらの反応に関与し、従ってＮＯＳ阻害剤がサイトカイン誘導低血圧を軽
減するために有効である可能性がある。動物モデルの最近の研究によると、炎症
と疼痛の病因におけるＮＯに関する役割が示唆され、ＮＯＳ阻害剤は、炎症性胸
疾患（Millerら、J.Pharmacol.Exp.Ther.，264，11-16，1990）、虚血性脳発作
、及び関節炎（Ialentiら、Br.J.Pharmacol.，110,701-6，1993；Stevanovic-Ra
cicら、Arth.&Rheum.，37，1062-9，1994）のモデルで観察される炎症及び組織
変化の幾つかの面で有利な効果を有することが知見された。更に、ＮＯＳ１欠失
トランスジ
ェニックマウスは虚血性脳発作が減少することが知見された（Huang ら、Scienc
e，265，1883-5，1994）。
Ｌ−アルギニンからのＮＯ生成を阻害することに利点のある更なる状態には、
ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−２などのサイトカインを用いる治療、又は例えば５
，６−ジメチルキサンテノン酢酸などのサイトカイン誘導剤を用いる治療、及び
移植治療での短期間免疫抑制のためのアジュバントとして用いる治療がある。更
に、ＮＯ合成を阻害する化合物は、過剰のＮＯのために、例えば成人呼吸窮迫症
候群（ＡＲＤＳ）及び心筋炎などの病気の病的生理が起る炎症性病気の患者でＮ
Ｏ濃度を減少させるために使用できうる。
ＮＯシンターゼが、関節炎、リウマチ性関節炎、慢性腸疾患及び全身性エリテ
マトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫及び／又は炎症性疾患で起る軟骨変性に関
与しうる証拠もある。ＮＯシンターゼが、インスリン依存性真性糖尿病に関与す
るかもしれないとも考えられている。それ故、本発明の更なる面は、サイトカイ
ン治療又はサイトカイン誘導治療での使用のための医薬の製造、移植療法での短
期間免疫抑制のためのアジュバントとして使用のための医薬の製造、過剰のＮＯ
のために病気の病
的生理が起る炎症性病気にかかっている患者の治療のための医薬の製造でのサイ
クリックアミジン誘導体又はその塩を提供する。本発明の概要
本明細書で開示する本発明は、神経変性疾患、胃腸運動性疾患及び炎症を含む
、酸化窒素シンターゼにより媒介される病気及び疾患の治療に有用であると知見
された式Ｉ
を有する化合物及び医薬として許容可能なその塩を包含する。これらの病気及び
疾患には、低血圧、細菌性ショック、中毒性ショック症候群、血液透析関連疾患
、結核、癌、癌患者などでのＩＬ−２治療、悪液質、移植療法などでの免疫抑制
、日焼け、湿疹又は乾癬を含む自己免疫及び／又は炎症性症状、及び気管支炎、
喘息、オキシダント誘導肺障害及び急性呼吸器疾患（ＡＲＤＳ）などの呼吸器疾
患、糸球体腎炎、再発狭搾症、ウイル
ス感染の炎症性後遺症、心筋炎、心不全、アテローム硬化症、変形性関節炎、リ
ウマチ性関節炎、細菌性関節炎、慢性又は炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クロー
ン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高眼圧、網膜炎及びぶどう膜炎など
の眼の病気、１型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病及び嚢胞性腺維症がある
。式Ｉの化合物はまた、低酸素症、高酸素痙攣及び高酸素毒性、痴呆、アルツハ
イマー病、シデナム舞踏病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、癲癇、コルサコフ病、脳血管病に関連した痴愚
、ＮＯ媒介脳傷害及び関連後遺症、虚血性脳水腫（脳卒中）、睡眠病、食欲不振
などの摂食障害、精神分裂病、うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、尿失禁、不安
、麻薬及びアルコール嗜癖、疼痛、偏頭痛、嘔吐、免疫複合病（免疫抑制剤とし
て）、急性同種移植片拒絶、ＮＯを生成する侵入性微生物が原因の感染の治療、
及びオピエート及びジアゼピンに対する耐性を予防又は阻害することにおいても
有用である。発明の詳細な説明
本明細書で開示される本発明は、式Ｉ
（式中、
サイドａ又はサイドｂは二重結合を有する、
ｎは０、１、２、３又は４である、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択される、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｑ）からなる群から選択さ
れる、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-12アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-12アルキルＳ（Ｏ）k（但しｋは０、１又は２）、
（ｄ）モノＣ1-12アルキルアミノ、
（ｅ）（ジ−Ｃ1-12アルキル）アミノ、
（ｆ）Ｃ1-12アルキルカルボニル、
（ｇ）Ｃ1-12アルキル、
（ｈ）Ｃ2-12アルケニル、
（ｉ）Ｃ2-12アルキニル、
（ｊ）Ｃ5-10シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロＣ5-10シクロアルキル（但し、ヘテロＣ5-10シクロアルキルは、Ｓ
、Ｏ、Ｎから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含む）、
（ｌ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、
（ｍ）ヘテロアリール、但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（２２）からな
る群から選択される、
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（１０）オキサゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピラゾリル、
（１３）ピリジル、
（１４）ピリミジル、
（１５）ピロリル、
（１７）イソキノリル、
（１８）テトラゾリル、
（１９）チアジアゾリル
（２０）チアゾリル、
（２１）チエニル、及び
（２２）トリアゾリル、
（ｎ）アミノ、
（ｏ）オキソ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｑ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6（但しＲ6は水素、フェニル、シクロヘキシル、又はＣ1-6
アルキルから選択される）、
上記（ｂ）〜（ｍ）の各々は、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ7は水素、フェニル、シク
ロヘキシル又はＣ1-6アルキルから選択される）、
（４）─ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、
（９）─Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、
から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ
ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に
存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合
、上記２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子
の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但し、上
記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含
む、
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ
ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4
が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の
飽和又は不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、
但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意
に含む、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され
る、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-12アルキル、但し
、置換基は以下の（１）〜（８）から独立に選択される、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7、
（４）−ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（８）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシで任
意に一置換又は二置換されたフェニル、
（ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、
シクロヘキシル、又はＣ1-6アルキルであり、該Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）
〜（１２）で任意に置換される、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-6アル
キル、フェニル、又はベンジルである）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２である）、
（８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（９）任意に置換されたアリール（アリール及びアリール置換基は上
記の通りである）、
（１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテ
ロアリール置換基は上記の通りである）、
（１１）任意に置換されたＣ5-10シクロアルキル（シクロアルキル及
びシクロアルキル置換基は上記の通りである）、
（１２）任意に置換されたヘテロＣ5-10シクロアルキル（ヘテロシク
ロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は上記の通りである）、
（ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）シクロヘキシル、
但し、サイドａが単結合である場合にのみ、Ｒ4が存在し、サ
イドｂが単結合である場合にのみ、Ｒ5aが存在する）
を有する化合物及び医薬として許容可能なその塩を包含する。
以下の属
［ｎは０、１、２、３又は４である、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択される、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択さ
れる、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルカルボニル、
（ｅ）Ｃ1-6アルキル、
（ｆ）Ｃ2-6アルケニル、
（ｇ）Ｃ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル、
（ｈ）ヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル、但しヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル
は、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を任意に含む、
（ｉ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、
（ｊ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）
〜（８）からなる群から選択される、
（１）フラニル、
（２）ピラジニル、
（３）ピラゾリル、
（４）ピリジル、
（５）ピリミジル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、及び
（８）トリアゾリル、
上記（ｂ）〜（ｊ）の各々は、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素、フェニル、又は
Ｃ1-4アルキルである）、
（４）─ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換
されている、
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ
ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に
存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合
、上記２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子
の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但し、上
記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含
む、
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ
ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4
が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の
飽和又は不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、
但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意
に含む、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）から
なる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-6アルキル、但し
、該置換基は以下の（１）〜（７）から独立に選択される、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7、
（４）−ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ６（但し、ｋは０、１又は２である）、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、
シクロヘキシル、又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）
〜（１２）で任意に置換される、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-4アル
キル、フェニル、又はベンジルである）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２
である）、
（８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（９）任意に置換されたアリール（アリール及び置換基は上記の通り
である）、
（１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及び置換
基は上記の通りである）、
（１１）任意に置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル（シクロアルキ
ル及び置換基は上記の通りである）、
（１２）任意に置換されたヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル（ヘテロ
シクロアルキル及び置換基は上記の通りである）、
（ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）シクロヘキシル、
但し、サイドａが単結合であり、サイドｂが二重結合である場合にのみ、Ｒ4が
存在する。］は本実施態様に含まれる。
以下の式を有する化合物のクラスはこの属の範囲内である。
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｓ及びＮＨから選択される、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される
、
（ａ）水素、
（ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキル、但し、Ｃ1-4アルキル
は、以下の（１）〜（５）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置
換されている、
（１）カルボキシ、
（２）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3ア
ルキルである）、
（３）─ＯＲ6、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（５）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、
Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア
ルキルは以下の（１）〜（８）によって任意に置換されている、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル
である）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、
（８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）─Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、
（ｄ）Ｃ1-3アルキル、
Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、
（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル。）
当業者は理解するように、式Ｉの環の“（）n”の更なる炭素メンバー及びＸ
の中の定義“ＣＨ2”と“ＮＨ”は、置換基Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3のための利用でき
る位置を提供する。
任意の変項（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒａ、ｋ、
ｎ、ｐなど）が式Ｉの化合物の任意の位置に存在する場合、各存在でのその定義
はあらゆる他の存在での定義とは独立である。
それ故、一つの面で、本明細書で開示の本発明は式Ｉ
（式中、
サイドａ又はサイドｂは二重結合を有する、
ｎは０、１、２、３又は４である、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＲ12Ｒ13、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＨ、及び−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）
−から選択される、
ｍは０、１又は２である、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、及びＲ13は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｑ）からなる
群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-12アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-12アルキルＳ（Ｏ）k（但しｋは０、１又は２）、
（ｄ）モノＣ1-12アルキルアミノ、
（ｅ）（ジ−Ｃ1-12アルキル）アミノ、
（ｆ）Ｃ1-12アルキルカルボニル、
（ｇ）Ｃ1-12アルキル、
（ｈ）Ｃ2-12アルケニル、
（ｉ）Ｃ2-12アルキニル、
（ｊ）Ｃ5-10シクロアルキル、
（ｋ）ヘテロＣ5-10シクロアルキル（但し、ヘテロＣ5-10シクロアルキルは、Ｓ
、Ｏ、Ｎから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含む）、
（ｌ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、
（ｍ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（２２）からな
る群から選択される、
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾフラニル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）フラニル、
（５）イミダゾリル、
（６）インドリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）イソチアゾリル、
（９）オキサジアゾリル、
（１０）オキサゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピラゾリル、
（１３）ピリジル、
（１４）ピリミジル、
（１５）ピロリル、
（１７）イソキノリル、
（１８）テトラゾリル、
（１９）チアジアゾリル
（２０）チアゾリル、
（２１）チエニル、及び
（２２）トリアゾリル、
（ｎ）アミノ、
（ｏ）オキソ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｑ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6（但しＲ6は水素、フェニル、シクロヘキシル、又はＣ1-6
アルキルから選択される）、
上記（ｂ）〜（ｍ）の各々は、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ7は水素、フェニル、シクロヘキシル又はＣ1 -6
アルキルから選択される）、
（４）─ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、
（９）─Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、
から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている；
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ
ーが、式Ｉの同じ炭素原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの
上に存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する
場合、上記２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の
原子の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意
に結合してもよい、但し、上記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大
３個のヘテロ原子を任意に含む、
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ
ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4
が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の
飽和又は不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、
但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意
に含む、
但し、Ｒ12及びＲ13の一つはＨ以外である、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され
る、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-12アルキル、但し
、置換基は以下の（１）〜（８）から独立に選択される、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7、
（４）−ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（８）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシで任
意に一置換又は二置換されたフェニル、
（ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、
シクロヘキシル、又はＣ1-6アルキルであり、該Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）
〜（１２）で任意に置換される、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-6アル
キル、フェニル、又はベンジルである）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２である）、
（８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（９）任意に置換されたアリール（アリール及びアリール置換基は上
記の通りである）、
（１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテ
ロアリール置換基は上記の通りである）、
（１１）任意に置換されたＣ5-10シクロアルキル（シクロアルキル及
びシクロアルキル置換基は上記の通りである）、
（１２）任意に置換されたヘテロＣ5-10シクロアルキル（ヘテロシク
ロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は上記の通りである）、
（ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）シクロヘキシル、
但し、サイドａが単結合である場合にのみ、Ｒ4が存在し、サイドｂが単結合で
ある場合にのみ、Ｒ5aが存在する）
を有する化合物及び医薬として許容可能なその塩を包含する。
以下の特徴を有する属
（ｍは０、１又は２である、
ｎは０、１、２、３又は４である、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＲ12Ｒ13、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＨ、及び−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）
−から選択される、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、及びＲ13は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｊ）からなる
群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルカルボニル、
（ｅ）Ｃ1-6アルキル、
（ｆ）Ｃ2-6アルケニル、
（ｇ）Ｃ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル、
（ｈ）ヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル、但し、ヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキ
ルはＳ、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を任意に含む、
（ｉ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、
（ｊ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（８）からなる
群から選択される、
（１）フラニル、
（２）ピラジニル、
（３）ピラゾリル、
（４）ピリジル、
（５）ピリミジル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、及び
（８）トリアゾリル；
上記（ｂ）〜（ｊ）の各々は、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は独立に水素、フェニル、又はＣ1- 4
アルキルである）、
（４）─ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ
ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に
存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合
、上記２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子
の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但し、上
記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含
む、
あるいは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ
ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4
が結合するＮ及び上記メン
バーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の飽和又は不飽和単環式複素
環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ
、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含む、
但し、Ｒ12及びＲ13の一つはＨ以外である、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され
る、
（ａ）水素、
（ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-6アルキル、但し
、置換基は以下の（１）〜（７）から独立に選択される、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7、
（４）−ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（但し、ｋは０、１又は２である）、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、
シクロヘキシル、又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）
〜（１２）で任意に置換される、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-4アル
キル、フェニル、又はベンジルである）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２である）、
（８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（９）任意に置換されたアリール（アリール及び置換基は上記の通り
である）、
（１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及び置換
基は上記の通りである）、
（１１）任意に置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル（シクロアルキ
ル及び置換基は上記の通りである）、
（１２）任意に置換されたヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル（ヘテロ
シクロアルキル及び置換基は上記の通りである）、
（ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、
（ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）シクロヘキシル、
但し、サイドａが単結合であり、サイドｂが二重結合である場合にのみ、Ｒ4が
存在する。）はこの実施態様内である。
式
（式中、
Ｘは、ＣＲ12Ｒ13、Ｓ（Ｏ）m及び−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−から選択される、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12及びＲ13は各々、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選
択される、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキル又は直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルコキシ、但し
、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシは、以下の（１）〜（５）から独立に選択
される置換基で任意に一置換又は二置換されている、
（１）カルボキシ、
（２）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3ア
ルキルである）、
（３）─ＯＲ6、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（５）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）
但し、Ｒ12とＲ13の一つは水素以外である、
Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア
ルキルは以下の（１）〜（８）によって任意に置換されている、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル
である）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、
（８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）─Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、
（ｄ）Ｃ1-3アルキル、
Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、
（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル）
を有する化合物のクラスはこの属内である。
別の実施態様で、本発明は、式
（式中、
Ｘは−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−である、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択さ
れる、
（ａ）水素、
（ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキル、但し、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）
〜（４）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、
（１）カルボキシ、
（２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル
キルである）、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、
（ｃ）ヒドロキシ、
Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア
ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル
である）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−ＳＲ10、
（８）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、
（９）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル）
を有する化合物に関する。
式
（式中、
Ｘは−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−である、
Ｒ1及びＲ2は各々、水素又は直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキルから選択される、但
し、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）〜（４）から独立に選択される置換基で
任意に一置換又は二置換されている、
（１）カルボキシ、
（２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル
キルである）、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、
Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア
ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル
である）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−ＳＲ10、
（８）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、
（９）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）−Ｃ（Ｓ ＮＲ8Ｒ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル）
を有する化合物の属はこの実施態様内である。
式
（式中、
Ｘは−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−である、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、又は直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキルからなる群から選
択される、但し、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）〜（４）から独立に選択さ
れる置換基で任意に一置換又は二置換されている、
（１）カルボキシ、
（２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル
キルである）、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、
Ｒ2は、直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキルである、
Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル；
Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア
ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル
である）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−ＳＲ10、
（８）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、
（９）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）−ＣＳＮＲ8Ｒ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル）
を有する化合物はこの属内である。
実施例１〜１６１の化合物は本発明を例示している。
当業者が理解するように、式Ｉの化合物は、式ＩａもしくはＩｂで示される化
合物又はそれらの互変異性体のような、サイドａ又はｂに二重結合を有する化合
物を含む。
更に当業者が理解するように、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3基の２個のメンバーが一緒
に結合して環を形成する式Ｉの化合物は、下記のような式を含むものとする。
（式中、
ｐは０、１又は２であり、第２の環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される最大３個の
ヘテロ原子を含んでもよい）。
同様に、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3基の１個のメンバーが、Ｒ4が存在するＮに隣接す
る原子上に存在し、それと共に環を形成する式Ｉの化合物は、以下の式によって
表されうる。
（式中、
ｐは０、１又は２であり、第２の環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される最大３個の
ヘテロ原子を含んでもよい）。
一つの好適面では、本発明の化合物は、式
（式中、
ＸはＣＨ2、ＮＨ、及びＳから選択される、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択さ
れる、
（ａ）水素、
（ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキル、但し、該Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）
〜（５）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、
（１）カルボキシ、
（２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル
キルである）、
（３）−ＯＲ6、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（５）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、
Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-3アルキルであり、該Ｃ1-3ア
ルキルは以下の（１）〜（８）によって任意に置換されている、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル
である）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは０、１又は２である）、
（８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル、
Ｒ5は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、
（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル）
を有する化合物である。
第２の好適面では、本発明の化合物は環結合においてシス立
体化学を有し、式
（式中、
ｐは１又は２である、
Ｒ3、及びＲ1とＲ2の結合によって形成された環は、以下の（１）〜（９）から
なる群から選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、
（１）ヒドロキシ、
（２）カルボキシ、
（３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々、水素、フェニル、シクロヘ
キシル又はＣ1-6アルキルから選択される）、
（４）─ＯＲ6、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、
（７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、
（９）−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7）
を有する。
以下の化合物
［式中、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、又は直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキルから選択
される、但し、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）〜（４）から独立に選択され
る置換基で任意に一置換又は二置換されている、
（１）カルボキシ、
（２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル
キルである）、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、
（４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、
Ｒ4は以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキル
であり、該Ｃ1-4アルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されてい
る、
（１）ヒドロキシ、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル
である）、
（５）−ＯＲ10、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（７）−ＳＲ10、
（８）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、
（９）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、
（ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｄ）−Ｃ1-3アルキル。］は、この第２の好適な面内にある。
本明細書の目的のために、アルキルは直鎖、分岐鎖及び環状構造を含むように
定義される。Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ
−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ1-6アルコキ
シは、直鎖、分岐鎖又は環状構造の１〜６個の炭素原子のアルコキシ基を含むも
のとする。低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。同
様に、Ｃ1-6アルキルチオは、直鎖、分岐鎖又は環状構造の１〜６個の炭素原子
のアルキルチオ基を含むものとする。低級アルキルチオ基の例には、メチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどが含まれる。例示
すると、プロピルチオ基は−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を表す。
ヘテロアリールには、以下のものに限定されないが、フラン、チオフェン、ピ
ロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チア
ゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジア
ゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，
４−チアジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，５−オキサジアゾー
ル、１，２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ
ン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、及び２，４，５−テト
ラジンが含まれる。
本発明の概要に記載したように、本発明の化合物は多数のＮＯＳ関与疾患の治
療に有用である。これらの疾患の関与は文献に十分に記載されている。例えば、
乾癬については、Ruzickaら、J.Invest.Derm.，103: 397(1994)又はKolb-Bachof
enら、Lancet，344: 139(1994)又はBullら、J.Invest.Derm.，103: 435(1994)参
照；ぶどう膜炎については、Mandiaら、Invest Opthalmol.，35: 3673-89(1994)
参照；１型糖尿病については、Eisieik及びLeijersfam，Diabetes & Metabolism
，20: 116-22(1994)又はKronckeら、BBRC，175: 752-8(1991)又はWelshら、Endo
crinol.，129: 3167-73(1991)参照；細菌性ショックについては、Petrosら、Lan
cet，338: 1557-8(1991)、Thiemermann及びVane，Eur.J.Pharmacol.，211: 172-
82(1992)、又はEvansら、Infec.Imm.，60: 4133-9(1992)、又はSchillingら、In
tensive Care Med.，19: 227-231(1993)参照；疼痛については、Mooreら、Brit.
J.Phamacol.，102: 198-202(1991)、又はMooreら、Brit.J.Pharmacol.，108: 29
6-97(1992)、又はMellerら、Europ.J.Pharmacol.，214:93-6(1992)、又はLeeら
、NeuroReport，3:841-4(1992)参照；偏頭痛については、Olesenら、TIPS，15:
149-153(1994)参照；リウマチ性関節炎については、Kaurs及び
Halliwell，FEBS Letters，350: 9-12(1994)参照；変形性関節炎については、St
adlerら、J.Immunol.，147: 3915-20(1991)参照；炎症性脳疾患については、Mil
lerら、Lancet，34: 465-66(1993)又はMillerら、J.Pharmacol.Exp.Ther.，264:
11-16(1993)参照；喘息については、Hamidら、Lancet，342: 1510-13(1993)又
はKharitonovら、Lancet，343: 133-5((1994)参照；免疫複合疾患については、M
ulliganら、Br.J.Pharmacol.，107:1159-62(1992)参照；多発性硬化症について
は、Koprowskiら、PNAS，90: 3024-7(1993)参照；虚血性脳水腫については、Nag
afujiら、Neurosci.，147: 159-62(1992)又はBuissonら、Br.J.Pharmacol.，106
: 766-67(1992)又はTrifilettiら、Europ.J.Pharmacol.，218: 197-8(1992)参照
；中毒性ショック症候群については、Zembowicz及びVane，PNAS，89: 2051-55(1
992)参照；心不全については、Winlawら、Lancet，344: 373-4(1994)参照；潰瘍
性大腸炎については、Boughton-Smithら、Lancet 342: 338-40(1993)参照；アテ
ローム硬化症については、Whiteら、PNAS，91: 1044-8(1994)参照；糸球体腎炎
に
J.Clin.Invest.，93:1465-72(1994)参照；ウイルス感染後遺症については、Kopr
owskiら、PNAS，90: 3024-7(1993)参照；網膜炎については、Goureauら、BBRC，
!86: 854-9(1992)参照；オキシダント誘導肺傷害については、Berishaら、PNAS
，91: 744-9(1994)参照；湿疹については、Ruzicaら、J.Invest.Derm.，103:395
(1994)参照；急性同種移植片拒絶については、Devlin,J.ら，Transplantation，
58: 592-595(1994)参照；ＮＯを産生する侵入性微生物感染については、Chen,Y.
及びRosazza,J.P.N.，Biochem.Biophys.Res.Comm.，203:1251-1258(1994)参照。
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は医薬として許容可能
なその塩を含み、また医薬として許容可能な担体及び任意に他の治療用成分を含
みうる。“医薬として許容可能な塩”という用語は、医薬として許容可能な非毒
性の酸又は塩基（無機塩基及び有機塩基を含む）から製造される塩を指す。無機
酸から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄
、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン酸、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などがある。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好適である。医薬として許
容可能な有機非毒性塩基から得られる塩には、第一級アミン、第二級アミン、第
三級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミンの塩、サイクリックアミン
の塩、及び塩基性イオン交換樹脂の塩がある。例えば、アルギニン、ベタイン、
カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、
２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グル
カミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシ
ン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂
、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
以下の治療方法の考察において、式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容可
能な塩をも含むものとすることが理解されよう。
上記活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性
もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは分散性顆粒、エマルション、硬カプセ
ルもしくは軟カプセル、又は
シロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態でありうる。経口
使用用の組成物は、医薬組成物の製造のための当業界公知の任意の方法で製造さ
れることができ、このような組成物は、上品で美味の製剤を提供するために、甘
味剤、フレーバー剤、着色剤、保存剤からなる群から選択される一つ以上の剤を
含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の医薬として許容可能な賦形剤と
混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤（炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウなど）
、例えばコーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、例えば澱粉
、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸又はタルクなどの潤滑剤でありうる。錠剤はコートされなくともよいし、
胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、長時間にわたって作用を維持させるために、
錠剤は公知技術によってコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレ
ート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を使用できる。錠剤はま
た、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,10
8号、第4,166,452号、第4,265,874号に記載の技術によってコ
ートされうる。
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルと
して、又は活性成分が、水もしくは油媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフ
ィン又はオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとして製造されるこ
とができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む
。このような賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムである。分散剤
又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、又はアルキレンオキ
シドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエ
チレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから得
られる部分的エステルの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレート）、又はエチレン
オキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られる部分的エステルの縮合生
成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）でありうる。水性葱濁液
はまた、一つ以上の保存剤（例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエート）、一つ以上の着色剤、一つ以上のフレーバー剤、及びスクロース、サ
ッカリン又はアスパルテームなどの、一つ以上の甘味剤を含みうる。
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナッツ油、オリーブ油、ごま油
、ココナッツ油）又は液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁して製剤できる。油性
懸濁液は、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含ん
でもよい。上述のものなどの甘味剤及びフレーバー剤を、美味の経口製剤を得る
ために加えてもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加
によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤
又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切
な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものにより例示される。更なる賦形剤、
例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在しうる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は
植物油（例えばオリーブ油又はピーナッツ油）又は鉱油（例えば、液体パラフィ
ン）又はこれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然のホスファチド（例
えば大豆レシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステル又
は部分的エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、及び該部分的エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート）でありうる。エマルションはまた、甘味剤及びフレーバー剤を含み
うる。
シロップ及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、
ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤を用いて製剤できる。このような製剤
はまた、粘滑剤、保存剤、フレーバー剤、着色剤を含みうる。医薬組成物は滅菌
注射用水性又は油性懸濁液の形態でありうる。この懸濁液は、上記の適切な分散
剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知技術により製剤できる。滅菌注射用製剤
はまた、非毒性で非経口で許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸
濁剤（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液）でありうる。使用できる許容可
能なベヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナ
トリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発油は溶媒又は懸濁媒質として好都合に使
用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセライドを含む任意の低刺激
性不揮発油を使用できる。
式Ｉの化合物を、薬剤の直胸投与のための座薬の形態でも投与できる。これら
の組成物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体である適切な非刺
激性賦形剤と薬剤を混合して製造でき、それ故、直腸では溶融し、薬剤を放出す
る。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコールである。
局所投与の場合、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸
濁液などを使用する（本出願の目的のために、局所投与は口洗浄液及びうがい薬
を含むものとする）。
１日当たり、約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重１ｋｇのオーダーの投与レ
ベルが、上記病気の治療に有用である、あるいは１日当たり患者当たり約０．５
ｍｇ〜約７ｇの投与が有用である。例えば、炎症を、１日当たり体重１ｋｇ当た
り約０．０１〜５０ｍｇの化合物の投与により効果的に治療できる、あるいは、
１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜３．５ｇ、好ましくは１日当たり患者当た
り２．５ｍｇ〜１ｇの投与により効果的に治療できる。
単一投与形態を製造するために、担体物質と混合できる活性成分の量は、治療
対象患者と投与の特定形態により異なるであろう。例えば、ヒトの経口投与用の
組成物は、活性薬剤化合物０．５ｍｇ〜５ｇと、組成物全体の約５〜約９５％で
変わりうる適切で都合の良い量の担体物質を含みうる。一般的に、投与単位形態
は、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００
ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００
ｍｇ、又は１０００ｍｇを含むであろう。
しかし、任意の患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、一般的健康状
態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合わせ、及び治療を
受ける特定の病気の重さなどの種々のファクターに依存することが理解されよう
。ＮＯＳ活性のアッセイプロトコル
ＮＯＳ活性を、Ｌ−［２，３，４，５−3Ｈ］アルギニンからのＬ−［２，３
，４，５−3Ｈ］シトルリンの生成として測定する。インキュベーション緩衝液
（１００μＬ）は、１００ｍＭ ＴＥＳ（ｐＨ７．５）、５μＭ ＦＡＤ、５μＭ
ＦＭＮ、１０μＭ ＢＨ4、０．５ｍＭ ＮＡＤＰＨ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、
０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１０μｇ／ｍＬ カルモジュリン
（ウシ）、１μＭ Ｌ−Ａｒｇ、０．２μＣｉ Ｌ−［２，３，４，５−3Ｈ］Ａ
ｒｇ、及びＤＭＳＯ水溶液中の阻害剤（最大５％）を含んだ。反応を、酵素の添
加で開始する。インキュベーションを室温で３０分間行い、２００ｍＭクエン酸
ナトリウム（ｐＨ２．２）、０．０２％アジ化ナトリウムからなる等量のクエン
チング緩衝液を添加してインキュベーションを停止させる。反応生成物を、カチ
オン交換樹脂を通過させて分離し、シンチレーション計測によりｃｐｍとして定
量する。％阻害＝１００×（ｃｐｍ Ｌ−［２，３，４，５−3Ｈ］シトルリン（
阻害剤有り）／ｃｐｍ Ｌ−［２，３，４，５−3Ｈ］シトルリン（阻害剤無し）
に従い、阻害剤無しでインキュベートした酵素に比較して、％阻害を計算する。
表１−５に示し、上記アッセイで測定したＮＯシンターゼを阻害するこのよう
な化合物の能力は、式Ｉの化合物の有用性の例証である。
本発明の化合物を製造する幾つかの方法を、以下の図式及び実施例に示す。幾
つかの化合物は参考文献から公知であるが、ＮＯシンターゼ阻害剤として報告さ
れているものは無い。図式１に概略を示し、実施例２に詳述する一方法では、０
〜１００℃の温度において環状イミノエーテルを適当なアミンまたはその塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、酢酸塩等と反応さ
せることによって化合物を製造する。必要な中間体イミノエーテル基質は、対応
するラクタムをトリフルオロメタンスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチ
ルオキソニウム、硫酸メチル等といった試薬でＯ−アルキル化することによって
製造し得る。有機合成の分野で知られている他のイミノエーテル製造方法を用い
ることも可能である。ラクタム出発物質の多くは市販されており、または参考文
献に述べられている操作によって取得可能である。置換ラクタムの有用な製造方
法の一つを実施例１に示す。
本発明の化合物を製造する別の方法を図式２に示す。この方法では、まずチオ
ラクタムをヨウ化メチルまたは硫酸メチルといったアルキル化剤と反応させ、得
られたイミノチオエーテル塩をアミンと反応させて所望のアミジンを得る。この
方法のためのチオラクタム基質は参考文献から公知であり、または実施例３に示
すように対応するラクタムから、Ｐ2Ｓ5またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−
ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２
，４−ジスルフィド）での処理によって製造し得る。
あるいは他の場合には、Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ． ３１，
ｐｐ．１９６９−１９７２， １９９０）が述べているようにして非環式前駆
体から環式アミジン化合物を合成することも可能である。この方法（図式３）で
は、アミノニトリルをトリメチルアルミニウムなどのアルキルアルミニウム試薬
と反応させることによってアルミニウムアミドに変換し、この中間体をその場で
環化すれば所望のアミジンが得られる。
あるいはまた、環式アミジン化合物は、酸性条件下に接触水素化を用いるＦｒ
ｅｉｆｅｌｄｅｒ（Ｍ． Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ， Ｒ． Ｗ． Ｍａｔｔｏｏ
ｎ及びＹ． Ｈ． Ｎｇ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２９， ｐｐ．３７
３０−３７３２， １９６４）の方法によって置換または非置換２−アミノピリ
ジンから合成することも可能である（図式４）。水素化の間の酸付加が重要であ
る（Ｔ． Ｂ． Ｇｒａｖｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４６，
ｐｐ．１４６０−１４７０， １９２４）。
環式アミジンは非環式前駆体から、図式５に示し、かつ実施例６で証明するよ
うにして製造することもできる。即ち、Ｂｕｎｃｅ及びＤｒｕｍｒｉｇｈｔの方
法（Ｏｒｇ． ｐｒｏｄ． Ｐｒｅｐ． Ｉｎｔ． １９， ｐｐ．４７１−４
７５， １９８７）によってアクリレートエステルにニトロアルカンをマイケル
付加すると、４−ニトロ酪酸のエステルが得られる。ニトロ基を還元し、かつ環
化を行なってラクタムを得、これを図式１または２に述べた操作によってアミジ
ンに変換する。
本明細書で特許請求する環式アミジンの多くは立体異性体を有し得、個々のそ
のような立体異性体はキラルラクタムから製造し得る。立体化学的に純粋なラク
タムを合成す
る多くの方法が諸文献に記載されている。そのような方法の一つで、出発物質と
してアミノ酸を用いるものがＲｅｅｔｚ及びＲｏｈｒｉｇによって述べられてお
り（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２８，ｐｐ．
１７０６−１７０９， １９８９）、この方法を図式６に示す。この方法の重
要な特徴は、不飽和エステルへの有機金属試薬の立体特異的付加、及び不飽和マ
ロネートでの立体選択性の逆転であり、即ち同じアルデヒド中間体から２種のジ
アステレオマーを合成し得ることである。
キラル置換した２−イミノ−ピペリジンを製造する合成方法も存在する。図式
７に示すように、Ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗ
ａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能）から得たＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル−保護
（Ｓ）−（−）−５（ヒドロキシメチル）−２
（５Ｈ）−フラノンＢに有機銅（II）酸塩（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅｓ）を
付加すると立体異性体Ｃが得られる（Ｓ． Ｈａｎｅｓｓｉａｎ及びＰ． Ｊ．
Ｍｕｒｒａｙ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３， ｐｐ． ５０５５−５０
７２， １９８７）。Ｃを脱保護して遊離アルコールＤを得、これを記載された
方法（Ｃ． Ｈｅｒｄｅｉｓ及びＤ． Ｗａｉｂｅｌ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒ
ｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ） ３２４， ｐｐ．２６９−２７４，１９９１）によ
ってラクタムＦに変換する。メーヤワイン塩での処理と、これに続く還流エタノ
ール中での塩化アンモニウムとの反応とによってキラルの２−イミノ−ピペリジ
ンＩ及びＪが得られる。類似の化学的操作によって、記載された中間体（Ｓ．
Ｈａｎｅｓｓｉａｎ， Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２２， ｐｐ．
３−１５，１９８９）から他の置換基及び置換パターンを得ることができる。
キラルアミジンの別の合成方法を図式８に示す。この合成では市販されている
、キラルな２−イミノピペリジンの製造を可能にするシトロネル酸の個々のエナ
ンチオマーを用いる。シトロネル酸メチルをオゾンで処理し、中間体を更に酸化
して酸を得、これをクルチウス反応に用い、ベンジルアルコールとの反応によっ
てＡを得る。Ａの加水分解、環化、及びＣｂｚ基の除去によってキラルラクタム
（Ｂ）を得、Ｂを図式１に詳述したようにしてフルオロホウ酸トリメチルオキソ
ニウムと、次いでＮＨ4Ｃｌと反応させて環式アミジンを得る。シトロネル酸は
、図式９に示すようにキラルな５−メチル−２−イミノピペリジンを得るのに有
用な出発物質でもある。図式９の方法ではまず、シトロネル酸をクルチウス反応
に用いて保護アミン（Ｃ）を得る。オゾンによりＣの二重結合を開裂させ、かつ
更に酸化することによって直接Ｄを得、このラクタムを３ステップで、エナンチ
オマーとして純粋なアミジンに変換する。
シトロネル酸は、図式１０に示すようにキラルな４，５−二置換２−イミノピ
ペリジンの合成にも用い得る。この方法は、Ｅｖａｎｓによって開発されたオキ
サゾリドンキラル補助体（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ
． Ｓｏｃ． １０４， ｐｐ．１７３７−１７３９， １９８２）を用いる立
体選択的アルキル化に基づき、このアルキル化によって得られた生成物をＥに変
換する。Ｅの二重結合をオゾン分解し、得られたアルデヒドを環化してＦを得る
。Ｆをオゾンで処理し、その後更に酸化してアミノ酸を得、これを環化してキラ
ルラクタム（Ｇ）を得る。Ｇを通常のように変換して環式アミジンを得る。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって詳述する。実施例では、特に断ら
ないかぎり次のような条件を用いてある。
総ての操作を室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の温度で実施した。溶媒
は、浴温度を６０℃以下として減圧（６００〜４０００Ｐａ； ４．５〜３０ｍ
ｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。反応の過程は薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。反応時間は単なる例として示
す。融点は補正せず、また記
号ｄによって分解を示す。示した融点は、説明どおりに製造した物質について得
られたものである。多形の結果、数回の製造において異なる融点を有する物質を
単離する場合が有る。全最終生成物の構造及び純度は次の技術、即ちＴＬＣ、質
量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定法及び微量分析データのうちの少なく
とも一つによって確認した。収量は単なる例として示す。ＮＭＲデータは、示し
てある場合、主要診断プロトンに関するδ値の形態であり、前記値は示した溶媒
を用いて４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定し、内標準としてのテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍを単位として示してある。信号形状に関して
は通常の略号、即ち一重項のＳ、二重項のｄ、三重項のｔ、多重項のｍ、広幅の
ｂｒ等が用いてある。加えて、「Ａｒ」は芳香族信号を意味する。化学記号はそ
の普通の意味を有する。次の略号、即ちｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸
点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム
）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量
）も用いてある。実施例１
３−メチル−２−ピペリドン ステップＡ
：１−（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキ
シ）エチル−３−メチルピペリジン
１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の市販ｔｒａｎｓ−スチルベンオキシドと、９９
０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−メチルピペリジンとの混合物を還流エタノール中
で１日加熱した。その後、溶媒を真空下に除去して、所望のアミノアルコールを
定量的収量で得た。ステップＢ
：１−（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキ
シ）エチル−３−メチル−２−ピペリドン及
び１−（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキ
シ）エチル−５−メチル−２−ピペリドン
ステップＡで得られた粗なアミノアルコール（１０ｍｍｏｌ）、６．３９ｇ（
２０ｍｍｏｌ）の酢酸第二水銀及び７．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のエチレンジアミ
ン四酢酸二ナトリウム塩を１％酢酸含有水８０ｍｌに加えた混合物を１．５時間
加熱還流させた。反応混合物を冷却後、塩化メチレ
ンを添加し、混合物を渦攪拌（ｓｗｉｒｌ ａｒｏｕｎｄ）して有機物質を総て
溶解させた。光沢を有する金属水銀副産物から有機層及び水性層をデカンテーシ
ョンによって分離した。水性層を分離し、塩化メチレンで更に抽出した。一つに
合わせた有機層を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで脱水後、溶媒を除去して褐色の粗生成物を得、これを、酢酸エチル及びヘ
キサンの１：３混合物を用いてシリカゲル上で精製して６３９ｍｇの１−（１，
２−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチル−３−メチル−２−ピペリドン及び１
．５ｇの１−（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチル−５−メチル−２
−ピペリドンを得た。ステップＣ
：１−（１，２−ジフェニル−２−オキソ）エ
チル−３−メチル−２−ピペリドン
６２０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エ
チル−３−メチル−２−ピペリドンを１０ｍｌのアセトンに溶解させた溶液を氷
冷し、これにに０．７ｍｌの８Ｎ Ｊｏｎｅｓ試薬を滴下し加えた。その後反応
混合物を１時間攪拌した。１ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し、混合物を
１０分間攪拌した。その後、
溶媒を真空下に除去した。残留物を水及び酢酸エチルと共に、固体が総て溶解す
るまで攪拌した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた酢酸
エチル相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
脱水後、溶媒を真空下に除去して所望のラクタムケトンを定量的収量の泡として
得た。ステップＤ
：３−メチル−２−ピペリドン
５５０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の１−（１，２−ジフェニル−２−オキソ）エ
チル−３−メチル−２−ピペリドン及び７１５ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）の亜鉛末を
８ｍｌの氷酢酸に加えた混合物を１日加熱還流させた。混合物を冷却及び濾過し
、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を５ｍｌ以下に濃縮した。２５ｍｌのトル
エンを添加し、溶媒を真空下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、濃水
酸化アンモニウムを慎重に添加して塩基性化した。添加を続けるうちに、最初に
生じた沈澱物が溶解した。１０分間攪拌後、無水硫酸マグネシウムを過剰に添加
した。２０分後に固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られ
た残留物をまず酢酸エチル及びヘキサンの１：１混合物、次いで酢酸エチル中の
１０％メタノールを用いてシリ
カゲル上で精製して、１４８ｍｇの３−メチル−２−ピペリドンを綿毛状の固体
として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．３（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．４８（ｍ，ＣＨ2
Ｃ＝Ｏ）； １．４５〜２．０（ｍ，複数のＣＨ2）； １．２４（ｄ，ＣＨ3）
； ５．９５（ｂ，ＮＨ）
上述の操作を踏襲して次のラクタムを合成した。５−メチル−２−ピペリドン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．３及び２．９２（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．３５
（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）； １．４〜２．０（ｍ，複数のＣＨ2）； １．０（ｄ，
ＣＨ3）； ６．１（ｂ，ＮＨ）４−メチル−２−ピペリドン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．３５（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．４８及び２．８
（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）； １．３５〜２．０４（ｍ，複数のＣＨ2）； １．０４
（ｄ，ＣＨ3）； ６．０５（ｂ，ＮＨ）４−プロピル−２−ピペリドン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．３２（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．５及び１．９８
（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）； １．２５〜１．９５（ｍ，複数のＣＨ2）； ０．９０
（ｔ，ＣＨ3）； ６．１（ｂ，ＮＨ）５，５−ジメチル−２−ピペリドン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．０１（ｓ，ＣＨ2Ｎ）； ２．３８（ｔ，ＣＨ2
Ｃ＝Ｏ）； １．６０（ｔ，ＣＨ2）； １．０４（ｓ，複数のＣＨ3）； ６
．１（ｂ，ＮＨ）３，５−ジメチル−２−ピペリドン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．３及び２．９（ｓ，ＣＨ2Ｎ）； ２．５２（
ｍ，ＣＨＣ＝Ｏ）； １．５６〜２．１（ｍ，複数のＣＨ2）； １．０及び１
．２８（ｄ，複数のＣＨ3）； ５．９５（ｂ，ＮＨ）４−ベンジル−２−ピペリドン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．３（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．６２（ｍ，ＣＨ2
Ｃ＝Ｏ）； １．３５〜２．４８（ｍ，複数のＣＨ2）； ７．１〜７．３（ｍ
，芳香族）； ６．０５（ｂ，ＮＨ）４−エトキシカルボニル−２−ピペリドン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．１６（ｑ，ＣＨ2Ｏ）； ３．３５（ｍ，ＣＨ2
Ｎ）； ２．６０（ｄ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）； ２．８０（ＣＨＣＯＯＥｔ）； １
．８２〜２．１６（ｍ，複数のＣＨ2）； １．２４（ｔ，ＣＨ3）； ６．５８
（ｂ，ＮＨ）１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノロン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．６（ｔ，ＣＨ2Ｎ）； ３．０（ｔ，ＣＨ2）
； ７．２〜８．０５（ｍ，芳香族）； ６．６（ｂ，ＮＨ）４−エトキシカルボニル−２−ピペリジノン
：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．２６（ｑ，ＣＨ2Ｏ）； ４．１２（ｓ，ＮＣ
Ｈ2Ｃ＝Ｏ）； ３．３８及び３．６６（ｂ，複数のＣＨ2）； １．２６（ｔ，
ＣＨ3）； ６．６６（ｂ，ＮＨ）実施例２
１−アザ−２−メトキシ−１−シクロノネン
１０ｍｌの無水塩化メチレン中の２−アザシクロノナノン（７００ｍｇ； ５
ｍＭ）にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（７５０ｍｇ； ５ｍｍ
ｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。翌朝、重炭酸
ナトリウムの１０％溶液を慎重に添加してフルオロホウ酸を中和し、その後混合
物を２０ｍｌの酢酸エチルで
稀釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有
機層を重炭酸ナトリウムの１０％溶液及びブラインで洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで脱水後、有機層を濃縮して溶媒を除去した。残留物をヘキサン中に取り
、ヘキサン中の湿潤シリカゲルの薄い層で濾過した。濾液を濃縮して３２０ｍｇ
の所望の１−アザ−２−メトキシ−１−シクロノネンを得た。1
Ｈ ＮＭＲ： ３．５２（ｓ，ＯＣＨ3）； ３．３６（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．２４（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．３〜１．７（ｍ）
上述の一般的操作に従い、次のイミノエーテルを合成した。１−アザ−２−メ
トキシ−１−シクロペンテンとそのメチル類似体、１−アザ−２−メトキシ−１
−シクロヘキセンとそのメチル類似体などの低分子量イミノエーテルの場合は、
比較的揮発性である生成物の損失を低減するべく低真空を用いて溶媒を除去しな
ければならなかった。1Ｈ ＮＭＲは総てδ値で報告してあり、その測定はＣＤ
Ｃｌ3中で行なった。１−アザ−２−メトキシ−１−シクロペンテン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．７２（ｓ，ＯＣＨ3）； ３．５８（ｔ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．３６（ｔ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．９４（ｍ）１−アザ−２−メトキシ−５−メチル−１−シクロペンテン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．７及び３．７３（２ｓ，ＯＣＨ3）； ３．５８（ｍ，ＣＨ
Ｎ＝）； ２．３８（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； ２．１４（ｍ）及び１．４２（
ｍ）（２Ｈ）； １．１２（ｄ，Ｃ−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−３−メチル−１−シクロペンテン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．６８及び３．７０（２ｓ，ＯＣＨ3）； ３．３８及び３．
６０（２ｔ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２．１３及び２．５８（２ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ）；
１．４０（ｍ）； １．１６（ｄ，Ｃ−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．５５（ｓ，ＯＣＨ3）； ３．４０（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．０８（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．４８及び１．６４（ｍ）１−アザ−２−メトキシ−３−メチル−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．５１（ｓ，ＯＣＨ3）； ３．３５（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．２５（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．３４〜１．７４（ｍ）； １．１３（ｄ
，Ｃ−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−４−メチル−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．５４（ｓ，ＯＣＨ3）； ３．２９（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）；
２．１５（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．５６〜１．６６（ｍ）； ０．８６（
ｄ，Ｃ−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−４−プロピル−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．５２（ｂｒ，ＯＣＨ3）； ３．３０（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）；
２．１６（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．２０〜１．６４（ｍ）； ０．８０（
ｔ，Ｃ−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−５−メチル−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．６０（ｂ，ＯＣＨ3）； ３．５８及び２．９６（２ｍ，Ｃ
Ｈ2Ｎ＝）； ２．２０（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．３２〜１．７７（ｍ）；
０．９２（ｄ，Ｃ−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．６２（ｂ，ＯＣＨ3）； ３．１７（ｓ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．１６（ｔ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．４７（ｔ，ＣＨ2）； ０．９０（ｓ，Ｃ
−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．５２（ｂ，ＯＣＨ3）； ２．８６（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．３２（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．４６〜１．７２（ｍ，ＣＨ2）； ０．８
６（ｓ，Ｃ−ＣＨ3）； １．０９（ｓ，Ｃ−ＣＨ3）１−アザ−２−メトキシ−４−ベンジル−１−シクロヘキセン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．６１（ｂ，ＯＣＨ3）； ３．３６（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）； １
．１〜２．６（ｍ）１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．３４（ｓ，ＯＣＨ3）； ３．２６（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．２３（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．３７〜１．６０（ｍ）１−アザ−２−メトキシ−１−シクロオクテン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ３．５６（ｂ，ＯＣＨ3）； ３．３４（ｍ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２
．２４（ｍ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）； １．３〜１．６（ｍ）３，４−ジヒドロ−２−メトキシキノリン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ６．９〜７．１（ｍ，芳香族Ｈ）； ３．７８（ｓ，ＯＣＨ3）
； ２．３２（ｔ，ＣＨ2Ｎ＝）； ２．７３（ｔ，Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2）３，４，５，６−テトラヒドロ−４−エトキシカルボニル−２−メトキシ−ピラ ジン
：1
Ｈ ＮＭＲ： ４．１５（ｑ，２Ｈ）； ３．９０（ｓ，２Ｈ）； ３．６５（
ｓ，ＯＣＨ3）； ３．４２（ｍ，２Ｈ）； ２．５０（ｍ，２Ｈ）； １．２
２（ｔ，３Ｈ）実施例３
２−イミノ−１−アザシクロノナン塩酸塩
１−アザ−２−メトキシ−１−シクロノネン（６２ｍ
ｇ； ０．４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２０．５ｍｇ； ０．４ｍｍｏ
ｌ）を１ｍｌの無水エタノールに加えた混合物を３時間加熱還流させた。次に、
溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔ2Ｏで粉砕して、ほぼ定量的収量の２−イ
ミノ−１−アザシクロノナン塩酸塩を非晶質固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ８．７、９．０及び９．６（３ｂｒ，複数のＮＨ
）； ３．４（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．７（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．５〜２．
０（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１
注： 場合によっては僅かにモル過剰量（５〜１０％）のイミノエーテルを用い
た。後処理は、残留物を酢酸エチルまたはＥｔ2Ｏで粉砕することによって行な
った。特定例では、生成物を粘稠な油として得た。
上述の一般的操作に従い、１−アザ−２−メチル−１−シクロノネンの替わり
に適当なイミノエーテル、及び塩化アンモニウムの替わりに適当なアミン塩酸塩
を用いて次の環式アミジン（実施例４〜４２）を合成した。ＮＭＲは総てδ値で
報告してある。実施例４
１−アザ−２−イミノ−シクロペンタン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ９．４４、９．１３及び８．７７（３ｂｒ，複数
のＮ−Ｈ）； ２．８８（ｔ，ＣＨ2Ｎ）； ２．８８（ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）；
２．１０（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝８５（Ｍ＋１）実施例５
１−アザ−２−イミノ−３−メチルシクロペンタン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ９．４８、９．１及び８．８２（３ｂｒ，複数の
Ｎ−Ｈ）； ３．６〜３．２（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．３６（ｔ，ＣＨＣ＝Ｎ）
； １．８０（ｍ）； １．４２（ｄ，Ｃ−ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝９９（Ｍ＋１）実施例６
１−アザ−２−イミノ−５−メチルシクロペンタン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ９．５、９．１８及び８．７８（３ｂｒ，複数の
Ｎ−Ｈ）； ４．０６（ｔ，ＣＨＮ）； ３．０４〜２．９２（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝
Ｎ）； ２．３５（ｍ，ＣＨ2）； １．３２（ｄ，ＣＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝９９（Ｍ＋１）実施例７
１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩：（油）1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １０．１及び１０．０３（２ｂｒ，複数のＮ−Ｈ
）； ３．６６（ｂ，ＣＨ2Ｎ）； ３．０８（ｄ，Ｎ−ＣＨ3）； ２．９１（
ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； ２．１２（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝９９（Ｍ＋１）実施例８
１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩：（油）1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： １０．１３及び９．９（２ｂｒ，複数のＮ−
Ｈ）； ３．７（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ３．５８（ｍ，Ｎ−ＣＨ3）； ２．９６（
ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； ２．１２（ｍ）； １．２８（ｔ，ＣＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例９
１−アザ−２−ベンジルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： １０．１６（ｂｒ，複数のＮ−Ｈ）； ７．
３〜７．４（ｍ，複数の芳香族Ｈ）； ４．５４（ｓ，ＣＨ2Ｐｈ）； ３．５
６（ｔ，ＣＨ2Ｎ）； ２．８４（ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； ２．０６（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１７５（Ｍ＋１）実施例１０
１−アザ−２−シクロヘキシルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．８及び９．５（２ｂｒ，複数のＮ−Ｈ）
； ３．５５（ｔ，ＣＨ2Ｎ）； ２．７８（ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； ２．０４（
ｍ）； １．２〜１．８８（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋１）実施例１１
１−アザ−２−メトキシカルボニルメチルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩：
（油）1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： １０．０（ｂｒ，複数のＮ−Ｈ）； ４．２
５（ｓ，−ＮＣＨ2ＣＯＯＭｅ）； ３．７（ｓ，ＣＯＯＣＨ3）； ３．６
（ｔ，ＣＨ2Ｎ）； ２．８６（ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； ２．１（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５７（Ｍ＋１）実施例１２
１−アザ−２−（（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）アミノ−１−シク ロペンテン塩酸塩
：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．５（ｂ，複数のＮ−Ｈ）； ６．４６〜
６．７６（ｍ，芳香族Ｈ）； ３．５４（ｔ，ＣＨ2）； ３．３６（ｔ，ＣＨ2
）； ２．７４（ｔ，ＣＨ2）； ２．０２（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ＋１）実施例１３
１−アザ−２，２−ジメチルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １１．２４（ｂ，複数のＮ−Ｈ）； ３．８
（ｔ，ＣＨ2Ｎ）； ３．４（ｓ，Ｎ−ＣＨ3）： ３．１６（ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ
）； ２．８６（ｔ，ＣＨ2）； ２．２（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例１４
２−イミノピペリジン塩酸塩
市販サンプルを用いた。実施例１５
１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロヘキセン塩酸塩：（油）1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．３及び９．２２（２ｂｒ，複数のＮＨ）
； ３．３０（ｍ，ＣＨ3）； ２．７８（ｄ，ＣＨ3）； ２．５２（ｍ，ＣＨ2
Ｃ＝Ｎ）； １．７０（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例１６
１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロヘキセン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．３（ｂｒ，複数のＮＨ）； ３．２８（
ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ３．２０（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．５（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）；
１．２０（ｔ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例１７
１−アザ−２−ジメチルアミノ−１−シクロヘキセン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １０．７（ｂｒ，複数のＮＨ）； ３．６０（ｍ
，ＣＨ2Ｎ）； ３．４０及び３．１２（２ｓ，ＣＨ3）； ２．６３〜２．５２
（ｍ，ＣＨ2）； １．８５〜１．７７（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例１８
２−イミノ−３−メチルピペリジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．５及び８．６（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
３．２５（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．７（ｍ，ＣＨＣ＝Ｎ）； １．４〜１．９
（ｍ）； １．２５（ｄ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３．１（Ｍ＋１）実施例１９
２−イミノ−４−メチルピペリジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．５、８．６８及び８．３５（３ｂｒ，複
数のＮＨ）； ３．２４（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．５５及び２．１５（ｍ，ＣＨ2
Ｃ＝Ｎ）； １．３５〜１．８５（ｍ）； ０．９６（ｄ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例２０
２−イミノ−４−プロピルピペリジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．５及び８．７（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
３．２２（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．６〜２．１６（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．
３〜１．８（ｍ）； ０．８５（ｔ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１（Ｍ＋１）実施例２１
２−イミノ−４−ベンジルピペリジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．５４、８．６４及び８．３６（３ｂｒ，
複数のＮＨ）； ７．１５〜７．３５（ｍ，芳香族Ｈ）； ３．３５及び３．２
（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．６（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．４〜２．０６（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１９０（Ｍ＋１）実施例２２
２−イミノ−５−メチルピペリジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．５、８．７及び８．４（３ｂｒ，複数の
ＮＨ）； ３．３及び２．８（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．５５（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）
； １．３〜１．８（ｍ）； ０．９２（ｄ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例２３
２−イミノ−５，５−ジメチルピペリジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．５及び８．４（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
２．９５（ｓ，ＣＨ2Ｎ）； ２．５２（ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．４８（ｔ
，ＣＨ2）； ０．９２（ｄ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例２４
２−イミノ−３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．４５、８．７及び８．５（３ｂｒ，複数
のＮＨ）； ３．３２（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．６４（ｍ，ＣＨＣ＝Ｎ）； １
．６〜２．２２（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例２５
１−アザ−２−イミノシクロヘプタン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ９．５、９．０及び８．４５（３ｂｒ，複数のＮ
Ｈ）； ３．４（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．７５（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．４〜
１．８（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例２６
１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １０．０及び９．５（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
３．５０（ｍ，ＣＨ2）； ３．０（ｄ，ＣＨ3）； ２．８（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ
）； １．６〜１．８４（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例２７
１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩：（油）1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ９．８及び９．５４（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
３．５２（ｍ，ＣＨ2）； ２．８５（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．７０（ｍ）；
１．３（ｔ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１（Ｍ＋１）実施例２８
１−アザ−２−ジメチルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．６５（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ３．４２及び３．
２５（２ｓ，ＣＨ3）； ２．７２（ｍ，ＣＨ2）； １．６〜１．８５（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１（Ｍ＋１）実施例２９
１−アザ−２−ベンジルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．９及び９．６（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
７．４（ｍ，芳香族Ｈ）； ４．４８（ｂ，ＣＨ2）； ３．４５（ｍ，ＣＨ2
Ｎ）； ２．７６（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．５〜１．７５（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２０３（Ｍ＋１）実施例３０
１−アザ−２−シクロヘキシルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．２（ｂｒ，複数のＮＨ）； ３．３８（
ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．６８（ｔ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．１〜１．８８（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１９５（Ｍ＋１）実施例３１
１−アザ−２−イミノシクロオクタン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ９．６、９．０及び８．７（３ｂｒ，複数のＮＨ
）； ３．４５（ｍ，ＣＨ2Ｎ）； ２．７（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．５〜２
．０（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例３２
１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロオクテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １０．０及び９．３４（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
３．５５（ｍ，ＣＨ2）； ３．０５（ｄ，ＣＨ3）； ２．７５（ｍ，ＣＨ2
Ｃ＝Ｎ）； １．４８〜１．９５（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１（Ｍ＋１）実施例３３
１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロオクテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ８．２〜１０．０（ｂｒ，複数のＮＨ）； ３．
５５（ｍ，ＣＨ2）；２．５〜２．７６（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．２
６〜２．０５（ｍ）； １．３（ｔ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５５（Ｍ＋１）実施例３４
１−アザ−２−ベンジルアミノ−１−シクロオクテン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．９及び９．３（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
７．３６（ｍ，芳香族Ｈ）； ４．５（ｂ，ＣＨ2）； ３．５（ｍ，ＣＨ2Ｎ
）； ２．７（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．３〜１．７５（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２１７（Ｍ＋１）実施例３５
１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロノネン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．６４及び８．９５（２ｂｒ，複数のＮＨ
）； ３．５（ｍ，ＣＨ2）； ３．０５（ｄ，ＣＨ3）； ２．８２（ｄ，
ＣＨ3）； ２．６４（ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｎ）； １．２５〜１．８（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５５（Ｍ＋１）実施例３６
３，４−ジヒドロ−２−アミノキノリン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．７及び８．９（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
７．１〜７．３（ｍ，芳香族Ｈ）； ２．９（ｍ，ＣＨ2）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４７（Ｍ＋１）実施例３７
３，４−ジヒドロ−２−メチルアミノキノリン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： １１．３及び１０．４５（２ｂｒ，複数のＮ
Ｈ）； ７．１〜７．５（ｍ，芳香族Ｈ）； ３．１（ｄ，ＣＨ3）； ２．９
（ＣＨ2）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１６１（Ｍ＋１）実施例３８
３，４−ジヒドロ−２−エチルアミノキノリン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： １０．４（ｂｒ，複数のＮＨ）； ７．１〜
７．５（ｍ，芳香族Ｈ）； ３．５８（ｍ，ＣＨ2）； ２．９（ＣＨ2）； １
．２５（ｔ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１７５（Ｍ＋１）実施例３９
３，４−ジヒドロ−２−ベンジルアミノキノリン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： １０．７５（ｂｒ，複数のＮＨ）； ７．１
〜７．５５（ｍ，芳香族Ｈ）； ４．８６（ｂ，ＣＨ2）； ３．１（ｄ，ＣＨ3
）； ２．９５（ｍ，ＣＨ2）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋１）実施例４０
３，４−ジヒドロ−２−シクロヘキシルアミノキノリン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： １０．２（ｂｒ，複数のＮＨ）； ７．１〜
７．６（ｍ，芳香族Ｈ）； ２．９（ＣＨ2）； １．１〜２．０（ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２２９（Ｍ＋１）実施例４１
３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノキノリン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ８．８（ｂｒ，複数のＮＨ）； ７．１〜７
．６（ｍ，芳香族Ｈ）； ３．４及び３．３（２ｓ，ＣＨ3）； ２．９５（Ｃ
Ｈ2）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１７５（Ｍ＋１）実施例４２
４−エトキシカルボニル−２−イミノ−ピペラジン塩酸塩：1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）： ９．１及び８．８（２ｂｒ，複数のＮＨ）；
４．３８（ｂｒ，ＣＨ2）； ４．１（ｑ，ＣＨ2）； ３．５６（ｂｒ，ＣＨ2
）； ３．３５（ｔ，ＣＨ2）； １．２（ｔ，ＣＨ3）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１７２（Ｍ＋１）実施例４３
５−（Ｓ）−２−イミノ−１−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン塩酸塩 ステップＡ
：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−
ピロリジノメタノール
ＲＴにおいて２．５ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の２−
（Ｓ）−ピロリジノメタノールを重炭酸ナトリウムの飽和溶液２０ｍｌに溶解さ
せた溶液を激しく攪拌し、これに６．２５ｍｌ（２７．２ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ
−ｔ−ブチルを添加した。反応を室温で一晩継続させた。反応混合物を水で稀釈
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濾
過し、濾液を濃縮した。白色の固体をヘキサンで粉砕し、その後濾過を行なって
４．３ｇの所望の化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ３．９８（ｂｒ
，１Ｈ）； ３．２９〜３．６７（ｍ，４Ｈ）； ２．００〜２．０６（ｍ，１
Ｈ）； １．７８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）； １．４８（ｓ，９Ｈ）ステップＢ
：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−
ホルミル−ピロリジン
−７８℃において０．４４ｍｌ（６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを３ｍｌのＣＨ2
Ｃｌ2に加えた溶液に０．３６ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加
した。１０分後、０．４０２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（Ｓ）−ピロリジノメタノールを添加し、２０分間攪拌した。反応混合物に
トリエチルアミン（１．
７ｍｌ； １２．４ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温に加温した。室温で１５分
間攪拌後、反応混合物を水で稀釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層をブ
ラインで洗浄し、脱水し、濾液を濃縮した。残留物を２０％ Ｅｔ2Ｏ−ヘキサ
ンを用いるクロマトグラフィーに掛け、それによって少量のＤＭＳＯと混在する
０．４３６ｇ（定量的収量）の標記化合物を単離し、これを次のステップに用い
た。ステップＣ
：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−
メトキシカルボニルエチル−ピロリジン
０．１６ｇ（４ｍｍｏｌ）のＮａＨを１０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた懸濁液
に０．７３ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のジエチルホスホノ酢酸メチルを添加した。１０
分後、ステップＢで製造した０．４３６ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（Ｓ）−ホルミル−ピロリジンの溶液を添加した。１時間攪拌後
、反応混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液の添加によって反応停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2
で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、残留物を２０
％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製して０．３８
３ｇの油を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５及び６Ｈｚ，１Ｈ
）； ５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ）； ４．４（ｍ，１Ｈ）； ３．７
２（ｓ，３Ｈ）； ３．４０（ｍ，２Ｈ）； ２．０８（ｍ，１Ｈ）； １．８
６（ｍ，１Ｈ）； １．７７（ｍ，１Ｈ）； １．４３（ｓ，９Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： １６６．８７； １４８．８４； １２
０．００； ５７．８１； ５１．５３； ４６．１８； ３１．６８； ２８
．３５； ２２．８６
０．３８３ｇの上記油状生成物を５ｍｌのメタノールに溶解させた溶液を５０
ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃと共にＨ2雰囲気下に一晩攪拌した。翌朝、セライト栓
での濾過によって触媒を除去し、かつ濾液を濃縮して、次のステップに用いるの
に十分な純度を有する０．３６８ｇ（７２％）の標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．７８（ｍ，１Ｈ）； ３．６５（ｓ，３Ｈ）
； ３．２８（ｍ，２Ｈ）； ２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）； １．
４５（ｓ，９Ｈ）ステップＤ
：５−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−オン
０℃において０．２０１ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の１−
ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−メトキシカルホニルエチル−ピロリジン
を３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた溶液を１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理した
。その後１時間、溶液を室温に加温し、この間に反応は完了した。反応混合物を
濃縮し、残留物に該残留物が塩基性となるまでＫ2ＣＯ3の飽和溶液を添加した。
混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンの１０：４５：４５混合物を用いるフラッシュカラム上でのクロマ
トグラフィーに掛けて９６ｍｇ（９８％）の標記化合物を単離した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．８８（ｍ，１Ｈ）； ３．５３（ｍ，１Ｈ）
； ３．０３（ｍ，１Ｈ）； ２．７２（ｍ，１Ｈ）； ２．３１（ｍ，１Ｈ）
； ２．０２〜２．２８（ｍ，３Ｈ）； １．７３（ｍ，１Ｈ）； １．３２（
ｍ，１Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： １７４．７１； ６２．０４； ４０．
９４； ３５．３５； ３２．１８； ２７．１５； ２６．９７ステップＥ
：５−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−チオン
８０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の５−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−オンを４ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に０．３８８ｇ（
０．９６ｍｍｏｌ）のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を添加し、混合物を９０℃浴中で加
熱した。１８時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を２０％ ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに掛けて８３ｍｇ（９２％）の標記化
合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．１７（ｍ，１Ｈ）； ３．７２（ｍ，１Ｈ）
； ３．４０〜３．２３（ｍ，３Ｈ）； ２．３８〜２．２１（ｍ，４Ｈ）；
１．７８（ｍ，１Ｈ）； １．４７（ｍ，１Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： ６９．６８； ４９．３６； ４４．５
６； ３１．６０； ２９．３６； ２７．５０ステップＦ
：５−（Ｓ）−２−イミノ−１−アザ−ビシク
ロ［３．３．０］オクタンヨウ化水素酸塩
８３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の５−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−チオンにヨウ化メチル（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を一
晩撹拌した。翌朝、過剰なヨウ化メチルを真空下に除去して固体の残留物を得た
。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ４．６６（ｍ，１Ｈ）； ３．５３（ｍ，１Ｈ）；
３．６８〜３．５７（ｍ，４Ｈ）； ２．７６（ｓ，３Ｈ）； ２．５３〜２．
４１（ｍ，３Ｈ）； ２．２６（ｍ，１Ｈ）； ２．０３（ｍ，１Ｈ）； １．
６６（ｍ，１Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）ｐｐｍ： １８７．２８； ７５．８６； ４５．８４
； ４３．１９； ２９．５３； ２７．５２； ２７．０５； １５．４０
上記反応から得られた固体を５ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、この溶液にＮＨ3
を飽和させた。１８時間攪拌後、反応混合物を濃縮して白色の固体残留物を得た
。この固体をエーテルで粉砕し、かつ脱水して０．１６１ｇ（定量的収量）の標
記化合物をヨウ化水素酸塩として単離した。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ４．３１（ｍ，１Ｈ）； ３．４０（ｍ，２Ｈ）；
３．２５（ｍ，１Ｈ）； ３．０４（ｍ，１Ｈ）； ２．３６〜２．２７（ｍ，
４Ｈ）； １．９４（ｍ，１Ｈ）； １．５３（ｍ，１Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）ｐｐｍ： １６５．３７； ６９．０８； ４９．０３
； ４２．６６； ３５．９６； ３０．３８； ２７．８３； ２７．１８実施例４４
２−イミノ−１−アザ−ビシクロ［４．３．０］ノナンヨウ化水素酸塩 ステップＡ
：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ＋
Ｓ）−ピペリジノジノメタノール
５ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）の２−（Ｒ＋Ｓ）−ピペリジノジノメタノールを出
発物質とし、かつ実施例４３のステップＡの操作を踏襲して７．０６ｇの標記化
合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．２６（ｍ，１Ｈ）； ３．９２（ｍ，１Ｈ）
； ３．７７（ｍ，１Ｈ）； ３．５９（ｍ，１Ｈ）； ２．８４（ｍ，１Ｈ）
； １．４９〜１．６０（ｍ，３Ｈ）； １．４４（ｓ，９Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： ７９．７２； ６１．４０； ５２．３
７； ３９．９５； ３３．８８； ２８．３７； ２５．１９； ２５．１１
； １９．５０ステップＢ
：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ＋
Ｓ）−ホルミル−ピペリジン
０．７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ＋Ｓ）
−ピペリジノジノメタノールを出発
物質とし、かつ実施例４３のステップＢの操作を踏襲して０．６７５ｇの所望の
化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ９．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）； ４．
５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ２．９４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）； ２．１７（ｍ，１Ｈ）；１．６７〜１．２８（ｍ，５Ｈ）； １
．４８（ｓ，９Ｈ）ステップＣ
：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ＋
Ｓ）−メトキシカルボニルエチル−ピペリジ
ン
０．０８８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のＮａＨを５ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた懸
濁液に−１０℃において０．６８ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のジエチルホスホノ酢酸メ
チルを添加した。１０分後、ステップＢで製造した１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｒ＋Ｓ）−ホルミル−ピペリジン０．５２８ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の
溶液を添加した。１時間攪拌後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液の添加によ
って反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、
脱水し、濃縮し、残留物を５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィーにより精製し
て０．５７９ｇの油を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ６．８８（ｍ，１Ｈ）； ５．８１（ｄ，Ｊ＝１
５．８，１Ｈ）； ４．９４（ｍ，１Ｈ）； ３．９８（ｍ，２Ｈ）； ３．７
４（ｓ，３Ｈ）； ２．８１（ｍ，１Ｈ）； １．８１〜１．６０（ｍ，５Ｈ）
； １．４５（ｓ，９Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： １６６．６１； １５４．９４； １２
１．５６； ７９．７９； ５１．５３； ２８．８９； ２８．３３；２５．
２２； １９．８１
０．５７０ｇの上記油状生成物を５ｍｌのメタノールに溶解させた溶液を５０
ｍｇのＰｔＯ2と共にＨ2雰囲気下に一晩攪拌した。翌朝、セライト栓での濾過に
よって触媒を除去し、かつ濾液を濃縮して、次のステップに用いるのに十分な純
度を有する０．５４８ｇの標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．２４（ｍ，１Ｈ）； ３．６６（ｓ，３Ｈ）
； ２．７３（ｍ，１Ｈ）； ２．３１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）； ２．１３〜
２．０７（ｍ，１Ｈ）； １．６９〜１．５０（ｍ，６Ｈ）； １．４５（ｓ，
９Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： １７４．００； １５４．９６； ７９
．２０； ５１．４９； ４９．８８； ３０．８９； ２８．８５； ２８．
３７； ２８．２７； ２５．５０； ２４．９６； １９．０１ステップＤ
：５−（Ｒ＋Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［４．
３．０］ノナン−２−オン
０℃において０．５４８ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−（Ｒ＋Ｓ）−メトキシカルボニルエチル−ピペリジンを３ｍｌのＣＨ2
Ｃｌ2に溶解させた溶液を１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理した。その後１時間
、溶液を室温に加温し、この間に反応は完了した。反応混合物を濃縮し、残留物
に該残留物が塩基性となるまでＫ2ＣＯ3の飽和溶液を添加した。混合物を７５℃
で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をブライ
ンで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの１
０：４５：４５混合物を用いるフラッシュカラム上でのクロマトグラフィーに掛
けて０．１８７ｇ（６７％）の標記化合物を単離した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．０４（ｍ，１Ｈ）； ３．３４（ｍ，１Ｈ）
； ２．５４（ｍ，１Ｈ）； ２．２７（ｍ，１Ｈ）； ２．１４（ｍ，１Ｈ）
； １．８０（ｍ，２Ｈ）； １．６３（ｍ，１Ｈ）； １．５０（ｍ，１Ｈ）
； １．３６〜１．２３（ｍ，２Ｈ）； １．０９（ｍ，１Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： １７３．４７； ５7．１７； ４０．１
１； ３３．４８； ３０．２０； ２５．２３； ２４．３５； ２３．５８ステップＥ
：５−（Ｒ＋Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［４．
３．０］ノナン−２−チオン
９０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の５−（Ｒ＋Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［４．
３．０］ノナン−２−オンを４ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に０．３９２ｇ
（０．９７ｍｍｏｌ）のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を添加し、混合物を９０℃浴中で
加熱した。１８時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を７０％ ＣＨ2
Ｃｌ2−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに掛けて９５ｍｇ（９６％）の標
記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４．８５（ｍ，１Ｈ）； ３．７１（ｍ，１Ｈ）
； ３．０５（ｍ，１Ｈ）； ２．９４（ｍ，１Ｈ）； ２．８３（ｍ，１Ｈ）
； ２．２６（ｍ，１Ｈ）； ２．００（ｍ，１Ｈ）； １．８９（ｍ，１Ｈ）
； １．８３（ｍ，１Ｈ）； １．６５（ｍ，１Ｈ）； １．５３〜１．４２（
ｍ，２Ｈ）； １．２８（ｍ，１Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ： １９９．１５； ６５．１３； ４５．
５３； ４３．４０； ３３．３４； ２６．６６； ２４．２３； ２２．９
９ステップＦ
：５−（Ｒ＋Ｓ）−２−イミノ−１−アザ−ビ
シクロ［４．３．０］ノナンヨウ化水素酸塩
５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の５−（Ｒ＋Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［４．
３．０］ノナン−２−チオンにヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加し、混合物を５時
間攪拌した。過剰なヨウ化メチルを真空下に除去して固体残留物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ４．２０（ｍ，１Ｈ）； ４．０７（ｍ，１Ｈ）；３
．４５〜３．２６（ｍ，３Ｈ）； ２．７４（ｓ，３Ｈ）； ２．５１（ｍ，１
Ｈ）； ２．１１（ｍ，１Ｈ）； １．９０（ｍ，２Ｈ）； １．５８〜１．４
９（ｍ，３Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）ｐｐｍ： ７０．４１； ４８．５７； ３７．０１；
３２．３０； ２５．４３； ２３．６６； ２１．７３； １４．９１
上記反応から得られた固体を５ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、溶液にＮＨ3を飽
和させた。１８時間攪拌後、反応混合物を濃縮して白色の固体残留物を得た。こ
の固体をエーテルで粉砕し、かつ脱水して８３ｍｇ（定量的収量）の標記化合物
をヨウ化水素酸塩として単離した。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ３．８４〜３．７８（ｍ，２Ｈ）； ３．０７（ｍ，
１Ｈ）； ２．８５（ｍ，２Ｈ）； ２．３２（ｍ，１Ｈ）； ２．０１（ｍ，
１Ｈ）； １．８６〜１．７２（ｍ，４Ｈ）； １．４８（ｍ，２Ｈ）； １．
３４（ｍ，１Ｈ）13
Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）ｐｐｍ： １６６．２７； ６３．６１； ４３．１
４； ３１．９４； ２９．９３； ２５．３０； ２３．３０； ２１．９７実施例４５
ｃｉｓ−４，６−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン，酢酸塩
２−アミノ−４，６−ジメチル−ピリジン（２．００ｇ； １６．４ｍｍｏｌ
）を１０．０ｍｌの氷酢酸に溶解させ、これに０．９０ｇの５％ロジウム−アル
ミナを添加した。混合物を４０ｐｓｉの水素雰囲気下に１６時間振盪した。混合
物をセライトで濾過し、触媒を追加の２５ｍｌの酢酸で洗浄後、濾液を濃縮して
重量４．５ｇとした。トルエン（３×１０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を
逐次添加し、その際各分量を添加しては溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をメ
タノールに溶解させ、０．４５μｍ膜で濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を２
０ｍｌの酢酸エチルに溶解させて０℃に冷却した。濾過及び真空乾燥に
よって９５８ｍｇ（収率３１％）のｃｉｓ−４，６−ジメチル−２−イミノ−ピ
ペリジン，酢酸塩を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ３．５８（ｍ，１Ｈ）； ２
．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５、４．５及び２Ｈｚ）； ２．１６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１７．５、１２及び１．５Ｈｚ）； ２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）
； １．８９（ｓ，３Ｈ）； １．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）； １．１１
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）； １．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
質量スペクトル： １２７（Ｍ＋１）
上述の操作を踏襲し、適当な２−アミノピリジンから次の２−イミノピペリジ
ン（実施例４６〜５９）を合成した。実施例４６
２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ３．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１３、５．５及び２．５Ｈｚ）； ３．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３、１０
及び５Ｈｚ）； ２．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５、５及び１．５Ｈｚ）
； ２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．５及び１０Ｈｚ）； １．８８〜１．６８（ｍ
，２Ｈ）； １．６４（ｓ，３Ｈ）； １．３０（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３、１
０及び５．５Ｈｚ）； ０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
Ｃ8Ｈ16Ｎ2Ｏ2の化学分析：
計算値 Ｃ ５５．７９％； Ｈ ９．３６％； Ｎ １６．２７％
実測値 Ｃ ５５．９５％； Ｈ ９．２９％； Ｎ １６．３３％実施例４７
６−エチル−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ３．４８〜３．３９（ｍ，１
Ｈ）； ２．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５、４．５及び２Ｈｚ）； ２．
１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５、１２及び１．５Ｈｚ）； ２．０３〜１．
９０（ｍ，２Ｈ）； １．９０（ｓ，３Ｈ）； １．６９（ｄｑｄ，Ｊ＝１４、
７及び５Ｈｚ）； １．５６（ｄｑ，Ｊ＝１４及び７Ｈｚ）； １．１０（ｑ，
Ｊ＝１２Ｈｚ）； １．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ０．９８（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）実施例４８
４−イミノ−５−ｃｉｓ−メチル−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン，塩 酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ３．４２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝
１３Ｈｚ）； ３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）； ２．８４〜２．８７（
ｍ，１Ｈ）； ２．６２〜２．４９（１Ｈ，ｍ）； ２．０２〜１．９５（１Ｈ
，ｍ）； １．９３〜１．８６（１Ｈ，ｍ）； １．７６〜１．６９（１Ｈ，ｍ
）； １．４１〜１．２８（２Ｈ，ｍ）； １．２４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
）； ０．９５〜０．８６（１Ｈ，ｍ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５３（Ｍ＋１）実施例４９
ｃｉｓ−５−アミノメチル−４，６−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン，二塩 酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ３．９５〜３．８８（ｍ，１
Ｈ）； ３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）； ２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
７及び５．５Ｈｚ）； ３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）； ２．７３（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８及び５．５Ｈｚ）； ２．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８及
び９．５Ｈｚ）； ２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ）； ２．２５〜２．２０（ｍ，
１Ｈ）； １．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）； １．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５６（Ｍ＋１）実施例５０
ｃｉｓ−３−エチル−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ３．４４（ｍ，１Ｈ）； ３
．３８（ｍ，１Ｈ）； ２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）； ２．１６（ｍ
，Ｊ＝１０及び４Ｈｚ，１Ｈ）； １．８３（ｍ，１Ｈ）； １．７４（ｍ，２
Ｈ）； １．６７（ｍ，１Ｈ）； １．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）； １．
０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１実施例５１
ｃｉｓ−２−イミノ−４−メチル−３−ｎ−プロピル−ピペリジン，塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ３．４４（ｍ，１Ｈ）； ３
．３８（ｍ，１Ｈ）； ２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）； ２．１５（ｍ
，Ｊ＝１０及び４Ｈｚ，１Ｈ）； １．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ5）； １．７６（
ｍ，１Ｈ）； １．５９（ｍ，２Ｈ）； １．４５（ｍ，２Ｈ）； １．０５（
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）； ０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５５実施例５２
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン−５−カルボン酸， 酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．０４（ｄ，１．５Ｈ）；
１．０８（ｄ，１．５Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５６（Ｍ）実施例５３
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−２−イミノ−４−メチル−ピペリジ ン−５−カルボン酸，メチルエステル，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．０５（ｄ，１．５Ｈ）；
１．０９（d，１．５Ｈ）； ３．７４（ｄ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１７１（Ｍ＋１）実施例５４
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−５−アセトアミドメチル−２−イミノ−４−メチル−ピペ リジン，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．０２（ｄ，１．５Ｈ）；
１．１０（ｄ，１．５Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１８４（Ｍ＋１）実施例５５
２−イミノ−５−ｎ−プロピルオキシ−ピペリジン，酢酸 塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ０．９５（ｔ，３Ｈ）； １
．５９（ｍ，２Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５７（Ｍ＋１）実施例５６
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−５−アセトアミド−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン ，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．００（ｄ，１．５Ｈ）；
１．０５（ｄ，１．５Ｈ）； １．９７（ｄ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１７０（Ｍ＋１）実施例５７
５−シクロヘキシル−２−イミノ−ピペリジン，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．００〜１．８５（ｂｒ
ｍ，１１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１８１（Ｍ＋１）実施例５８
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−５−シクロヘキシル−２−イミノ−４−メチル−ピペリジ ン，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ０．９０（ｄ，１．５Ｈ）；
１．０５（ｄ，１．５Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１９５（Ｍ＋１）実施例５９
２−イミノ−５−トリフルオロ−ピペリジン，酢酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．８３〜１．９７（ｂｒ
ｍ，１Ｈ）； ２．１４〜２．２０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）； ２．７４〜２．８
０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）； ２．８６〜３．００（ｂｒ ｍ，１Ｈ）； ３．３３
７〜３．４４（ｍ，１Ｈ）； ３．６２〜３．６８（ｑ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋１）実施例６０
２−イミノ−５−エチル−４−メチルピロリジン塩酸塩 ステップＡ
：３−メチル−４−ニトロヘキサン酸メチル
４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のクロトン酸メチル及び４．７２ｇ（５３ｍｍｏｌ）の
１−ニトロプロパンを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液を６ｍｌ（４
０ｍｍｏｌ）の１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）で処理した。室温で２２時間攪拌後、反応混合物を水で稀釈し、２Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性化した。溶液をＥｔ2Ｏで抽出し、Ｅｔ2Ｏ層をブラインで洗浄し、脱
水し濃縮した。残留物を１０％ Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンを用いるフラッシュカラム
上でのクロマトグラフィーに掛けて６．４１ｇ（８５％）の標記化合物を単離し
た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察され
た。ｐｐｍ範囲を示す。）： ４．４４及び４．３８（２ｍ，１Ｈ）； ３．７
０及び３．６９（２ｓ，３Ｈ）； ２．６５〜１．７（ｍ，５Ｈ）； １．０６
及び１．０１（２ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）ステップＢ
：５−エチル−４−メチル−２−ピロリドン
０．４ｇのＰｔＯ2を含有する２０ｍｌのＥｔＯＨに４．０ｇ（２１ｍｍｏｌ
）の３−メチル−４−ニトロヘキサン酸メチル（ステップＡで製造）を溶解させ
た溶液をＰａｒｒ装置で３日間水素化した。触媒を濾別してＥｔＯＨで洗浄し、
濾液を濃縮した。残留物の減圧蒸留により、ｂ．ｐ．１０２〜１０７℃／２ｍｍ
の標記化合物１．６ｇ（６１％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察され
た。ｐｐｍ範囲を示す。）： ６．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ３．５０及び３．
１１（２ｍ，１Ｈ）； ２．６５〜１．３（ｍ，５Ｈ）； １．１４及び１．０
４（２ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ステップＣ
：１−アザ−５−エチル−２−メトキシ−４−
メチル−１−シクロペンテン
０．２５４ｇ（２ｍｍｏｌ）の５−エチル−４−メチル
−２−ピロリドン（ステップＢで製造）を３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた溶液
にＮ2雰囲気下に０．３５５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸トリ
メチルオキソニウムを添加した。一晩撹拌後、反応混合物をＫ2ＣＯ3の飽和溶液
で反応停止させ、Ｅｔ2Ｏで稀釈した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物
をＥｔ2Ｏ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０
．２２４ｇ（７９％）の標記化合物を単離した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察され
た。ｐｐｍ範囲を示す。）： ３．８（ｓ，３Ｈ）； ３．６〜３．４（ｍ，１
Ｈ）； ２．７〜０．８（ｍ，１０Ｈ）ステップＤ
：２−イミノ−５−エチル−４−メチルピロリ
ジン塩酸塩
０．０３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＮＨ4Ｃｌを含有する３ｍｌのＥｔＯＨに
０．１ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加えた混合物を加熱還流させた。４時間後、溶
液を冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。沈澱した固体を濾別
し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、かつ脱水して０．０７２ｇ（７９％）の標記化合物を
得た。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察された。
ｐｐｍ範囲を示す。）： ３．８２及び３．５０（２ｑ，１Ｈ）； ３．１〜２
．４５（ｍ，２Ｈ）； ２．３１及び１．６４（２ｍ，１Ｈ）； １．６〜１．
４５（ｍ，２Ｈ）； １．１１及び１．０（２ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ０．
９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）
次の２−イミノ−ピロリジン（実施例６１〜７８）を実施例６０の方法によっ
て、ただしニトロアルカン及びアクリレートエステルは適宜置き換えて製造した
。実施例６１
２−イミノ−４−メチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ３．７３（ｔ，１Ｈ）； ３．２２（ｄｄ，１Ｈ）；
２．９７（ｄｄ，１Ｈ）； ２．６５（ｍ，１Ｈ）； ２．４７（ｄｄ，１Ｈ
）； １．０８（ｄ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝９９（Ｍ＋１）実施例６２
２−イミノ−４−エチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ３．７５（ｄｄ，１Ｈ）； ３．３１（ｄｄ，１Ｈ）
； ２．９８（ｑ，１Ｈ）； ２．５４（ｍ，２Ｈ）； １．４９（ｍ，２Ｈ）
； ０．８９（ｔ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例６３
２−イミノ−４，５−ジメチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察された。
ｐｐｍ範囲を示す。）： ４．０５及び３．６９（２ｍ，１Ｈ）； ２．９９及
び２．９４（２ｄｄ，１Ｈ）； ２．６６及び２．１７（２ｍ，１Ｈ）； ２．
５４及び２．５１（２ｔ，１Ｈ）； １．２５、１．１３、１．１及び０．９９
（４ｄ，６Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例６４
２−イミノ−４−メチル−５−プロピルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察された。
ｐｐｍ範囲を示す。）： ３．６９及び３．３０（２ｑ，１Ｈ）； １．９５〜
２．６（ｍ，３Ｈ）； １．２〜１．６（ｍ，４Ｈ）； １．０８及び０．９６
（２ｄ，３Ｈ）； ０．９０（ｔ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４２（Ｍ＋１）実施例６５
２−イミノ−５−メチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１（Ｍ＋１）実施例６６
２−イミノ−５−エチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５５（Ｍ＋１）実施例６７
２−イミノ−５−エチル−３−メチルピロリジン塩酸塩
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例６８
２−イミノ−５，５−ジメチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ２．９１（ｔ，２Ｈ）； ２．０４（ｔ，２Ｈ）；
１．３３（ｓ，６Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例６９
２−イミノ−３，５，５−トリメチルピロリジン塩酸塩
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例７０
２−イミノ−４−エチル−５−メチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察された。
ｐｐｍ範囲を示す。）： ４．０８及び３．７１（２ｍ，１Ｈ）； ３．１〜２
．４（ｍ，３Ｈ）； １．６〜１．２（ｍ，２Ｈ）； １．２６及び１．１１（
２ｄ，３Ｈ）； ０．９０（ｔ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例７１
２−イミノ−４−プロピルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ３．７４（ｄｄ，１Ｈ）； ３．３０（ｄｄ，１Ｈ）
； ２．９７（ｄｄ，１Ｈ）； ２．６（ｍ，２Ｈ）； １．４５（ｑ，２Ｈ）
； １．３１（ｍ，２Ｈ）； ０．８８（ｔ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例７２
２−イミノ−４−（２−メチル−エチル）ピロリジン塩酸塩1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ３．７２（ｔ，１Ｈ）； ３．３７（ｄｄ，１Ｈ）；
２．９１（ｄｄ，１Ｈ）； ２．６３（ｄｄ，１Ｈ）； ２．３９（ｍ，１Ｈ
）； １．６６（ｍ，１Ｈ）； ０．８８（２ｄ，６Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例７３
２−イミノ−４−フェニルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ７．４（ｍ，２Ｈ）； ７．３２（ｍ，３Ｈ）； ４
．０２（ｄｄ，１Ｈ）； ３．８２（ｍ，１Ｈ）； ３．６２（ｍ，１Ｈ）；
３．２５（ｄｄ，１Ｈ）； ２．９７（ｄｄ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１６１（Ｍ＋１）実施例７４
２−イミノ−３，４−ジメチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察された。
）： ３．７４及び３．６８（２ｄｄ，１Ｈ）； ３．２５及び３．１９（２ｄ
ｄ，１Ｈ）； ３．１２及び２．２３（２ｍ，１Ｈ）； ２．６８（ｍ，１Ｈ）
； １．２７及び１．１７（２ｄ，３Ｈ）； １．１２及び１．０（２ｄ，３Ｈ
）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１３（Ｍ＋１）実施例７５
２−イミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察された。
ｐｐｍ範囲を示す。）： ３．７７及び３．６７（２ｔ，１Ｈ）； ３．３２及
び３．２６（２ｔ，１Ｈ）； １．６〜３．１（ｍ，２Ｈ）； １．５１及び１
．４０（２ｍ，２Ｈ）； １．２９及び１．１７（２ｄ，３Ｈ）； ０．９０（
ｍ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例７６
２−イミノ−５−メチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ； 立体異性体が存在したので多数のピークが観察された。
ｐｐｍ範囲を示す。）： ３．８２及び３．５０（２ｑ，１Ｈ）； ２．４５〜
３．１（ｍ，２Ｈ）； ２．３１及び１．６４（２ｍ，１Ｈ）； １．４５
〜１．６（ｍ，２Ｈ）； １．１１及び１．０（２ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ＋１）実施例７７
２−イミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ３．５６（ｄｄ，１Ｈ）； ３．３２（ｄｄ，１Ｈ）
； ３．０２（ｑ，１Ｈ）； ２．５６（ｑ，１Ｈ）； １．２〜２．０（ｍ，
８Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１３９（Ｍ＋１）実施例７８
２−イミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ３．８２（ｄｄ，１Ｈ）； ３．４８（ｄｔ，１Ｈ）
； ３．３２（ｄｄ，１Ｈ）； ２．９８（ｍ，１Ｈ）； １．４〜２．１（ｍ
，６Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１２５（Ｍ＋１）
実施例６０のステップＣ及びＤに述べた操作によって市販のピロリドン中間体
から実施例７９及び８０の化合物を合成した。実施例７９
２−イミノ−３−メチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ９．４８（ｓ，１Ｈ）； ９．１（ｓ，１Ｈ）； ８
．８２（ｓ，１Ｈ）； ３．６（ｍ，１Ｈ）； ３．２８（ｍ，１Ｈ）； ２．
３７（ｍ，１Ｈ）； １．７８（ｍ，１Ｈ）； １．４０（ｄ，３Ｈ）実施例８０
２−イミノ−５−メチルピロリジン塩酸塩 1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ９．４９（ｓ，１Ｈ）； ９．１８（ｓ，１Ｈ）；
８．７９（ｓ，１Ｈ）； ４．０５（ｍ，１Ｈ）； ３．０２（ｍ，１Ｈ）；
２．９２（ｍ，１Ｈ）； ２．３３（ｍ，１Ｈ）； １．７３（ｍ，１Ｈ）；
１．３２（ｄ，３Ｈ）実施例８１
２−イミノ−５−（Ｓ）−アセチルオキシメチルピロリジン塩酸塩
市販の（Ｓ）５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンを無水酢酸でアセチ
ル化し、生成物に実施例６０のステップＣ及びＤの操作を施して標記化合物を単
離した。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ４．２８（ｍ，２Ｈ）； ４．０７（ｍ，ＩＨ）；
２．９２（ｍ，２Ｈ）； ２．３７（ｍ，１Ｈ）； ２．１１（ｓ，３Ｈ）；
２．０（ｍ，１Ｈ）実施例８２
２−イミノ−５−（Ｒ）−アセチルオキシメチルピロリジン塩酸塩
（Ｒ）５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンから出発して、実施例８１
の操作により標記化合物を製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ４．３（ｍ，２Ｈ）； ４．０９（ｑ，１Ｈ）； ２
．９２（ｍ，２Ｈ）； ２．３９（ｍ，１Ｈ）； ２．１０（ｓ，３Ｈ）； ２
．０（ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１５７（Ｍ＋１）実施例８３
２−イミノ−５−（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩
実施例８１で製造した２−イミノ−５−（Ｓ）−アセチルオキシメチルピロリ
ジン塩酸塩１５ｍｇ（０．０７８ｍ
ｍｏｌ）を３ｍｌのメタノールに溶解させた溶液にＮＨ3を飽和させ、この溶液
を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留固体をＥｔ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に
懸濁させ、濾過してＥｔ2Ｏで洗浄し、かつ脱水して６ｍｇの標記化合物を単離
した。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ４．１０（ｍ，１Ｈ）； ３．７０（ｍ，１Ｈ）；
３．５７（ｍ，１Ｈ）； ２．８７（ｍ，２Ｈ）； ２．２９（ｍ，１Ｈ）；
１．９７（ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１５（Ｍ＋１）実施例８４
２−イミノ−５−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩
実施例８３に述べた方法により、２−イミノ−５−（Ｒ）−アセチルオキシメ
チルピロリジン塩酸塩（実施例）から標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）： ４．１２（ｍ，１Ｈ）； ３．７２（ｄｄ，１
Ｈ）； ３．５７（ｄｄ，１Ｈ）； ２．８８（ｍ，２Ｈ）； ２．３（ｍ，１
Ｈ）； １．９６（ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１１５（Ｍ＋１）実施例８５
５−エチル−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，酢酸塩 ステップＡ
：５−ニトロ−４−メチル−２−トリメチルア
セチルアミノピリジン
５−ニトロ−４−メチル−２−アミノピリジン（１．０ｇ； ６．５３ｍｍｏ
ｌ）を１５ｍｌの塩化メチレンに加えた混合物にトリエチルアミン（１．１４ｍ
ｌ； ８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。これにトリメチルアセチ
ルクロリドの溶液（０．８９ｍｌ； ７．１８ｍｏｌ）を滴下し加え、混合物を
室温に加温して７２時間攪拌した。溶液を１００ｍｌの塩化メチレンで稀釈し、
重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、
かつ蒸発させて琥珀色の油を得た。こ
の油を、溶離剤として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーに掛けて標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： １．３４（ｓ，９Ｈ）； ２
．６５（ｓ，３Ｈ）； ８．１８（ｂ，１Ｈ）； ８．２９（ｓ，１Ｈ）； ８
．９４（ｓ，１Ｈ）ステップＢ
：５−アミノ−４−メチル−２−トリメチルア
セチルアミノピリジン
１０％パラジウム−炭を含有する５０ｍｌの酢酸に５−ニトロ−４−メチル−
２−トリメチルアセチルアミノピリジン（４．５ｇ； １８．９７ｍｍｏｌ）を
溶解させた溶液を大気圧下に４８時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、
濾液を濃縮した。残留物をトルエンと共蒸発させて標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： １．２９（ｓ，９Ｈ）； ２
．１９（ｓ，３Ｈ）； ７．６０（ｓ，１Ｈ）； ８．０４（ｓ，１Ｈ）； ８
．５０（ｂ，１Ｈ）ステップＣ
：５−ヨード−４−メチル−２−トリメチルア
セチルアミノピリジン
亜硝酸イソアミル（４．０ｍｌ； ２９．７７ｍｍｏｌ）を含有する３４ｍｌ
のジヨードメタンに５−アミノ−４−メチル−２−トリメチルアセチルアミノピ
リジン（１．０ｇ； ４．８２ｍｍｏｌ）を加えた混合物を８５℃で０．５時間
加熱し、室温に冷却し、かつ高真空下に６０℃で蒸発させて赤色の半固体を得た
。得られた粗な物質を、溶離剤として１０％エーテル／ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーに掛けて標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： １．３０（ｓ，９Ｈ）； ２
．４０（ｓ，３Ｈ）； ７．９０（ｂ，１Ｈ）； ８．２２（ｓ，１Ｈ）； ８
．４５（ｓ，１Ｈ）ステップＤ
：５−エチニル−４−メチル−２−トリメチル
アセチルアミノピリジン
５−ヨード−４−メチル−２−トリメチルアセチルアミノピリジン（１７６ｍ
ｇ； ０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．６０ｍｌ）に加えた混合
物にトリエチルアミン（３．３２ｍｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）クロリド（４ｍｇ）、ヨウ化銅
（Ｉ）（１．１ｍｇ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（１１７μｌ； ０
．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をクロロ
ホルム（５０ｍｌ）で稀釈し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させて黄褐色の
固体を得た。得られた粗な固体をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化
カリウム（０．６１ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を蒸発乾
固し、クロロホルム（５０ｍｌ）中に取り、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発さ
せて固体を得た。この生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．３０（ｓ，９Ｈ）； ２
．４５（ｓ，３Ｈ）； ３．８５（ｓ，１Ｈ）； ８．０２（ｓ，１Ｈ）； ８
．３０（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２１７（Ｍ＋１）ステップＥ
：５−エチル−４−メチル−２−トリメチルア
セチルアミノピリジン
１０％パラジウム−炭（２０ｍｇ）を含有する酢酸エチル（２ｍｌ）に５−エ
チニル−４−メチル−２−トリメチ
ルアセチルアミノピリジン（１１５ｍｇ； ０．５３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶
液を大気圧下に１５分間水素化した。Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍ Ｆｉ
ｌｔｅｒ Ｕｎｉｔでの濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。１０％酢
酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーでの精製を行なって
標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．２０（ｔ，３Ｈ）； １
．３０（ｓ，９Ｈ）； ２．３４（ｓ，３Ｈ）； ２．６５（ｑ，２Ｈ）； ７
．８４（ｓ，１Ｈ）； ８．０２（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ＋１）ステップＦ
：５−エチル−４−メチル−２−アミノピリジ
ン
５−エチル−４−メチル−２−トリメチルアセチルアミノピリジン（１９２ｍ
ｇ； ０．８７ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）に溶解させた溶液を１００℃で
１８時間還流させた。混合物を水（１０ｍｌ）で稀釈し、エーテルで洗浄した。
水性層を１０％炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡ
ｃ層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させて標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．１４（ｔ，３Ｈ）； ２
．２０（ｓ，３Ｈ）； ２．５０（ｑ，２Ｈ）； ６．４２（ｓ，１Ｈ）； ７
．６０（ｓ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１３６（Ｍ＋）ステップＧ
：５−エチル−２−イミノ−４−メチル−ピペ
リジン，酢酸塩
酸化白金（２５ｍｇ）を含有する酢酸（１ｍｌ）に５−エチル−４−メチル−
２−アミノピリジン（４２ｍｇ； ０．３１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を４０
ｐｓｉで６時間水素化した。Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍ Ｆｉｌｔｅｒ
Ｕｎｉｔでの濾過によって触媒を除去し、濾液を蒸発させて標記化合物を得た
。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ０．９７（ｍ，６Ｈ）； １
．３５〜３．５０（ｍ，５Ｈ）； ２．６３〜３．５０（ｍ，３Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１４１（Ｍ＋１）実施例８６
２−イミノ−４−メチル−５−（１−ペンチル）−ピペリジン，酢酸塩 ステップＡ
：５−（１−ペンチニル）−４−メチル−２−
トリメチルアセチルアミノピリジン
実施例８５のステップＤと同様にして、ただし（トリメチルシリル）アセチレ
ンの替わりに１−ペンチンを用いて標記化合物を製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： １．０８（ｔ，３Ｈ）； １
．３０（ｓ，９Ｈ）； １．６５（ｑ，２Ｈ）； ２．４０（ｓ，３Ｈ）； ２
．４５（ｔ，２Ｈ）； ７．９８（ｓ，１Ｈ）； ８．２０（ｓ，１Ｈ）ステップＢ
：５−（１−ペンチル）−４−メチル−２−ト
リメチルアセチルアミノピリジン
酸化白金（４５ｍｇ）を含有する酢酸エチル（４．５ｍｌ）に５−（１−ペン
チニル）−４−メチル−２−トリメチルアセチルアミノピリジン（２２５ｍｇ；
０．８７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を大気圧下に１．５時間水素化した。Ｍ
ｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔでの濾過によって触媒
を除去した。濾液を蒸発させて標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ０．９５（ｔ，３Ｈ）； １
．３３（ｓ，９Ｈ）； １．４０（ｍ，４Ｈ）； １．６０（ｍ，２Ｈ）； ２
．３５（ｓ，３Ｈ）； ２．６３（ｍ，２Ｈ）； ７．８４（ｓ，１Ｈ）； ８
．００（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝２６３（Ｍ＋１）ステップＣ
：５−（１−ペンチル）−４−メチル−２−ア
ミノピリジン
５−（１−ペンチル）−４−メチル−２−トリメチルアセチルアミノピリジン
（２３３ｍｇ； ０．８９ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）中に懸濁させた懸濁
液を１００℃で１８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、炭酸ナトリウムの２０
％水溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4
）、蒸発させた。生成物を、２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ０．９０（ｔ，３Ｈ）； １
．３５（ｓ，４Ｈ）； １．５０（ｍ，２Ｈ）； ２．２０（ｓ，３Ｈ）； ２
．４５（ｍ，２Ｈ）； ６．４０（ｓ，１Ｈ）； ７．５８（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１７９（Ｍ＋１）ステップＤ
：２−イミノ−４−メチル−５−（１−ペンチ
ル）−ピペリジン，酢酸塩
実施例８５のステップＧと同様にして、ただし５−エチル−４−メチル−２−
アミノピリジンの替わりに５−（１−ペンチル）−４−メチル−２−アミノピリ
ジンを用いて標記化合物を製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ3ＯＤ）δ： ０．９３（ｍ，６Ｈ）； １
．５０〜１．７６（ｍ，４Ｈ）； ２．１０〜２．４３（ｍ，４Ｈ）； ２．６
５〜２．８０（ｍ，２Ｈ）； ２．９５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）； ３．３５〜
３．５０（ｍ，２Ｈ）
質量スペクトル： ｍ／ｅ＝１８３（Ｍ＋１）実施例８７
４（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩 ステップＡ
：（Ｒ）−シトロネル酸メチル
０℃において（Ｒ）−シトロネル酸（１７．２ｇ； ０．１Ｍ）のエーテル溶
液にエーテル中のジアゾメタンを、黄色が持続するようになるまで慎重に添加し
た。添加完了後、
反応混合物を３０分間攪拌し、溶媒を真空下に除去して定量的収量の所望メチル
エステルを無色の油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．９２（ｄ，３Ｈ）； １．２（ｍ，１Ｈ）；
１．３２（ｍ，１Ｈ）； １．５８（ｓ，３Ｈ）； １．６５（ｓ，３Ｈ）；
１．９５（ｍ，２Ｈ）； ２．１（ｑ，１Ｈ）； ２．４（ｑ，１Ｈ）； ３
．６４（ｓ，３Ｈ）； ５．０６（ｔ，１Ｈ）ステップＢ
：３（Ｒ）−メチル−５−ヒドロキシカルボニ
ルペンタン酸メチル
（Ｒ）−シトロネル酸メチル（７ｇ； ３９ｍｍｏｌ）を１４０ｍｌの氷酢酸
に溶解させた溶液に４％オゾン含有酸素流を室温で４５分間通気した。次に、１
４ｍｌの３０％過酸化水素を添加し、反応混合物を２時間加熱還流させた。溶媒
を真空下に除去して、６．５ｇの所望酸を無色の油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．９４（ｄ，３Ｈ）； １．５２（ｍ，１Ｈ）
； １．６９（ｍ，１Ｈ）； １．９８（ｍ，１Ｈ）； ２．１５（ｑ，１Ｈ）
； ２．３（ｑ，１Ｈ）； ２．３６（ｍ，２Ｈ）ステップＣ
：３（Ｒ）−メチル−５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノペンタン酸メチル
３（Ｒ）−メチル−５−ヒドロキシカルボニルペンタン酸メチル（３．８８ｇ
； ２２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４５ｍｌ； ２４．５３ｍ
ｍｏｌ）を２２ｍｌのｐ−キシレンに加えた混合物にジフェニルホスホリルアジ
ド（５．３ｍｌ； ２４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を８０℃で
１時間攪拌した。その後、４．５ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを
添加し、混合物を還流温度で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル
で稀釈し、水及び塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。
溶媒を除去して粗生成物を得、これを、溶媒としてヘキサン中の１０％酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル上で精製して、３．９ｇの所望カルバメートを油として得
た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．９５（ｄ，３Ｈ）； １．４（ｍ，１Ｈ）；
１．６２（ｍ，１Ｈ）； ２．０２（ｍ，１Ｈ）； ２．１８（ｑ，１Ｈ）；
２．３（ｑ，１Ｈ）； ３．２２（ｍ，２Ｈ）； ３．６５（ｓ，３Ｈ）；
５．０７（ｓ，２Ｈ）； ７．３（ｍ，５Ｈ）ステップＤ
：３（Ｒ）−メチル−５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノペンタン酸
３．９ｇ（１４ｍｍｏｌ）の３（Ｒ）−メチル−５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノペンタン酸メチルをメタノール：水の２：１混合物７０ｍｌに加え、こ
れに水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液（７．５ｍｌ； １５ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、冷却後に７．５ｍｌの２Ｎ塩酸を添加
した。揮発性物質のほとんどを真空下に除去した。残りの混合物を酢酸エチルで
抽出した。一つに合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水した
。溶媒を除去して、２．９ｇの所望酸を油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．９８（ｄ，３Ｈ）； １．４２（ｍ，１Ｈ）
； １．５６（ｍ，１Ｈ）； ２．０２（ｍ，１Ｈ）； ２．２（ｍ，１Ｈ）；
２．３５（ｍ，１Ｈ）； ３．２（ｍ，２Ｈ）； ５．０８（ｓ，２Ｈ）；
７．３（ｍ，５Ｈ）ステップＥ
：４（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ピペリドン
０℃において３（Ｒ）−メチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタ
ン酸（２．６５ｇ； １０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ； ２
０ｍｍｏ
ｌ）を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた溶液にクロロ蟻酸エチル（１．９２ｍ
ｌ； ２０ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。室温で１時間攪拌後、生じた固体を濾別
し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して油を得、これを４５ｍｌのトルエン
中に取った。得られた溶液を４時間加熱還流させた。その後溶媒を真空下に除去
し、残留物を、溶媒としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上
で精製して、１．３９ｇの所望ラクタムを油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １．０２（ｄ，３Ｈ）； １．４４（ｍ，１Ｈ）
； ２．０（ｍ，３Ｈ）； ３．６２（ｑ，１Ｈ）； ３．５５（ｑ，１Ｈ）；
３．８８（ｑ，１Ｈ）； ５．２８（２Ｈ）； ７．３５（ｍ，５Ｈ）ステップＦ
：４（Ｒ）−メチル−２−ピペリドン
４（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピペリドン（１．３
ｇ）を２０ｍｌのメタノールに溶解させた溶液に１０％水酸化パラジウム−炭（
３５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＰａｒｒ振盪機において５０ｐｓｉ及
び室温で水素化した。４時間後、触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を
濃縮して７００ｍｇの粗生
成物を得、これを、溶媒として酢酸エチル中の５％メタノールを用いてシリカゲ
ル上で精製して、５１０ｍｇの所望ラクタムを白色の固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ０．９２（ｄ，３Ｈ）； １．２６（ｍ，１Ｈ）
； １．７５（ｍ，３Ｈ）； ２．１８（ｑ，１Ｈ）； ３．１２（ｍ，２Ｈ）ステップＧ
：４（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩
酸塩
実施例２及び３に述べたようにして、４（Ｒ）−メチル−２−ピペリドンから
標記化合物を製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ０．９６（ｄ，３Ｈ）； １．２５（ｍ，１Ｈ）
； １．７５（ｍ，１Ｈ）； １．８５（ｍ，１Ｈ）； ２．１５（ｑ，１Ｈ）
； ２．５５（ｑ，１Ｈ）； ３．２４（ｍ，１Ｈ）； ３．３４（ｍ，１Ｈ）
； ８．２８（ｂ，１Ｈ）； ８．６２（ｂ，１Ｈ）； ９．３５（ｂ，１Ｈ）実施例８８
４（Ｓ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩
（Ｓ）−シトロネル酸から出発して、実施例８７の操作に従い標記化合物を合
成した。実施例８９
５（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩 ステップＡ
：２（Ｒ），６−ジメチル−１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−５−ヘプテン
（Ｒ）−シトロネル酸（１０ｇ； ５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９
．１ｍｌ； ６５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのトルエンに溶解させた溶液にジフェニ
ルホスホリルアジド（１４ｍｌ； ６５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。混合物を８
０℃で１時間加熱した。１２ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを添
加し、混合物を４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで稀釈
し、水、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後
、溶媒を真空下に除去して粗生成物を得、これを、溶媒としてヘキサン中の５％
酢酸エチルを用いて
シリカゲル上で精製して、９．８ｇの所望カルバメートを粘稠な油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．８９（ｄ，３Ｈ）； １．１３（ｍ，１Ｈ）
； １．３５（ｍ，１Ｈ）； １．５（ｍ，１Ｈ）； １．６（ｍ，１Ｈ）；
１．５８（ｓ，３Ｈ）； １．６６（ｓ，３Ｈ）； １．９８（ｍ，１Ｈ）；
３．０（ｍ，１Ｈ）； ３．１４（ｍ，１Ｈ）； ５．０６（ｍ，１Ｈ）； ５
．０８（ｓ，２Ｈ）； ７．３５（ｍ，５Ｈ）ステップＢ
：５（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ピペリドン
−７８℃において２（Ｒ），６−ジメチル−１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−５−ヘプテン（９．８ｇ）を１５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液
にオゾン（４％）含有酸素を青色が持続するようになるまで通気した。次に、窒
素を１５分間通気した。１６ｍｌの硫化ジメチルを添加し、混合物を１時間攪拌
してその温度を室温まで上昇させ、その後濃縮して油状残留物を得た。この残留
物を１００ｍｌのアセトン中に取り、氷浴中で冷却した。Ｊｏｎｅｓ試薬を、橙
色が持続するようになるまで滴下し加えた。３０分間攪拌後、４ｍｌのイソプロ
ピルアルコールを添加し、混合物を更に１５分間攪拌した。次に、溶媒
を真空下に除去し、残留物を水及び酢酸エチルと共に攪拌した。有機相を分離し
、水性相を酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸
マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下に除去した。得られた残留物を、最初に、
溶媒としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、２
．０ｇの５（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピペリドンを
油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １．０２（ｄ，３Ｈ）； １．４５（ｍ，１Ｈ）
； １．８７（ｍ，１Ｈ）； １．９４（ｍ，１Ｈ）； ２．５４（ｍ，２Ｈ）
； ３．１６（ｑ，１Ｈ）； ３．８８（ｑ，１Ｈ）； ５．２６（ｓ，２Ｈ）
； ７．３６（ｍ，５Ｈ）
酢酸エチル中の１％メタノールでカラムから更に溶離して、５．８ｇの３（Ｒ
）−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−ホルミル−４−アミノブ
タン酸を粘稠な油として得たが、この物質は４（Ｒ）−２−イミノ−４−メチル
ピロリドン（ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｎｅ）の合成に用いることができる
。ステップＣ
：５（Ｒ）−メチル−２−ピペリドン
４（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピペリドン（２．０
ｇ）を４０ｍｌのメタノールに溶解させた溶液に１０％水酸化パラジウム−炭（
７００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＰａｒｒ振盪機において５０ｐｓｉ及
び室温で水素化した。４時間後、触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を
濃縮して１．４ｇの粗生成物を得、これを、溶媒として酢酸エチル中の５％メタ
ノールを用いてシリカゲル上で精製して、１ｇの所望ラクタムを白色の固体とし
て得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １．０（ｄ，３Ｈ）； １．４５（ｍ，１Ｈ）；
２．８６（ｍ，２Ｈ）； ２．３８（ｍ，２Ｈ）； ２．９（ｑ，１Ｈ）；
３．３（ｑ，１Ｈ）； ６．６（ｂ，１Ｈ）ステップＤ
：５（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩
酸塩
実施例２及び３に述べた操作に従い、５（Ｒ）−メチル−２−ピペリドンから
標記化合物を合成した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ０．９３（ｄ，３Ｈ）； １．３４（ｍ，１Ｈ）
； １．７６（ｍ，２Ｈ）； ２．５４（ｑ，２Ｈ）； ２．８（ｑ，１Ｈ）；
３．３２（ｍ，１Ｈ）； ８．３５（ｂ，１Ｈ）； ８．６８（ｂ，１Ｈ）；
９．４２（ｂ，１Ｈ）実施例９０
５（Ｓ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩
（Ｓ）−シトロネル酸から出発して、実施例８９の方法により表記化合物を製
造した。実施例９１
４（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩 ステップＡ
：（Ｓ）−シトロネロイルクロリド
０℃において１５０ｍｌの塩化メチレン中の１４．４ｇ（８３．７５ｍｍｏｌ
）の（Ｓ）−シトロネル酸に塩化オキサリル（８．１ｍｌ； ９２ｍｍｏｌ）を
添加した。次に、１２．９ｍｌ（９２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、発生す
るガスを有効に排出できるように慎重に滴下し加え
た。添加完了後、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。３００ｍｌのエーテルで
稀釈した後、沈澱した固体を濾別し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して褐色
の液体を得た。この液体をエーテルに溶解させ、少量の固体を濾別し、エーテル
で洗浄した。濾液を真空下に濃縮して、ほぼ定量的収量の所望の酸塩化物を褐色
の油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １．０（ｄ，３Ｈ）； １．５８（ｓ，３Ｈ）；
１．６８（ｓ，３Ｈ）； ２．６６及び２．８８（２ｑ，２Ｈ）； ５．０５
（ｔ，１Ｈ）ステップＢ
：３−（３（Ｓ），７−ジメチル−６−オクテ
ノイル）−４（Ｒ）−フェニルメチル−２−
オキサゾリジノン
−７８℃において４（Ｒ）−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン（１３．
３ｇ； ７５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液にｎ−ブチルリ
チウムの１．６Ｍ溶液（５２ｍｌ； ８３ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合
物を上記添加後１５分間攪拌し、これに、ステップＡで得られた（Ｓ）−シトロ
ネロイルクロリドを５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し加え、得られた
混合
物を上記温度で１５分間攪拌した。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温し、か
つ室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止させた後、
反応混合物を１Ｎ塩酸と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル抽出物を塩化ナト
リウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去して
油を得、この油を、溶媒としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を収率６５％で得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： １．０（ｄ，３Ｈ）； １．６（ｓ，３Ｈ）；
１．６６（ｓ，３Ｈ）； ２．７４（ｑ，１Ｈ）； ２．８５（ｍ，２Ｈ）；
３．３（ｑ，１Ｈ）； ４．１５（ｍ，２Ｈ）； ４．６６（ｍ，１Ｈ）； ５
．０８（ｔ，１Ｈ）； ７．２８（ｍ，５Ｈ）ステップＣ
：３−（２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル
−６−オクテノイル）−４（Ｒ）−フェニル
メチル−２−オキサゾリジノン
−７８℃において１５ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）の３−（３（Ｓ），７−ジメチ
ル−６−オクテノイル）−４（Ｒ）−フェニルメチル−２−オキサゾリジノンを
１２０
ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの
１Ｍ ＴＨＦ溶液５５ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合物を上記
温度で３０分間攪拌し、２１ｍｌ（３３３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを２０ｍｌ
のＴＨＦに加えたものを滴下し加えた。得られた混合物を−７８℃で１日攪拌し
た。室温に加温後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、１Ｎ塩
酸と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル抽出物をチオ硫酸ナトリウム溶液、重
炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した
。溶媒を除去して、実質的に純粋な所望のメチル化オキサゾリジノン誘導体を定
量的収量で得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．８８（ｄ，２Ｈ）； １．１３（ｄ，３Ｈ）
； １．５８（ｓ，３Ｈ）； １．６６（ｓ，３Ｈ）； ２．７５（ｑ，１Ｈ）
； ３．２６（ｑ，１Ｈ）； ３．６８（ｍ，１Ｈ）； ４．１５（ｍ，２Ｈ）
； ４．６３（ｍ，１Ｈ）； ５．０８（ｔ，１Ｈ）； ７．２５（ｍ，５Ｈ）ステップＤ
：２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−６−
オクテン−１−オール
０℃において、１．６３４ｇ（４３ｍｍｏｌ）の水素化
リチウムアルミニウムを４０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させた懸濁液に、６．８ｇ（
２０ｍｍｏｌ）の３（２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−６−オクテノイル
）−４（Ｒ）−フェニルメチル−２−オキサゾリジノンを３０ｍｌのＴＨＦに溶
解させた溶液を滴下し加えた。その後、反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した
。次に、反応混合物を氷浴中で再冷却し、５ｍｌのメタノールをきわめて慎重に
滴下し加えた。泡立ちが収ってから、反応混合物を元の体積の約３０％に濃縮し
た。その後、反応混合物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液と共に攪拌し、
酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。溶媒を除去して粗な油を得、これを、溶媒としてヘキサン中の１
０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、２．０ｇ（６２％）の所望ア
ルコールを無色の油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．７８（ｄ，２Ｈ）； ０．７９（ｄ，２Ｈ）
； １．６（ｓ，３Ｈ）； １．６６（ｓ，３Ｈ）； ３．４４（ｑ，１Ｈ）；
３．５４（ｑ，１Ｈ）； ５．１（ｔ，１Ｈ）ステップＥ
：２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−６−
オクテン−１−メタンスルホネート
氷浴温度において５１０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリ
メチル−６−オクテン−１−オールを３ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に０．
７ｍｌ（９ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下し加えた。得られた混
合物を室温で８時間攪拌した。酢酸エチルで稀釈後、反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液、１Ｎクエン酸及び水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し
てから溶媒を除去して、７２２ｍｇの所望メシレートを黄色の油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．８（ｄ，３Ｈ）； ０．８７（ｄ，３Ｈ）；
１．６（ｓ，３Ｈ）； １．６７（ｓ，３Ｈ）； ２．９８（ｓ，３Ｈ）；
４．０２（ｑ，１Ｈ）； ４．１３（ｑ，１Ｈ）； ５．０６（ｔ，１Ｈ）ステップＦ
：２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−１−
アジド−６−オクテン
２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−６−オクテン−１−メタンスルホネー
ト（７２０ｍｇ； 〜３ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶解させた溶
液に９７５ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを添加し、得られた混合物
を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、塩化ナトリウムの
飽和溶液で数回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を真空下に除去
して粗なアジ化物を油として得た。この物質を、溶媒としてヘキサン中の３０％
エーテルを用いてシリカゲル上で精製して、５４５ｍｇの所望アジ化物を無色の
油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．７８（ｄ，３Ｈ）； ０．８４（ｄ，３Ｈ）
； １．５９（ｓ，３Ｈ）； １．６６（ｓ，３Ｈ）； ３．１（ｑ，１Ｈ）；
３．２１（ｑ，３Ｈ）； ５．０７（ｔ，１Ｈ）ステップＧ
：２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−１−
アミノ−６−オクテン
０℃において２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−１−アジド−６−オクテ
ンを１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ
ＴＨＦ溶液６．３ｍｌ（６．３ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合物を１８時
間加熱還流させた。氷浴中で冷却後、１ｍｌまでのメタノールを慎重に滴下し加
えた。泡立ちが停止した後、
反応混合物を３０％の体積に濃縮し、酒石酸カリウムナトリウムの１Ｎ溶液を添
加した。１５分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去して３９９ｍｇの所
望アミンを油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．７６（ｄ，３Ｈ）； ０．７８（ｄ，３Ｈ）
； １．６０（ｓ，３Ｈ）； １．６７（ｓ，３Ｈ）； ２．４９（ｑ，１Ｈ）
； ２．６２（ｑ，１Ｈ）； ５．１（ｔ，１Ｈ）ステップＨ
：２（Ｒ），３（Ｓ），７−トリメチル−１−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オク
テン
０℃において１．０５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の炭酸水素カリウムを２０ｍｌ
の水に溶解させた溶液を攪拌し、これに、別個の溶液である２（Ｒ），３（Ｓ）
，７−トリメチル−１−アミノ−６−オクテン（０．８７ｇ； ５．２ｍｍｏｌ
）を８ｍｌのジオキサンに溶解させた溶液とクロロ蟻酸ベンジル（０．８６ｍｌ
； 〜６ｍｍｏｌ）を８ｍｌのジオキサンに溶解させた溶液とを同時に滴下し加
えた。添加後、混合物を室温で８時間攪拌した。揮発性溶媒のほ
とんどを真空下に除去した。残りの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。一つに
合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去して粗生成物を
得、これを、溶媒としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で
精製して、１．４ｇの所望カルバメートを無色の油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．７７（ｄ，６Ｈ）； １．１８（ｍ，１Ｈ）
； １．３（ｍ，１Ｈ）； １．５（ｍ，１Ｈ）； １．６（ｓ，３Ｈ）； １
．６６（ｓ，３Ｈ）； １．９５（ｍ，２Ｈ）； ３．０４（ｍ，１Ｈ）； １
．１２（ｍ，１Ｈ）； ４．７（ｂ，１Ｈ）； ５．０８（ｓ及びｍ，３Ｈ）；
７．３４（ｍ，５Ｈ）ステップＩ
：４（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチル−６−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン−１−
アール
−７８℃において１．７９ｇ（〜６ｍｍｏｌ）の２（Ｒ），３（Ｓ），７−ト
リメチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オクテンを２５ｍｌの塩
化メチレンに溶解させた溶液に４％オゾン含有酸素流を青色が持続するようにな
るまで通気した。同じ温度で１５分間、反応混合物に窒素ガスを通気した。３ｍ
ｌの硫化ジメチルを添
加し、混合物を１５分間攪拌し、その後０℃に加温した。溶媒その他の揮発性物
質をハウス真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下に除去した。その後、痕跡溶媒
を真空下に除去して１．３ｇの所望アルデヒドを粘稠な油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．８（２ｄ，６Ｈ）； １．４８及び１．５４
（ｍ，４Ｈ）； ２．４２（ｍ，２Ｈ）； ３．０４（ｍ，１Ｈ）； ３．１４
（ｍ，１Ｈ）； ５．０８（ｓ，２Ｈ）； ７．３４（ｍ，５Ｈ）； ９．７４
（ｓ，１Ｈ）ステップＪ
：３（Ｒ），４（Ｓ）−ジメチル−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロアゼピン
１．２ｇ（〜４．２ｍｍｏｌ）の４（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチル−６−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン−１−アールと、１．２６ｍｌ（１３．２
ｍｍｏｌ）の無水酢酸と、１２０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムとの混
合物を１６０℃で２時間加熱した。過剰な無水酢酸を真空下に除去し、残留物を
、溶媒としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、
１９０ｍｇまでの所望アゼピン誘導体を油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．９５及び１．０（２ｄ，６Ｈ）； ２．０（
ｍ，１Ｈ）； ２．１７（ｍ，１Ｈ）； ３．６４（ｍ，１Ｈ）； ３．７４（
ｍ，１Ｈ）； ４．９（ｍ，１Ｈ）； ５．１（ｓ，２Ｈ）； ６．６（ｍ，１
Ｈ）； ７．３５（ｍ，１Ｈ）ステップＫ
：３（Ｓ），４（Ｒ）−ジメチル−６−（ベン
ジルオキシカルボニル）ホルムイミド−１−
ペンタン酸
１３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３（Ｒ），４（Ｓ）−ジメチル−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピンを５ｍｌの氷酢酸
に溶解させた溶液に４％オゾン含有酸素流を室温で１０分間通気した。０．３ｍ
ｌの３０％過酸化水素を添加し、混合物を２時間加熱還流させた。溶媒を除去し
、痕跡溶媒をトルエンと共沸させて１００ｍｇの所望酸を粘稠な油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．７６（ｄ，３Ｈ）； ０．８７（ｄ，３Ｈ）
； １．９（ｍ，１Ｈ）； ２．０（ｍ，１Ｈ）； ２．１８（ｑ，１Ｈ）；
２．３２（ｑ，１Ｈ）； ３．５（ｑ，１Ｈ）； ３．６（ｑ，１Ｈ）； ５．
２８（ｓ，２Ｈ）； ７．３７（ｍ，５Ｈ）； ９．２６（ｓ，１Ｈ）ステップＬ
：３（Ｓ），４（Ｒ）−ジメチル−６−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１−ペンタン酸
９０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３（Ｓ），４（Ｒ）−ジメチル−６−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ホルムアミド−１−ペンタン酸を２ｍｌのメタノールと１
ｍｌの水との混合物に溶解させた溶液に水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液（０．４ｍ
ｌ； ０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した
。反応混合物を冷却し、０．４ｍｌの２Ｎ塩酸を添加した。溶媒を除去し、残留
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除
去して６２ｍｇの所望酸を油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．８２（ｄ，３Ｈ）； ０．８８（ｄ，３Ｈ）
； １．６８（ｍ，１Ｈ）； ２．０８（ｍ，１Ｈ）； ２．２（ｍ，１Ｈ）；
２．３５（ｍ，１Ｈ）； ３．１（ｍ，２Ｈ）； ５．１（２Ｈ）； ７．３
（ｍ，５Ｈ）ステップＭ
：４（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチル−２−ピペリ
ドン
３（Ｓ），４（Ｒ）−ジメチル−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ペンタン酸（６２ｍｇ； ０．２５
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍｌ； ０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌ
の酢酸エチルに溶解させた溶液を氷浴中で冷却し、これにクロロ蟻酸エチル（０
．０４８ｍｌ； ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、固体を濾別し、
酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して油状のカーボネートを得た。この残留物
に２ｍｌのトルエンを添加し、これを５時間加熱還流させた。その後、溶媒を真
空下に除去してＮ−保護ラクタムを油として得た。上記残留物を２ｍｌのメタノ
ールに溶解させた溶液に２５ｍｇの水酸化パラジウムを添加し、得られた混合物
をＰａｒｒ振盪機において４時間水素化した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄
した。濾液を濃縮して、３１ｍｇの所望ラクタムを蝋状固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ０．９５（ｄ，３Ｈ）； ０．９７（ｄ，３Ｈ）
； １．５４（ｍ，２Ｈ）； １．９８（ｍ，１Ｈ）； ２．４４（ｍ，１Ｈ）
； ２．９（ｍ，１Ｈ）； ３．２５（ｍ，１Ｈ）ステップＮ
：４（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ
ピペリジン塩酸塩
実施例２及び３に述べた操作に従い、４（Ｓ），５
（Ｒ）−ジメチル−２−ピペリドンから標記化合物を製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ０．８９（ｄ，３Ｈ）； ０．９３（ｄ，３Ｈ）
； １．５０（ｍ，２Ｈ）； ２．２０（ｍ，１Ｈ）； ２．５５（ｍ，１Ｈ）
； ２．８３（ｍ，１Ｈ）； ８．３（ｂ，１Ｈ）； ８．６５（ｂ，１Ｈ）；
９．４０（ｂ，１Ｈ）
比旋光度： ＋６２．８°（ｃ＝０．２１； ＥｔＯＨ）実施例９２
４（Ｒ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノピペリジン塩酸塩
（Ｒ）−シトロネル酸及び４（Ｓ）−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン
から出発して、実施例８９の操作に従い標記化合物を製造した。
比旋光度： −６５．２°（ｃ＝０．２１； ＥｔＯＨ）実施例９３
４（Ｓ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノピペリジン塩酸塩
（Ｓ）−シトロネル酸及び４（Ｓ）−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン
から出発して、実施例９１の操作に従い標記化合物を製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ０．８４（ｄ，３Ｈ）； ０．８６（ｄ，３Ｈ）
； １．９８（ｍ，１Ｈ）； ２．２６（ｍ，１Ｈ）； ２．６４（ｍ，１Ｈ）
； ２．９８（ｍ，１Ｈ）； ７．２５（ｂ，１Ｈ）； ８．２５（ｂ，１Ｈ）
； ８．６４（ｂ，１Ｈ）
比旋光度： −２３°（ｃ＝０．２； ＥｔＯＨ）実施例９４
４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノピペリジン塩酸塩
（Ｒ）−シトロネル酸及び４（Ｒ）−フェニルメチル−
２−オキサゾリジノンから出発して、実施例９１の操作に従い標記化合物を製造
した。
比旋光度： ＋２５°（ｃ＝０．２２； ＥｔＯＨ）
実施例９５
２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジンヒドロクロリ ド ステップＡ：５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−ｇ ｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノ−１，４−ラクトン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍｌ）中の２，３−ジデオ
キシ−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノ−１，４−ラクトン（５８０ｍｇ
，５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ，７．６０ｍ
ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を氷浴
中で冷却し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０２ｇ，６．７７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温にし、さらに３時間攪拌した。次いで、混合物をジ
エチルエーテルで稀釈し、水、２Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブ
ライン溶液で洗浄、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。６００ｍｇ（５．２６ｍ
ｍｏｌ）の２，３−ジデオキシ−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノ−１，
４−ラクトンを用いて、上記手順を繰り返した。ワークアップ後２回分を合わせ
た生成物を、ヘキサン中１５％アセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて精製した。得られた油状物を放置して結晶化し、標記化合物１．６５
ｇ（７０％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０５
（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ
，１Ｈ）。ステップＢ：２，３−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ ルシリル−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントノ−１，４−ラクトン
ジエチルエーテル（８０ｍｌ）中の臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（７．４
２ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）の強攪拌懸濁液に、メチルリチウム（ヘキサン中の１
．４Ｍ溶液５１ｍｌ，７１．４ｍｍｏｌ）を５〜６分かけて加えた。得られた溶
液を−２３℃に冷却（ＣＣｌ4／ドライアイス浴）し、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノ−１
，４−ラクトン（１．６５ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。懸濁
液を−２３℃で２０分間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム（３９ｍｌ）を慎重
に加えてクエンチした。混合物を分離漏斗に移し、激しく振とうして過剰な試薬
を分解した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ
た。生成物を、先ずヘキサン中５％酢酸エチルで、次いでヘキサン中１０％酢酸
エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、標
記化合物１．４２ｇ（８０％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０６
（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ
，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．７１
（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ）。ステップＣ：２，３−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペン トノ−１，４−ラクトン
２、３−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントノ−１，４−ラクトン（１．４ｇ，６．１３ｍｍｏ
ｌ）を室温で９０分間、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒ
ドロフラン中１．０Ｍ溶液８．７ｍｌ，８．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を蒸発させ、粗生成物を、先ずヘキサン中１５％アセトンで、次いでヘキサン
中２５％アセトンで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
油状物として純粋標記化合物７１０ｍｇ（８９％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（ｄ，３Ｈ），２．２１
（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ）。ステップＤ：５−アジド−２，３，５−トリデオキシ−３−Ｃ−メチル−Ｄ−ｅ ｒｙｔｈｒｏ−ペントノ−１，４−ラクトン
氷浴中で冷却した塩化メチレン（１０ｍｌ）中の２，３−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントノ−１，４−ラクトン（４９０ｍｇ，３
．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（５０１ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ
）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８２ｍｌ，４．０５ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、塩化メチレンで稀釈、水、２Ｎ
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄、脱水（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ（６ｍｌ）に入れ、室温で３０分間アジ
化ナトリウム（８５６ｍｇ，１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を酢酸エチ
ルで稀釈し、水で洗浄、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。ヘキサン中２５％酢
酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋標記化合物３
５８ｍｇ（６１％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ），２．２１
（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（
ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ）；質量スペクト
ル：１２８（Ｍ＋１−Ｎ2）。ステップＥ：５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチル−２−ピペリドン
メタノール（４ｍｌ）中の５−アジド−２，３，５−トリデオキシ−３−Ｃ−
メチル−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントノ−１，４−ラクトン（３５８ｍｇ，２．
３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ）の存在下水素ガス
のバルーン雰囲気下に室温で一晩水素化した。次いで、セライトを通して濾過し
て触媒を除去し、フィルターをメタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液
を蒸発させ、得られた生成物を放置して結晶化させ、標記化合物１２８ｍｇ（４
３％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．０３（ｄ，３Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３
．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：１３０（Ｍ＋
１）。ステップＦ：２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジン ヒドロクロリド
塩化メチレン（３ｍｌ）中の５（Ｓ）−ヒドロキシ−（４（Ｓ）−メチル−２
−ピペリドン（１１９ｍｇ，０．
９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（
２８５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し
た。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけると、より
移動性の２種の生成物：５−メトキシ−４−メチルイミノ−メチルエーテル及び
５−ヒドロキシ−４−メチルイミノ−メチルエーテルが形成されたことが示され
た。混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライン
溶液で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）し、揮発性イミノエーテルの損失を回避すべく
慎重に蒸発（浴温度＜１５℃）させた。酢酸エチル中の粗生成物混合物を（４％
メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中のスラリーとしてパックした）シリカゲルカラムにか
けた。４％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で急速溶離して、５−メトキシ−４−メチル
イミノ−メチルエーテル（収量〜１６．７ｍｇ）を得、次いで、１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、５−ヒドロキシ−４−メチルイミノ−メチルエーテル
（収量〜１３．６ｍｇ）を得た。揮発性イミノエーテルの損失を回避すべく、生
成物を含むカラム画分を極めて慎重に蒸発させた。
５−メトキシ−４−メチルイミノ−メチルエーテル（〜１６．７ｍｇ）を還流
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で４時間塩化アンモニウム（４．５ｍｇ）で処理した。反
応混合物を蒸発させ、得られた固体を真空乾燥して、標記化合物１４．３ｍｇを
得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．１０（ｄ，３Ｈ），２．１２
（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（
ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
質量スペクトルｍ／ｅ＝１４３（Ｍ＋１）。
実施例９６
２−イミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジンヒドロクロ リド
実施例９５のステップＦ由来の５−ヒドロキシ−４−メチルイミノ−メチルエ
ーテルを、還流ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中で４時間、塩化アンモニウム（４．４ｍｇ
）で処理した。反応混合物を蒸発させ、得られた固体を真空乾燥して、標記化合
物９．５ｍｇを得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．１０（ｄ，３Ｈ），２．０８
（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（
ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１２９（Ｍ＋１）。
実施例９７
２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペリジンヒドロクロリ ド ステップＡ：２，３−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ ルシリル−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントノ−１，４−ラクトン
対応５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル誘導体についてＳ．Ｈａｎｅｓｓｉ
ａｎ及びＰ．Ｊ．Ｍｕｒｒａｙにより記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：４
３，５０５５−５０７２，１９８７）に従って標記化合物を調製した。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５
（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ
，１Ｈ），
２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３
．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ）。ステップＢ：２，３−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントノ −１，４−ラクトン
２，３−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントノ−１，４−ラクトン（１，８ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）
を、室温で９０分間、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒド
ロフラン中１．０Ｍ溶液９．８ｍｌ，９．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を蒸発させ、粗生成物を、２５％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、無色の油状物として標記化合物７９５ｍｇ（８３％）を
得た。ステップＣ：５−アジド−２，３，５−トリデオキシ−３−Ｃ−メチル−Ｄ−ｔ ｈｒｅｏ−ペントノ−１，４−ラクトン
この化合物は、２，３−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペン
トノ−１，４−ラクトン（７９５ｍｇ，６．１１ｍｍｏｌ）で出発し、実施例９
５のステッ
プＤに類似の方法で調製した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、油状物として標記化合物５７５ｍｇ（６１％）を
得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．０９（ｄ，３Ｈ），２．３１
（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．５７
（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ）。ステップＤ：５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチル−２−ピペリドン
酢酸エチル（２３ｍｌ）中の５−アジド−２，３，５−トリデオキシ−３−Ｃ
−メチル−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントノ−１，４−ラクトン（３６１ｍｇ，２．３
３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上の２０％水酸化パラジウム（４２ｍｇ）の存在下
に４０ｐｓｉで２時間室温で水素化した。セライトパッドを通して濾過して触媒
を除去した。濾液を蒸発させ、残留物をトルエン（２５ｍｌ）及びメタノール（
２ｍｌ）に入れ、１００℃で２４時間加熱した。混合物を蒸発させ、粗生成物を
高温酢酸エチルから再結晶して、標記化合物１６０ｍｇ（５３％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０４
（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ
，１Ｈ）。ステップＥ：２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペリジン ヒドロクロリド
塩化メチレン（４ｍｌ）中の５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチル−２−
ピペリドン（１５７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレート（３７６ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温で２４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／
ＣＨ2Ｃｌ2）にかけると、より移動性の２種の生成物が形成されたことが示され
た：主要生成物の５−メトキシ−４−メチル−イミノ−メチルエーテルが生成し
、次いで微量生成物の５−ヒドロキシ−４−メチル−イミノ−メチルエーテルが
生成した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブ
ライン溶液で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）し、揮発性イミノエーテルの損失を回避
するべく慎重に蒸発させた（浴温度＜１５℃）。粗生成混合物を（４％メタノー
ル／ＣＨ2Ｃｌ2中のスラリーとしてパックされた）フラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。４％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で急
速溶離して、５−メトキシ−４−メチル−イミノ−メチルエーテルを得た。次い
で、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、５−ヒドロキシ−４−メチル−
イミノ−メチルエーテルを得た。揮発性イミノエーテルの損失を回避すべく、生
成物を含むカラム画分を極めて慎重に蒸発させた。
５−メトキシ−４−メチル−イミノ−メチルエーテルを、還流エタノール（４
ｍｌ）中で４時間、塩化アンモニウム（３２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）で処理し
た。冷却した反応混合物を蒸発させ、得られた固体を真空乾燥して、標記化合物
６１ｍｇを得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．２
３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．３８
（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ
ｄ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１４３（Ｍ＋１）。
実施例９８
２−イミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペリジンヒドロクロ リド
実施例９７のステップＥ由来の５−ヒドロキシ−４−メチル−イミノ−メチル
エーテルを、還流エタノール（３ｍｌ）中で４時間、塩化アンモニウム（１６ｍ
ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した反応混合物を蒸発させた。固体を
メタノールに入れ、ジエチルエーテルを加えて生成物を結晶化して、標記化合物
２２ｍｇを得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０８（ｄ，３Ｈ），２．０１
（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（
ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１２８（Ｍ＋１）。
実施例９９
２−イミノ−５（Ｓ）−アセチルオキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペリジンヒドロ クロリド ステップＡ：５（Ｓ）−アセチルオキシ−４（Ｒ）−メチル−２−ピペリドン
５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチル−２−ピペリドン（４３ｍｇ，０．
３３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩、ピリジン（０．５ｍｌ）及び無水酢酸（０．３
ｍｌ）で処理した。混合物を蒸発させ、トルエンと共に数回共蒸発させた。２％
メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、純粋標記化合物１７．７ｍｇを得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０４（ｄ，３Ｈ），２．０８
（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ
，１Ｈ）。ステップＢ：２−イミノ−５（Ｓ）−アセチルオキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペ リジンヒドロクロリド
塩化メチレン（１．５ｍｌ）中の５（Ｓ）−アセチルオキシ−４（Ｒ）−メチ
ル−２−ピペリドン（１７．７ｍ
ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボ
レート（１６．８ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１
８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
飽和ブライン溶液で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）し、揮発性イミノエーテルの損失
を回避するべく慎重に蒸発させた（浴温度＜１５℃）。残留物を還流エタノール
（１．５ｍｌ）中塩化アンモニウム（４．４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）で３時
間処理した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルですり砕いた。得られた固体を
濾過、酢酸エチルで洗浄、真空乾燥した。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０９（ｄ，３Ｈ），２．０８
（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１７１（Ｍ＋１）。
実施例１００
２−イミノ−３（Ｓ），４（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−アセチル オキシ−ピペリジンヒドロクロリド ステップＡ：３（Ｒ），４（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−アセチル オキシ−２−ピペリドン
メタノール（１２ｍｌ）中の５（Ｒ）−アジドメチル−３（Ｒ），４（Ｒ）−
Ｏ−イソプロピリデン−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン〔Ｈｅｒｄｅｉｓ及び
Ｗａｉｂｅｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．：３２４，２６９−２７４（１９９１）
に従って調製〕（４６０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を２０％水酸化パラジ
ウム−炭素（７５ｍｇ）の存在下水素ガスのバルーン雰囲気下に室温で４時間水
素化した。Ａｎｏｔｏｐ ２５ Ｄｉｓｐｏ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｆｉｌｔｅｒ（
０．２μｍ）を通して濾過して触媒を除去した。濾液を蒸発させ、得られた固体
を真空乾燥した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で
より移動性の生成物に完全に変換されたことが示されるまで、固体を無水酢酸（
２ｍｌ）及びピリジン（３ｍｌ）で処理した。反応混合物を蒸発させ、トルエン
と共に数回共蒸発させた。生成物を２−３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離する
フラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて精製し、固体として純粋標記生成物１８５ｍｇ（３７％）を得
た。ステップＢ：２−イミノ−３（Ｓ），４（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ ）−アセチルオキシ−ピペリジンヒドロクロリド
塩化メチレン（３ｍｌ）中の３（Ｒ），４（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−５
（Ｒ）−アセチルオキシ−２−ピペリドン（９９ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）の
溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７０ｍｇ，０．４７
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エ
チルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄、脱水（
ＭｇＳＯ4）し、揮発性イミノエーテルの損失を回避するべく慎重に蒸発させた
（浴温度＜１５℃）。残留物を還流エタノール（４ｍｌ）中塩化アンモニウム（
１８．４ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）で５時間処理した。反応混合物を蒸発させ
、残留物を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物ですり砕いた。固体を濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄、真空乾燥した。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４４
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ
，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．００（ｄ，
１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２２９（Ｍ＋１）。
実施例１０１
２−イミノ−３（Ｓ），４（Ｒ），５（Ｒ）−トリアセチルオキシ−ピペリジン ヒドロクロリド ステップＡ：３（Ｒ），４（Ｒ），５（Ｒ）−トリアセチルオキシ−２−ピペリ ドン
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により出発物質が完全に消失したことが示
されるまで、３（Ｒ），４（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−アセチル
オキシ−２−ピペリドン（８０ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を９０％水性トリフ
ルオロ酢酸で処理した。反応混合物を蒸発させ、トルエンと共に数回共蒸発させ
た。ＴＬＣでより移動性の生成物に完全に変換されたことが示されるまで、残留
物を
ピリジン（１ｍｌ）及び無水酢酸（０．７ｍｌ）で処理した。反応混合物を蒸発
させ、トルエンと共に数回共蒸発させた。生成物を２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2
で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合
物４８．２ｍｇ（５１％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１２
（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｔｄ
，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．７６（広幅ｓ，
１Ｈ）。ステップＢ：２−イミノ−３（Ｓ），４（Ｒ），５（Ｒ）−トリアセチルオキシ −ピペリジンヒドロクロリド
塩化メチレン（２ｍｌ）中の３（Ｒ），４（Ｒ），５（Ｒ）−トリアセチルオ
キシ−２−ピペリドン（４６．７ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメ
チルオキソニウムテトラフルオロボレート（２８ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）し
、揮発性イミノエーテルの損失を回避するべく慎重に蒸発させ
た（浴温度＜１５℃）。残留物を還流エタノール（２．５ｍｌ）中塩化アンモニ
ウム（６．８ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）で４時間処理した。反応混合物を蒸発
させ、得られた固体を真空乾燥した。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０９
（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１
Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２７４。
実施例１０２
ｃｉｓ−デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリド ステップＡ：ｃｉｓ−オクタヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ジオキサンとエタノールの１：１混合物中１ｇの３，４，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの懸濁液を、２５０ｍｇの１０％パラジウ
ム−炭の存在下に６０ｐｓｉで４時間室温で水素化した。フィルター
セル床上で濾過して触媒を除去し、ジオキサン−エタノール混合物で洗浄した。
濾液を濃縮し、残留物を、溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲル上で精製し
、約１０％トランス異性体を含む５１０ｍｇの所望生成物を得た。ヘキサンから
再結晶しても異性体比は改善されなかった。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１
．２−２．０（ｍ，１１Ｈ）。ステップＢ：ｃｉｓ−デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリド
実施例２及び３に記載の方法によりｃｉｓ−オクタヒドロキノリン−２（１Ｈ
）−オンから標記化合物を合成した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１
．２５−２．０（ｍ，１１Ｈ），８．１６（ｂ，１Ｈ），８．７（ｂ，１Ｈ），
９．６５（ｂ，１Ｈ）。
実施例１０３
ｔｒａｎｓ−デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロ リド ステップＡ：ｔｒａｎｓ−オクタヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）の３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリノン、２．８ｇ（４１ｍｍｏｌ）のギ酸ナトリウム及び５ｍｌのギ
酸の混合物を１日加熱還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、２０％水酸化
ナトリウム溶液を加えて塩基性とした。次いで、該混合物を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去し
て、粗生成物を得た。該生成物を、溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲル上
で精製し、約１０％シス異性体を含む７５２ｍｇの所望生成物を得た。該物質を
シクロヘキサンから再結晶しても異性体比は改善されなかった。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），１．
０−１．９（ｍ，１１Ｈ）。ステップＢ：ｔｒａｎｓ−デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリド
実施例２及び３に記載の方法によりｔｒａｎｓ−オクタヒドロキノリン−２（
１Ｈ）−オンから標記化合物を合
成した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１
．０−２．０（ｍ，１１Ｈ），８．１２（ｂ，１Ｈ），８．７６（ｂ，１Ｈ），
９．７０（ｂ，１Ｈ）。
実施例１０４
４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）−ペルヒドロ−２−イミノ−１−ピ リンジンヒドロクロリド及び４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）−ペル ヒドロ−２−イミノ−１−ピリンジンヒドロクロリド ステップＡ：４（Ｒ＋Ｓ）−メチル−４ａ（Ｒ＋Ｓ），７ａ（Ｒ＋Ｓ）−ペルヒ ドロ−１−ピリンジン−２−オン
５０ｍｌの氷酢酸中１ｇの２−ヒドロキシ−４−メチル−６，７−ヒジドロ−
５Ｈ−１−ピリンジン（Ａ．Ｓａｋｕｒａｉ及びＨ．Ｍｉｄｏｒｉｋａｗａ，Ｂ
ｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊａｐａｎ，４１，１６５，１９６８に従って調製
）及び酸化白金（０．５ｇ）の混合物をＰａｒ
ｒ振とう機上５０ｐｓｉで２日間室温で水素化した。触媒を濾過し、酢酸で洗浄
した。濾液を濃縮し、溶媒として酢酸エチル中２％メタノールを用いるシリカゲ
ル上で精製し、白色固体として所望のラクタムを得た。ステップＢ：４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）−ペルヒドロ−１−ピ リンジン−２−オン及び４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）−ペルヒド ロ−１−ピリンジン−２−オン
ＨＰＬＣ上の溶媒として９０：１０のヘキサン：イソプロパノール混合物を用
いるＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラムを用い、ステップＡから得たエナンチオマ
ー混合物をそのキラル成分に分離した。より速く移動するエナンチオマーは４（
Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）−ペルヒドロ−１−ピリンジン−２−オ
ンであり、より移動が遅いエナンチオマーは４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），７
ａ（Ｒ）−ペルヒドロピリンジン−２−オンであった。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．４５（ｂ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），１．
４−２．３（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）。ステップＣ：４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ） −ペルヒドロ−２−イミノ−１−ピリンジンヒドロクロリド及び４（Ｒ）−メチ ル−４ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）−ペルヒドロ−２−イミノ−１−ピリンジンヒドロ クロリド
実施例２及び３に記載の方法に従って標記化合物を調製した。これら２種の化
合物の立体化学構造はＸ線構造決定により確認した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．９（ｍ，１Ｈ），１．４−２．５（ｍ，１Ｈ）
，１．０６（ｄ，３Ｈ）。
４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）−ペルヒドロ−２−イミノ−１−ピ
リンジンヒドロクロリドの比旋光度＝＋５３．９５°（ｃ＝０．２１５，ＥｔＯ
Ｈ）。
４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）−ペルヒドロ−２−イミノ−１−ピ
リンジンヒドロクロリドの比旋光度＝−５４．５５°（ｃ＝０．２２，ＥｔＯＨ
）。
実施例１０５
４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ）−デカヒドロ −２−イミノキノリンヒドロクロリド及び４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ （Ｒ）−デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリド ステップＡ：４（Ｒ＋Ｓ）−メチル−４ａ（Ｒ＋Ｓ），８ａ（Ｒ＋Ｓ）−デカヒ ドロキノリン−２−オン
５０ｍｌの氷酢酸中の２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（１ｇ）及び酸化
白金（０．５ｇ）の混合物をＰａｒｒ振とう機上５０ｐｓｉで２日間室温で水素
化した。触媒を濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、溶媒として酢酸エチル
中２％メタノールを用いるシリカゲル上で精製し、白色固体として所望ラクタム
を得た。ステップＢ：４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ）−デカヒドロキノリン −２−オン及び４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ（Ｒ）−デカヒドロキノリ ン−２−オン
ＨＰＬＣ上の溶媒として９０：１０のヘキサン：イソプロパノール混合物を用
いるＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラムを用い、ステップＡから得たエナンチオマ
ー混合物を、そのキラル成分に分離した。より速く移動するエナンチオマーは４
（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ）−デカヒドロキノリン−２−オンであ
り、より移動が遅いエ
ナンチオマーは４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ（Ｒ）−デカヒドロキノリ
ン−２−オンであった。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．４２（ｂ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．
３（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．１−１．７（ｍ，８Ｈ），０．９６
（ｄ，３Ｈ）。ステップＣ：４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−イ ミノキノリンヒドロクロリド及び４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ（Ｒ）− デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリド
実施例２及び３に記載の方法に従って標記化合物を調製し、立体化学構造は、
Ｘ線結晶構造決定により確認した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．
３（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．９６（ｍ，９Ｈ），１．
０４（ｄ，３Ｈ）。
４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−イミノキノリン
ヒドロクロリドの比旋光度＝＋１２．３１°（ｃ＝０．１９５，ＥｔＯＨ）。
４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ（Ｒ）−デカヒドロ−２−イミノキノリン
ヒドロクロリドの比旋光度＝−１２．５°（ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
実施例１０６
２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−６（５Ｈ）−オン−６−エチレンケター ルヒドロクロリド ステップＡ：３，４，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−６（５Ｈ ）−ジオン−６−エチレンケタール
トルエン（５０ｍｌ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケター
ル（１０ｇ，０．６４ｍｏｌ）及びピロリジン（１１．６ｍｌ，０．１３ｍｏｌ
）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中で水を回収しながら２時間加熱還流
させた。容量の半分を留去し、反応体を室温に冷却した。該混合物に、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中のアクリルアミド（１０．９ｇ，０．１５
ｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を７８℃で１８時間、１３５℃で４時間加熱した
。反応体を冷却し、水（１００ｍ
ｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで抽出、脱水
（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。固体をエーテルですり砕き、回収、乾燥して、標
記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４８−２．６５（ｍ，１０Ｈ），３．８８−
４．０５（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｂ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ＋１）。ステップＢ：３，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチレンケタール
エタノール（２５ｍｌ）中の３，４，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２（
１Ｈ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチレンケタール（０．５ｇ，２．３９ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を５％ロジウム／アルミナ（０．５ｇ）の存在下に５０ｐｓｉで
２．５時間水素化した。セライトを通して濾過して触媒を除去し、蒸発させて、
標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５−２．４５（ｍ，１１Ｈ
），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｂ，１Ｈ），５
．９５（ｂ，
１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２１２（Ｍ＋１）。ステップＣ：２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−６（５Ｈ）−オン−６−エ チレンケタールヒドロクロリド
塩化メチレン（２ｍｌ）中の３，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キ
ノリン−２（１Ｈ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチレンケタール（１００ｍｇ
，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレー
ト（７７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈し、飽和炭酸ナトリウムで中和、水
性層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄、脱水（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、室温以下で蒸発させて、粗油状物を得た。該油状物をエタノール（２ｍ
ｌ）に入れ、塩化アンモニウム（１８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を３時間還流させた。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルですり砕き
、溶離剤として（８０：２０：２）のアセトニトリル：水：酢酸を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．６０−
２．７３（ｍ，１１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２１１（Ｍ＋１）。
実施例１０７
２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−６（５Ｈ）−オンヒドロクロリド ステップＡ：ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ），６（５Ｈ）−ジオン
８０％酢酸／水（８ｍｌ）中の３，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−
キノリン−２（１Ｈ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチレンケタール（実施例１
０６，ステップＢに記載のように調製）（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶
液を６５℃で１時間加熱し、蒸発乾固し、トルエンと共蒸発させて、固体を得た
。溶離剤として３％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．６０−
２．５０（ｍ，１１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１６８（Ｍ＋１）。ステップＢ：２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−６（５Ｈ）−オンヒドロク ロリド
実施例１０６、ステップＣと類似の方法に従い、但し、３，４，４ａ，７，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチ
レンケタールをヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ），６（５Ｈ）−ジオンに代
えて調製し、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．７０−２．６４（ｍ，１０Ｈ
），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋１）。
実施例１０８
２−イミノ−６−アセチルオキシ−ｃｉｓ−デカヒドロキノリンヒドロクロリド ステップＡ：ｃｉｓ−３，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン− ２（１Ｈ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチレンケタール
実施例１０６、ステップＢに類似の方法に従い、但し、酢酸エチルから分別結
晶化して、標記化合物として９６％を超えるシス異性体を得た。
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５−２．４５（ｍ，１１Ｈ
），３．５５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂ，１Ｈ）。ステップＢ：ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ），６（５Ｈ）−ジオ ン
実施例１０７、ステップＡに類似の方法に従い、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−２．５０（ｍ，１１Ｈ），３．７８（
ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂ，１Ｈ）。ステップＣ：６−ヒドロキシ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−キノリ ン−２（１Ｈ）−オン
０℃に冷却した、メタノール（１ｍｌ）中のｃｉｓ−ヘキサヒドロ−キノリン
−２（１Ｈ），６（５Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、
ホウ水素化
ナトリウム（１１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０．５時間攪拌した
。水（０．２５ｍｌ）を加え、反応混合物を蒸発させて、粗標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３２−２．００（ｍ，１０Ｈ
），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）。ステップＤ：６−アセチルオキシ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−キ ノリン−２（１Ｈ）−オン
塩化メチレン（５ｍｌ）中の粗な６−ヒドロキシ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−
オクタヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（２０３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）
の混合物に、ピリジン（２．８ｍｌ）、無水酢酸（１．４ｍｌ）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン（２３ｍｇ）を加えた。６時間後、反応混合物を塩化メチレン
（５０ｍｌ）で稀釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、脱水（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、蒸発させて、薄黄色の固体を得た。これを、溶離剤として２％メタ
ノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化
合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．５６−２．０２（ｍ，１２Ｈ
），２．３５（ｍ，２Ｈ），３．５
５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２１２（Ｍ＋１）。ステップＥ：２−イミノ−６−アセチルオキシ−ｃｉｓ−デカヒドロキノリンヒ ドロクロリド
実施例１０６、ステップＣに類似の方法に従い、但し、３，４，４ａ，７，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチ
レンケタールを６−アセチルオキシ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−
キノリン−２（１Ｈ）−オンに代えて、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．５０−２．２０（ｍ，１２Ｈ
），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２１１（Ｍ＋１）。
実施例１０９
２−イミノ−６−ヒドロキシ−ｃｉｓ−デカヒドロキノリ ンヒドロクロリド
メタノール（２ｍｌ）中の、実施例１０８、ステップＥに記載の方法で予め調
製しておいた２−イミノ−６−アセチルオキシ−ｃｉｓ−デカヒドロキノリンヒ
ドロクロリド（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分間アンモニア
ガスを吹き込んだ。反応フラスコに栓をし、０℃で３時間、室温で７２時間攪拌
した。反応体を蒸発乾固し、溶離剤として（８０：１６：２）のアセトニトリル
：水：酢酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物
を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２８−２．１３（ｍ，１０Ｈ
），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１６９（Ｍ＋１）。
実施例１１０、１１１
２−イミノ−５−メトキシ−ｃｉｓ−ペルヒドロ−ピリンデンヒドロクロリド（ 実施例１１０）及び２−イミノ−５ −ヒドロキシ−ｃｉｓ−ペルヒドロ−ピリンデンヒドロクロリド（実施例１１１ ） ステップＡ：３，４，６，７−テトラヒドロ−ピリンデン−２（１Ｈ）−５−ジ オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の１，３−シクロペンタンジオ
ン（２０ｇ，０．２０ｍｏｌ）、アクリルアミド（２９ｇ，０．４１ｍｏｌ）及
びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）の混合物を、
８５℃で１８時間、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０
０ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え、層
を分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄、合わせた有機層を脱水（Ｎａ2ＳＯ4）
、蒸発させて、ガム状物を得た。溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．５２（ｍ，４Ｈ），２．６２
（ｍ，４Ｈ），８．３２（ｂ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１５２（Ｍ＋１）。ステップＢ：５−ヒドロキシ−ｃｉｓ−ペルヒドロ−ピリンデン−２（１Ｈ）− オン
エタノール（１５０ｍｌ）中の３，４，６，７−テトラヒドロ−ピリンデン−
２（１Ｈ）−５−ジオン（２．８ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液を５％ロジウム
／アルミナの存在下に５０ｐｓｉで１８時間水素化した。セライトを通して濾過
して触媒を除去し、蒸発させて、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．６９−１．９５（ｍ，７Ｈ）
，２．１４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１
Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂ，１Ｈ）。化合物Ａ：２−イミノ−５−メトキシ−ｃｉｓ−ペルヒドロ−ピリンデンヒドロ クロリド 化合物Ｂ：２−イミノ−５−ヒドロキシ−ｃｉｓ−ペルヒドロ−ピリンデンヒド ロクロリド
実施例１０６、ステップＣに類似の方法に従い、但し、３，４，４ａ，７，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−６（５Ｈ）−ジオン−６−エチ
レンケタール
を５−ヒドロキシ−ｃｉｓ−ペルヒドロ−ピリンデン−２（１Ｈ）−オンに代え
て上記化合物を調製した。溶離剤として（８０：８：２）のアセトニトリル：水
：酢酸を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、上記２種の標記
化合物Ａ及びＢを分離した。
化合物Ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．７０−２．１０（
ｍ，８Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２
Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１６９（Ｍ＋１）。
化合物Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．７０−２．１０（
ｍ，７Ｈ），２，３４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８
５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１５５（Ｍ＋１）。
実施例１１２
Ｌ−７７６，００９−００１Ｖ２−イミノ−５−ヒドロキシ−４ａ−メチル−ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−デ カヒドロキノリンヒドロクロリド ステップＡ：４ａ−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−キノリン−２（１ Ｈ），５（４ａＨ）−ジオン
実施例１１０、ステップＡに記載の方法に従って２−メチルシクロヘキサン−
１，３−ジオン及びアクリルアミドから標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７７（広幅，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ）
，２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．
４３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（
ｓ，３Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１８０（Ｍ＋１）。ステップＢ：５−ヒドロキシ−４ａ−メチル−ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オ クタヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
５００ｍｇの４ａ−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−キノリン−２（
１Ｈ），５（４ａＨ）−ジオンから、実施例１１０、ステップＢに記載の方法に
従い、以下のステップを加えて標記化合物を得た：粗固体を、塩化メ
チレン中０→５％勾配のメタノールで溶離する２１×１３０ｍｍカラム上のシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、１８５ｍｇの標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．６４（広幅，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，１Ｈ）
，３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１
．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），０．９５
（ｓ，３Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１８４（Ｍ＋１）。ステップＣ：２−イミノ−５−ヒドロキシ−４ａ−メチル−ｔｒａｎｓ−（４ａ ，８ａ）−デカヒドロキノリンヒドロクロリド
実施例２及び３に記載の方法に従い、１８０ｍｇの５−ヒドロキシ−４ａ−メ
チル−ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オ
ンから標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．３６（ｄｔ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ）
，２．７０（ｄｄ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１
．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．
８７（ｓ，３Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１８３（Ｍ＋１）。
実施例１１３
２−イミノ−５−フルオロ−５−メチル−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−デカヒドロ キノリンヒドロクロリド ステップＡ：５−フルオロ−５−メチル−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒド ロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
２ｍｌの塩化メチレン中１５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−
４ａ−メチル−ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−キノリン−２（１
Ｈ）−オンの溶液に、０℃で、０．１０８ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のジエチル
アミノ硫黄三フッ化物を滴下した。１時間攪拌した後、反応混合物を直接２１×
３００ｍｍシリカカラムにかけ、２０％アセトン／塩化メチレンで溶離して精製
し、シス：トランスジアステレオマーの４：１混合物として標記化合物５５ｍｇ
を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．１９（広幅，１Ｈ），３．
３１（ｄｔ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１
−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ
＝２２Ｈｚ，３Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１８６（Ｍ＋１）。ステップＢ：２−イミノ−５−フルオロ−５−メチル−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ） −デカヒドロキノリンヒドロクロリド
実施例２及び３に記載の方法に従い、５５ｍｇの５−フルオロ−５−メチル−
ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オンから標記
化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．５７（ｄｔ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），
２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８
８−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ，３Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１８５（Ｍ＋１）。
実施例１１４
５−アセトキシ−２−イミノ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−デカヒドロキノリンヒ ドロクロリド ステップＡ：５−アセトキシ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロキノリン −２（１Ｈ）−オン
１ｍｌのピリジン中の１００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−ｃ
ｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１
０、ステップＡ及びＢに示されているように調製）の溶液に、２５℃で、０．０
４６ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）の無水酢酸及び８ｍｇのジメチルアミノピリジン
を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物を直接２１×１３０ｍｍシリカカラ
ムにかけ、０→５％勾配のメタノール／塩化メチレンで溶離して精製し、ｃｉｓ
ラセミ化合物として８０ｍｇの標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．１９（広幅，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），
３．４１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，
１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，５Ｈ）
，１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２１２（Ｍ＋１）。ステップＢ：５−アセトキシ−２−イミノ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−デカヒド ロキノリンヒドロクロリド
実施例２及び３に記載の方法に従い、８０ｍｇの５−アセトキシ−ｃｉｓ−（
４ａ，８ａ）−オクタヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから標記化合物を得た
。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：４．９４（ｄｔ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，１Ｈ）
，２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２
．０４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ）
，１．５３（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２１１（Ｍ＋１）。
実施例１１５
５−ヒドロキシ−２−イミノ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−デカヒドロキノリンヒ ドロクロリド
１ｍｌのメタノール中の３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の５−アセトキシ−２
−イミノ−ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−デカヒドロキノリンヒドロクロリドの溶液
に、０℃で、針を介してアンモニアガスを吹き込んだ。６４時間攪拌した後で、
反応混合物を直接８×５０ｍｍシリカカラムにかけ、８０：１６：４のアセトニ
トリル／水／酢酸で溶離して精製し、ｃｉｓラセミ化合物として１５ｍｇの標記
化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．８０（ｄｔ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，１Ｈ）
，２．７４（ｄｔ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１
．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３５
（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝１６９（Ｍ＋１）。
実施例１１６
２−イミノ−オクタヒドロキノリン−７（８Ｈ）−オン−７−エチレンケタール ヒドロクロリド ステップＡ：γ−アセチル−γ−エトキシピメロニトリル
テフロン製の攪拌棒を取り付けた５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、メタノール
中１３ｇ（１００ｍｍｏｌ）のアセト酢酸エチル、１５ｍｌのｔ−ブタノール及
び７．５ｍｌのベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（Ｔｒｉｔｏｎ
Ｂ（商標）、４０重量％）を加えた。溶液を氷で４℃に冷却し、溶液温度を＜２
０℃に維持しながら１０分かけて１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）のアクリロニト
リルを滴下した。反応体を２５℃で４時間攪拌した。生成物が溶液から沈殿し、
混合物は固体塊となった。冷水（１００ｍｌ）を加えて沈殿物を懸濁し、濾過し
た。結晶性生成物を２×２０ｍｌの氷水で洗浄し、減圧下に６０℃で一晩乾燥し
て、１８．５ｇ（７８％）の生成物を回収した。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
），２．１−２．４（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＢ：３，４，４ａ，５−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−７（６Ｈ ）−ジオン
この手順はＣ．Ｆ．Ｋｏｅｌｓｃｈら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５
９，７２，３４６から採用した。
γ−アセチル−γ−エトキシピメロニトリル（１８．５ｇ）を、４１ｍｌの濃硫
酸及び１８ｍｌの水の高温溶液（１２０℃）で処理した。１４０℃で１５分間加
熱した後、溶液を、機械的に攪拌しながら２００ｍｌの氷水中に注ぎ、ｐＨが＞
６．０になるまでＣａＣＯ3を加えた。沈殿したＣａＳＯ4を濾過し、３×１００
ｍｌの水で洗浄した。減圧化に水を除去し、残留物を沸騰水から再結晶して、４
．５ｇ（３６％）の生成物を回収した；（文献収率＝４２％）、融点＝２３３−
２３５℃（文献＝２３４−２３５℃）。1
Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５５−１．８５（ｍ，２Ｈ）
，２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５−
２．７（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ）。ステップＣ：３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−キノリン−２（１Ｈ），７（６ Ｈ）−ジオン，７−エチレンケタール
ビニログイミド ３，４，４ａ，５−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−７
（６Ｈ）−ジオン（１．３０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４．
７ｍｌ）、ｐ−
トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）及びベンゼン（２００ｍｌ）の混合物を、Ｄ
ｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離装置を用いて攪拌しながら４０時間加熱還流した。減
圧下に溶媒を除去し、得られた残留物をクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和
ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄、蒸発させて固体を得、これをシリカゲル（９
５／５−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかけ、９８０ｍｇの
生成物を得た（収率＝６０％）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．７−１．８（ｍ，３Ｈ），２
．０−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．２（ｍ，５Ｈ），２．４−２．５（ｍ
，２Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ）。ステップＤ：ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ），７（８Ｈ）−ジオン，７− エチレンケタール
ステップＣの生成物（９８０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノール
中５％ロジウム／アルミナ（１．０ｇ）の存在下に５０ｐｓｉで１８時間水素化
した。溶液から触媒を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。固体をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（９７／３−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）にかけ、１５０ｍｇ
の出発物質と共に５７
０ｍｇの所望生成物を回収した（融点＝１７１−１７３℃）。1
Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４−２．３（ｍ，９Ｈ），２
．４−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｂｓ，４Ｈ），
６．２（ｂｓ，１Ｈ）。ステップＥ：２−メトキシ−ヘキサヒドロ−キノリン−７（８Ｈ）−オン−７− エチレンケタール
攪拌棒を取り付けた１０ｍｌ容量の丸底フラスコに、１００ｍｇの３Åモレキ
ュラーシーブ（Ｌｉｎｄｅ）、４ｍｌの塩化メチレン及び１６２ｍｇ（１．１ｍ
ｍｏｌ）のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート及びｃｉｓ−オクタ
ヒドロ−キノリン−２−オン，７−エチレンケタール（２１１ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物をＮ2下に４時間２２℃で攪拌した。溶液を１０ｍｌの
ＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、２×５ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ4で脱水、濾過、濃縮した。ＮＭＲにかけてクリーム色の所望固体１９０ｍ
ｇを回収した。1
Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３−１．６５（ｍ，５Ｈ），
１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），２．０
３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．２（ｍ，２
Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｄ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，
４Ｈ）。ステップＦ：２−イミノ−オクタヒドロキノリン−７（８Ｈ）−オン−７−エチ レンケタールヒドロクロリド
テフロン製の攪拌棒を取り付けた２５ｍｌ容量のガラス圧力びんに、イミノエ
ーテル（１８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９ｍｇ，０．７
２ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのエタノールを加えた。管を密閉し、１００℃で一晩加
熱した。溶媒を真空除去し、酢酸エチルを加えると生成物が沈殿した。固体を濾
過・乾燥して、１２０ｍｇの塩酸塩を回収した。1
Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ）
，１．６３−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１
．９３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，２
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．７７（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル ｍ／ｅ＝２０７（Ｍ＋１）。実施例１１７
２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−７（８Ｈ）−オン塩酸塩 ステップＡ：シス−オクタヒドロキノリン−２（１Ｈ），７（８Ｈ）−ジオン
ヘキサヒドロ−キノリン−２（１Ｈ），７（８Ｈ）−ジオン，７−エチレンケ
タール（１６０ｍｇ、７６ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬに懸濁し、室温で
終夜撹拌した。次に、固体Ｋ2ＣＯ3を加えて溶液を中和した。溶媒を減圧下に除
去し、残留物をクロロホルムで抽出した。ＣＨＣｌ3溶液を減圧下に濃縮し、残
留物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶した。生成物１１０ｍｇを回収した
。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．８〜２．１（ｍ、５Ｈ）；２
．３〜２．４５（ｍ、５Ｈ）；１．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈ
）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；６．１５（ｂｓ、１Ｈ）ステップＢ：２−メトキシ−ヘキサヒドロ−キノリン−７（８Ｈ）−オン
この生成物は、実施例１１６のステップＥに記載の手順によって製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．７５〜１．９（ｍ、４Ｈ）；
２．１〜２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３０
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ
）；２．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）；３．５８（ｓ、１Ｈ
）；３．８９（ｍ、１Ｈ）ステップＣ：２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−７（８Ｈ）−オン塩酸塩
この生成物は、実施例１１６のステップＦに記載の手順によって製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．９〜２．０（ｍ、３Ｈ）；２
．０４（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４〜２．５（ｍ、３Ｈ）；２．５８（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）；２．６５〜２．８（ｍ、３Ｈ）；４．
０〜４．０７（ｍ、１Ｈ）実施例１１８
７−アセチルオキシ-2−イミノ−トランス−（４ａ，８ａ）−デカヒドロ−キノ リン塩酸塩 ステップＡ：７−ヒドロキシ−オクタヒドロ−トランス−（４ａ，８ａ）−キノ リン−２（１Ｈ）−オン
３，４，４ａ，５−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−７（６Ｈ）−ジオン
（２．９２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、酸化白金２２０ｍｇおよび酢酸７５ｍＬの入
った小さいパール（Parr）加圧瓶に入れた。得られた溶液をＨ2にて５０ｐｓｉ
で加圧し、１８時間振盪した。触媒を濾去し、酢酸を減圧下に除去した。ＴＬＣ
（９７／３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により、２つの主要生成物が認められた。
Ｒｆ値が低い方の生成物である４ａ，８ａの環連結がシスおよびトランスの混合
物である７−オール（４００ｍｇ）を、カラムクロマトグラフィー（９７／３
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって単離した。この取得物をさらに、酢酸エチルか
らの再結晶によって精製して、４ａ，８ａの環連
結がトランスの７−オール体を溶液から結晶化させた（７−ＯＨの立体配置は不
明である）。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ１．０５〜１．１５（ｍ、１Ｈ）
；１．２〜１．７（ｍ、５Ｈ）；１．７〜１．８（ｍ、２Ｈ）；１．９５〜２．
１５（ｍ、２Ｈ）；２．３〜２．５（ｍ、２Ｈ）；２．６５（ｂｓ、１Ｈ、−Ｏ
Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；３．７（ｍ、１Ｈ）；６．４５（ｂｓ、１Ｈ）ステップＢ：７−アセチルオキシ-オクタヒドロ−トランス−（４ａ，８ａ）− キノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ヒドロキシ−オクタヒドロ−トランス−（４ａ，８ａ）−キノリン−２（
１Ｈ）−オン（８９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶かした。４
℃に冷却後、攪拌しながら塩化アセチル（１１６μＬ）を滴下した。反応混合物
を２０分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬを加え、２Ｎ
ＨＣｌの２ｍＬで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水した。濾液の容量
を減らし、クロマトグラフィー精製して（９７／３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）、
標題化合物５１ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２（ｄｑ、
１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）；１．３〜１．５（ｍ、５Ｈ）；１．７５〜
１．８５（ｍ、２Ｈ）；２．０１（ｓ、３Ｈ）；２．０〜２．０５（ｍ、１Ｈ）
；２．１〜２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．３〜２．５（ｍ、２Ｈ）；３．０（ｍ、
１Ｈ）；４．７（ｍ、１Ｈ）；６．２５（ｂｓ、１Ｈ）ステップＣ：７−アセチルオキシ-2−メトキシ−オクタヒドロ−トランス−（４ ａ，８ａ）−キノリン
７−アセチルオキシ-オクタヒドロ−トランス−（４ａ，８ａ）−キノリン−
２（１Ｈ）−オンを、実施例１１６のステップＥに記載の方法に従って、標題化
合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．０〜１．２（ｍ、２Ｈ）；１
．２２〜１．３５（ｍ、１Ｈ）；１．３５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）；１．７２〜
１．８（ｍ、２Ｈ）；２．０２（ｓ、３Ｈ）；２．２〜２．３（ｍ、２Ｈ）；２
．４〜２．５（ｍ、１Ｈ）；２．８５〜２．９（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１
Ｈ）；３．６１（ｓ、３Ｈ）；４．８２（ｍ、１Ｈ）ステップＤ：７−アセチルオキシ-2−イミノ−トランス−（４ａ，８ａ）−デカ ヒドロキノリン塩酸塩
７−アセチルオキシ-2−メトキシ−オクタヒドロ−トランス
−（４ａ，８ａ）−キノリンを、実施例１１６のステップＦに記載の方法に従っ
て、標題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．２５〜１．３５（ｍ、１Ｈ）
；１．４〜１．５５（ｍ、４Ｈ）；１．８５〜１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．０２
（ｓ、３Ｈ）；２．０〜２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．３３〜２．４（ｍ、１Ｈ）
；２．７〜２．８（ｍ、２Ｈ）；３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）；４．８〜４．９
（ｍ、１Ｈ）実施例１１９
７−ヒドロキシ−２−イミノ−トランス−（４ａ，８ａ）−デカヒドロキノリン 酢酸塩
７−アセチルオキシ-2−イミノ−トランス−（４ａ，８ａ）−デカヒドロキノ
リン塩酸塩（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２ドラム試薬瓶に入ったメタノ
ール１ｍＬに加えた。溶液を冷却して４℃とし、高攪拌下にアンモニアガスをゆ
っくり吹き込んだ。瓶に密栓を施し、溶液を４℃で終夜放置した。翌朝、
溶媒を減圧下に除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行
った（１７／２／１−アセトニトリル／水／酢酸）。標題化合物を回収した（Ｒ
ｆ＝０．２５、７ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２０〜１．６０（ｍ、５Ｈ）
；１．８〜１．９（ｍ、２Ｈ）；１．９５〜２．１（ｍ、２Ｈ）；２．３〜２．
４（ｍ、１Ｈ）；２．７〜２．８（ｍ、２Ｈ）；３．１〜３．２（ｍ、１Ｈ）（
９β−プロトン）；３．６〜３．８（ｍ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６９（Ｍ＋１）実施例１２０
７−アセチルオキシ-2−イミノ−デカヒドロキノリン酢酸塩 ステップＡ：７−アセチルオキシ−オクタヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（（比３／７）
、２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、３，４，４ａ，５−テトラヒドロキノリ
ン−２（１Ｈ）−７（６Ｈ）
−ジオンのＰｔＯ2接触水素化（実施例１１８ステップＡ）からの母液から回収
した。この物質を無水酢酸（２．４ｍＬ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（４０ｍｇ）のピリジン（４．８ｍＬ）溶液により、０℃でアセチル化した。
６時間後、ＴＬＣで出発原料は認められなかった。溶媒を減圧下に除去した。残
留物に塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、それを水２５ｍＬで３回、５％重炭
酸ナトリウム２５ｍＬで２回、ブライン２５ｍＬで２回洗浄した。ＭｇＳＯ4で
脱水した後、溶液を濾過し、容量を減らした。クロマトグラフィー（９６／４
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により、シス／トランス異性体の６０／４０混合物（Ｎ
ＭＲで決定）１６０ｍｇが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．００７（ｓ、３Ｈ）（シス−
アセチル）；２．０１３（ｓ、３Ｈ）（トランス−アセチル）；３．０（ｍ、１
Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）ステップＢ：７−アセチルオキシ-2−メトキシ−オクタヒドロ−キノリン
実施例１１６のステップＥに記載の方法に従って、７−アセチルオキシ−オク
タヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）を標題化合物に変換した
。この生成物については特性
決定を行わずに、アミジン酢酸塩に変換した。ステップＣ：７−アセチルオキシ-2−イミノ−デカヒドロキノリン酢酸塩
実施例１１６のステップＦに記載の方法に従って、７−アセチルオキシ-2−メ
トキシ−オクタヒドロキノリンを標題化合物に変換した。
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２１１（Ｍ＋１）実施例１２１
２−イミノ−３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３−ｂ］−ビリジ ン塩酸塩 ステップＡ：ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アミン
テトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−オン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ベ
ンジルアミン（１０．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトルエン５０ｍＬの溶液を
Ｎ2下にディーン・スタークトラップ（Dean-Stark trap）を取り付けて２０時間
加熱還流し
た。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を減圧蒸留（１０５〜１
０７℃、０．０９ｍｍＨｇ）し、生成物５．６ｇを単離した。収率３０％。反応
混合物の大半は、蒸留中に重合した。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．５（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
；３．７３〜３．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８５〜３．９５（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）ステップＢ：１−ベンジル−３−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒド ロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アミン（９５０ｍｇ、
５ｍｍｏｌ）の溶液をガラス壁の熱分解管に入れ、メタクリル酸メチル（７５０
ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を５日間加熱した。
次に、追加のメタクリル酸メチル１．５ｇを加え（１５ｍｍｏｌ、２当量）、加
熱をさらに４日間続けた。混合物を丸底フラスコに移し入れ、減圧下に揮発性成
分を除去した。残留物についてクロマトグラフィー精製（８０／２０ ヘキサン
／酢酸エチル）し、Ｒｆ値の低い方のスポット（５３０ｍｇ、蛍光処理シリカゲ
ル板上で
ＵＶ活性）を単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）；１．９〜２．０（ｍ、１Ｈ）；２．１〜２．１７（ｍ、２Ｈ）；２．１〜２
．１７（ｍ、１Ｈ）；２．６〜２．７（ｍ、１Ｈ）；３．６８〜３．７５（ｍ、
１Ｈ）；３．７５〜３．８３（ｍ、１Ｈ）；４．０６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）；４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ
）；７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；
７．２５〜７．２９（ｍ、３Ｈ）ステップＣ：１−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３ −ｂ］ピリジン−２−オン
１−ベンジル−３−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−ピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン（５７０ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（１０ｍＬ）に溶かし、５％ロジウム／Ａｌ2Ｏ3 ２７０ｍｇの入った小さ
いパール加圧フラスコに入れた。この混合物を６０ｐｓｉで加圧し、２０時間振
盪した。触媒を濾去し、濾液の容量を減らした。３つの分離したスポットがＴＬ
Ｃ（６５／３５ ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）によって認められた。ＵＶ活性誘導体をフラッシュクロマトグラフィーによ
って単離し（９０ｍｇ）、ＮＭＲによって所望の生成物であることが明らかにな
った。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）；１．７〜１．８（ｍ、１Ｈ）；１．８２〜１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．０８
（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）；２．４５〜２．５５（ｍ、１Ｈ）；３．２４（ｄ
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）；３．３〜３．４（ｍ、１Ｈ）；３．４
８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）；３．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２
Ｈｚ）；３．９２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；５．
２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；７．２〜７．３５（ｍ、５Ｈ）ステップＤ：３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン −２−オン
テフロン攪拌子、ガス導入弁およびドライアイス冷却管を取り付けた２５ｍＬ
三頸フラスコに、１−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４
，３−ｂ］ピリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を入れた。フラ
スコにＮ2を流し、フラスコ中にアンモニア（１５ｍＬ）を凝縮させ
た。次に、青色がちょうど消えなくなるまで、金属ナトリウムを少量ずつ溶液に
加えた（約２５ｍｇ）。１時間後、塩化アンモニウム３０ｍｇを加えた。アンモ
ニアガスを蒸発させ、水３ｍＬを加え、得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、残留物についてシリカゲルでのクロマト
グラフィーを行って（９８／２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）、生成物２２ｍｇを回
収した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）；１．７〜１．８５（ｍ、４Ｈ）；２．０〜２．１（ｍ、１Ｈ）；２．３５
〜２．４５（ｍ、１Ｈ）；３．３５〜３．４（ｍ、１Ｈ）；３．５〜３．６（ｍ
、１Ｈ）；３．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）；３．７７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．７５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）ステップＥ：２−メトキシ−３−メチル−ヘキサヒドロ−シス（４Ｈ）ピラノ［ ４，３−ｂ］ピリジン
実施例１１６のステップＥに記載の方法により、３−メチル−オクタヒドロ−
シス−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ
）をイミノエーテルに変換
して、生成物２０ｍｇを回収した。
1Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ１．１４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）；１．３〜１．５（ｍ、１Ｈ）；１．６〜１．９（ｍ、５Ｈ）；２．２〜２．
４（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）；３．５
〜３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｓ、３Ｈ）；３．６〜３．７（ｍ、１Ｈ）
；３．８〜３．９（ｍ、１Ｈ）ステップＦ：２−イミノ−３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３− ｂ］−ピリジン塩酸塩
実施例１１６のステップＦに記載の方法に従って、２−メトキシ−３−メチル
−ヘキサヒドロ−シス（４Ｈ）ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、０．
１ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８〜１．２５（ｍ、１Ｈ）
；１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）；２．０〜
２．１（ｍ、１Ｈ）；２．８〜２．９（ｍ、１Ｈ）；３．４２５（ｄｔ、１Ｈ、
Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）；３．６５〜３．７（ｍ、１Ｈ）；３．６〜３．７
（ｍ、１Ｈ）；３．７〜３．８（ｍ、２Ｈ）；３．９
（ｍ、１Ｈ）
質量分析スペクトラム（Ｍ＋１）＝１９１実施例１２２
２−イミノ−４−メチル−オクタヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩 ステップＡ：１−ベンジル−４−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒド ロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ベンジル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アミン（５．０ｇ、２
６ｍｍｏｌ）の溶液をガラス壁の熱分解管に入れ、クロトン酸メチル（４０ｇ、
２６０ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、７日間加熱した。混合物を丸底フラスコに
移し入れ、減圧下に揮発性成分を除去した。混合物についてクロマトグラフィー
精製（７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）し、３つのスポットを得た。Ｒｆ値
が最も高いものは、ベンジルアミンがクロトン酸メチルにマイケル付加（Michae
l addition）した付加物であった。次にＲｆが低いスポットは、この二環式ピラ
ン
の８，８ａ不飽和類縁体である４−メチル−１，３，４，４α，５，７−ヘキサ
ヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イリデン−アミンであり、Ｒｆが
最も低い生成物は所望の中間体であった（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．０２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）；２．１〜２．２（ｍ、１Ｈ）；２．２５〜２．３５（ｍ、３Ｈ）；２．７０
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．６５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）
；３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）；４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ）；４
．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；７
．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）ステップＢ：４−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−ピラノ［４ ，３−ｂ］ピリジン−２−オン
実施例１２１のステップＤの方法に従って、１−ベンジル−４−メチル−１，
３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン
（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の脱ベンジル化を行い、生成物１９０ｍｇを回
収した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．０２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）；２．１４（ｍ、２Ｈ）；２．２７〜２．
３５（ｍ、２Ｈ）；２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．
８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ）ステップＣ：４−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン −２−オン
１−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３−ｂ］ピリ
ジン−２−オンについての実施例１２１のステップＣに記載の方法に従って、５
％ロジウム−アルミナを用いて、４−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサ
ヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２１０ｍｇ、１．２５ｍｍ
ｏｌ）を水素化した。生成物６１ｍｇを回収した。ＮＭＲは、β／α４−メチル
体が約９／１の比で存在することを示していた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）；１．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８Ｈｚ）；１．９５〜２．１（ｍ、４Ｈ）；２
．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
１２Ｈｚ）；３．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．７〜３．７８（ｍ、２
Ｈ）；３．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）；
６．３５（ｂｓ、１Ｈ）ステップＤ：２−メトキシ−４−メチル−ヘキサヒドロ−シス，トランス（４Ｈ ）ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン
２−メトキシ−ヘキサヒドロ−キノリン−７（８Ｈ）−オン−７−エチレンケ
タールについての実施例１１６のステップＥに記載の方法に従って、４−メチル
−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６０ｍｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。環連結がシスの誘導体とトランス
の誘導体の混合物を単離した（２０ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）；１．０１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；
３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）ステップＥ：２−イミノ−４−メチル−オクタヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピ リジン塩酸塩
実施例１１６のステップＦに記載の方法に従って、２−メトキシ−α,β−４
−メチル−ヘキサヒドロ−シス,トランス（４Ｈ）ピラノ−［４，３−ｂ］ピリ
ジン（２０ｍｇ）を標題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．０９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）；１．０３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６８（Ｍ＋１）実施例１２３
２−イミノ−４−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−ピラノ［４ ，３−ｂ］ピリジン酢酸塩 ステップＡ：２−メトキシ−４−メチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ −ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン
実施例１１６のステップＥに記載の方法に従って、実施例１２２のステップＡ
で得られた４−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，
３−ｂ］ピリジン−２−オン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を標題化合物に変
換した。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ０．９２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）；２．１〜２．１５（ｍ、２Ｈ）；２．２〜２．６（ｍ、３Ｈ）；３．３０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；４．０５〜４．２（ｑ、２
Ｈ、Ｊ＝１
６Ｈｚ）ステップＢ：２−イミノ−４−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ −ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン酢酸塩
実施例１１６のステップＦに記載の方法に従って、２−メトキシ−４−メチル
−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン（１６
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．０４４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；１．９３（ｓ、３Ｈ、酢酸塩のプロトン）；２．２〜２．３（ｍ、２Ｈ）
；２．４〜２．４７（ｍ、１Ｈ）；２．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝
６Ｈｚ）；３．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）；３．３３（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）；３．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）；４
．１〜４．２３（ｍ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋１）実施例１２４
２−イミノ−１−メチル−ピペリジン塩酸塩
ラマ・ラオらの報告（Rama Rao et al，Syn.Comm.: 18，877-880(1988)）に記
載の方法に従って、本化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．８９（ｍ、４Ｈ）；２．６２
（ｔ、２Ｈ）；３．１４（Ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｔ、２Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１１４（Ｍ＋１）実施例１２５
Ｎ−（１−ベンジル−２−ピペリジニリデン）−Ｎ’−（フェニル）尿素 ステップＡ：２−イミノ−１−ベンジル−ピペリジンテトラフルオロボレート
Ｎ−ベンジル−バレロラクタム（１．３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（２５ｍＬ）溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．１
２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下に室温で終夜
攪拌した。
次に、乾燥アンモニアガスを１時間反応混合物に吹き込み、混合物をさらに１時
間室温で放置した。混合物を減圧下に蒸発させ、減圧乾燥した。得られた粗生成
物をそれ以上精製せずにステップＢで用いた。ステップＢ：Ｎ−（１−ベンジル−２−ピペリジニリデン）−Ｎ’−フェニル） 尿素
ステップＡで得られたフルオロホウ酸塩を、５０％水酸化ナトリウム溶液数ｍ
Ｌで処理し、遊離の２−イミノ−１−ベンジル−ピペリジンをベンゼンで抽出し
た。ベンゼン層を傾斜法にて取り、脱水し（Ｋ2ＣＯ3）、蒸発させて、油状物を
得た。得られた油状物３００ｍｇを塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶かし、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２０４μＬ、１．３６
ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１４８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）で
処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、塩化メチレンで希釈し、２Ｎ塩酸、
飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）
、蒸発させた。生成物を酢酸エチルから結晶化した。収量１５０ｍｇ。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．７６（ｍ、
４Ｈ）；３．０４（ｔ、２Ｈ）；３．２５（ｔ、２Ｈ）；４．７８（ｓ、２Ｈ）
；６．９３〜７．３４（ｍ、１０Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋１）実施例１２６
Ｎ−（２−ピペリジニリデン）−Ｎ’−（フェニル）尿素
Ｎ−（１−ベンジル−２−ピペリジニリデン）−Ｎ’−（フェニル）尿素（７
０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ；実施例１２５より）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液を１
０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）存在下に８時間水素化した。触媒を濾過（Anotop 25
Dispo Syringe Filter(0.2μm)）によって除去した。濾液の蒸発を行い、トルエ
ンとともに数回の共蒸発を行った。生成物について、溶離液を１〜５％メタノー
ル／ＣＨ2Ｃｌ2とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
た。収量１５ｍｇ。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．８５（ｍ、４Ｈ）；２．５９
（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｂｒ ｍ、
２Ｈ）；７．０５（ｔ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、２Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２１８（Ｍ＋１）実施例１２７
Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−２−ピペリジニリデン］−Ｎ’−（フェ ニル）尿素 ステップＡ：２−イミノ−１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジンテトラフ ルオロボレート
実施例１２６のステップＡと類似の方法により、本化合物を得た。得られた粗
生成物をそれ以上精製せずにステップＢで使用した。ステップＢ：Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−２−ピペリジニリデン］− Ｎ’−（フェニル）尿素
ステップＡからのフルオロホウ酸塩を、５０％水酸化ナトリウム溶液数ｍＬで
処理し、遊離の２−イミノ−１−（４−メト
キシベンジル）−ピペリジンをベンゼンで抽出した。ベンゼン層を傾斜法にて取
り、脱水し（Ｋ2ＣＯ3）、蒸発させて、油状物を得た。得られた油状物３００ｍ
ｇを塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（２０４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシア
ネート（１４８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時
間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和
ブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。生成物について、
溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製を行った。収量１２７ｍｇ。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．７３（ｍ、４Ｈ）；３．０
３（ｔ、２Ｈ）；３．２２（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；４．７０（ｓ
、２Ｈ）；６．８３〜７．２７（ｍ、９Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋１）実施例１２８
２−イミノ−１−（ベンジルアミノカルボニル）−ピペリジン
２−イミノ−ピペリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル（８ｍＬ）に加えた混合物を氷浴で冷却し、それに１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２７７μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）および
ベンジルイソシアネート（２２９μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で終夜攪拌し、蒸発させた。生成物について、溶離液を２〜３％メタノ
ール／ＣＨ2Ｃｌ2とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を
行った。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１．７８（ｍ、４Ｈ）；２．３
７（ｍ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、２Ｈ）；４．３４（ｓ、２Ｈ）；７．１８〜７
．３１（ｍ、５Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋１）実施例１２９
シス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩 ステップＡ：シス−ヘキサヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オ ン
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ）および酸化白金
（０．５ｇ）を氷酢酸５０ｍＬに加えた混合物を、パール振盪器で、室温および
５０ｐｓｉにて２日間水素化した。触媒を濾去し、酢酸で洗浄した。濾液を濃縮
し、溶媒として２％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでの精製を行っ
て、所望のラクタムを白色固体として得た。ステップＢ：シス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ ン塩酸塩
実施例２および３に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５２（ｍ、２Ｈ）；３．
８８（ｍ、１Ｈ）；１．１６〜１．８（ｍ、８Ｈ）実施例１３０
２−イミノピペラジン塩酸塩 ステップＡ：２−ケトピペラジン
エチレンジアミン３０ｇ（０．５Ｍ）のエタノール（１２５ｍＬ）溶液に、室
温でクロロ酢酸エチル１０．２ｇ（８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶
液を１時間かけて滴下した。混合物を３時間攪拌し、ナトリウムメトキシド４．
４ｇ（８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間攪拌した。得られた多量の
白色沈殿を濾過し、濾液を濃縮して油状残留物を得て、それを広口蒸留ヘッドを
用いて２００℃（浴温）で５分間加熱した。蒸留中、蒸留ヘッドに固体が堆積し
た。蒸留を１．５時間行った後、蒸留ヘッドをメタノールで洗浄して、所望の生
成物を取り出した。メタノール洗液を濃縮して粗生成物を得て、それについて、
溶媒としてクロロホルム：メタノール＝５：２
の混合物を用いるシリカゲルでの精製を行って、所望の生成物２．３ｇを黄色固
体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．７４（ｍ、２Ｈ）；３．１（ｍ、２Ｈ）；３
．１３（ｓ、２Ｈ）；７．５８（ｂ、１Ｈ）ステップＢ：４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ケトピペラジン
２−ケトピペラジン５００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジカーボネート１
．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム２ｇと水７．５ｍＬおよびクロ
ロホルム１０ｍＬとの混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室
温とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した。溶媒除去によって粗生成物を得て、それについて溶媒として５
％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでの精製を行って、所望のカーバ
メートラクタム９２５ｍｇを白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４６（ｓ、 ９Ｈ）；３．３７（ｍ、２Ｈ）
；３．６２（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｓ、２Ｈ）ステップＣ：４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミノピペラジン塩酸塩
実施例２および３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４２（ｓ、９Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；
３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．３２（ｓ、２Ｈ）；８．７５（ｂ、１Ｈ）；９．０
４（ｂ、１Ｈ）；１０．０５（ｂ、１Ｈ）ステップＤ：２−イミノピペラジン塩酸塩
酢酸エチル６ｍＬに、０℃で塩化水素ガスを３分間吹き込んだ。固体の４−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−イミノピペラジン塩酸塩（３６ｍｇ）を加え、混合
物を室温で終夜攪拌した。溶媒および塩化水素ガスを減圧下に蒸発させ、所望の
イミノピペラジン塩酸塩２４ｍｇを白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．３５（３Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；４．
１２（ｓ、２Ｈ）；８．９８（ｂ、１Ｈ）；９．３（ｂ、１Ｈ）；１０．１６（
ｂ、１Ｈ）実施例１３１
４−メチル−２−イミノピペラジン塩酸塩 ステップＡ：４−メチル−２−オキソ−ピペラジン塩酸塩
サルコシンエチルエステル７．８ｇ（６６ｍｍｏｌ）に、攪拌下、６０℃でエ
チレンイミン４．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を同温度で１
日間加熱した。揮発性物質を減圧下に除去し、残留物について、メタノール／酢
酸エチルの勾配混合物を用いるシリカゲルでの精製を行って、標題化合物を得た
。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．３５（２Ｈ）；３．０６（２Ｈ）；２．５８
（２Ｈ）；２．３２（３Ｈ）
上記の４級アミンの溶液に塩化水素のエーテル溶液を加え、混合物を１時間攪
拌することで、塩酸塩を得た。生じた固体を濾取し、エーテルで洗浄して、乾燥
した。ステップＢ：４−メチル−２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピラジ ン
ステップＡからの４−メチル−２−オキソ−ピペラジン塩酸塩１．５０５ｇ（
１０ｍＭ）およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム３．０ｇ（２０
ｍＭ）とクロロホルム１５０ｍＬを混合した混合物を、窒素下に室温で４日間攪
拌した。
過剰の飽和重炭酸ナトリウムを加え、３０分間攪拌した。有機層を分液し、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。
濾過後、溶媒を除去して、標題化合物および４−メチル−ピペラジン−２−オン
の混合物を油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．６４（ｓ、３Ｈ）；３．３６および３．５６
（４：１１）（ｍ、２Ｈ）；３．０８および２．９（４：１１）（ｓ、２Ｈ）；
２．６および２．４（４：１１）（ｍ、２Ｈ）；２．３３および２．３（６：１
６．５）（ｓ、３Ｈ）ステップＣ：４−メチル−２−イミノピペラジン塩酸塩および４−メチル−２− オキソピペラジン塩酸塩
実施例３の手順に従って、４−メチル−２−メトキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロピラジンから、本化合物を得た。本生成物は、原料中に存在していた４
−メチル−ピペラジン−２−オンを少量含有していた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２．９２および２．４３（ｓ、３Ｈ）；３．８お
よび３．４２（ｓ、２Ｈ）；２．７５および３．５６（ｔ、２Ｈ）；３．４５お
よび３．８（ｔ、２Ｈ）実施例１３２
２−イミノ−デカヒドロ−シス−キノキサリン・２塩酸塩 ステップＡ：デカヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン２．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の水溶液
（水１００ｍＬ）に、グリオキサール１．７４ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。４
時間攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留油状物をフラ
ッシュカラムに吸収させ、カラムを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃおよび５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、標題化合物１．
１９ｇを油状物として単離した。ステップＢ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−デカヒドロ−２（１Ｈ）−キノ キサリノン
デカヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン１．１９ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）の
飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２
．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで
抽出し、
ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水した。濾液を濃縮し、残留物についてフ
ラッシュカラムでの精製を行って、標題化合物０．６６７ｇを単離した。ステップＣ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メトキシ−３，４，５，６ ，７，８，５ａ，８ａ−オクタヒドロキノキサリノン
４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−デカヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
０．２５４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に、テトラフルオロホ
ウ酸トリメチルオキソニウム０．１９１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。有
機層を水、ブラインで洗浄し、脱水・濃縮した。残留物について、溶離液として
２０％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行って、標題化合物０
．１２４ｇを単離した。ステップＤ：４−ｔ−ブトキシ−２−イミノ−デカヒドロ−シス−キノキサリン
４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メトキシ−３，４，５，６，７，８，
５ａ，８ａ−オクタヒドロキノキサリノン０．
１２３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をＮＨ4Ｃｌ ２２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を
含むＥｔＯＨ（３ｍＬ）に加えた溶液を加熱還流した。３時間の還流後、反応混
合物を濃縮し、残留物をＥｔ２０で磨砕し、固体を濾過・乾燥して、標題化合物
０．０５５ｍｇを単離した。ステップＥ：２−イミノ−デカヒドロ−シス−キノキサリン
４−ｔ−ブトキシ−２−イミノ−デカヒドロ−シス−キノキサリン（４６ｍｇ
）に、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。反応液は一瞬透明にな
り、別の固体が生成した。３０分後、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥し
て、標題化合物３２ｍｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：１．５０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１
Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）実施例１３３
２−イミノ−デカヒドロ−トランス−キノキサリン・２塩酸塩
トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを原料とし、実施例１３２の手順
によって、標題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：１．３〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、
２Ｈ）、２．１６（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１および４Ｈｚ）
、３．５５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１および４Ｈｚ）、４．４１（ＡＢｑ、２Ｈ）実施例１３４
４，６−ジメチル−２−イミノ−ピペラジン塩酸塩 ステップＡ：４，６−ジメチル−２−ケト−ピペラジン
２−メチルアジリジン（９０％）０．８ｍＬ（１０．２ｍｍｏｌ）、サルコシ
ン０．９９８ｇ（１１．２１ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ ３０ｍｇの水溶液（
水４ｍＬ）を密閉管中１００℃で２時間加熱した。混合物を終夜放置してから、
減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグ
ラフィーによって精製して、所望の生成物０．６３７ｇ（４
９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１３（ｄ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、
２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、１Ｈ）、３．６
２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ステップＢ：４，６−ジメチル−ピペラジン−２−チオン
４，６−ジメチル−２−ケト−ピペラジン１．０１１ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）
のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ3４．７０４ｇ（５６ｍｍｏｌ）
および五硫化リン１．５６ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃浴で
加熱した。６時間後、反応液を冷却し、水を加えて反応停止し（ガス発生）、終
夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、
脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
とする勾配溶離によるクロマトグラフィーを行って、所望の生成物９１ｍｇを得
た。ステップＣ：４，６−ジメチル−２−イミノ−ピペラジン塩酸塩
５０℃浴に入れた４，６−ジメチル−ピペラジン−２−チオン７２ｍｇ（０．
４９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に
アンモニアガスを５分間吹き込んだ。この溶液に、ＨｇＣｌ2１４９ｍｇ（０．
５５ｍｍｏｌ）を加え、黒色に変化してから、反応液を５０℃で１５分間加熱し
た。溶液をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄した。合
わせた濾液を濃縮し、残留物について、溶離液をＭｅＣＮと次にＭｅＣＮ：Ｈ2
Ｏ：ＨＯＡｃの７０：２：１混合液とするフラッシュカラムによる精製を行って
、標題化合物３０ｍｇを単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．９（ｓ、３Ｈ）、２
．２７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、１Ｈ）、３．４
５（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１２７実施例１３５
２−イミノ−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−ピペラジ ン塩酸塩 ステップＡ：Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシニルサルコシンエチルエス テル
ｔ−ブトキシカルボニオキシグリシン０．６２９ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５８ｇ（４．３
１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．８７ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）およびＥ
ＤＡＣ０．８２６ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、サルコシンエチ
ルエステル塩酸塩０．６０７ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌
した。反応液を水に投入し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、脱水し、濾液を濃縮した。残留物について、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶
離液とするフラッシュカラムでの精製を行って、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルグリシニルサルコシンエチルエステル０．９８５ｇ（９６％）を得た。ステップＢ：１−メチル−２，５−ジケトピペラジン
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシニルサルコシンエチルエステル０．９
４２ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をＨＣｌガスで飽和
させた。１時間攪拌後、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体を得た。その固体を
ＥｔＯＨ１
０ｍＬに溶かし、粉末Ｋ2ＣＯ3０．４７４ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を６０℃浴で終夜加熱した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、合わせた濾液
を濃縮して、固体を得た。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物０．
４９９ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、
４．０２（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ステップＣ：２−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５（６Ｈ）−ピラ ジノン
実施例１３２のステップＣに記載の方法に従って、１−メチル−２，５−ジケ
トピペラジンをテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムで処理して、標題
化合物を得た。ステップＤ：２−メトキシ−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３，４ −ジヒドロ−５（６Ｈ）−ピラジノン
２−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５（６Ｈ）−ピラジノン０．
１７１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−７８℃浴で冷却し、そ
れにＬＤＡ０．７２ｍＬ（２ＭのＴＨＦ溶液、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１
０分後、１
−ブロモ−２−メチルプロパン０．１７ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、さら
に２時間かけて溶液を昇温させて室温とした。０．５時間攪拌した後、水を加え
て反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄
し、脱水し、濾液を濃縮した。残留物について、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サンの勾配溶離を行うフラッシュカラム精製を行って、標題化合物０．１ｇ（４
２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）、
１．４〜１．９（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、
３．８１および３．９４（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）ステップＥ：２−イミノ−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−５−オキ ソ−ピペラジン
２−メトキシ−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ
−５（６Ｈ）−ピラジノン０．１ｇのＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液を、実施例１３２
のステップＤに記載の方法によってＮＨ4Ｃｌと反応させて、標題化合物を得た
。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９６（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、３
Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｔ、
１Ｈ）、４．４７および４．６１（ＡＢｑ、２Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１８４（Ｍ＋１）実施例１３６
４−ベンジルオキシカルボニル−２−イミノ−（１，２，３，４）テトラヒドロ −キノキサリン塩酸塩 ステップＡ：３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナキソロン
２−ヒドロキシキノキサリン１．２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍ
Ｌ）溶液に、ＰｔＯ2２２０ｍｇを加え、溶液をパール装置で終夜水素化した。
触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、精製せずに使用するのに十
分な純度の標題化合物１．１７ｇ（９６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６〜６．９（ｍ、４
Ｈ）、８．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ステップＢ：４−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）− キナキソロン
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナキソロン０．４１ｇ（２．
７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）溶液
をクロロギ酸ベンジル０．４４ｍＬ（３．０５ｍｍｏＬ）で処理した。４時間攪
拌後、反応液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。濾液を
濃縮し、残留物について、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィーを行って、所望の生成物０．３１ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．４４および４．５８（２ｓ、２Ｈ）、５．２
４および５．２８（２ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、９Ｈ）ステップＣ：４−ベンジルオキシカルボニル−２−イミノ−（１，２，３，４） テトラヒドロ−キノキサリン塩酸塩
ステップＢで得られた４−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナキソロンについて、実施例１３４のステップＢおよびＣに記載の
反応を行って、標題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：４．３１（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、
６．９〜７．５（ｍ、９Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２８２（Ｍ＋１）実施例１３７
４−アセチル−２−イミノ−（１，２，３，４）テトラヒドロ−キノキサリン塩 酸塩 ステップＡ：４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナキソロン
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナキソロン（実施例１３６、ステップＡ）
０．２１２ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液を塩化アセチル
０．１２ｍＬ（１．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ０．２６ｍＬ（１．８６ｍｍ
ｏｌ）で処理した。２時間後、追加の塩化アセチル０．０４ｍＬを加えて反応を
完結させ、溶液を水とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層をブラインで
洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製した。ステップＢ：４−アセチル−２−イミノ−（１，２，３，４）テトラヒドロ−キ ノキサリン
実施例１３４のステップＢおよびＣの方法によって、４−ア
セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キナキソロンを処理して、標題化
合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２．２４（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、７
．０〜７．５（ｍ、４Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１８９（Ｍ＋１）実施例１３８
２−イミノ−４−メチル−デカヒドロ−トランス−キノキサリン酢酸塩 ステップＡ：４−メチル−オクタヒドロ−トランス−２（１Ｈ）−キノキサロン
４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−オクタヒドロ−トランス−２（１Ｈ）−キ
ノキサロン（実施例１３３）０．５３７ｇに、ＨＣｌガスで飽和したＥｔＯＡｃ
１０ｍＬを加えた。２時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去して、褐色固体０．４８
３ｇを得た。
この固体０．１４７ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５
ｍＬ）とホルムアルデヒド（３７％水溶液）１ｍＬに溶かした溶液に、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ５０ｍｇを加え、混合物を４１ｐｓｉの圧力下に３時間水素化した。触媒
をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し
て、標題化合物０．３２５ｇを得た。ステップＢ：２−イミノ−４−メチル−デカヒドロ−トランス−キノキサリン酢 酸塩
ステップＡの生成物を、実施例１３４のステップＢおよびＣに記載の方法に従
って反応させて、標題化合物を単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．２〜２．２（ｍ、９Ｈ）、１．９２（ｓ、３
Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、１Ｈ）、
３．７０（ｄ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６８（Ｍ＋１）実施例１３９
３−イミノチオモルホリン塩酸塩 ステップＡ：チオモルホリン−３−オン
エチレンイミン６．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）に、攪拌下、６０℃でエチルチオ
ールアセタート１２ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を同温度で２
．５時間加熱した。次に、室温まで冷却し、室温で１日間経過させた。硬い白色
結晶が生じた。液相を傾斜法にて除去し、固体を氷冷エチルアルコールで洗浄し
て、所望のチオモルホリノン６．２ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８（ｍ、２Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３
．６２（ｍ、２Ｈ）；６．６２（ｂ、１Ｈ）ステップＢ：チオモルホリン−３−チオン
チオモルホリン−３−オン１．１７ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびローエッソンの
試薬（Lawesson's reagent）１１ｍｍｏｌとトルエン（２５ｍＬ）との混合物を
２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去して、残留物を得た。こ
れを塩化メチレンに取り、シリカゲルカラムに負荷し、塩化メチレン（１０％）
を含む酢酸エチルで溶離した。所望のチオモルホリン−３−チオンを固体として
収率６５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９０（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；
３．７６（ｓ、２Ｈ）；８．６５（ｂ、１Ｈ）ステップＣ：３−イミノチオモルホリン塩酸塩
実施例４３のステップＦの手順に従って、チオモルホリン−３−チオンから、
標題のアミジンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．９２（ｍ、２Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；
３．６２（ｓ、２Ｈ）；８．８５（ｂ、１Ｈ）；９．２８（ｂ、１Ｈ）；９．９
（ｂ、１Ｈ）実施例１４０
３−イミノ−５−プロピル−チオモルホリン ステップＡ：２−ブトキシカルボニルアミノ−１−ペンタノール
２−アミノ−１−ペンタノール１．１ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１
０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．１８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と
、次にＮａ2ＣＯ3１．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えた
。４時間攪拌後、反応混合物をＥｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１：１）と水の間
で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮して、液体
２．８ｇを得て、それを精製せずに次のステップに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９１（ｔ、３Ｈ）、１．３〜１．９（ｍ、１
１Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ
）、３．８（ｂｒ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０および４Ｈｚ）、
４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ、１Ｈ）ステップＢ：（（２−ブトキシカルボニルアミノペンチル）チオ）酢酸エチル
ステップＡで得られた２−ブトキシカルボニルアミノ−１−ペンタノール０．
７ｇのＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロライド０．２３ｍＬ
（３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を氷浴で冷却し、Ｅｔ3Ｎ０．４２ｍＬ（３
ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて、室温とした。１時間後、追加のメタンス
ルホニルクロライド０．０５ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ０．１ｍ
Ｌ（０．７１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、１．２Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し
た。
有機層を脱水・濃縮して、メシレート０．９４ｇを白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９１（ｔ、３Ｈ）、１．２〜１．９（ｍ、１
１Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）
、４．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
このメシレートのＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２−メルカプト酢酸エチル０．
３ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ2ＣＯ3０．４２ｇ（３ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を５０℃浴で２時間加熱し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した
。ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、
２０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュカラムでのクロ
マトグラフィーを行って、標題化合物０．４８ｇ（６３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．２〜２．３（ｍ、１
６Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ、
１Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ステップＣ：５−プロピル−チオモルホリン−３−オン
氷冷ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）をＨＣｌガスで飽和し、その溶液
を、（（２−ブトキシカルボニルアミノペンチル）チオ）酢酸エチル０．４８ｇ
（１．５７ｍｍｏｌ）に加えた。１時間攪拌後、溶液を濃縮して、アミン塩酸塩
０．４２ｇを油状物として得た。その油状物をＥｔＯＨ３ｍＬに溶解し、粉末Ｋ2
ＣＯ3０．２０７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃浴で２．５時
間加熱した後、反応液を冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水
、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、３０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、
標題化合物０．１５ｇ（６０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、
１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および９Ｈｚ）、２．
７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および４Ｈｚ）、３．２６（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．
６３（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ステップＤ：５−プロピル−チオモルホリン−３−チオン
５−プロピル−チオモルホリン−３−オン０．１５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の
トルエン（３ｍＬ）溶液を、ローエッソン試薬０．４４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）で
処理し、反応液を加熱還流
した。１時間後、溶液を冷却して室温とし、ヘキサン２ｍＬで希釈し、終夜経過
させた。生成した固体を０．５μフィルターで濾過して除去し、濾液を濃縮した
。残留物について、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィー精製を行って、標題化合物０．１３１ｇ（８０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、
１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および９Ｈｚ）、２．
８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および４Ｈｚ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７４
（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、８．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ステップＦ：３−イミノ−５−プロピル−チオモルホリン
５−プロピル−チオモルホリン−３−チオン０．１３１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を、４Åモレキュラーシーブスとともに攪拌した
。１０分後、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム０．１２５ｇ（０．
８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を
加えて反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水
し、濃縮して、褐色油状物０．１１５ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．４０〜１．８（ｍ、
４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１３および４Ｈｚ）、３．１２（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）
得られた褐色油状物のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液をＮＨ4Ｃｌ３０ｍｇ（０．５
６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を加熱還流した。１時間後、溶液を濃縮し、残留
物について、ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ−９５：５、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／Ｈ
ＯＡｃ−９０：５：５および最後にＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ−８５：１０：
５の勾配溶離によるフラッシュカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化
合物３７ｍｇ（２３％）を酢酸塩として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．３〜１．８（ｍ、４
Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および９Ｈｚ）
、２．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および４Ｈｚ）、３．６５（ｍ、３Ｈ）、８
．２（ｂr ｓ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１５９（Ｍ＋１）
適切なアミノアルコールを出発原料として、実施例１０１の
方法によって、実施例１４１〜１４５の化合物を製造した。実施例１４１
３−イミノ−５−メチル−チオモルホリン
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．３８（ｄ、３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１３および９Ｈｚ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および４Ｈｚ）、３
．６０（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）実施例１４２
３−イミノ−５−エチル−チオモルホリン
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．０３（ｔ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、
２．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および９Ｈｚ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
３および４Ｈｚ）、３．６（ｍ、３Ｈ）実施例１４３
３−イミノ−５−ブチル−チオモルホリン
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．３〜１．８（ｍ、６
Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および９Ｈｚ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１３および４Ｈｚ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１７３（Ｍ＋１）実施例１４４
３−イミノ−５（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−チオモルホリン
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９７（ｄ、６Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１
．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および９Ｈｚ）、３．１
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３およ
び４Ｈｚ）、３．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１７３（Ｍ＋１）実施例１４５
３−イミノ−５（Ｒ）−（２−メチルプロピル）−チオモルホリン
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９７（ｄ、６Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１
．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および９Ｈｚ）、３．１
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３および４Ｈｚ）、３．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）
、３．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１７３（Ｍ＋１）実施例１４６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミノ−（１Ｈ） −１，４−ジアゼピン塩酸塩 ステップＡ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−（２Ｈ） −１，４−ジアゼピン−２−オン
コテルコらの報告(B.Kotelko，R.Glinka，R.Guryn，and J.Strumillo，Acta P
ol.Pharm.，1984，41，651-7; CA 104:50859y)に記載の方法によって得られたヘ
キサヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オン（３００ｍｇ、２．６３
ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．３ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート（０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、移し替えのための追加のクロ
ロホルム（０．１５ｍＬで３回）とともに加えた。溶液を室温で０．５時間、次
に還流下に３時間攪拌した。次に、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、傾斜法にて取り、
蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−（２Ｈ）
−１，４−ジアゼピン−２−オン５４９ｍｇ（９７％）を白色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．０８〜４．０２（ｍ、２Ｈ
）、３．５８（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２９〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、
１．８１（広い５重線、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ＋１）ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラ ヒドロ−３−メトキシ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
実施例２の手順と同様にして、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキ
サヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オンから、１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３−メトキシ−（１Ｈ）
−１，４−ジアゼピンを無色油状物として、収率９４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．１６〜４．１０（ｍ、２Ｈ
）、３．５９（ｂｓ、３Ｈ）、３．５６（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５３
〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９
Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２２９（Ｍ＋１）ステップＣ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミ ノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩
実施例３の手順と同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，
５，６，７−テトラヒドロ−３−メトキシ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピンから
、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミノ−（１Ｈ
）−１，４−ジアゼピン塩酸塩を定量的収率で、白色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．３６（ｂｓ、２Ｈ）、３．
６９〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１
．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）実施例１４７
ヘキサヒドロ−２−イミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩
実施例１３０（ステップＤ）の手順と同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミノ−
（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩から定量的収率で、ヘキサヒドロ−２−イ
ミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩を微細白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．７
２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．０８
（５重線、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝１１４（Ｍ−２ＨＣｌ＋１）実施例１４８
ヘキサヒドロ−２−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン・２塩 酸塩 ステップＡ：Ｎ−（２−シアノ−１−メチルエチル）グリシンエチルエステル
水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、１３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を、グリ
シンエチルエステル塩酸塩４．５４ｇ（３２．
５ｍｍｏｌ）とエタノール（６ｍＬ）との混合物に加えた。溶液を氷浴で冷却し
、クロトニトリル２．４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた
。２０分後、氷浴を外し、反応液を２５℃で１．５時間、次に７０℃で３．５時
間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、塩化ナトリウム５ｇを加え、混合物を
酢酸エチル３５ｍＬで２回抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、傾
斜法にて取り、蒸発させた。残留物をメタノールに溶かし、０．４５μｍの膜で
濾過し、蒸発させて、Ｎ−（２−シアノ−１−メチルエチル）グリシンエチルエ
ステル１．３０ｇ（収率２４％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3）：δ４．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、３．０５（６重線、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４９〜２．３８（ｍ、２Ｈ
）、１．２９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）ステップＢ：ヘキサヒドロ−５−メチル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２− オン
Ｎ−（２−シアノ−１−メチルエチル）グリシンエチルエス
テル（１．３０ｇ）７．６４ｍｍｏｌ）をメタノール４．５ｍＬに溶かした。ラ
ネーニッケル（７０ｍｇ）を加え、反応容器を水素で１０００ｐｓｉに加圧し、
５０℃に６時間、１００℃に４時間加熱した。上清を傾斜法にて取り、０．４５
μｍ膜で濾過し、触媒をメタノール３ｍＬで３回洗浄した。合わせた濾液を蒸発
させ、残留物について、溶離液を５〜７％メタノール／塩化メチレンとするシリ
カゲル６０ｇでのクロマトグラフィー精製を行って、無色油状物０．３３ｇを得
た。溶離液を２０％メタノール／酢酸エチルとするシリカゲル１５ｇでのクロマ
トグラフィー精製を行って、純粋なヘキサヒドロ−５−メチル−（２Ｈ）−１，
４−ジアゼピン−２−オン２１７ｍｇ（収率２２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ３．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５
Ｈｚ）、３．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ、一部溶媒によ
って不明瞭）、３．２３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５，６，２Ｈｚ）、２．８９（
ｄｑｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０，６，３Ｈｚ）、１．８２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１４，６，
３，１Ｈｚ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝１２９（Ｍ＋１）ステップＣ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−５−メチ ル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オン
ヘキサヒドロ−５−メチル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オン（２０
０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム３．０ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネート（０．３７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をクロロホルム０．
４ｍＬとともに加えた。溶液を室温で０．５時間攪拌し、次に４．５時間還流下
に攪拌した。溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
５ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５ｍＬで洗浄した。続いて、水層を酢酸エチ
ル１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、傾斜法で
取り、蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−５
−メチル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オン３６０ｍｇ（収率１００％
）をほとんど無色の結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．３９〜４．０２（ｍ、２Ｈ
）、３．８０（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、
３．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４，７Ｈｚ）、３．１３〜３．０２（ｍ、１Ｈ）
、２．１３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５，６Ｈｚ）、１．８０（ｄｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１５，１０，２Ｈｚ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２９（Ｍ＋１）ステップＤ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラ ヒドロ−３−メトキシ−７−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
実施例２の手順と同様にして、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキ
サヒドロ−５−メチル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オンから、１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−７−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピンをほぼ無色の油状物として収率
８５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．５５〜４．１０（ｍ、２Ｈ
）、３．７５〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１６，１１Ｈｚ）、２．０２〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（
ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５，１１Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、
３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）ステップＥ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−２−イミ ノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩
実施例３の手順と同様にして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，
５，６，７−テトラヒドロ−３−メトキシ−７−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジ
アゼピンから４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−２−イミ
ノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．６０〜４．２０（ｍ、３Ｈ
）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４，７Ｈｚ）、３．３４〜３．２３（溶媒に
よって一部不明瞭、１Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｄｔ
、１Ｈ、Ｊ＝１５，１０Ｈｚ）、１．１９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ−ＨＣｌ＋１）ステップＦ：ヘキサヒドロ−２−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジア ゼピン・２塩酸塩
実施例１３０（ステップＤ）の手順と同様にして、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−ヘキサヒドロ−２−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジ
アゼピン塩酸塩から、ヘキサヒドロ−２−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，
４−ジアゼピン・２塩酸塩を定量的収率で、吸湿性の脆い泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５
Ｈｚ）、４．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．７６〜３．６２（ｍ、３Ｈ
）、２．１７（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、１．８９〜１．７７（ｍ、１Ｈ）
、１．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝１２８（Ｍ−２ＨＣｌ＋１）実施例１４９
ヘキサヒドロ−２−イミノ−４−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン・塩酸 塩
実施例１４０のステップＦの手順と同様にして、２，５，６，７−テトラヒド
ロ−３−メチルチオ−１−メチル−（１Ｈ）−１,４−ジアゼピン(グリンらの報
告(R.Guryn,PolishJ.Chem.，1989，63，265-271; CA 112:178916x）の経路によ
って製造）により、ヘキサヒドロ−２−イミノ−４−メチル−（１Ｈ）−１，４
−ジアゼピン・塩酸塩を得た。原料のイミノチオエーテル１２４ｍｇ（０．７８
４ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物を４５℃でクロロホルム０．５５ｍＬに溶か
し、酢酸エチル０．２５ｍＬを加えた。冷却して室温とした後、得られた淡黄褐
色結晶を分離し、減圧乾燥して、生成物１０８ｍｇ（収率８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５
４〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．８０
（５重線、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝１２８（Ｍ−ＨＣｌ＋１）実施例１５０
３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−イミノ−（１Ｈ）−アゼピン・２塩酸塩 ステップＡ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ε−カプロラクタ ム
３−アミノ−ε−カプロラクタム（２．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をクロロ
ホルム２５ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．７０ｇ、
１６．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム５ｍＬとともに加えた。溶液を室温で２時間
攪拌した。反応液をクロロホルム１０ｍＬで希釈し、２Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬで
２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１
０ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、傾斜法で取り
、蒸発させて、ほぼ無色の結晶固体を得た。これを７５℃でヘキサン１５ｍＬお
よび酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、冷却して室温とし、濾過して、３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ε−カプロラ
クタム２．０２ｇ（収率５７％）を白色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０
Ｈｚ）、３．２９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、
１．６０〜１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２２９（Ｍ＋１）ステップＢ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７− テトラヒドロ−２−メトキシ−（３Ｈ）−アゼピン
実施例２の手順と同様にして、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−ε−カプロラクタムから、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
，５，６，７−テトラヒドロ−２−メトキシ−（３Ｈ）−アゼピンを収率９５％
で無色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ５．３８（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、４．５８（ｂｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０，８Ｈｚ）、３．６８〜３．６２（
ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．９９〜１．７０（ｍ、
４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４６〜１．２２（ｍ、２Ｈ）ステップＣ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサヒドロ−２ −イミノ−（１Ｈ）−アゼピン塩酸塩
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２−メトキシ−（３Ｈ）−アゼピン（５０３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をエ
タノール６．０ｍＬに溶かし、塩化アンモニウム１１ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却して室温とし、蒸発させた。残留物
をクロロホルム４ｍＬに溶かし、０．４５μｍ膜で濾過し、窒素気流下に蒸発さ
せて、重量を１．１８ｇとした。ジオキサン（４．０ｍＬ）を加え、混合物を短
時間攪拌して、均質化した。結晶が認められた後、混合物を冷却して０℃とし、
濾過して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサヒドロ−２−
イミノ−（１Ｈ）−アゼピン塩酸塩を白色結晶（６２３ｍｇ、収率８５％）とし
て得た。それは１当量のジオキサンを含んでいた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０
Ｈｚ）、３．５７〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、
１．８９〜１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．５１〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４６
（ｓ、９Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ＋１）ステップＤ：３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−イミノ−（１Ｈ）−アゼピン・２ 塩酸塩
実施例１３０（ステップＤ）の手順と同様にして、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−ヘキサヒドロ−２−イミノ−（１Ｈ）−アゼピン塩酸塩か
ら、３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−イミノ−（１Ｈ）−アゼピン・２塩酸塩を
定量的収率で、微細白色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
０，１．５Ｈｚ）、３．６１〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜１．８２（ｍ
、５Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ、１Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝１２８（Ｍ−２ＨＣｌ＋１）実施例１５１
（Ｓ）−３−アミノ−２−イミノピペリジン・２塩酸塩 ステップＡ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピペ リドン
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６０ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１
．３６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−オルニチン１．５０ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５ｍＬ）懸濁液に攪拌しながら加えた。室温で終夜攪拌後、溶媒のほと
んどをロータリーエバポレータで除去し、残留物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し
た。混合物を２Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液各１５ｍＬにて洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、傾
斜法にて取り、蒸発させて、（ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−ピペリドン７０６ｍｇ（収率５５％）を、無色粘稠性シロップとして
得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．０２〜３．９２（ｍ、１Ｈ
）、３．３０〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．
９７〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、
１．４５（ｓ、９Ｈ）ステップＢ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４， ５，６−テトラヒドロ−２−メトキシピリジン
実施例２の手順と同様にして、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−２−ピペリドンから、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−メトキシピリジンを白色結晶と
して得た（収率８３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ４．８５〜４．７５（ｂｓ、１
Ｈ）、４．１９〜４．０９（ｂｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（
ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．１２〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．６
１（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２２９（Ｍ＋１）ステップＣ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−イミ ノピペリジン塩酸塩
実施例３の手順と同様にして、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メトキシピリジンから（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−２−イミノピペリジン塩酸塩を定量的収率で白色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４０〜４．３３（ｍ、１Ｈ
）、３．４５〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．
４７（ｓ、９Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２１４（Ｍ−ＨＣｌ＋１）ステップＤ：（Ｓ）−３−アミノ−２−イミノピペリジン・２塩酸塩
実施例１３０（ステップＤ）の手順と同様にして、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−イミノピペリジン塩酸塩から、（Ｓ）−３−
アミノ−２−イミノピペリジン・２塩酸塩を定量的収率で白色結晶固体として得
た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、
２．０８〜１．９０（ｍ、３Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝１１４（Ｍ−２ＨＣｌ＋１）実施例１５２
ヘキサヒドロ−３−イミノ−１，４−オキサアゼピン塩酸塩 ステップＡ：２，５，６，７−テトラヒドロ−３−メトキシ−１，４−オキサア ゼピン
実施例２に記載の方法により、４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−１
，４−オキサアゼピン３−オン（スズキらの特許（S.Suzuki，米国特許４１２６
６１４号，1978; CA90:138397）によって製造）を、２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−３−メトキシ−１，４−オキサアゼピンに変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８
７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６４〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ
、３Ｈ）、１．９３〜１．８６（ｍ、２Ｈ）ステップＢ：ヘキサヒドロ−３−イミノ−１，４−オキサアゼピン塩酸塩
実施例３に記載の方法によって、２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−３−メトキシ−１，４−オキサアゼピンを、ヘキサヒドロ−３−イミノ−
１，４−オキサアゼピン塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９
６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６４〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（５
重線、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝１１５（Ｍ−ＨＣｌ＋１）実施例１５３
ヘキサヒドロ−３−イミノ−１，４−チアアゼピン塩酸塩 ステップＡ：４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−チアアゼピン ３−チオン
４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−チアアゼピン３−オン（
ショスタコウスキーらの報告（M.F.Shostakovskii et al.，Zh.Obshch.Khim.，1 961
，31，1453; CA 55:22177g）に記載の方法によって製造）５００ｍｇ（３．
８１ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を攪
拌しながら、五硫化リン（１．１８ｇ、Ｐ4Ｏ10として２．６６ｍｍｏｌ）およ
び重炭酸ナトリウム（３．５６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃
で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、水（１５ｍＬ）を注意深く加え、混
合物を加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、塩
化ナトリウム（６．１ｇ）を加え、次に塩化メチレン４０ｍＬを加えた。層を分
離しやすくするために、飽和塩化ナトリウム水３０ｍＬおよび酢酸エチル１００
ｍＬも加えた。水層を酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を脱
水し（硫酸ナトリウム）、傾斜法にて取り、蒸発せさた。得られた粗生成物につ
いて、溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサン１．２５Ｌおよび５％酢酸エチル／
塩化メチレン２００ｍＬとするシリカゲル３０ｇでのクロマトグラフィーを行っ
て、４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−チアアゼピン３−チオ
ン３８０ｍｇ（収率６８％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．５５（ｂｓ、１Ｈ）、３．
７４（ｓ、２Ｈ）、３．５１〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ
、２Ｈ）、１．９７（５重線、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝１４８（Ｍ＋１）ステップＢ：２，５，６，７−テトラヒドロ−３−エトキシ−１，４−チアアゼ ピン
モハクシらの報告(E.Mohacsi and E.M.Gordon,Synth.Commun.，1984，14，115
9)の方法を用いて、クロロギ酸エチル（０．１１２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を
、４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−チアアゼピン３−チオン
（１５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン０．３０ｍＬの混合物
に加えた。混合物を時々渦攪拌しながら、室温で１．５時間攪拌した。混合物を
酢酸エチル１５ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液１０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。
続いて、水層を酢酸エチル１５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸
ナトリウム）、傾斜法で取り、注意深く蒸発させて、粗２，５，６，７−テトラ
ヒドロ−３−エトキシ−１，４−チアアゼピン１５８ｍｇをやや揮発性の黄色油
状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ４．０２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．５４〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．
２８（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．９４〜１．８７（
ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）ステップＣ：ヘキサヒドロ−３−イミノ−１，４−チアアゼピン塩酸塩
実施例３に記載の方法を用いて、２，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−エトキ
シ−１，４−チアアゼピン（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をアミジン塩酸塩
に変換した。この場合、粗生成物（１３８ｍｇ）を、６０℃から冷却して０℃と
するメタノール／酢酸エチルからの再結晶を行って、塩化アンモニウム２５％を
含むヘキサヒドロ−３−イミノ−１，４−チアアゼピン塩酸塩５６ｍｇ（収率２
９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６
０〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９５（５重
線、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝１３１（Ｍ−ＨＣｌ＋１）実施例１５４
ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン・２ 塩酸塩 ステップＡ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−オキソヘキシル）グ リシンエチルエステル
１−ヘキセン−３−オン（５．０４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を、グリシンエチ
ルエステル（５．３ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に
加えた。室温で３時間後、クロロホルム（１５ｍＬ）を加え、次に、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカーボネート（１２．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶
液を室温で終夜攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび飽和塩
化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル５０ｍＬで
２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、傾斜法にて取り、
蒸発させた。溶離液を１０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲル４５０ｇで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーを行
うことで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−オキソヘキシル
）グリシンエチルエステル１３．７ｇ（収率８９％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、２個の異なる回転異性体が３：
２の比で存在することを示していた。
回転異性体Ａ（主成分）：δ４．１３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９２（
ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、２．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６２〜１．５０（ｍ、２Ｈ）
、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８７（ｔ、
３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
回転異性体Ｂ（少量成分）：δ４．１９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９７
（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、２．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６２〜１．５０（ｍ、２Ｈ
）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８９（ｔ
、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝２０２（Ｍ−９９）ステップＢ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−（ベンジルア ミノ）ヘキシル）グリシンエチルエステル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−オキソヘキシル）グリシ
ンエチルエステル（８．０７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）お
よび氷酢酸（３０ｍＬ）溶液を０℃とし、攪拌しながらそれにベンジルアミン（
５．７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。シアノホウ水素化ナトリウムのＴＨＦ
溶液（１．０Ｍ、１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を注射器で、２．０ｍＬ／
時にて加えた。添加終了後、反応を０℃から室温で終夜継続した。濃塩酸２０ｍ
Ｌおよび氷２３０ｇから得た混合物に反応液を投入し、酢酸エチル２００ｍＬで
４回抽出した。続いて、酢酸エチル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬ、
飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、傾
斜法によって取り、濃縮して、黄色油状物を得た。溶離液を５〜５０％酢酸エチ
ル／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを
行うことで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−（ベンジルア
ミノ）ヘキシル）グリシンエチルエステル５．４４ｇ（収率５９％）を黄色油状
物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、回転異性体の５：４混合物の存
在によって複雑なものとなっていた。：δ７．３６〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、４
．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９４〜３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．４５
〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．２
１（ｍ、９Ｈ）、１．４３および１．３９（２個のｓ、９Ｈ）、０．８９（ｔ、
３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋１）ステップＣ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−アミノヘキシ ル）グリシンエチルエステル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）ヘキ
シル）グリシンエチルエステル５．２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１
５ｍＬ）および氷酢酸（７．５ｍＬ）溶液を、４５〜４７ｐｓｉの水素下、２０
％水酸化パラジウム−炭素２．０８ｇと２４時間振盪した。混合物を濾過し、触
媒をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル１００ｍＬと飽
和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬとの間で分配した。水層を酢酸エチル５０ｍ
Ｌで３回抽出し、合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、傾斜法にて取り
、
濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−アミノヘキシル
）グリシンエチルエステルを定量的収率で、無色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）は、回転異性体の２：１混合物の存
在によって複雑なものとなっていた。：δ４．２１〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３
．９７〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜
３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．６５
（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．２３（ｍ、８Ｈ）、１．４７および１．４０（２
個のｓ、９Ｈ）、０．９６〜０．９０（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３０３（Ｍ＋１）ステップＤ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−７−プロ ピル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−アミノヘキシル）グリシ
ンエチルエステル（３．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶
液を２日間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物について溶離液を２０〜５０％酢
酸エチル
／塩化メチレンから次に１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲル２０
０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。４−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−７−プロピル−（２Ｈ）−１，４−ジア
ゼピン−２−オン８０４ｍｇ（収率３０％）を白色固体として単離し、原料１．
６４ｇ（６２％）を回収した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）は、回転異性体混合物の存在によっ
て複雑なものとなっていた。：δ４．１８〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜
３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜１．８５
（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．
９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝１５７（Ｍ−９９）ステップＥ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラ ヒドロ−３−メトキシ−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
実施例２に記載の方法を用いて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘ
キサヒドロ−７−プロピル−（２Ｈ）−１，
４−ジアゼピン−２−オンを１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，
６，７−テトラヒドロ−３−メトキシ−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジア
ゼピンに変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）は、２個の回転異性体の存在によっ
て複雑なものとなっていた。：δ４．３０および４．１７（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）、４．０７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．
５４〜３．３６（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１
．３２（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋１）ステップＦ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルイミノ）−ヘキサヒドロ−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジア ゼピン
実施例３に記載の方法を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
，５，６，７−テトラヒドロ−３−メトキシ−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４
−ジアゼピン１００ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）から、粗１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−プロピル−（１Ｈ）−
１，４−ジアゼピン塩酸塩１０４ｍｇを琥珀色泡状物として得た。この中間体を
精製せずにクロロホルム１．０ｍＬに溶かし、１，１，３，３−テトラメチルグ
アニジン０．０４５ｍＬ（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート８５ｍｇ（０．３９２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４
時間攪拌後、混合物をクロロホルム２５ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍ
Ｌとの間で分配した。水層を追加のクロロホルム２５ｍＬで抽出し、有機層を脱
水し（硫酸ナトリウム）、傾斜法によって取り、蒸発させた。残留物について、
溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲル１０ｇでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）−ヘキサヒドロ−５−プロ
ピル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン４６ｍｇ（収率４１％）を無色フィルム状
物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２２（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
６Ｈｚ）、４．０２〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、３．５５〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、１
．８６〜１．７
２（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．３６（ｍ、
４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）ステップＧ：ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジ アゼピン・２塩酸塩
実施例１３０（ステップＤ）に記載の方法を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ）−ヘキサヒドロ
−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピンを、ヘキサヒドロ−３−イミノ
−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５
Ｈｚ）、４．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．８８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．６１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１４，４Ｈｚ）、３．４０（ｄｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１４，１１，３Ｈｚ）、２．１５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１６，４Ｈｚ）、１．
９６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５６〜１
．４０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝１５６（Ｍ−２
ＨＣｌ＋１）実施例１５５
ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン・２塩 酸塩 ステップＡ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−オキソブチル ）グリシンエチルエステル
実施例１５４（ステップＡ）に記載の方法を用いて、メチルビニルケトンとグ
リシンエチルエステルとを混合し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応
させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−オキソブチル）グ
リシンエチルエステルを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、２個の異なる回転異性体が３：
２の比で存在することを示していた。
回転異性体Ａ（主成分）：δ４．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９２（
ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、２．１２（ｓ、３
Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
回転異性体Ｂ（少量成分）：δ４．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９７
（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ
、Ｊ＝７Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２９６（Ｍ＋Ｎａ）ステップＢ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−（ベンジルア ミノ）ブチル）グリシンエチルエステル
実施例１５４（ステップＢ）に記載の方法を用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−（３−オキソブチル）グリシンエチルエステルを、Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）ブチル）グリ
シンエチルエステルに変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、２個の回転異性体の存在によっ
て複雑なものとなっていた。：δ７．３６〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．１６（
ｂｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．９６〜３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８９
〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４３および１
．４０（２個のｓ、９Ｈ）、１．２６および１．２４（２個のｑ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．１３および１．１０（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ＋１）ステップＣ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−アミノブチル ）グリシンエチルエステル
実施例１５４（ステップＣ）に記載の方法を用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）ブチル）グリシンエチルエステ
ルを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−アミノブチル）グリ
シンエチルエステルに変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、２個の回転異性体の存在によっ
て複雑なものとなっていた。：δ４．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９９
〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．１
７（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．４４（ｍ、
２Ｈ）、１．４７および１．４１（２個のｓ、９Ｈ）、１．３
０〜１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．１０（ｍ、３Ｈ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２７５（Ｍ＋１）ステップＤ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−７−メチ ル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−２−オン
実施例１５４（ステップＤ）に記載の方法を用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−（３−アミノブチル）グリシンエチルエステルを、４−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２Ｈ）−１，
４−ジアゼピン−２−オンに変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、回転異性体の存在によって複雑
なものとなっていた。：δ４．３５〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、１．９０〜１．６
０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２２９（Ｍ＋１）ステップＥ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラ ヒドロ−３−メトキシ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
実施例２に記載の方法を用いて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−ヘキサヒドロ−７−メチル−（２Ｈ）−１，４−ジアゼピン−３
−オンを１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒド
ロ−３−メトキシ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピンに変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、２個の回転異性体の存在によっ
て複雑なものとなっていた。：δ４．３５および４．１４（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）、３．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６４〜３．３０（ｍ
、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６３
〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２４３（Ｍ＋１）ステップＦ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミ ノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩
実施例３に記載の方法を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
，５，６，７−テトラヒドロ−３−メトキシ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−
ジアゼピンを、エタノール中、塩化アンモニウムで処理した。粗生成物をクロロ
ホルム／
ジオキサンから再結晶することで、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘ
キサヒドロ−３−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩を
白色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）は、２個の回転異性体の存在によっ
て複雑なものとなっていた。：δ４．５３および４．４５（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）、４．３２および４．２１（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４
．１３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１４，３Ｈｚ）、３．９６〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、
３．３４〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７８
〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ−ＨＣｌ＋１）ステップＧ：ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジア ゼピン・２塩酸塩
実施例１３０（ステップＤ）に記載の方法を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−
ジアゼピン塩酸塩を、ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，
４−ジアゼ
ピン・２塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ４．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５
Ｈｚ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１０〜４．０１（ｍ、１Ｈ
）、３．６４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１４，３Ｈｚ）、３．４０（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１４，３Ｈｚ）、２．０８（ｄｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４，３，１Ｈｚ）、２．０１
〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
質量分析スペクトラム（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝１２８（Ｍ−２ＨＣｌ＋１）実施例１５６
２−イミノ−デカヒドロ−シス−１，４−ベンゾ（ｅ）ジアゼピン・２塩酸塩 ステップＡ：Ｎ−２−ニトロフェニルメチル−グリシンメチルエステル
グリシンメチルエステル塩酸塩（８．３１ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（１５０ｍＬ）溶液に、２−ニトロベンズア
ルデヒド（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブス（３Ａ
）２７ｇを加えた。室温で終夜攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（１２
．５ｇ、１９９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をさら
に８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、
セライトパッドで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水層をＥｔＯ
Ａｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮
し、溶離液をヘキサン−ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを
行って、所望の生成物２．９４ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、
ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｓ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２２５（Ｍ+＋１）ステップＢ：Ｎ−（２−アミノフェニル）メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ ニル−グリシンメチルエステル
Ｎ−２−ニトロフェニルメチル−グリシンメチルエステル
（２．９４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（３．４３ｇ）１５．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル
エチルアミン（６．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、
溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄した。水層
をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮
し、溶離液をヘキサン−ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを
行って、Ｎ−２−ニトロフェニルメチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グ
リシンメチルエステル４．１１ｇを得た。これをＭｅＯＨ１５０ｍＬに溶かし、
１０％Ｐｄ／Ｃ（１６４ｍｇ）とともにパール振盪器（５０ｐｓｉ）中で終夜水
素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。残留物について、
ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行っ
て、所望の生成物３．６ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ、多重線）、４．
４７（２Ｈ、ｓ）、４．４１（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、１．
４６（９Ｈ、
ｓ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２９５（Ｍ+＋１）ステップＣ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ−（ｅ）−１，４−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ−（２−アミノフェニル）メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリ
シンメチルエステル（３．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶
液に、ＮａＨ（３０８ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、ＤＭＦ
を減圧下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し
た。水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水
し、濾過し、濃縮して、淡黄色の綿毛状固体を得た。これをヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ＝５：１に懸濁させた。固体を吸引濾過によって回収して、所望の生成物２．
５３ｇを白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１〜６．９５（４Ｈ、ｂｒ
ｍ）、４．６〜４．２（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、１．４（９Ｈ、ｂｒ ｍ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２６３（Ｍ+＋１）、１６３
（Ｍ+−Ｂｏｃ）ステップＤ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ− （ｅ）−１，４−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−（ｅ）
−１，４−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＨＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）溶液に、ｐｔＯ2５００ｍｇを加えた。この混合物をパール振
盪器（５０ｐｓｉ）中で終夜水素化し、セライトパッドで濾過し、濃縮した。残
留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で
脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液をヘキサン−ＥｔＯＡｃと
するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物９６５ｍｇを得
た。
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２６９（Ｍ+＋１）、１６９（Ｍ+−Ｂｏｃ）ステップＥ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−イミノ−デカヒドロ−シス −１，４−ベンゾ（ｅ）ジアゼピン塩酸塩
この化合物は、実施例２および３に記載の手順に従って製造した。
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝２６８（Ｍ+＋１）ステップＦ：２−イミノ−デカヒドロ−シス−１，４−ベンゾ（ｅ）ジアゼピン ・２塩酸塩
４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−イミノ−デカヒドロ−シス−１，４−
ベンゾ（ｅ）ジアゼピン塩酸塩３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍ
Ｌ）溶液に、無水ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を加えた。１時間攪拌後、
溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物２１．６ｍｇを得た。
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６８（Ｍ+＋１）実施例１５７ ２−イミノ−デカヒドロ−シス−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン塩酸塩
ステップＡ：４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン−２（１Ｈ）−オ ン
アジ化ナトリウム（１．１１ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（７ｍＬ）／Ｈ2
Ｏ（１．３ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却
して０℃とした。硫酸（０．５ｍＬ）を滴下し、懸濁液を昇温させて室温とした
。１５分後、ＣＨＣｌ3層を分液し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、そのＣＨ
Ｃｌ3溶液を、ａ−テトラロン１．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２ｍ
Ｌ）溶液に加えた。合わせた溶液を氷浴で冷却して０℃とし、硫酸２．２ｍＬを
滴下した。添加後、溶液を昇温させて４５℃とし、４５分間経過させ、次に冷却
して室温とした。Ｈ2ＳＯ4層をＨ2Ｏで希釈し、冷却して０℃とした。ＮａＯＨ
の５０％水溶液を滴下して、ｐＨ＝１３とした。得られた懸濁液をＨ2Ｏ／Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、攪拌して、固体を溶解させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合
わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで
のクロマトグラフィーを行って、生成物０．６４ｇ（５８％）を単離した。
1Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：２．１８〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、
２．７６（ｔ、２Ｈ）、７（ａｐｐ．ｄ、１Ｈ）、７．１２（ａｐｐ．ｔ、１Ｈ
）、７．２３（ａｐｐ．ｔ、２Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６２（Ｍ＋１）ステップＢ：オクタヒドロ−シス−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）−アゼピン−２（１Ｈ） −オン
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．５
ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を酢酸４ｍＬに溶かし、酸化白金（ＩＶ）０．２５ｇを加
えた。混合物を５０ｐｓｉで水素雰囲気下に終夜振盪した。混合物をセライト濾
過し、次に酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した。回収した溶液を濃縮して、結晶固体
を得た。ヘキサン／酢酸エチルによるクロマトグラフィーで、生成物０．４５ｇ
（８７％）を単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．１〜１．９（ｍ、１２Ｈ）、
２．４５（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ａｐｐ．ｓ、１Ｈ）、５．２（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６８（Ｍ＋１）ステップＣ：２−イミノ−デカヒドロ−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン塩酸塩
実施例２および３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）１．０〜２．４（ｍ、１３Ｈ）、２
．５８〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、
１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋１）実施例１５８
トランス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン酢酸塩
実施例１４０に記載の手順に従って、トランス−２−アミノシクロヘキサノー
ル塩酸塩から標題化合物を製造した。
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１７１（Ｍ＋１）実施例１５９
シス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン酢酸塩 ステップＡ：２−エトキシカルボニルメチルチオ−シクロヘキサノン
２−クロロシクロヘキサノン１．１４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５
ｍＬ）溶液を、２−メルカプト酢酸エチル１．１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）およびＫ2
ＣＯ3１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌後、反応混合物を水
とＥｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱
水し、濃縮した。残留物について、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでの勾配
溶離を行うクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物２．０ｇを得た
。ステップＢ：シス−ヘキサヒドロ−１，４−ベンゾチアキサジン−３（４Ｈ）− オン
２−エトキシカルボニルメチルチオ−シクロヘキサノン０．４３ｇ（２ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ4Ｃｌ０．１２ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）
を加え、１０分間攪拌して、ＮＨ4Ｃｌの一部を溶解させた。この混合物に、Ｎ
ａＣＮＢＨ3のＴＨＦ溶液（１Ｍ、２．３ｍＬ）を注射器ポンプにて４０分間か
けて加えた。還元剤を加えるに連れて、白色沈殿が生成した。４時間攪拌後、Ｎ
ａＨＣＯ3溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水
、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ３ｍＬに溶かし、５
０℃
に２時間加熱してから、２日間放置した。溶液を濃縮し、残留物について、２０
〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶離を用いるクロマトグラフィーを行っ
て、トランス−ヘキサヒドロ−１，４−ベンゾチアキサジン−３（４Ｈ）−オン
５３ｍｇとともに、所望の生成物３０ｍｇを単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２〜２．０（ｍ、８Ｈ）、３．０８（ｍ、１
Ｈ）、３．２２および３．３４（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７５（ｍ
、１Ｈ）、６．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ステップＣ：シス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン 酢酸塩
実施例１４０のステップＤおよびＥの方法によって、シス−ヘキサヒドロ−１
，４−ベンゾチアキサジン−３（４Ｈ）−オンから標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．３５〜２．１（ｍ、８Ｈ）、１．９５（ｓ、
３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、
３．７９（ｄ、１Ｈ）
質量分析スペクトラムｍ／ｅ＝１７１（Ｍ＋１）実施例１６０
２−イミノ−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−キノリン塩 酸塩 ステップＡ：１−ベンジル−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピリンジン−２， ５−ジオン
３−ベンジルアミノ−シクロペント−２−エン−１−オン（５．０ｇ、０．０
２７ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）溶液に、還流
温度で９０分間かけて、アクリロイルクロライド（３．１５ｇ、０．０３５ｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を加えた。還流温度での攪拌をさらに１０時間継
続した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗
浄した。水層をジエチルエーテルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機
層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物について、シリカゲルでのクロ
マトグラフィーを行って（２０〜３０％アセトン／ヘキサン）、標題化合物を油
状物として得たが、これは放置している
と固体となった。収量２．１７ｇ（３４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ２．４５（ｍ、２Ｈ）；２．５
２（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；２．７３（ｔ、２Ｈ）；４．９１（ｓ
、２Ｈ）；７．１８〜７．３６（ｍ、５Ｈ）
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋１）ステップＢ：１−ベンジル−シス−ヘキサヒドロ−ピリンジン−２，５−ジオン
１−ベンジル−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピリンジン−２，５−ジオン
（７８０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５６ｍｇ）とエタ
ノール（４０ｍＬ）の混合物を、１０％パラジウム炭素（３９０ｍｇ）の存在下
に５０ｐｓｉで４８時間水素化した。触媒をセライト濾過によって除去し、メタ
ノールで洗浄して、合わせた濾液および洗液を蒸発させた。ＴＬＣは、飽和ケト
ンとそれより移動の遅いアルコールの混合物であることを示していた。従って、
その粗生成物について、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（５１４ｍｇ、４
．３９ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブス（１．４７ｇ）の存在下
に、塩化メチレン中（８ｍＬ）中の過ルテニウ
ム酸（ＶＩＩ）テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（５２ｍｇ、０．１４
７ｍｍｏｌ）による酸化を行った。室温で１時間攪拌後、反応混合物をシリカゲ
ル（３０ｇ）カラム（２０％アセトン／ヘキサン中スラリーとして充填したもの
）の頂部に負荷した。同じ溶媒系で溶離することによって標題化合物を得た。収
量５４０ｍｇ（６９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．９
６〜２．０９（ｍ、２Ｈ）；２．１６〜２．３７（ｍ、３Ｈ）；２．４２（ｍ、
２Ｈ）；２．５０（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｄ、１Ｈ）
；５．１８（ｄ、１Ｈ）；７．２１〜７．３２（ｍ、５Ｈ）
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋１）ステップＣ：１−ベンジル−５−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−２， ６−ジオンおよび１−ベンジル−６−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン− ２，５−ジオン
１−ベンジル−シス−ヘキサヒドロ−ピリンジン−２，５−ジオン（１９５ｍ
ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸（１０ｍｇ）およびクロロホルム（５ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（
１３８ｍｇ、
０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、その
後蒸発させた。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（
３０％アセトン／ヘキサン）、標題化合物の混合物（約５５：４５）を得た。収
量７３ｍｇ（３５％）。
１−ベンジル−５−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−２，６−ジオン
のみについての1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ２．７２（７重線
、１Ｈ）；３．６３（ｑ、１Ｈ）；４．０１（ｄ、１Ｈ）；４．６７（ｍ、１Ｈ
）；５．３７（ｄ、１Ｈ）ステップＤ：１−ベンジル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリ ン−２−オン
ステップＣからのラクトン混合物（６５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．
０Ｍヘキサン溶液）（０．５０ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃
で１時間攪拌後、０℃で飽和塩化アンモニウム溶液に投入して反応停止させた。
混合物をクロロホルムで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を脱水
した（Ｎａ2ＳＯ4）。得られた粗ラ
クトールを、塩化メチレン（１ｍＬ）中、−２０℃で１時間、トリエチルシラン
（４１ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−エーテル錯化合物（
２３ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）で処理した。追加のトリエチルシラン（２７ｍ
Ｌ）および三フッ化ホウ素−エーテル錯化合物（２１ｍＬ）を加え、混合物を室
温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラ
フィー（２０％アセトン／ヘキサン）によって、２つの生成物のうちＴＬＣで移
動が早い方の生成物として標題化合物を得た。収量５．２ｍｇ。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ１．７７（ｍ、１Ｈ）；２．０
９（ｍ、２Ｈ）；２．４５（ｄｑ、１Ｈ）；２．７７（７重線、１Ｈ）；３．２
９（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｍ
、１Ｈ）；４．１１（ｄ、１Ｈ）；５．３１（ｄ、１Ｈ）；７．２１〜７．３２
（ｍ、５Ｈ）ステップＥ：５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−（１Ｈ）− ２−オン
上記化合物は、１−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロ−
シス−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンに代えて、１−ベンジル−５（
６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−２−オンを用いる以外は実施
例１２１と同様にして製造される。ステップＦ：２−イミノ−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−（１Ｈ） −キノリン塩酸塩
上記化合物は、実施例１１６のステップＥおよびＦに記載の手順に従って、５
（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−（１Ｈ）−２−オンから製
造される。実施例１６１
２−イミノ−４−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−（１Ｈ） −キノリン塩酸塩 ステップＡ：１−ベンジル−４−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−ビリ ンジン−２，５−ジオン
３−ベンジルアミノ−シクロペント−２−エン−１−オン（２．０ｇ、１０．
７ｍｍｏｌ）およびエチリデンマロン酸ジ
エチル（２．５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で５日間攪拌した。
冷却した混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルとブライン溶液との間で分配し
た。有機層を蒸発させ、粗生成物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー
を行って（２５％アセトン／ヘキサン）、標題化合物を油状物として得たが、こ
れは放置していると固体となった。収量９５０ｍｇ（３５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ１．１１（ｄ、３Ｈ）；２．４
２（ｍ、２Ｈ）；２．５３〜２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．７８（ｄｄ、１Ｈ）；
２．９２（ｍ、１Ｈ）；４．７９（ｄ、１Ｈ）；５．０７（ｄ、１Ｈ）；７．１
８〜７．３７（ｍ、５Ｈ）
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋１）ステップＢ：１−ベンジル−４−メチル−シス−ヘキサヒドロ−ピリンジン−２ ，５−ジオン
１−ベンジル−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピリンジン−２，５−ジオン
に代えて、１−ベンジル−４−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピリン
ジン−２，５−ジオンを用いる以外、実施例１６０のステップＢと同様にして、
標題化合
物が製造される。ステップＣ：１−ベンジル−４−メチル−５−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キ ノリン−２，６−ジオンおよび１−ベンジル−４−メチル−６−オキサ−シス− ヘキサヒドロ−キノリン−２，５−ジオン
１−ベンジル−シス−ヘキサヒドロ−ピリンジン−２，５−ジオンに代えて、
１−ベンジル−４−メチル−シス−ヘキサヒドロ−ピリンジン−２，５−ジオン
を用いる以外、実施例１６０のステップＣと同様にして、標題化合物が製造され
る。ステップＤ：１−ベンジル−４−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒ ドロ−キノリン−２−オン
１−ベンジル−５−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−２，６−ジオン
および１−ベンジル−６−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−２，５−ジ
オンに代えて、１−ベンジル−４−メチル−５−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−
キノリン−２，６−ジオンおよび１−ベンジル−６−オキサ−シス−ヘキサヒド
ロ−キノリン−２，５−ジオンを用いる以外、実施例１６０のステップＤと同様
にして、標題化合物が製造される。ステップＥ：４−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン −（１Ｈ）−２−オン
１−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３−ｂ］ピリ
ジン−２−オンに代えて１−ベンジル−４−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス
−ヘキサヒドロ−キノリン−２−オンを用いる以外、実施例１２１のステップＤ
と同様にして、標題化合物が製造される。ステップＦ：２−イミノ−４−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒド ロ−（１Ｈ）−キノリン塩酸塩
上記化合物は、実施例１１６のステップＥおよびＦに記載の手順に従って、４
−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−キノリン−（１Ｈ）−２
−オンから製造される。実施例１６２
２−イミノ−デカヒドロ−トランス−１，４−ベンゾ（ｅ）ジアゼピン・２塩酸 塩 ステップＡ：（＋）および（−）−シス−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−シクロヘキサンメタノール
（＋）−シス−２−ベンジルアミノ−シクロヘキサンメタノール（２ｇ、９．
１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を
加えた。この混合物を、パール振盪器中、水素化分解条件（Ｈ2、５０ｐｓｉ）
に終夜曝露した。次に、触媒をセライトパッドによる吸引濾過によって除去した
。減圧下に溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル６０ｍＬに溶かした。それに
、１Ｎ ＮａＯＨ（１１ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．３９ｇ
（１１ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。得られた油
状物について、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーを行って、（＋）−シス−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−シ
クロヘキサンメタノール１．９８ｇを得た。（−）−シス−２−ベンジルアミノ
−シクロヘキサンメタノールを原料として、同様にして（−）−シス−２−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンメタノールを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ４．８（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、４．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４〜３
．２（ｍ、２Ｈ）、１．８〜０．８（ｍ、１７Ｈ）ステップＢ：シス−２−ｔブチルオキシカルボニル−アミノシクロヘキサンカル ボキシアルデヒド
ジメチルスルホキシド（１．８６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレ
ン（６０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却しながら、塩化オキサリ
ル（１．１４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、（＋）−２
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンメタノール１ｇ（４．３
６ｍｍｏｌ）および（−）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−シクロヘ
キサンメタノール（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を
カニューレで加えた。内部温度を−５０〜−６０℃に３５分間維持し、Ｅｔ3Ｎ
４．８６ｍＬ（３４．８ｍｍｏｌ）を加えることで反応を停止した。冷却浴を外
し、反応混合物を昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔ
ＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、水相を少量のＥｔＯＡｃで２回抽出し
た。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液
をヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標
題化合物２．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ９．７１（ｓ、１Ｈ）、５．２
３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ
）、２．０〜１．２（ｍ、１７Ｈ）ステップＣ：シス／トランス−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−シクロ ヘキサンカルボキシアルデヒド
（＋／−）−シス−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサン
カルボキシアルデヒド（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶か
した。それに、ナトリウム１０ｍｇと脱水メタノール５ｍＬから調製したＮａＯ
Ｍｅ／ＭｅＯＨを加えた。この混合物を２時間加熱還流し、ＮＨ4Ｃｌ（４７ｍ
ｇ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、溶離液をヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物１．７
ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲによって求めたシス異性体とトランス異性体の比は、１
：３．２（シス／トランス）であった。
（＋／−）−トランス−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−シクロヘキサンカルボキシアルデヒドについての1Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ９．６（ｓ、１Ｈ）、４．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．
８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０５〜１．２（ｍ、１７Ｈ）ステップＤ：Ｎ−（シス／トランス−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ −シクロヘキシル）メチル）グリシンメチルエステル
（＋／−）−シス／トランス−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−シク
ロヘキサンカルボキシアルデヒド（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の脱水メタノー
ル（７５ｍＬ）溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．１３ｇ、９ｍｍｏ
ｌ）および粉末モレキュラーシーブス（３Ａ）３ｇを加えた。終夜攪拌後、シア
ノホウ水素化ナトリウム１．４ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶
液を加えた。この混合物を８時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥ
ｔＯＡｃに懸濁し、セライトパッドで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ
から次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行っ
て、所望の化合物６００ｍｇを
得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４
５（ｓ、９Ｈ）。その他のピークは、広がっているために解析できなかった。
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋１）ステップＥ：Ｎ−（シス／トランス−（２−アミノ−シクロヘキシル）メチル） −グリシンメチルエステル
（＋／−）−Ｎ−（シス／トランス−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−シクロヘキシル）メチル）−グリシンメチルエステル（３００ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、無水ＨＣｌガスで飽和したＥｔＯ
Ａｃ１０ｍＬを加えた。２時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去して、白色固体を得
た。これについて、溶離液をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（４０：１０：１
）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物１８０ｍｇ
を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０
５〜２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ、２Ｈ）
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝２０１（Ｍ＋１）ステップＦ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ ｅ）−シス／トランス−１，４−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
（＋／−）−Ｎ−（シス／トランス−（２−アミノ−シクロヘキシル）メチル
）−グリシンメチルエステル（１８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水エタノー
ル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム１８６ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加えた
。このスラリーを終夜加熱還流した。反応のＴＬＣ分析により、原料が消失し、
生成物が生成していることが示された。次に、溶媒を減圧下に除去した。得られ
たものをアセトニトリル１０ｍＬと水２ｍＬに溶かし、それにジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート２５４ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、アセトニ
トリルを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム溶液
で希釈した。有機相を分液し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を
無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨとす
るシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の化合物１４６ｍｇを得た
。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ５．３（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、４．２〜３．６（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ
）、２．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋１）ヌテップＧ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−イミノ−デカヒドロ−１Ｈ −ベンゾ（ｅ）−トランス−１，４−ジアゼピン
本化合物を、実施例４３のステップＥおよびＦの手順に従って製造した。溶離
液をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（４０：５：１）とするシリカゲルクロマ
トグラフィーによってシス異性体とトランス異性体を分離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ４．７（ｍ、１Ｈ）、４．２〜
３．６（ｍ、５Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。スペクトラムの残りの部分
は、線が広がっているために、解析できなかった。
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ＋１）ステップＨ：２−イミノ−デカヒドロ−トランス−１，４−ベンゾ（ｅ）ジアゼ ピン・２塩酸塩
実施例１５６のステップＦに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ＝１６８（Ｍ＋１）
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＡ
31/54 31/54
31/55 ＡＢＥ 31/55 ＡＢＥ
Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44
211/72 211/72
211/74 211/74
211/76 211/76
215/36 215/36
219/12 219/12
221/16 221/16
223/12 223/12
225/02 225/02
279/16 279/16
281/06 281/06
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ
，ＵＺ
(72)発明者 グラント，ステフアン・ケイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 マツコス，マルコム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 シヤー，シユレニツク・ケイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 シヤンカラン，コサンダラマン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 コールドウエル，チヤールズ・ジー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 デユレット，フイリツプ・エル
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、 サイドａ又はサイドｂは二重結合を有する、 ｎは０、１、２、３又は４である、 Ｘは、ＣＨ2、ＣＲ12Ｒ13、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＨ、及び−Ｎ（Ｃ1-6アルキル） −から選択される、 ｍは０、１又は２である、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、及びＲ13は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｒ）からなる 群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-12アルコキシ、 （ｃ）Ｃ1-12アルキルＳ（Ｏ）k（但しｋは０、１又は２）、 （ｄ）モノＣ1-12アルキルアミノ、 （ｅ）（ジ−Ｃ1-12アルキル）アミノ、 （ｆ）Ｃ1-12アルキルカルボニル、 （ｇ）Ｃ1-12アルキル、 （ｈ）Ｃ2-12アルケニル、 （ｉ）Ｃ2-12アルキニル、 （ｊ）Ｃ5-10シクロアルキル、 （ｋ）ヘテロＣ5-10シクロアルキル（但し、ヘテロＣ5-10シクロアルキルは、Ｓ 、Ｏ、Ｎから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含む）、 （ｌ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、 （ｍ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（２２）からな る群から選択される、 （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１７）イソキノリル、 （１８）テトラゾリル、 （１９）チアジアゾリル （２０）チアゾリル、 （２１）チエニル、及び （２２）トリアゾリル）、 （ｎ）アミノ、 （ｏ）オキソ、 （ｐ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 （ｑ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6（但しＲ6は水素、フェニル、シクロヘキシル、又はＣ1-6 アルキルから選択される）、 上記（ｂ）〜（ｍ）の各々は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ7は水素、フェニル、シクロヘキシル又はＣ1 -6 アルキルから選択される）、 （４）─ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 （９）─Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （ｒ）ヒドロキシ、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に 存在する任意の置換基を含む） の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合、上記２個のメンバーは、それ らが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子の飽和又は不飽和単環式環を形 成するように、任意に結合してもよい、但し、上記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳ から選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含む、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4 が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の 飽和又は不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、 但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意 に含む、 但し、Ｒ12及びＲ13の一つはＨ以外である、 Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-12アルキル、但し 、置換基は以下の（１）〜（８）から 独立に選択される、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7、 （４）−ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシで任 意に一置換又は二置換されたフェニル、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、 シクロヘキシル、又はＣ1-6アルキルであり、該Ｃ1-6アルキルは、以下の（１） 〜（１２）で任意に置換される、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々 独立にＨＣ1-6アルキル、フェニル、又はベンジルである）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （９）任意に置換されたアリール（アリール及びアリール置換基は上 記の通りである）、 （１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテ ロアリール置換基は上記の通りである）、 （１１）任意に置換されたＣ5-10シクロアルキル（シクロアルキル及 びシクロアルキル置換基は上記の通りである）、 （１２）任意に置換されたヘテロＣ5-10シクロアルキル（ヘテロシク ロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は上記の通りである）、 （ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、 （ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）シクロヘキシル、 但し、サイドａが単結合である場合にのみ、Ｒ4が存在し、サイドｂが単結合で ある場合にのみ、Ｒ5aが存在する） を有する化合物又は医薬として許容可能なその塩。 ２．式中、ｎは０、１、２、３又は４である、 Ｘは、ＣＨ2、ＣＲ12Ｒ13、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＨ、及び−Ｎ（Ｃ1-6アルキル） −から選択される、 ｍは０、１又は２である、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、及びＲ13は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｌ）からなる 群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルカルボニル、 （ｅ）Ｃ1-6アルキル、 （ｆ）Ｃ2-6アルケニル、 （ｇ）Ｃ2-6アルキニル、 （ｈ）Ｃ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル、 （ｉ）ヘテロＣ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル、但し、ヘテロＣ5、Ｃ6又はＣ7シ クロアルキルは、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に 含む、 （ｊ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、 （ｋ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（２１）からな る群から選択される、 （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１６）キノリル、 （１７）テトラゾリル、 （１８）チアジアゾリル （１９）チアゾリル、 （２０）チエニル、及び （２１）トリアゾリル）、 （ｌ）ヒドロキシ、 上記（ｂ）〜（ｋ）の各々は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は水素、フェニル、シクロヘキシル 又はＣ1-6アルキルから選択される）、 （４）─ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 （９）─Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に 存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合 、上記２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子 の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但し、上 記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含 む、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存 在する場合、上記メンバーは、Ｒ4が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭 素と共に、５、６又は７個の原子の飽和又は不飽和単環式複素環を形成するよう に、Ｒ4と任意に結合してもよい、但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択 される最大３個のヘテロ原子を任意に含む、 但し、Ｒ12及びＲ13の一つはＨ以外である、 Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-6アルキル、但し 、置換基は以下の（１）〜（７）から独立に選択される、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7、 （４）−ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（但し、ｋは０、１又は２である）、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、 シクロヘキシル、又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１） 〜（１２）で任意に置換される、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-4アル キル、フェニル、又はベンジルである）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （９）任意に置換されたアリール（アリール及びアリール置換基は上 記の通りである）、 （１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロ アリール及びヘテロアリール置換基は上記の通りである）、 （１１）任意に置換されたＣ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル（シクロ アルキル及びシクロアルキル置換基は上記の通りである）、 （１２）任意に置換されたヘテロＣ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル（ ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は上記の通りである）、 （ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、 （ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）シクロヘキシル、 但し、サイドａが単結合であり、サイドｂが二重結合である場合にのみ、Ｒ4が 存在する、 を特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．式中、ｎは０、１、２、３又は４である、 Ｘは、ＣＨ2、ＣＲ12Ｒ13、Ｏ、ＮＨ、及び−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−から選択さ れる、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、及びＲ13は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｋ）からなる 群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルカルボニル、 （ｅ）Ｃ1-6アルキル、 （ｆ）Ｃ2-6アルケニル、 （ｇ）Ｃ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル、 （ｈ）ヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル（但し、ヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキ ルは、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１個のヘテロ原子を任意に含む）、 （ｉ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、 （ｊ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（８）からなる 群から選択される、 （１）フラニル、 （２）ピラジニル、 （３）ピラゾリル、 （４）ピリジル、 （５）ピリミジル、 （６）チアゾリル、 （７）チエニル、及び （８）トリアゾリル）、 （ｋ）ヒドロキシ、 上記（ｂ）〜（ｊ）の各々は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、水素又はＣ1-4アル キルである）、 （４）─ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 （９）─Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換 されている、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に 存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合 、上記２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子 の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但し、上 記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含 む、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4 が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の 飽和又は不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、 但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意 に含む、 但し、Ｒ12及びＲ13の一つはＨ以外である、 Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-6アルキル、但し 、置換基は以下の（１）〜（７）から独立に選択される、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7、 （４）−ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、 シクロヘキシル、又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１） 〜（１２）で任意に置換される、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-4アル キル、フェニル、又はベンジルである）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは１又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （９）任意に置換されたアリール（アリール及びアリール置換基は上 記の通りである）、 （１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテ ロアリール置換基は上記の通りである）、 （１１）任意に置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル（シクロアルキ ル及びシクロアルキル置換基は上記の通りである）、 （１２）任意に置換されたヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル（ヘテロ シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は上記の通りであ る）、 （ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、 （ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）シクロヘキシル、 但し、サイドａが単結合であり、サイドｂが二重結合である場合にのみ、Ｒ4が 存在する、 を特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４．式中、ｎは０、１、２、又は３である、 Ｘは、ＣＲ12Ｒ13、ＮＨ、及び−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−から選択される、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、及びＲ13は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる 群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｃ）Ｃ1-4アルキルアミノ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルカルボニル、 （ｅ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）ヒドロキシ、 上記（ｂ）〜（ｅ）の各々は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、水素又はＣ1-3アル キルである）、 （４）─ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に 存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合 、上記の２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個 の原子の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但 し、上記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任 意に含む、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4 が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の 飽和又は不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、 但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意 に含む、 但し、Ｒ12及びＲ13の一つはＨ以外である、 Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素又はＣ1-3ア ルキルであり、該Ｃ1-3アルキルは、以下の（１）〜（８）で任意に置換される 、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立に、Ｈ又はＣ1-3 アルキルである）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、 （ｆ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、 （ｇ）─Ｃ（Ｓ）ＨＲ9、 （ｈ）−Ｃ1-4アルキル、及び Ｒ13は水素である、 を特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５．式中、ｎは０、１、２、又は３である、 Ｘは、ＣＲ12Ｒ13、ＮＨ、及び−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）− から選択される、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、及びＲ13は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる 群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｃ）Ｃ1-4アルキルアミノ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルカルボニル、 （ｅ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）ヒドロキシ、 上記（ｂ）〜（ｅ）の各々は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、水素又はＣ1-3アル キルである）、 （４）─ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換 されている、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）─Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但し、Ｒ9は水素又はＣ1-3アルキルであり、該Ｃ1-3 アルキルは、以下の（１）〜（８）で任意に置換される、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立に、Ｃ1-3アルキ ルである）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは１又は２である） （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、 （ｄ）−Ｃ1-4アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）─Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｄ）−Ｃ1-4アルキル、及び Ｒ5a及びＲ13は各々水素である、 を特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６．式Ｉ： （式中、 サイドａ又はサイドｂは二重結合を有する、 ｎは０、１、２、３又は４である、 Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＨから選択される、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｑ）からなる群から選択される 、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-12アルコキシ、 （ｃ）Ｃ1-12アルキルＳ（Ｏ）k（但しｋは０、１又は２）、 （ｄ）モノＣ1-12アルキルアミノ、 （ｅ）（ジ−Ｃ1-12アルキル）アミノ、 （ｆ）Ｃ1-12アルキルカルボニル、 （ｇ）Ｃ1-12アルキル、 （ｈ）Ｃ2-12アルケニル、 （ｉ）Ｃ2-12アルキニル、 （ｊ）Ｃ5-10シクロアルキル、 （ｋ）ヘテロＣ5-10シクロアルキル（但し、ヘテロＣ5-10シクロアルキルは、Ｓ 、Ｏ、Ｎから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含む）、 （ｌ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、 （ｍ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（２２）からな る群から選択される、 （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１７）イソキノリル、 （１８）テトラゾリル、 （１９）チアジアゾリル （２０）チアゾリル、 （２１）チエニル、及び （２２）トリアゾリル）、 （ｎ）アミノ、 （ｏ）オキソ、 （ｐ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 （ｑ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6（但しＲ6は水素、フェニル、シクロヘキシル、又はＣ1-6 アルキルから選択される）、 上記（ｂ）〜（ｍ）の各々は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ7は水素、フェニル、シクロヘキシル又はＣ1 -6 アルキルから選択される）、 （４）─ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 （９）─Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に 存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合 、上記２個の メンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子の飽和又は不 飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但し、上記単環式環は 、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含む、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4 が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の 飽和又は不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、 但し、上記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意 に含む、 Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-12アルキル、但し 、置換基は以下の（１）〜（８）から独立に選択される、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7、 （４）−ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4アルコキシで任 意に一置換又は二置換されたフェニル、 （ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、 シクロヘキシル、又はＣ1-6アルキルであり、該Ｃ1-6アルキルは、以下の（１） 〜（１２）で任意に置換される、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-6アル キル、フェニル、又はベンジルである）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （９）任意に置換されたアリール（アリール及びアリール置換基は上 記の通りである）、 （１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテ ロアリール置換基は上記の通りである）、 （１１）任意に置換されたＣ5-10シクロアルキル（シクロアルキル及 びシクロアルキル置換基は上記の通りである）、 （１２）任意に置換されたヘテロＣ5-10シクロアルキル（ヘテロシク ロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は上記の通りである）、 （ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、 （ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）シクロヘキシル、 但し、サイドａが単結合である場合にのみ、Ｒ4が存在し、サイドｂが単結合で ある場合にのみ、Ｒ5aが存在する） を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可能なその塩。 ７．式中、ｎは０、１、２、３又は４である、 Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択される、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される 、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルカルボニル、 （ｅ）Ｃ1-6アルキル、 （ｆ）Ｃ2-6アルケニル、 （ｇ）Ｃ5、Ｃ6又はＣ7シクロアルキル、 （ｈ）ヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル（但し、ヘテロＣ5又 はＣ6シクロアルキルは、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１個のヘテロ原子を任意に 含む）、 （ｉ）フェニル又はナフチルから選択されるアリール、 （ｊ）ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは以下の（１）〜（８）からなる 群から選択される、 （１）フラニル、 （２）ピラジニル、 （３）ピラゾリル、 （４）ピリジル、 （５）ピリミジル、 （６）チアゾリル、 （７）チエニル、及び （８）トリアゾリル）、 上記（ｂ）〜（ｊ）の各々は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、水素、フェニル、又 はＣ1-4アルキルである）、 （４）─ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の２個のメンバ ーが、式Ｉの同じ原子上に存在する場合、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に 存在する任意の置換基を含む）の２個が、式Ｉの隣接する原子上に存在する場合 、上記２個のメンバーは、それらが結合する原子と共に、５、６又は７個の原子 の飽和又は不飽和単環式環を形成するように、任意に結合してもよい、但し、上 記単環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含 む、 あるいは、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基（それらの上に存在する任意の置換基を含む）の１個のメンバ ーが、Ｒ4が結合するＮに隣接する原子上に存在する場合、上記メンバーは、Ｒ4 が結合するＮ及び上記メンバーが結合する炭素と共に、５、６又は７個の原子の 飽和又は 不飽和単環式複素環を形成するように、Ｒ4と任意に結合してもよい、但し、上 記単環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される最大３個のヘテロ原子を任意に含む、 Ｒ4、Ｒ5及びＲ5aは各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）任意に一置換又は二置換された、直鎖及び分岐鎖のＣ1-6アルキル、但し 、置換基は以下の（１）〜（７）から独立に選択される、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7、 （４）−ＯＲ6、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）─Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、但し、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素、フェニル、 シクロヘキシル、又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１） 〜（１２）で任意に置換さ れる、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＨ、Ｃ1-4アル キル、フェニル、又はベンジルである）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（但しｍは０、１、又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （９）任意に置換されたアリール（アリール及び置換基は上記の通り である）、 （１０）任意に置換されたヘテロアリール（ヘテロアリール及び置換 基は上記の通りである）、 （１１）任意に置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル（シクロアルキ ル及び置換基は上記の通りである）、 （１２）任意に置換されたヘテロＣ5又はＣ6シクロアルキル（ヘテロ シクロアルキル及び置換基は上記の通りである）、 （ｄ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、 （ｇ）─Ｃ（Ｓ）Ｒ9、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）シクロヘキシル、 但し、サイドａが単結合であり、サイドｂが二重結合である場合にのみ、Ｒ4が 存在する、 を特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８．式： （式中、ｎは０、１又は２である） を有する請求項６に記載の化合物。 ９．式中、ｎは０、１又は２である、 Ｘは、ＣＨ2とＮＨから選択される、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される 、 （ａ）水素、 （ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキル、但し、Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）〜 （５）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）─ＯＲ6、 （４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （５）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-3アルキル であり、該Ｃ1-3アルキルは以下の（１）〜（８）によって任意に置換されてい る、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは０、１又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）─Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から各々独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項８に記載の化合物。 １０．式： （式中、 Ｘは、ＣＨ2、ＮＨ及びＳから選択される、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される 、 （ａ）水素、 （ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキル、但し、Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）〜 （５）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）─ＯＲ6、 （４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （５）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-3アルキルであり、該Ｃ1-3ア ルキルは以下の（１）〜（８）によって任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11（但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である）、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）─Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは０、１又は２である）、 （８）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）─Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から各々独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル）、 を有する請求項９に記載の化合物。 １１．式中、Ｘは、ＣＨ2である、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される 、 （ａ）水素、 （ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキル、但し、Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）〜 （４）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、及び （４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11、但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−ＳＲ10、 （８）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、 （９）Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １２．式中、Ｘは、ＣＨ2である、 Ｒ1及びＲ2は各々、水素、ヒドロキシ、直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキルからなる 群から選択される、但し、該Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）〜（４）から独立 に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、及び （４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、 Ｒ3は直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキルである、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11、但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−ＳＲ10、 （８）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、 （９）Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３．式中、Ｘは、−Ｎ−である、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる 群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキル、但し、Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）〜 （４）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、及び （４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア ルキルは以下の（１）〜（９）によって 任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11、但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−ＳＲ10、 （８）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、 （９）Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １４．式中、Ｘは、−Ｎ−である、 Ｒ1及びＲ2は各々、水素、ヒドロキシ、直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキルから選択 される、但し、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）〜（４）から独立に選択され る置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、及び （４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、 Ｒ3はメチルである、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11、但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−ＳＲ10、 （８）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、 （９）Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−ＣＳＮＨＲ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項１３に記載の化合物。 １５．式中、ＸはＳである、 Ｒ1及びＲ2は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキル、但し、Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）〜 （４）から独立に選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、及び （４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11、但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−ＳＲ10、 （８）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、 （９）Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １６．式中、ＸはＳである、 Ｒ1及びＲ2は各々独立に、水素、ヒドロキシ、直鎖及び分岐鎖Ｃ1-6アルキルか ら選択される、但し、該Ｃ1-6アルキルは、以下の（１）〜（４）から独立に選 択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、及び （４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11、但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−ＳＲ10、 （８）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、 （９）Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−ＣＳＮＨＲ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項１５に記載の化合物。 １７．式： （式中、 ｐは０、１又は２である、 Ｒ3、及びＲ1とＲ2の結合により形成される環は、以下の（１）〜（９）からな る群から選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7、但し、Ｒ6及びＲ7は各々、水素、フェニル、シク ロヘキシル又はＣ1-6アルキルから選択される、 （４）−ＯＲ6、 （５）─Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 （９）−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7） を有する請求項６に記載の化合物。 １８．式： （式中、 ｐは１又は２である、 Ｒ3、及びＲ1とＲ2の結合により形成される環は、以下の（１）〜（９）からな る群から選択される置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ6Ｒ7、但し、Ｒ6及びＲ7は各々、水素、フェニル、シク ロヘキシル又はＣ1-6アルキルから選択される、 （４）─ＯＲ6、 （５）─Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、 （６）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （８）−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7、 （９）−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ7） を有し、環接合部でシス立体化学を有する請求項１７に記載の化合物。 １９．式中、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、直鎖及び分岐鎖Ｃ1-4アルキルから選択 される、但し、該Ｃ1-4アルキルは、以下の（１）〜（４）から独立に選択され る置換基で任意に一置換又は二置換されている、 （１）カルボキシ、 （２）−ＮＨＲ7（但し、Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素又はＣ1-3アル キルである）、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、及び （４）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは１又は２である）、 Ｒ4は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 Ｒ5は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、但しＲ9は水素又はＣ1-4アルキルであり、該Ｃ1-4ア ルキルは以下の（１）〜（９）によって任意に置換されている、 （１）ヒドロキシ、 （２）アミノ、 （３）カルボキシ、 （４）−ＮＲ10Ｒ11、但しＲ10及びＲ11は各々独立にＣ1-3アルキル である、 （５）−ＯＲ10、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （７）−ＳＲ10、 （８）−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは１又は２である）、 （９）Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉから選択されるハロ、 （ｃ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、 （ｄ）Ｃ1-3アルキル、 を特徴とする請求項１８に記載の化合物。 ２０．（ａａ）１−アザ−２−イミノ−シクロペンタン塩酸塩、 （ａｂ）１−アザ−２−イミノ−３−メチルシクロペンタン塩酸塩、 （ａｃ）１−アザ−２−イミノ−５−メチルシクロペンタン塩酸塩、 （ａｄ）１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩、 （ａｅ）１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩、 （ａｆ）１−アザ−２−ベンジルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩、 （ａｇ）１−アザ−２−シクロヘキシルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩、 （ａｈ）１−アザ−２−メトキシカルボニルメチルアミノ−１−シクロペンテン 塩酸塩、 （ａｉ）１−アザ−２−（（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）アミノ− １−シクロペンテン塩酸塩、 （ａｊ）１−アザ−２，２−ジメチルアミノ−１−シクロペンテン塩酸塩、 （ａｋ）２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ａｌ）１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロヘキセン塩酸塩、 （ａｍ）１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロヘキセン塩酸塩、 （ａｎ）１−アザ−２−ジメチルアミノ−１−シクロヘキセン塩酸塩、 （ａｏ）２−イミノ−３−メチルピペリジン塩酸塩、 （ａｐ）２−イミノ−４−メチルピペリジン塩酸塩、 （ａｑ）２−イミノ−４−プロピルピペリジン塩酸塩、 （ａｒ）２−イミノ−４−ベンジルピペリジン塩酸塩、 （ａｓ）２−イミノ−５−メチルピペリジン塩酸塩、 （ａｔ）２−イミノ−５，５−ジメチルピペリジン塩酸塩、 （ａｕ）２−イミノ−３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩、 （ａｖ）１−アザ−２−イミノシクロヘプタン塩酸塩、 （ａｗ）１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩、 （ａｘ）１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩、 （ａｙ）１−アザ−２−ジメチルアミノ−１−シクロヘプテン 塩酸塩、 （ａｚ）１−アザ−２−ベンジルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩、 （ｂｂ）１−アザ−２−シクロヘキシルアミノ−１−シクロヘプテン塩酸塩、 （ｂｃ）１−アザ−２−イミノシクロオクタン塩酸塩、 （ｂｄ）１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロオクテン塩酸塩、 （ｂｅ）１−アザ−２−エチルアミノ−１−シクロオクテン塩酸塩、 （ｂｆ）１−アザ−２−ベンジルアミノ−１−シクロオクテン塩酸塩、 （ｂｇ）１−アザ−２−メチルアミノ−１−シクロノネン塩酸塩、 （ｂｈ）３，４−ジヒドロ−２−アミノキノリン塩酸塩、 （ｂｉ）３，４−ジヒドロ−２−メチルアミノキノリン塩酸塩、 （ｂｊ）３，４−ジヒドロ−２−エチルアミノキノリン塩酸塩、 （ｂｋ）３，４−ジヒドロ−２−ベンジルアミノキノリン塩酸塩、 （ｂｌ）３，４−ジヒドロ−２−シクロヘキシルアミノキノリン塩酸塩、 （ｂｍ）３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノキノリン塩酸塩、 （ｂｎ）４−エトキシカルボニル−２−イミノ−ピペラジン塩酸塩、 （ｂｏ）５−（Ｓ）−２−イミノ−１−アザ−ビシクロ（３．３．０）オクタン 、 （ｂｐ）２−イミノ−１−アザ−ビシクロ（４．３．０）ノナン、 （ｂｑ）シス−４，６−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン，酢酸塩、 （ｂｒ）２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，酢酸塩、 （ｂｓ）６−エチル−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，酢酸塩、 （ｂｔ）４−イミノ−５−シス−メチル−３−アザビシクロ[４．３．０]ノナン ，塩酸塩、 （ｂｕ）シス−５−アミノメチル−４，６−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン ，二塩酸塩、 （ｂｖ）シス−３−エチル−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，塩酸塩、 （ｂｗ）シス−２−イミノ−４−メチル−３−ｎ−プロピル−ピペリジン，塩酸 塩、 （ｂｘ）シス及びトランス−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン−５−カルボ ン酸，酢酸塩、 （ｂｙ）シス及びトランス−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン−５−カルボ ン酸，メチルエステル，酢酸塩、 （ｂｚ）シス及びトランス−５−アセトアミドメチル−２−イミノ−４−メチル −ピペリジン，酢酸塩、 （ｃｃ）２−イミノ−５−ｎ−プロピルオキシ−ピペリジン，酢酸塩、 （ｃｄ）シス及びトランス５−アセトアミド−２−イミノ−４−メチル−ピペリ ジン，酢酸塩、 （ｃｅ）５−シクロヘキシル−２−イミノ−ピペリジン，酢酸塩、 （ｃｆ）シス及びトランス５−シクロヘキシル−２−イミノ−４−メチル−ピペ リジン，酢酸塩、 （ｃｇ）２−イミノ−５−トリフルオロ−ピペリジン、 （ｃｈ）２−イミノ−５−エチル−４−メチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｉ）２−イミノ−４−メチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｊ）２−イミノ−４−エチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｋ）２−イミノ−４，５−ジメチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｌ）２−イミノ−４−メチル−５−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ｃｍ）２−イミノ−５−メチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ｃｎ）２−イミノ−５−エチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ｃｏ）２−イミノ−５−エチル−４−メチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｐ）２−イミノ−５，５−ジメチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｑ）２−イミノ−３，５，５−トリメチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｒ）２−イミノ−４−エチル−５−メチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｓ）２−イミノ−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ｃｔ）２−イミノ−４−（２−メチル−エチル）ピロリジン塩酸塩、 （ｃｕ）２−イミノ−４−フェニルピロリジン塩酸塩、 （ｃｖ）２−イミノ−３，４−ジメチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｗ）２−イミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン塩酸塩、 （ｃｘ）２−イミノ−５−メチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ｃｙ）２−イミノ−３−アザビシクロ（４．３．０）ノナン塩酸塩、 （ｃｚ）２−イミノ−３−アザビシクロ（３．３．０）オクタン塩酸塩、 （ｄｄ）２−イミノ−３−メチルピロリジン塩酸塩、 （ｄｅ）２−イミノ−５−メチルピロリジン塩酸塩、 （ｄｆ）２−イミノ−５−（Ｓ）−アセチルオキシメチルピロリジン塩酸塩、 （ｄｇ）２−イミノ−５−（Ｒ）−アセチルオキシメチルピロリジン塩酸塩、 （ｄｈ）２−イミノ−５−（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジ ン塩酸塩、 （ｄｉ）２−イミノ−５−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩、 （ｄｊ）２−イミノ−４（Ｓ）−メトキシ−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン，塩 酸塩、 （ｄｋ）２−イミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジン， 塩酸塩、 （ｄｌ）４（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩、 （ｄｍ）４（Ｒ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩、 （ｄｎ）４（Ｓ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩、 （ｄｏ）４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩、 （ｄｐ）シス−デカヒドロ−２−イミノキノリン塩酸塩、 （ｄｒ）シス−２−イミノ−４−メチル−デカヒドロキノリン塩酸塩、 （ｄｓ）トランス−デカヒドロ−２−イミノキノリン塩酸塩、 （ｄｔ）４（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｄｕ）４（Ｓ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｄｖ）５（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｄｗ）５（Ｓ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｄｘ）３−イミノチオモルホリン塩酸塩、 （ｄｙ）２−イミノピペラジン塩酸塩、 （ｄｚ）２−イミノ−デカヒドロ−シス−キノキサリン、及び （ｅｅ）２−イミノ−デカヒドロ−トランス−キノキサリン から選択される請求項１に記載の化合物。 ２１．（ａａ）２−イミノ−４−メチルピロリジン塩酸塩、 （ａｂ）２−イミノ−４−エチルピロリジン塩酸塩、 （ａｃ）２−イミノ−４，５−ジメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｄ）２−イミノ−４−メチル−５−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ａｅ）２−イミノ−５−メチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ａｆ）２−イミノ−５−エチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ａｇ）２−イミノ−５−エチル−３−メチルピロリジン塩酸 塩、 （ａｈ）２−イミノ−５，５−ジメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｉ）２−イミノ−３，５，５−トリメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｊ）２−イミノ−４−エチル−５−メチルピロリジン塩酸塩、 （ａｋ）２−イミノ−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ａｌ）２−イミノ−４−（２−メチル−エチル）ピロリジン塩酸塩、 （ａｍ）２−イミノ−４−フェニルピロリジン塩酸塩、 （ａｎ）２−イミノ−３，４−ジメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｏ）２−イミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン塩酸塩、 （ａｐ）２−イミノ−５−メチル−４−プロピルピロリジン塩酸塩、 （ａｑ）２−イミノ−３−アザビシクロ（４．３．０）ノナン塩酸塩、 （ａｒ）２−イミノ−３−アザビシクロ（３．３．０）オクタン塩酸塩、 （ａｓ）２−イミノ−３−メチルピロリジン塩酸塩、 （ａｔ）２−イミノ−５−メチルピロリジン塩酸塩、 （ａｕ）２−イミノ−５−（Ｓ）−アセチルオキシメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｖ）２−イミノ−５−（Ｒ）−アセチルオキシメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｗ）２−イミノ−５−（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｘ）２−イミノ−５−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩、 （ａｙ）５−エチル−２−イミノ−４−メチル−ピペリジン，酢酸塩、 （ａｚ）２−イミノ−４−メチル−５−（１−ペンチル）−ピペリジン，酢酸塩 、 （ｂｂ）４（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｂｃ）４（Ｓ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｂｄ）５（Ｒ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｂｅ）５（Ｓ）−メチル−２−イミノピペリジン塩酸塩、 （ｂｆ）４（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリ ジン塩酸塩、 （ｂｇ）４（Ｒ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩、 （ｂｈ）４（Ｓ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩、 （ｂｉ）４（Ｒ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン塩酸塩、 （ｂｊ）２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジン塩酸 塩、 （ｂｋ）２−イミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジン塩 酸塩、 （ｂｌ）２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペリジン塩酸 塩、 （ｂｍ）２−イミノ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペリジン塩 酸塩、 （ｂｎ）２−イミノ−５（Ｓ）−アセチルオキシ−４（Ｒ）−メチル−ピペリジ ン塩酸塩、 （ｂｏ）２−イミノ−３（Ｓ），４（Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）− アセチルオキシ−ピペリジン塩酸塩、 （ｂｐ）２−イミノ−３（Ｓ），４（Ｒ），５（Ｒ）−トリアセチルオキシ−ピ ペリジン塩酸塩、 （ｂｑ）シス−デカヒドロ−２−イミノキノリン塩酸塩、 （ｂｒ）トランス−デカヒドロ−２−イミノキノリン塩酸塩、 （ｂｓ）４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）−ペルヒドロ−２−イミノ −１−ピリンジン塩酸塩、 （ｂｔ）４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）−ペルヒドロ−２−イミノ −１−ピリンジン塩酸塩、 （ｂｕ）４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−イミノ キノリン塩酸塩、 （ｂｖ）４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ（Ｒ）−デカヒドロ−２−イミノ キノリン塩酸塩、 （ｂｗ）２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−６（５Ｈ）−オン−６−エチレ ンケタール塩酸塩、 （ｂｘ）２−イミノ−オクタヒドロ−キノリン−６（５Ｈ）−オン塩酸塩、 （ｂｙ）２−イミノ−６−アセチルオキシ−シス−デカヒドロキノリン塩酸塩、 （ｂｚ）２−イミノ−６−ヒドロキシ−シス−デカヒドロキノ リン塩酸塩、 （ｃｃ）２−イミノ−５−メトキシ−シス−ペルヒドロ−ピリンデン塩酸塩、 （ｃｄ）２−イミノ−５−ヒドロキシ−シス−ペルヒドロ−ピリンデン塩酸塩、 （ｃｅ）２−イミノ−５−ヒドロキシ−４ａ−メチル−トランス−（４ａ，８ａ ）−デカヒドロキノリン塩酸塩、 （ｃｆ）２−イミノ−５−フルオロ−５−メチル−シス−（４ａ，８ａ）−デカ ヒドロキノリン塩酸塩、 （ｃｇ）５−アセトキシ−２−イミノ−シス−（４ａ，８ａ）−デカヒドロキノ リン塩酸塩、 （ｃｈ）５−ヒドロキシ−２−イミノ−シス−（４ａ，８ａ）−デカヒドロキノ リン塩酸塩、 （ｃｉ）２−イミノ−オクタヒドロキノリン−７（８Ｈ）−オン−７−エチレン ケタール塩酸塩、 （ｃｊ）２−イミノ−オクタヒドロキノリン−７（８Ｈ）−オン塩酸塩、 （ｃｋ）７−アセチルオキシ−２−イミノ−トランス−（４ａ，８ａ）−デカヒ ドロキノリン塩酸塩、 （ｃｌ）７−ヒドロキシ−２−イミノ−トランス−（４ａ，８ａ）−デカヒドロ キノリン，酢酸塩、 （ｃｍ）７−アセチルオキシ−２−イミノ−デカヒドロキノリン，酢酸塩、 （ｃｎ）２−イミノ−３−メチル−オクタヒドロ−シス−ピラノ［４，３−ｂ］ −ピリジン塩酸塩、 （ｃｏ）２−イミノ−４−メチル−オクタヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］−ピリ ジン塩酸塩、 （ｃｐ）２−イミノ−４−メチル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−ピ ラノ［４，３−ｂ］−ピリジン，酢酸塩、 （ｃｑ）２−イミノ−１−メチル−ピペリジン塩酸塩、 （ｃｒ）Ｎ−（１−ベンジル−２−ピペリジニリデン）−Ｎ′−（フェニル）− 尿素、 （ｃｓ）Ｎ−（２−ピペリジニリデン）−Ｎ′−（フェニル）−尿素、 （ｃｔ）Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−２−ピペリジニリデン］−Ｎ′ −（フェニル）−尿素、 （ｃｕ）２−イミノ−１−（ベンジルアミノカルボニル）−ピペリジン、 （ｃｖ）シス−オタタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩 酸塩、 （ｃｗ）２−イミノピペラジン塩酸塩、 （ｃｘ）４−メチル−２−イミノピペラジン塩酸塩、 （ｃｙ）２−イミノ−デカヒドロ−シス−キノキサリン二塩酸塩、 （ｃｚ）２−イミノ−デカヒドロ−トランス−キノキサリン二塩酸塩、 （ｄａ）４，６−ジメチル−２−イミノ−ピペラジン塩酸塩、 （ｄｂ）２−イミノ−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−５−オキソ− ピペラジン塩酸塩、 （ｄｃ）４−ベンジルオキシカルボニル−２−イミノ−（１，２，３，４）テト ラヒドロ−キノキサリン塩酸塩、 （ｄｄ）４−アセチル−２−イミノ−（１，２，３，４）テトラヒドロ−キノキ サリン塩酸塩、 （ｄｅ）２−イミノ−４−メチル−デカヒドロ−トランス−キノキサリン，酢酸 塩、 （ｄｆ）３−イミノチオモルホリン塩酸塩、 （ｄｇ）３−イミノ−５−プロピル−チオモルホリン、 （ｄｈ）３−イミノ−５−メチル−チオモルホリン、 （ｄｉ）３−イミノ−５−エチル−チオモルホリン、 （ｄｊ）３−イミノ−５−ブチル−チオモルホリン、 （ｄｋ）３−イミノ−５（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−チオモルホリン、 （ｄｌ）３−イミノ−５（Ｒ）−（２−メチルプロピル）−チオモルホリン、 （ｄｍ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−イミノ−（１ Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩、 （ｄｎ）ヘキサヒドロ−２−イミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、 （ｄｏ）ヘキサヒドロ−２−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピ ン二塩酸塩、 （ｄｐ）ヘキサヒドロ−２−イミノ−４−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピ ン塩酸塩、 （ｄｑ）３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−イミノー１Ｈ）−アゼピン二塩酸塩、 （ｄｒ）（Ｓ）−３−アミノ−２−イミノピペリジン二塩酸塩、 （ｄｓ）ヘキサヒドロ−３−イミノ−１，４−オキサアゼピン 塩酸塩、 （ｄｔ）ヘキサヒドロ−３−イミノ−１，４−チアアゼピン塩酸塩、 （ｄｕ）ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−プロピル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼ ピン二塩酸塩、 （ｄｖ）ヘキサヒドロ−３−イミノ−５−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピ ン二塩酸塩、 （ｄｗ）２−イミノ−デカヒドロ−シス−１，４−ベンゾ（ｅ）ジアゼピン二塩 酸塩、 （ｄｘ）２−イミノ−デカヒドロ−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン塩酸塩、 （ｄｙ）トランス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン ，酢酸塩、 （ｄｚ）２−イミノ−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−１（Ｈ）−キ ノリン塩酸塩、 （ｅａ）２−イミノ−４−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ− （１Ｈ）−キノリン塩酸塩、 （ｅｂ）２−イミノ−デカヒドロ−シス−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン塩酸塩、 （ｅｃ）トランス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン ，酢酸塩、 （ｅｄ）シス−オクタヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−１，４−ベンズチアジン，酢 酸塩、 （ｅｅ）２−イミノ−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−キ ノリン塩酸塩、 （ｅｆ）２−イミノ−４−メチル−５（６Ｈ）−オキサ−シス−ヘキサヒドロ− （１Ｈ）−キノリン塩酸塩、及び （ｅｇ）２−イミノ−デカヒドロ−トランス−１，４−ベンゾ（ｅ）ジアゼピン 二塩酸塩 から選択される請求項１に記載の化合物。 ２２．医薬担体及び非毒性の有効量の請求項１に記載の化合物を含む、酸化窒素 シンターゼ媒介疾患の治療のための医薬組成物。 ２３．医薬担体及び非毒性の有効量の請求項１７に記載の化合物を含む、酸化窒 素シンターゼ媒介疾患の治療のための医薬組成物。 ２４．酸化窒素シンターゼ媒介疾患の治療薬を製造する為の請求項１に記載の化 合物の使用。
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