KR20200124655A - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 염 및 이의 결정 - Google Patents
피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 염 및 이의 결정 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200124655A KR20200124655A KR1020207022677A KR20207022677A KR20200124655A KR 20200124655 A KR20200124655 A KR 20200124655A KR 1020207022677 A KR1020207022677 A KR 1020207022677A KR 20207022677 A KR20207022677 A KR 20207022677A KR 20200124655 A KR20200124655 A KR 20200124655A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ppm
- crystals
- pyrazolo
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Chemical class 0.000 title claims abstract description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- -1 2-fluoro-6-methylphenyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 26
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 19
- FIQXPURPTYLPHD-KYRGBVPUSA-N 2-[(3R,4S)-1-[5-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)-7-(2-fluoro-N,6-dimethylanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbonyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C=C(C=C1F)C1=NC=2N(C(=C1)N(C)C1=C(C=CC=C1C)F)N=C(C2)C(=O)N2C[C@@H]([C@@H](CC2)CC(=O)O)OC)F FIQXPURPTYLPHD-KYRGBVPUSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 94
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 101000603877 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Proteins 0.000 description 9
- 101001098560 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 2 Proteins 0.000 description 9
- 101000713170 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 1 Proteins 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100037132 Proteinase-activated receptor 2 Human genes 0.000 description 9
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- PLWMWQRVHWSVEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dichloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Cl)N2N=C(C(=O)OCC)C=C21 PLWMWQRVHWSVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 3
- SGGPHBMFZRAEOB-BPUTZDHNSA-N methyl 2-[(3R,4S)-3-methoxy-1-[(1S)-1-phenylethyl]piperidin-4-yl]acetate Chemical compound COC(C[C@H]1[C@H](CN(CC1)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)OC)=O SGGPHBMFZRAEOB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HAEYMXRZKIBHBE-NWANDNLSSA-N 2-[(2S,3S)-2-(hydroxymethyl)-1-[(1S)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound OC[C@H]1N(CC[C@H]1CC#N)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 HAEYMXRZKIBHBE-NWANDNLSSA-N 0.000 description 2
- CMVJYZNBMRJICR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1N CMVJYZNBMRJICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWEWRMWESDVBLV-NHCUHLMSSA-N C(C)OC(C[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OC)=O Chemical compound C(C)OC(C[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OC)=O SWEWRMWESDVBLV-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- KHTVLOHDVUOZKR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC(C=C1C(CNCC1)OC)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(C=C1C(CNCC1)OC)=O KHTVLOHDVUOZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- BXKRUGADZIFPOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methoxypiperidin-4-yl)acetate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC1CCNCC1OC BXKRUGADZIFPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFNARFZTJIEGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-7-(2-fluoro-N,6-dimethylanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NN2C(N=C(C=C2N(C)C2=C(C=CC=C2C)F)Cl)=C1 NNFNARFZTJIEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKPSEBRYHNCUNU-WSZWBAFRSA-N methyl 2-[(3R,4S)-3-methoxypiperidin-4-yl]acetate hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@H]1CNCC[C@H]1CC(=O)OC XKPSEBRYHNCUNU-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- QFZAPMPDGUNQDD-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=C(Cl)C(F)=C1 QFZAPMPDGUNQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XLNYQKWPWXIEEJ-HJPURHCSSA-N 2-[(3R,4S)-1-[5-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)-7-(2-fluoro-N,6-dimethylanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbonyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1F)C1=NC=2N(C(=C1)N(C)C1=C(C=CC=C1C)F)N=C(C=2)C(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)CC(=O)O)OC)F XLNYQKWPWXIEEJ-HJPURHCSSA-N 0.000 description 1
- UZCHBRJQALPIQU-CFVMTHIKSA-N 2-[(3R,4S)-3-hydroxy-1-[(1S)-1-phenylethyl]piperidin-4-yl]acetonitrile Chemical compound O[C@H]1CN(CC[C@H]1CC#N)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 UZCHBRJQALPIQU-CFVMTHIKSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MPKPNLWIOVPOBD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC1CN(CCC1=O)C(=O)O MPKPNLWIOVPOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006171 Britton–Robinson buffer Substances 0.000 description 1
- DYJFUYVZOHKHAV-AWEZNQCLSA-N C(C)OC(CN([C@@H](C)C1=CC=CC=C1)C=CC=C)=O Chemical compound C(C)OC(CN([C@@H](C)C1=CC=CC=C1)C=CC=C)=O DYJFUYVZOHKHAV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 238000003650 Calcium Assay Kit Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000613565 Homo sapiens PRKC apoptosis WT1 regulator protein Proteins 0.000 description 1
- 101001135199 Homo sapiens Partitioning defective 3 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001098529 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001098557 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001113471 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102100038298 Kallikrein-14 Human genes 0.000 description 1
- 101710115806 Kallikrein-14 Proteins 0.000 description 1
- 102100038356 Kallikrein-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710176220 Kallikrein-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034868 Kallikrein-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710176223 Kallikrein-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- 101710176224 Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037133 Proteinase-activated receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023710 Proteinase-activated receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKSIFWNFXUWOEO-IMJJTQAJSA-N ethyl (2S,3S)-3-(cyanomethyl)-1-[(1S)-1-phenylethyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)[C@H]1N(CC[C@H]1CC#N)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 JKSIFWNFXUWOEO-IMJJTQAJSA-N 0.000 description 1
- YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-benzamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical group NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VWLHEZIJLCCETF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-7-(2-fluoro-6-methylanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NN2C(N=C(C=C2NC2=C(C=CC=C2C)F)Cl)=C1 VWLHEZIJLCCETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHWFJFNCDMGJK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound N1=CC=CN2N=C(C(=O)OCC)C=C21 HDHWFJFNCDMGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- DZPAOAZDQHZRGG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CN2N=C(C(=O)O)C=C21 DZPAOAZDQHZRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
약제학적 생성물을 위한 약물 물질로서 사용될 가능성을 갖는 화학식 I로 표시된 화합물의 염 및 이의 결정:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 PAR2 억제 작용을 갖는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 염 및 이의 결정에 관한 것이다.
프로테아제-활성화 수용체(PAR: protease-activated receptor)는 삼합체 G 단백질-커플링된 7-막관통 수용체의 일종이고, 세린 프로테아제의 세포 작용을 매개하는 수용체 패밀리에 속하며, PAR1, PAR2, PAR3 및 PAR4의 4개의 분자가 지금까지 클로닝되었다.
세린 프로테아제는 특정 부위에서 PAR 분자의 세포외 아미노-말단 펩타이드 사슬을 절단하고, 그에 따라 5개 또는 6개의 아미노산 잔기로 이루어진 수용체 활성화 서열을 갖는 새로운 아미노-말단 펩타이드 사슬을 노출시킨다. 세린 프로테아제에 의해 절단된 새로 노출된 아미노-말단 펩타이드 사슬은 PAR2 자체의 활성 부위인 세포외 루프 2에 사슬-유사 리간드로서 결합하고, 이에 따라 PAR2를 활성화한다. PAR2는 트립신, 트립타제, 칼리크레인(주로 칼리크레인 2, 4, 5, 6 및 14), 혈액 응고 인자 VIIa, 혈액 응고 인자 Xa 등에 의해 활성화되고, 수용체 활성화 서열에 기초하여 합성된 5개 또는 6개의 아미노산으로 이루어진 합성 펩타이드가 외인적으로 들어올 때 또한 활성화되는 것으로 공지되어 있다(비특허 문헌 1 내지 3 참조).
여기서 PAR2는 혈관, 전립선, 소장, 대장, 간, 신장, 췌장, 위, 폐, 뇌 및 피부와 같이 생체 내에 널리 분포되고, 신경성 염증, 통증, 가려움, 염증 및 알레르기와 같은 다양한 질병에서 악화 인자인 것으로 공지되어 있다(특허 문헌 1 및 2, 및 비특허 문헌 4 내지 6 참조). 이러한 이유로, PAR2 억제제는 이들 질병에 있어 가능성 있는 치료 약물인 것으로 예상되고, 예를 들어, 염증성 장 질병에 대한 치료 약물, 피부염에 대한 치료 약물, 알레르기 질병에 대한 치료 약물, 또는 피부 착색에 대한 예방 약물인 것으로 시사된다(특허 문헌 3 내지 5 및 비특허 문헌 3 및 6 내지 11 참조).
[비특허 문헌 1] Dery, O. et al. Am. J. Physiol (Cell Physiol.). 274, C1429-1452, 1998
[비특허 문헌 2] Macfarlane, S.R. et al. Pharmacol. Rev. 53, 245-282, 2001
[비특허 문헌 3] Yau, M.K. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 56, 7477-7497, 2013
[비특허 문헌 4] Bohm, S. K. et al. Biochem. J. 15; 314, 1009-1016, 1996
[비특허 문헌 5] D'Andrea, M.R. et al. J. Histochem. Cytochem. 46(2): 157-164, 1998
[비특허 문헌 6] Rothmeier, A.S., Ruf, W. Semin. Immunopathol. 34(1): 133-149, 2012
[비특허 문헌 7] Yamaguchi, Y., Hearing, V. J. Biofactors. 35(2): 193-199, 2009
[비특허 문헌 8] Afkhami-Goli, A. et al. The Journal of Immunology. 179: 5493-5503, 2007
[비특허 문헌 9] Dale, C. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction. 28:29-37, 2008
[비특허 문헌 10] Hachem, J. P. et al. Journal of Investigative Dermatology. 126: 2074-2086, 2006
[비특허 문헌 11] Seyfarth, F. et al. Clinics in Dermatology. 29: 31-36, 2011
하기 화학식 I로 표시된 화합물 (2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산, 이하 "화합물 I"이라고도 칭함)은 PAR2 억제 작용을 갖고, 염증성 피부 질병 치료제 또는 염증성 장 질병 치료제로서 사용될 가능성을 갖는다:
[화학식 I]
일반적으로, 약제학적 생성물로서 유용한 화합물, 이의 염 또는 염의 결정의 특성은 약물의 생체이용률, 약물 물질의 순도, 제제의 제형 등에 상당한 영향을 끼친다.
본 발명자들은 상기 상황을 고려하여 화합물 I에 대한 연구를 진지하게 수행하였고, 결과적으로 화합물 I의 염 또는 이의 결정을 발견하였고, 이에 의해 본 발명이 달성되었다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 [1] 내지 [14]에 관한 것이다.
[1]
화학식 I로 표시된 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드:
[화학식 I]
[2]
화학식 I로 표시된 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정:
[화학식 I]
[3]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
[4]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3° 및 13.1°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
[5]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 13.1° 및 15.7°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
[6]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 11.4°, 13.1°, 15.7° 및 17.3°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
[7]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 11.4°, 13.1°, 15.2°, 15.7°, 17.3°, 18.8°, 19.7°, 22.3° 및 25.0°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
[8]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 도 1에 도시된 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 결정.
[9]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 58.4 ppm, 77.4 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는, 결정.
[10]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 58.4 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는, 결정.
[11]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 19.9 ppm, 56.6 ppm, 58.4 ppm, 76.2 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm, 95.9 ppm, 129.3 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는, 결정.
[12]
[2]에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 도 2에 도시된 고체상 13C NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고체상 13C NMR 스펙트럼을 갖는, 결정.
[13]
[1]에 따른 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
[14]
[2] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 결정을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
본 발명에 의해 제공된 화합물 I의 염 및 이의 결정은 약제학적 생성물을 위한 약물 물질로서 사용될 가능성을 갖는다.
[도 1] 도 1은 실시예 1에서 수득된 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정의 분말 X선 회절 패턴이다. 횡좌표는 회절 각도(2θ)를 보여주고, 종좌표는 피크 강도를 보여준다.
[도 2] 도 2는 실시예 1에서 수득된 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정의 고체상 13C NMR 스펙트럼이다. 횡좌표는 화학 이동(δ)을 보여주고, 종좌표는 피크 강도를 보여준다.
[도 3] 도 3은 참조예 4에서 수득된 화합물 I의 결정의 분말 X선 회절 패턴이다. 횡좌표는 회절 각도(2θ)를 보여주고, 종좌표는 피크 강도를 보여준다.
[도 4] 도 4는 참조예 4에서 수득된 화합물 I의 결정의 고체상 13C NMR 스펙트럼이다. 횡좌표는 화학 이동(δ)을 보여주고, 종좌표는 피크 강도를 보여준다.
[도 2] 도 2는 실시예 1에서 수득된 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정의 고체상 13C NMR 스펙트럼이다. 횡좌표는 화학 이동(δ)을 보여주고, 종좌표는 피크 강도를 보여준다.
[도 3] 도 3은 참조예 4에서 수득된 화합물 I의 결정의 분말 X선 회절 패턴이다. 횡좌표는 회절 각도(2θ)를 보여주고, 종좌표는 피크 강도를 보여준다.
[도 4] 도 4는 참조예 4에서 수득된 화합물 I의 결정의 고체상 13C NMR 스펙트럼이다. 횡좌표는 화학 이동(δ)을 보여주고, 종좌표는 피크 강도를 보여준다.
구현예의 설명
이하, 본 발명의 화합물 I의 염 및 이의 결정, 및 이의 제조 방법이 자세히 기재될 것이다.
본 명세서에서 "염"은 화합물 I, 및 화합물 I과 동일한 특정 수의 산 또는 염기로 이루어진 화학 물질을 의미한다.
염은 이것이 약제학적으로 허용 가능한 한 특별히 제한되지 않지만, 구체적인 예는 무기 산 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트), 유기 산 염(예를 들어, 아세테이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 락테이트, 스테아레이트, 벤조에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트), 산성 아미노산 염(예를 들어, 아스파르테이트 및 글루타메이트), 무기 염기성 염(예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염, 알루미늄 염 및 암모늄 염), 유기 염기성 염(예를 들어, 디에틸아민 염, 디에탄올아민 염, 메글루민 염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염) 및 염기성 아미노산 염(예를 들어, 아르기닌 염, 리신 염 및 오르니틴 염)을 포함한다.
본 발명의 염은 용매화물일 수 있다. 본 명세서에서 화합물 I의 염의 용매화물은 화합물 I의 염 및 이의 결정 및 용매 분자에 의해 함께 형성된 고체를 지칭한다. 용매화물을 위한 용매의 예는 케톤 용매, 예컨대 아세톤, 2-부타논 및 사이클로헥사논; 에스테르 용매, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 에테르 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 및 t-부틸 메틸 에테르; 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 이소프로판올; 극성 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드; 및 물을 포함한다.
본 명세서에서 "결정"은 화합물 I 또는 이의 염의 결정을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정은 화합물 I 및 염산에 의해 형성된 염의 결정이고, 화합물 I의 하나의 분자에 대해 염산의 하나의 분자를 함유하는 염의 결정을 의미한다.
본 명세서에서 화합물 I의 염의 바람직한 결정의 예는
분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°에서의 회절 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정;
분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3° 및 13.1°에서의 회절 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정;
분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 13.1° 및 15.7°에서의 회절 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정;
분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 11.4°, 13.1°, 15.7° 및 17.3°에서의 회절 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정;
분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 11.4°, 13.1°, 15.2°, 15.7°, 17.3°, 18.8°, 19.7°, 22.3° 및 25.0°에서의 회절 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정;
고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 58.4 ppm, 77.4 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정;
고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 58.4 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정; 및
고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 19.9 ppm, 56.6 ppm, 58.4 ppm, 76.2 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm, 95.9 ppm, 129.3 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정을 포함한다.
상기 기재된 분말 X선 회절분석법에서의 회절 피크 및 고체상 13C NMR 스펙트럼에서의 화학 이동은 각각 화합물 I의 하이드로클로라이드의 결정에 대해 특유하고, 그 피크는 이러한 결정에 대해 특징적이다.
일반적으로, 분말 X선 회절분석법에서의 회절 각도(2θ)가 ±0.2°의 범위 내의 오차를 초래할 수 있으므로, 회절 각도의 상기 값은 약 ±0.2°의 범위 내의 숫자 값을 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 따라서, 특정 화합물에서, 피크의 회절 각도가 분말 X선 회절분석법에서 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라 피크의 회절 각도가 약 ±0.2°의 오차로 일치하는 결정 또한 동일한 것이고 본 발명에 포함된다.
예를 들어, 본 명세서에서 "회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°에서의 회절 피크를 갖는"은 "회절 각도(2θ) 8.1° 내지 8.5°에서의 회절 피크를 갖는"을 의미하고, 다른 회절 각도를 갖는 경우도 동일하다.
추가로, 일반적으로, 분말 X선 회절분석법에서의 회절 각도(2θ)의 피크 강도 또는 반값 폭은 측정 조건의 차이, 및 동일한 결정 형태에도 불구하고 측정 샘플로서 사용되는 분말 결정의 각 입자의 크기 및 형상의 비균일성에 따라 각각의 측정에서 변하며, 일정한 피크 강도 또는 반값 폭이 반드시 항상 기재될 필요는 없다. 이러한 이유로, 분말 X선 회절 패턴의 비교에서, 동일한 회절 각도(2θ)에서의 피크 강도 또는 반값 폭에 차이가 있을 때에도, 이러한 차이는 측정된 결정 형태가 서로 다르다는 것을 의미하지 않는다. 따라서, 본 발명의 특정 결정의 특징적인 회절 피크로부터 이러한 차이를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 보여주는 화합물의 결정은 본 발명의 화합물의 결정과 동일한 결정 형태를 의미한다. 추가로, 본 명세서에서 "도 1에 도시된 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 갖는"은 소정의 특징적인 회절 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴이 도 1에 도시된 분말 X선 회절 패턴과 완전히 대응하는 경우뿐만 아니라, 피크 강도 또는 반값 폭이 상이하거나 특징적인 회절 피크의 회절 각도가 ±0.2°의 오차 범위 내에 대응하는 경우가, 또한 도 1에 도시된 분말 X선 회절 패턴과 동일한 분말 X선 회절 패턴이라는 것을 의미한다. 따라서, 이러한 분말 X선 회절 패턴을 갖는 모든 결정은 본 발명의 결정과 동일한 결정을 의미한다.
본 명세서에서 "화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 19.9 ppm, 56.6 ppm, 58.4 ppm, 76.2 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm, 95.9 ppm, 129.3 ppm 및 173.5 ppm"은 "고체상 13C NMR 스펙트럼 측정이 통상적인 측정 조건 또는 본 명세서에 기재된 조건 하에 수행될 때 각각 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 19.9 ppm, 56.6 ppm, 58.4 ppm, 76.2 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm, 95.9 ppm, 129.3 ppm 및 173.5 ppm에서 실질적으로 동등한 피크를 가짐"을 의미한다.
"실질적으로 동등한 피크를 갖는"지 또는 아닌지를 결정할 때, 일반적으로, 고체상 13C NMR 스펙트럼에서의 화학 이동(δ)이 ±0.5 ppm의 범위 내의 오차를 야기할 수 있으므로, 화학 이동의 상기 값은 약 ±0.5 ppm의 범위 내의 숫자 값을 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 따라서, 화학 이동이 고체상 13C NMR 스펙트럼에서 완전히 대응하는 결정뿐만 아니라 화학 이동이 약 ± 0.5 ppm의 오차로 대응하는 결정이 또한 본 발명에 포함된다. 이러한 이유로, 예를 들어, 본 명세서에서 "화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 173.5 ppm에서의 피크를 갖는"은 173.0 ppm 내지 174.0 ppm의 범위의 화학 이동(δ)에서의 피크를 가짐을 의미하고, 고체상 13C NMR 스펙트럼에서의 다른 화학 이동을 갖는 경우도 동일하다. 추가로, "도 2에 도시된 고체상 13C NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고체상 13C NMR 스펙트럼을 갖는 결정"은 소정의 화학 이동에서의 피크를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼이 도 2에 도시된 고체상 13C NMR 스펙트럼과 완전히 대응하는 경우뿐만 아니라, 피크 강도가 상이하거나 특징적인 피크가 약 화학 이동 ±0.5 ppm의 범위 내에 대응하는 경우가 또한 도 2에 도시된 고체상 13C NMR 스펙트럼과 동일한 고체상 13C NMR 스펙트럼을 갖는 결정이라는 것을 의미한다. 따라서, 이러한 고체상 13C NMR 스펙트럼을 갖는 모든 결정은 본 발명의 결정과 동일한 결정을 의미한다.
이하, 본 발명의 구현예인 화합물 I의 염, 이의 결정 등의 제조 방법이 기재될 것이다.
화합물 I의 제조 방법
화합물 I은 당업자에 의해 널리 공지된 방법에 의해 제조된 것일 수 있다. 예를 들어, 화합물 I은 이하 기술될 참조예 2에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화합물 I의 염의 제조 방법
화합물 I의 염은 염을 제조하기 위한 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 화합물 I은 필요한 만큼 온도를 상승시키면서 용매에 현탁되거나 용해되고, 후속하여 무기 산 염, 유기 산 염, 산성 아미노산 염, 무기 염기성 염, 유기 염기성 염 및 염기성 아미노산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 산 또는 염기는 수득될 현탁액 또는 용액에 첨가되고, 실온에서 또는 얼음 욕에서 냉각되면서 몇 분 내지 며칠 교반되거나 실온에서 또는 얼음 욕에서 냉각되면서 몇 분 내지 며칠 정치되도록 두어져 화합물 I의 염이 제조된다. 이들 제조 방법을 사용하여, 화합물 I의 염은 결정질 또는 무정질로서 수득될 수 있다. 여기서 사용된 용매의 예는 알코올 용매, 예컨대 에탄올, 1-프로판올 및 이소프로판올; 아세토나이트릴; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 2-부타논; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트; 포화 탄화수소 용매, 예컨대 헥산 및 헵탄; 에테르 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에테르 또는 물을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나, 2종 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
화합물 I의 염은 또한 상기 기재된 화합물 I의 제조 방법에서 화합물 I를 합성한 후 연속하여 상기 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화합물 I 또는 이의 염의 결정의 제조 방법
이하, 화합물 I 또는 이의 염의 결정의 제조 방법이 기재될 것이다. 화합물 I 또는 이의 염의 결정은 결정화되도록 교반하면서 가열 및 냉각으로 화합물 I 또는 이의 염을 용매에 용해시킴으로써 또한 제조될 수 있다.
결정화에 사용되는 화합물 I 또는 이의 염은 임의의 형태일 수 있고, 용매화물, 수화물 또는 무수물일 수 있고, 무정질 또는 결정질(복수의 결정 다형으로 이루어진 것을 포함)일 수 있고, 이들의 혼합물일 수 있다.
결정화에 사용되는 용매의 예는 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올 및 1-부탄올; 아세토나이트릴; 아미드 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트; 포화 탄화수소 용매, 예컨대 헥산 및 헵탄; 케톤 용매, 예컨대 아세톤 및 2-부타논; 에테르 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에테르 또는 물을 포함한다. 추가로, 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나, 2종 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
사용되는 용매의 양은 화합물 I 또는 이의 염이 가열에 의해 용해되는 양 또는 현탁액이 교반 가능해지는 양인 하한, 및 결정의 수율이 현저히 감소하지 않는 양인 상한으로부터 적합하게 선택될 수 있다.
결정화에서, 원하는 화합물 I 또는 이의 염의 결정은 시드 결정으로서 첨가될 수 있다. 시드 결정이 첨가되는 용액의 온도는 특별히 제한되지 않고, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다.
온도는 화합물 I 또는 이의 염이 가열되고 용해될 때 화합물 I 또는 이의 염이 용해되는 용매에 따라 적합하게 선택된 온도일 수 있고, 바람직하게는 50℃ 내지 용매가 환류를 시작하는 온도의 범위, 및 더 바람직하게는 55℃ 내지 80℃이다.
빠른 냉각이 상이한 상태의 결정(다형)을 함유하는 것을 생성시킬 수 있으므로, 결정의 품질, 그레인 크기 등에 대한 영향을 고려하여 냉각 속도를 적합하게 조정함으로써 결정화 동안 냉각을 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 냉각 속도는 예를 들어 5 내지 40℃/시간이다.
추가로, 최종 결정화 온도는 결정의 수율, 품질 등으로부터 적합하게 선택될 수 있고, 바람직하게는 -25℃ 내지 30℃이다.
결정화된 결정은 관심 결정을 수득하기 위해 통상적인 여과 조작에 의해 분리될 수 있다. 여과에 의해 분리된 결정은 필요한 만큼 용매로 세척되고, 추가로 건조될 수 있다. 결정을 세척하기 위해 사용된 용매는 결정화 용매와 동일할 수 있다. 바람직하게는, 예는 에탄올, 아세톤, 2-부탄, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르 및 헥산을 포함한다. 추가로, 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나, 2종 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
여과 조작에 의해 분리된 결정은 대기 또는 질소 가스 스트림 하에 적합하게 정치되거나, 가열되어 건조될 수 있다.
건조 시간으로서, 잔류 용매가 사전결정된 양보다 적게 될 때까지의 시간은 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 추가로, 건조는 통풍 하에 또는 감압 하에 또한 수행될 수 있다. 감압 정도는 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 또한 수득된 결정은 건조된 후 필요한 만큼 대기에 정치될 수 있다.
상기 기재된 제조 방법에 의해 수득된 화합물 I의 염 또는 이의 결정은 이후에 기재될 약리학적 시험 실시예에서 활성 데이터에 나타난 바와 같은 PAR2 억제 작용을 갖고, 예를 들어, 염증성 피부 질병 치료제 또는 염증성 장 질병 치료제와 같은 약제학적 생성물을 위한 약물 물질로서 사용될 가능성을 갖는다.
[약제학적 조성물]
본 발명의 다른 구현예는 화합물 I의 염 또는 이의 결정 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 화합물 I의 염 또는 이의 결정과 혼합하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 문헌[General Rules for Preparations in The Japanese Pharmacopoeia Sixteenth Edition]에 기재된 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 구현예에 따른 약제학적 조성물은 이의 투여형에 따라 환자에게 적합하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 I의 염 또는 이의 결정의 용량은 증상 수준, 연령, 성별, 체중, 염의 투여 형태/종류 및 특정 질병 유형에 따라 변하지만, 1일 약 30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5 g, 추가로 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 g의 경구 투여에 의해, 또는 각각 한 번 또는 몇몇의 분할 용량으로 약 30 ㎍ 내지 1 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 추가로 바람직하게는 100 ㎍ 내지 300 mg의 주사 투여에 의해 통상적으로 성인에게 투여된다.
실시예
이하, 본 발명은 참조예 및 실시예를 참조하여 자세히 기재될 것이지만, 본 발명은 이들 참조예 및 실시예로 제한되지 않는다.
하기 참조예 및 실시예에서 제조된 결정의 분말 X선 결정 회절분석법에서, 수득한 결정을 분말 X선 회절계의 샘플 테이블에 놓고, 하기 조건 하에 분석하였다.
(측정 조건)
샘플 홀더: 알루미늄 홀더
타깃: 구리
검출기: 섬광 계수기
관 전압: 50 kV
관 전류: 300 mA
슬릿: 발산 슬릿 0.5 mm, 산란 슬릿 개방, 수용 슬릿 개방
스캐닝 속도: 5°/분 또는 10°/분
샘플링 간격: 0.02°
스캐닝 범위: 5 내지 35°
결정의 고체상 13C NMR 스펙트럼은 하기 조건 하에 측정되었다.
(측정 조건)
사용된 장치: Avance 400 MHz (BRUKER에 의해 제조됨) 7 mm-CPMAS 프로브 (BRUKER에 의해 제조됨)
측정 핵: 13C(100.6130636 MHz)
측정 온도: 실온(25℃)
펄스 모드: CPTOSS 측정(스피닝 사이드밴드 억제 방법)
회전 속도: 5000 Hz
펄스 반복 기간: 3초
접촉 시간: 1밀리초
축적 횟수: 3072회
기준 물질: 글리신(외부 기준: 176.03 ppm)
문헌 명칭 등을 갖는 화합물은 이것이 문헌 등에 따라 제조된다는 것을 나타낸다.
추가로, 본 명세서에 사용된 약어는 당업자에 의해 널리 공지된 일반적인 약어이다. 본 명세서에서는 하기 약어를 사용한다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 설폭사이드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
Pd2DBA3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
t-: 3차
THF: 테트라하이드로푸란
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명 분광광도법
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼의 화학 이동은 테트라메틸실란에 대해 δ 단위(ppm)로 기록되고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위로 기록된다. 분할 패턴은 하기와 같다.
s; 일중항, d; 이중항, t; 삼중항, q; 사중항, br; 넓음, m; 다중항, dd; 이중 이중항, td; 삼중 이중항.
1H-NMR은 Varian MERCURY 플러스 모델 핵 자기 공명 장치(400 MHz), Varian INOVA UNITY 모델 핵 자기 공명 장치(400 MHz), Varian INOVA UNITY 모델 핵 자기 공명 장치(500 MHz) 또는 Bruker Avance 모델 핵 자기 공명 장치(600 MHz)를 사용하여 측정되었다.
광학 회전은 JASCO DIP-1000 모델 편광계를 사용하여 측정되었다.
크로마토그래피를 위해, 사용된 실리카 겔은 Merck Silica Gel 60(70 내지 230 메시 ASTM), Fuji Silysia Chemical Ltd. PSQ60B, Kanto Kagaku Silica Gel 60(구체, 40 내지 50 μM) 또는 YMC YMC*GEL ODS-A(12 nM S-50 mM), 또는 예비패킹된 칼럼{칼럼: YAMAZEN Hi-Flash™ Column(Silicagel), 크기; S(16 × 60 mm), M(20 × 75 mm), L(26 × 100 mm), 2L(26 × 150 mm) 또는 3L(46 × 130 mm) 중 어느 하나}을 사용하였다.
사용된 NH 실리카 겔은 Fuji Silysia Chemical Ltd. CHROMATOREX NH-DM2035 또는 예비패킹된 칼럼{칼럼: YAMAZEN Hi-Flash™ Column(Amino), 크기; S(16 × 60 mm), M(20 × 75 mm), L(26 × 100 mm), 2L(26 × 150 mm) 또는 3L(46 × 130 mm) 중 어느 하나 또는 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Presep™(Luer Lock) NH2(HC), 크기; 타입 M(14 g/25 mL), 타입 L(34 g/70 mL), 타입 2L(50 g/100 mL), 타입 3L(110 g/200 mL)} 중 어느 하나였다.
하기 실시예 및 참조예에서의 "실온"은 통상적으로 약 10℃ 내지 약 35℃를 나타낸다. "%"는 달리 기재되지 않는 한 중량%를 나타낸다.
하기 실시예 및 참조예에서 화합물에 대한 화학명은 "E-Notebook" 버전 12(PerkinElmer Co., Ltd.)를 사용하여 화학 구조에 기초하여 생성되었다. 그러나, 입체구성에서의 "*"는 상대 위치를 나타내고, 달리 기재되지 않는 한 거울상이성질체 중 어느 하나를 나타낸다. 추가로, "(3R*,4S*)"이 기재된 경우, 각각의 입체중심의 상대적 관계가 표시된다. 더 구체적으로, "(3R*,4S*)"는 특정 거울상이성질체 (3R,4S) 또는 (3S,4R) 중 어느 하나를 나타낸다.
본 명세서에서 회전이성질체의 혼합물은 C-C, C-N 및 C-O와 같은 단일 결합 주위의 분자내 회전에 의해 생긴 상이한 입체형태를 갖는 이성질체의 혼합물을 의미한다.
참조예 1
2-((3R*,4S*)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성
(1a) 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-3-메톡시피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 합성
실온에서 질소 대기 하에, 수소화나트륨(약 60%, 2.95 g)을 THF(340 mL) 중 에틸 디에틸포스포노아세테이트(16.56 g)의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 후속하여 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 3-메톡시-4-옥소피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(14.11 g)(WO 2012/080735)의 용액을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(1000 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(400 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.65 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, E/Z 혼합물) δ: 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 4.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.98 (m, 0.5H), 2.52 - 2.83 (m, 2H), 3.2 - 3.97 (m, 3H), 3.30 (s, 1.5H), 3.37 (s, 1.5H), 3.80 - 4.58 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 5.21 (br.s, 0.5H), 5.83 (s, 0.5H), 5.94 (s, 0.5H).
(1b) 2-(3-메톡시피페리딘-4-일리덴)아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성
트리플루오로아세트산(4 mL)을 디클로로메탄(20 mL) 중 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-3-메톡시피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(1.20 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔(100 mL)을 그것에 첨가하고, 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔(10 mL)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 후속하여 에틸 아세테이트(10 mL), 톨루엔(10 mL) 및 4N 하이드로겐 클로라이드 에틸 아세테이트 용액(5 mL)을 잔류물에 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(0.95 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 2.92 - 3.20 (m, 3H), 3.33 (s, 1.5H), 3.34 (s, 1.5H), 3.25 - 3.91 (m, 4H), 4.16 - 4.24 (m, 2H), 5.98 (s, 0.5H), 6.00 (s, 0.5H), 7.95 (br.s, 0.5H), 8.43 (br.s, 0.5H), 10.11 (br.s, 1H).
(1c) 2-(3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성
팔라듐-활성탄(Pd 10%)(0.21 g)을 2-(3-메톡시피페리딘-4-일리덴)아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.95 g), 에탄올(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)의 혼합물에 첨가하고, 수소 대기 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 대기를 질소로 돌려놓고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 여과액과 세척 용액을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.02 g, 대부분 시스 이성질체)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ: 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.71 (br.d, J = 14 Hz, 1H), 1.94 (br.q, J = 14 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.44 - 3.65 (m, 3H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.84 (br.s, 1H), 9.92 (br.s, 1H).
(1d) (±)-2-(시스-1-벤즈하이드릴-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
질소 대기 하에, -20℃에서, DMF(5 mL) 중 브로모디페닐메탄(2.62 g)의 용액을 2-(3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.098 g), DMF(80 mL), 트리에틸아민(1.35 mL) 및 탄산칼륨(2.44 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. t-부틸 메틸 에테르(400 mL) 및 물(200 mL)을 그것에 첨가하였다. 유기 층을 물(200 mL × 2) 및 포화 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 무색 액체로서의 표제 화합물(1.127 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.94 - 2.12 (m, 3H), 2.27 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2.72 (br.s, 1H), 2.98 (br.s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.29 (br.s, 1H), 4.11 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.44 (m, 4H).
(1e) 2-((3R*,4S*)-1-벤즈하이드릴-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
CHIRALPAK OJ-H 칼럼을 사용하여, (±)-2-(시스-1-벤즈하이드릴-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르(1.127 g)의 거울상이성질체를 하기 조건 하에 분리하여(광학 분할) 제1 용리 분획으로서 표제 화합물(0.411 g)을 수득하였다.
HPLC 조건
칼럼: CHIRAL PAK OJ-H(로트; OJH-0CJ-FA001), 20 mm × 250 mm, 5 ㎛;
이동상: 헥산:에탄올 = 98:2;
용리 속도: 20 mL/분;
농도: 67 mg/mL;
주입량: 0.3 mL;
HPLC 보유 시간: 10.5분(제1 용리 분획)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.94 - 2.12 (m, 3H), 2.27 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2.72 (br.s, 1H), 2.98 (br.s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.29 (br.s, 1H), 4.11 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.44 (m, 4H).
(1f) 2-((3R*,4S*)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성
2-((3R*,4S*)-1-벤즈하이드릴-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르(411 mg), 1N 염산(1.118 mL), 팔라듐-활성탄(Pd 5%)(0.238 g), 사이클로헥센(20 mL) 및 에탄올(80 mL)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트를 에탄올(50 mL x 2)로 세척하였다. 여과액과 세척 용액을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄과 톨루엔의 혼합된 용매(10 mL, 1:1) 및 2N 염산(20 mL)을 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 2N 염산(20 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층에 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리화하고, 층을 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 4N 하이드로겐 클로라이드 에틸 아세테이트 용액(2 mL)을 여과액에 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(119 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 17, 7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17, 8 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H).
참조예 2
2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 합성
(2a) 5-클로로-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르의 합성
NMP(3 mL) 중 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르(CAS 번호 1232224-62-2)(5 g) 및 2-플루오로-6-메틸아닐린(CAS 번호 443-89-0)(2.41 g)의 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NMP(0.20 mL) 중 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르(0.50 g) 및 2-플루오로-6-메틸아닐린(0.27 g)을 120℃에서 4시간 동안 교반함으로써 별개로 수득한 반응 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과에 의해 수집하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물(2.88 g)을 수득하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.28 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (br.d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.82 (br.s, 1H).
(2b) 5-클로로-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르의 합성
탄산세슘(7.23 g) 및 요오드화메틸(4.61 mL)을 DMF(80 mL) 중 5-클로로-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르(5.16 g)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물(4.64 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.83 (br.s, 3H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.79 (br.s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (t, J = 9Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 9, 6 Hz, 1H).
(2c) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르의 합성
질소 대기 하에, 물(2 mL), 탄산나트륨(0.53 g), 4-클로로-3,5-디플루오로페닐보론산(0.44 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.12 g)을 5-클로로-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르(0.73 g)와 1,4-디옥산(16 mL)의 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 되돌린 후, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물(0.96 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (t, J=7 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9, 8Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H).
(2d) 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산의 합성
물(10 mL) 및 4N 수산화리튬 수용액(2.47 mL)을 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 에틸 에스테르(2.35 g)와 1,4-디옥산(100 mL)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 5N 염산(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 15 mL의 체적으로 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 음파처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 후속하여 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물(2.24 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.34 (td, J = 8, 5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7 Hz, 2H).
(2e) 2-((3R*,4S*)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
HOBT(57 mg), WSC(72 mg), 2-((3R*,4S*)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(77 mg)(참조예 1) 및 트리에틸아민(101 mg)을 DMF(6 mL) 중 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산(112 mg)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 물(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(137 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, 회전이성질체의 혼합물) δ: 1.26 (m, 3H), 1.40 - 1.74 (m, 2H), 2.12 - 2.55 (m, 5H), 2.60 - 3.11 (m, 4H), 3.38 - 3.75 (m, 6H), 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.46 (m, 1H), 4.54 - 4.95 (m, 1H), 6.29 - 6.53 (m, 1H), 6.90 - 7.28 (m, 4H), 7.61 - 7.70 (m, 2H).
(2f) 2-((3R*,4S*)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 합성
수산화리튬(10.4 mg)의 수용액(1.5 mL)을 1.4-디옥산(6 mL) 중 2-((3R*,4S*)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 에틸 에스테르(137 mg)의 용액에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. DMSO(2 mL) 및 아세트산(0.1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세토나이트릴-물, 0.1% 아세트산 시스템)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(92 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3, 30℃, 회전이성질체의 혼합물) δ: 1.25 - 1.76 (m, 2H), 2.01 - 2.41 (m, 4H), 2.47 - 3.14 (m, 4H), 3.38 - 3.75 (m, 7H), 4.13 - 4.46 (m, 1H), 4.54 - 4.98 (m, 1H), 6.29 - 6.57 (m, 1H), 6.84 - 7.30 (m, 4H), 7.56 - 7.79 (m, 2H).
질량 스펙트럼 (ESI) m/z: 602 (M + H)+.
(2g) (2S,3S)-3-(시아노메틸)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르의 합성
질소 대기 하에, THF(750 mL) 중 (S)-2-(부텐-3-엔-1-일(1-페닐에틸)아미노)아세트산 에틸 에스테르(CAS 번호 186586-65-2)(60.29 g)의 용액을 -75℃까지 냉각시키고 에탄올-드라이 아이스로 냉각된 n-헥산-THF 중 리튬 디이소프로필아미드의 용액(1.13 M, 245 mL)을 캐뉼라를 사용하여 용액에 첨가하였다. 온도를 -20℃까지 상승시키고 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 후속하여 냉매로서 에탄올-드라이 아이스를 갖는 냉각 탱크를 사용하여 다시 냉각시키고 디에틸 에테르(800 mL) 중 브롬화아연(156 g)의 용액을 -72℃ 이하에서 첨가하였다. 냉각 탱크를 제거하여 반응 혼합물이 실온까지 되돌리고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 냉매로서 염을 함유하는 얼음물을 갖는 냉각 탱크를 사용하여, 반응 혼합물을 0℃ 이하까지 냉각시키고 시안화구리(I)(41.3 g), 염화리튬(39.1 g) 및 THF(750 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 후속하여, THF(200 mL) 중 (4-메틸페닐)설포닐 시아나이드(CAS 번호 19158-51-1)(50.2 g)의 용액을 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 교반하면서, 물(1000 mL), 암모니아수(28%, 300 mL) 및 에틸 아세테이트(1500 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시켜 침전물을 제거하였다. 여과액을 분리 깔때기로 이동시켜 수성 층으로부터 유기 층을 분리하고, 유기 층을 암모니아수(10%, 750 mL), 물(750 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(750 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 셀라이트 및 침전물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 4회 세척하고, 이들 세척 용액을 합했다. 합한 세척 용액을 사용하여, 상기 4개의 수성 층(처음에 분리된 수성 층, 세척에 사용된 암모니아수, 세척에 사용된 물 및 세척에 사용된 포화 염화나트륨 수용액)을 순차적으로 추출하였다. 유기 층을 모두 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(42.98 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 주 이성질체) δ: 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.77 (m,1H), 2.18 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 17, 9 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 17, 7 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.95 (q, J = 8 Hz, 1H), 3.10 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 7.22 - 7.38 (m, 5H).
(2h) 2-((2S,3S)-2-하이드록시메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아세토나이트릴의 합성
얼음 냉각 및 질소 대기 하에, 리튬 테트라하이드로보레이트(20 g)를 THF(700 mL) 중 (2S,3S)-3-(시아노메틸)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(44.74 g)의 용액에 첨가하고, 5시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1N 염산(1000 mL)과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 후속하여 탄산수소나트륨(약 100 g)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고 건조시키고, 건조제를 여과시키고 후속하여 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(28.98 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, 주 이성질체) δ: 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.59 (qd, J = 12, 7 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 12, 6 Hz, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.46 - 2.63 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 3.08 - 3.10 (m, 1H), 3.27 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 5H).
(2i) 2-((3R,4S)-3-하이드록시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아세토나이트릴의 합성
질소 대기 하에, THF(2000 mL) 중 2-((2S,3S)-2-하이드록시메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아세토나이트릴(52.44 g)의 용액을 -74℃ 이하까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(36.4 mL)을 내부 온도가 -73℃를 초과하지 않는 방식으로 교반하면서 적가하였다. 3시간 동안 추가로 교반한 후, 트리에틸아민(120 mL)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 내부 온도를 실온까지 되돌리고, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트(5000 mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액(500 mL)을 잔류물에 첨가하여 용액을 분리시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(51.25 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 주 이성질체) δ: 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.47 - 1.76 (m, 3H), 1.95 (td, J = 12, 3 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 12, 1 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17, 8 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17, 7 Hz, 1H), 2.82 - 2.86 (m, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 1H), 3.56 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 5H).
(2j) 2-((3R,4S)-3-메톡시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일) 아세토나이트릴의 합성
얼음 냉각 및 질소 대기 하에, 수소화나트륨(60%, 9.19 g)을 2-((3R,4S)-3-하이드록시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일) 아세토나이트릴(51.01 g)과 THF(750 mL)의 혼합물에 15분의 기간에 걸쳐 교반하면서 점진적으로 첨가하였다. 10분 동안 추가로 교반한 후, 디메틸 설페이트(22.94 mL)를 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액(50 mL), 암모니아수(28%, 50 mL) 및 에틸 아세테이트(1000 mL)를 순차적으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(500 mL)을 첨가하여 용액을 분리시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(250 mL)으로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(47.9 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 주 이성질체) δ: 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.53 - 1.59 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 17, 7 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 17, 8 Hz, 1H), 2.74 (br.d, J = 11 Hz, 1H), 3.04 (br.d, J = 11 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (br.s, 1H), 3.55 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 5H).
(2k) 2-((3R,4S)-3-메톡시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아세트산 메틸 에스테르의 합성
질소 대기 하에, 티오닐 클로라이드(352 mL)를 얼음 냉각 하에 메탄올(1500 mL)에 적가하고, 후속하여 메탄올(50 mL) 중 2-((3R,4S)-3-메톡시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아세토나이트릴(49.8 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류로 가열하고, 후속하여 얼음 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(352 mL)를 추가로 적가하고, 22시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 얼음 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(50 mL)를 추가로 적가하고, 62시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 되돌린 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(250 mL) 및 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시키고, 암모니아수(28%, 50 mL)를 첨가하고, 후속하여 pH 11이 달성될 때까지 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 용액을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물 A를 수득하였다.
다음에, 수성 층을 감압 하에 농축시키고 메탄올(1000 mL) 및 진한 황산(50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 22시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 되돌리고, 탄산수소나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 mL) 및 물(250 mL)에 용해시키고, pH를 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 11로 조정하고, 용액을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물 B를 수득하였다.
질소 대기 하에, 티오닐 클로라이드(352 mL)를 얼음 냉각 하에 메탄올(1500 mL)에 적가하고, 후속하여 메탄올(100 mL) 중 잔류물 A의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 되돌린 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 mL) 및 물(250 mL)에 용해시키고, 암모니아수(28%, 50 mL)를 첨가하고, pH를 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 11로 조정하고, 용액을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물 C를 수득하였다.
제2 반응 후처리에서 수득한 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 메탄올(1000 mL) 및 진한 황산(50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 22시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 되돌리고, 탄산수소나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 mL) 및 물(250 mL)에 용해시키고, pH를 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 11로 조정하고, 용액을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물 D를 수득하였다.
잔류물 B, 잔류물 C 및 잔류물 D를 합하고, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 미정제 2-((3R,4S)-3-메톡시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아세트산 메틸 에스테르(52.35 g)를 수득하였다.
4N 하이드로겐 클로라이드 에틸 아세테이트 용액(100 mL)을 에틸 아세테이트(400 mL) 용액에 교반하면서 첨가하고, 여기서 동일한 방법에 의해 별개로 수득한 미정제 2-((3R,4S)-3-메톡시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일) 아세트산 메틸 에스테르(1.45 g)를 미정제 2-((3R,4S)-3-메톡시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아세트산 메틸 에스테르(52.35 g)와 합했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 후속하여 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 물(250 mL), 에틸 아세테이트(250 mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(250 mL)을 교반하면서, 수득한 고체에 순차적으로 첨가하였다. 에틸 아세테이트(750 mL)를 추가로 첨가한 후, pH를 탄산칼륨을 사용하여 12로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(250 mL)로 세척하고, 세척 용액 및 분리된 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 합한 잔류물(46.3 g)을 에틸 아세테이트(400 mL)에 용해시키고, 4N 하이드로겐 클로라이드 에틸 아세테이트 용액(80 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 후속하여 여과에 의해 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 수득한 고체에 물(250 mL) 및 에틸 아세테이트(250 mL)를 순차적으로 첨가하고, 탄산수소나트륨을 교반하면서 첨가하였다. 물(750 mL) 및 에틸 아세테이트(750 mL)를 첨가하여 층을 분리하였다. 5N 수산화나트륨 수용액(50 mL)을 수성 층에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 45.2 g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 동일한 조작에 의해 별개로 수득한 16.2 g의 잔류물과 합하고, 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 4N 하이드로겐 클로라이드 에틸 아세테이트 용액(100 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 후속하여 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 2회 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 물(800 mL) 및 에틸 아세테이트(800 mL)를 수득한 고체에 순차적으로 첨가하고, 탄산수소나트륨을 교반하면서 첨가하고, 용액을 분리시켰다. 5N 수산화나트륨 수용액(50 mL)을 수성 층에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(800 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(60.7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.45 - 1.54 (m, 1H), 1.57 - 1.67 (m, 1H), 2.03 - 2.21 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2.64 (br.s, 1H), 2.85 (br.s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 3.52 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.23 - 7.33 (m, 5H).
(2l) 2-((3R,4S)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성
팔라듐-활성탄(Pd 10%)(0.639 g)을 메탄올(50 mL) 중 2-((3R,4S)-3-메톡시-1-((S)-1-페닐에틸)피페리딘-4-일) 아세트산 메틸 에스테르(4.37 g)의 용액과 메탄올(5% 내지 10%, 30 mL) 중 염화수소의 용액의 혼합물에 첨가하고, 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로, 팔라듐-활성탄(Pd 10%)(0.639 g)을 첨가하고, 수소 대기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 팔라듐-활성탄(Pd 10%)(0.639 g)을 첨가하고, 수소 대기 하에 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 여과액과 세척 용액을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(3.81 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.71 - 1.85 (m, 2H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 3.00 - 3.06 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.67 (s, 3H).
(2m) 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 메틸 에스테르의 합성
HOBT(2.280 g) 및 WSC(3.23 g)를 DMF(100 mL) 중 5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산(6.03 g)(참조예 2 - (2d))의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 후속하여 DMF(50 mL) 및 트리에틸아민(5.64 mL) 중 2-((3R,4S)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.36 g)의 용액을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(700 mL) 및 물(500 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 소량의 염화나트륨을 함유하는 물(750 mL)로 2회 세척하였다. 수성 층 및 세척 용액을 에틸 아세테이트(750 mL)로 순차적으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.83 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체의 혼합물) δ: 1.25 - 1.75 (m, 2H), 2.05 - 2.95 (m, 9H), 3.38 - 3.75 (m, 9H), 4.10 - 4.46 (m, 1H), 4.54 - 4.95 (m, 1H), 6.37 - 6.50 (m, 1H), 6.90 - 7.28 (m, 4H), 7.64 - 7.76 (m, 2H).
(2n) 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 합성
물(30 mL) 및 4N 수산화리튬 수용액(3.49 mL)을 1.4-디옥산(150 mL) 중 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 메틸 에스테르(5.73 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. DMSO(10 mL) 및 포름산(3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세토나이트릴-물, 0.1% 아세트산 시스템)에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물(5.124 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD, 회전이성질체의 혼합물) δ: 1.24 - 1.60 (m, 2H), 2.00 - 2.47 (m, 4H), 2.48 - 3.12 (m, 4H), 3.31 - 3.64 (m, 7H), 4.00 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.65 (m, 1H), 6.84 - 6.87 (m, 1H), 6.90 - 7.35 (m, 4H), 7.98 - 8.01 (m, 2H).
[α]D 20: -109.9°(100 mg, DMSO, 5 mL, 100 mm).
참조예 3
2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일) 아세트산에 대한 X선 회절 실험
참조예 2 - (2n)에서 수득한 고체 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산을 메탄올에 용해시키고, 아세토나이트릴을 저장소로 사용해 증기 확산 방법에 의해 재결정화하였다. 수득한 단일 결정을 사용하여 X선 회절 실험을 수행하였다. 결정학적 데이터 및 구조 분석 결과는 표 1에 기재되어 있고, 원자 좌표 데이터는 표 2에 기재되어 있다. 이들 결과는 표제 화합물의 절대 구조를 확인시켜 주었다.
참조예 4
2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 재결정화
물(550 mL)을 참조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 수득한 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산(63.5 g), 테트라하이드로푸란(156 mL), 아세토나이트릴(496 mL) 및 물(65 mL)의 혼합물에 95℃의 내부 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 아세토나이트릴(25 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 물(3 mL)을 30분 동안 교반한 후 적가하고, 용액이 다시 투명해질 때까지 아세토나이트릴(3 mL)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 내부 온도를 50℃까지 감소시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 참조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 수득한 고체 표제 화합물(0.05 g)을 첨가하고, 가열을 중지하고, 내부 온도를 실온까지 되돌린 후 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 -5℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 얼음물을 사용하여 냉각된 4:1:5의 아세토나이트릴:테트라하이드로푸란:물 혼합 용액(3 × 200 mL)으로 세척하고, 질소 가스 스트림 하에 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 결정(46.0 g)을 수득하였다.
분말 X선 회절분석법 회절 각도(2θ ± 0.2°): 6.1, 9.9, 11.6, 12.7, 13.9, 17.5, 20.6, 21.1, 23.2, 29.4
13C-NMR (100 MHz, 고체상) δ (ppm): 15.5, 40.5, 47.1, 54.8, 75.0, 99.7, 132.6, 137.5, 164.5, 174.7
도 3은 참조예 4에서 수득한 결정의 분말 X선 회절 패턴을 보여주고, 도 4는 이것의 고체상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
실시예 1
2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산 하이드로클로라이드의 합성
1 mL의 에틸 아세테이트를 참조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 수득한 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산(10 mg)에 첨가하였다. 고체는 70℃에서 물 욕에 완전히 용해되었다. 3 ㎕의 진한 염산을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 결정(9 mg)을 수득하였다.
참조예 2에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 수득한 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산(1.204 g) 및 에틸 아세테이트(120 mL)를 고체가 완전히 용해될 때까지 질소 대기 하에 70℃에서 교반하였다. 용액을 실온까지 되돌린 후, 4N 하이드로겐 클로라이드 에틸 아세테이트 용액(4 mL) 및 수 밀리그램의 상기 수득한 표제 화합물의 결정을 첨가하였다. 실온에서 밤새 용액 혼합물을 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 결정(1.202 g)을 수득하였다.
분말 X선 회절분석법 회절 각도(2θ ± 0.2°): 8.3, 11.4, 13.1, 15.2, 15.7, 17.3, 18.8, 19.7, 22.3, 25.0
13C-NMR (100 MHz, 고체상) δ (ppm): 18.5, 19.9, 56.6, 58.4, 76.2, 77.4, 94.4, 95.9, 129.3, 173.5
도 1은 실시예 1에서 수득한 결정의 분말 X선 회절 패턴을 보여주고, 도 2는 이것의 고체상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
시험 실시예 1 세포내 칼슘 농도 측정
3% 소 태아 혈청(3% FBS)이 첨가된 DMEM 배양 배지(Invitrogen)를 사용하여 배양된 인간 배아 신장 세포주 HEK293 세포를 2 × 105개 세포/mL의 농도를 갖도록 제조하고, 25 ㎕/웰이 되도록 타입 I 콜라겐-코팅된 384웰 흑색 플레이트(투명 바닥)(Greiner)에서 플레이팅하고, 밤새 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. Hanks-20 mM Hepes 완충액(pH 7.4)으로 제조된 FLIPR Calcium Assay Kit(Molecular Devices)를 25 ㎕/웰이 되도록 세포에 첨가하고, 1시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. Hanks-20 mM Hepes 완충액(pH 7.4)으로 최종 농도(BAEE 단위)가 5 U/mL가 되도록 제조된 트립신(SIGMA-ALDRICH, 카탈로그 번호: T8816, Enzyme Commission Number 3.4.21.4)을 384웰 딥웰 폴리프로필렌 플레이트(Greiner)에 첨가하여 작용제 시약 플레이트를 준비하였다. FDSS6000(Hamamatsu Photonics K.K.)을 사용한 측정 30분 전, Hanks-20 mM Hepes 완충액(pH 7.4)으로 제조된 시험 화합물을 8 ㎕/웰이 되도록 세포에 첨가하였다. 시험 화합물이 첨가된 세포 플레이트, 및 시약 플레이트를 FDSS6000에 배치하고, 22 ㎕/웰의 작용제 용액을 시약 플레이트로부터 첨가하고, 세포내 칼슘 농도의 변화를 CCD 카메라로 측정하였다. 측정을 37℃에서 120초 동안 수행하고, FDSS6000의 빌트-인 384웰 자동 디스펜서를 사용하여 시약 플레이트로부터 세포 플레이트로의 시약의 첨가를 수행하였다.
표 3은 시험 화합물의 세포내 칼슘 상승에 대한 억제 활성(IC50(nM))을 보여준다.
시험 실시예 2 용해도 시험
약 1 mg의 시험 화합물을 시험 관에 칭량하고, 1 mL의 시험 용액을 첨가하였다. 시험 용액에 대해, 0.1 M 염산 수용액(pH 1) 및 브리턴-로빈슨(Britton-Robinson) 완충액(pH 3, pH 5 및 pH 7; 이온 강도 0.3)을 사용하였다. 시험 용액을 실온에서 24시간 동안 진탕시키고 후속하여 필터를 통해 여과시켰다. 여과액 중 시험 화합물의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하여 용해도를 평가하였다. 표 5는 결과를 보여준다. 추가로, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 조건은 하기에 기재되어 있다.
[HPLC 조건]
칼럼; YMC-Pack Pro C18, 4.6 mm × 35 mm, 3 ㎛
이동상 A; 물:아세토나이트릴:70% 과염소산 = 900:100:1
이동상 B; 물:아세토나이트릴:70% 과염소산 = 100:900:1
유속; 2 mL/분
칼럼 온도; 40℃
검출 파장; 275 nm
주입 체적; 10 ㎕
구배 조건
시험 실시예 3 용해 시험
시험 용액으로서 FaSSIF(3 mM 나트륨 타우로콜레이트, 0.75 mM 레시틴, 29 mM 인산이수소 나트륨 및 103 mM 염화칼륨을 함유하고, 수산화나트륨 수용액을 적가함으로써 pH 6.5로 조정된 수용액)를 사용하여 패들 방법에 의해 용해 시험을 수행하였다. 약 10 mg의 시험 화합물을 100 mL의 시험 용액에 첨가하였다. 37℃ 및 50 rpm에서의 조건 하에, 패들을 사용하여 시험 용액을 교반하였다. 교반 시작 후, 1 mL의 시험 용액을 표 6에 기재된 각각의 시점에 수집하고, 필터를 통해 여과시켰다. 여과액 중 시험 화합물의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다(HPLC 조건은 시험 실시예 2에 기재된 것과 동일한 조건이었다). 표 6은 결과를 보여준다.
Claims (13)
- 화학식 I로 표시된 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드:
[화학식 I]
.
- 화학식 I로 표시된 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정:
[화학식 I]
.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3° 및 13.1°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 13.1° 및 15.7°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 11.4°, 13.1°, 15.7° 및 17.3°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 분말 X선 회절분석법에서 회절 각도(2θ ± 0.2°) 8.3°, 11.4°, 13.1°, 15.2°, 15.7°, 17.3°, 18.8°, 19.7°, 22.3° 및 25.0°에서의 회절 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 도 1에 도시된 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 58.4 ppm, 77.4 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 58.4 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 고체상 13C NMR 스펙트럼에서 화학 이동(δ ± 0.5 ppm) 18.5 ppm, 19.9 ppm, 56.6 ppm, 58.4 ppm, 76.2 ppm, 77.4 ppm, 94.4 ppm, 95.9 ppm, 129.3 ppm 및 173.5 ppm에서의 피크를 갖는, 결정.
- 제2항에 있어서, 2-((3R,4S)-1-(5-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-7-((2-플루오로-6-메틸페닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카보닐)-3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산의 하이드로클로라이드의 결정은 도 2에 도시된 고체상 13C NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고체상 13C NMR 스펙트럼을 갖는, 결정.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 결정을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2018-031646 | 2018-02-26 | ||
| JP2018031646 | 2018-02-26 | ||
| PCT/JP2019/006850 WO2019163956A1 (ja) | 2018-02-26 | 2019-02-22 | ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物の塩およびその結晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200124655A true KR20200124655A (ko) | 2020-11-03 |
Family
ID=67687243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207022677A KR20200124655A (ko) | 2018-02-26 | 2019-02-22 | 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 염 및 이의 결정 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11312720B2 (ko) |
| EP (1) | EP3760631B1 (ko) |
| JP (1) | JP7257376B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200124655A (ko) |
| CN (1) | CN111655694B (ko) |
| AU (1) | AU2019224410A1 (ko) |
| BR (1) | BR112020015729A2 (ko) |
| CA (1) | CA3088718A1 (ko) |
| IL (1) | IL276160A (ko) |
| MX (1) | MX2020008110A (ko) |
| RU (1) | RU2020125450A (ko) |
| SG (1) | SG11202005926XA (ko) |
| TW (1) | TW201936607A (ko) |
| WO (1) | WO2019163956A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021106864A1 (en) * | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for the preparation of producing pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives |
| WO2022255408A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound for the treatment of dermal disorders |
| WO2023233033A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Domain Therapeutics | Novel par-2 inhibitors |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003286171A (ja) | 2002-03-28 | 2003-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Ｐａｒ阻害剤 |
| JP2004170323A (ja) | 2002-11-22 | 2004-06-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 皮膚疾患治療剤のスクリーニング方法 |
| WO2005030773A1 (ja) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規ピラゾロピリミジン誘導体 |
| WO2012101453A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Proximagen Ltd. | Protease activated receptor 2 (par2) antagonists |
| WO2015048245A1 (en) | 2013-09-25 | 2015-04-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2465326C (en) * | 2001-11-01 | 2011-03-29 | Icagen, Inc. | Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel |
| RU2543386C2 (ru) | 2010-02-26 | 2015-02-27 | Мицубиси Танабе Фарма Коропорейшн | Производные пиразолопиримидина и их применение в качестве ингибиторов pde10 |
| ES2617339T3 (es) | 2010-12-16 | 2017-06-16 | Calchan Limited | Derivados de pirrolopirimidina inhibidores de ASK1 |
| JP5531066B2 (ja) | 2011-08-24 | 2014-06-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用 |
| JP6916799B2 (ja) * | 2016-08-31 | 2021-08-11 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物 |
-
2019
- 2019-02-22 RU RU2020125450A patent/RU2020125450A/ru unknown
- 2019-02-22 BR BR112020015729-5A patent/BR112020015729A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-02-22 US US16/965,067 patent/US11312720B2/en active Active
- 2019-02-22 TW TW108105948A patent/TW201936607A/zh unknown
- 2019-02-22 JP JP2020501065A patent/JP7257376B2/ja active Active
- 2019-02-22 AU AU2019224410A patent/AU2019224410A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-22 WO PCT/JP2019/006850 patent/WO2019163956A1/ja active Application Filing
- 2019-02-22 CA CA3088718A patent/CA3088718A1/en active Pending
- 2019-02-22 MX MX2020008110A patent/MX2020008110A/es unknown
- 2019-02-22 SG SG11202005926XA patent/SG11202005926XA/en unknown
- 2019-02-22 CN CN201980010733.4A patent/CN111655694B/zh active Active
- 2019-02-22 KR KR1020207022677A patent/KR20200124655A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-02-22 EP EP19757272.0A patent/EP3760631B1/en active Active
-
2020
- 2020-07-20 IL IL276160A patent/IL276160A/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003286171A (ja) | 2002-03-28 | 2003-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Ｐａｒ阻害剤 |
| JP2004170323A (ja) | 2002-11-22 | 2004-06-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 皮膚疾患治療剤のスクリーニング方法 |
| WO2005030773A1 (ja) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規ピラゾロピリミジン誘導体 |
| WO2012101453A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Proximagen Ltd. | Protease activated receptor 2 (par2) antagonists |
| WO2015048245A1 (en) | 2013-09-25 | 2015-04-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| [비특허 문헌 1] Dery, O. et al. Am. J. Physiol (Cell Physiol.). 274, C1429-1452, 1998 |
| [비특허 문헌 10] Hachem, J. P. et al. Journal of Investigative Dermatology. 126: 2074-2086, 2006 |
| [비특허 문헌 11] Seyfarth, F. et al. Clinics in Dermatology. 29: 31-36, 2011 |
| [비특허 문헌 2] Macfarlane, S.R. et al. Pharmacol. Rev. 53, 245-282, 2001 |
| [비특허 문헌 3] Yau, M.K. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 56, 7477-7497, 2013 |
| [비특허 문헌 4] Bohm, S. K. et al. Biochem. J. 15; 314, 1009-1016, 1996 |
| [비특허 문헌 5] D'Andrea, M.R. et al. J. Histochem. Cytochem. 46(2): 157-164, 1998 |
| [비특허 문헌 6] Rothmeier, A.S., Ruf, W. Semin. Immunopathol. 34(1): 133-149, 2012 |
| [비특허 문헌 7] Yamaguchi, Y., Hearing, V. J. Biofactors. 35(2): 193-199, 2009 |
| [비특허 문헌 8] Afkhami-Goli, A. et al. The Journal of Immunology. 179: 5493-5503, 2007 |
| [비특허 문헌 9] Dale, C. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction. 28:29-37, 2008 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL276160A (en) | 2020-09-30 |
| EP3760631A4 (en) | 2021-10-20 |
| TW201936607A (zh) | 2019-09-16 |
| AU2019224410A1 (en) | 2020-07-09 |
| CN111655694B (zh) | 2023-03-28 |
| RU2020125450A (ru) | 2022-03-28 |
| BR112020015729A2 (pt) | 2020-12-08 |
| US11312720B2 (en) | 2022-04-26 |
| SG11202005926XA (en) | 2020-07-29 |
| EP3760631A1 (en) | 2021-01-06 |
| US20210107907A1 (en) | 2021-04-15 |
| MX2020008110A (es) | 2020-11-06 |
| JPWO2019163956A1 (ja) | 2021-02-04 |
| WO2019163956A1 (ja) | 2019-08-29 |
| CN111655694A (zh) | 2020-09-11 |
| RU2020125450A3 (ko) | 2022-03-28 |
| CA3088718A1 (en) | 2019-08-29 |
| EP3760631B1 (en) | 2023-11-08 |
| JP7257376B2 (ja) | 2023-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2391627B1 (en) | Bicyclic pyrazolo-heterocycles | |
| WO2013134298A1 (en) | Raf inhibitor compounds | |
| EP3315499B1 (en) | Crystal of (6S,9aS)-N-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6H)-carboxamide | |
| CA2818545A1 (en) | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors | |
| KR20200124655A (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 염 및 이의 결정 | |
| NO341962B1 (no) | Nytt heterocyklidenacetamidderivat | |
| KR102480074B1 (ko) | 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도 | |
| ES2784398T3 (es) | Compuestos heterocíclicos de 3,3-difluoropiperidina carbamato como antagonistas del receptor de NMDA NR2B | |
| CN109071554B (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 | |
| BR112018012660B1 (pt) | Sal, solvato, ou polimorfo de um composto; polimorfo de composto sólido; composição; e uso de um sal, solvato ou polimorfo | |
| TW200934497A (en) | Heterocyclic derivatives | |
| US8211926B2 (en) | Bicyclic pyrazolo-heterocycles | |
| TWI785151B (zh) | 6,7-二氫吡唑并［1,5-a］吡酮衍生物及其醫藥用途 | |
| US9120815B2 (en) | Solid state forms of macrocyclic kinase inhibitors | |
| NO300542B1 (no) | Benzoksazinforbindelser og medikament inneholdende slike | |
| CA3083331A1 (en) | Imidazopyridine derivatives and the use thereof as medicament | |
| JP2022529814A (ja) | 腎臓病の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 | |
| CA3160534A1 (en) | Egfr inhibitors | |
| CN115433257A (zh) | 咪唑并哒嗪类双功能protac分子化合物及其制备和应用 | |
| EP3790885A1 (en) | 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives | |
| EA042805B1 (ru) | Производные имидазопиридина и их применение в качестве лекарственного средства |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |