JP2023010738A - 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する２－アミノピリミジン－６－オン及び類似体 - Google Patents

抗癌活性及び抗増殖活性を呈する２－アミノピリミジン－６－オン及び類似体 Download PDF

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Abstract

【課題】ＡＢＬ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＫＤＲ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＦＧＦＲ、ＭＥＴ及び他のキナーゼを含む他のキナーゼを強力に阻害しないことによって選択性も呈する、自己免疫疾患の治療のための、ｃ－ＦＭＳ、ｃ－ＫＩＴ、及び／またはＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する新規の阻害剤を提供すること。【解決手段】式ＩJPEG2023010738000080.jpg37170の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。【選択図】なし

Description

優先権
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９２，８１２号の利益を主張する。この出願の開示全体が、本出願に依存し、参照により組み込まれる。
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書とともに電子的に提出されるテキストファイルの内容は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。配列表のコンピューター可読フォーマットのコピー（ファイル名：ＤＥＣＰ＿０６２＿０１ＵＳ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０１４年３月１５日、ファイルサイズ：１８キロバイト）。
技術分野
ｃ－ＦＭＳ（ＣＳＦ－１Ｒ）、ｃ－ＫＩＴ、及び／またはＰＤＧＦＲキナーゼの阻害による癌、自己免疫疾患、及び骨代謝障害の治療において有用性を見出す化合物が説明される。これらの化合物は、ｃ－ＦＭＳ、ｃ－ＫＩＴ、またはＰＤＧＦＲキナーゼによって媒介される他の哺乳動物の疾患の治療においても有用性を見出す。
背景技術
自己免疫関節炎を含む自己免疫疾患は、高い罹患率及び有病率の重大なヒト疾患を表す。関節リウマチは、世界人口の約０．６％に影響を及ぼしている（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２３：３５６）。組織抗原と反応する自己抗体の生成を伴う適応免疫応答は、これらの疾患の病因論及び初期進展に関与するが（Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）３５０：２５７２、Ｇｅｎｏｖｅｓｅ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）３５３：１１１４）、組織及び関節損傷の慢性兆候は、主に先天性免疫応答によって媒介される細胞的事象によって媒介される（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２３：３５６、Ｐａｎｉａｇｕａ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１０）１２：Ｒ３２）。慢性組織損傷を媒介する先天性免疫応答からの貢献細胞型には、線維芽細胞様滑膜細胞、マクロファージ、肥満細胞、及び破骨細胞が含まれる。
キナーゼは、細胞増殖、生存、運動性、成長因子への応答、ならびにサイトカイン及び他の炎症誘発性、血管新生誘発性、及び免疫調節性物質の分泌を含む、哺乳動物細胞機能において重要な役割を果たすタンパク質ファミリーを表す。したがって、線維芽細胞様滑膜細胞、マクロファージ、肥満細胞、及び破骨細胞においてこれらの事象を媒介するキナーゼの解明は、自己免疫疾患の治療のための新たな療法に対する妥当なアプローチを表す。
イマチニブは、癌慢性骨髄性白血病の治療のため（ＣＭＬ，Ｄｒｕｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）３４４：１０３１）、及び消化管間質腫瘍の治療のため（ＧＩＳＴ，Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）３４７：４７２）の市販のキナーゼ阻害剤である。イマチニブは、関節リウマチ等の自己免疫疾患と共存する癌患者においても利益を示した（Ｉｈａｒａ，Ｍ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２００３）２２：３６２、Ｅｋｌｕｎｄ，Ｋ．Ｋ．ａｎｄ Ｊｏｅｎｓｕｕ，Ｈ．，Ａｎｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）３５：３６２、Ａｍｅｓ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２００８）３５：１６８２）。ＣＭＬ及びＧＩＳＴの治療においてその有効性を付与するイマチニブによって阻害されるキナーゼは、それぞれＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ及びｃ－ＫＩＴキナーゼである。これら２つのキナーゼに加えて、イマチニブによって阻害される他のキナーゼには、ｃ－ＦＭＳ、ＰＤＧＦＲ－α、及びＰＤＧＦＲ－βが含まれる（Ｄｅｗｅｒ，Ａ．Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０５：３１２７、Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３：３２９。
最近の研究発表は、ｃ－ＦＭＳキナーゼが滑膜マクロファージの活性化と関連付けられ、ＰＤＧＦＲキナーゼが線維芽細胞様滑膜細胞の活性化と関連付けられ、ｃ－ＫＩＴキナーゼが肥満細胞の活性化と関連付けられることを特定した（Ｐａｎｉａｇｕａ，Ｒ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００６）１１６：２６３３）。ｃ－ＦＭＳキナーゼは、関節リウマチにおいて関節損傷を媒介するために動員される、単球のマクロファージ及び破骨細胞への増殖及び分化とも関連付けられた（Ｐａｎｉａｇｕａ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１０）１２：Ｒ３２、Ｙａｏ，Ｚ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）２８１：１１８４６、Ｐａｔｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｐｌａｙｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）９：５９９、Ｐｉｘｌｅｙ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４）１４：６２８）。
最近では、癌の運動性、浸潤、及び転移における腫瘍微小環境の重要性が、より明らかに定義されるようになった。特に、腫瘍進行における腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の役割が研究されてきた。これらの宿主（間質）マクロファージは、腫瘍環境を修正し、その環境を腫瘍の運動性、浸潤、及び転移を誘導しやすくするように、腫瘍部位または転移前ニッチに動員される。これらのＴＡＭは、ｃ－ＦＭＳ受容体チロシンキナーゼ（ＣＳＦ－１Ｒとしても知られる）をそれらの表面上で発現すること、ならびに活性化リガンドＣＳＦ－１（マクロファージコロニー刺激因子、またはＭＣＳＦとしても知られる）及びインターロイキン－３４（ＩＬ－３４）に結合することによって、このキナーゼを介したシグナル伝達に依存することが知られている。このｃ－ＦＭＳ／ＭＣＳＦ（ＣＳＦ１－Ｒ／ＣＳＦ－１）シグナル伝達軸の活性化は、単球増殖、腫瘍関連マクロファージへの分化、及びマクロファージ細胞生存の促進を刺激する。腫瘍微小環境のＴＡＭ成分を刺激することによって、ｃ－ＦＭＳキナーゼの活性化は、腫瘍細胞の移行、浸潤、及び転移と関連付けられる（Ｊ．Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｃｅｌｌ（２００６）１２４：２６３、Ｓ．Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｍ．Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）９：５９９）。マウスにおけるｃ－ＦＭＳキナーゼのリガンド、ＣＳＦ－１の切除は、乳癌のマウスモデルにおいて腫瘍の進行を低減し、転移を著しく低減したが、このモデルではＣＳＦ－１の過剰発現が転移を加速させた（Ｅ．Ｙ．Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）１９３：７２７）。さらに、腫瘍細胞とマクロファージとの相互作用が説明されており、腫瘍成長因子ＥＧＦのマクロファージ分泌及びＣＳＦ－１の腫瘍細胞分泌は、腫瘍の移行及び浸潤を促進するパラクリンループを確立する。このパラクリンループは、ｃ－ＦＭＳキナーゼに対する抗体の投与によって遮断された（Ｊ．Ｗｙｃｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４）６４：７０２２）。相関的臨床データは、腫瘍内のＣＳＦ－１の過剰発現が、予後不良の予測因子であることも示した（Ｒ．Ｄ．Ｌｅｅｋ ａｎｄ Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｍｍａｒｙ Ｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００２）７：１７７、Ｅ．Ｙ．Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｍｍａｒｙ Ｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００２）７：１４７）。ｃ－ＦＭＳキナーゼの活性化は、破骨細胞の分化及び活性化にも必要である。乳癌及び前立腺癌を含む様々な癌の骨転移を媒介することにおけるその関与が報告された（Ｓ．Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｍ．Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）９：５９９）。ＣＳＦ－１の高血漿濃度は、骨転移性前立腺癌において報告され、前立腺癌骨転移の活性化を示唆している（Ｈ．Ｉｄｅ，ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ（２００８）２１：１）。ｃ－ＦＭＳ阻害剤は、転移性骨疾患のモデルにおいて評価される場合、放射線学的骨病変を低減することが報告された（Ｃ．Ｌ．Ｍａｎｔｈｅｙ，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（２００９）８：３１５１、Ｈ．Ｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（２００６）５：２６３４）。ＬＹＶＥ－１＋及びＬＹＶＥ１－マクロファージの両方のＭＣＳＦ媒介活性化は、癌のマウスモデルにおける病的血管新生及びリンパ脈管新生も媒介し、ｃ－ＦＭＳシグナル伝達の遮断は、腫瘍血管新生／リンパ脈管新生の抑制をもたらした（Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００９）２０６：１０８９）。ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の投与は、骨髄由来ＴＡＭ及び骨髄由来単球系骨髄系由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍部位への動員を遮断し、この遮断が、腫瘍血管新生の著しい減少につながり、抗ＶＥＧＦＲ－２療法と併用される場合、腫瘍成長を相乗的に抑制した（Ｓ．Ｊ．Ｐｒｉｃｅｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１０）１１５：１４６１）。マウスにおける膠芽腫腫瘍の照射は、腫瘍サイズの一時的な減少を引き起こし、ＣＤ１１ｂ及びＦ４／８０表面抗原を発現する骨髄由来単球の動員によって媒介される反動性腫瘍脈管新生が続くのみであることが示された（Ｍ．Ｋｉｏｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０１０）１２０：６９４）。ＣＤ１１ｂ＋及びＦ４／８０＋単球は、機能的ｃ－ＦＭＳ受容体を発現することも知られている。したがって、ｃ－ＦＭＳキナーゼ阻害剤の使用によってｃ－ＦＭＳ＋骨髄由来単球を浸潤する腫瘍の遮断は、腫瘍の反動性脈管新生及び膠芽腫腫瘍進行を防ぐ可能性を提供する。ＣＳＦ－１Ｒ遮断は、免疫適格マウス乳癌モデルにおいて、免疫寛容機構を反転させ、ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介腫瘍抑制を上方制御することによって、抗腫瘍免疫プログラムの出現を促進することも示された。抗腫瘍免疫プログラムの回復は、ＴＡＭ媒介プログラム死リガンド－１（ＰＤＬ－１）免疫寛容のｃ－ＦＭＳ阻害剤遮断に機構的に関連していた（Ｄ．Ｇ．ＤｅＮａｒｄｏ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２０１１）１：ＯＦ５２）。
したがって、ｃ－ＦＭＳキナーゼ、ｃ－ＫＩＴキナーゼ、またはＰＤＧＦＲキナーゼの小分子阻害剤は、自己免疫疾患の治療のための新たな療法に対する、及び具体的には自然免疫系によって媒介される慢性組織破壊を遮断するための妥当なアプローチを提供する。ｃ－ＦＭＳキナーゼの阻害は、癌の治療のため、特に癌浸潤、癌血管新生または脈管新生、癌転移、癌免疫寛容の治療のため、及び骨転移を生じやすい癌の治療のための新たな療法に対する妥当なアプローチも提供する。
自己免疫疾患において慢性組織破壊を引き起こすキナーゼ（ｃ－ＦＭＳ、ｃ－ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ）を、市販の癌治療薬によって標的とされる他のキナーゼ（ＡＢＬ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＫＤＲ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＦＧＦＲ、及び他のキナーゼ）を阻害することなく選択的に阻害するキナーゼ阻害剤を提供する必要性がある。本発明は、ＡＢＬ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＫＤＲ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＦＧＦＲ、ＭＥＴ及び他のキナーゼを含む他のキナーゼを強力に阻害しないことによって選択性も呈する、自己免疫疾患の治療のための、ｃ－ＦＭＳ、ｃ－ＫＩＴ、及び／またはＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する新規の阻害剤を開示する。本発明の阻害剤は、ｃ－ＦＭＳ、ｃ－ＫＩＴ、またはＰＤＧＦＲキナーゼによって媒介される、ヒト疾患を含む他の哺乳動物の疾患の治療においても有用性を見出す。そのような疾患には、制限なしに、癌、自己免疫疾患、及び骨吸収性疾患が含まれる。
発明の概要
一態様において、式Ｉ
Figure 2023010738000001
 の化合物、及びその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体が説明され、
式中、
Ａが、－Ｎ（Ｒ２）Ｒ３及びＧからなる群から取られ、
Ｇが、
Figure 2023010738000002
 からなる群から選択され、記号（**）が、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分が、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換されてよく、
Ｗが、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、各Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリールまたはフェニルが、１つ、２つ、または３つのＲ５部分によって任意に置換され、
Ｘ１及びＸ２が、個々に独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、または３員～８員複素環式環であり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロＣ１～Ｃ６アルキル、または３員～８員複素環式環であり、
各Ｒ４が、個々に独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、－（ＣＨ2）m－Ｒ７、またはシアノであり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
各Ｒ５が、個々に独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８（Ｒ９）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ2）m－Ｒ７であり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
各Ｒ６が、個々に独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ2）m－ＣＮ、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ2）m－Ｒ７であり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
各Ｒ７が、独立して個々に、
Figure 2023010738000003
 からなる群から選択され、記号（＃＃）が、Ｒ７部分を含有するＷ、Ｒ５、またはＲ６部分それぞれへの結合点であり、
各Ｒ７が、－（Ｒ１０）pで任意に置換され、
各Ｒ８及びＲ９が、個々に独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルであり、
各Ｒ１０が、個々に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－ＣＮ、－（ＣＨ2）m－ＯＲ３、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）－Ｒ６であり、各アルキルまたはアルキレンが、１つまたは２つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、
各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
各ｍが、個々に独立して、０、１、２、または３であり、
各ｐが、０、１、２、または３である。
式Ｉの一実施形態において、Ａは、－Ｎ（Ｒ２）Ｒ３である。
式Ｉの一実施形態において、Ａは、Ｇである。
式Ｉの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるＣ５～Ｃ６ヘテロアリールである。
式Ｉの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である。
式Ｉの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７である。
式Ｉの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉの一実施形態において、Ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるフェニルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、個々に独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、水素である。
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちの一方が水素であり、もう一方がＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、Ｗが、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、各Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリールまたはフェニルが、１つ、２つ、または３つのＲ５部分によって任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
Figure 2023010738000004
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるＣ５～Ｃ６ヘテロアリールである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、またはピリジニルであり、各Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換される。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるピラゾリルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるイミダゾリルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるイソキサゾリルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるオキサゾリルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるチアゾリルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるトリアゾリルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるピリジニルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるフェニルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、個々に独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、水素である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちの一方が水素であり、もう一方がＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ１は、水素である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、または３員～８員複素環式環であり、各アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、または３員～８員複素環式環であり、各アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ２は、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ２は、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８であり、各アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ２は、３員～８員複素環式環である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロＣ１～Ｃ６アルキル、または３員～８員複素環式環である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ３は、水素である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ３は、水素である。
式Ｉａの一実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルまたはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ３は、水素である。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であって、式中、Ｘ１及びＸ２が、個々に独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
Figure 2023010738000005
式Ｉｂの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、水素である。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちの一方が水素であり、もう一方がＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ１は、水素である。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、または３員～８員複素環式環であり、各アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、または３員～８員複素環式環であり、各アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ２は、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ２は、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８であり、各アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ２は、３員～８員複素環式環である。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８（Ｒ９）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ2）m－Ｒ７であり、各アルキレンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉｂの一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物であって、式中、Ｗが、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、各Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリールまたはフェニルが、１つ、２つ、または３つのＲ５部分によって任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
Figure 2023010738000006
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるＣ５～Ｃ６ヘテロアリールである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、またはピリジニルであり、各Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換される。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるピラゾリルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるイミダゾリルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるイソキサゾリルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるオキサゾリルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるチアゾリルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つまたは２つのＲ５によって任意に置換されるトリアゾリルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるピリジニルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６である。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７である。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｗは、１つ、２つ、または３つのＲ５によって任意に置換されるフェニルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、個々に独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、水素である。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちの一方が水素であり、もう一方がＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１は、水素である。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｇは、
Figure 2023010738000007
 からなる群から選択され、記号（**）は、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分は、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｇは、
Figure 2023010738000008
 からなる群から選択され、記号（**）は、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分は、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｇは、
Figure 2023010738000009
 からなる群から選択され、記号（**）は、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分は、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る。
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｇは、
Figure 2023010738000010
 からなる群から選択され、記号（**）は、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分は、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物であって、式中、Ｘ１及びＸ２が、個々に独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である。
Figure 2023010738000011
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２が、水素である、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、Ｘ１及びＸ２のうちの一方が水素であり、もう一方がＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ１が、水素である、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｇが、
Figure 2023010738000012
 からなる群から選択され、記号（**）が、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分が、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ１が、水素であり、Ｇが、
Figure 2023010738000013
 からなる群から選択され、記号（**）が、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分が、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｇが、
Figure 2023010738000014
 からなる群から選択され、記号（**）が、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分が、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ１が、メチルであり、Ｇが、
Figure 2023010738000015
 からなる群から選択され、記号（**）が、ピリミジン環への結合点であり、
各Ｇ部分が、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換され得る、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８（Ｒ９）、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ８、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ７であり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換される、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルである、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、化合物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式中、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、化合物である。
いくつかの実施形態において、本発明は、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（ジメチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（６′－メチル－［２，３′－ビピリジン］－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－モルホリノピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロペンチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｎ－（４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド、５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－（
イソプロピルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－２－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－２－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ネオペンチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、及び２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンからなる群から選択される化合物を含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、ｃ－ＦＭＳ、ＰＤＧＦＲ－β、またはｃ－ＫＩＴキナーゼのキナーゼ活性によって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物疾患の治療方法を含み、キナーゼは、野生型形態、突然変異発癌性形態、異常融合タンパク質形態、またはそれらの多形体であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。
ある特定の実施形態において、組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、骨肉種、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨に転移性の癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、大腸癌、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、または肥満細胞性白血病の治療方法を含み、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、膠芽腫、乳癌、膵臓癌、原発腫瘍部位の転移、または骨に転移性の癌の治療方法を含み、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式１の化合物を投与することを含む。
本方法のある特定の実施形態において、化合物は、経口的、非経口的、吸入によって、または皮下的に投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、骨肉種、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨に転移性の癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、大腸癌、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、または肥満細胞性白血病の治療における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、膠芽腫、乳癌、膵臓癌、原発腫瘍部位の転移、または骨に転移性の癌の治療における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式１の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、骨肉種、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨に転移性の癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、大腸癌、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、または肥満細胞性白血病の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、膠芽腫、乳癌、膵臓癌、原発腫瘍部位の転移、または骨に転移性の癌の治療のための薬剤の製造のための、式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、例示の方法及び材料がここで説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本開示全体で、様々な特許、特許出願、及び刊行物が参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物のそれら全体の開示は、本開示の日付現在、当業者に知られている技術的現状をより完全に説明するために参照により本開示に組み込まれる。特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に何らかの不一致がある場合は、本開示が優先する。
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられる、ある特定の用語がここに集められる。特に定義されない限り、本開示で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で提供される群または用語に提供される最初の定義は、特に指示されない限り、本開示全体を通してその群または用語に個々に適用するか、または別の群の一部として適用する。
本開示の化合物には、任意及び全ての可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、及び薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、本開示で使用される「化合物」、「化合物（複数）」、「試験化合物」、または「試験化合物（複数）」という用語は、本開示の化合物、ならびに任意及び全ての可能なその異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を指す。
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖アルキルを指し、アルキル鎖の長さは、ある範囲の数によって示される。例示的な実施形態において、「アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素を含有する上記で定義したアルキル鎖（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル）を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「分枝アルキル」という用語は、鎖内に分枝点が存在するアルキル鎖を指し、鎖内の炭素の総数は、ある範囲の数によって示される。例示的な実施形態において、「分枝アルキル」は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素を含有する上記で定義したアルキル鎖（すなわち、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル）を指す。分枝アルキル基の例として、イソプロピル、イソブチル、第２ブチル、及び第３ブチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－ヘキシル、及び３－ヘキシルを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）を指し、「アルキル」は、上記で定義した通りである。
本明細書で使用される「分枝アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（分枝アルキル）を指し、「分枝アルキル」は、上記で定義した通りである。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、２つの他の原子間に介在するアルキル部分を指す。例示的な実施形態において、「アルキレン」は、１個、２個、または３個の炭素を含有する上記で定義したアルキル部分を指す。アルキレン基の例として、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、及び－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－を含むがこれらに限定されない。例示的な実施形態において、アルキレン基は分枝している。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１つの炭素－炭素三重結合を含有する炭素鎖を指す。例示的な実施形態において、「アルキニル」は、２個または３個の炭素を含有する上記で定義した炭素鎖（すなわち、Ｃ２～Ｃ３アルキニル）を指す。アルキニル基の例として、エチン及びプロピンを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環式炭化水素を指し、環は、環員間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とし、環原子の数は、ある範囲の数によって示される。例示的な実施形態において、「アリール」は、６個、７個、８個、９個、または１０個の環原子を含有する上記で定義した環式炭化水素（すなわち、Ｃ６～Ｃ１０アリール）を指す。アリール基の例として、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン、及びインダンを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和炭素環を指し、環原子の数は、ある範囲の数によって示される。例示的な実施形態において、「シクロアルキル」は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の環原子を含有する上記で定義した炭素環（すなわち、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）を指す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、環式炭化水素を指し、環原子のうちの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、環原子の数は、ある範囲の数によって示される。本明細書で定義されるヘテロシクリル部分は、それを介してヘテロシクリル環が隣接した部分に接続される、ＣまたはＮ結合手を有する。例えば、いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルからの環Ｎ原子は、複素環式部分の結合原子である。例示的な実施形態において、「ヘテロシクリル」は、４個、５個、６個、７個、または８個の環原子を含有する単環式炭化水素（すなわち、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル）を指す。複素環基の例として、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン、チオピラン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ－オキシド、チオモルホリンＳ－ジオキシド、オキサゾリン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、及びジオキサンを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環式炭化水素を指し、環原子のうちの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、環は、環員間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とし、環原子の数は、ある範囲の数によって示される。本明細書で定義されるヘテロアリール部分は、それを介してヘテロアリール環が隣接した部分に接続される、ＣまたはＮ結合手を有する。例えば、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールからの環Ｎ原子は、ヘテロアリール部分の結合原子である。例示的な実施形態において、「ヘテロアリール」は、５個または６個の環原子を含有する上記で定義した環式炭化水素（すなわち、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール）を指す。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チエン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、及びトリアジンを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される部分との関連で「置換された」という用語は、該部分の任意の許容される場所で該部分に結合される、さらなる置換基を指す。特に指示されない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄、または任意の他の許容される原子を介して結合することができる。
本明細書で使用される「塩」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するため、及び遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は重要でないが、但し、それが薬学的に許容されることを条件とする。適した薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製され得る。例示的な薬学的塩は、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２において開示され、その内容は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。無機酸の特定の非限定例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸として、制限なしに、脂肪族酸、シクロ脂肪族酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、３－ヒドロキシブチル酸、ガラクタル酸、またはガラクツロン酸を含む。本明細書で開示される遊離酸含有化合物の適した薬学的に許容される塩として、制限なしに、金属塩及び有機塩を含む。例示的な金属塩として、適切なアルカリ金属（Ｉａ群）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ群）塩、及び他の生理学的に許容される金属を含むがこれらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製され得る。例示的な有機塩は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、及び第４級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ－Ｎ－メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインから作製され得る。
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物もしくは該化合物の薬学的に許容される塩、または組成物のいずれかを対象に直接投与することを指す。
本明細書で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、身体のある器官または部分から身体の別の器官または部分への薬剤の担持または輸送に関与する液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封止材料等の材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
「障害」という用語は、本開示において、特に指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと交換可能に使用される。
「有効量」及び「治療上有効な量」という用語は、本開示において交換可能に使用され、対象に投与された場合に、対象における障害の症状を低減することができる化合物の量を指す。「有効量」または「治療上有効な量」を含む実際の量は、治療される特定の障害、該障害の重症度、患者の体格及び健康、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない多くの条件に応じて異なる。熟練した医師であれば、当該医療分野で周知の方法を使用して適量を容易に決定することができる。
本明細書で使用される「単離された」及び「精製された」という用語は、反応混合物または天然源の他の成分から分離された成分を指す。ある特定の実施形態において、単離物は、該単離物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９８重量％の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩を含有する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
本開示で使用される場合、「患者」または「対象」という用語として、制限なしに、ヒトまたは動物を含む。例示的な動物として、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザル等の哺乳動物を含むがこれらに限定されない。
「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、患者が患っている癌に対する全範囲の介入、例えば、症状のうちの１つ以上を改善、遅延、または反転させるため、及び癌が実際に排除されない場合でも癌の進行を遅延させるための活性化合物の投与を含むことが企図される。治療は、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に緩和することであり得る。
構造的、化学的、及び立体化学的定義は、ＩＵＰＡＣ推奨から、より具体的にはＭuｌｌｅｒ，Ｐ．Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，６６，ｐｐ．１０７７－１１８４によってまとめられた物理有機化学で使用される用語集（ＩＵＰＡＣ推奨１９９４）、及びＭｏｓｓ，Ｇ．Ｐ．Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６８，ｐｐ．２１９３－２２２２によってまとめられた立体化学の基本用語（ＩＵＰＡＣ推奨１９９６）から広く取られる。
アトロプ異性体は、別個の化学種として単離され得、単一結合を中心とした制限回転に起因する配座異性体のサブクラスとして定義される。
位置異性体または構造異性体は、異なる配置の同じ原子を必要とする異性体として定義される。
エナンチオマーは、互いの鏡像であり、重畳することができない一対の分子実体のうちの１つとして定義される。
ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、エナンチオマー以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像と関連しない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物理特性の差、及びアキラル試薬ならびにキラル試薬に対する化学的挙動のいくらかの差を特徴とする。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、分子の１つの原子のプロトンが別の原子に移行する現象によって産生された化合物を指す。Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐｐ．６９－７４（１９９２）を参照されたい。互変異性は、一般式
Figure 2023010738000016
 の異性として定義され、異性体（互変異性体と呼ばれる）は、容易に相互変換可能であり、Ｘ基、Ｙ基、及びＺ基を接続する原子は、通常Ｃ、Ｈ、Ｏ、またはＳのうちのいずれかであり、Ｇは、異性体化中に電子脱離基または核脱離基になる基である。電子脱離基がＨ+である、最も一般的な例は、「プロトトロピー」としても知られている。互変異性体は、異性体が単離可能であるか否かに関わらず、互変異性に起因する異性体として定義される。
本発明の例示された化合物は、好ましくは、薬学的に許容される担体を使用して薬学的組成物として配合され、様々な経路によって投与される。好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような薬学的組成物及びそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９th ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知の種々の手順、ならびに下記で説明されるものによって調製することができる。特定の合成ステップを異なる方法で組み合わせ、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製することができる。
式Ｉａの化合物の合成において初期出発物質として用いられる化合物は、周知であり、商業的に入手可能でない程度に、提供される特定基準を使用し、当業者によって一般に用いられる標準手順によって容易に合成されるか、または一般的な参考書に見出される。
周知の手順及び方法の例として、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，１９８９、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１０，１９７４－２００２，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００等の一般参考書、ならびにそこで引用される参照文献に記載されるものを含む。
ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１０または１２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して、中間体及び例示の化合物の構造を列挙した。
以下の省略形が本開示で使用され、以下の定義を有する。「ＡＤＰ」はアデノシン二リン酸塩であり、「ｃｏｎｃ．」は濃縮された状態であり、「ＤＢＵ」は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ－７－ｅｎｅであり、「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエタンであり、「ＤＣＭ」はジクロロメタンであり、「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドであり、「ＤＭＡＰ」は４－（ジメチルアミノ）ピリジンであり、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、「ｄｐｐｆ」は１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地であり、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドであり、「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスフリルアジドであり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化であり、「Ｅｔ2Ｏ」はジエチルエーテルであり、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり、「ＥｔＯＨ」はエタノールであり、「ＧＳＴ」はグルタチオンＳ－トランスフェラーゼであり、「ｈ」は時間（複数可）であり、「Ｈｅｘ」はヘキサンであり、「ＩＣ50」は半最大阻害濃度であり、「ＬｉＭＨＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、「ｍＣＰＢＡ」は３－クロロ過安息香酸であり、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルであり、「ＭｅＯＨ」はメタノールであり、「Ｍｅ4ｔＢｕＸＰｈｏｓ」は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，４，５，６－テトラメチル－［１，１′－ビフェニル］－２－イル）ホスフィンであり、「ＭＨｚ」はメガヘルツであり、「ｍｉｎ」は分（複数可）であり、「ＭＳ」は質量分析であり、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、「ＮＡＤＨ」はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴であり、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水であり、「Ｐｄ／Ｃ」は炭素上のパラジウムであり、「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、「分取ＨＰＬＣ」は分取高性能液体クロマトグラフィーであり、「ＲＴ」は１５～２５℃の範囲の通常実験室温度の範囲からなると理解される「周囲温度」としても知られる室温であり、「ｓａｔｄ．」は飽和状態であり、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンであり、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり、「トリス」はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンであり、「Ｘ－Ｐｈｏｓ」は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニルである。
一般化学
式Ｉの化合物は、下記スキーム及び添付の実施例に示される一般合成方法によって調製される。これらのスキームのステップに適した反応条件は、当該技術分野において周知であり、溶媒及び共試薬の適切な代替物は当該技術の範囲内である。当業者であれば、合成中間体が必要または所望に応じて周知の技法により単離及び／または精製され得ること、及び様々な中間体をほとんどまたは全く精製せずに後次合成ステップで直接使用可能になることを理解するであろう。さらに、当業者であれば、場合によって、部分が導入される順序が重要でないことを理解するであろう。式Ｉの化合物を産生するために必要なステップの特定順序は、通常の技術を有する化学者によって十分に理解されるように、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対不安定性に依存する。特に指示されない限り、全ての代替物は上に定義される通りである。
式Ｉの化合物は、Ｗ位置及びＡ位置に－ＮＨ部分または－ＯＨ部分を含有し得る。場合によって、合成中にアミン保護基を使用して、１つ以上の－ＮＨ部分または－ＯＨ部分を一時的にマスクすることが有利であり得ることは、当業者によって理解されるであろう。該保護基は、該保護基の除去を生じる標準条件を使用して、合成シーケンスの任意の後次中間体から除去され得、該条件は、当業者によく知られている。スキームにおいて特定されていない場合、下記スキームに表されるＷ部分及びＡ部分が、合成シーケンス中に適時除去され得る、標準アミノ保護基またはヒドロキシル保護基を任意に含有し得ることは当業者によって理解されるであろう。
本発明の化合物１（Ｒ１がＨである式Ｉ）は、スキーム１に示される通り調製され得る。一実施形態において、ジピリジン２は、ボロン酸塩３またはボロン酸４と反応して中間体５を提供することができる。２と３または４との反応は、一般に、パラジウム触媒、例えば例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、及び塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で加熱しながら行われる。５から７へのさらなる変換は、５と試薬Ｍ－Ｗ（６）との反応によって生じ、式中、Ｍは、トリアルキルスタニルもしくはボロン酸もしくはボロン酸エステルであるか（Ｗがヘテロアリールである場合）、またはＭは、Ｈである（Ｗが－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である場合）。５から７への変換のための条件は、Ｗ部分の性質に依存するが、一般に、任意に追加のリガンド、例えば、キサントフォスの存在下での、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4またはＰｄ2（ｄｂａ）3の使用を含む。これらの変換を実現するための一般条件は、当業者に周知であり、添付の実施例においてさらに説明される。最後に、例えば、ＨＢｒまたはトリメチルシリルヨウ化物での処理による７のメチルエーテルの開裂は、Ｒ１がＨである式１の化合物を提供する。
スキーム１の別の実施形態において、化合物７は、３または４との反応によって８（Ｚは臭素またはヨウ素である）から直接調製され得る。
スキーム１の別の実施形態において、中間体７は、２と９または１０との反応で始まるシーケンスによって２から調製され、１１を提供することができる。上記の１１とＭ－Ｗ（６）との反応は、１２を提供する。別の実施形態において、８と９または１０との反応は、１２を直接付与する。１２とアミンＡ－Ｈ１３との反応は、７を提供する。一実施形態において、１２から７への変換は、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸等の酸化物での連続処理によって実現され、１２のチオメチル部分のメチルスルホキシドまたはメチルスルホン中間体への酸化を生じ、該中間体のＡ－Ｈ１３による処理が続く。
Figure 2023010738000017
スキーム２は、式１８の化合物の調製を示す（Ｒ１がアルキルまたは分枝アルキルである、式Ｉ）。スキーム１と同様の方法で、化合物２は、１４または１５及びパラジウム触媒と反応して１６を生じ得る。上記の１６とＭ－Ｗ（６）とのさらなる反応は、１７を提供する。中間体１７は、８（Ｚは臭素またはヨウ素である）と１４または１５及びパラジウム触媒との反応によって調製することもできる。１７とアミンＡ－Ｈ（１３）との反応は、１８を生じる。一実施形態において、１７のチオメチル部分は、アミンＡ－Ｈ１３による処理前にメチルスルホキシドまたはメチルスルホンに酸化される。
Figure 2023010738000018
一般中間体２は、スキーム３に示される通り調製される。炭酸塩基の存在下でのヒドロキシピリジン１９のヨードによる処理は、ヨウ化物２０を生じる。塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下での２０の２，４－ジクロロピリジン（２１）によるさらなる処理は、２を提供する。
Figure 2023010738000019
 スキーム３
一般中間体８は、スキーム４に示される通り調製される。したがって、中間体２２（Ｙはハロゲンである）は、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で２－クロロ－４－ヒドロキシピリジン（２３）と反応し、ニトロエーテル２４を提供する。２４のニトロ部分の還元は、アミン２５を提供する。２４から２５への変換を生じさせる条件は、当業者に周知であり、メタノール等のプロトン性溶媒中、塩化アンモニウムの存在下での亜鉛粉末の使用を含む。上記の２５とＭ－Ｗ（６）とのさらなる反応は、２６を提供する。一実施形態において、２４から２６への変換のためのステップの順序は、２４が最初にＭ－Ｗ６と反応するように反転される。次にニトロ部分を含有する該反応の産生物を還元し、２６を提供する。アミン２６から８への変換は、２６のアミノ部分のジアゾニウム塩への変換によって、及びジアゾニウム部分のハロゲンでの原位置置換によって実現される。２６から８（Ｚは臭素である）への変換を生じさせる条件は、ジブロモメタン中の２６及びテトラブチルアンモニウム臭化物の混合物の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルによる処理を含む。２６から８（Ｚはヨードである）への変換を生じさせる条件は、ジヨードメタン中の２６及びヨウ化カリウムの混合物の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルによる処理を含む。
Figure 2023010738000020
スキーム５は、ボロン酸エステル／ボロン酸が３／４、９／１０、及び１４／１５の合成を示す。スキーム５の一実施形態において、クロロ－ピリミジン２７は、アミンＡ－Ｈ１３と反応して２８を生じる。変換のための条件は、溶媒、例えばＴＨＦ中で２７及び１３を複合することと、混合物を加熱して反応を生じさせることと、を含む。パラジウム触媒、例えば、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）及び弱い塩基、例えば、酢酸カリウムの存在下、加熱による２８とビス（ピナコルト）ジボロン（３４）とのさらなる反応は、感受性ボロン酸塩３及び／またはボロン酸４を提供する。実際に、３及び４の可能性のある混合物をさらなる使用のために分離する必要はなく、２８及び３４の反応の産生物（複数可）は、通常さらなる精製なしに粗製形態で使用される。別の実施形態において、２９及び３４は、同じ条件下で反応して９及び／または１０を提供する。実際に、２９及び３４の反応の産生物（複数可）は、さらなる精製なしに粗製形態で使用され得る。
Figure 2023010738000021
スキーム５の別の実施形態において、ピリミジノン３０は、Ｒ１－Ｘ（３１、Ｘはハロゲンである）でアルキル化され、３２を提供することができる。一実施形態において、該アルキル化は、強い塩基、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含むＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の２９の処理に続いて３１の付加によって生じる。３２の臭素化は、３３を提供する。一実施形態において、３０から３３への変換のためのステップの順序は、３０がＲ１－Ｘ３１とのアルキル化の前に臭素化されるように反転される。最後に、３３と３４との反応は、ボロン酸塩１４及び／またはボロン酸１５を提供する。実際に、３３及び３４の反応の産生物（複数可）は、さらなる精製なしに粗製形態で使用され得る。
一般中間体３８、実施例８（式中、Ｗは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である）は、スキーム６に示される通り調製される。したがって、ヒドロキシピリジン３５は、塩基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウムの存在下でクロロピコリンアミド３６と反応し、エーテル３７を提供する。ヨウ化物の存在下での３７のアミノ部分のジアゾ化は、ヨードピリジン３８を生じる。
Figure 2023010738000022
本明細書に記載されている合成手順及び方法、ならびに当業者に周知の方法を使用して、以下の化合物を作製した。２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（ジメチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（６′－メチル－［２，３′－ビピリジン］－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－モルホリノピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロペンチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｎ－（４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド、５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－（イソプロピルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－２－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－２－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（３―（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ネオペンチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、及び２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
実施例
本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、範囲または趣旨において本開示を本明細書に記載される特定の手順に制限すると解釈してはならない。実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も企図されないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、修正、及びその同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
Figure 2023010738000023
 実施例Ａ１。Ｈ2Ｏ（３２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２－メチルピリジン（２０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（３８．８ｇ、３６７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｉ2（４６．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出して、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。材料を１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中に懸濁し、音波処理し、固体を濾過によって回収して乾燥させた。濾液を濃縮乾固し、ＤＣＭで処理し、固体を濾過によって回収し、第１の固体と複合して６－ヨード－２－メチルピリジン－３－オル（２０．５ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の６－ヨード－２－メチルピリジン－３－オル（６．８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリジン（８．５６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、１６時間アルゴン下で加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、複合有機物をＨ2Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して３－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－６－ヨード－２－メチルピリジン（７．３５ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．９（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000024
 実施例Ａ２。Ｈ2ＳＯ4（１２ｍＬ）の０℃の溶液を、Ｈ2Ｏ2（９．７２ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、Ｈ2ＳＯ4（８ｍＬ）中の２－アミノ－５－フルオロ－４－メチルピリジン（２ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１５分間撹拌した後、室温に温めて３時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、固体ＮａＨＣＯ3で徐々に中和して、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて５－フルオロ－４－メチル－２－ニトロピリジン（２ｇ、８１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の５－フルオロ－４－メチル－２－ニトロピリジン（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－ヒドロキシピリジン（１．６６ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、Ｋ2ＣＯ3（２．６６ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）で処理し、８８℃で２４時間、次に５０℃で２日間加熱した。混合物を水で処理し、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－４－メチル－２－ニトロピリジン（２．７２ｇ、８０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－４－メチル－２－ニトロピリジン（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピアゾール（１．５２７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを散布し、水（５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．３２６ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）中のＫ2ＣＯ3（１．１７１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、８０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＤＣＭ（４回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２－ニトロピリジン（２．３ｇ、７５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）及びＴＨＦ（３７ｍＬ）中の４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２－ニトロピリジン（２．３ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ4Ｃｌ（１１．８６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて亜鉛塵（４．８３ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を滴下添加して、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を珪藻土に通して濾過により除去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１．４ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000025
 実施例Ａ３。ジブロモメタン（５ｍＬ）中の実施例Ａ２（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラブチルアンモニウム臭化物（０．９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びｔ－亜硝酸ブチル（０．７ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水、及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固して２－ブロモ－４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジンをオフホワイトの固体（０．２１ｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000026
 実施例Ａ４。実施例Ａ２（０．６２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、及びジヨードメタン（５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）の懸濁液をｔ－亜硝酸ブチル（１．４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ3（３回）、１０％ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２回）、及びブライン（２回）で連続的に洗浄し、複合水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（２回）で逆抽出した。複合有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して２－ヨード－４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン（０．５１ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．０（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000027
 実施例Ａ５。ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを散布し、Ｃｓ2ＣＯ3（４８．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－ヒドロキシピリジン（１０．５３ｇ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを再度散布して８５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲル床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで完全に洗浄し、濾液を５％ ＬｉＣｌで処理して終夜撹拌した。層を分離し、水性層を追加のＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％ ＬｉＣｌで処理し、１時間撹拌して層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料をＭＴＢＥ中に懸濁し、音波処理し、得られた固体を濾過によって回収して２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（６．０６ｇ、３３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．４３－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（２０．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーニッケル（２．００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の存在下、４０ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗い流し、濾液を濃縮乾固して５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１８．５２ｇ、１０５％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（１．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３．７４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔ－亜硝酸ブチル（４．６５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１０％ Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）、次に水（５０ｍＬ）、及び最後にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧で蒸発させて粘度のある油性溶液を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を０．１Ｍのチオ硫酸ナトリウム（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧で蒸発させ、残留油をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－クロロ－４－（（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（６９５ｍｇ、４６％）を提供した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2023010738000028
 実施例Ａ６。ＤＭＦ（２５ｍＬ）をＳＯＣｌ2（１２５ｍＬ）で徐々に処理し、４０～５０℃の温度を維持した。次に混合物をピリジン－２－カルボン酸（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）で０．５時間かけて滴下処理し、次に還流で１６時間加熱し、室温に冷却し、トルエン（８０ｍＬ）で希釈して濃縮乾固した（このプロセスを３回繰り返した）。得られた残渣をトルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させて４－クロロ－ピリジン－２－塩化カルボニル（２７．６ｇ、収率７９％）を得て、これを精製なしに次のステップで使用した。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－ピリジン－２－塩化カルボニル（２７．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ2の溶液で滴下処理し、３℃で４時間撹拌した後、濃縮乾固した。材料をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、固体を濾過によって除去し、濾液をブライン（２回）で洗浄し、濃縮して４－クロロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（１６．４ｇ、６０％）を黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の２－アミノ－５－ヒドロキシピリジン（０．９６８ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９８７ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、４－クロロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（１．５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）で処理して室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（１．３ｇ、６１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ヨウ化メチレン（５．４６ｍＬ）中の４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．３６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔ－亜硝酸ブチル（１．９５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、１０％炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸塩（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して４－（（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（０．２１４ｇ、３６．８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000029
 実施例Ｂ１。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリミジン（０．６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．７１ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱し、室温に冷却して水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して５－ブロモ－Ｎ－エチル－４－メトキシピリミジン－２－アミンを白色固体（０．５４ｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．０３（Ｍ＋Ｈ+）。
ジオキサン（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－エチル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．７３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを散布し、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．０４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．２３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、粗製（２－（エチルアミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（推定収率５０％）を得て、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000030
 実施例Ｂ２。ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．３０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２５ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを散布し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを再度散布して８５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して（４－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸ピナコールエステル（推定収率１００％）を得て、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000031
 実施例Ｂ３。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリミジン（１．２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１．５７ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．８４ｇ、６３４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．８４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを散布し、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．１２７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．５０２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．２７９ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して粗製Ｎ－イソプロピル－４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（推定収率６０％）を得て、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ+）［対応するボロン酸のイオン］。
Figure 2023010738000032
 実施例Ｂ４。ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液を、固体ＬｉＨＭＤＳ（３．０６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（１．１４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温めて終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して３－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．３７ｇ、６２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）中の３－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．３７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ブロミン（０．５４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）で反応停止させ、室温に徐々に温めて終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固して５－ブロモ－３－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２．０ｇ、収率９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．３０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを再度散布して８５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固して３－メチル－２－（メチルチオ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（推定収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．１（ボロン酸＋Ｈ+の質量）。
Figure 2023010738000033
 実施例Ｃ１。ジオキサン（２５ｍＬ）中の粗製実施例Ｂ１（０．３１０ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．６５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液で処理し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－エチル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（３５０ｍｇ、６０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000034
 実施例Ｃ２。５：１ジオキサン／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）中のＢ２（０．６３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（０．６５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（０．７８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、再度Ａｒを散布して、９０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－４－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン（０．４９ｇ、７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
５：１ジオキサン／水（１８ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－４－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン（０．４９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（０．５４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、再度Ａｒを散布して、９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（０．５４ｇ、９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000035
 実施例Ｃ３。５：１ジオキサン／水（１２ｍＬ）中の実施例Ｂ４（０．３５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（０．５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（０．６０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒを散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、再度Ａｒを散布して、９０℃で終夜加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－３－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．５２ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
５：１ジオキサン／水（６ｍＬ）中の５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－３－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．５２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、再度Ａｒを散布して、９０℃で終夜加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000036
 実施例Ｃ４。ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例Ｂ３（０．６９８ｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例Ａ１（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを散布して、９０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．４８ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000037
 実施例１。ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｃ１（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．０７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを散布し、水（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－エチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミンを白色固体（７７ｍｇ、７１％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（５ｍＬ）中のＮ－エチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び４８％水性ＨＢｒ（０．３２ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、１：１ ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮで１時間撹拌し、得られた固体を濾過によって回収して２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを白色固体（２１０ｍｇ、７５％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000038
 実施例２。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．１３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアミンＨＣｌ塩（５００ｍｇ）で処理して、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（６０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（５ｍＬ）中の４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．０６０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（０．０６５ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で６時間加熱し、室温に冷却して氷水で反応停止させた。溶液をＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌで処理し、１：１ ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。材料をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で処理し、室温で放置し、得られた固体を濾過によって回収して２－（ジメチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４３ｍｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．２３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000039
 実施例３。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．１３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、イソプロピルアミン（０．５ｍＬ）で処理して、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－イソプロピル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（６３ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（５ｍＬ）中のＮ－イソプロピル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．０６３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（０．０６６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間加熱し、室温に冷却して氷水で反応停止させた。溶液をＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌで処理し、１：１ ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。材料をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で処理して室温で放置し、得られた固体を濾過によって回収して２－（イソプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、３８％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000040
 実施例４。ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｃ１（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを散布し、水（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－エチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（６′－メチル－［２，３′－ビピリジン］－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミンをオレンジ色の発泡体（０．１０６ｇ、６１％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１の手順を使用して、Ｎ－エチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（６′－メチル－［２，３′－ビピリジン］－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４８％ ＨＢｒ（０．６６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を複合し、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（６′－メチル－［２，３′－ビピリジン］－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを白色固体（０．０９ｇ、７３％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000041
 実施例５。ジオキサン（１ｍＬ）中のＭｅ4ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、１００℃で数分間加熱し、実施例Ｃ１（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ４（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を珪藻土に通して濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－エチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミンを白色固体（０．１２ｇ、６７％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１の手順を使用して、Ｎ－エチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４８％ ＨＢｒ（０．６３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を複合し、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを白色固体（０．０６ｇ、５１％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000042
 実施例６。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、２－メトキシエタンアミン（０．５ｍＬ）で処理して、室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（５ｍＬ）中の４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間加熱し、室温に冷却して氷水で反応停止させた。溶液をＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。材料をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で処理し、得られた固体を濾過によって回収して２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６５ｍｇ、６１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000043
 実施例７。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．１５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（５ｍＬ）中の４－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水で反応停止させ、ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌで処理して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、得られた材料をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で処理し、固体を濾過によって回収して５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５２ｍｇ、５３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000044
 実施例８。ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の実施例Ｂ１（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、実施例Ａ５（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理し、再度Ａｒを散布して、９０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－エチル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（９０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
５：１ジオキサン／水（６ｍＬ）中の５－（５－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－エチル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．０９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒを散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、再度Ａｒを散布して、９０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－エチル－４－メトキシ－５－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７の手順を使用して、Ｎ－エチル－４－メトキシ－５－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）及びＨＢｒ（０．０９０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）と複合し、２－（エチルアミノ）－５－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、５１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000045
 実施例９。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、ピロリジン（０．５ｍＬ）で処理して、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン（１００ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（３ｍＬ）中の４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（０．１ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で６．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水で反応停止させ、ＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中和してＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、得られた材料をＭｅＣＮで処理し、固体を濾過によって回収して５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８９ｍｇ、９１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．２１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000046
 実施例１０。実施例Ｃ３（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（３ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２日間、密閉管内で加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８８ｍｇ、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000047
 実施例１１。ジオキサン（６ｍＬ）中のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（０．０４８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．０８６ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１８６ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．１４４ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＡｒを散布して９０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、追加のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（０．０４８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．０８６ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（０．１８６ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを散布して１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１２１ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ６（０．１０４ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、及び水（１．５ｍＬ）で処理し、Ａｒを散布し、８５℃で１８時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（７２ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（０．０７２ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨードトリメチルシラン（０．４９７ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２０時間加熱し、追加のヨードトリメチルシラン（０．２５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）で処理して６０℃で２０時間加熱した。混合物を室温で冷却し、ＤＣＭ／ＴＨＦ（５：１）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％重亜硫酸ナトリウム、次にブラインで洗浄した。複合水性洗浄液をＤＣＭ／ＴＨＦ（５：１）（１回）で逆抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（１６ｍｇ、２３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000048
 実施例１２。実施例６の手順を使用して、実施例Ｃ２（０．１５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．１０６ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（０．５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を複合し、４－（４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（１２７ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６の手順を使用して、４－（４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（０．１２７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（０．１２６ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中で複合し、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－モルホリノピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７５ｍｇ、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000049
 実施例１３。実施例６の手順を使用して、実施例Ｃ２（０．１５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．１０６ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を複合し、４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン（１３４ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６の手順を使用して、４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．１３４ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（０．１３３ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中で複合し、４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン（１０３ｍｇ、７９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000050
 実施例１４。実施例６の手順を使用して、実施例Ｃ２（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．０７０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルアミン（０．３００ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を複合し、Ｎ－シクロプロピル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８２ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（２ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．０８２ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（０．０８７ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。複合有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、ＭｅＣＮで処理し、音波処理して沸点近くまで加熱し、室温で終夜放置した。得られた固体を濾過によって回収した。複合水性洗浄液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、上記の単離された固体と複合して２－（シクロプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、４４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000051
 実施例１５。実施例６の手順を使用して、実施例Ｃ２（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．０７０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、及びシクロペンチルアミン（０．４００ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を複合し、Ｎ－シクロペンチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８５ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６の手順を使用して、Ｎ－シクロペンチル－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（０．０８５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（０．０８５ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中で複合し、２－（シクロペンチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５８ｍｇ、７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000052
 実施例１６。ピロリジン（１．７５ｍＬ、２１．３１ｍｍｏｌ）中の実施例Ｃ３（０．０８７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で、密閉容器内で終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。材料をＭｅＣＮで処理し、音波処理して、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６２ｍｇ、６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000053
 実施例１７。実施例１６の手順を使用して、実施例Ｃ３（０．０８７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルアミン（１．５ｍＬ、２１．６５ｍｍｏｌ）を複合し、２－（シクロプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４９ｍｇ、５５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．７７－０．７１（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000054
 実施例１８。ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｂ３（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例Ａ３（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、９０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－イソプロピル－４－メトキシ－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（５５ｍｇ、４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３の手順を使用して、Ｎ－イソプロピル－４－メトキシ－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．０５３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（０．２ｍＬ）を酢酸（３ｍＬ）中で複合し、２－（イソプロピルアミノ）－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．０３ｇ、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000055
 実施例１９。ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例Ｃ４の溶液を、アセトアミド（０．０６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．０３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を珪藻土に通して濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－（４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（６０ｍｇ、３６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＣＥ（３ｍＬ）中のＮ－（４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＭＳ－Ｉ（０．５ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で４時間加熱した。混合物を１０％ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3及び１：１ ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで希釈し、数分間撹拌して層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。複合有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ－（４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド（０．０１８ｇ、３７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４６（ｍ １Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000056
 実施例２０。ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の実施例Ａ４（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ２（０．２２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＡｒを散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０７０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、複合有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（０．２８ｇ、９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、ピロリジン（０．５０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン（０．１９ｇ、６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（２．５ｍＬ）中の４－メトキシ－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（４８％、０．１０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を氷（１０ｇ）の上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、得られた固体を濾過によって回収し、水及びＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．１１ｇ、５８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｂｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000057
 実施例２１。実施例Ｃ４（０．３０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：Ｈ２（４：１、１０ｍＬ）の混合物中に複合した。混合物にＡｒを散布し、次にテトラキシ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＡｒを再度散布し、９０℃で終夜加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５－（５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．２５ｇ、収率７２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
５－（５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－４－メトキシピリミジン－２－アミン（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、４８％臭化水素酸（０．２５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間加熱した。混合物を高真空下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ3溶液で処理し、溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を熱いＭｅＣＮで処理した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて５－（５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－（イソプロピルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１８５ｍｇ、収率７３．１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2023010738000058
 実施例２２。実施例Ｃ２（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次にｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。（Ｓ）－（＋）－１－メトキシ－２－プロピルアミン（０．４５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液で反応停止させ、溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）－４－メトキシ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（９８ｍｇ、収率５９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）－４－メトキシ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、次に臭化水素酸（０．１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3溶液で処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機物をＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。粗生物を熱いＭｅＣＮで処理し、室温で保持した。固体を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて（Ｒ）－２－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６７ｍｇ、収率５９．２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000059
 実施例２３。実施例Ｃ２（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次にｍＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン（０．２８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液で反応停止させ、溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン（９６ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、次に４８％臭化水素酸（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で３．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3溶液で処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機物をＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をエーテルで処理し、音波処理した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて（Ｒ）－２－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５８ｍｇ、収率６０．１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000060
 実施例２４。実施例Ｃ２（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次にｍＣＰＢＡ（６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。（３Ｓ）－（－）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．２７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3で反応停止させ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｓ）－１－（４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１００ｍｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）－１－（４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、次に４８％臭化水素酸（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で３．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3溶液で処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機物をＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。粗生物を熱いＭｅＣＮで処理し、室温で保持した。固体を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて（Ｓ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６２ｍｇ、収率６２．８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）ｏｎｅ ｐｒｏｔｏｎ ｉｓ ｍｉｓｓｉｎｇ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000061
 実施例２５。マイクロ波容器に、実施例Ｃ３（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＴＨＦ（１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍエチルアミンを添加した。混合物を１００℃で２日間加熱した。混合物を濃縮して粗生物を得た。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、２－（エチルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（９０ｍｇ、収率８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000062
 実施例２６。マイクロ波容器に、実施例Ｃ３（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次に２－メトキシエタンアミン（３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２日間加熱した。混合物を濃縮して粗生物を得た。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（９８ｍｇ、収率８４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000063
 実施例２７。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．２００ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．１４１ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（０．５２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５３０ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で終夜撹拌した。追加の４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（０．５２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５３０ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を含む密閉容器に移し、追加の４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（０．５２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５３０ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物を５％ ＬｉＣｌ（３回）、次にブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１２５ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（０．１２５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＭＳ－Ｉ（１．０７８ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で５時間加熱し、次に室温に冷却して終夜撹拌した。混合物を１０％ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3及び１：１のＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで処理し、０．５時間撹拌して層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。材料をＭｅＣＮで処理し、還流近くまで加熱し、室温で週末にかけて放置した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた材料を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで処理し、濾過して固体を除去し、濃縮乾固して５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７．７ｍｇ、６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000064
 実施例２８。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．０５９ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、ｔ－ブチルアミン（０．４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で終夜撹拌した。追加のｔ－ブチルアミン（０．４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＤＭＦ（５ｍＬ）を含む密閉容器に移し、追加のｔ－ブチルアミン（０．４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物を５％ ＬｉＣｌ（３回）、次にブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製してＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（６９ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（１．５ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（０．０６９ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（４８％水性、０．０７１ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間加熱した。混合物を熱から除去し、氷及びＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、１：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。得られた材料をＭｅＣＮで処理し、還流近くまで加熱して、室温で終夜放置した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１１ｍｇ、１５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000065
 実施例２９。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２，２－トリメチルアセトアミド（１．０ｇ、９．８９ｍＬ）の溶液を、ＬｉＡＩＨ4（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１４．８３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、Ａｒ下、室温で終夜撹拌した。混合物を水（１．１２５ｍＬ）、２０％ ＫＯＨ（１．１２５ｍＬ）、及び水（２．２５ｍＬ）で徐々に反応停止させ、１０分間激しく撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4で処理し、固体をセライトに通して濾過により除去し、フィルターパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、濃縮乾固して２，２－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（４１３ｍｇ、３４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ７．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例Ｃ２（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．０５９ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、２，２－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（０．４１０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４６４ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で５日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、複合有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－ネオペンチルピリミジン－２－アミン（８１ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
酢酸（２ｍＬ）中の４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－ネオペンチルピリミジン－２－アミン（０．０８１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（４８％水性、０．０８０ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で６時間加熱した後、室温に終夜冷却した。混合物を氷及びＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮乾固した。材料をＭｅＣＮ中に懸濁し、還流近くに加熱して室温で３時間放置した。得られた固体を濾過によって回収し、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ネオペンチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４４ｍｇ、５６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2023010738000066
 実施例３０。実施例Ｃ２（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次にｍＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を室温で５日間撹拌した（反応は非常に遅かった）。混合物をマイクロ波容器に移し、４０℃で２日間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ3で反応停止させ、溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン（８０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン（０．０８０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を４８％臭化水素酸（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3及びＥｔＯＡｃで処理した。混合物を室温で撹拌した。固体を濾過し、水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４２ｍｇ、収率５２．３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１つのプロトンが欠失している；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
以下のアッセイは、式Ｉのある特定の化合物が、酵素アッセイにおいてｃ－ＦＭＳキナーゼ、ｃ－ＫＩＴキナーゼ、またはＰＤＧＦＲβキナーゼのキナーゼ活性を阻害すること、Ｍ－ＮＦＳ－６０及びＴＨＰ－１細胞株内でｃ－ＦＭＳキナーゼの活性を阻害することも実証する。式Ｉのある特定の化合物のインビボ評価は、薬力学的モデルにおいてもｃ－ＦＭＳの阻害を実証するか、または前脛骨移植モデル、Ｕ－２５１もしくはＧＬ－２６１膠芽腫モデルにおいて、またはＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌異種移植モデルにおいても有効性を呈する。
ｕＦＭＳキナーゼ（配列番号１）アッセイ
非ホスホリル化ｃ－ＦＭＳキナーゼ（ｕＦＭＳ、配列番号１）の活性は、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系との結合による、基質としてのＡＴＰ及びポリＥ４ＹとのＦＭＳキナーゼ反応からのＡＤＰの産生に続いて決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）は、連続して分光光度的に監視した。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチル－グルコシド及び１％ ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含有する９０ｍＭのトリス緩衝液中に、ＦＭＳ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入）（１０ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ピルビン酸塩キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸塩（１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）、及びＡＴＰ（５００μＭ）を含有していた。阻害反応は、連続希釈した試験化合物を上記反応混合物と混合することによって開始した。３４０ｎｍでの吸光度を、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー上で、３０℃で４時間連続して監視した。反応速度は、３～４時間の時間枠を使用して計算した。阻害率は、反応速度を対照（すなわち、試験化合物の不在下）のそれとの比較によって得た。ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージにおいて実装されるように、ソフトウェアルーチンを使用して阻害剤濃度の範囲で決定された一連の阻害率の値から計算した。
スクリーニングに使用されるｕＦＭＳキナーゼ配列（Ｙ５３８～末端）（配列番号１）
Figure 2023010738000067
ｕＫｉｔキナーゼ（配列番号２）アッセイ
非ホスホリル化ｃ－ＫＩＴキナーゼ（ｕＫＩＴ、配列番号２）の活性は、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系との結合による、基質としてＡＴＰ及びポリＥ４ＹとのＫＩＴキナーゼ反応からのＡＤＰの産生に続いて決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）は、連続して分光光度的に監視した。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチル－グルコシド及び１％ ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含有する９０ｍＭのトリス緩衝液中に、非ホスホリル化ＫＩＴ（１２ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ピルビン酸塩キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸塩（１ｍＭ）、ならびにＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）及びＡＴＰ（２０００μＭ）を含有していた。阻害反応は、連続希釈した試験化合物を上記反応混合物と混合することによって開始した。３４０ｎｍでの吸光度を、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｃｈ）上、３０℃で４時間連続して監視した。３～４時間の時間枠での反応速度を使用し、ＩＣ50値が生成された阻害率（％）を計算した。
スクリーニングに使用されるＮ末端ＧＳＴ融合を持つｕＫｉｔ（配列番号２）
Figure 2023010738000068
非ホスホリル化ＰＤＧＦＲβ（ｕＰＤＧＦＲβ）キナーゼ（配列番号３）アッセイ
非ホスホリル化ＰＤＧＦＲβキナーゼ（ｕＰＤＧＦＲβ、配列番号３）の活性は、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系との結合による、基質としてのＡＴＰ及びポリＥ４Ｙとのキナーゼ反応からのＡＤＰの産生に続いて決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）は、連続して分光光度的に監視した。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチル－グルコシド及び１％ ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含有する９０ｍＭのトリス緩衝液中に、ＰＤＧＦＲβ（ＤｅＣｏｄｅ，１５．７ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ピルビン酸塩キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸塩（１ｍＭ）、ならびにＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）及びＡＴＰ（５００μＭ）を含有していた。阻害反応は、連続希釈した試験化合物を上記反応混合物と混合することによって開始した。３４０ｎｍでの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ ＯｐｔｉｍａまたはＳｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー上で、３０℃で４時間連続して監視した。反応速度は、１．５～２．５時間の時間枠を使用して計算した。阻害率は、反応速度を対照（すなわち、試験化合物を含まない）のそれとの比較によって得た。ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージにおいて実装されるように、ソフトウェアルーチンを使用して阻害剤濃度の範囲で決定された一連の阻害率の値から計算した。
スクリーニングに使用されるｕＰＤＧＦＲβキナーゼ配列（残基５５７～１１０６）（配列番号３）
Figure 2023010738000069
上記の酵素プロトコルを使用して、式Ｉの化合物は、表１において下記に示されるように、ｕＦＭＳキナーゼ、ｕＫＩＴキナーゼ、またはｕＰＤＧＦＲβキナーゼのキナーゼ活性を測定するアッセイにおいて阻害剤であることが示された。
表１．ｕＦＭＳキナーゼ、ｕＫＩＴキナーゼ、またはｕＰＤＧＦＲβキナーゼの酵素アッセイにおける式Ｉａの化合物の活性。
Figure 2023010738000070
Ｍ－ＮＦＳ－６０細胞培養
Ｍ－ＮＦＳ－６０細胞（カタログ＃ＣＲＬ－１８３８）は、米国微生物系統保存機関（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得た。簡潔には、１０％特性化ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、０．０５ｍＭ ２－メルカプトエタノール、及び２０ｎｇ／ｍＬマウス組換えマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中の懸濁液中、３７℃、５％ＣＯ2、及び湿度９５％で細胞を成長させた。飽和に到達するまで細胞を増殖させ、この時点でそれらをアッセイ使用のために継代培養または収穫した。
Ｍ－ＮＦＳ－６０細胞増殖アッセイ
試験化合物の連続希釈液を３８４ウェルブラッククリア底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。５０μＬの完全成長培地中、１ウェル当たり２５００個の細胞を添加した。プレートを６７時間、３７℃、５％ＣＯ2、及び湿度９５％でインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、ＰＢＳ中１０μＬのレサズリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の４４０μＭ溶液を各ウェルに添加し、追加で５時間、３７℃、５％ＣＯ2、及び湿度９５％でインキュベートした。５４０ｎＭの励起及び６００ｎＭの放出を使用し、Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダー（Ｂｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）上でプレートを読んだ。ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージにおいて実装されるように、ソフトウェアルーチンを使用して阻害剤濃度の範囲で決定された一連の阻害率の値から計算した。
ＴＨＰ－１細胞培養
ＴＨＰ－１細胞（カタログ＃ＴＩＢ－２０２）は、ＡＴＣＣから得た。簡潔には、１０％特性化ウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＰＳＧ）、及び５５μＭ ２－メルカプトエタノール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充したＲＰＭＩ １６４０中、３７℃、５％ＣＯ2、湿度９５％で細胞を成長させた。７０～９５％の密集度に到達するまで細胞を増殖させ、この時点でそれらをアッセイ使用のために継代培養または収穫した。
ホスホ－ＦＭＳ ＥＬＩＳＡアッセイ
試験化合物の連続希釈液を、９６ウェルブラッククリア底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中、アッセイ培地（１０％特性化ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ １６４０）中で１：１００に希釈した。別個の９６ウェルブラッククリア底プレート中、１００μＬのアッセイ培地中、１ウェル当たり１５００００個のＴＨＰ－１細胞を添加した。次に５０μＬの希釈化合物を、細胞に添加した。プレートを４時間、３７℃、５％ＣＯ2、湿度９５％でインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、アッセイ培地中５０μＬの組換えヒトＭ－ＣＳＦ（カタログ＃２１６－ＭＣ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）の１００μＭ溶液で細胞を刺激し、プレートを５分間、３７℃、５％ＣＯ2、湿度９５％でインキュベートした。製造者によって記載される通り、溶解物を調製し、それを使用してホスホ－ＦＭＳ ＥＬＩＳＡを行った（カタログ＃ＤＹＣ３２６８，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用し、ＥＬＩＳＡアッセイから生成されたデータから得られたＩＣ50値を計算した。
破骨細胞酒石酸塩抵抗性酸ホスファターゼアッセイ
試験化合物の連続希釈液を３８４ウェルブラッククリア底プレート（Ｎａｌｇｅ Ｎｕｎｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）に分注した。１０％特性化ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で補充したＤＭＥＭ培地の添加によって化合物を希釈した。希釈化合物を３８４ウェルブラッククリア底プレートに移した。核因子κ－β活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）及びＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を含有する成長培地中、１ウェル当たり２５００個の破骨細胞前駆体（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を添加した。プレートを７～１４日間、３７℃、５％ＣＯ2、湿度９５％でインキュベートし、破骨細胞前駆体の分化を可能にした。インキュベーション期間の最後に、各ウェルから１０μＬの上清をクリア３８４ウェルプレートに移した。上清試料中の酒石酸塩抵抗性酸ホスファターゼ活性は、酸ホスファターゼアッセイキット（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して決定した。プレートリーダーを使用し、吸光度を５５０ｎｍで測定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してデータを分析し、ＩＣ50値を計算した。
式Ｉの化合物は、表２に示される通り、上記の細胞アッセイのうちの１つ以上において機能的阻害剤であることが実証された。
表２．式Ｉの化合物対Ｍ－ＮＦＳ－６０、ＴＨＰ－１、及び破骨細胞の阻害効果
Figure 2023010738000071
ｃ－ＦＭＳマウス脾臓薬力学的モデルにおけるｃＦＯＳ ｍＲＮＡ産生の分析
式Ｉの化合物によるＦＭＳ活性のインビボ調節を調べるために、雌ＤＢＡ／１マウスから脾臓試料を採取し、Ｍ－ＣＳＦ刺激によるｃＦＯＳ ｍＲＮＡの産生について分析した。簡潔には、６～７週齢の雌Ｔａｃｏｎｉｃ ＤＢＡ／１ＢＯ Ｊ Ｂｏｍ Ｔａｃマウスを、ビヒクルまたは化合物のいずれかで単一経口用量（強制飼養による）で処理した。投薬後２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、及び２４時間の各時点で、４匹のマウスから血漿及び脾臓試料を採取した。安楽死の１５分前に、全てのマウスに１μｇ（１００μＬ固定量）のＭ－ＣＳＦをＩＶ注入した。Ｍ－ＣＳＦ、組換えマウスマクロファージコロニー刺激因子（３６．４ｋＤａホモ二量体、純度≧９８％）は、Ｇｉｂｃｏから得た。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行った。脾臓抽出物中のｃＦＯＳ ｍＲＮＡレベルは、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの定量的逆転写酵素ＰＣＲキットを使用して決定した。ＦＭＳ阻害剤の血漿レベルは、質量分析計分析によって決定した。ＦＭＳ阻害の程度は、ビヒクルと比較して、治療動物の脾臓試料中のｃＦＯＳ ｍＲＮＡレベルにおいて観察された減少量と相関した。
このモデルにおいて、実施例３、９、及び１０は、３０ｍｇ／ｋｇ用量後８時間までにｃＦＯＳ ｍＲＮＡレベルの≧７０％阻害を付与した。
癌骨転移のＰＣ－３前脛骨移植モデル
式Ｉの化合物のインビボ抗癌活性を評価するために、骨浸潤性モデルのＰＣ－３ Ｍ－ｌｕｃ前脛骨注入モデルを用いた。簡潔には、ＰＣ－３ Ｍ－ｌｕｃ細胞を、Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から得て、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン、１％非必須アミノ酸、及び１％ ＭＥＭビタミンを補充したＬ－グルタミン（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏ（登録商標）＃１０－０４５－ＣＶ）で改変したＭＥＭ培地を使用し、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で増殖させた。６～７週齢の雄ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。試験マウスには、固定２８ゲージ針を有するインスリンシリンジを使用して、０日目に１マウス当たり１×１０6個（０．１ｍＬ）の細胞を前脛骨に移植した。針の斜角が膝と足首との間のほぼ中間に到達するまで、脛骨と腓骨との間の足首に針を挿入した。治療は０日目に開始した。研究期間中、動物は、１日２回経口強制飼養によって投薬された。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行った。原発腫瘍が約８００ｍｇのサイズに到達した場合、以下の設定を用いてＧＥ ＲＳ１５０小動物マイクロ－ＣＴ走査装置を使用し、体外マイクロ－ＣＴを腫瘍担持固定後肢試料上で行った。
Ｘ線管電圧＝７０ｋＶｐ
Ｘ線管電流＝２５ｍＡ
露光時間＝２０ｍｓ
フレーム数＝５００
フレーム間の角度増分＝０．４°
フレーム当たりの平均数＝２
獲得方法＝Ｐａｒｋｅｒ
次に、画像を高解像度で再構築した（１００ミクロン、等方性）。等値面ボリュームレンダリングを使用して、後肢の病変を描写した。定常閾値を使用して、異なる解剖学的部位と試料間の等値面の一貫した表現を生み出した。右後肢の病変は、以下に定義される病変サイズの定性評価に基づいて、０、１、２、３、または４の値で採点した。
０：正常な骨
１：最小病変。等値面のいくらかの荒れ。小面積の明らかな骨吸収。
２：軽度。より多くの病変。著しい等値面の荒れ。明らかな全厚病変。
３：中程度。より大きく多数の全厚病変。
４：顕著。多くの大きな全厚病変。残りの構造の著しい変形。顕著な骨喪失。
実施例１０を、このモデルにおいて１日２回３９日間付与される３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で評価したところ、ビヒクル治療した動物における病変スコア４と比較して、病変スコア２とともに明確な利益を示した。
マウスにおけるＵ２５１脳室内移植
分割、局所頭部照射と併せて式Ｉの化合物のインビボ抗癌活性を評価するために、雌非近交系ｎｕ／ｎｕマウスにおける同所Ｕ２５１－ｌｕｃ（Ｌｕｃ）ヒト膠芽腫癌モデルを用いる。簡潔には、Ｕ２５１細胞をＡＴＣＣから得て、ルシフェラーゼ発現するように改変する。１０％ ＦＢＳ及び１％ ＰＳＧを補充したＲＰＭＩ １６４０培地中でそれらを増殖させる。インキュベーター内で５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で増殖環境を維持する。この研究では、雌Ｈａｒｌａｎヌードマウス（Ｈｓｄ：ＡｔｈｙｍｉｃＮｕｄｅ－Ｆｏｘ１ｎｕ）８～９週齢を使用する。試験動物に、Ｕ２５１－ｌｕｃ（ＬｕｃｍＣｈｅｒｒｙ）細胞を頭蓋内移植する。簡潔には、５ｍｇ／ｋｇカルプロフェンを動物に皮下注入し、空気中の２％イソフルランを使用して麻酔する。次に動物を定位フレーム（ＡＳｌｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）に固定し、冠状縫合の２ｍｍ右側面、１ｍｍ前方に穴を空ける。細胞懸濁液（濡れた氷上に保管）を完全に混合し、５０μＬシリンジに吸い上げる。シリンジ針を穿頭孔の中心に置き、脳の中に３ｍｍ押し下げて１ｍｍ引き戻し、細胞懸濁液の沈殿物の「貯留層」を形成する。次に１０μＬの細胞懸濁液（１マウス当たり１×１０6個の細胞）を脳組織中に徐々に注入する。腫瘍進行は、ＩＶＩＳ ５０光学撮像システム（Ｘｅｎｏｇｅｎ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）を使用して行われるインビボ生物発光撮像で追跡する。生物発光画像は、腫瘍組織量推定のために定期的間隔で獲得する。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行われる。実験において全群の平均脳生物発光シグナルが、約１．３×１０９フォトン／秒になる場合（通常、移植後９日）、治療を開始する。全てのマウスは、５日間連続して毎日ＲａｄＳｏｕｒｃｅ ＲＳ－２０００照射器から２Ｇｙの照射を受ける。追加として、マウスは、経口強制飼養によって投与される試験化合物を受容するか、または任意に尾静脈注入によってベバシズマブを共投与される。生物発光画像は、腫瘍組織量推定のために、一般に移植後８日、１０日、１４日、１７日、２１日、２２日、２４日、２８日、及び３５日に獲得される。各測定のために、各マウスに１５０ｍｇ／ｋｇのＤ－ルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ）を皮下注入し、注入１０分後に撮像する。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ（Ｘｅｎｏｇｅｎ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）ソフトウェアを使用して画像を分析する。脳内のＢＬＩシグナルを、固定面積ＲＯＩを用いて計算し、腫瘍組織量を推定する。各群の平均ＢＬＩシグナルをビヒクル対照と比較して、治療利益を決定する。最初の照射治療の２８日後、血液及び脳採取のために二酸化炭素への過剰暴露によってマウスを安楽死させる。全血を末端心穿刺によって採取し、ＥＤＴＡ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）管に入れる。脳を切除し、１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。
ＧＬ２６１頭蓋内移植モデル
式Ｉの化合物のインビボ抗癌活性を評価するために、ＧＬ２６１－ｌｕｃ２マウス膠芽腫の頭蓋内移植を用いる。簡潔には、ＧＬ２６１－ｌｕｃ２細胞は、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃから得て、１０％ ＦＢＳ及び１％ ＰＳＧを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させる。インキュベーター内で５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で増殖環境を維持する。増殖に続いて、無血清培地を使用して細胞を再懸濁し、１×１０8細胞／ｍＬの濃度を生成する。Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓからの６～７週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ－Ｔｙｒｃ－２Ｊ／Ｊを、０日目にＧＬ２６１－ｌｕｃ２細胞とともに頭蓋内移植する。無菌の外科移植の場合、５ｍｇ／ｋｇカルプロフェンを動物に皮下注入し、空気中の２％イソフルランを使用して麻酔する。次に動物を定位フレーム（ＡＳｌｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）に固定し、冠状縫合の２ｍｍ右側面、１ｍｍ前方に穴を空ける。細胞懸濁液（濡れた氷上に保管）を完全に混合し、５０μＬシリンジに吸い上げる。シリンジ針を穿頭孔の中心に置き、脳の中に３ｍｍ押し下げて１ｍｍ引き戻し、細胞懸濁液の沈殿物の「貯留層」を形成する。次に１０μＬの細胞懸濁液（１マウス当たり１×１０6個の細胞）を脳組織中に徐々に注入する。腫瘍進行は、ＩＶＩＳ ５０光学撮像システム（Ｘｅｎｏｇｅｎ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）を使用して行われるインビボ生物発光撮像で追跡する。生物発光画像は、腫瘍組織量推定のために定期的間隔で獲得する。Ｄ－ルシフェリンの全身注入後の腫瘍からの発光量は、腫瘍サイズと相関することが予想される。各マウスに１５０ｍｇ／ｋｇのＤ－ルシフェリンを皮下注入（ＩＰ）し、注入１０分後に撮像する。ＣＣＤチップの中小ビニングを使用し、暴露時間を調整して（１０秒～１分）腫瘍から少なくとも数百カウントを得て、ＣＣＤチップの飽和を回避する。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ（Ｘｅｎｏｇｅｎ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）ソフトウェアを使用して画像を分析する。各固有のシグナルに手で丸を付け、群及びマウス番号別にラベル付けする。実験において全群の平均脳生物発光シグナルが、２８０×１０6フォトン／秒になる場合、試験化合物の経口強制飼養によって治療を開始する。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行う。
研究の最後に、血液及び脳採取のために二酸化炭素への過剰暴露によってマウスを安楽死させる。全血を末端心穿刺によって採取し、ＥＤＴＡ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）管に入れる。脳を切除し、１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１異種移植片研究
式Ｉの化合物のインビボ抗癌活性を評価するために、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ｌｕｃ－Ｄ３Ｈ２ＬＮヒト乳癌異種移植片を用いる。簡潔には、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ｌｕｃ－Ｄ３Ｈ２ＬＮ細胞をＸｅｎｏｇｅｎから得て、１％ Ｌ－グルタミンで改変し、１０％ ＦＢＳ、１％ ＰＳＧ、１％非必須アミノ酸、及び１％ピルビン酸ナトリウムを補充したＥＢＳＳを含む最小必須培地（ＭＥＭ）中で増殖させる。インキュベーター内で５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で増殖環境を維持する。細胞を採取し、５０％無血清培地及び５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を使用して再懸濁し、５×１０6細胞／ｍＬのストック濃度を生成する。
６～７週齢の雌Ｃ．Ｂ－１７／ＩｃｒＨｓｄ－ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＬｙｓｔｂｇマウスに、２００μＬの細胞懸濁液を右腋窩の真下に皮下注入する。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行う。平均腫瘍組織量が約１５０ｍｇになる場合、治療を開始する。全てのマウスに、試験化合物を経口飼養によって投与する。体重及び腫瘍測定値を週３回記録する。腫瘍組織量（ｍｇ）は、以下の単位密度を推定する長球面の体積を求める式によって、キャリパー測定から推定される。腫瘍組織量（ｍｇ）＝（Ｌ×Ｗ２）／２、式中、Ｌ及びＷは、それぞれの直交する腫瘍の長さ及び幅の測定値（ｍｍ）である。有効性を評価する一次エンドポイントは、％Ｔ／Ｃである。％Ｔ／Ｃは、治療群の腫瘍質量中央値を対照群の腫瘍質量中央値で割って１００を掛けたものとして定義される。体外生物発光撮像は、ＩＶＩＳ ５０光学撮像システム（Ｘｅｎｏｇｅｎ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）を使用し、動物が研究から去るときに行われる。動物に１５０ｍｇ／ｋｇのＤ－ルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ）を腹腔内注入し、注入１０分後に安楽死させる。原発腫瘍を除去し、さらなる分析のために急速凍結し、マウスを開腹して仰臥位で撮像する。ＣＣＤチップの大ビニングを仕様し、曝露時間を調整して（１～２分）腫瘍から少なくとも数百カウントを得て、ＣＣＤチップの飽和を回避する。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ（Ｘｅｎｏｇｅｎ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）ソフトウェアを使用して画像を分析する。各固有のシグナルに手で丸を付け、群及びマウス番号別にラベル付けする。総ＢＬＩシグナルは腫瘍サイズと相関的であり、ビヒクル対照と比較して、治療利益を決定する。
ある特定の２－アミノピリミジン－６－オンは、国際公開第２００８／０７９２９１号において、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ及び／またはｃ－ＭＥＴキナーゼの阻害剤であることが報告されており、下の図１に示されている。キナーゼ阻害の証拠は、６～８７ｎＭ（図１に示される）のＫiの範囲で、国際公開第２００８／０７９２９１号のある特定の阻害剤対ｃＭＥＴキナーゼについて報告されたのみであった。ｃ－ＦＭＳキナーゼの阻害に関するいかなる情報も、国際公開第２００８／０７９２９１号に開示されていなかった。国際公開第２００８／０７９２９１号のこれらの化合物は、本発明の式Ｉのアリールアミノ「Ａ」部分の存在によって、本発明の化合物とは異なる［式中、ＡはＮＲ２（Ｒ３）であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はＨである］。
国際公開第２００８／０７９２９１号のこれらの化合物は、本発明の範囲外である。それにもかかわらず、本発明の化合物は、ｃ－ＭＥＴ及びＫＤＲキナーゼの両方に対してスクリーニングされた。予想外に、本発明の化合物は、ｃ－ＦＭＳキナーゼ対ｃ－ＭＥＴ及びＫＤＲキナーゼに対して高レベルの選択性を付与することが見出された。ｃ－ＭＥＴアッセイにおける式Ｉの最も強力な化合物は、ｕ－ＦＭＳアッセイにおける０．００１６マイクロモルに対し、３．４マイクロモルのＩＣ50値、２１２５倍の選択性を呈した。ＫＤＲアッセイにおける式Ｉの最も強力な化合物は、ｕ－ＦＭＳアッセイにおける０．００１６マイクロモルに対し、１．４マイクロモルのＩＣ50値、８７５倍の選択性を呈した。これらのデータは、本発明の化合物（Ａは非芳香族部分）は、ｃ－ＦＭＳキナーゼを強力に阻害するが、ｃＭＥＴ及びＫＤＲキナーゼ活性を容易に阻害しないことを証明する。これらの結果は、国際公開第２００８／０７９２９１号の先行教示によって予期され得なかった。
Figure 2023010738000072
 図１．国際公開第２００８／０７９２９１号のｃＭＥＴ阻害剤。
同等物
当業者であれば、単なるルーチン実験を使用して、本開示において具体的に説明される特定の実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが企図される。

Claims (33)

  1. 式Ｉ
    Figure 2023010738000073
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    Ａが、－Ｎ（Ｒ２）Ｒ３及びＧからなる群から取られ、
    Ｇが、
    Figure 2023010738000074
     からなる群から選択され、記号（**）が、ピリミジン環への結合点であり、
    各Ｇ部分が、１つ、２つ、または３つのＲ４部分でさらに置換されてよく、
    Ｗが、Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、各Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリールまたはフェニルが、１つ、２つ、または３つのＲ５部分によって任意に置換され、
    Ｘ１及びＸ２が、個々に独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルであり、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、または３員～８員複素環式環であり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロＣ１～Ｃ６アルキル、または３員～８員複素環式環であり、
    各Ｒ４が、個々に独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、－（ＣＨ2）m－Ｒ７、またはシアノであり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
    各Ｒ５が、個々に独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化－Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８（Ｒ９）、－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ2）m－Ｒ７であり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
    各Ｒ６が、個々に独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（ＣＨ2）m－ＣＮ、－（ＣＨ2）m－ＯＲ８、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ2）m－Ｒ７であり、各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
    各Ｒ７が、独立して個々に、
    Figure 2023010738000075
     からなる群から選択され、記号（＃＃）が、Ｒ７部分を含有するＷ、Ｒ５、またはＲ６部分それぞれへの結合点であり、
    各Ｒ７が、－（Ｒ１０）pで任意に置換され、
    各Ｒ８及びＲ９が、個々に独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または分枝Ｃ３～Ｃ８アルキルであり、
    各Ｒ１０が、個々に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ2）m－ＣＮ、－（ＣＨ2）m－ＯＲ３、－（ＣＨ2）m－ＮＲ８（Ｒ９）、または－（ＣＨ2）m－Ｃ（Ｏ）－Ｒ６であり、各アルキルまたはアルキレンが、１つまたは２つのＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、
    各アルキレンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意に置換され、
    各ｍが、個々に独立して、０、１、２、または３であり、
    各ｐが、０、１、２、または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  2. 前記化合物が、式Ｉａ
    Figure 2023010738000076
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式Ｉｂ
    Figure 2023010738000077
     の化合物である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ１及びＸ２のうちの一方がＣ１～Ｃ６アルキルであり、もう一方が水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、水素である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式Ｉｃ
    Figure 2023010738000078
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式Ｉｄ
    Figure 2023010738000079
     の化合物である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｘ１及びＸ２のうちの一方がＣ１～Ｃ６アルキルであり、もう一方が水素である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  13. ２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（ジメチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（６′－メチル－［２，３′－ビピリジン］－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（メチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－５－（５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－モルホリノピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロペンチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（シクロプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（イソプロピルアミノ）－５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｎ－（４－（（６－（２－（イソプロピルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アセトアミド、５－（４－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（５－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－（イソプロピルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－２－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－２－（２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（３―（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（エチルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ネオペンチルアミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、及び２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンからなる群から選択される、化合物。
  14. 請求項１３に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  15. 化合物２－（エチルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
  16. 請求項１５に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  17. 補助剤、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤をさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
  18. 化合物２－（イソプロピルアミノ）－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
  19. 請求項１８に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  20. 補助剤、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
  21. 化合物２－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－５－（６－メチル－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
  22. 請求項２１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  23. 補助剤、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤をさらに含む、請求項２２に記載の組成物。
  24. 請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  25. 補助剤、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤をさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
  26. 癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、骨肉種、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨に転移性の癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、大腸癌、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、または肥満細胞性白血病の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  27. 膠芽腫、乳癌、膵臓癌、原発腫瘍部位の転移、または骨に転移性の癌の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  28. 前記化合物が、経口的、非経口的、吸入によって、または皮下的に投与される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記化合物が、経口的、非経口的、吸入によって、または皮下的に投与される、請求項２７に記載の方法。
  30. 癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、骨肉種、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨に転移性の癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、大腸癌、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、または肥満細胞性白血病の治療における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  31. 膠芽腫、乳癌、膵臓癌、原発腫瘍部位の転移、または骨に転移性の癌の治療における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  32. 癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、骨肉種、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨に転移性の癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、大腸癌、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、または肥満細胞性白血病の治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  33. 膠芽腫、乳癌、膵臓癌、原発腫瘍部位の転移、または骨に転移性の癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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