DE2051800B2 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,2-b eckige klammer zu phthalazin-1,5-(10h)- dione und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

NH

NH

(ID

in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins mit der etwa äquimolekularen Menge eines Acylchlorids der allgemeinen Formel

Cl-C-NR₁R₁'

Il

C-R₃'

(Hl)

Cl-C

worin entweder R', und R'₂ gleich sind und Benzyl- oder Methylgruppen und R'₃ ein Halogenatom oder R', und R'₂ gleich sind und Benzyl- oder Äthylgruppen und R'₃ eine Methylgruppe oder R', eine Methylgruppe, R₂ eine Benzylgruppe und R'₃ eine Methylgruppe bedeuten, umsetzt und anschließend entweder

a) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin R'₃ ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert oder

b) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin R₁' und R₂ oder R₂ Benzylrcste sind, in Gegenwart von Palladium auf Hobkohle als Katalysator hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2-Mcthyl-3-methylamino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthalazin - 1.5 - (!0H) - dion durch Behandlung mit Acetylehlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart eines Überschusses einer tertiären Base in das entsprechende Acetylderivat umwandelt.

Die Erfindung betrifft Pyrazolo[l,2-b]phthalazinl,5-(10H)-dione der allgemeinen Formel

NR₁R₂

N-

N /\

Y ^λ

worin entweder R, und R₂ gleich sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen und R₃ ein Wasserstoffatom oder R₁ und R₂ gleich sind und Wasserstoffatome oder Äthylgruppen und R₃ eine Methylgruppe oder R₁ eine Methylgruppe, R₂ eine Acetylgruppe und R₃ eine Methylgruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man das Phthalazin der Formel

NH
NH

III)

in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins mit der etwa äquimolaren Menge eines Acylchlorids der allgemeinen Formel

G-C-NR₁R₂
C-R₃

(III)

Cl-C
O

worin entweder R', und R'₂ gleich sind und Bcnzyl- oder Methylgruppen und R'₃ ein Halogenatom oder R'! und R'₂ gleich sind und Benzyl- oder Äthylgruppen und R'j eine Methylgruppe oder R', eine Methylgruppe, R'₂ eine Benzylgruppe und R'₃ eine Methylgruppe bedeuten, umsetzt und anschließend entweder

a) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin R'₃ ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert oder

b) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin R'i und R'₂ oder R'₂ Benzylreste sind, in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2- Methyl- 3-methylamino-1 H-pyrazolo[l,2-b]-phthalazin-l,5-(10H)-dion durch Behandlung mit Acetylehlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart eines Überschusses einer tertiären Base in das entsprechende Acetylderival umwandelt.

Die Reaktionszeit der 1. Verfahrensstufe kann je nach der Natur des ausgewählten Acylchlorids der allgemeinen F⁷OTmCl III verschieden sein. Im allgemeinen sind 2 bis 6 Stunden für eine vollständige f>5 Reaktion ausreichend. Als Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und andere cyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffe geeignet, obgleich auch oxidierte Kohlenwasserstoffe wii Dioxan und Tetrahydrofuran

mil Erfolg verwendet werden können. Die bevorzugten tertiären Amine sind niedere Trialkylamine, wie Trimcthylamin oder Triäthylamin. Andere aliphatische Amine wie Tris-(/i-hydroxyäthyl)-amin oder heterocyclische Amine, wie Piperidin und Morpholin, können jedoch in gleicher Weise verwendet werden.

Die Hydrierung a) wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle durchgeführt.

Zur Abspaltung der Benzylreste bei der Hydrierung b) wird unter strengeren Bedingungen hydriert. Nach einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Hydrierung in einer niederen Alkanollösung bei einer Temperatur von 50 bis 100°C unter einem Druck von 10 bis 50 Atmosphären in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hochgradige entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung in Verbrndung mit einer niedrigen Toxizität auf. Tatsächlich zeigten die neuen Pyrazolo[l,2-b]phthalazine bei Versuchen mit Ratten eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei den Carragecnin- und Granulompallet-Tests. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei oraler Verabreichung pharmakologisch selbst bei einer Dosierung wirksam waren, die 10- bis 20fach kleiner war als die toxische Dosis, welche bei Ratten 500 bis mehr als lOOOn.gkg beträgt.

Die Ergebnisse des Carrageenin-Ödcmtests, worin das als entzündungshemmendes Mittel bekannte Phenylbutazon als Vcrglcichssubstanz verwendet wurde, werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben.

Verbindung gemäß	LD50	Dosis	Carragecn-
Beispiel	mg kg	mgkg	ödem
	Mäuse,	Rauen.	Abnahme,
	oral	oral
1	810	50	- 32,3
		100	-47,8
2	500	20	-26,1
		50	-28,5
		100	-45,3
3	",000	50	- 33,3
		100	-41,3
		200	-51,6
4	5(X)	50	- 33,3
		100	-54,4
	>1000	50	-21,2
		100	-34,8
		200	^50,0
1,2-Diphcnyl-	326	15	-16
3,5-dioxo-4-n-butyl-		30	-24 .
pyrazolidin (Phenyl		60	-35
butazon)

35

40

45

Die bevorzugten Verabreichungswege sind orale und rektale Verabreichung, andere Verabreichungen können jedoch mit Erfolg angewendet werden. Im eisteren Fall werden die Arzneimittel zu pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Elixieren und Lösungen verarbeitet. Diese Dosierimgseinheiten können die üblichen Streckmittel wie Stärken. Gummi. Alkohole. Zucker und Fettsäuren enthalten. Auch die rektale Verabreichung erwies sich als sehr geeignet. Die Droge wird in diesem Fall ver

55

60

65 mischt mit üblichen Trägern wie Kakaobutter, Wachs, Walrat oder Polyoxyäthylenglycolen und deren Derivaten in Form von Zäpfchen verabreicht.

Der Dosierungsbereich liegt bei etwa 0,05 bis 1,00 g pro Tag, wobei die Verabreichung vorzugsweise in Teilmengen erfolgt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
2-Methyl-3-diäthylamino-1 H-pyrazolo[ 1,2-b]phthalazin- l,5-(10H )-dion
Eine Lösung von 98,5 g 3,4-Dihydro-l(2H)-phthalazinon und 157,7 g Triäthylamin in 4600 ml wasserfreiem Toluol, die zuvor auf 0⁰C gekühlt worden war, wurde mit 163 g 2-(ri-Chlor-<i-diäthylaminomethyliden)-propionylchlorid in 500 ml wasserfreiem Toluol langsam innerhalb von 30 Minuten versetzt. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Danach wurde die Flüssigkeit filtriert, dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert; Ausbeute: 132.4g (69,6%) 2 - Methyl - 3 - diäthylamino - 1 H - pyrazolo[l,2 - b]-phthalazir-l,5-(10H)-dion; Schmelzpunkt: 125 bis 127° C.

Beispiel 2

3-Dimcthylamino-l H-pyrazolo[I.2-b]-phlhalazin-l,5-(10H)-dion

Es wurden 1,5 g 2-Chlor-3-dimethylamino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthala7in-l,5-(10H)-dion -- hergestellt analog dem Verfahren gemäß Beispiel 1; F. 184 bis 186° C; Ausbeute 66% in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 0,75 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Mischung wurde sodann filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der aus 3-Dimethylamino-1 H -pyr?zolo[ 1,2-b]phthalazin-1,5-(10H)-dion bestehende Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert; Ausbeute 85%; Schmelzpunkt: 171 bis 173°C (aus Aceton).

Beispiel 3

a) 2-Mc1hyl-3-(N-bcnzyl-N-methylamino)-1 H-pyrazolo[ 1,2-b]phthalazin-1,5-(10 H )-dion

Nach dem im wesentlichen im Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Acylchlorids 2-Methyl-3-(N-benzyl-N - mcthylamino) - 1 H - pyrazolo[1.2-b]phthalazin-1,5-( 10H)-dion hergestellt; F. 136 bis 138° C; Ausbeute: 76%.

b) 2-Mcthyl-3-meihylamino-l H-pyrazolo[ 1,2-b]phthalazin-1,5-( 10 H )-dion

Es wurden 6,6 g 2-Mcthyl-3-(N-bcnzyl-N-methylamino)-1 H-pyrazolo[ 1,2-b]phthalazin-1,5-( 10 H )-dion in 100 ml Äthanol gelöst und 7 Stunden lang bei 75 C unter einem Druck von 35 Atmosphären in Gegenwart von 0,8 g eines aus 10% Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators hydriert. Danach wurde das Gemisch filtriert, und die Lösung wurde in Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 3,1 g (64,4%) 2 - Methyl - 3 - mcthylamino - 1 H - pyrazolo-11,2-bJphlhalazin-1,5-( 10 H )-dion; Schmelzpunkt: 207 bis 209⁰C.

c) 2-Methyl-3-(N-acetyI-N-methyl)-amino-1 H-pyrazolo[ 1,2-b]phthalazin-1,5-( 10 H)-dion

Das 3-N-Acetylderivat wurde durch Behandlung der nach Stufe b) erhaltenen Verbindung mit Essigsäurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart eines Überschusses an Triäthylamin nach üblichen Verfahren erhalten; Schmelzpunkt: 216 bis 218°C (aus Aceton): Ausbeute 85%.

Beispiel 4

3-Amino-2-methyl-l H-pyrazolo-[l,2-blphthalazin-!,5-(10H)-dion

Durch Hydrierung des im wesentlichen nach Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Acylchlorids hergestellten S-Dibenzylamino^-methyllH-pyrazolo[l,2-b]phthalazin-l,5-(10H)-dions — F. 177 bis 180°C; Ausbeute: 86% — für die Dauer von 7 Stunden bei 10O⁰C unler einem Druck von 50 Atmosphären wurden nach dem in Beispiel 3 b) beschriebenen Verfahren die Eenzylrcs'.e abgespalten. Die bei 241 bis 245°C (ausÄthanol) schmelzende Verbindung 3-Amino-2-irethyl-l H-pyrazole^1.2-b]-phthalazin-!,5-(10H)-dion wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten.

Beispiel 5

3-Amino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthala/inl,5-(10H)-dion

Nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren und unter Verbrauch von 3 Mol Wasserstoff wurde das nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellte rohe 2-Chlor-3-dibenzylamino-l H-pyrazolo-[l,2-b]phthalazin-l,5-(10H)-dion (Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äthanol: 215 bis 217 C) zu 3-Amino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthalazin- 1,5-(10H)-dion hydriert; Schmelzpunkt: 283 bis 285 C (aus n-Butanol); Ausbcule 20%.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   I. Pyrazolo[I,2-b]phthalazin-!,5-(l()H)-dione der allgemeinen Fonnel

   NR₁R₂

   worin entweder R₁ und R₂ gleich sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen und R₃ ein Wasserstoffatom oder R_x und R₂ gleich sind und Wasserstoffatome oder Äthylgruppen und R₃ eine Methylgruppe oder R₁ eine Methylgruppe, R₂ eine Acetylgruppe und R₃ eine Methylgruppe bedeuten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phthalazin der Formel