WO2000024746A1 - Thienooxazine als nos-hemmer - Google Patents

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WO2000024746A1
WO2000024746A1 PCT/EP1999/008005 EP9908005W WO0024746A1 WO 2000024746 A1 WO2000024746 A1 WO 2000024746A1 EP 9908005 W EP9908005 W EP 9908005W WO 0024746 A1 WO0024746 A1 WO 0024746A1
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WO
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alkyl
substituted
halogen
hydrogen
optionally
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/008005
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Peter Hölscher
Stefan Jaroch
Detlev Sülzle
Margrit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Macdougall Mcdonald
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU10425/00A priority Critical patent/AU1042500A/en
Publication of WO2000024746A1 publication Critical patent/WO2000024746A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • R 9 and R 10 are hydrogen or C- ⁇ e-alkyl
  • the physiologically compatible salts can be formed with inorganic and organic acids such as, for example, oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others
  • the inorganic or organic bases which are known for the formation of physiologically compatible salts, such as, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, Tris, are also suitable for salt formation of acid groups - (hydroxymethyl) methylamine etc.
  • Cycloalkyl is understood to mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Two adjacent carbon atoms of the aromatic system are preferably linked with Ci-e-alkylene to form a 3-membered ring, in particular to form a 5- or 6-membered ring, which can be substituted in any position.
  • Preferred embodiments of X are S and in particular O.
  • R 4 and R 5 Simple substitution is preferred for the substituents R 4 and R 5 , where R 5 is in particular hydrogen and R 4 is in particular C 6 alkyl.
  • the substituents R 2 and R 3 are preferably hydrogen.
  • the substituent NR 12 R 13 has in particular the meaning given for NR 7 R 8 .
  • R 1 is hydrogen, halogen, COOR 6 , COR 14 and optionally substituted de-alkyl.
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
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  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
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  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of
  • Examples include: cerebral ischemia, hypoxia and other neurodegenerative diseases that are associated with inflammation, such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and comparable skierotic diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Korksakoff's disease, epilepsy, vomiting, stress, sleep disorders, schizophrenia, Depression, pain, migraines, hypoglycemia, dementia such as Alzheimer's disease, HIV dementia and presenile dementia.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient, is suitable for carriers, parenteral administration, carriers, auxiliaries and / or
  • the application can be administered orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can optionally be used subcutaneously or intravenously or topically or take place intrathecally.
  • Suitable auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation are the inert organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art, such as Water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. May also contain preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffer.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, are particularly suitable for oral use.
  • Corn or potato starch suitable. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • NOS inhibitory activity of the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be determined by the methods of Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Be. USA (1989) 86, 9030-9033.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and X have the meaning given above, Z is oxygen or sulfur and R is Cig-alkyl, is reacted with ammonia or primary or secondary amines, primary and secondary amino groups being optionally protected and if desired, then acylated, the isomers separated or the salts formed.
  • reaction with ammonia is possible under pressure in autoclaves with excess ammonia at low temperatures (-78 ° C.) or by stirring in methanol saturated with ammonia at room temperature.
  • Thiolactams are preferably reacted.
  • the imine ether or iminothioether is first prepared as an intermediate compound (e.g. with methyl iodide or methyl sulfate) from the lactam or thiolactam and is reacted with or without isolation of the intermediate compound with the corresponding amines or their salts.
  • amino protecting groups are carbamates such as tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or acetyl suitable.
  • sulfides are oxidized on the precursors, saponified esters, esters esterified, hydroxyl groups etherified or acylated, amines acylated, alkylated, diazotized, halogenated, NO introduced or reduced, reacted with isocyanates or isothiocyanates, the isomers separated or the salts formed.
  • the saponification of an ester group can be carried out basic or acidic by at room temperature or elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture in the presence of alkali metal hydroxides in ethanol or other alcohols or by means of acids such as e.g. Hydrolysed hydrochloric acid and optionally further processed salts of the aminobenzoxazines or thiazines.
  • the carboxylic acid is esterified in a manner known per se with diazomethane or the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • Suitable catalysts are metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • ammonium formate or formic acid can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin-II-chloride or titanium-III-chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts. It may be advantageous to introduce the ester group before the reduction.
  • the reduction with zinc or iron in acetic acid has proven effective for nitro groups.
  • alkylation can be carried out using conventional methods, for example using alkyl halides. It may be necessary to protect the lactam group as an anion with a second equivalent base or with a suitable protective group.
  • the amino group is acylated in a customary manner, for example using an acid halide or acid anhydride, if appropriate in the presence of a base.
  • benzyl alcohols can be converted into the corresponding benzyl halides using methanesulfonyl chloride.
  • the introduction of a NÜ2 group succeeds through a number of known nitration methods.
  • nitrates or nitronium tetrafluoroborate can be nitrated in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane or glacial acetic acid. It is also possible to introduce it, for example, by nitrating acid in water or conc. Sulfuric acid as a solvent at temperatures between -10 ° C and 30 ° C.
  • the isomer mixtures can be converted into the enantiomers or E / Z by conventional methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of one
  • Acid which is optionally in solution, is added and the precipitate is separated off or the solution is worked up in a conventional manner.
  • R 1 or R 2 is an alkyl radical substituted by NR 12 R 1 3 or if R 1 and R 2 together are a ring substituted by NR12R13
  • the aldehyde or the ketone of the corresponding 1, 4-oxazin-3-thions or 1, 4-thiazin-3-thions can be reductively aminated.
  • the introduction of a heteroaryl radical NR ⁇ R ⁇ 3 is desired, the corresponding halogen derivative can be substituted nucleophilically.
  • a primary or secondary amino group it may be advantageous to protect it intermediately, for example by introducing a tert. Butoxycarbonyl group, which is split off after the amidine formation in usually.
  • thieno-fused thiazines and oxazines of the formula II according to K. Gewald et al. Journal f. Prakt. Chemie, Volume 330, 1988, 866-872 or according to J. Puschmann et al. Heterocycles Vol. 36, No. 6, 1993, 1323-1332 or Th. Erker J. Heterocyclic Chem. 30, 1089 (1993).
  • a halogenated nitrothiophene derivative is nucleophilically substituted and cyclized after reduction of the nitro group.
  • Meerwein reagent trimethyloxonium tetrafluoroborate
  • New compounds were characterized by one or more of the following methods: melting point, mass spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). NMR spectra were measured with a Bruker 300 MHz device, the (deuterated) solvents are given and abbreviated as follows: CDCI3 (chloroform), DMSO (dimethyl sulfoxide). Shifts are given in delta and ppm. They mean: br (broad signal), m (multiplet, multiple signals), s (singlet), d (doublet), dd (double doublet, etc.), tr (triplet), q (quartet), H (hydrogen protons), J (Coupling constant).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethyiformamide
  • MeOH methanol
  • EE ethyl acetate
  • RT room temperature
  • All solvents are p.A. Quality, unless otherwise noted. All reactions are carried out under protective gas, unless they are aqueous solutions. Melting points are given in degrees Celsius and are not corrected.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I) beschrieben sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Description

THIENOOXAZINES AS NOS-INHIBITORS
Die Erfindung betrifft Thiophen-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
In menschlichen Zellen existieren mindestens 3 Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calzium / Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zeilen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.
NOS-lnhibitoren und insbesondere selektive Inhibitoren der NOS 1 , NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden. Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO-Synthasen. Genannt seien beispielsweise: Drugs 1998, 1, 321 oder Current Pharmac. Design 1997, 3, 447.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen thienoanellierten Oxazine und Thiazine Stickstoffmonoxid-Synthasen inhibieren.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze
Figure imgf000003_0001
worin
X O, SOm oder Se,
R"* und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, NO2,
Cyano, CF3, -OCF3, S(O)n-R6, -SO2NR7R8, -CONR R8, -NR9-C(=NR10)-R1 > NR7R8, -CO-R14 C6.ι 0-Aryl, -COOR6, -C(=NR6)-NHR7, -CONR6-C(=NR8)- NHR7,
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
C-i -ß-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen oder -NR12R13 substituiert ist,
C3-7-Cycloalkyl oder
R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können und der mit -NR12R1 3 und C-|. -Alkyl substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff oder Acyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C3_7-Cycloalkyl, Cß-iO'Aryl oder C-|_6-Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann,
R6 Wasserstoff, C-| _6-Alkyl oder Phenyl,
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-i -g-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-| _4-Alkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-| _4-Alkyl substituiertes Benzyl oder C3-7-Cycloalkyl,
R9 und R10 Wasserstoff oder C-μe-Alkyl,
R1 1 C-ι -6-Alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, C-| .4-Alkyl oder CF3 substituiertes Cß-i rj-A yl oder gegebenenfalls mit Halogen, C-|_4-Alkyl oder CF3 substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen,
12 R Wasserstoff, gegebenenfalls mit OH, Phenyl, Cyano, COOι.4-Alkyl oder Carbonyl substituiertes C-μß-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-ι- -Alkyl substituiertes
Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder Cη_4-Alkyl substituiertes Benzyl oder
C3-7-Cycloalkyl, R Wasserstoff, C-| _g-Alkyl, das substituiert sein kann mit OH, -O- C-| .g-Alkyl,
C3.7-Cycloaikyl, C6-ιo-Aryl oder 5- oder 6-gliedrigen'Heteroaryl mit 1 - 3 Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei der Aryl- und Heteroarylrest mit Halogen, d-4-Alkyl, d-4-Alkoxy, CF3, NO2, NH2, N(C1.4-Alkyl)2, SO2CH3, -O-CH2-O, SO2NH2, OH oder
Figure imgf000005_0001
substituiert sein können,
12 13
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit C^-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1 - 3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, C^-Alkyl, Halogen oder CH2-OH,
m und n 0, 1 oder 2,
R14 Wasserstoff, Phenyl, gegebenenfalls mit CO2H, Cθ2C-| _6-Alkyl, Hydroxy, Cι_4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiertes C-| .g-Alkyl
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel la und Ib
Figure imgf000005_0002
l a
Die physiologisch verträglichen Sa|ze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCI, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a. Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyi, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl, insbesondere Cτ-4-Alkylgruppen.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Unter Aryi ist jeweils Naphthyl oder insbesondere Phenyl zu verstehen, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Der Hetarylrest kann jeweils einen ankondensierten Benzolring enthalten und ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein und über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein. Beispielsweise sind die folgenden 5- und 6-Ring- heteroaromaten jeweils geeignet:
Imidazol, Indol, Isooxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin. Bevorzugt seien Pyridin, Pyrrol, Thiophen, Thiazol und imidazol genannt.
Als bevorzugte Ausführungsform für R1 1 in der Bedeutung Heteroaryl ist Thienyl zu betrachten.
Als gesättigte Heterocyclen NR^R^3 seien beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin und Piperazin genannt. Der Heterocyclus kann 1 - 3fach substituiert sein mit C-ι -4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt: N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4-(4-Fluorbenzoyl)- piperidin. Bilden NR^R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Triazol, Benzimidazol und Indazol genannt, die ein- bis zweifach mit Phenyl, Cι-4-Alkyl, Halogen insbesondere Chlor oder CH2-OH substituiert sein können.
Der Alkylrest R13 kann 1 oder zweifach gleich verschieden substituiert sein.
Bilden R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen eine 5, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring, so kann dieser in Position 5, 6 oder 6, 7 oder 7, 8 des Benzoxazins bzw. Benzothiazins stehen und hat die Formel
Figure imgf000007_0001
worin
A einen gesättigten oder ungesättigten C3_8-Alkylenrest bedeutet, der 1 bis 4fach gleich oder verschieden mit -NR^R^3 und C-j_4-Alkyl substituiert sein kann und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können und wobei der Alkylenrest einen ankondensierten Benzolrest enthalten kann wie beispielsweise Indan oder als Bicyclus vorliegen kann wie beispielsweise Bicycloheptan.
Als Strukturen von A seien beispielsweise genannt:
Figure imgf000007_0002
Als Carbonylderivate sind beispielsweise =NOH, =N-OC-|. -Alkyl, =NH-NH2, =N-NH- Phenyl geeignet. Vorzugsweise sind zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Aromaten mit Ci-e-Alkylen zu einem 3 - δgliedrigen Ring, insbesondere zu einem 5- oder 6gliedhgen Ring, verknüpft, der in beliebiger Position substituiert sein kann.
Der Acylrest R3 leitet sich von insbesondere geradkettigen oder verzweigten Cι.6-aliphatischen Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure oder von bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C-j_4~Alkyl substituiert sein können, sowie C-| _4-Alkansulfonsäuren geeignet wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluol- sulfonsäure.
Bevorzugte Ausführungsformen von X sind S und insbesondere O.
Für die Substituenten R4 und R5 ist einfache Substitution bevorzugt, wobei R5 insbesondere Wasserstoff und R4 insbesondere Cι-6-Alkyl bedeutet.
Die Substituenten R2 und R3 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff.
Der Substituent NR12R13 hat insbesondere die für NR7R8 genannte Bedeutung.
Eine bevorzugte Ausführungsform von R1 ist Wasserstoff, Halogen, COOR6, COR14 und gegebenenfalls substituiertes d-e-Alkyl.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Beispielsweise seien genannt: Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare skierotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoff's Disease, Epilepsie, Erbrechen, Stress, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Schmerz, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Presenile Demenz. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder
Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimitteiformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1 -2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1989) 86, 9030-9033 bestimmt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man
eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
Figure imgf000010_0001
a oder
Figure imgf000010_0002
M b
worin R1 , R2, R4, R5 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R C-i-g-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umsetzt, wobei vorhandene primäre und sekundäre Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind und gewünschtenfalls anschließend acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Umsetzung mit Ammoniak gelingt unter Druck in Autoklaven bei Ammoniaküberschuß bei tiefen Temperaturen (-78 °C) oder durch Rühren in mit Ammoniak gesättigten Methanol bei Raumtemperatur. Bevorzugt werden Thiolactame umgesetzt. Wird mit Aminen umgesetzt, so stellt man aus dem Lactam oder Thiolactam zunächst den Iminether oder Iminothioether als Zwischenverbindung dar (z.B. mit Methyliodid oder Methylsulfat) und setzt diesen mit oder ohne Isolierung der Zwischenverbindung mit den entsprechenden Aminen oder deren Salzen um.
Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Carbamate wie tert. Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Acetyl geeignet.
An den Vorstufen werden gewünschtenfalls Sulfide oxidiert, Ester verseift, Säuren verestert, Hydroxygruppen verethert oder acyliert, Amine acyliert, alkyliert, diazotiert, halogeniert, NO eingeführt oder reduziert, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten umgesetzt, die Isomeren getrennt oder die Salze gebildet.
Die Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktions- gemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.B. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Salze der Aminobenzoxazine oder -thiazine weiterverarbeitet.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.
Die Reduktion einer Estergruppe zum Alkohol erfolgt in an sich bekannter Weise mit DiBAH in geeignetem Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen. Die reduktive Aminierung von Benzaldehyd mit A in unter Zugabe eines Borhydrides gibt benzylische Amine. Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehendeGemische können in üblicher Weise, auch mittels HPLC, getrennt werden. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden oder es wird durch Angriff von substituierten Anilinen oder Aminen zu einem substituierten Amidin.
Die Friedel-Crafts Acylierung wird bei Lactamen vom Typ Na erfolgreich angewandt, und anschliessend kann selektiv das Lactam in das Thiolactam überführt werden.
Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammonium- formiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-ll-chlorid oder Titan-ill-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Für Nitrogruppen bewährt hat sich die Reduktion mit Zink oder Eisen in Essigsäure.
Wird eine einfache oder mehrfache Alkylierung einer Aminogruppe oder einer CH- aciden Kohlenstoffposition gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden. Gegebenenfalls ist Schutz der Lactamgruppe als Anion durch ein 2. Equivalent Base oder durch eine passende Schutzgruppe erforderlich.
Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(l)chlorid oder Cu(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Benzylalkohole lassen sich wie üblich mit Methansulfonylchlorid in die entsprechenden Benzylhalogenide überführen. Die Einführung einer NÜ2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs- methoden. Beispielsweise kann mit Nitraten oder mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10 °C und 30 °C.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-
Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomeren können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer
Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II mit R1 oder R2 in der Bedeutung eines mit NR12R1 3 substituierten Alkylrestes oder falls R1 und R2 gemeinsam einen mit NR12R13 substituierten Ring bedeuten, kann der Aldehyd oder das Keton des entsprechenden 1 ,4-Oxazin-3-thions bzw. 1 ,4-Thiazin-3-thions reduktiv aminiert werden. Wird die Einführung eines Heteroarylrestes NR^R^3 gewünscht, so kann das entsprechende Halogenderivat nucleophil subsituiert werden. Ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, so kann es vorteilhaft sein, diese intermediär zu schützen, beispielsweise durch Einführung einer tert. Butoxycarbonylgruppe, die nach der Amidin-Bildung in üblicherweise abgespalten wird.
Beispielsweise erfolgt die Herstellung thienoanellierter Thiazine und Oxazine der Formel II nach K. Gewald et al. Journal f. prakt. Chemie, Band 330, 1988, 866-872 oder nach J. Puschmann et al. Heterocycles Vol. 36, No. 6, 1993, 1323-1332 oder Th. Erker J. Heterocyclic Chem. 30, 1089 (1993). Hierbei wird ein halogeniertes Nitrothiophen- derivat nucleophil substituiert und nach Reduktion der Nitrogruppe cyklisiert. Verbindungen der Formel II mit X = O können nach den in Monatshefte für Chemie 125, 927-932 (1994) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Thiolactame der Formel lla (Z = S) erhält man beispielsweise aus Lactamen mit Phosphorpentasulfid (P4S10) oder Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4-methoxphenyl)- 1 ,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) in geeigneten Lösungsmitteln und Verbindungen der Formell Mb können beispielsweise durch Umsetzung mit Meerwein-Reagenz (Trimethyloxoniumtetrafluoroborat) erhalten werden.
Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear- magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCI3 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Es bedeuten: br (breites Signal), m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), q (Quartett), H (Wasserstoffprotonen), J (Kopplungskonstante). Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-Dimethyiformamid), MeOH (Methanol), EE (Ethylacetat) ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Alle Lösemittel sind p.A. Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wässrige Lösungen. Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert.
Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.
Beispiel 1
(rac.) 2-Amino-3-methyl-3H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin
a.) (rac.) 2-(3-Nitro-2-thienyloxy)-propionsäureethylester
600 mg (20 mmol) einer 80 %igen Natriumhydridsuspension in Öl werden in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 0°C werden 2,36 g (20 mmol) des racemischen Milchsäureethylesters, gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei 0°C werden 1 ,64 g (10 mmol) des in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelösten 2-Chlor-3-nitrothiophen bei dieser Temperatur zugetroft. Der Ansatz wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Das dunkelrote Reaktionsgemisch wird anschließend zur Trockene einrotiert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet . Nach dem Einrotieren des Lösungsmittels wird der
Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittei Toluol/Essigsäureethylester).
Isoliert werden 685 mg (14%) der gewünschten Verbindung.
[1 H]-NMR (CDCI3): 7,36 (1 H), 6,6 (1 H), 4,82 (1 H), 4,27 (2H), 1 ,8 (3H), 1 ,3 (3H).
b.) (rac.) 3-Methyl-1 H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin-2(3H)-on
685 mg (2,79 mmol) des nach Vorschrift a.) erhaltenen (rac.) 2-(3-Nitro-2-thienyloxy)- propionsäureethylester werden in 13 ml p.A. Methanol gelöst. Nach Zufügen von 1 ,09 g Eisenpulver und 2,6 ml Eisessig wird der Ansatz drei Stunden bei 140°C Badtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen über ein Glasfaserfilter abgesaugt, mit Methanol gewaschen und anschließend das Filtrat zur Trockene einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Toluol/Essigsäureethylester bzw. Dichlormethan/Ethanol). Isoliert werden 237 mg (50 %) der gewünschten Verbindung.
[1 H]-NMR (CDCI3): 8,83 (1 H), 6,54 (2H), 4,73 (1 H), 1 ,6 (1 H). c.) (rac.) 3-Methyl-1 H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin-2(3H)-thion
234 mg (1 ,4 mmol) der nach Vorschrift b.) hergestellten Verbindung werden in 30 ml Dimethoxyethan gelöst und mit 1 ,133 g (2,8 mmol) Lawesson-Reagenz versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und mit Dimethoxyethan gewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan). Isoliert werden 185 mg (66 %) der gewünschten Verbindung. [1 H]-NMR (CDCI3): 10,2 (1 H), 6,6 (1 H), 6,52 (1 H), 5J2 (1 H), 1 ,68 (1 H).
d.) (rac.) 2-Amino-3-methyl-3H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin
185 mg (1 mmol) des nach Vorschrift c.) hergestellten (rac.) 3-Methyl-1 H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin-2(3H)-thions werden mit 15 ml einer 7n Lösung von Ammoniak in Methanol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Verdünnen mit Toluol wird der entstandene Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Ethanol). Es werden 129 mg (76 %) der gewünschten Verbindung erhalten. [1 H]-NMR (CDCI3): 6,7 (1 H), 6,43 (1 H), 4,68 (1 H), 1 ,52 (1 H).
Beispiel 2
(rac.) 2-Amino-3-methyl-6-methoxycarbonyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin
a.) 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-carbonsäuremethylester
Diese Verbindung wird analog zu einer Publikation von OD. Hurd und K.L. Kreuz, J. Am. Chem. Soc. 74, 2965 (1952), hergestellt. 10 g (69,15 mmol) 5-Chlor-thiophen-2- carbonsäuremethylester werden in 33 ml konzentrierter Schwefelsäure geiöst. Zu dieser Lösung wird bei 0-5°C eine Mischung aus 4,3 ml Salpetersäure und 5,6 ml Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei 5 - 10°C wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wird mit 60 ml Methanol verdünnt. Nach dem Versetzen mit Aktivkohle wird die Mischung aufgekocht und heiß über Glasfaserfilter filtriert. Nach dem Abkühlen der Lösung wird das ausgefallene Produkt (K 1 ) abgesaugt. Das Filtrat wird zur Trockene einrotiert, und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Es werden ein K 2 und ein K 3 gewonnen. Die Gesamtausbeute (K 1-K 3) beträgt-3,54 g (23J%). [1 H]-NMR (DMSO-d6): 8,2 (1 H), 3,9 (3H).
b.) (rac.) 2-[(2-Methoxycarbonyl-4-nitro)-thienyl-5-oxy]-propionsäureethylester
1 ,11 g (27,71 mmol) einer 60 %igen Natriumhydridsuspension werden in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei -5 bis 0 °C werden zu dieser Mischung 3J5 ml (27,71 mmol) racemischer Milchsäureethylester, gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft und der Ansatz 90 Minuten bei -5 bis 0 °C gerührt. Anschließend werden in diesem Temperaturbereich 3,07 g (13,85 mmol) 5-Chlor-4- nitro-thiophen-2-carbonsäuremethylester, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach dem Nachrühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben. Nach dem Extrahieren mit Essigsäureethylester und Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester). Isoliert werden 1 ,08 g (25,7 %) der gewünschten Verbindung.
[1 H.-NMR (CDCI3): 8,1 (1 H), 4,86 (1 H), 4,28 (2H), 3,9 (3H), 1 ,82 (3H), 1 ,33 (3H).
c.) (rac.) 6-Methoxycarbonyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin-2(3H)-on
200 mg (0,659 mmol) (rac.) 2-[(2-Methoxycarbonyl-4-nitro)-thienyl-5-oxy]- propionsäureethylester werden in ein Gemisch aus 1 ,78 ml Eisessig und 0,47 ml Wasser gegeben. Diese Mischung wird mit 173,8 mg Eisenpulver versetzt. Dabei tritt eine leichte Erwärmung ein. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung wird die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird an Kieseigel (Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester) chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 100,4 mg (67%). [1 H]-NMR (DMSO-d6): 10,65 (1 H), 7,2 (1 H), 4,93 (1 H), 3,8 (3H), 1 ,5 (3H). d.) (rac.) 6-Methoxycarbonyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin-2(3H)-thion
100,4 mg (0,442 mmol) (rac.) 6-Methoxycarbonyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin- 2(3H)-on werden in 14 ml Dimethoxyethan gelöst und mit 179,4 mg (0,486 mmol) Lawesson-Reagenz versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester). Die Ausbeute beträgt 88,7 mg (82,8 %). [1 HJ-NMR (DMSO-d6): 12,88 (1 H), 7,3 (1 H), 5,28 (1 H), 3,8 (3H), 1 ,6 (3H).
e.) (rac.) 2-Amino-3-methyI-6-methoxycarbonyl-3H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin
76,8 mg (0,316 mmol) (rac.) 6-Methoxycarbonyl-3-methyl-1 H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin- 2(3H)-thion werden mit 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von etwas Toluol wird der Ansatz zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester). Isoliert werden 61 ,7 mg (86,4 %) der gewünschten Verbindung. [1 H]-NMR (DMSO-d6): 7,29 (1 H), 6,8 (2H), 4,87 (1 H), 3,75 (3H), 1 ,38 (3H).
In analoger Weise werden synthetisiert:
(rac.) 2-Amino-3-methyl-6-acetyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin (rac.) 2-Amino-3-methyl-6-ethoxycarbonyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin (rac.) 2-Amino-3H-thieno[2,3-b] [1 ,4]oxazin
(rac.) 2-Amino-6-acetyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin
(rac.) 2-Amino-6-ethoxycarbonyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin
(rac.) 2-Amino-6-methoxycarbonyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I, deren tautomere oder isomere Formen oder Salze
Figure imgf000019_0001
worin
X O, SOm oder Se
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, NO2,
Cyano, CF3, -OCF3, S(O)n-R6, -SO2NR7R8, -CONR R8, -NR9-C(=NR1 0)-R1 1. NR7R8, -CO-R1 4 C6-i o-Aryl, -COOR6, -C(=NR6)-NHR7, -CONR6-C(=NR8)- NHR7,
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
C-] _e-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen oder -NR^R1 3 substituiert ist,
C3-7-Cycloalkyl oder
R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können und der mit -NR12R1 3 und C-ι-4-Alkyl substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff oder Acyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C3_7-Cycloalkyl, Cg-i rj-Aryl oder C-| _6-Alkyl, das mit Halogen substituiert sein kann, R6 Wasserstoff, C-i -g-Alkyl oder Phenyl,
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C^-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-|_4-Alkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-|_4-Alkyl substituiertes Benzyl oder C3_7-Cycloalkyl,
R9 und R1 0 Wasserstoff oder C^g-Alkyl,
R1 1 Cι .6-Alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, C-| .4-Alkyl oder CF3 substituiertes Cß-i rj-Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C-ι-4-Alkyl oder CF3 substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen,
12 R Wasserstoff, gegebenenfalls mit OH, Phenyl, Cyano, COOι.4-Alkyl oder Carbonyl substituiertes C-μg-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-| _4-Alkyl substituiertes
Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-|_4-Alkyl substituiertes Benzyl oder
C3_7-Cycloa!kyl,
13 R Wasserstoff, C-|_6-Alkyl, das substituiert sein kann mit OH, -O- C-μß-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C6-ιo-Aryl oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 3 Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei der Aryl- und Heteroarylrest mit Halogen, d-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3) NO2, NH2, N(C1.4-Alkyl)2, SO2CH3, -O-CH2-O, SO2NH2, OH oder COO-Cι- -Alkyl substituiert sein können,
12 13 R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit C^-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1 - 3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, Cι. -Alkyl, Halogen oder CH2-OH,
m und n 0, 1 oder 2,
R14 Wasserstoff, Phenyl, gegebenenfalls mit CO2H, Cθ2Cι _6-Alkyl, Hydroxy, C-|_4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiertes C-i-g-Alkyl
bedeuten.
2.) 2-Amino-3-methyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin,
(rac.) 2-Amino-3-methyl-6-methoxycarbonyl-3H-thieno[2,3-b][1 ,4]oxazin gemäß Anspruch 1 .
3.) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R2 Wasserstoff ist.
4.) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin X Sauerstoff oder Schwefel ist.
5.) Verbindungen nach Anspruch 4, worin R5 Wasserstoff und R4 d-6-Alkyl ist.
6.) Verbindungen nach Anspruch 5, worin R3 Wasserstoff ist.
7.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 - 6 und einen oder mehrere übliche Träger- oder Hilfsstoffe.
8.) Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 6 zur Herstellung eines Arzneimittels.
9.) Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Stickstoffmonoxid hervorgerufen werden.
10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
Figure imgf000021_0001
a oder
Figure imgf000022_0001
II b worin
R1 , R2, R4, R^ und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R C-|_6-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umsetzt, wobei vorhandene primäre und sekundäre Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind und gewünschtenfalls anschließend acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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