ES2617339T3 - Derivados de pirrolopirimidina inhibidores de ASK1 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que: X es (CH2)m o CH2O, en la que m es 1 o 2; p es 0 o 1; R1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo, en la que el grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, (CH2)nNR5R6, en la que R5 y R6 son independientemente H o alquilo(C1-4), y n es 0 o 1, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidin(alquilo(C1-4)), morfolin(alquilo(C1-4)), piperidin(alquilo(C1-4)), pirrolidin(alcoxi(C1-4)), morfolin(alcoxi(C1-4)), piperidin(alcoxi(C1-4)), en la que dichos grupos pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o alquilo(C1-4), con la condición de que cuando R1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 6 miembros, y dichos fenilo o grupo heteroarilo de 6 miembros presentan un sustituyente en el átomo en la posición para, dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, metoxi, halógeno o (CH2)nNR5R6, en la que R5 y R6 son metilo; R2 es H, metoxi, etoxi o CH2OCH3; R3 es H, alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), halógeno, ciano, furanilo o pirazolilo, en la que pirazolilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo metilo; R4 es H o alquilo(C1-4); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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Esquema 12

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Condiciones:

(i)

NCS, DCM, TA, después 60 ºC

(ii)

NaH (al 60% en p/p en aceite mineral), cloruro de fenilsulonilo, DMF, 0 ºC

(iii) amina, NMP, DIPEA, TA

(iv) NaOMe, MeOH, 75 ºC

Esquema 13

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10 Condiciones:

(i) nBu-Li, THF, cloruro de 4-metilbencensulfonilo, -78 ºC hasta TA

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(ii) K2CO3, {2-[(clorometil)oxi]etil}(trimetil)silano, DMF, TA

(iii) N-4-piperidinilbenzamida, DIPEA, NMP, 120 ºC

(iv) LiBF4, MeCN, 80 ºC

Los expertos en la técnica entenderán que ciertos compuestos de la invención pueden convertirse en otros compuestos de la invención según métodos químicos convencionales.

Los materiales de partida para su uso en los esquemas están disponibles en el mercado, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse según métodos conocidos.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas de modo convencional a través de una reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o un trastorno en los que sea necesario una ASK1 humana.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse para el tratamiento o la profilaxis del dolor, por ejemplo, dolor articular crónico (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil), incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura de las articulaciones; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y de cuello; esguinces y torceduras; dolor neuropático; dolor simpáticamente mantenido; miositis; dolor asociado con el cáncer y la fibromialgia; dolor asociado con la migraña; dolor asociado con la gripe u otras infecciones víricas, tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos del intestino funcionales, tales como dispepsia no ulcerosa, dolor torácico no cardíaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia miocárdica; dolor posoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas; y dismenorrea.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático y los síntomas asociados con él. Los síntomas del dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor por esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; y dolor que resulta de traumatismos físicos, amputación, cáncer, toxinas, neuropatía inducida por quimioterapia o trastornos inflamatorios crónicos. Los síntomas del dolor neuropático incluyen dolor lacinante y punzante espontáneo o dolor de quemazón continuo. Además, se incluye el dolor asociado con sensaciones que normalmente no son dolorosas, tales como "sensación de agujas clavándose" (parestesias y disestesias), mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de una estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuado después de la retirada de la estimulación (hiperpatía) o una ausencia o déficit en las vías sensoriales selectivas (hipoalgesia).

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden ser útiles para el tratamiento o la profilaxis de la inflamación, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos de la piel (por ejemplo, quemadoras solares, otras quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas, tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveitis y de lesiones agudas en el tejido ocular (por ejemplo, conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del colombófilo, pulmón de granjero, COPD); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileitis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de reflujo gastrointestinal, diarrea, estreñimiento); transplante de órganos; otros trastornos con un componente inflamatorio, tales como artritis reumatoide, enfermedad vascular, esteatohepatitis, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocárdica, pirexia, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, tendinitis, bursitis, y síndrome de Sjogren.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden ser útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensión o la isquemia miocárdica; insuficiencia venosa funcional u orgánica; terapia varicosa; hemorroides; estados de choque asociados con una disminución notable en la presión arterial (por ejemplo, choque séptico); hipertrofia cardíaca, fibrosis ventricular, remodelación miocárdica y aterosclerosis.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden ser útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas y la neurodegeneración, tales como demencia, en particular demencia degenerativa (que incluye demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ALS y enfermedad de las neuronas motoras); demencia vascular (que incluye demencia tras múltiples infartos); así como demencia asociada con

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DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

Dimetilsulfóxido

EA

Acetato de etilo

EDC

Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

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e.e. Exceso enantiomérico

Et2O

Éter dietílico

EtOAc

Acetato de etilo

ETOH

Etanol

HATU

Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

10

HCl Cloruro de hidrógeno

H2O

Agua

HOAt

1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOB

1-hidroxibenzotriazol

H2SO4

Ácido sulfúrico

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K2CO3 Carbonato de potasio

LCMS

Cromatografía líquida acoplada a un espectrómetro de masas

LiBF4

Tetrafluoroborato de litio

MDAP

Cromatografía líquida de alta resolución autopreparativa dirigida a masas

MeCN

Acetonitrilo

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MeOH Metanol

MgSO4

Sulfato de magnesio

Na2CO3

Carbonato de sodio

NaHCO3

Bicarbonato de sodio

NaOH

Hidróxido de sodio

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Na2SO4 Sulfato de sodio

NBS

N-bromosuccinimida

NCS

N-clorosuccinimida

NH3

Amoniaco

NH4Cl

Cloruro de amonio

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NH4HCO3 Bicarbonato de amonio

NMP

1-metil 2-pirrolidinona

NMR

Resonancia magnética nuclear

Pd/C

Paladio sobre carbono

PdCl2(dppf)-CH2Cl2

[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II); complejado con diclorometano

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Pet Eth Éter de petróleo

Pol-NMM

Morfolina sobre un soporte de polímero

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SCX-2 Adsorbente a base de sílice con un grupo funcional ácido propilsulfónico unido de forma química

Si-NH2 Adsorbente a base de sílice con un grupo funcional ácido aminopropilo unido de forma química

TEA Trietilamina

TFA Ácido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

HPLC automática dirigida a masas Cuando resultó pertinente, se realizó una purificación mediante HPLC automática dirigida a masas empleando los siguientes aparatos y condiciones: Hardware:

· Módulo de gradiente binario Waters 2525

· Bomba de constitución Waters 515

· Módulo de control de bomba Waters

· Recolector de inyección Waters 2767

· Gestor de fluidos de columna Waters

· Detector de matriz de fotodiodos Waters 2996

· Espectrómetro de masas Waters ZQ

· Recolector de fracciones Gilson 202

· Recolector de desechos Gilson Aspec

Software: Waters MassLynx versión 4 SP2

Columna: las columnas empleadas fueron Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 19 mm x 100 mm (a pequeña

escala), y 30 mm x 100 mm (a gran escala). El tamaño de partícula de la fase estacionaria fue de 5 µm.

Método ácido: Disolventes:

A: Disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al 0,1%

B: Disolvente orgánico = acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% Disolvente de constitución = metanol:agua 80:20 Disolvente de enjuagado de la aguja = metanol

Métodos:

Se emplearon cinco métodos dependientes del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Están constituidos por un tiempo de ensayo de 13,5 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos, seguido de una etapa de enjuagado de la columna y reequilibrio de 3,5 minutos.

A gran/pequeña escala 1,0-1,5 (HPLC), 0,4-0,6 (UPLC) = 5-30% de B

A gran/pequeña escala 1,5-2,2 (HPLC), 0,6-0,9 (UPLC) = 15-55% de B

A gran/pequeña escala 2,2-2,9 (HPLC), 0,9-1,2 (UPLC) = 30-85% de B

A gran/pequeña escala 2,9-3,6 (HPLC), 1,2-1,4 (UPLC) = 50-99% de B

A gran/pequeña escala 3,6-5,0 (HPLC), 1,4-2,0 (UPLC) = 80-99% de B (en 6 minutos, seguido de un enjuagado y

reequilibrio de 7,5 minutos) Caudal: todos los métodos anteriores se realizan con un caudal de 20 ml/min (a pequeña escala) o de 40 ml/min (a gran escala).

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1 hora. La mezcla se vertió sobre agua (140 ml) y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en una estufa de vacío para producir D5 (1,60 g) como un sólido blancuzco, RMN de 1H (CDCl3) δ 8,77 (1H, s), 8,23 (2H, dd), 7,85 (1H, s), 7,70 (1H, m), 7,59 (2H, ddd), MS(ES+) 372 [M(C12H779Br35ClN3O2S)+H]+. El producto bruto se utilizó sin más purificación en la preparación de D6.

Descripción 6 (D6)

N-{1-[5-bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinil}benzamida

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Una mezcla de 5-bromo-4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,60 g) D5, N-4-piperidinilbenzamida (1,316 g, 6,44 mmol) y DIPEA (1,87 ml, 10,73 mmol) en NMP (8 ml) se calentó en un horno de microondas a 150 °C 10 durante 20 minutos. La mezcla se repartió entre EtOAc (70 ml) y agua (60 ml), y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 60 ml) y salmuera (50 ml) antes de secarla (MgSO4), filtrarla y eliminar el disolvente al vacío. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en sílice, eluyendo con MeOH al 0-5% en DCM para producir D6 como un sólido blanco puro (338 mg), RMN de 1H (CDCl3) δ 8,47 (1H, s), 8,23 (2H, dd), 7,75 (2H, dd), 7,63 (2H, m), 7,52 (3H, m), 6,95 (2H, m), 6,02 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,24 (2H, dt), 3,22 (2H, dt), 2,19 (2H, m), 1,73 (2H, m), MS(ES+) 540

15 [M(C24H2279BrN5O3S)+H]+.

Descripción 7 (D7)

N-{1-[5-etil-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinil}benzamida

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A una suspensión de N-{1-[5-bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinil}benzamida D6 (200

20 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) bajo una corriente de argón se le añadió dietil cinc (0,74 ml, 0,740 mmol) (1 M en THF), seguido del aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (30,2 mg, 0,037 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo a 100 °C durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se enfriase y se repartió entre EtOAc (10 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) antes de secarla (MgSO4), filtrarla y eliminar el disolvente al vacío para producir D7 bruto (174 mg), que se empleó directamente para la preparación del ejemplo 18. MS(ES+)

25 490 [M+H]+.

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vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 10/1, para obtener el producto deseado D16 como un aceite amarillo en 11 g. Descripción 17 (D17) 3,4,4-tris(metiloxi)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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A una disolución de 3-hidroxi-4,4-bis(metiloxi)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo D16 (11 g) en THF (150 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (23,5 g, 210 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y después se añadió yoduro de metilo (5,2 ml, 84 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró y se disolvió en EtOAc y se

10 lavó con agua. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener un producto bruto. El producto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH 50/1, para obtener el producto deseado D17 como un aceite amarillo en 5 g. LCMS [M+H] 298 a 1,385 min (ensayo de 5 minutos).

Descripción 18 (D18)

3-(metiloxi)-4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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Una disolución de 3,4,4-tris(metiloxi)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo D17 (4,85 g) en HCl/1,4-dioxano (50 ml) se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 10,0 empleando hidróxido de sodio. Después de esto, se añadió anhídrido de BOC (4,22 g, 19,4 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se

20 secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío para obtener el producto deseado D18 en 3,1 g. LCMS [M-55] = 174 a 1,29 min (ensayo de 5 min)

Descripción D19 (D19)

4-amino-3-(metiloxi)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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25 A una disolución de 3-(metiloxi)-4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo D18 (2,9 g) en MeOH (100 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (7,9 g, 126 mmol) y acetato de amonio (9,7 g, 126 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío, se disolvió en agua, se basificó con hidróxido de sodio hasta pH 10 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío para obtener el producto deseado D19 en 2,85 g. LCMS [M+H] 231 a 0,83 min (ensayo de 5

30 minutos).

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0,022 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante la noche. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir un producto bruto que se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc para obtener 160 mg del producto deseado D27. LCMS [M+H] 542,2 a 1,56 min (ensayo de 5 minutos).

Descripción 28 (D28)

N-{1-[5-(3-furanil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinil}benzamida

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Se disolvieron N-{1-[5-bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-piperidinil}benzamida D6 (450 mg), 2

10 (3-furanil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (240 mg, 1,245 mmol, disponible en el mercado en Maybridge, Sigma-Aldrich y Fluorochem), fosfato de potasio trihidrato (660 mg, 2,5 mmol), tetrakis-paladio (30 mg, 0,026 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (4 ml) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante la noche. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío, se añadió agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir

15 un producto bruto que se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 1:1 para obtener 60 mg del producto deseado D28. LCMS [M+H] 528,2 a 1,88 min (ensayo de 5 minutos).

Descripción 29 (D29)

Metanolato de (E)-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-oxo-3-piperidiniliden)sodio

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20 Se disolvió sodio (1,2 g, 50 mmol) en éter dietílico (200 ml) y después se añadió etanol (5 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C, después se añadió gota a gota formiato de etilo (5,6 g, 75 mmol) y después se añadió 4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (10 g, 50 mmol, disponible en el mercado, por ejemplo en Sigma-Aldrich, Fluka o Apollo). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. El sólido amarillo formado se filtró y se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para obtener el producto deseado D29 en 6,8 g. LCMS [M-100-23]+

25 128,1 a 1,14 min (ensayo de 5 min)

Descripción 30 (D30)

(3E)-3-[(metiloxi)metiliden]-4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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Se disolvió metanolato de (E)-(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-oxo-3-piperidiniliden)sodio D29 (4 g) en acetona (30 ml) y después se añadió carbonato de potasio (4,4 g, 32 mmol). Se añadió dimetilsulfato (2,3 g, 17,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C durante 6 horas. El disolvente se eliminó y se añadió acetato de etilo (en exceso), las capas orgánicas se lavaron con agua (3 x) y salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite amarillo del producto deseado D30 en 1,8 g. LCMS [M-56+H] 186,1 [M-100+H] 142,1 a 1,52 min (ensayo de 5 min)

Descripción 31 (D31)

3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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10 Se disolvió (3E)-3-[(metiloxi)metiliden]-4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo D30 (1,5 g) en metanol (30 ml), y después se añadió Pd al 5%/C (1 g). La mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica durante 6 horas. Después se retiró el Pd/C mediante filtración y la disolución se evaporó al vacío para obtener el producto deseado D31 como un aceite de color amarillo pálido en 1,2 g. LCMS [M-56+H] 188,1 a 1,53 min (ensayo de 5 min).

Descripción D32 (D32)

15 (4Z)-4-[(metiloxi)imino]-3-[(metiloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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Se disolvió 3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo D31 (1,2 g) y clorhidrato de hidroxilamina (410 mg, 4,9 mmol) en etanol (60 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 78 °C durante 4 horas. El disolvente se retiró y se añadió diclorometano (en exceso). La capa orgánica se lavó con agua (3 x), salmuera, se

20 recogió y el disolvente se eliminó para producir un aceite amarillo del producto deseado D32 en 1,3 g. LCMS [M56+H] 217,1 a 1,68 min (ensayo de 5 min).

Descripción 33 (D33)

4-amino-3-[(metiloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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25 Se disolvió (4Z)-4-[(metiloxi)imino]-3-[(metiloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo D32 (1,2 g) en metanol (40 ml), y se añadió níquel-Raney (0,6 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica durante 16 horas. El níquel-Raney se retiró mediante filtración y la disolución se evaporó al vacío para producir un aceite amarillo del producto deseado D33 en 0,7 g. LCMS [M+H] 245,2 [M-56+H] 189,1 a 1,36 min (ensayo de 5 min)

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Claims (1)

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