ES2651165T3 - 2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa - Google Patents

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Daniel L Flynn
Yu Mi Ahn
Lakshminarayana Vogeti
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I,**Fórmula** o una sal, un enantiómero, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que A se toma de entre el grupo que consiste en -N(R2)R3 y G; G se selecciona de entre el grupo que consiste en y en donde el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; cada resto G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos R4; W es un C5-C6 heteroarilo, fenilo, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 o -C(O)N(R8)R9, y en el que cada C5-C6 heteroarilo o fenilo se sustituyen opcionalmente por uno, dos o tres restos R5; X1 y X2 son individual e independientemente hidrógeno o un C1-C6 alquilo; R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo, en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado; R2 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, fluoro-C1-C6 alquilo en el que el alquilo está completa o parcialmente fluorado, -(CH2)m-OR8, o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; R3 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, fluoro- C1-C6 alquilo en el que el alquilo está completa o parcialmente fluorado o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros; cada R4 es individual e independientemente hidrógeno, halógeno, C1-C6 alquilo, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente fluorada, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, - (CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), -(CH2)m-R7 o ciano, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; cada R5 es individual e independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, halógeno, ciano, fluoro-C1- C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m- C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9) o -(CH2)m-R7, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; cada R6 es individual e independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9) o -(CH2)m-R7, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; cada R7 se selecciona independiente e individualmente de entre el grupo que consiste en**Fórmula** y en el que el símbolo ( ) es el punto de anclaje de los restos W, R5 o R6 respectivos que contienen un resto R7; cada R7 se sustituye opcionalmente con -(R10)p; cada R8 y R9 es individual e independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente fluorada, o un C3-C8 alquilo ramificado; cada R10 es individual e independientemente C1-C6 alquilo, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR3, -(CH2)m-NR8(R9) o - (CH2)m-C(O)-R6, en el que cada alquilo o alquileno se sustituye opcionalmente con uno o dos C1-C6 alquilos; en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con C1-C4 alquilo cada m es individual e independientemente 0, 1, 2, o 3; y cada p es 0, 1, 2, o 3.

Description

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imagen5
farmacéuticamente aceptable del mismo.
imagen6
5 En una realización de Fórmula Ib, X1 y X2 son hidrógeno.
En una realización de Fórmula Ib, uno de X1 y X2 es hidrógeno y el otro es C1-C6 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo 10 está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es hidrógeno.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es C1-C6 alquilo.
15 En una realización de Fórmula Ib, R2 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o totalmente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, fluoro-C1-C6 alquilo en el que el alquilo está completa o parcialmente fluorado, -(CH2)m-OR8, o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con un C1-C4 alquilo.
20 En una realización de Fórmula Ib, R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, -(CH2)m-OR8, o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R2 es C1-C6 alquilo. 25 En una realización de Fórmula Ib, R2 es un C3-C8 alquilo ramificado.
En una realización de Fórmula Ib, R2 es C3-C8 cicloalquilo.
30 En una realización de Fórmula Ib, R2 es-(CH2)m-OR8, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R2 es un anillo heterocíclico de 3-8 miembros.
35 En una realización de Fórmula Ib, R1 es hidrógeno, y R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado o un C3-C8 cicloalquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es C1-C6 alquilo, y R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado o un C3-C8 cicloalquilo.
40 En una realización de Fórmula Ib, R1 es metilo, y R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado o un C3-C8 cicloalquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R5 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de
45 alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, halógeno, ciano, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8 , -(CH2)m-NR8(R9), o -(CH2)m-R7, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R5 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de 50 alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado.
En una realización de Fórmula Ib, R5 es C1-C6 alquilo, o deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada.
55 En una realización de Fórmula Ib, R5 es C1-C6 alquilo.
7
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ic que la que W es C5-C6 heteroarilo, fenilo, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 o -C(O)N(R8)R9, y en el que cada C5-C6 heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres restos R5; o una sal, enantiómero, estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
imagen7
En una realización de Fórmula Ic, W es C5-C6 heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres R5.
10 En una realización de Fórmula Ic, W es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, o piridinilo y en el que cada W está sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, W es pirazolilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5.
15 En una realización de Fórmula Ic, W es imidazolilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, W es isoxazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5. En una realización de Fórmula Ic, W es oxazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5.
20 En una realización de Fórmula Ic, W es tiazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5. En una realización de Fórmula Ic, W es triazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5. 25 En una realización de Fórmula Ic, W es piridinilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)R6, -NHC(O)R7, o -NHC(O)N(R8)R9. En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)R6. 30 En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)R7. En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)N(R8)R9. 35 En una realización de Fórmula Ic, W es-C(O)N(R8)R9. En una realización de Fórmula Ic, W es fenilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, X1 y X2 son individual e independientemente hidrógeno o un C1-C6 alquilo. 40 En una realización de Fórmula Ib, X1 y X2 son hidrógeno. En una realización de Fórmula Ic, uno de X1 y X2 es hidrógeno y el otro es C1-C6 alquilo. 45 En una realización de Fórmula Ic, R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado. En una realización de Fórmula Ic, R1 es hidrógeno. 50 En una realización de Fórmula Ic, R1 es C1-C6 alquilo. En una realización de Fórmula Ib, G se selecciona de entre el grupo que consiste en
8
imagen8
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina;
y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
En una realización de Fórmula Ic, R1 es hidrógeno y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
imagen8
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina;
y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
En una realización de Fórmula Ic, R1 es C1-C6 alquilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
imagen9
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
20 En una realización de Fórmula Ic, R1 es metilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
imagen8
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; 25 y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Id en el que: X1 y X2 son individual e independientemente un hidrógeno o un C1-C6 alquilo; o una sal, enantiómero, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
30
imagen10
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: X1 y X2 son hidrógeno.
35 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: uno de X1 y X2 es hidrógeno el otro es un C1-C6 alquilo.
9
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado.
5 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es hidrógeno.
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es C1-C6 alquilo.
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: G se selecciona de entre el grupo que 10 consiste en
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en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es hidrógeno y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
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en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
25 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es C1-C6 alquilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
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30 en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es metilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
35
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en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
40 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R5 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado, halógeno, ciano, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), o -(CH2)m-R7, en el que cada
45 alquileno está sustituido opcionalmente con un C1-C4 alquilo.
10
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"LiMHDS" es bis(trimetilsilil)amida de litio, "mCPBA" es ácido 3-cloroperbenzoico, "MeCN" es acetonitrilo, "MeOH" es metanol, "Me4tBuXFos" es di-tert-butil(2’,4’,6’-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina, "MHz" es megahercio, "min" es minuto o minutos, "MS" es espectrometría de masas, "MTBE" es metil tert-butil éter, "NADH" es dinucleótido nicotinamida adenina, "NBS" es N-bromo-succinimida, "NMR" es resonancia magnética nuclear, 5 "PBS" es solución salina tampón de fosfato, "Pd/C" es paladio sobre carbono, "Pd2(dba)3" es tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0), "Pd(PF3)4" es tetrakis(trifenilfosfine)paladio (0), "prep-HPLC" es cromatogravía líquida de altas prestaciones de preparación, "TA" es temperatura ambiente que también se conoce como " temp de sala", que se entiende que consiste en un intervalo de temperaturas normales en el laboratorio que varían entre 15-25 ⁰C, "satd." es saturado, "TEA" es trietilamina, "TFA" es ácido trifluoroacético, "TF" es
10 tetrahidrofurano, "Tris" es tris(hidroximetil)aminometano, "Xantfos" es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y "X-Fos" es 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil.
Química general
15 Los compuestos de Fórmula I se preparan por los métodos sintéticos generales ilustrados en los esquemas posteriores, y los ejemplos adjuntos. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son bien conocidas en la técnica y las sustituciones apropiadas de disolventes y co-reactivos están en la experiencia de la técnica. Los expertos en la técnica entenderán que los intermediarios sintéticos se pueden aislar y/o purificar por técnicas bien conocidas según se necesite o desee, y que será posible utilizar distintos intermediarios
20 directamente en las etapas sintéticas posteriores con poca o ninguna purificación. Además, los expertos en la técnica apreciarán que en algunos casos, el orden en el que se introducen los restos no es crítico. El orden particular de etapas necesarias para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto en particular que se va a sintetizar, el compuesto de partida, y la labilidad relativa de los restos sustituidos, como apreciarán bien el experto habituado en química. Todos los sustituyentes, a menos de que se indique otra cosa, son los que se han definido
25 anteriormente.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener restos –NH u –OH en las posiciones W y A. Los expertos en la técnica entenderán que en algunos casos puede ser ventajoso utilizar un grupo protector amina durante la síntesis para enmascarar temporalmente uno o más de los restos –NH u –OH. Dicho grupo protector se puede retirar de
30 cualquier intermediario de la secuencia sintética, utilizando condiciones convencionales que efectúan la retirada de dicho grupo protector, dichas condiciones serán familiares para los expertos en la técnica. Cuando no se especifique en un esquema, los expertos en la técnica entenderán que los restos W y A representados en los esquemas posteriores pueden contener opcionalmente grupos protectores amino o hidroxilo convencionales que se pueden retirar en el momento oportuno de la secuencia sintética.
35 Los Compuestos 1 (Fórmula I en la que R1 es h) de la invención se pueden preparar como se ilustra en el Esquema
1. En una realización, la di-piridina 2 puede reaccionar con boronato 3 o ácido borónico 4 para proporcionar el intermediario 5. La reacción de 2 con 3 o 4 se lleva a cabo en general en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh3)4, y una base, por ejemplo, carbonato potásico con calor. La conversión adicional de 5 a 7 se 40 efectúa por la reacción de 5 con el reactivo M-W (6), en el que M es trialquilestanilo o un ácido borónico o éster boronato (cuando W es un heteroarilo), o alternativamente en el que M es H (cuando W es-NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9). Las condiciones para la transformación de 5 a 7 dependen de la naturaleza del resto W, pero generalmente incluyen el uso de un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PP3)4 o Pd2(dba)3, opcionalmente en presencia de ligandos adicionales, por ejemplo Xantfos. Las condiciones generales para conseguir estas
45 trasformaciones se conocen bien por los expertos en la técnica y se ilustran adicionalmente en los ejemplos adjuntos. Finalmente, la escisión del metil éter de 7, por ejemplo, por tratamiento con HBr o yoduro de trimetilsilil, se proporcionan los compuestos de fórmula 1 en los que R1 es H.
En otra realización del Esquema 1, el compuesto 7 se puede preparar directamente a partir del 8 (Z es bromo o 50 yodo) por reacción con 3 o 4.
En otra realización del Esquema 1, el intermediario 7 se puede preparar a partir de 2 por una secuencia que comienza con la reacción de 2 con 9 o 10 para proporcionar 11. La reacción de 11 con M-W (6) como se describe anteriormente proporciona el 12. En otra realización, la reacción de 8 con 9 o 10 alcanza el 12 directamente. La
55 reacción de 12 con la amino A-H 13 proporciona 7. En una realización, la conversión de 12 a 7 se consigue por el tratamiento secuencial con un oxidante, tal como el ácido m-cloroperoxibenzoico, para efectuar la oxidación del resto tiometil de 12 o un intermediario metilsulfóxido o metilsulfona seguido por el tratamiento de dicho intermediario con A-H 13.
16
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concentró por secado. El material se suspendió en 1:1 EtOAc/Hex, se sonicó y el sólido se recolectó mediante filtración y se secó. El filtrado se concentró por secado, se trató con DCM, el sólido se recolectó mediante filtración y se combinó con el primer sólido para conseguir 6-yodo-2-metilpiridina-3-ol (20,5 g, 48 %). MS (ESI) m/z: 236,0 (M+H+).
5 Una mezcla de 6-yodo-2-metilpiridin-3-ol (6,8 g, 28,9 mmol), 2,4-dicloropiridina (8,56 g, 57,9 mmol) y K2CO3 (4.00 g,
28.9 mmol) en DMA (50 ml) se calentó a 110 ⁰C durante 16 h bajo argón. La mezcla se enfrió a TA, se trató con H2O, se extrajo con EtOAc (2x) y los combinados orgánicos se lavaron con H2O, después salmuera, se secó sobre Na2CO3, se concentró por secado y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex) para
10 conseguir 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-yodo-2-metilpiridina (7,35 g, 73 %) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 346,9 (M+H+).
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15 Ejemplo A2: Una solución de H2SO4 (12 ml) a 0 ⁰C se trató con H2O2 (9,72 ml, 95 mmol), se agitó durante 10 min, se trató con una solución de 2-amino-5-fluoro-4-metilpiridina (2 g, 15,86 mmol) en H2SO4 (8 ml),, se agitó durante 15 min, entonces se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La mezcla se re-enfrió a 0 ⁰C, se neutralizó lentamente con NaHCO3 y el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para conseguir el 5-fluoro-4-metil-2-nitropiridina (2 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 2,42 (d, J = 1,9 Hz, 3 H); MS (ESI)
20 m/z: 157,1 (M+H+).
Una mezcla de 5-fluoro-4-metil-2-nitropiridina (2 g, 12,81 mmol) y 2-cloro-4-hidroxipiridina (1,66 g, 12,81 mmol) en DMF (26 ml) se roció con Ar, trató con K2CO3 (2,66 g, 19,22 mmol), se calentó a 88 ⁰C durante 24 h, después a 50 ⁰C durante 2 días. La mezcla se trató con agua y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó para
25 conseguir 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-4-metil-2-nitropiridina (2,72 g, 80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,49 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 266,0 (M+H+).
Una solución de 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-4-metil-2-nitropiridina (1,5 g, 5,65 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil
30 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,527 g, 7,34 mmol) en dioxano (20 ml) se roció con Ar, se trató con una solución de K2CO3 (1,171 g, 8,47 mmol) en agua (5 ml) y Pd(PPh3)4 (0,326 g, 0,282 mmol) y se calentó a 80 ⁰C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con agua, se extrajo con DCM (4x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentró por secado y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para
1H
conseguir 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (2,3 g, 75 %). NMR (400 MHz,
35 DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1 H), 8,43-8,42 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 312,1 (M+H+).
Una solución de 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (2,3 g, 7,39 mmol) en MeOH (37 ml) y THF (37 ml) se trató con NH4Cl (11,86 g, 222 mmol) seguido por la adición por partes de polvo de zinc (4,83 g,
40 73,9 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, los sólidos se retiraron mediante filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró por secado y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para conseguir 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin2-l (1,4 g, 67 %), MS (ESI) m/z: 282,1 (M+H+).
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Ejemplo A3: Una solución del Ejemplo A2 (0,2 g, 0,71 mmol) en dibromometano (5 ml) se trató con bromuro de tetrabutilamonio (0,92 g, 2,84 mmol) y t-butilnitrito (0,7 g, 7,11 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con NaHCO3 satd., agua, y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se
22
imagen25
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H), 6,94 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,01-3,91 (m, 3 H), 3,36-3,34 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 372,1 (M+H+).
imagen28
5 Ejemplo un C2: Una mezcla de B2 .63 g, 2.25 mmol), Ejemplo A1 (0,65 g, 1,88 mmol), y K2CO3 (0,78 g, 5,63 mmol) in 5:1 dioxano/H2O (6 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol), se roció de nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con NaHCO3 satd., se extrajo con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentraron por secado y se purificaron
10 mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex) para obtener 5-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-4metoxi-2-(metiltio)pirimidina (0,49 g, 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,72(d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 375,1 (M+H+).
15 Una mezcla de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,30 g, 1,44 mmol), 5-(5-((2chloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-4-metoxi-2-(metiltio)pirimidina (0,49 g, 1,31 mmol), y K2CO3 (0,54 g, 3,92 mmol) in 5:1 dioxano/agua (18 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmol), se roció de nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante 4 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con NaHCO3 satd., se extrajo con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentró por secado y se purificó mediante
20 cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para obtener 4-metoxi-5-(6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-4il)oxi)piridin-2-il)-2-(metiltio)pirimidina (0,54 g, 98 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 421,1 (M+H+).
25
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Ejemplo un C3: Una mezcla del Ejemplo B4 (0,35 g, 1,73 mmol), Ejemplo A1 (0,50 g, 1,44 mmol), y K2CO3 (0,60 g, 4,33 mmol) in 5: 1 dioxano/agua (12 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,14 mmol), se roció de
30 nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante una noche. La mezcla se templó con NaHCO3 satd., se extrajo con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentró por secado y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex) para conseguir el 5-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-3-metil-2(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (0,52 g, 67 %), MS (ESI) m/z: 375,1 (M+H+).
35 Una mezcla de 5-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-3-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (0,52 g, 0,97 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,22 g, 1,07 mmol), y K2CO3 (0,40 g, 2,9 mmol) in 5:1 dioxano/agua (6 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmol), se roció de nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante una noche. Los sólidos se retiraron mediante filtración, el filtrado se trató con NaHCO3 satd., se extrajeron con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentraron
40 por secado y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para conseguir 3-metil-5-(6-metil5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (140 mg, 34 %), MS (ESI) m/z: 421,1 (M+H+).
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Ejemplo un C4: Una solución del Ejemplo B3 (0,698 g, 2,381 mmol) en dioxano (20 ml) se trató con el Ejemplo A1 (0,7 g, 2,4 mmol), una solución de K2CO3 (0.22 g, 1.6 mmol) en agua (6 ml) y Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,16 mmol), se
26
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Secuencia de la u PDGFRβ cinasa (restos 557-1106) utilizada para la exploración (Seq. ID No. 3)
QKKP RYEIRW KVIE SVSSDG HEYIYVDPMQ LPYDSTWELP RDQLVLGRTL GSGAFGQVVE ATAHGLSHSQ ATMKVAVKML KSTARSSEKQ ALMSELKIMS HLGPHLNVVN LLGACTKGGP IYIITEYCRY GDLVDYLHRN KHTFLQHHSD KRRPPSAELY SNALPVGLPL PSHVSLTGE SDGGYMDMSK DESVDYVPML DMKGDVKYAD IESSNYMAPY DNYVPSAPER TCRAT LINES PVLSYMDLVG FSYQVANGME FLASKNCVHR DLAARNVLIC EGKLVKICDF GLARDIMRDS NYISKGSTFL PLKWMAPESI FNSLYTTLSD VWSFGILLWE IFTLGGTPYP ELPMNEQFYN AIKRGYRMAQ PAHASDEIYE IMQKCWEEKF EIRPPFSQLV LLLERLLGEG YKKKYQQVDE EFLRSDHPAI LRSQARLPGF HGLRSPLDTS SVLYTAVQPN EGDNDYIIPL PDPKPEVADE GPLEGSPSLA SSTLNEVNTS STISCDSPLE PQDEPEPEPQ LELQVEPEPE L LEQLPDSGCP APRAEAEDSF
5 Utilizando los protocolos enzimáticos descritos anteriormente, se demostró que los compuestos de Fórmula I eran inhibidores en ensayos de medición de la actividad de cinasa de la uFMS cinasa, uKIT cinasa, o uPDGFRβ cinasa, como se indica posteriormente en la Tabla 1.
Tabla 1. Actividad de los compuestos de Fórmula Ia en ensayos enzimáticos de uFMS cinasa, uKIT cinasa, o 10 uPDGFRβ cinasa.
Ejemplo
uFMS uKIT uPDGFRβ
1
+++ + +
2
+++ + +
3
++++ ++ +
4
++ + +
5
++ + +
6
+++ ++ +
7
++ ++ +
8
+++ ++ +
9
+++ + +
10
++++ ++ +
11
++ + +
12
++ + +
13
+++ + +
14
++++ + +
15
++++ ++ ++
16
++++ + ++
17
++++ + +
18
++++ +++ +++
19
+++ ++ ++
20
+++ ++ ++
21
+++ + +
22
+++ + +
41
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factor nuclear del activador del receptor (RANKL) y M-CSF (R&D Systems, Minneapolis, MN). Las placas se incubaron durante 7-14 días a 37 grados Celsius, un 5 % de CO2, y un 95 % de humedad para permitir la diferenciación de los precursores de osteoclastos. Al final del periodo de incubación, se transfirieron 10 µl de sobrenadante de cada pocillo a una placa de 384 pocillos transparentes. Se determinó la actividad de fosfatasa
5 resistente a tartrato en las muestras de sobrenadante utilizando un kit de ensayo de fosfatasa ácida (Sigma, St. Louis, MO). La absorbancia se midió a 550 nm utilizando un lector de placas. Los datos se analizaron utilizando el software Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular los valores de la CI50.
Se demostró que los compuestos de Fórmula I eran inhibidores funcionales en uno o más ensayos celulares 10 descritos anteriormente, como se indica en la Tabla 2.
Tabla 2. Efectos inhibidores de los compuestos de Fórmula I en células M-NFS-60, THP-1 y osteoclastos
Ejemplo
Proliferación celular de MNFS-60 Ensayos de Osteoclastos Inhibición de pFMS en células THP-1
1
+++ +++ +++
2
++ +++ NT
3
++++ +++ ++++
4
+ ++ NT
5
+ ++ NT
6
++ +++ NT
7
+ ++ NT
8
+++ ++ NT
9
+++ +++ +++
10
++++ ++++ +++
11
++ +++ NT
12
++ +++ NT
13
+++ +++ +++
14
+++ +++ +++
15
++++ ++++ +++
16
++++ ++++ +++
17
+++ ++++ +++
18
++++ ++++ ++++
19
++ +++ NT
20
+++ ++++ +++
21
+++ +++ +++
22
+++ ++++ ++
23
+++ +++ NT
24
++ ++ NT
25
+++ +++ +++
26
+++ +++ +++
27
++ +++ ++
28
+++ +++ +++
29
+++ +++ +++
30
++ +++ +++
NT: No Ensayado; +: CI50> 1 uM; ++: 0,1 uM < CI50≤ 1 uM; +++: 0,01 uM < CI50≤ 0,1 uM; ++++: CI50≤ 0,01 uM
43
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Claims (1)

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