KR20210107143A - 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체 - Google Patents

항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210107143A
KR20210107143A KR1020217026183A KR20217026183A KR20210107143A KR 20210107143 A KR20210107143 A KR 20210107143A KR 1020217026183 A KR1020217026183 A KR 1020217026183A KR 20217026183 A KR20217026183 A KR 20217026183A KR 20210107143 A KR20210107143 A KR 20210107143A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyridin
alkyl
oxy
pyrimidin
Prior art date
Application number
KR1020217026183A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102399891B1 (ko
Inventor
마이클 디. 카우프만
다니엘 엘. 플린
유 미 안
락슈미나라야나 보게티
티모시 말콤 콜드웰
Original Assignee
데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. filed Critical 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority to KR1020227016381A priority Critical patent/KR102628583B1/ko
Publication of KR20210107143A publication Critical patent/KR20210107143A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102399891B1 publication Critical patent/KR102399891B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

개시된 것은 식 I의 화합물
Figure pat00087

식 I
이고 이는 c-FMS (CSF-IR), c-KIT, 및/또는 PDGFR 키나제의 저해를 통한 암, 자가면역 질환 및 대사적 골 장애의 치료에서 유용성이 발견된다. 이들 화합물은 또한 c-FMS, c-KIT, 또는 PDGFR 키나제에 의해 매개된 다른 포유동물 질환의 치료에서 유용성을 발견한다.

Description

항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체{2-AMINOPYRIMIDIN-6-ONES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES}
우선권:
본 출원은 2013년 3월 15에 출원된 미국 가출원 번호 61/792,812호의 이익을 주장한다. 본 출원의 전체 개시물은 참고로서 본 출원에 의존하고 이에 포함된다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 기술:
여기에 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그의 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다: 서열 리스팅의 컴퓨터 판독가능 포맷 카피 (파일명칭: DECP_062_01US_SeqList_ST25.txt, 날짜 기록: 2014년 3월 15일, 파일 크기 18 킬로바이트).
본 발명의 분야
개시된 것은 c-FMS (CSF-1R), c-KIT, 및/또는 PDGFR 키나제의 저해를 통한 암, 자가면역 질환 및 대사적 골 장애의 치료에서 유용성이 발견되는 화합물이다. 이들 화합물은 또한 c-FMS, c-KIT, 또는 PDGFR 키나제에 의해 매개된 다른 포유동물 질환의 치료에서 유용성을 발견한다.
자가면역 관절염을 포함하는 자가면역 질환은 고 질병률 및 유병률의 상당한 인간 질환을 나타낸다. 류마티스성 관절염은 ~ 0.6%의 세계 인구에 영향을 미친다 (Firestein, G.S., Nature (2003) 423: 356). 조직 항원과 반응하는 자가-항체 발생을 수반하는 적응 면역 반응이 이들 질환의 병인 및 초기 전파에 관여하지만 (Edwards, J.C. et al, New England Journal of Medicine (2004) 350: 2572; Genovese, M.C. et al, New England Journal of Medicine (2005) 353: 1114), 조직 및 관절 손상의 만성 발현은 선천적 면역 반응에 의해 매개된 세포 이벤트에 의해 크게 매개된다 (Firestein, G.S., Nature (2003) 423: 356; Paniagua, R.T. et al, Arthritis Research & Therapy (2010) 12: R32). 만성 조직 손상을 매개하는 선천적 면역 반응으로부터의 기여 세포 타입은 섬유아세포-형 활막세포, 마크로파지, 비만세포, 및 용골세포를 포함한다.
키나제는 세포 증식, 생존, 운동성, 성장 인자에 대한 반응, 및 시토킨 및 다른 프로염증성, 혈관생성촉진, 및 면역조절 물질의 분비를 포함하는 포유동물 세포 기능에서 중요한 역할을 하는 단백질 패밀리를 나타낸다. 따라서, 섬유아세포-형 활막세포, 마크로파지, 비만세포, 및 용골세포에서 이들 이벤트를 매개하는 키나제의 규명은 자가면역 질환의 치료를 위한 새로운 요법에 대한 합리적 접근을 나타낸다.
이마티니브는 암 만성 골수성 백혈병의 치료를 위한 (CML, Druker, B.J. et al, New England Journal of Medicine (2001) 344: 1031) 및 위장관 기질 종양의 치료를 위한 (GIST, Demetri, G.D., et al, New England Journal of Medicine (2002) 347: 472) 시판되는 키나제 저해제이다. 이마티니브는 자가면역 질환 가령 류마티스성 관절염 (Ihara, M.K. et al, Clinical Rheumatology (2003) 22: 362; Eklund, K.K. 및 Joensuu, H., Ann Medicine (2003) 35: 362; Ames, P.R. et al, Journal of Rheumatology (2008) 35: 1682)을 함께 나타내는 암 환자에서 또한 이익을 나타냈다. CML 및 GIST의 치료에서의 그의 효능을 부여하는 이마티니브에 의해 저해되는 키나제는 BCR-ABL 키나제 및 c-KIT 키나제, 각각이다. 이들 두 개의 키나제 외에, 이마티니브에 의해 저해되는 다른 키나제는 c-FMS, PDGFR-alpha, 및 PDGFR-beta을 포함한다 (Dewer, A.L. et al, Blood (2005) 105: 3127; Fabian, M.A. et al, Nature Biotechnology (2005) 23: 329.
최근의 연구는 활막 마크로파지의 활성화와 관련된 c-FMS 키나제, 섬유아세포-형 활막세포의 활성화와 관련된 PDGFR 키나제, 및 비만세포의 활성화와 관련된 c-KIT 키나제를 확인하였다 (Paniagua, R.T., et al Journal of Clinical Investigation (2006) 116: 2633). c-FMS 키나제는 또한 단핵구의, 류마티스성 관절염에서 관절 손상을 매개하기 위해 모집되는 마크로파지 및 용골세포로의 증식 및 분화와 관련되었다 (Paniagua, R.T. et al, Arthritis Research & Therapy (2010) 12: R32; Yao, Z. et al, Journal of Biological Chemistry (2006) 281: 11846; Patel, S. and Player, M.R. Current Topics in Medicinal Chemistry (2009) 9: 599; Pixley, F.J. et al, Trends in Cell Biology (2004) 14: 628).
근년, 암 운동성, 침윤, 및 전이에서의 종양 마이크로환경의 중요성은 더욱 명백히 정의되었다. 특히, 종양 진행에서 종양-관련 마크로파지 (TAMs)의 역할이 연구되었다. 이들 호스트 (기질) 마크로파지는 종양 부위 또는 예비-전이성 위치에 모여 종양 환경을 변형시키고 환경이 종양 운동성, 침윤 및 전이에 더욱 도움이 되도록 만든다. 이들 TAMs은 그의 표면 상에 c-FMS 수용체 티로신 키나제 (또한 CSF-1R로서 공지된)를 발현시키고 활성화 리간드 CSF-1 (또한 마크로파지 콜로니 자극 인자, 또는 MCSF로서 공지된) 및 인터루킨-34 (IL-34)에 결합함에 의해 이 키나제를 통한 신호전달에 의존한다고 공지되어 있다. 이 c-FMS/MCSF (CSF1-R/CSF-1) 신호전달 축의 활성화는 단핵구 증식, 종양 관련 마크로파지로의 분화, 및 마크로파지 세포 생존의 촉진을 자극하였다. 종양 마이크로환경의 TAM 성분을 자극함에 의해, c-FMS 키나제 활성화는 종양 세포 이동, 침윤, 및 전이와 관련되어 있다 (J. Condeelis and J.W. Pollard, Cell (2006) 124: 263; S. Patel and M.R. Player, Current Topics in Medicinal Chemistry (2009) 9: 599). 마우스 내 c-FMS 키나제에 대한 리간드인 CSF-1의 제거는, 쥐의 모델 유방암에서 종양 진행을 감소시키고 전이를 상당히 감소시키고; 반면 CSF-1의 과발현은 이 모델에서 전이를 가속화시켰다 (E.Y. Lin et al, Journal of Experimental Medicine (2001) 193: 727). 또한, 종양 세포 및 마크로파지 사이의 상호작용이 기술되었고, 여기서 종양 성장 인자 EGF의 마크로파지 분비 및 CSF-1의 종양 세포 분비는 종양 이동 및 침윤을 촉진하는 파라크린 루프를 확립한다. 이 파라크린 루프는 c-FMS 키나제에 대한 항체의 투여에 의해 블록된다 (J. Wyckoff et al, Cancer Research (2004) 64: 7022). 관련된 임상 데이터는 또한 나타낸 종양에서의 CSF-1의 과발현은 나쁜 예후의 예측인자임을 입증하였다 (R.D. Leek 및 A.L. Harris, Journal of Mammary Gland Biology Neoplasia (2002) 7: 177; E.Y. Lin et al, Journal of Mammary Gland Biology Neoplasia (2002) 7: 147). c-FMS 키나제 활성화는 용골세포 분화 및 활성화에 대해 또한 필요하다. 유방 및 전립선암을 포함하는 다양한 암의 골 전이를 매개함에 있어서의 그의 관련성이 보고되었다 (S. Patel and M.R. Player, Current Topics in Medicinal Chemistry (2009) 9: 599). CSF-1의 고 혈장 농도가 골 전이성 전립선암에서 보고되었고, 전립선암 골 전이에서 용골세포 c-FMS 키나제의 활성화를 시사한다 (H. Ide, et al, Human Cell (2008) 21: 1). c-FMS 저해제는 전이성 골 질환의 모델에서 평가할 때 방사선 골 손상을 감소시킨다고 보고되었다 (C.L. Manthey, et al, Molecular Cancer Therapy (2009) 8: 3151; H. Ohno et al, Mol. Cancer Therapy (2006) 5: 2634). LYVE-1+ 및 LYVE1- 마크로파지 둘 다의 MCSF-매개 활성화는 또한 쥐의 모델 암에서 병리학적 혈관형성 및 림프혈관형성을 매개하고, c-FMS 신호전달의 차단은 종양 혈관형성/림프혈관형성의 억제를 유발하였다 (Y. Kubota et al., Journal of Experimental Medicine (2009) 206: 1089). CSF-1R 저해제의 투여는 종양 부위로의 골수 유래 TAMs 및 또한 골수 유래 단핵구 골수성-유래 억제자 세포 (MDSCs)의 모집을 차단하고; 이 차단은 종양 혈관형성의 상당한 감소를 유발하고 항-VEGFR-2 요법과 조합될 때 상승적으로 종양 성장을 억제하였다 (S.J. Priceman, et al. Blood (2010) 115: 1461). 마우스 내 교모세포종 종양의 방사선조사는 종양 크기의 일시적 감소를 유발하고 이후 단지 CD11b 및 F4/80 표면 항원을 발현하는 골수 유래 단핵구의 모집에 의해 매개된 재발된 종양 맥관형성이 발생하는 것으로 나타났다 (M. Kioi et al, Journal of Clinical 검토 (2010) 120: 694). CD11b+ 및 F4/80+ 단핵구는 기능적 c-FMS 수용체를 발현시킨다고 또한 공지되어 있다. 따라서, c-FMS 키나제의 저해제의 사용에 의한 종양 침윤성 c-FMS+ 골수 유래 단핵구의 차단은 종양 재발된 맥관형성 및 교모세포종 종양 진행을 방지하는 능력을 부여한다. CSF-1R 차단은 또한 면역성 쥐 유방암 모델에서 면역관용 메카니즘을 역전시키고 CD8+ T-세포-매개 종양 억제를 상향조절함에 의해 항-종양 면역 프로그램의 출현을 촉진하는 것으로 나타났다. 항-종양 면역 프로그램의 복원은 매카니즘적으로 TAM-매개 프로그램된 치사 리간드-1 (PDL-1) 면역관용의 c-FMS 저해제 차단과 연결되었다 (D. G. DeNardo, et al. Cancer Discovery (2011) 1: OF52).
따라서, c-FMS 키나제, c-KIT 키나제, 또는 PDGFR 키나제의 작은 분자 저해제는 자가면역 질환의 치료를 위한 새로운 요법에 대한 합리적 접근, 및 특히 선천적 면역 시스템에 의해 매개된 만성 조직 파괴 블록을 제공한다. c-FMS 키나제의 저해는 암의 치료를 위한, 특히 암 침윤, 암 혈관형성 또는 맥관형성, 암 전이, 암 면역관용의 치료를 위한, 및 골 전이에 걸리기 쉬운 암의 치료를 위한 새로운 요법에 대한 합리적 접근을 또한 제공한다.
시판되는 암 치료제 (ABL, BCR-ABL, KDR, SRC, LCK, LYN, FGFR 및 다른 키나제)에 의해 표적화된 다른 키나제 저해 없이 자가면역 질환에서 만성 조직 파괴의 원인인 키나제 (c-FMS, c-KIT, PDGFR)를 선택적으로 저해하는 키나제 저해제를 제공할 필요가 있다. 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 위한 c-FMS, c-KIT, 및/또는 PDGFR 키나제를 저해하는 신규한 저해제를 개시하고, 이는 또한 ABL, BCR-ABL, KDR, SRC, LCK, LYN, FGFR, MET 및 다른 키나제를 포함하는 다른 키나제를 강력하게 저해하지 않음에 의해 선택성을 나타낸다. 본 발명의 저해제는 c-FMS, c-KIT, 또는 PDGFR 키나제에 의해 매개된 인간 질환을 포함하는 다른 포유동물 질환의 치료에서 또한 유용성을 발견한다. 그러한 질환은, 제한 없이, 암, 자가면역 질환, 및 골 재흡수 질환을 포함한다.
본 발명의 요약
하나의 양상에서, 식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체가 기술된다:
Figure pat00001
식 I
상기 식 I에서,
A는 -N(R2)R3 및 G로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00002
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있고;
W는 C5-C6헤테로아릴, 페닐, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 또는 -C(O)N(R8)R9이고, 각각의 C5-C6헤테로아릴 또는 페닐은 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5 모이어티에 의해 임의로 치환되고;
X1 및 X2은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R1는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 알킬이 완전히 또는 부분적으로 불소화된 플루오로C1-C6알킬, -(CH2)m-OR8, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
R3는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 알킬이 완전히 또는 부분적으로 불소화된 플루오로C1-C6알킬, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고;
각각의 R4는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), -(CH2)m-R7, 또는 시아노이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-R7이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R6는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-R7이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7는 독립적으로 및 개별적으로,
Figure pat00003
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
기호 (##)는 각각의 W, R7 모이어티를 함유하는 R5 또는 R6 모이어티에 대한 부착점이고;
각각의 R7는 -(R10)p로 임의로 치환되고;
각각의 R8 및 R9는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이고;
각각의 R10는 개별적으로 그리고 독립적으로 C1-C6 알킬, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR3, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-C(O)-R6이고, 각각의 알킬 또는 알킬렌은 한 개의 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
각각 m는 개별적으로 그리고 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각 p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
식 I의 하나의 구체예에서, A는 -N(R2)R3이다.
식 I의 하나의 구체예에서, A는 G이다.
식 I의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 C5-C6헤테로아릴이다.
식 I의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, 또는 -NHC(O)N(R8)R9이다.
식 I의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R6이다.
식 I의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R7이다.
식 I의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)N(R8)R9이다.
식 I의 하나의 구체예에서, W는 - C(O)N(R8)R9이다.
식 I의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
식 I의 하나의 구체예에서, X1 및 X2은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 I의 하나의 구체예에서, X1 및 X2은 수소이다.
식 I의 하나의 구체예에서, X1 및 X2 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6알킬이다.
식 I의 하나의 구체예에서, R1는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이다.
식 I의 하나의 구체예에서, R1는 수소이다.
식 I의 하나의 구체예에서, R1는 C1-C6알킬이다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변체이다:
Figure pat00004
식 Ia
상기 식 Ia에서, W는 C5-C6헤테로아릴, 페닐, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 또는 -C(O)N(R8)R9이고, 각각의 C5-C6헤테로아릴 또는 페닐은 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5 모이어티에 의해 임의로 치환된다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 C5-C6헤테로아릴이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 또는 피리딘일이고, 각각 W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 티아졸릴이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 피리딘일이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, 또는 -NHC(O)N(R8)R9이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R6이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R7이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)N(R8)R9이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 - C(O)N(R8)R9이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, X1 및 X2은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, X1 및 X2은 수소이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, X1 및 X2 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R1는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R1는 수소이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R1는 C1-C6알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R2는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 알킬이 완전히 또는 부분적으로 불소화된 플루오로C1-C6알킬, -(CH2)m-OR8, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)m-OR8, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R2는 분지쇄 C3-C8 알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R2는 -(CH2)m-OR8이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R2는 3-8 원 헤테로시클릭 링이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R3는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 알킬이 완전히 또는 부분적으로 불소화된 플루오로C1-C6알킬, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R3는 수소이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R3는 C1-C6 알킬이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R1는 수소이고, R2는 C1-C6알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R3는 수소이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R1는 C1-C6알킬이고, R2는 C1-C6알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R3는 수소이다.
식 Ia의 하나의 구체예에서, R1는 메틸이고, R2는 C1-C6알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R3는 수소이다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ib의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변체이다.
Figure pat00005
식 Ib
상기 식 Ib에서, X1 및 X2은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, X1 및 X2은 수소이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, X1 및 X2 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R1는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R1는 수소이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R1는 C1-C6알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R2는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 알킬이 완전히 또는 부분적으로 불소화된 플루오로C1-C6알킬, -(CH2)m-OR8, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)m-OR8, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R2는 분지쇄 C3-C8 알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R2는 C3-C8 시클로알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R2는 -(CH2)m-OR8이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R2는 3-8 원 헤테로시클릭 링이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R1는 수소이고, R2는 C1-C6알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R1는 C1-C6알킬이고, R2는 C1-C6알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R1는 메틸이고, R2는 C1-C6알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R5는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-R7이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R5는 수소, C1-C6 알킬, 또는 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R5는 C1-C6 알킬, 또는 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬이다.
식 Ib의 하나의 구체예에서, R5는 C1-C6 알킬이다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ic의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변체이다:
Figure pat00006
식 Ic
상기 식 Ic에서, W는 C5-C6헤테로아릴, 페닐, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 또는 -C(O)N(R8)R9이고, C5-C6헤테로아릴 또는 페닐 각각은 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5 모이어티에 의해 임의로 치환된다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 C5-C6헤테로아릴이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 또는 피리딘일이고, 각각의 W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 이속사졸릴이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 티아졸릴이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개의 또는 두 개의 R5에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 피리딘일이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, 또는 -NHC(O)N(R8)R9이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R6이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)R7이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 -NHC(O)N(R8)R9이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 - C(O)N(R8)R9이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, W는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, X1 및 X2은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, X1 및 X2은 수소이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, X1 및 X2 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6알킬이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, R1는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, R1는 수소이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, R1는 C1-C6알킬이다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00007
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, R1는 수소이고, G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00008
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, R1는 C1-C6알킬이고, G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00009
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있다.
식 Ic의 하나의 구체예에서, R1는 메틸이고, G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00010
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Id의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변체이다.
Figure pat00011
식 Id
상기 식 Id에서, X1 및 X2은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 X1 및 X2은 수소인 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 X1 및 X2 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6알킬인 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R1는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬인 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R1는 수소인 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R1는 C1-C6알킬인 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00012
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R1는 수소이고, G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00013
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R1는 C1-C6알킬이고, G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00014
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R1는 메틸이고, G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure pat00015
기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R5는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-R7이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되는 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R5는 수소, C1-C6 알킬, 또는 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬인 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R5는 C1-C6 알킬, 또는 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬인 화합물이다.
하나의 구체예에서, 식 Id의 화합물은 R5는 C1-C6 알킬인 화합물이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다: 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(디메틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 4-((6-(2-(이소프로필아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-모르폴리노피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로펜틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, N-(4-((6-(2-(이소프로필아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드, 5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(5-((2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(이소프로필아미노)피리미딘-4(3H)-온, (R)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, (R)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, (S)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-((2-메톡시에틸)아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4(3H)-온, 2-(tert-부틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(네오펜틸아미노)피리미딘-4(3H)-온, 및 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온.
특정 구체예에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 c-FMS, PDGFR-β, 또는 c-KIT 키나제의 키나제의 활성에 의해 매개된 포유동물 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 키나제는 그의 야생형 형태, 돌이변이 종양 형태, 일탈적 융합 단백질 형태 또는 다형이고, 상기 방법은 효과적인 양의 식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
특정 구체예에서, 상기 조성물은 보조제, 부형제, 희석제, 또는 안정화제로부터 선택되는 첨가제를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 암, 위장관 기질 종양, 과증식 질환, 대사 질환, 신경변성 질환, 고형 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 골육종, 다발성 골수종, 경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골 전이 암, 갑상선 유두 암종, 비소세포 폐암, 대장암, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 자가면역 신염, 루프스, 크론병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 골다공증, 비만세포증, 또는 비만세포 백혈병을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 효과적인 양의 식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 교모세포종, 유방암, 췌장암, 원발성 종양 부위의 전이, 또는 골 전이 암을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 효과적인 양의 식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 방법의 특정 구체예에서, 상기 화합물은 경구로, 비경구로, 흡입으로, 또는 피하로 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 암, 위장관 기질 종양, 과증식 질환, 대사 질환, 신경변성 질환, 고형 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 골육종, 다발성 골수종, 경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골 전이 암, 갑상선 유두 암종, 비소세포 폐암, 대장암, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 자가면역 신염, 루프스, 크론병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 골다공증, 비만세포증, 또는 비만세포 백혈병의 치료에서의 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고, 상기 방법은 효과적인 양의 식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 교모세포종, 유방암, 췌장암, 원발성 종양 부위의 전이, 또는 골 전이 암의 치료에서의 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고, 상기 방법은 효과적인 양의 식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은, 암, 위장관 기질 종양, 과증식 질환, 대사 질환, 신경변성 질환, 고형 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 골육종, 다발성 골수종, 경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골 전이 암, 갑상선 유두 암종, 비소세포 폐암, 대장암, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 자가면역 신염, 루프스, 크론병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 골다공증, 비만세포증, 또는 비만세포 백혈병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 교모세포종, 유방암, 췌장암, 원발성 종양 부위의 전이, 또는 골 전이 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상세사항은 아래의 첨부된 기술에서 설명된다. 비록 본 명세서에서 기술된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 예시적 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백하다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 명백히 다르게 표시되지 않는 복수도 또한 포함한다. 다르게 정의되어 있지 않다면, 본명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본발명이 속한 기술 분야에서의 숙련가에 의해 통상 이해된다.
이 개시물 전체를 통해, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참고된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시물은 그 전체가 본개시물의 출원일 당시 숙련가에게 공지된 바와 같이 업계 상태를 더욱 완전히 거기에 기술하기 위해, 참고로서 이 개시물에 포함된다. 상기 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시물 사이에 불일치가 있는 경우 본 개시물이 우선한다.
편의상, 본 명세서에서 사용된 특정 용어, 실시예 및 청구범위를 여기서 수집한다. 다르게 정의되지 않는다면, 이 개시물에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 개시물이 속하는 분야에서 본 업계에서의 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해된 것과 동일 의미를 가진다. 이 개시물에 제공된 기 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는 다르게 나타내지 않는다면 개별적으로 또는 또다른 기의 일부로서 본 개시물 전체를 통해 기 또는 용어에 적용한다.
이 개시물의 화합물은 어느 및 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 따라서, 이 개시물에서 사용된 용어 "화합물", "화합물", "시험 화합물" 또는 "시험 화합물"은 이 개시물의 화합물 및 어느 및 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 알킬을 지칭하고, 여기서 알킬 사슬 길이는 수의 범위에 의해 나타내어진다. 예시적 구체예에서, 위에서 정의된 바와 같은 "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 탄소를 함유하는 알킬 사슬 (즉, C1-C6 알킬)을 지칭한다. 알킬 기의 예시는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "분지쇄 알킬"은 알킬 사슬을 지칭하고 여기서 사슬 내 분지점이 존재하고, 사슬 내 탄소의 총수는 수의 범위에 의해 나타내어진다. 예시적 구체예에서, "분지쇄 알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 탄소를 함유하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 사슬 (즉, 분지쇄 C3-C8 알킬)을 지칭한다. 분지쇄 알킬 기의 예시는 이소-프로필, 이소-부틸, 2차-부틸, 및 3차-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-헥실, 및 3-헥실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시" 는 -O-(알킬)을 지칭하고, 여기서 "알킬"은 위에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "분지쇄 알콕시"는 -O-(분지쇄 알킬)을 지칭하고, 여기서 "분지쇄 알킬"은 위에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌"은 두 개의 다른 원자 사이에 위치한 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적 구체예에서, "알킬렌"은 1, 2, 또는 3 탄소를 함유하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 지칭한다. 알킬렌 기의 예시는 -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 구체예에서, 알킬렌 기는 분지쇄이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소 사슬을 지칭한다. 예시적 구체예에서, "알키닐"은 2 또는 3 탄소를 함유하는 (즉, C2-C3 알키닐) 위에서 기술된 바와 같은 탄소 사슬을 지칭한다. 알키닐 기의 예시는 에틴 및 프로핀을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 시클릭 탄화수소를 지칭하고, 여기서 상기 링은 상기 링 구성원 사이에서 공유된 탈국소화된 π전자 (방향성)를 특징으로하고, 여기서 링 원자의 수는 수의 범위에 의해 나타내어진다. 예시적 구체예에서, "아릴"은 6, 7, 8, 9, 또는 10 링 원자를 함유하는 위에서 기술된 바와 같은 시클릭 탄화수소 (즉, C6-C10 아릴)을 지칭한다. 아릴 기의 예시는 벤젠, 나프탈렌, 테트랄린, 인덴, 및 인단을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 포화 탄소 링을 지칭하고, 여기서 링 원자의 수는 수의 범위에 의해 나타내어진다. 예시적 구체예에서, "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 링 원자를 함유하는 위에서 정의된 바와 같은 탄소 링 (즉, C3-C8 시클로알킬)을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 시클릭 탄화수소를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 링의 원자는 O, N, 또는 S이고, 여기서 링 원자의 수는 수의 범위에 의해 나타내어진다. 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티는 상기 헤테로시클릴 링이 인접한 모이어티에 연결되는 C 또는 N 결합수를 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 헤테로시클릴으로부터의 링 N 원자는 상기 헤테로시클릭 모이어티의 결합 원자이다. 예시적 구체예에서, "헤테로시클릴"은 4, 5, 6, 7 또는 8 링 원자를 함유하는 모노시클릭 탄화수소 (즉, C4-C8 헤테로시클릴)을 지칭한다. 헤테로사이클 기의 예시는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 피란, 티오피란, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S-디옥사이드, 옥사졸린, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 피페라진, 옥사진, 디티안, 및 디옥산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 시클릭 탄화수소를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 링의 원자는 O, N, 또는 S이고, 상기 링은 탈국소화된 π전자 (방향성)를 특징으로하고 상기 링 구성원 사이에서 공유되고, 및 여기서 링 원자의 수는 수의 범위에 의해 나타내어진다. 여기서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티는 상기 헤테로아릴 링이 인접한 모이어티에 연결되는 C 또는 N 결합수를 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 헤테로아릴로부터의 링 N 원자는 상기 헤테로아릴 모이어티의 결합 원자이다. 예시적 구체예에서, "헤테로아릴"은 5 또는 6 링 원자를 함유하는 위에서 기술된 바와 같은 시클릭 탄화수소 (즉, C5-C6 헤테로아릴)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시는 피롤, 푸란, 티엔, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 및 트리아진을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 모이어티와 관련된 용어 "치환된"은 모이어티 상 어느 허용가능한 위치에서 모이어티에 부착된 추가 치환기를 지칭한다. 다르게 나타내지 않는다면, 모이어티는 탄소, 질소, 산소, 황, 또는 어느 다른 허용가능한 원자를 통해 결합할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하기 위해 및 유리 염기층의 부가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능하다면 염의 특성은 중요하지 않다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 예시적 약제학적 염이 Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002에 개시되어 있고, 그의 내용은 참고로서 그의 전체가 여기에 포함된다. 무기 산의 특정 비-제한 실시예는 하이드로클로릭산, 하이드로브로믹산, 하이드로요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기 산은 제한 없이, 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로시클릴을 함유하는 카복시산 및 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리시클릭산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산 또는 갈락투론 산을 포함한다. 여기서 개시된 유리 산-함유 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 제한 없이, 금속성 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적 금속성 염은 적절한 알칼리 금속 (그룹 Ia) 염, 알칼리토 금속 (그룹 IIa) 염, 및 다른 생리학적 허용가능한 금속을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 그러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연으로부터 제조할 수 있다. 예시적 유기 염은 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 및 4차 암모늄 염, 예를 들면, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "투여하다" "투여하는, 또는 "투여"는 직접 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "담체"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하고, 약제학적 물질을 신체의 하나의 장기, 또는 부분으로부터, 신체의 또다른 장기 또는 부분으로 운반 또는 운송함에 수반되는 물질, 조성물 또는 비히클, 가령 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
용어 "장애"는 다르게 나타내지 않는다면 용어 질환, 상태, 또는 아픔을 의미하고 이와 상호교환가능하게 이 개시물에서 사용된다.
용어 "효과적인 양" 및 "치료적으로 효과적인 양"은 이 개시물에서 상호교환가능하게 사용되고, 개체에게 투여될 때, 개체 내 장애의 증상을 감소시킬 수 있는 화합물의 양을 지칭한다. "효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"을 포함하는 실제 양은 치료될 특정 장애, 장애 경중도, 환자 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 많은 조건에 따라 다르다. 숙련된 의학적 실무자는 의학적 분야에서 공지된 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "분리된" 및 "정제된"은 반응 혼합물 또는 천연 공급원의 다른 성분으로부터 분리된 성분을 지칭한다. 특정 구체예에서, 분리물은 분리물의 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98%의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
본 명세서에서 사용된 구절 "약제학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비에 적합한, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에서의 사용을 위해 적합한, 적절한 의학적 판단의 범위 이내인 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
이 개시물에서 사용된, 용어 "환자" 또는 "개체"는 제한 없이, 인간 또는 동물을 포함한다. 예시적 동물은 포유동물 가령 마우스, 래트, 기니아피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비, 또는 레수스 원숭이를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료," "치료하다" 및 "치료하는"은 암이 실제로 제거되지 않는다하더라도 하나 이상의 증상을 완화, 지연 또는 역전시키고 암 진행을 지연시키는 활성 화합물의 투여과 같이, 환자가 격는 암에 대한 전체 범위의 개입을 포함한다고 의도된다. 치료는 질환을 치료, 향상 또는 적어도 부분적으로 완화일 수 있다.
구조적, 화학적 및 입체화학적 정의는 IUPAC Recommendations, 더욱 특히
Figure pat00016
P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184에 의해 요약된 바와 같이 Physical Organic Chemistry (IUPAC Recommendations 1994)에서 사용된 Glossary of Terms 및 Moss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, pp. 2193-2222에 의해 요약된 바와 같이 Basic Terminology of Stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996)로부터 광범위하게 취해진다.
아트로프이성질체는 별도의 화학적 종으로서 분리될 수 있고 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 발생하는 컨포머의 하위분류로서 정의된다.
구조이성질체 또는 구조적 이성질체는 상이한 배열로 동일 원자를 수반하는 이성질체로서 정의된다.
거울상이성질체는 서로에 대해 거울상이면서 겹칠수 없는 분자 개체의 쌍의 하나로서 정의된다.
부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체로서 정의된다. 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체는 거울상과 관련없는 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 물리적 특성에서의 차이 및 어카이랄, 더불어 카이랄 시약에 대한 화학적 거동에서의 차이를 특징으로 하였다.
본 명세서에서 사용된 용어 "호변체"는 한 분자의 한 원자의 프로톤이 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성되는 화합물을 지칭한다. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed., John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992) 참조. 호변성은 다음 일반 형태의 이성질체화로서 정의되고
Figure pat00017
여기서 이성질체 (호변이성질체라고 불림)는 쉽게 상호전환가능하고; 기 X, Y 및 Z을 연결하는 원자는 대표적으로 C, H, O, 또는 S 중 어느 하나이고, 및 G는 기 이성질체화 동안 전자제거 또는 핵제거되는 기이다. 전자제거가 H+일 때 가장 흔한 경우는 또한 "프로토트로피"로서 공지된다. 호변이성질체는 이성질체가 분리가능인지 여부와 무관하게, 호변성으로부터 발생하는 이성질체로서 정의된다.
예시된 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 약제학적 조성물로서 제제화되고 다양한 경로로 투여된다. 바람직하게는, 그러한 조성물은 경구 투여용이다. 그러한 약제학적 조성물 및 이를 제조하기 위한 공정은 본 업계에서 널리 공지되어 있다. 예를 들면, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995) 참조.
식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 본 업계에서 공지되어 있는 다양한 절차, 더불어 하기 기술된 것들에 의해 제조될 수 있다. 특정 합성 단계는 식 I 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위해 상이한 방식으로 조합될 수 있다.
식 Ia의 화합물의 합성에서 초기 출발 물질로서 사용된 화합물은 널리 공지되어 있고, 상업적으로 이용가능하지 않는 한, 본 업계에서 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 사용된 표준 절차에 의해 제공된 특정 참고문헌을 사용하여 쉽게 합성되거나, 또는 일반 참고문헌에서 발견된다.
공지된 절차 및 방법의 예시는 일반 참고문헌 가령 Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000, 등 및 거기에 언급된 참고문헌에 기술된 것들을 포함한다.
중간체 및 예시된 화합물의 구조를 명명하기 위해 ChemDraw version 10 또는 12 (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA)을 사용하였다.
다음 약어가 이 개시물에서 사용되고 다음 정의를 가진다 : "ADP"는 아데노신 디포스페이트 "진한"은 농축된이고, "DBU"는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, "DCE"는 1.2-디클로로에탄, "DCM"은 디클로로메탄, "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민, "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드, "DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센,"DMEM"은 Dulbecco의 변형된 Eagle 매체, "DMSO"는 디메틸설폭사이드, "DPPA"는 디페닐포스프릴 아지드, "ESI"는 전기분무 이온화, "Et2O"는 디에틸에테르, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "EtOH"는 에탄올, "GST"는 글루타티온 S-트랜스퍼라제, "h"는 시간 또는 시간, "Hex"는 헥산, "IC50"는 절반 최대 저해 농도, "LiMHDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, "mCPBA"는 3-클로로퍼벤조산, "MeCN"은 아세토니트릴, "MeOH"는 메탄올, "Me4tBuXPhos"는 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, "MHz"는 메가헤르츠, "min"은 분 또는 분들, "MS"는 질량 분광법, "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르, "NADH"는 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드, "NBS"는 N-브로모숙신이미드, "NMR"은 핵 자기 공명, "PBS"는 포스페이트 완충된 식염수, "Pd/C"는 탄소상 팔라듐, "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), "prep-HPLC"는 분취용 고 성능 액체 크로마토그래피, "RT"는 또한 "주변 온도"로서 공지된 실온, 이는 15-25 ℃ 범위의 정상 실험 온도의 범위로 구성된다고 이해됨, "satd."는 포화, "TEA"는 트리에틸아민, "TFA"은 트리플루오로아세트산, "THF"은 테트라하이드로푸란, "Tris"은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, "Xantphos"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 및 "X-Phos"는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐이다.
일반 화학
식 I의 화합물은 하기 반응식 및 첨부된 실시예에 나타낸 일반 합성 방법에 의해 제조한다. 이들 반응식의 단계에 적합한 반응 조건은 본 업계에서 널리 공지되어 있고 및 용매 및 공-시약의 적절한 치환은 업계의 기술 범위 이내이다. 본 업계에서의 숙련가는 합성 중간체가 필요시 또는 바람직하면 널리 공지된 기술에 의해 분리/또는 정제될 수 있고, 정제 거의 없이 또는 없이 연이은 합성 단계에서 직접 다양한 중간체를 사용할 수 있음을 이해한다. 또한, 본 업계에서의 숙련가는 어떤 경우, 모이어티가 도입되는 순서가 중요하지 않음을 이해한다. 식 1의 화합물을 생성하기 위해 필요한 단계의 특정 순서는 통상적인 숙련된 화학자가 잘 이해하고 있는 바와 같이 출발 화합물, 및 치환된 모이어티의 상대적인 불안정성에 의존한다. 모든 치환체는, 다르게 나타내지 않는다면 위에서 정의된 바와 같다.
식 I의 화합물은 W 및 A 위치에서 -NH 또는 -OH 모이어티를 함유할 수 있다. 하나 이상의 -NH 또는 -OH 모이어티를 임시로 은폐하기 위해 합성 도중 아민 보호 기를 사용하는 것이 유리할 수 있다는 것이 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해된다. 상기 보호 기는 상기 보호 기의 제거를 실행하는 표준 조건을 사용하여 합성 순서의 어느 연이은 중간체로부터 제거될 수 있고, 그 조건은 본 업계에서의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 반응식에서 특정되지 않은 경우, 하기 반응식에서 나타내어진 W 및 A 모이어티가 합성 순서에서 어느 적절한 시간에서 제거될 수 있는표준 아미노 또는 하이드록실 보호 기를 임의로 함유할 수 있음이 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해된다.
본 발명의 화합물 1 (식 I 여기서 R1는 H)은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 하나의 구체예에서, 디-피리딘 2은 보로네이트 3 또는 보론산 4와 반응할 수 있어서 중간체 5을 제공한다. 2와 3 또는 4의 반응은 가열과 함께 팔라듐 촉매, 예를 들면 예를 들면 Pd(PPh3)4, 및 염기, 예를 들면 포타슘 카보네이트의 존재 하에서 일반적으로 수행한다. 5의 7 로의 추가 전환은 시약 M-W (6)과5의 반응에 의해 실행되고, 여기서 M는 트리알킬스타닐 또는 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (W이 헤테로아릴일 때), 또는 택일적으로 여기서 M는 H이다 (W는 -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9일 때. 5 의7로의 전환에 대한 조건은 W-모이어티의 특성에 의존하고, 일반적으로 임의로 부가적 리간드, 예를 들면 Xantphos의 존재 하에서 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3의 사용을 포함한다. 이들 전환을 달성하기 위한 일반 조건은 본 업계에서의 숙련가에게 널리 공지되어 있고 추가로 첨부된 실시예에 나타낸다. 최종적으로, 예를 들면 HBr 또는 트리메틸실릴 아이오다이드를 사용한 처리에 의한7의 메틸 에테르의 분해는 R1는 H인 식 1의 화합물을 제공한다.
반응식 1의 또다른 구체예에서, 화합물 7은 8 (Z는 브로모 또는 아이오도)로부터 직접 3 또는 4 와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1의 또다른 구체예에서, 중간체 7은 11을 제공하기 위해 2의 9 또는 10과의 반응으로 시작하는 순서에 의해 2로부터 제조할 수 있다. 위에서 기술된 바와 같은 11의 M-W (6) 과의 반응은 12을 제공한다. 또다른 구체예에서, 8의 9 또는 10과의 반응은 12를 직접 얻는다. 12의 아민 A-H 13 과의 반응은 7을 제공한다. 하나의 구체예에서, 12의 7로의 전환은 12의 티오메틸 모이어티의 메틸설폭사이드 또는 메틸설폰 중간체로의 산화를 실행하기 위해 산화제, 가령 m-클로로퍼옥시벤조산으로 순차 처리하고, 이후의 치료 상기 중간체를 A-H 13로 처리함에 의해 달성된다.
Figure pat00018
반응식 1
반응식 2은 식 18의 화합물 (식 I 여기서 R1는 알킬 또는 분지쇄 알킬)의 제조를 나타낸다. 반응식 1와 유사한 방법으로, 화합물 2은 14 또는 15 및 팔라듐 촉매와 반응시킬 수 있어서 16를 얻는다. 위에서 기술된 바와 같은 16의 M-W (6) 과의 추가 반응은 17을 제공한다. 중간체 17은 또한 8 (Z는 브로모 또는 아이오도)의 14 또는 15 및 팔라듐 촉매과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 17의 아민 A-H (13) 과의 반응은 18를 얻는다. 하나의 구체예에서, 17의 티오메틸 모이어티는 아민 A-H 13를 사용한 처리 전에 메틸설폭사이드 또는 메틸설폰으로 산화된다.
Figure pat00019
반응식 2
일반 중간체 2는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조된다. 카보네이트 염기의 존재 하에서 하이드록시피리딘 19의 요오드로 처리는 아이오다이드 20를 얻는다. 염기, 예를 들면 포타슘 카보네이트의 존재 하에서 20의 2,4-디클로로피리딘 (21)로 추가 처리는 2을 제공한다.
Figure pat00020
반응식 3
일반 중간체 8는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조된다. 따라서, 중간체 22 (Y는 할로겐)는 염기, 예를 들면 포타슘 카보네이트의 존재 하에서 2-클로로-4-하이드록시피리딘 (23)와 반응시켜 니트로 에테르 24를 제공한다. 24의 니트로 모이어티의 환원은 아민 25을 제공한다. 24의 25로의 전환을 실행하기 위한 조건은 본 업계에서의 숙련가에 의해 공지되어 있고 프로틱 용매 가령 메탄올 내 암모늄 클로라이드의 존재 하에서 아연 분말의 사용을 포함한다. 위에서 기술된 바와 같은 25의 M-W (6) 과의 추가 반응은 26을 제공한다. 하나의 구체예에서, 24 의26로의 전환 단계의 순서는 반대이고, 24는 먼저 M-W 6와 반응시킨다. 니트로 모이어티를 함유하는 상기 반응의 생성물은 이후 환원되어 26을 제공한다. 아민 26 의8로의 전환은 26의 아미노 모이어티의 디아조늄 염으로의 전환 및 디아조늄 모이어티를 할로겐으로 즉석 대체에 의해 달성된다. 26의 8 (Z는 브로모)로의 전환을 실행하는 조건은 26 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 tert-부틸 니트리트와 함께 디브로모메탄 내에서 처리를 포함한다. 26의 8 (Z는 아이오도)로의 전환을 실행하는 조건은 디아이오도메탄 내 26 및 포타슘 아이오다이드의 혼합물을 tert-부틸 니트리트로 처리를 포함한다.
Figure pat00021
반응식 4
반응식 5은 보로네이트 에스테르/보론산 3/4, 9/10, 및 14/15의 합성을 나타낸다. 반응식 5의 하나의 구체예에서, 클로로-피리미딘 27는 아민 A-H 13와 반응시켜 28를 얻는다. 전환을 위한 조건은 용매, 예를 들면 THF 내27 및 13 조합, 및 상기 혼합물을 가열하여 반응을 실행하는 것을 포함한다. 가열과 함께 팔라듐 촉매, 예를 들면 PdCl2(dppf), 및 약 염기, 예를 들면 포타슘 아세테이트의 존재 하에서, 비스(피나콜토)디보론 (34)와 28의 추가 반응은 민감한 보로네이트 3 및/또는 보론산 4을 제공한다. 사실, 추가 사용을 위해 3 및 4의 잠재적 혼합물을 분리할 필요는 없고 28 및 34의 반응 생성물은 대표적으로 추가 정제 없이 크루드 형태로 사용된다. 또다른 구체예에서, 29 및 34은 동일 조건 하에서 반응시켜 9 및/또는 10을 제공한다. 사실, 반응 29 및 34의 생성물은 추가 정제 없이 크루드 형태로 사용될 수 있다.
Figure pat00022
반응식 5
반응식 5의 또다른 구체예에서, 피리미딘온 30은 R1-X (31, X는 할로겐)로 알킬화될 수 있어서 32을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 알킬화는 용매, 가령 THF 또는 DMF 내, 29의 강염기, 예를 들면 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리, 이후 31부가에 의해 실행된다. 32의 브롬화는 33을 제공한다. 하나의 구체예에서, 30 의33로 전환을 위한 단계의 순서는 반대이고, 30는 R1-X 31로 알킬화 전에 브롬화된다. 최종적으로, 33의 34 과의 반응은 보로네이트 14 및/또는 보론산 15을 제공한다. 사실, 상기 33 및 34의 반응 생성물은 추가 정제 없이 크루드 형태로 사용될 수 있다.
일반 중간체 38, 예시 8 여기서 W는 -C(O)N(R8)R9,는 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조된다. 따라서, 하이드록시피리딘 35는 클로로피콜린아미드 36와 염기, 예를 들면 포타슘 tert-부톡사이드의 존재 하에서 반응시켜, 에테르 37을 제공한다. 아이오다이드의 존재 하에서 37의 아미노 모이어티 디아조화는 아이오도피리딘 38를 얻는다.
Figure pat00023
반응식 6
본 명세서에서 기술된 합성 절차 및 본 업계에서의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다: 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(디메틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 4-((6-(2-(이소프로필아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-모르폴리노피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로펜틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, N-(4-((6-(2-(이소프로필아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드, 5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(5-((2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(이소프로필아미노)피리미딘-4(3H)-온, (R)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, (R)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, (S)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-((2-메톡시에틸)아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4(3H)-온, 2-(tert-부틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(네오펜틸아미노)피리미딘-4(3H)-온, 및 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온.
실시예
본개시물은 추가로 다음 실시예에 의해 나타내고, 여기서 기술된 특정 절차에 범위 및 사상에서 본 개시물을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예는 특정 구체예를 나타내기 위해 제공되고 이에 의해 본개시물의 범위를 제한하는 것은 의도되지 않음이 이해되어야만 한다. 본 개시물의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어남 없이, 본 업계에서의 숙련가에게 암시될 수 있는, 그의 다양한 다른 구체예, 변형, 및 동등물일 수 있음이 추가로 이해되어야만 한다.
Figure pat00024
실시예 A1: H2O (320 mL) 및 MeOH (200 mL) 내 3-하이드록시-2-메틸피리딘 (20.0 g, 183 mmol) 및 Na2CO3 (38.8 g, 367 mmol)의 용액을 I2 (46.5 g, 183 mmol)로 처리하고 실온에서 1 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 HCl (2 M)로 산성화하고, EtOAc (2x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 상기 물질을 1:1 EtOAc/Hex 내에 현탁시키고, 초음파처리하고 여과를 통해 고체를 수집하고 건조시켰다. 여액을 건조까지 농축시키고, DCM로 처리하고, 여과를 통해 고체를 수집하고 제 1 고체와 조합시키고 6-아이오도-2-메틸피리딘-3-올을 얻었다 (20.5 g, 48%). MS (ESI) m/z: 236.0 (M+H+).
DMA (50 mL) 내 6-아이오도-2-메틸피리딘-3-올 (6.8 g, 28.9 mmol), 2,4-디클로로피리딘 (8.56 g, 57.9 mmol) 및 K2CO3 (4.00 g, 28.9 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 h 동안 아르곤 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 H2O, 이후 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)를 통해 정제하여 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-아이오도-2-메틸피리딘 (7.35 g, 73 %)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 346.9 (M+H+).
Figure pat00025
실시예 A2: H2SO4 (12 mL)의 0℃ 용액을 H2O2 (9.72 mL, 95 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반시키고, H2SO4 (8 mL) 내 2-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘 (2 g, 15.86 mmol)의 용액으로 처리하고, 15분 동안 교반시키고, 이후 RT까지 데우고 3 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 -0℃까지 재냉각시키고, 고체 NaHCO3로 천천히 중화시키고 결과로서 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 5-플루오로-4-메틸-2-니트로피리딘을 얻었다 (2 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.42 (d, J = 1.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 157.1 (M+H+).
DMF (26 mL) 내 5-플루오로-4-메틸-2-니트로피리딘 (2 g, 12.81 mmol) 및 2-클로로-4-하이드록시피리딘 (1.66 g, 12.81 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, K2CO3 (2.66 g, 19.22 mmol)로 처리하고, 88℃에서 24 h 동안, 이후 50℃에서 2 일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 처리하고 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시켜 5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-4-메틸-2-니트로피리딘을 얻었다 (2.72 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H+).
디옥산 (20 mL) 내 5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-4-메틸-2-니트로피리딘 (1.5 g, 5.65 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.527 g, 7.34 mmol)의 용액을 Ar로 살포하고, 물 (5 mL) 내 K2CO3 (1.171 g, 8.47 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.326 g, 0.282 mmol)의 용액으로 처리하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 처리하고, DCM로 추출하고 (4x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-2-니트로피리딘을 얻었다 (2.3 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (s, 1 H), 8.43-8.42 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H+).
MeOH (37 mL) 및 THF (37 mL) 내 4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-2-니트로피리딘 (2.3 g, 7.39 mmol)의 용액을 NH4Cl (11.86 g, 222 mmol)로 처리하고 이후 아연 분말 (4.83 g, 73.9 mmol)을 조금씩 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 고체를 규조토를 통한 여과를 통해 제거하고 여액을 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-아민을 얻었다 (1.4 g, 67%). MS (ESI) m/z: 282.1 (M+H+).
Figure pat00026
실시예 A3: 디브로모메탄 (5 mL) 내 실시예 A2 (0.2 g, 0.71 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.92 g, 2.84 mmol) 및 t-부틸니트리트 (0.7 g, 7.11 mmol)로 처리하고 실온에서 4 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켜 2-브로모-4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘을 회색 고체로서 얻었다 (0.21 g, 86%). MS (ESI) m/z: 345.1 (M+H+).
Figure pat00027
실시예 A4: 실시예 A2 (0.62 g, 2.2 mmol), KI (3.7 g, 22.3 mmol), 및 디아이오도메탄 (5 mL, 62 mmol)의 현탁액을 t-부틸니트리트 (1.4 mL, 11.7 mmol)로 처리하고 실온에서 12 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 처리하고, 포화 NaHCO3 (3x), 10 % Na2S2O3 (2x), 및 식염수 (2x)로 순차적으로 세척하고 조합시킨 수상 세척액을 다시 EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 2-아이오도-4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘을 얻었다 (0.51 g, 59%). MS (ESI) m/z: 393.0 (M+H+).
Figure pat00028
실시예 A5: DMF (300 mL) 내 5-브로모-2-니트로피리딘 (15 g, 73.9 mmol)의 용액을 Ar로 살포하고, Cs2CO3 (48.2 g, 148 mmol) 및 2-클로로-4-하이드록시피리딘 (10.53 g, 81 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 85℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카겔의 층을 통해 여과하고, EtOAc로 철저히 세척하고, 여액을 5% LiCl로 처리하고 밤새 교반시켰다. 층을 분리하고, 수층을 부가적 EtOAc로 추출하고 (4x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고, 5% LiCl로 처리하고, 1 h 동안 교반시키고, 층을 분리하고 수층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)를 통해 정제하였다. 상기 물질을 MTBE 내에 현탁시키고, 초음파처리하고 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하여 2-클로로-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)피리딘을 얻었다 (6.06 g, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.62 (d, J = 2.4, 1 H), 8.43-8.39 (m, 2 H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 252.0 (M+H+).
MeOH (40 mL) 내 2-클로로-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)피리딘 (20.0 g, 79 mmol)의 용액을 라니 니켈 (2.00 g, 34.1 mmol)의 존재 하에서 40 psi에서 3 h 동안 수소화하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고, MeOH로 헹구고 및 여액을 건조까지 농축시켜 5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-아민 (18.52 g, 105%)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 222.0 (M+H+).
DCM (15 mL) 내 5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-아민 (1.00 g, 4.51 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (3.74 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 t-부틸 니트리트 (4.65 g, 45.1 mmol)로 한방울씩 처리하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (75 mL) 및 10% Na2CO3 (50 mL), 이후 물 (50 mL) 및 최종적으로 식염수 (50 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압에서 증발시키고 점성 오일성 용액을 얻었다. EtOAc (100 mL)를 부가하고 용액을 0.1M 소듐 티오설페이트 (75 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압에서 증발시키고, 잔류 오일을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)피리딘을 제공하였다 (695 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1 H).
Figure pat00029
실시예 A6: DMF (25 mL)를 SOCl2 (125 mL)로 천천히 처리하고 40-50oC의 온도를 유지하였다. 상기 혼합물을 이후 피리딘-2-카복시산 (25 g, 0.2 mol)로 0.5 h에 걸쳐 조금씩 처리하고, 이후 환류에서 16 h 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 톨루엔 (80 mL)로 희석하였고 건조까지 농축시켰다 (이 공정을 세 번 반복하였다). 결과로서 얻어진 잔사를 톨루엔으로 세척하고 감압 하에서 건조시키고 4-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드를 얻었고 (27.6 g, 79% 수율), 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
THF (100 mL) 내 4-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드 (27.6 g, 0.16 mol)의 0℃ 용액을 EtOH 내 MeNH2의 용액으로 한방울씩 처리하고, 3oC에서 4 h 동안 교반시키고, 이후 건조까지 농축시켰다. 상기 물질을 EtOAc 내에 현탁시키고, 고체를 여과를 통해 제거하고 여액을 식염수로 세척하고 (2x), 건조시키고 농축시키고 4-클로로-N-메틸피콜린아미드를 노란색 고체로서 얻었다 (16.4 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7. 66 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 171.0 (M+H+).
DMA (15 mL) 내 2-아미노-5-하이드록시피리딘 (0.968 g, 8.79 mmol)의 용액을 포타슘 tert-부톡사이드 (0.987 g, 8.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 h 동안 교반시키고, 4-클로로-N-메틸피콜린아미드 (1.5 g, 8.79 mmol)로 처리하고 실온에서 2 일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조까지 농축시키고, 물로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc, MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-((6-아미노피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드를 얻었다 (1.3 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.75 (m, 1 H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 245.1 (M+H+).
메틸렌 아이오다이드 (5.46 mL) 내 4-((6-아미노피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (0.4 g, 1.64 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (1.36 g, 8.19 mmol)의 혼합물을 t-부틸니트리트 (1.95 mL, 16.4 mmol)로 한방울씩 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰고, EtOAc로 희석하고 (75 mL), 및 10% 소듐 카보네이트 (50 mL), 10% 티오설페이트 (50 mL), 및 식염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조까지 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피((EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 4-((6-아이오도피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드를 얻었다 (0.214 g, 36.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78 (br d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 356.0 (M+H+).
Figure pat00030
실시예 B1: THF (10 mL) 내 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (0.6 g, 2.69 mmol)의 용액을 에틸아민 (THF 내 2.0M, 6.71 mL, 13.43 mmol)로 처리하고 60℃에서 1 h 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (2x) 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 5-브로모-N-에틸-4-메톡시피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 얻었다 (0.54 g, 87%). MS (ESI) m/z: 232.03 (M+H+).
디옥산 (25 mL) 내 5-브로모-N-에틸-4-메톡시피리미딘-2-아민 (0.73 g, 3.15 mmol)의 용액을 Ar로 살포하고, 비스(피나칼라토)디보란 (1.04 g, 4.1 mmol), KOAc (0.62 g, 6.29 mmol), PdCl2(dppf) (0.23 g, 0.315 mmol)로 처리하고 100℃에서 20 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 크루드 (2-(에틸아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (50% 추정 수율)의 용액을 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 198.1 (M+H+).
Figure pat00031
실시예 B2: 디옥산 (10 mL) 내 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘 (1.0 g, 4.25 mmol), 비스(피나칼라토)디보란 (1.30 g, 5.10 mmol), 및 KOAc(1.25 g, 12.76 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.17 g, 0.21 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 85℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/EtOAc)를 통해 정제하여 (4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)보론산 피나콜 에스테르 (100% 추정 수율)를 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 201.1 (M+H+).
Figure pat00032
실시예 B3: THF (20 mL) 내 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (1.2 g, 5.37 mmol)의 용액을 TEA (1.57 mL, 10.74 mmol) 및 이소프로필아민 (0.7 mL, 8.1 mmol)로 처리하고 60℃에서 5 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 5-브로모-N-이소프로필-4-메톡시피리미딘-2-아민을 얻었다 (0.84 g, 634%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (s, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 3.96-3.94 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 246.0 (M+H+).
디옥산 (20 mL) 내 5-브로모-N-이소프로필-4-메톡시피리미딘-2-아민 (0.84 g, 3.41 mmol)의 용액을 Ar로 살포하고, 비스(피나콜라토)디보란 (1.127 g, 4.44 mmol), KOAc (0.502 g, 5.12 mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.279 g, 0.341 mmol)로 처리하고 95℃에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 건조까지 농축시켜 크루드 N-이소프로필-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었고 (60% 추정 수율) 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 212.1 (M+H+) [상응하는 보론산에 대한 이온].
Figure pat00033
실시예 B4: DMF (40 mL) 내 2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (2.0 g, 14.1 mmol)의 0℃ 현탁액을 고체 LiHMDS (3.06 g, 18.3 mmol), 이후 메틸 아이오다이드 (1.14 mL, 18.3 mmol)로 처리하고, RT까지 데우고 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 중단시키고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)를 통해 정제하여 3-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (1.37 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 157.1 (M+H+).
CHCl3 (15 mL) 내 3-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (1.37 g, 8.77 mmol)의 0℃ 용액을 브롬 (0.54 mL, 10.5 mmol)로 처리하고, 0℃에서 1 h 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3 (15 mL)로 중단시키고, RT까지 천천히 데우고 및 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM (3x)로 추출하였고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켜 5-브로모-3-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (2.0 g, 97% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (s, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 235.0 (M+H+).
디옥산 (10 mL) 내 5-브로모-3-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (1.0 g, 4.25 mmol), 비스(피나칼라토)디보란 (1.30 g, 5.10 mmol), 및 KOAc (1.25 g, 12.7 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, PdCl2(dppf)-DCM-부가물 (0.17 g, 0.21 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 85℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 중단시키고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켜 3-메틸-2-(메틸티오)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (100% 추정 수율). MS (ESI) m/z: 202.1 (보론산+H+의 질량).
Figure pat00034
실시예 C1: 디옥산 (25 mL) 내 크루드 실시예 B1 (0.310 g, 1.574 mmol)의 용액을 물 (4 mL) 내 K2CO3 (0.65 g, 4.72 mmol)의 탈기된 용액, 실시예 A1 (0.55 g, 1.58 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.16 mmol)로 처리하고 90℃에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-N-에틸-4-메톡시피리미딘-2-아민을 얻었다 (350 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.01-3.91 (m, 3 H), 3.36-3.34 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 372.1 (M+H+).
Figure pat00035
실시예 C2: 5:1 디옥산/H2O (6 mL) 내 B2 (0.63 g, 2.25 mmol), 실시예 A1 (0.65 g, 1.88 mmol), 및 K2CO3 (0.78 g, 5.63 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.19 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)를 통해 정제하여 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘을 얻었다 (0.49 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.91 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 375.1 (M+H+).
5:1 디옥산/물 (18 mL) 내 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.30 g, 1.44 mmol), 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘 (0.49 g, 1.31 mmol), 및 K2CO3 (0.54 g, 3.92 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 90℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)피리미딘을 얻었다 (0.54 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.93 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 421.1 (M+H+).
Figure pat00036
실시예 C3: 5: 1 디옥산/물 (12 mL) 내 실시예 B4 (0.35 g, 1.73 mmol), 실시예 A1 (0.50 g, 1.44 mmol), 및 K2CO3 (0.60 g, 4.33 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.14 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 중단시키고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)를 통해 정제하여 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (0.52g, 67%). MS (ESI) m/z: 375.1 (M+H+).
5:1 디옥산/물 (6 mL) 내 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (0.52 g, 0.97 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.22 g, 1.07 mmol), 및 K2CO3 (0.40 g, 2.9 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.10 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하고, 여액을 포화 NaHCO3로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (140 mg, 34%). MS (ESI) m/z: 421.1 (M+H+).
Figure pat00037
실시예 C4: 디옥산 (20 mL) 내 실시예 B3 (0.698 g, 2.381 mmol)의 용액을 실시예 A1 (0.7 g, 2.4 mmol), 물 (6 mL) 내 K2CO3 (0.22 g, 1.6 mmol)의 용액 및 Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.16 mmol)로 처리하고, Ar로 살포하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-N-이소프로필-4-메톡시피리미딘-2-아민을 얻었다 (0.48 g, 55%). MS (ESI) m/z: 386.2 (M+H+).
Figure pat00038
실시예 1: 디옥산 (4 mL) 내 실시예 C1 (0.12 g, 0.26 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.070 g, 0.35 mmol)의 용액을 Ar로 살포하고, 물 (1 mL) 내 K2CO3 (0.07 g, 0.51 mmol)의 용액, Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.026 mmol)으로 처리하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-에틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 얻었다 (77 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.36 (br s, 1 H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.40-3.30 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.14 (br m, 3 H); MS (ESI) m/z: 418.2 (M+H+).
아세트산 (5 mL) 내 N-에틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.29 g, 0.7 mmol) 및 48% aq. HBr (0.32 mL, 2.78 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 (60 mL), 고체 NaHCO3로 염기성으로 만들고, 1:1 EtOAc/THF로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 잔사를 MeCN와 함께 1 h 동안 교반시키고 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하여 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (210 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.20 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.24-8.26 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (br s, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.34-3.32 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H+).
Figure pat00039
실시예 2: DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.13 g, 0.309 mmol)의 용액을 mCPBA (0.09 g, 0.37 mmol)로 조금씩 처리하고, 실온에서 밤새 교반시키고, TEA (0.5 mL) 및 N,N-디메틸아민 HCl 염 (500 mg)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (2x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메톡시-N,N-디메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (60 mg, 47%). MS (ESI) m/z: 418.2 (M+H+).
아세트산 (5 mL) 내 4-메톡시-N,N-디메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.060 g, 0.144 mmol)의 용액을 HBr (0.065 mL, 0.575 mmol)로 처리하고, 90℃에서 6 h 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 얼음 물로 중단시켰다. 용액을 NaHCO3 및 NaCl로 처리하고, 1:1 THF/EtOAc로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 상기 물질을 MeCN (1 mL)로 처리하고, 실온에서 방치하고 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하여 2-(디메틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (43 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.23 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.30 (m, 1H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.12 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H+).
Figure pat00040
실시예 3: DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.13 g, 0.309 mmol)의 용액을 mCPBA (0.09 g, 0.37 mmol)로 조금씩 처리하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 이소프로필 아민 (0.5 mL)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (2x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 N-이소프로필-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (63 mg, 47%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 432.2 (M+H+).
아세트산 (5 mL) 내 N-이소프로필-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.063 g, 0.14 mmol)의 용액을 HBr (0.066 mL, 0.58 mmol)로 처리하고, 90℃에서 4 h 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 얼음 물로 중단시켰다. 용액을 NaHCO3 및 NaCl로 처리하고, 1:1 THF/EtOAc로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 상기 물질을 MeCN (1 mL)로 처리하고, 실온에서 방치하고 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하여 2-(이소프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (25 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.8 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 418.2 (M+H+).
Figure pat00041
실시예 4: 디옥산 (4 mL) 내 실시예 C1 (0.15 g, 0.4 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.13 g, 0.57 mmol)의 용액을 Ar로 살포하고, 물 (1 mL) 내 K2CO3 (0.11 g, 0.8 mmol)의 용액으로 처리하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-에틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 오렌지색 발포물로서 얻었다 (0.106 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.36-3.34 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 429.2 (M+H+).
실시예 1의 절차를 사용하여, N-에틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.13 g, 0.3 mmol) 및 48% HBr (0.66 mL, 12 mmol)를 조합시키고 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (0.09 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.08 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.82 (br s, 1 H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.35-3.32 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 415.2 (M+H+).
Figure pat00042
실시예 5: 디옥산 (1 mL) 내 Me4tBuXPhos (0.018 g, 0.043 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.020 g, 0.022 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, 100℃에서 몇 분 동안 가열하고, 실시예 C1 (0.16 g, 0.43 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (0.1 g, 1.3 mmol) 및 K3PO4 (0.18 g, 0.86 mmol)로 처리하고 100℃에서 20 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 고체를 규조토를 통한 여과를 통해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물, 이후 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-에틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 얻었다 (0.12 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.75 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.36-3.34 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 418.2 (M+H+).
실시예 1의 절차를 사용하여, N-에틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.12 g, 0.29 mmol) 및 48% HBr (0.63 mL, 11.5 mmol)를 조합시키고 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (0.06 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.60 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.31-8.30 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (br s, 1 H), 6.73 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.35-3.33 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H+).
Figure pat00043
실시예 6: DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.15 g, 0.36 mmol)의 용액을 mCPBA (0.11 g, 0.43 mmol)로 조금씩 처리하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 2-메톡시에탄아민 (0.5 mL)로 처리하고 실온에서 4 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (100 mg, 63%). MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H+).
아세트산 (5 mL) 내 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.10 g, 0.22 mmol)의 용액을 HBr (0.10 mL, 0.90 mmol)로 처리하고, 90℃에서 4 h 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 얼음 물로 중단시켰다. 용액을 NaHCO3 및 NaCl로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 상기 물질을 MeCN (3 mL)로 처리하고 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하여 2-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (65 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.02 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29-8.23 (m, 2 H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (br s, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.53-3.44 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 434.2 (M+H+).
Figure pat00044
실시예 7: DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.15 g, 0.357 mmol)의 용액을 mCPBA (0.11 g, 0.43 mmol)로 조금씩 처리하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 메틸아민 (THF 내 2.0M, 3.6 mL, 7.2 mmol)로 처리하고 및 실온에서 4 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메톡시-N-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (100 mg, 70%). MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H+).
아세트산 (5 mL) 내 4-메톡시-N-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.10 g, 0.25 mmol)의 용액을 HBr (0.12 mL, 1.0 mmol)로 처리하고 90℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음 물로 중단시키고, NaHCO3 및 NaCl로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고, 결과로서 얻어진 물질을 MeCN (3 mL)로 처리하고 여과를 통해 고체를 수집하여 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (52 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.26 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.61 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 390.2 (M+H+).
Figure pat00045
실시예 8: 디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 내 실시예 B1 (0.20 g, 0.51 mmol), 실시예 A5 (0.17 g, 0.51 mmol) 및 K2CO3 (0.21 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, Pd(PPh3)4 (0.06 g, 0.051 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 90℃에서 7 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/Hex)를 통해 정제하여 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-N-에틸-4-메톡시피리미딘-2-아민을 얻었다 (90 mg, 50%). MS (ESI) m/z: 358.1 (M+H+).
5:1 디옥산/물 (6 mL) 내 5-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-N-에틸-4-메톡시피리미딘-2-아민 (0.090 g, 0.25 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.060 g, 0.28 mmol), 및 K2CO3 (0.10 g, 0.76 mmol)의 혼합물을 Ar로 살포하고, Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.025 mmol)로 처리하고, 다시 Ar로 살포하고 90℃에서 7 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 중단시키고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 N-에틸-4-메톡시-5-(5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (80 mg, 79%). MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H+).
실시예 7의 절차를 사용하여, N-에틸-4-메톡시-5-(5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.080 g, 0.20 mmol)를 아세트산 (3 mL) 및 HBr (0.090 mL, 0.79 mmol)와 조합시키고 2-(에틸아미노)-5-(5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (40 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.12 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.43 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 63.80 (br s, 1 H), 6.72 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 390.2 (M+H+).
Figure pat00046
실시예 9: DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.15 g, 0.36 mmol)의 용액을 mCPBA (0.11 g, 0.43 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 피롤리딘 (0.5 mL)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘을 얻었다 (100 mg, 63%). MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H+).
아세트산 (3 mL) 내 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘 (0.1 g, 0.22 mmol)의 용액을 HBr (0.1 mL, 0.90 mmol)로 처리하고 90℃에서 6.5 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음 물로 중단시키고, pH=8까지 NaHCO3로 중화하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고, 결과로서 얻어진 물질을 MeCN로 처리하고 여과를 통해 고체를 수집하여 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (89 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.21 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.50 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 1.91 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 430.2 (M+H+).
Figure pat00047
실시예 10: 실시예 C3 (0.14 g, 0.33 mmol) 및 이소프로필 아민 (3 mL, 35.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2 일 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 제거하고 여액을 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(이소프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온를 얻었다 (88 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.68 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 432.2 (M+H+).
Figure pat00048
실시예 11: 디옥산 (6 mL) 내PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.048 g, 0.059 mmol), KOAc (0.086 g, 0.879 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.186 g, 0.732 mmol), 및 5-브로모-N-이소프로필-4-메톡시피리미딘-2-아민 (0.144 g, 0.586 mmol)의 현탁액을 Ar로 살포하고 90℃에서 20 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 부가적 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.048 g, 0.059 mmol), KOAc (0.086 g, 0.879 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (0.186 g, 0.732 mmol)로 처리하고, Ar로 살포하고 100?C에서 20 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Pd(PPh3)4 (0.034 g, 0.029 mmol), K2CO3 (0.121 g, 0.879 mmol), 실시예 A6 (0.104 g, 0.293 mmol) 및 물 (1.5 mL)로 처리하고, Ar로 살포하고, 85℃에서 18 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 추출하고 (4x) 및 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 4-((6-(2-(이소프로필아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드를 얻었다 (72 mg, 62%). MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H+).
DCE (10 mL) 내 4-((6-(2-(이소프로필아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (0.072 g, 0.183 mmol)의 용액을 아이오도트리메틸실란 (0.497 mL, 3.65 mmol)로 처리하고, 50℃에서 20 h 동안 가열하고, 부가적 아이오도트리메틸실란 (0.25 mL, 1.84 mmol)로 처리하고 60℃에서 20 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM/THF (5:1)로 처리하고, 포화 NaHCO3, 10% 소듐 비스설파이트, 이후 식염수로 세척하였다. 조합시킨 수상 세척액을 다시 DCM/THF (5:1)로 추출하고 (1x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 분취용 TLC (EtOAc)에 의해 정제하여 4-((6-(2-(이소프로필아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드를 얻었다 (16 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.89 (br s, 1 H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.74 (br s, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 381.2 (M+H+).
Figure pat00049
실시예 12: 실시예 6의 절차를 사용하여, 실시예 C2 (0.15 g, 0.357 mmol), mCPBA (0.106 g, 0.428 mmol) 및 모르폴린 (0.5 mL, 5.78 mmol)를 조합시키고 4-(4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린을 얻었다 (127 mg, 77%). MS (ESI) m/z: 460.2 (M+H+).
실시예 6의 절차를 사용하여, 4-(4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린 (0.127 g, 0.276 mmol) 및 HBr (0.126 mL, 1.106 mmol)를 아세트산 (3 mL) 내에 조합시키고 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-모르폴리노피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (75 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.57 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.27-8.22 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.68-3.63 (m, 8 H), 2.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 446.2 (M+H+).
Figure pat00050
실시예 13: 실시예 6의 절차를 사용하여, 실시예 C2 (0.15 g, 0.357 mmol), mCPBA (0.106 g, 0.428 mmol) 및 피페리딘 (0.6 mL, 6.07 mmol)를 조합시키고 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘을 얻었다 (134 mg, 82%). MS (ESI) m/z: 458.2 (M+H+).
실시예 6의 절차를 사용하여, 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘 (0.134 g, 0.293 mmol) 및 HBr (0.133 mL, 1.172 mmol)를 아세트산 (3 mL) 내에 조합시키고 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘을 얻었다 (103 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.33 (br s, 1 H), 8.71 (br s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.31-8.18 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.53 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H+).
Figure pat00051
실시예 14: 실시예 6의 절차를 사용하여, 실시예 C2 (0.100 g, 0.238 mmol), mCPBA (0.070 g, 0.285 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.300 mL, 4.33 mmol)를 조합시키고 N-시클로프로필-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (82 mg, 80%). MS (ESI) m/z: 430.2 (M+H+).
아세트산 (2 mL) 내 N-시클로프로필-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.082 g, 0.191 mmol)의 용액을 HBr (0.087 mL, 0.764 mmol)로 처리하고 90℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음으로 처리하고, 포화 NaHCO3로 중화하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고, MeCN로 처리하고, 초음파처리하고, 거의 끓을 때까지 가열하고 실온에서 밤새 방치하였다. 결과로서 얻어진 여과를 통해 고체를 수집하였다. 조합시킨 수상 세척액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시키고 위에서-분리된 고체와 조합시키고 2-(시클로프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (35 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.09 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 0.75 (m, 2 H), 0.55-0.53 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 416.2 (M+H+).
Figure pat00052
실시예 15: 실시예 6의 절차를 사용하여, 실시예 C2 (0.100 g, 0.238 mmol), mCPBA (0.070 g, 0.285 mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.400 mL, 4.04 mmol)를 조합시키고 N-시클로펜틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (85 mg, 78%). MS (ESI) m/z: 458.2 (M+H+).
실시예 6의 절차를 사용하여, N-시클로펜틸-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.085 g, 0.186 mmol) 및 HBr (0.085 mL, 0.743 mmol)를 아세트산 (2 mL) 내에 조합시키고 2-(시클로펜틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (58 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29-8.23 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (br s, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.21-4.18 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.92-1.89 (m, 2 H), 1.68-1.64 (m, 2 H), 1.58-1.54 (m, 2 H), 1.49-1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H+).
Figure pat00053
실시예 16: 피롤리딘 (1.75 mL, 21.31 mmol) 내 실시예 C3 (0.087 g, 0.207 mmol)의 용액을 100℃에서 밀봉된 용기 내에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc, MeOH/DCM)를 통해 정제하였다. 상기 물질을 MeCN로 처리하고, 초음파처리하고 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시켜 3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (62 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.65 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.58 (m, 4 H), 3.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.87 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H+).
Figure pat00054
실시예 17: 실시예 16의 절차를 사용하여, 실시예 C3 (0.087 g, 0.207 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.5 mL, 21.65 mmol)를 조합시키고 2-(시클로프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (49 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.70 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29-8.25 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 2.88-2.87 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 0.77-0.71 (m, 2 H), 0.65-0.61 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 430.2 (M+H+).
Figure pat00055
실시예 18: 디옥산 (4 mL) 내 실시예 B3 (0.13 g, 0.44 mmol)의 용액을 실시예 A3 (0.09 g, 0.26 mmol), Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.026 mmol), 물 (1 mL) 내 K2CO3 (0.036 g, 0.26 mmol)의 용액으로 처리하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-이소프로필-4-메톡시-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (55 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 5.7 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 4.15-4.12 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.175 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 432.2 (M+H+).
실시예 3의 절차를 사용하여, N-이소프로필-4-메톡시-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.053 g, 0.12 mmol) 및 HBr (0.2 mL)를 아세트산 (3 mL) 내에 조합시키고 2-(이소프로필아미노)-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (0.03 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.86 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.34 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 6.58 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 418.2 (M+H+).
Figure pat00056
실시예 19: 디옥산 (3 mL) 내 실시예 C4의 용액을 아세트아미드 (0.06 g, 1.0 mmol), Cs2CO3 (0.11 g, 0.34 mmol), X-Phos (0.03 g, 0.077 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.03 g, 0.034 mmol)로 처리하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 고체를 규조토를 통한 여과를 통해 제거하고, EtOAc로 세척하고 여액을 물, 이후 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-(4-((6-(2-(이소프로필아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드를 얻었다 (60 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.56 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.44-7.18 (br m, 1 H), 6.63 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 409.2 (M+H+).
DCE (3 mL) 내 N-(4-((6-(2-(이소프로필아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.05 g, 0.12 mmol)의 용액을 TMS-I (0.5 mL, 3.67 mmol)로 처리하고 50℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 10% Na2S2O3 및 1:1 THF/EtOAc로 희석하고, 몇분 동안 교반시키고, 층을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다 (1x). 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(4-((6-(2-(이소프로필아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드를 얻었다 (0.018 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.79 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.46 (m 1 H), 6.64 (br s, 1 H), 6.58 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.03-3.99 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H+).
Figure pat00057
실시예 20: 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 내 실시예 A4 (0.25 g, 0.64 mmol), 실시예 B2 (0.22 g, 0.78 mmol), 및 K2CO3 (0.27 g, 2.0 mmol)의 현탁액을 Ar로 살포하고, Pd(PPh3)4 (0.070 g, 0.061 mmol)로 처리하고 90℃에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 추출하고 (4x) 및 조합시킨 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-메톡시-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)피리미딘을 얻었다 (0.28 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.89 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 421.1 (M+H+).
DCM (10 mL) 내 4-메톡시-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (0.28 g, 0.67 mmol)의 용액을 mCPBA (0.20 g, 0.80 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 h 동안 교반시키고, 피롤리딘으로 처리하고(0.50 mL, 6.1 mmol) 및 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-메톡시-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘을 얻었다 (0.19 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.76 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.55 (s, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93-1.92 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H+).
아세트산 (2.5 mL) 내 4-메톡시-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘 (0.19 g, 0.43 mmol)의 용액을 HBr (48%, 0.10 mL, 1.8 mmol)로 처리하고 90℃에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음 (10 g) 상으로 붓고, 포화 NaHCO3로 중화하고, 결과로서 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 MeCN로 세척하고 건조시켜 5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (0.11 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.22 (bs, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.60-6.58 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.50 (bs, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.91 (bs, 4 H); MS (ESI) m/z: 430.2 (M+H+).
Figure pat00058
실시예 21: 실시예 C4 (0.30 g, 0.778 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.19 g, 0.85 mmol), 및 포타슘 카보네이트 (0.32 g, 2.33 mmol)를 디옥산:H2의 혼합물) (4:1, 10 mL) 내에 조합시켰다. 상기 혼합물을 Ar로 살포하고 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.090 g, 0.078 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 Ar로 다시 살포하고 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3로 중단시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 크루드를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 5-(5-((2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-N-이소프로필-4-메톡시피리미딘-2-아민을 얻었다 (0.25 g, 72.2% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.75 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 3.95 (m, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 446.3 (M+H+).
5-(5-((2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-N-이소프로필-4-메톡시피리미딘-2-아민 (0.25 g, 0.56 mmol)를 AcOH (5 mL) 내에 용해시키고 48% 하이드로브롬산 (0.25 mL, 2.24 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 고진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 NaHCO3 용액으로 처리하고 용액을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 뜨거운 MeCN로 처리하였다. 상기 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 5-(5-((2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(이소프로필아미노)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (185 mg, 73.1% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.81 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 432.2 (M+H+).
Figure pat00059
실시예 22: 실시예 C2 (0.15 g, 0.36 mmol)를 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 이후 mCPBA (0.11 g, 0.43 mmol)를 조금씩 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. (S)-(+)-1-메톡시-2-프로필아민 (0.45 mL)를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중단시키고 용액을 DCM로 추출하였다 (2x). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 (R)-4-메톡시-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (98 mg, 59.5% 수율). MS (ESI) m/z: 462.2 (M+H+).
(R)-4-메톡시-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (98 mg, 0.21 mmol)를 AcOH (3 mL) 내에 용해시키고 이후 하이드로브롬산 (0.1 mL, 0.85 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기층을 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 크루드를 뜨거운 MeCN로 처리하고 실온에서 유지하였다. 상기 고체를 여과하고 MeCN로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 (R)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (67 mg, 59.2% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.85 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.25 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (br s, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H+).
Figure pat00060
실시예 23: 실시예 C2 (0.10 g, 0.24 mmol)를 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 이후 mCPBA (60 mg, 0.24 mmol)를 조금씩 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.28 g, 2.38 mmol)를 부가하고 이후 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중단시키고 용액을 DCM로 추출하였다 (2x). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 (R)-4-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘을 얻었다 (96 mg, 83% 수율). MS (ESI) m/z: 488.3 (M+H+).
(R)-4-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘 (96 mg, 0.20 mmol)를 AcOH (3 mL) 내에 용해시키고 이후 48% 하이드로브롬산 (0.1 mL)를 부가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고 (3x) 유기층을 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 상기 물질을 에테르로 처리하고 초음파처리하였다. 상기 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 (R)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (58 mg, 60.1% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.15 (br s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.52-3.40 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.95 (br d, J = 27.5 Hz, 4 H); MS (ESI) m/z: 474.3 (M+H+).
Figure pat00061
실시예 24: 실시예 C2 (0.10 g, 0.24 mmol)를 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 이후 mCPBA (60 g, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. (3S)-(-)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 (0.27 g, 2.37 mmol)를 부가하고 이후 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3로 중단시키고 DCM로 추출하였다 (2x). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 (S)-1-(4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 얻었다 (100 mg, 86% 수율). MS (ESI) m/z: 487.3 (M+H+).
(S)-1-(4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.10 g, 0.21 mmol)를 AcOH (3 mL) 내에 용해시키고 이후 48% 하이드로브롬산 (0.1 mL)를 부가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고 (3x) 유기층을 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 크루드를 뜨거운 MeCN로 처리하고 실온에서 유지하였다. 상기 고체를 여과하고, MeCN로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 (S)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (62 mg, 62.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.74 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H), 2.11 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H) 하나의 프로톤이 없음; MS (ESI) m/z: 473.3 (M+H+).
Figure pat00062
실시예 25: 마이크로파 용기에, 실시예 C3 (0.11 g, 0.26 mmol)를 부가하고 이후 THF (10 mL, 20.00 mmol) 내 2.0M 에틸아민을 부가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 크루드를 얻었다. 크루드를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 2-(에틸아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (90 mg, 82% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.29 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 6.68 (br s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 418.2 (M+H+).
Figure pat00063
실시예 26: 마이크로파 용기에, 실시예 C3 (0.11 g, 0.26 mmol)를 부가하고 이후 2-메톡시에탄아민 (3 mL. 34.5 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 크루드를 얻었다. 크루드를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 2-((2-메톡시에틸)아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (98 mg, 84% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.68 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.28 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 7.57 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.56-3.54 (m, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H+).
Figure pat00064
실시예 27: DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.200 g, 0.476 mmol)의 용액을 mCPBA (0.141 g, 0.571 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 h 동안 교반시키고, 4-아미노테트라하이드로피란 하이드로클로라이드 (0.524 g, 3.81 mmol) 및 TEA (0.530 mL, 3.81 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 부가적 4-아미노테트라하이드로피란 하이드로클로라이드 (0.524 g, 3.81 mmol) 및 TEA (0.530 mL, 3.81 mmol)를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 부가적 24 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조까지 농축시키고, DMF (10 mL)를 갖는 밀봉된 용기로 이동시키고, 부가적 4-아미노테트라하이드로피란 하이드로클로라이드 (0.524 g, 3.81 mmol) 및 TEA (0.530 mL, 3.81 mmol)로 처리하고 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 제거하고 DCM로 세척하였다. 여액을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 5% LiCl (3x), 이후 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (125 mg, 56%). MS (ESI) m/z: 474.2 (M+H+).
DCE (3 mL) 내 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.125 g, 0.264 mmol)의 용액을 TMS-I (1.078 mL, 7.92 mmol)로 처리하고, 60℃에서 5 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 밤새 냉각시키고 교반시켰다. 상기 혼합물을 10% Na2S2O3 및 1:1 THF/EtOAc로 처리하고, 0.5 h 동안 교반시키고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하고 (1x) 및 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 상기 물질을 MeCN로 처리하고, 거의-환류까지 가열하고 실온에서 주말에 걸쳐 방치하였다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하고, 여액을 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/EtOAc)를 통해 정제하여. 결과로서 얻어진 물질을 10% MeOH/DCM로 처리하고, 여과하여 고체를 제거하고 건조까지 농축시켜 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (7.7 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.96 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29-8.24 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.87-3.80 (m, 5 H), 3.39 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 460.2 (M+H+).
Figure pat00065
실시예 28: DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.100 g, 0.238 mmol)의 용액을 mCPBA (0.059 g, 0.238 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, t-부틸아민 (0.4 mL, 3.81 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 부가적 t-부틸아민 (0.4 mL, 3.81 mmol)를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 부가적 24 h 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조까지 농축시키고, DMF (5 mL)를 갖는 밀봉된 용기로 이동시키고, 부가적 t-부틸아민 (0.4 mL, 3.81 mmol)로 처리하고 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 제거하고 DCM로 세척하였다. 여액을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 5% LiCl (3x), 이후 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 N-(tert-부틸)-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민을 얻었다 (69 mg, 65%). MS (ESI) m/z: 446.3 (M+H+).
아세트산 (1.5 mL) 내 N-(tert-부틸)-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.069 g, 0.155 mmol)의 용액을 HBr (48% aq., 0.071 mL, 0.623 mmol)로 처리하고 90℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 열을 제거하고, 얼음 및 EtOAc로 처리하고, 포화 NaHCO3로 중화하고, 1:1 EtOAc/THF로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 결과로서 얻어진 물질을 MeCN로 처리하고, 거의-환류까지 가열하고 실온에서 밤새 방치하였다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하고 여액을 건조까지 농축시키고 2회 실리카겔 크로마토그래피를 통해 (MeOH/DCM, 이후 MeOH/EtOAc) 정제하여 2-(tert-부틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (11 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.59 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.27-8.22 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 432.2 (M+H+).
Figure pat00066
실시예 29: THF (100 mL) 내 2,2,2-트리메틸아세트아미드 (1.0 g, 9.89 mmol)의 용액을 LiAlH4 (THF 내 2.0M, 14.83 mL, 29.7 mmol)로 천천히 처리하고 실온에서 Ar 하에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 천천히 물 (1.125 mL), 20% KOH (1.125 mL) 및 물 (2.25 mL)로 중단시키고, 강하게 10분 동안 교반시키고, Na2SO4로 처리하고, 고체를 셀라이트 및 필터 패드를 통해 여과를 통해 제거하고 THF로 세척하였다. 여액을 MeOH (15 mL) 내 1M HCl로 처리하고 건조까지 농축시켜 2,2-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드를 얻었다 (413 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.88 (br s, 2 H), 2.57 (s, 2 H), 0.93 (s, 9 H).
DCM (5 mL) 내 실시예 C2 (0.100 g, 0.238 mmol)의 용액을 mCPBA (0.059 g, 0.238 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 2,2-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.410 g, 3.32 mmol) 및 TEA (0.464 mL, 3.33 mmol)로 처리하고 실온에서 5 일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조까지 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-N-네오펜틸피리미딘-2-아민을 얻었다 (81 mg, 74%). MS (ESI) m/z: 460.3 (M+H+).
아세트산 (2 mL) 내 4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-N-네오펜틸피리미딘-2-아민 (0.081 g, 0.176 mmol)의 용액을 HBr (48% aq, 0.080 mL, 0.705 mmol)로 처리하고, 80℃에서 6 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 밤새 냉각시켰다. 상기 혼합물을 얼음 및 EtOAc로 처리하고, 포화 NaHCO3로 중화하고, EtOAc(3x)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 건조까지 농축시켰다. 상기 물질을 MeCN 내에 현탁시키고, 거의-환류까지 가열하고 실온에서 3 h 동안 방치하였다. 결과로서 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하여 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(네오펜틸아미노)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (44 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.84 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.28-8.23 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.60 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 446.2 (M+H+).
Figure pat00067
실시예 30: 실시예 C2 (0.10 g, 0.24 mmol)를 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 이후 mCPBA (60 mg, 0.24 mmol)를 조금씩 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반시켰다 (반응은 매우 느렸다). 상기 혼합물을 마이크로파 용기로 이동시키고 40 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3로 중단시키고 용액을 DCM로 추출하였다 (2x). 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 크루드를 얻었다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)를 통해 정제하여 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘을 얻었다 (80 mg, 70% 수율). MS (ESI) m/z: 480.2 (M+H+).
AcOH (3 mL) 내 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘 (0.080 g, 0.167 mmol)의 용액을 48% 하이드로브롬산 (0.1 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 NaHCO3 및 EtOAc로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 상기 고체를 여과하고 물, EtOAc로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온을 얻었다 (42 mg, 52.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.76 ( br s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H),8.28 (br s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 하나의 프로톤이 없음; MS (ESI) m/z: 466.2 (M+H+).
다음 어세이는 식 I의 특정 화합물이 효소 어세이에서 c-FMS 키나제, c-KIT 키나제, 또는 PDGFRβ 키나제의 키나제 활성을 저해하고 또한 M-NFS-60 및 THP-1 세포주에서 c-FMS 키나제의 활성을 저해함을 나타낸다. 식 I의 특정 화합물의 생체 내 평가는 또한 약동력학 모델에서 c-FMS의 저해를 나타내거나 또는 전경골 이식 모델, U-251 또는 GL-261 신경교종 모델에서, 또는 MDA-MB-231 유방암 이종인식 모델에서 또한 효능을 나타낸다.
uFMS 키나제 (서열 식별 번호 1) 어세이
피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템을 사용한 커플링을 통해 기질로서 ATP 및 폴리 E4Y을 사용한 FMS 키나제 반응으로부터 비포스포릴화 c-FMS 키나제의 활성을 ADP의 생성 이후에 결정하였다 (예를 들면, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). 이 어세이에서, NADH의 산화 (따라서 A340nm에서 감소)를 계속적으로 분광법으로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물 (100 μL)는0.2 % 옥틸-글루코시드 및 1% DMSO을 함유하는 90 mM Tris 완충제, pH 7.5 내 FMS (Millipore로부터 구입) (10 nM), 폴리E4Y (1 mg/mL), MgCl2 (10 mM), 피루베이트 키나제 (4 단위), 락테이트 탈수소효소 (0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM), NADH (0.28 mM) 및 ATP (500 μM)을 함유하였다. 상기 반응 혼합물과 일련의 희석된 시험 화합물을 혼합함에 의해 상기 저해 반응을 시작하였다. 340 nm에서의 흡수를 계속적으로 4 시간 동안 30 ℃에서 Synergy 2 플레이트 판독기 상에서 모니터링하였다. 상기 반응 속도를 3 내지 4 h 시간 프레임을 사용하여 계산하였다. 대조구 (즉 시험 화합물의 부재하)의 반응속도와 반응 속도의 비교에 의해 퍼센트 저해를 얻었다. IC50 값을 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실행된 바와 같은 소프트웨어 일상절차를 사용하여 저해제 농도의 범위에서 결정되는 퍼센트 저해 값의 시리즈로부터 계산하였다.
스크리닝을 위해 사용된 uFMS 키나제 서열 (Y538-말단) (서열 식별 번호 1)
Figure pat00068
Figure pat00069
uKit 키나제 (서열 식별 번호 2) 어세이
비포스포릴화 c-KIT 키나제 (uKit, 서열 식별 번호 2)의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템을 사용한 커플링을 통해 기질로서 ATP 및 폴리 E4Y를 사용한 KIT 키나제 반응으로부터 ADP의 생성 이후에 결정하였다 (예를 들면, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). 이 어세이에서, NADH의 산화 (따라서 A340nm에서 감소)를 계속적으로 분광법으로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물 (100 μl)는 0.2 % 옥틸-글루코시드 및 1% DMSO을 함유하는 90 mM Tris 완충제, pH 7.5 내 비포스포릴화 키트 (12 nM), 폴리E4Y (1 mg/mL), MgCl2 (10 mM), 피루베이트 키나제 (4 단위), 락테이트 탈수소효소 (0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM), 및 NADH (0.28 mM) 및 ATP (2000 μM)을 함유하였다. 상기 반응 혼합물과 일련의 희석된 시험 화합물을 혼합함에 의해 상기 저해 반응을 시작하였다. 340 nm에서의 흡수를 계속적으로 4 시간 동안 30 ℃에서 Synergy 2 플레이트 판독기 상에서 모니터링하였다 (BioTech). 3 내지 4 h 시간 프레임 근처 반응 속도를 % 저해를 계산하기 위해 사용하고, 이로부터 IC50 값을 생성하였다.
스크리닝을 위해 사용된 uKit N-말단 GST 융합을 갖는 uKit (서열 식별 번호 2)
Figure pat00070
Figure pat00071
비포스포릴화 PDGFRβ (uPDGFRβ) 키나제 (서열 식별 번호 3) 어세이
비포스포릴화 PDGFRβ 키나제 (uPDGFRβ, 서열 식별 번호 3)의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템을 사용한 커플링을 통해 기질로서 ATP 및 폴리 E4Y를 사용한 키나제 반응으로부터 ADP의 생성 이후에 결정하였다 (예를 들면, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942).. 이 어세이에서, NADH의 산화 (따라서 A340nm에서 감소)를 계속적으로 분광법으로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물 (100 μL)는 pH 7.5에서 0.2% 옥틸-글루코시드 및 1% DMSO을 함유하는 90 mM Tris 완충제 내 PDGFRβ (DeCode, 15.7 nM), 폴리E4Y (2.5 mg/mL), MgCl2 (10 mM), 피루베이트 키나제 (4 단위), 락테이트 탈수소효소 (0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM) 및 ATP (500 μM)을 함유하였다. 상기 반응 혼합물과 일련의 희석된 시험 화합물을 혼합함에 의해 상기 저해 반응을 시작하였다. 340 nm에서의 흡수를 계속적으로 4 h 동안 30 ℃에서 Polarstar Optima 또는 Synergy 2 플레이트 판독기 상에서 모니터링하였다. 상기 반응 속도를 1.5 내지 2.5 h 시간 프레임을 사용하여 계산하였다. 대조구의 반응속도와 반응 속도의 비교에 의해 (즉 시험 화합물이 없음) 퍼센트 저해를 얻었다. IC50 값을 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실행된 바와 같은 소프트웨어 일상절차를 사용하여 저해제 농도의 범위에서 결정되는 퍼센트 저해 값의 시리즈로부터 계산하였다.
스크리닝을 위해 사용된 uPDGFRβ 키나제 서열 (잔기 557-1106) (서열 식별 번호 3)
Figure pat00072
Figure pat00073
위에서 기술된 효소 프로토콜을 사용하여, 식 I의 화합물은 표 1에서 아래에 나타낸 바와 같이 uFMS 키나제, uKit 키나제, 또는 uPDGFRβ 키나제의 키나제 활성을 측정하는 어세이에서 저해제인 것으로 나타났다.
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
M-NFS-60 세포 배양
M-NFS-60 세포 (카탈로그 #CRL-1838)를 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) 로부터 얻었다. 간단히, 세포를 37 ℃, 5%CO2, 및 95% 습도에서 10% 특성화된 태아 소혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 0.05 mM 2-머캅토에탄올, 및 20 ng/mL 마우스 재조합 마크로파지 콜로니 자극 인자 (M-CSF)로 보충된 RPMI 1640 배지 내 현탁액 내에 배양하였다. 세포를 포화에 도달할 때까지 증식하도록 방치하고 이 지점에서 세포를 어세이 용도를 위해 하위배양 또는 수확하였다.
M-NFS-60 세포 증식 어세이
시험 화합물의 일련의 희석액을 384-웰 흑색 투명한 바닥 플레이트 (Corning, Corning, NY) 내로 분배하였다. 2500 세포를 웰당 50 μL 완전 성장 매체 내에서 부가하였다. 플레이트를 67 h 동안 37 ℃, 5%CO2, 및 95% 습도에서 배양하였다. 배양 기간의 말기에 PBS 내 레자주린 (Sigma, St. Louis, MO) 의 440 μM 용액 10 μL를 각각의 웰에 부가하고 부가적 5 h 동안 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 배양하였다. 플레이트를 Synergy2 판독기 (Biotek, Winooski, VT) 상에서 540 nM의 여기 및 600 nM의 방출을 사용하여 판독하였다. IC50 값을 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실행된 바와 같은 소프트웨어 일상절차를 사용하여 저해제 농도의 범위에서 결정되는 퍼센트 저해 값의 시리즈로부터 계산하였다.
THP-1 세포 배양
THP-1 세포 (카탈로그 #TIB-202)를 ATCC로부터 얻었다. 간단히, 세포를37도씨, 5% CO2, 95% 습도에서 10% 특성화된 태아 소혈청, 1% 소듐 피루베이트, 1% 페니실린-스트렙토마이신-글루타민 (PSG) 및 55uM 2-머캅토에탄올 (Invitrogen, Carlsbad, CA)로 보충된 RPMI 1640 내에서 배양시켰다. 세포를 70-95% 콘플루언시에 도달할 때까지 증식하도록 방치하였고 이 지점에서 세포를 어세이 용도를 위해 하위배양 또는 수확하였다.
포스포-FMS ELISA 어세이
시험 화합물의 일련의 희석액을 96 웰 흑색 투명한 바닥 플레이트 (Corning, Corning, NY)에서 어세이 매체 (10% 특성화된 태아 소혈청로 보충된 RPMI 1640) 내 1:100 희석하였다. 별도의 96 웰 흑색 투명한 바닥 플레이트에서, 5100 THP-1 세포를 어세이 매체 내 100 μL 내 웰당 부가하였다. 50 마이크로미터의 희석 화합물을 이후 세포에 부가하였다. 플레이트를 4 시간 동안 37도씨, 5% CO2, 95% 습도에서 배양하였다. 배양 기간의 말기에, 세포를 어세이 매체 내 재조합 인간 M-CSF (카탈로그 #216-MC, R & D Systems, Minneapolis, MN) 의 100 nM 용액 50 μL로 자극하고 플레이트를 5 분 동안 37도씨, 5% CO2, 95% 습도에서 배양하였다. 용해물을 제조하고 제조자에 의해 기술된 바와 같이 포스포-FMS ELISA (카탈로그 #DYC3268, R & D Systems, Minneapolis, MN)을 수행하기 위해 사용하였다. GraphPad Prism을 사용하여 ELISA 어세이로부터 생성된 데이터로부터 얻은 IC50 값을 계산하였다.
용골세포 타르테이트-저항성 산 포스파타제 어세이
시험 화합물의 일련의 희석액을 384-웰 흑색 투명한 바닥 플레이트 (Nalge Nunc International, Rochester, NY) 내로 분배하였다. 화합물을 10% 특성화된 태아 소혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA)로 보충된 DMEM 매체의 부가에 의해 희석하였다. 희석 화합물을 384-웰 흑색 투명한 바닥 플레이트로 이동시켰다. 2500 용골세포 전구체 (Lonza, Walkersville, MD)를 핵 인자 카파-베타 리간드의 수용체 활성화제 (RANKL) 및 M-CSF (R&D Systems, Minneapolis, MN)을 함유하는 성장 매체 내 웰당 부가하였다. 플레이트를 7-14 일 동안 37도씨, 5% CO2, 및 95% 습도에서 배양하고 용골세포 전구체의 분화를 허용하였다. 배양 기간의 말기에, 각각의 웰으로부터 10 μL의 상청액을 투명한 384-웰 플레이트로 이동시켰다. 샘플 내 타르테이트-저항성 산 포스파타제 활성 상청액을 산 포스파타제 어세이 키트 (Sigma, St. Louis, MO)을 사용하여 결정하였다. 흡광도를 550 nm에서 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 데이터를 Prism 소프트웨어 (Graphpad, San Diego, CA)을 사용하여 분석하여 IC50 값을 계산하였다.
식 I의 화합물은 표 2에서 나타낸 바와 같이 위에서 기술된 하나 이상의 세포 어세이에서 기능적 저해제로 입증되었다.
Figure pat00077
Figure pat00078
생체 내 활성의 측정
c-FMS 마우스 비장 약동력학 모델 내 cFOS mRNA 생성의 분석
식 I의 화합물에 의한 FMS 활성의 생체 내 조절을 검사하기 위해, 암컷 DBA/1 마우스으로부터의 비장 샘플을 수집하고 cFOS mRNA의 M-CSF 자극된 생성에 대해 분석하였다. 간단히, 6-7주령 암컷 Taconic DBA/1BO J Bom Tac 마우스를 비히클 또는 화합물의 단일 경구 투여량으로 처리하였다 (강제로). 혈장 및 비장 샘플을 네 개의 마우스로부터 투여후 각각 2, 4, 6, 8, 12, 18, 및 24 시간 시점에서 수집하였다. 마취 15분전, 모든 마우스를 M-CSF의 1μg (100 μL 고정 부피)로 IV 주사하였다. M-CSF, 재조합 마우스 마크로파지 콜로니 자극 인자 (36.4 kDa 호모이량체, ≥98% 순도)를 Gibco로부터 얻었다. 이 실험에서 수행된 모든 절차를 National Institutes of Health (NIH)의 모든 법, 규칙 및 가이드라인에 따라 수행하였다. 비장 추출물 내 cFOS mRNA 수준을 Life Technologies로부터의 정량적 역전사효소 PCR 키트를 사용하여 결정하였다. FMS 저해제의 혈장 수준을 질량 분광계 분석에 의해 결정하였다. FMS 저해의 정도는 비히클과 비교하여 처리된 동물의 비장 샘플에서 cFOS mRNA 수준에서 관찰된 양의 감소와 비례하였다.
이 모델에서, 실시예 3, 9 및 10는 30 mg/kg 투여 8h 후≥70%의 저해 cFOS mRNA 수준이 얻어졌다.
암 골 전이의 PC-3 전경골 이식 모델
식 I의 화합물의 생체 내 항암 활성을 평가하기 위해, 상기 PC-3 M-luc 전경골 주사액의 모델 골 침윤 모델을 사용하였다. 간단히, PC-3 M-luc 세포를 Xenogen Corporation (Caliper Life Sciences)로부터 얻고 37℃에서 5%CO2 대기 내 10% 태아 소혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신-글루타민, 1% 비-필수 아미노 산, 및 1% MEM 비타민으로 보충된 L-글루타민 (세포 Gro® #10-045-CV)로 변형된 MEM 매체를 사용하여 증식시켰다. 6-7주령 수컷 누드 마우스 (Crl:NU-Foxn1nu)를 Charles River Laboratories로부터 얻었다. 시험 마우스를 고정 28-게이지 니들로 인슐린 시스템을 사용하여 1x106 세포/마우스 (0.1ml)로 데이 0에 전경골로 이식하였다. 니들을 니들의 경사면이 무릎 및 발목 사이의 대략 중간에 도달할 때까지 경골 및 종아리뼈 사이의 발목에 삽입하였다. 치료를 데이 0에 시작하였다. 동물을 연구 동안 일일 2회 경구 강제투여에 의해 투여하였다. 이 실험에서 수행된 모든 절차를 National Institutes of Health (NIH)의 모든 법, 규칙 및 가이드라인에 따라 수행하였다. 1차 종양이 크기가 약 800 mg에 도달했을 때, 생체 외 마이크로-CT를 다음 세팅을 사용하여 GE RS150 작은 동물 마이크로-CT 스캐너를 사용하여 종양 보유 고정 뒷다리 샘플 상에서 수행하였다:
X-선 튜브 전압 = 70kVp
X-선 튜브 전류 = 25 mA
노출 시간 = 20ms
프레임의 수 = 500
프레임 사이의 각도 증가 = 0.4o
프레임당 평균수 = 2
획득 방법 = Parker
이미지를 이후 고해상도에서 (100 미크론;동위원소) 재구성하였다. 등위면 부피 번역을 뒷다리에서 손상을 기술하기 위해 사용하였다. 일정한 역치를 상이한 해부학상 부위 및 샘플 사이의 등위면의 일관된 표현을 생성하기 위해 사용하였다. 오른쪽 뒷다리에서의 손상을 다음에 의해 정의된 바와 같은 손상 크기의 정량 평가에 기초하여 0, 1, 2, 3, 또는 4의 값을 매겼다:
0: 정상 골
1: 최소 손상. 등위면의 일부 거칠어짐. 겉보기 골 재흡수의 작은 면적.
2: 약간. 더 많은 손상. 등위면이 상당한 거칠어짐. 겉보기 완전 두께 손상.
3: 보통. 더 큰 및 더 많은 완전 두께 손상.
4: 현저. 많은, 큰, 완전 두께 손상. 남은 구조의 상당한 왜곡. 현저한 골 손실.
39 일 동안 일일 2회 주어진30 mg/kg의 경구 투여량에서 이 모델에서 실시예 10를 평가하고 비히클-처리된 동물에서 4의 손상 스코어와 비교하여 2의 손상 스코어로 유리한 장점을 입증하였다.
마우스 내 U251 뇌실 내 이식
분별된, 국소화된 헤드 방사선과 조합하여 식 I의 화합물의 생체 내 항암 활성을 평가하기 위해, 암컷 이계교배된 nu/nu 마우스에서 정위 U251-luc (Luc) 인간 신경교종 암종 모델이 사용된다. 간단히, U251 세포는 ATCC로부터 얻고 루시페라제 발현으로 변형된다. 이들을 10% FBS 및 1% PSG로 보충된 RPMI 1640 배지 내 배양시킨다. 성장 환경은 5% CO2 대기로 37℃에서 배양기 내에서 유지한다. 암컷 Harlan 누드 마우스 (Hsd:AthymicNude-Fox1nu) 8-9 주령은 이 연구에서 사용된다. 시험 동물은 U251-luc (LucmCherry) 세포와 함께 두개강내로 이식한다. 간단히, 동물은 5mg/kg 카프로펜으로 피하로 주사하고 공기 내 2% 이소플루란을 사용하여 마취한다. 상기 동물은 이후 정위방법 프레임 (ASIinstruments, Inc.) 내에 고정하고 홀을 2mm 오른쪽 측면, 관상 봉합에 대해 1mm 내부에 드릴링한다. 상기 세포 현탁액 (습식 얼음 상에 저장된)는 철저히 혼합하고 50μl 시스템 내로 넣는다. 시스템 니들을 와셔 홀로 모으고 및 뇌 내로 3mm 낮추고 및 1mm 수축하고 상기 세포 현탁액의 침적을 위한 "저장소"를 형성한다. 10μl의 상기 세포 현탁액 (1x106 세포/마우스)는 이후 뇌 조직 내로 천천히 주사한다. 종양 진행은 IVIS 50 광학 영상화 시스템 (Xenogen, Alameda, CA)을 사용하는 수행된 생체 내 생체발광 영상화로 추적한다. 생체발광 이미지를 종양 부담 추정을 위한 주기적 간격에서 획득한다. 이 실험에서 수행된 모든 절차는 National Institutes of Health (NIH)의 모든 법, 규칙 및 가이드라인에 따라 수행한다. 실험에서 모든 그룹에 대한 평균 뇌 생체발광 신호가 ~1.3x109 포톤/sec (대표적으로 9 일 이식 후)일 때 치료는 시작한다. 모든 마우스는 매일 5 연속 일 동안 RadSource RS-2000 방사선조사장치로부터 2Gy의 방사선을 받는다. 부가적으로, 마우스는 경구 강제투여에 의해 투여되거나 또는 임의로 꼬리 정맥 주사액에 의해 공-투여된 베바시주마브와 함께 시험 화합물을 받는다. 생체발광 이미지를 종양 부담 추정을 위해 이식후 8, 10, 14, 17, 21, 22, 24, 28 및 35일에 일반적으로 획득한다. 각각의 측정에 대해, 각각 마우스는 150mg/kg D-Luciferin (Promega)로 피하로 주사하고 주사 10 분 후 영상화한다. 이미지는 Living Image (Xenogen, Alameda, CA) 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 뇌 내 BLI 신호는 고정 면적 ROI로 계산하여 종양 부담을 추정한다. 각각의 그룹에 대한 평균 BLI 신호는 비히클 대조구와 비교하여 치료적인 이익을 결정한다. 28 일 후 제 1 방사선 치료 마우스는 혈액 및 뇌 수집을 위해 이산화탄소에 과노출을 통해 안락사시킨다. 말단 심장 천공을 통해 전혈을 수집하고 EDTA Microtainer® 튜브 내로 배치한다. 뇌는 절개하고 10% 중성 완충된 포르말린 내로 배치한다.
GL261 두개강내 이식 모델
식 I의 화합물의 생체 내 항암 활성을 평가하기 위해, GL261-luc2 쥐 신경교종의 두개강내 이식이 사용된다. 간단히 GL261-luc2 세포는 Caliper Life Sciences, Inc로부터 얻고 10% FBS 및 1% PSG로 보충된 Dulbecco의 변형된 Eagle 매체 (DMEM) 내에서 증식시킨다. 성장 환경은 5% CO2 대기로 37℃에서 배양기 내에서 유지한다. 증식 이후, 세포를 혈청-없는 배지를 사용하여 세포는 재-교반시켜 1x108 세포/mL의 농도를 발생시킨다. Jackson Labs로부터의 6-7주령 암컷 C57BL/6J-Tyrc-2J/J는 두개강내로 GL261-luc2 세포와 함께 데이 0에 이식한다. 무균 외과적 이식을 위해, 동물은 5mg/kg 카프로펜으로 피하로 주사하고, 공기 내 2% 이소플루란을 사용하여 마취한다. 상기 동물은 이후 정위방법 프레임 (ASIinstruments, Inc.) 내에 고정하고 홀은 2mm 오른쪽 측면, 관상 봉합에 대해 1mm 내부 드릴링한다. 상기 세포 현탁액 (습식 얼음 상에 저장된)는 철저히 혼합하고 50μl 시스템 내로 넣는다. 시스템 니들을 와셔 홀로 모으고 및 뇌 내로 3mm 낮추고 및 1mm 수축하고 상기 세포 현탁액의 침적을 위한 "저장소"를 형성한다. 10μL의 상기 세포 현탁액 (1x106 세포/마우스)는 이후 뇌 조직 내로 천천히 주사한다. 종양 진행은 IVIS 50 광학 영상화 시스템 (Xenogen, Alameda, CA)을 사용하는 수행된 생체 내 생체발광 영상화로 추적한다. 생체발광 이미지를 종양 부담 추정을 위한 주기적 간격에서 획득한다. D-Luciferin의 전신 주사 후 종양으로부터 방출된 광의 양은 종양 크기와 비례할 것으로 기대된다. 각각 마우스는 복강내로 주사하고 (IP) 150mg/kg D-Luciferin으로 복강내로 주사하고 주사 10 분 후 쉬운 위치에서 영상화한다. CCD 칩의 매체 및 작은 비닝을 사용하고, 노출 시간을 조정하여 (10 초 내지 1 분) 종양으로부터 적어도 수백 카운트를 얻고 CCD 칩의 포화를 회피한다. 이미지는 Living Image (Xenogen, Alameda, CA) 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 각각 고유 신호는 수동으로 원을 그리고 및 그룹 및 마우스 수에 의해 라벨링한다. 치료는 실험에서 모든 그룹에 대한 평균 뇌 생체발광 신호가 280x106 포톤/sec일 때 시험 화합물의 경구 강제투여에 의해 시작한다. 이 실험에서 수행된 모든 절차는 National Institutes of Health (NIH)의 모든 법, 규칙 및 가이드라인에 따라 수행한다.
연구의 말기에 모든 마우스는 이산화탄소에 과노출을 통해 혈액 및 뇌 수집을 위해 안락사시킨다. 말단 심장 천공을 통해 전혈을 수집하고 EDTA Microtainer® 튜브 내로 배치한다. 뇌는 절개하고 10% 중성 완충된 포르말린 내로 배치한다.
MDA-MB-231 이종인식 연구
식 I의 화합물의 생체 내 항암 활성을 평가하기 위해, MDA-MB-231-luc-D3H2LN 인간 유방암종 이종인식이 사용된다. 간단히, MDA-MB-231-luc-D3H2LN 세포는 Xenogen로부터 얻고 1% L-글루타민으로 변형되고 10% FBS, 1% PSG, 1% 비-필수 아미노 산, 및 1% 소듐 피루베이트로 보충된 EBSS를 갖는최소 필수 매체 (MEM) 내에서 증식시킨다. 성장 환경은 5% CO2 대기로 37℃에서 배양기 내에서 유지한다. 세포는 50% 혈청-없는 매체 및 50% 매트리겔®을 사용하여 수확 및 재-교반시켜 5x106세포/mL의 스톡 농도를 발생시킨다.
6-7주령 암컷 C.B-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg 마우스는 200μL의 세포 현탁액을 오른쪽 겨드랑이 바로 아래에 피하로 주사하였다. 이 실험에서 수행된 모든 절차는 National Institutes of Health (NIH)의 모든 법, 규칙 및 가이드라인에 따라 수행한다. 평균 종양 부담이 약150 mg일 때 치료는 시작한다. 모든 마우스는 경구 강제투여에 의해 시험 화합물을 투여한다. 체중 및 종양측정은 주 3회 기록한다. 종양 부담 (mg)는 다음으로서 단위 밀도를 추정하는 장축 타원체의 부피에 대해 캘리퍼스측정으로부터 추정된다: 종양 부담 (mg) = (L x W2)/2, 여기서 L 및 W은 the 각각의 직각 종양 길이 및 폭측정 (mm). 효능을 평가하는 1차 종결점은 %T/C이다. %T/C는 대조 그룹의 중간 종량 질량으로 나누어진 처리 그룹의 중간 종양 질량x 100으로서 정의된다. 생체외 생체발광 영상화는 IVIS 50 광학 영상화 시스템 (Xenogen, Alameda, CA)을 사용하여 동물이 연구를 벗어남에 따라 수행한다. 동물은 IP 150mg/kg D-Luciferin으로 (Promega) 주사하고 주사 10 분 후 안락사시켰다. 1차 종양을 제거하고 미래 분석을 위해 스냅 동결하고 마우스를 반듯이 누운 위치에서 개방 및 영상화한다. CCD 칩의 큰 비닝이 사용되고, 및 노출 시간은 조정되어 (1 내지 2 분) 종양으로부터 적어도 수백 카운트를 얻고 CCD 칩의 포화를 회피한다. 이미지는 Living Image (Xenogen, Alameda, CA) 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 각각 고유 신호는 수동으로 원을 그리고 및 그룹 및 마우스 수에 의해 라벨링한다. 전체 BLI 신호는 종양 크기에 비례하고 비히클 대조구와 비교하여 치료 이익을 결정한다.
특정 2-아미노피리미딘-6-온이 WO2008/079291에서 VEGFR/KDR 및/또는 c-MET 키나제의 저해제로 보고되었고 하기 도 1에 나타낸다. 6-87 nM 범위의 Ki를 갖는 cMET 키나제에 대한 WO2008/079291의 특정의 저해제에 대해 키나제 저해의 증거만이 단지 보고되었다 (도 1에 나타낸). WO2008/079291에는 c-FMS의 저해 키나제에 대해서는 어떠한 정보도 개시되지 않았다. WO2008/079291의 이들 화합물은 본발명의 식 I에서 아릴아미노 "A" 모이어티의 존재에 의해 본발명의 화합물과 다르다 [여기서 A는 NR2(R3), R2는 아릴 및 R3는 H].
WO2008/079291의 이들 화합물은 본발명의 범위 밖이다. 그렇지만, 본발명의 화합물은 c-MET 및 KDR 키나제 둘 다에 대해 스크리닝하였다. 예상외로, 본발명의 화합물은 c-MET 및 KDR 키나제에 대해 c-FMS 키나제에 대한 고수준의 선택성이 얻어짐이 발견되었다. c-MET 어세이에서 가장 강력한 식 I의 화합물은 u-FMS 어세이에서 0.0016 마이크로몰 대3.4 마이크로몰의 IC50 값, 2125-배의 선택성을 나타내었다. KDR 어세이에서 가장 강력한 식 I의 화합물은, u-FMS 어세이에서0.0016 마이크로몰 대1.4 마이크로몰의 IC50 값, 875-배의 선택성을 나타내었다. 이들 데이터는 본 발명의 화합물 (A는 비-방향족 모이어티)이 c-FMS 키나제를 강력하게 저해하지만 cMET 및 KDR 키나제 활성을 쉽게 저해하지 않는다는 것을 입증한다. 이들 결과는 WO2008/079291의 이전 교시에 의해 예상되지 않는다.
Figure pat00079
도 1. WO2008/079291의 cMET 저해제.
동등물
본 업계에서의 숙련가는 일상적 실험 이하를 사용하여, 본 개시물에 특히 개시된 특정 구체예에 대한 수많은 동등물을 인식 또는 확인할 것이다. 그러한 동등물은 다음 청구범위의 범위 내에 포함된다고 의도된다.
<110> DECIPHERA PHARMACEUTICALS, LLC <120> 2-AMINOPYRIMIDIN-6-ONES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES <130> DECP-062/01US 313114-2333 <150> US 61/792,812 <151> 2013-03-15 <160> 3 <170> Kopatentln 2.0 <210> 1 <211> 435 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro Lys Tyr Gln Val Arg Trp Lys Ile Ile 1 5 10 15 Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe Ile Asp Pro Thr Gln Leu 20 25 30 Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Asn Leu Gln Phe Gly 35 40 45 Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala 50 55 60 Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp Ala Val Leu Lys Val Ala Val Lys Met 65 70 75 80 Leu Lys Ser Thr Ala His Ala Asp Glu Lys Glu Ala Leu Met Ser Glu 85 90 95 Leu Lys Ile Met Ser His Leu Gly Gln His Glu Asn Ile Val Asn Leu 100 105 110 Leu Gly Ala Cys Thr His Gly Gly Pro Val Leu Val Ile Thr Glu Tyr 115 120 125 Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Ala Glu Ala 130 135 140 Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser Pro Gly Gln Asp Pro Glu Gly Gly Val 145 150 155 160 Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys Tyr Val Arg Arg Asp Ser 165 170 175 Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val Asp Thr Tyr Val Glu Met Arg Pro Val 180 185 190 Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser Phe Ser Glu Gln Asp Leu Asp Lys Glu 195 200 205 Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu Arg Asp Leu Leu His Phe Ser Ser Gln 210 215 220 Val Ala Gln Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg 225 230 235 240 Asp Val Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Thr Asn Gly His Val Ala Lys 245 250 255 Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Met Asn Asp Ser Asn Tyr 260 265 270 Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu 275 280 285 Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr Thr Val Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr 290 295 300 Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro 305 310 315 320 Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr 325 330 335 Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met 340 345 350 Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln 355 360 365 Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg 370 375 380 Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser 385 390 395 400 Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Thr Cys 405 410 415 Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr 420 425 430 Gln Phe Cys 435 <210> 2 <211> 676 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> uKit with N-terminal GST fusion <400> 2 Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu 1 5 10 15 Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp 20 25 30 Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe 35 40 45 Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser 50 55 60 Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly 65 70 75 80 Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Asp 85 90 95 Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr 100 105 110 Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe 115 120 125 Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr 130 135 140 His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met 145 150 155 160 Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys 165 170 175 Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys 180 185 190 Tyr Ile Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp 195 200 205 His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu 210 215 220 Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val Leu Glu Glu Asn Leu Tyr 225 230 235 240 Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln 245 250 255 Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp 260 265 270 Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg 275 280 285 Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val 290 295 300 Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val 305 310 315 320 Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala 325 330 335 Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn 340 345 350 Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val 355 360 365 Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg 370 375 380 Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala 385 390 395 400 Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp 405 410 415 Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val 420 425 430 Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile 435 440 445 Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu 450 455 460 Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met 465 470 475 480 Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg 485 490 495 Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly 500 505 510 Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn 515 520 525 Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys 530 535 540 Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp 545 550 555 560 Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp 565 570 575 Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro 580 585 590 Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp 595 600 605 Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile 610 615 620 Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 625 630 635 640 Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg 645 650 655 Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val 660 665 670 His Asp Asp Val 675 <210> 3 <211> 550 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Gln Lys Lys Pro Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Lys Val Ile Glu Ser Val 1 5 10 15 Ser Ser Asp Gly His Glu Tyr Ile Tyr Val Asp Pro Met Gln Leu Pro 20 25 30 Tyr Asp Ser Thr Trp Glu Leu Pro Arg Asp Gln Leu Val Leu Gly Arg 35 40 45 Thr Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Gln Val Val Glu Ala Thr Ala His 50 55 60 Gly Leu Ser His Ser Gln Ala Thr Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu 65 70 75 80 Lys Ser Thr Ala Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser Glu Leu 85 90 95 Lys Ile Met Ser His Leu Gly Pro His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu 100 105 110 Gly Ala Cys Thr Lys Gly Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu Tyr Cys 115 120 125 Arg Tyr Gly Asp Leu Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe 130 135 140 Leu Gln His His Ser Asp Lys Arg Arg Pro Pro Ser Ala Glu Leu Tyr 145 150 155 160 Ser Asn Ala Leu Pro Val Gly Leu Pro Leu Pro Ser His Val Ser Leu 165 170 175 Thr Gly Glu Ser Asp Gly Gly Tyr Met Asp Met Ser Lys Asp Glu Ser 180 185 190 Val Asp Tyr Val Pro Met Leu Asp Met Lys Gly Asp Val Lys Tyr Ala 195 200 205 Asp Ile Glu Ser Ser Asn Tyr Met Ala Pro Tyr Asp Asn Tyr Val Pro 210 215 220 Ser Ala Pro Glu Arg Thr Cys Arg Ala Thr Leu Ile Asn Glu Ser Pro 225 230 235 240 Val Leu Ser Tyr Met Asp Leu Val Gly Phe Ser Tyr Gln Val Ala Asn 245 250 255 Gly Met Glu Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His Arg Asp Leu Ala 260 265 270 Ala Arg Asn Val Leu Ile Cys Glu Gly Lys Leu Val Lys Ile Cys Asp 275 280 285 Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Met Arg Asp Ser Asn Tyr Ile Ser Lys 290 295 300 Gly Ser Thr Phe Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe 305 310 315 320 Asn Ser Leu Tyr Thr Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Ile Leu 325 330 335 Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Pro Glu Leu Pro 340 345 350 Met Asn Glu Gln Phe Tyr Asn Ala Ile Lys Arg Gly Tyr Arg Met Ala 355 360 365 Gln Pro Ala His Ala Ser Asp Glu Ile Tyr Glu Ile Met Gln Lys Cys 370 375 380 Trp Glu Glu Lys Phe Glu Ile Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu Val Leu 385 390 395 400 Leu Leu Glu Arg Leu Leu Gly Glu Gly Tyr Lys Lys Lys Tyr Gln Gln 405 410 415 Val Asp Glu Glu Phe Leu Arg Ser Asp His Pro Ala Ile Leu Arg Ser 420 425 430 Gln Ala Arg Leu Pro Gly Phe His Gly Leu Arg Ser Pro Leu Asp Thr 435 440 445 Ser Ser Val Leu Tyr Thr Ala Val Gln Pro Asn Glu Gly Asp Asn Asp 450 455 460 Tyr Ile Ile Pro Leu Pro Asp Pro Lys Pro Glu Val Ala Asp Glu Gly 465 470 475 480 Pro Leu Glu Gly Ser Pro Ser Leu Ala Ser Ser Thr Leu Asn Glu Val 485 490 495 Asn Thr Ser Ser Thr Ile Ser Cys Asp Ser Pro Leu Glu Pro Gln Asp 500 505 510 Glu Pro Glu Pro Glu Pro Gln Leu Glu Leu Gln Val Glu Pro Glu Pro 515 520 525 Glu Leu Glu Gln Leu Pro Asp Ser Gly Cys Pro Ala Pro Arg Ala Glu 530 535 540 Ala Glu Asp Ser Phe Leu 545 550

Claims (33)

  1. 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변체.
    Figure pat00080

    식 I
    여기서
    A는 -N(R2)R3 및 G로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
    Figure pat00081

    기호 (**)는 피리미딘 링에 대한 부착점이고;
    각각의 G 모이어티는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R4 모이어티로 추가로 치환될 수 있고;
    W는 C5-C6헤테로아릴, 페닐, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 또는 -C(O)N(R8)R9이고, 각각의 C5-C6헤테로아릴 또는 페닐은 한 개, 두 개, 또는 세 개의 R5 모이어티에 의해 임의로 치환되고;
    X1 및 X2은 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 알킬이 완전히 또는 부분적으로 불소화된 플루오로C1-C6알킬, -(CH2)m-OR8, 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
    R3는 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 알킬이 완전히 또는 부분적으로 불소화된 플루오로C1-C6알킬 또는 3-8 원 헤테로시클릭 링이고;
    각각의 R4는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), -(CH2)m-R7, 또는 시아노이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 중수소화된 듀테로-C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-R7이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R6는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 분지쇄 C3-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-R7이고, 각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R7는 독립적으로 그리고 개별적으로 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고
    Figure pat00082

    기호 (##)는 각각의 W, R7 모이어티를 함유하는 R5 또는 R6 모이어티에 대한 부착점이고;
    각각의 R7는 -(R10)p로 임의로 치환되고;
    각각의 R8 및 R9는 개별적으로 그리고 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 알킬 사슬이 부분적으로 또는 완전히 불소화된 플루오로-C1-C6 알킬이고, 또는 분지쇄 C3-C8 알킬이고;
    각각의 R10는 개별적으로 그리고 독립적으로 C1-C6 알킬, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR3, -(CH2)m-NR8(R9), 또는 -(CH2)m-C(O)-R6이고, 각각의 알킬 또는 알킬렌은 한 개의 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 알킬렌은 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고
    각각의 m는 개별적으로 그리고 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 Ia의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변체인, 화합물.
    Figure pat00083

    식 Ia
  3. 제2항에 있어서, R3는 수소인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 식 Ib의 화합물인, 화합물.
    Figure pat00084

    식 Ib
  5. 제4항에 있어서, X1 및 X2 중의 하나는 C1-C6알킬이고 다른 하나는 수소인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1는 수소인, 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1는 C1-C6알킬인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 Ic의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변체인, 화합물.
    Figure pat00085

    식 Ic
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 식 Id의 화합물인, 화합물.
    Figure pat00086

    식 Id
  10. 제9항에 있어서, X1 및 X2 중의 하나는 C1-C6알킬이고 다른 하나는 수소인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1는 수소인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R1는 C1-C6알킬인, 화합물.
  13. 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물: 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(디메틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-5-(5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 4-((6-(2-(이소프로필아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-모르폴리노피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로펜틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(시클로프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(이소프로필아미노)-5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, N-(4-((6-(2-(이소프로필아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드, 5-(4-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(5-((2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(이소프로필아미노)피리미딘-4(3H)-온, (R)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, (R)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, (S)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(에틸아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-((2-메톡시에틸)아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4(3H)-온, 2-(tert-부틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-(네오펜틸아미노)피리미딘-4(3H)-온, 및 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온.
  14. 제13항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 화합물 2-(에틸아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온.
  16. 제15항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 보조제, 부형제, 희석제, 또는 안정화제로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는, 조성물.
  18. 화합물 2-(이소프로필아미노)-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온.
  19. 제18항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 보조제, 부형제, 희석제, 또는 안정화제로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는, 조성물.
  21. 화합물 2-(이소프로필아미노)-3-메틸-5-(6-메틸-5-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온.
  22. 제21항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 보조제, 부형제, 희석제, 또는 안정화제로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는, 조성물.
  24. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 보조제, 부형제, 희석제, 또는 안정화제로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는, 조성물.
  26. 암, 위장관 기질 종양, 과증식 질환, 대사적 질환, 신경병성 질환, 고체 종양, 흑색종, 교아종, 난소암, 췌장암, 전립선 암, 폐암, 유방 암, 직장암, 간암, 골육종, 다발성 골수증, 경부 암종, 1차 종양 부위의 전이, 뼈에 전이성인 암, 유두 갑상선 암종, 비-작은 세포 폐암, 대장암, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성경화증, 자가면역 신염, 루프스, 크론병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골다공증, 비만세포증, 또는 비만세포 백혈병을 치료하는 방법이되, 상기 방법은 효과적인 양의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 교아종, 유방 암, 췌장암, 1차 종양 부위의 전이, 또는 뼈에 전이성인 암을 치료하는 방법이되, 상기 방법은 효과적인 양의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 화합물은 경구로, 비경구로, 흡입으로, 또는 피하로 투여되는, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 화합물은 경구로, 비경구로, 흡입으로, 또는 피하로 투여되는, 방법.
  30. 암, 위장관 기질 종양, 과증식 질환, 대사적 질환, 신경병성 질환, 고체 종양, 흑색종, 교아종, 난소암, 췌장암, 전립선 암, 폐암, 유방 암, 직장암, 간암, 골육종, 다발성 골수증, 경부 암종, 1차 종양 부위의 전이, 뼈에 전이성인 암, 유두 갑상선 암종, 비-작은 세포 폐암, 대장암, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성경화증, 자가면역 신염, 루프스, 크론병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골다공증, 비만세포증, 또는 비만세포 백혈병의 치료에서의 제1항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  31. 교아종, 유방 암, 췌장암, 1차 종양 부위의 전이, 또는 뼈에 전이성인 암의 치료에서의 제1항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  32. 암, 위장관 기질 종양, 과증식 질환, 대사적 질환, 신경병성 질환, 고체 종양, 흑색종, 교아종, 난소암, 췌장암, 전립선 암, 폐암, 유방 암, 직장암, 간암, 골육종, 다발성 골수증, 경부 암종, 1차 종양 부위의 전이, 뼈에 전이성인 암, 유두 갑상선 암종, 비-작은 세포 폐암, 대장암, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성경화증, 자가면역 신염, 루프스, 크론병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골다공증, 비만세포증, 또는 비만세포 백혈병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  33. 교아종, 유방 암, 췌장암, 1차 종양 부위의 전이, 또는 뼈에 전이성인 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
KR1020217026183A 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체 KR102399891B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227016381A KR102628583B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361792812P 2013-03-15 2013-03-15
US61/792,812 2013-03-15
PCT/US2014/029661 WO2014145025A2 (en) 2013-03-15 2014-03-14 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
KR1020157029134A KR102293086B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157029134A Division KR102293086B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227016381A Division KR102628583B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210107143A true KR20210107143A (ko) 2021-08-31
KR102399891B1 KR102399891B1 (ko) 2022-05-20

Family

ID=51529950

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247001621A KR20240013846A (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체
KR1020227016381A KR102628583B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체
KR1020157029134A KR102293086B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체
KR1020217026183A KR102399891B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247001621A KR20240013846A (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체
KR1020227016381A KR102628583B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체
KR1020157029134A KR102293086B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9181223B2 (ko)
EP (1) EP2968286B1 (ko)
JP (6) JP6165314B2 (ko)
KR (4) KR20240013846A (ko)
CN (2) CN105120864B (ko)
AU (5) AU2014233411B2 (ko)
BR (1) BR112015022288B1 (ko)
CA (1) CA2903285C (ko)
DK (1) DK2968286T3 (ko)
ES (1) ES2651165T3 (ko)
HK (1) HK1220398A1 (ko)
IL (4) IL241000B (ko)
MX (1) MX365574B (ko)
PH (1) PH12015502114A1 (ko)
PT (1) PT2968286T (ko)
RU (1) RU2015143717A (ko)
SG (1) SG11201507660TA (ko)
WO (1) WO2014145025A2 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US9181223B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
JP6967302B2 (ja) * 2017-05-24 2021-11-17 アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド アザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用
CN110461841B (zh) * 2017-06-19 2020-09-15 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CN110845476B (zh) * 2018-08-21 2022-11-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
EP3902547B1 (en) * 2018-12-28 2023-09-20 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Csf1r inhibitors for use in treating cancer
CN114072397A (zh) 2019-05-10 2022-02-18 德西费拉制药有限责任公司 杂芳基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
EP4342469A3 (en) 2019-05-10 2024-06-19 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN114258318B (zh) 2019-06-17 2024-09-20 德西费拉制药有限责任公司 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR20230121758A (ko) 2020-11-18 2023-08-21 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. Gcn2 및 perk 키나제 억제제 및 그의 사용 방법
CN115385896A (zh) * 2021-05-24 2022-11-25 上海和誉生物医药科技有限公司 一种csf-1r抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法
CN113880812A (zh) * 2021-11-17 2022-01-04 上海皓元生物医药科技有限公司 一种csf-ir抑制剂的制备方法
CN118434727A (zh) * 2021-12-31 2024-08-02 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶酮衍生物、其药物组合物及医药上的用途
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079291A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008046216A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Methylgene, Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
EA201170627A1 (ru) * 2008-10-29 2011-10-31 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Циклопропанамиды и аналоги, проявляющие противораковые и антипролиферативные активности
US9181223B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9193719B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9133183B2 (en) 2013-03-15 2015-09-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079291A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020205294B2 (en) 2022-03-17
AU2022204166B2 (en) 2024-02-15
CN107311981B (zh) 2020-05-29
MX2015012736A (es) 2016-05-31
JP7169412B2 (ja) 2022-11-10
IL275422A (en) 2020-08-31
PT2968286T (pt) 2017-12-12
IL289629B2 (en) 2023-08-01
EP2968286A4 (en) 2016-09-14
KR102399891B1 (ko) 2022-05-20
CN107311981A (zh) 2017-11-03
CN105120864A (zh) 2015-12-02
JP2019094350A (ja) 2019-06-20
PH12015502114B1 (en) 2016-01-25
IL260502B (en) 2020-07-30
BR112015022288B1 (pt) 2022-06-21
DK2968286T3 (en) 2018-01-02
WO2014145025A3 (en) 2015-01-08
MX365574B (es) 2019-06-06
AU2014233411A1 (en) 2015-09-17
IL289629A (en) 2022-03-01
JP2016521255A (ja) 2016-07-21
AU2022204166A1 (en) 2022-06-30
BR112015022288A2 (pt) 2017-12-19
SG11201507660TA (en) 2015-10-29
WO2014145025A2 (en) 2014-09-18
JP2024105360A (ja) 2024-08-06
AU2022204166C1 (en) 2024-06-20
KR102628583B1 (ko) 2024-01-25
JP2017193567A (ja) 2017-10-26
KR20240013846A (ko) 2024-01-30
IL275422B (en) 2022-02-01
AU2018271293A1 (en) 2018-12-20
JP7536064B2 (ja) 2024-08-19
AU2020205294A1 (en) 2020-08-06
KR102293086B1 (ko) 2021-08-25
HK1220398A1 (zh) 2017-05-05
CN105120864B (zh) 2017-05-17
RU2015143717A3 (ko) 2018-03-28
US20140275085A1 (en) 2014-09-18
KR20150128996A (ko) 2015-11-18
JP2021191770A (ja) 2021-12-16
US9181223B2 (en) 2015-11-10
JP2023010738A (ja) 2023-01-20
KR20220070054A (ko) 2022-05-27
PH12015502114A1 (en) 2016-01-25
JP6165314B2 (ja) 2017-07-19
JP6936823B2 (ja) 2021-09-22
IL241000A0 (en) 2015-11-30
IL241000B (en) 2018-07-31
IL289629B1 (en) 2023-04-01
AU2014233411B2 (en) 2018-09-13
RU2015143717A (ru) 2017-04-28
EP2968286B1 (en) 2017-09-13
EP2968286A2 (en) 2016-01-20
ES2651165T3 (es) 2018-01-24
AU2024202088A1 (en) 2024-05-02
AU2018271293B2 (en) 2020-04-16
CA2903285A1 (en) 2014-09-18
CA2903285C (en) 2021-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102293086B1 (ko) 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체
KR102386952B1 (ko) 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 n-아실-n&#39;-(피리딘-2-일) 우레아 및 유사체
US9133183B2 (en) Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9193719B2 (en) 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant