JP6936823B2 - 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する2−アミノピリミジン−6−オン及び類似体 - Google Patents
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- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/792,812号の利益を主張する。この出願の開示全体が、本出願に依存し、参照により組み込まれる。
本明細書とともに電子的に提出されるテキストファイルの内容は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。配列表のコンピューター可読フォーマットのコピー(ファイル名:DECP_062_01US_SeqList_ST25.txt、記録日:2014年3月15日、ファイルサイズ:18キロバイト)。
c−FMS(CSF−1R)、c−KIT、及び/またはPDGFRキナーゼの阻害による癌、自己免疫疾患、及び骨代謝障害の治療において有用性を見出す化合物が説明される。これらの化合物は、c−FMS、c−KIT、またはPDGFRキナーゼによって媒介される他の哺乳動物の疾患の治療においても有用性を見出す。
自己免疫関節炎を含む自己免疫疾患は、高い罹患率及び有病率の重大なヒト疾患を表す。関節リウマチは、世界人口の約0.6%に影響を及ぼしている(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356)。組織抗原と反応する自己抗体の生成を伴う適応免疫応答は、これらの疾患の病因論及び初期進展に関与するが(Edwards,J.C.et al,New England Journal of Medicine(2004)350:2572、Genovese,M.C.et al,New England Journal of Medicine(2005)353:1114)、組織及び関節損傷の慢性兆候は、主に先天性免疫応答によって媒介される細胞的事象によって媒介される(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356、Paniagua,R.T.et al,Arthritis Research&Therapy(2010)12:R32)。慢性組織損傷を媒介する先天性免疫応答からの貢献細胞型には、線維芽細胞様滑膜細胞、マクロファージ、肥満細胞、及び破骨細胞が含まれる。
節リウマチ等の自己免疫疾患と共存する癌患者においても利益を示した(Ihara,M.K.et al,Clinical Rheumatology(2003)22:362、Eklund,K.K.and Joensuu,H.,Ann Medicine(2003)35:362、Ames,P.R.et al,Journal of Rheumatology(2008)35:1682)。CML及びGISTの治療においてその有効性を付与するイマチニブによって阻害されるキナーゼは、それぞれBCR−ABLキナーゼ及びc−KITキナーゼである。これら2つのキナーゼに加えて、イマチニブによって阻害される他のキナーゼには、c−FMS、PDGFR−α、及びPDGFR−βが含まれる(Dewer,A.L.et al,Blood(2005)105:3127、Fabian,M.A.et al,Nature Biotechnology(2005)23:329。
of Experimental Medicine(2001)193:727)。さらに、腫瘍細胞とマクロファージとの相互作用が説明されており、腫瘍成長因子EGFのマクロファージ分泌及びCSF−1の腫瘍細胞分泌は、腫瘍の移行及び浸潤を促進するパラクリンループを確立する。このパラクリンループは、c−FMSキナーゼに対する抗体の投与によって遮断された(J.Wyckoff et al,Cancer Research(2004)64:7022)。相関的臨床データは、腫瘍内のCSF−1の
過剰発現が、予後不良の予測因子であることも示した(R.D.Leek and A.L.Harris,Journal of Mammary Gland Biology Neoplasia(2002)7:177、E.Y.Lin et al,Journal of Mammary Gland Biology Neoplasia(2002)7:147)。c−FMSキナーゼの活性化は、破骨細胞の分化及び活性化にも必要である。乳癌及び前立腺癌を含む様々な癌の骨転移を媒介することにおけるその関与が報告された(S.Patel and M.R.Player,Current Topics in Medicinal Chemistry(2009)9:599)。CSF−1の高血漿濃度は、骨転移性前立腺癌において報告され、前立腺癌骨転移の活性化を示唆している(H.Ide,et al,Human Cell(2008)21:1)。c−FMS阻害剤は、転移性骨疾患のモデルにおいて評価される場合、放射線学的骨病変を低減することが報告された(C.L.Manthey,et al,Molecular Cancer Therapy(2009)8:3151、H.Ohno et al,Mol.Cancer Therapy(2006)5:2634)。LYVE−1+及びLYVE1−マクロファージの両方のMCSF媒介活性化は、癌のマウスモデルにおける病的血管新生及びリンパ脈管新生も媒介し、c−FMSシグナル伝達の遮断は、腫瘍血管新生/リンパ脈管新生の抑制をもたらした(Y.Kubota et al.,Journal of Experimental Medicine(2009)206:1089)。CSF−1R阻害剤の投与は、骨髄由来TAM及び骨髄由来単球系骨髄系由来抑制細胞(MDSC)の腫瘍部位への動員を遮断し、この遮断が、腫瘍血管新生の著しい減少につながり、抗VEGFR−2療法と併用される場合、腫瘍成長を相乗的に抑制した(S.J.Priceman,et al.Blood(2010)115:1461)。マウスにおける膠芽腫腫瘍の照射は、腫瘍サイズの一時的な減少を引き起こし、CD11b及びF4/80表面抗原を発現する骨髄由来単球の動員によって媒介される反動性腫瘍脈管新生が続くのみであることが示された(M.Kioi et al,Journal of Clinical Investigation(2010)120:694)。CD11b+及びF4/80+単球は、機能的c−FMS受容体を発現することも知られている。したがって、c−FMSキナーゼ阻害剤の使用によってc−FMS+骨髄由来単球を浸潤する腫瘍の遮断は、腫瘍の反動性脈管新生及び膠芽腫腫瘍進行を防ぐ可能性を提供する。CSF−1R遮断は、免疫適格マウス乳癌モデルにおいて、免疫寛容機構を反転させ、CD8+T細胞媒介腫瘍抑制を上方制御することによって、抗腫瘍免疫プログラムの出現を促進することも示された。抗腫瘍免疫プログラムの回復は、TAM媒介プログラム死リガンド−1(PDL−1)免疫寛容のc−FMS阻害剤遮断に機構的に関連していた(D.G.DeNardo,et al.Cancer Discovery(2011)1:OF52)。
含む他のキナーゼを強力に阻害しないことによって選択性も呈する、自己免疫疾患の治療のための、c−FMS、c−KIT、及び/またはPDGFRキナーゼを阻害する新規の阻害剤を開示する。本発明の阻害剤は、c−FMS、c−KIT、またはPDGFRキナーゼによって媒介される、ヒト疾患を含む他の哺乳動物の疾患の治療においても有用性を見出す。そのような疾患には、制限なしに、癌、自己免疫疾患、及び骨吸収性疾患が含まれる。
一態様において、式I
の化合物、及びその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体が説明され、
式中、
Aが、−N(R2)R3及びGからなる群から取られ、
Gが、
からなる群から選択され、記号(**)が、ピリミジン環への結合点であり、
各G部分が、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換されてよく、
Wが、C5〜C6ヘテロアリール、フェニル、−NHC(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)N(R8)R9、または−C(O)N(R8)R9であり、各C5〜C6ヘテロアリールまたはフェニルが、1つ、2つ、または3つのR5部分によって任意に置換され、
X1及びX2が、個々に独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R1が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、または分枝C3〜C8アルキルであり、
R2が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロC1〜C6アルキル、−(CH2)m−OR8、または3員〜8員複素環式環であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
R3が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロC1〜C6アルキル、または3員〜8員複素環式環であり、
各R4が、個々に独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R
9)、−(CH2)m−R7、またはシアノであり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R5が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、−(CH2)m−C(O)NR8(R9)、−(CH2)m−C(O)R7、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、または−(CH2)m−R7であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R6が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)m−CN、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、または−(CH2)m−R7であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R7が、独立して個々に、
からなる群から選択され、記号(##)が、R7部分を含有するW、R5、またはR6部分それぞれへの結合点であり、
各R7が、−(R10)pで任意に置換され、
各R8及びR9が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、または分枝C3〜C8アルキルであり、
各R10が、個々に独立して、C1〜C6アルキル、−(CH2)m−CN、−(CH2)m−OR3、−(CH2)m−NR8(R9)、または−(CH2)m−C(O)−R6であり、各アルキルまたはアルキレンが、1つまたは2つのC1〜C6アルキルで任意に置換され、
各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各mが、個々に独立して、0、1、2、または3であり、
各pが、0、1、2、または3である。
あり、各アルキレンは、C1〜C4アルキルで任意に置換される。
的または完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、または分枝C3〜C8アルキルである。
からなる群から選択され、記号(**)は、ピリミジン環への結合点であり、
各G部分は、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換され得る。
からなる群から選択され、記号(**)が、ピリミジン環への結合点であり、
各G部分が、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換され得る、化合物である。
からなる群から選択され、記号(**)が、ピリミジン環への結合点であり、
各G部分が、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換され得る、化合物である。
からなる群から選択され、記号(**)が、ピリミジン環への結合点であり、
各G部分が、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換され得る、化合物である。
からなる群から選択され、記号(**)が、ピリミジン環への結合点であり、
各G部分が、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換され得る、化合物である。
れる、化合物である。
ル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(イソプロピルアミノ)−5−(4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、N−(4−((6−(2−(イソプロピルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド、5−(4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、5−(5−((2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4(3H)−オン、(R)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、(R)−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、(S)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(エチルアミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−((2−メトキシエチル)アミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(tert−ブチルアミノ)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ネオペンチルアミノ)ピリミジン−4(3H)−オン、及び2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンからなる群から選択される化合物を含む。
硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、または肥満細胞性白血病の治療方法を含み、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖アルキルを指し、アルキル鎖の長さは、ある範囲の数によって示される。例示的な実施形態において、「アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素を含有する上記で定義したアルキル鎖(すなわち、C1〜C6アルキル)を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含むがこれらに限定されない。
アリール)を指す。アリール基の例として、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン、及びインダンを含むがこれらに限定されない。
book of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use;Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley−VCH:Zurich,2002において開示され、その内容は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。無機酸の特定の非限定例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸として、制限なしに、脂肪族酸、シクロ脂肪族酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、3−ヒドロキシブチル酸、ガラクタル酸、またはガラクツロン酸を含む。本明細書で開示される遊離酸含有化合物の適した薬学的に許容される塩として、制限なしに、金属塩及び有機塩を含む。例示的な金属塩として、適切なアルカリ金属(Ia群)塩、アルカリ土類金属(IIa群)塩、及び他の生理学的に許容される金属を含むがこれらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製され得る。例示的な有機塩は、第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、及び第4級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−N−メチルアンモニウム、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、及びプロカインから作製され得る。
ler,P.Pure Appl.Chem.1994,66,pp.1077−1184によってまとめられた物理有機化学で使用される用語集(IUPAC推奨1994)、及びMoss,G.P.Pure Appl.Chem.1996,68,pp.2193−2222によってまとめられた立体化学の基本用語(IUPAC推奨1996)から広く取られる。
Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures,4th Ed.,John Wiley&Sons,pp.69−74(1992)を参照されたい。互変異性は、一般式
の異性として定義され、異性体(互変異性体と呼ばれる)は、容易に相互変換可能であり、X基、Y基、及びZ基を接続する原子は、通常C、H、O、またはSのうちのいずれかであり、Gは、異性体化中に電子脱離基または核脱離基になる基である。電子脱離基がH+である、最も一般的な例は、「プロトトロピー」としても知られている。互変異性体は
、異性体が単離可能であるか否かに関わらず、互変異性に起因する異性体として定義される。
al.,eds.,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)を参照されたい。
Edition,Part B,Reactions and Synthesis,Francis A.Carey and Richard J.Sundberg,Kluwer Academic/Plenum Publishers,2000等の一般参考書、ならびにそこで引用される参照文献に記載されるものを含む。
リル)アミドであり、「mCPBA」は3−クロロ過安息香酸であり、「MeCN」はアセトニトリルであり、「MeOH」はメタノールであり、「Me4tBuXPhos」は、ジ−tert−ブチル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィンであり、「MHz」はメガヘルツであり、「min」は分(複数可)であり、「MS」は質量分析であり、「MTBE」はメチルtert−ブチルエーテルであり、「NADH」はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、「NBS」はN−ブロモスクシンイミドであり、「NMR」は核磁気共鳴であり、「PBS」はリン酸緩衝生理食塩水であり、「Pd/C」は炭素上のパラジウムであり、「Pd2(dba)3」はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、「Pd(PPh3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、「分取HPLC」は分取高性能液体クロマトグラフィーであり、「RT」は15〜25℃の範囲の通常実験室温度の範囲からなると理解される「周囲温度」としても知られる室温であり、「satd.」は飽和状態であり、「TEA」はトリエチルアミンであり、「TFA」はトリフルオロ酢酸であり、「THF」はテトラヒドロフランであり、「トリス」はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり、「Xantphos」は4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンであり、「X−Phos」は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニルである。
一般化学
(dba)3の使用を含む。これらの変換を実現するための一般条件は、当業者に周知であり、添付の実施例においてさらに説明される。最後に、例えば、HBrまたはトリメチルシリルヨウ化物での処理による7のメチルエーテルの開裂は、R1がHである式1の化合物を提供する。
スキーム3
ル37を提供する。ヨウ化物の存在下での37のアミノ部分のジアゾ化は、ヨードピリジン38を生じる。
リジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(イソプロピルアミノ)−5−(4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、N−(4−((6−(2−(イソプロピルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド、5−(4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、5−(5−((2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4(3H)−オン、(R)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、(R)−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、(S)−2−(3―(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(エチルアミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−((2−メトキシエチル)アミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(tert−ブチルアミノ)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ネオペンチルアミノ)ピリミジン−4(3H)−オン、及び2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン。
実施例
実施例A1。H2O(320mL)及びMeOH(200mL)中の3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(20.0g、183mmol)及びNa2CO3(38.8g、367mmol)の溶液を、I2(46.5g、183mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物をHCl(2M)で酸性化し、EtOAc(2回)で抽出して、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮乾固した。材料を1:1のEtOAc/Hex中に懸濁し、音波処理し、固体を濾過によって回収して乾燥させた。濾液
を濃縮乾固し、DCMで処理し、固体を濾過によって回収し、第1の固体と複合して6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オル(20.5g、48%)を得た。MS(ESI)m/z:236.0(M+H+)。
実施例A2。H2SO4(12mL)の0℃の溶液を、H2O2(9.72mL、95mmol)で処理し、10分間撹拌し、H2SO4(8mL)中の2−アミノ−5−フルオロ−4−メチルピリジン(2g、15.86mmol)の溶液で処理し、15分間撹拌した後、室温に温めて3時間撹拌した。混合物を0℃に再冷却し、固体NaHCO3で徐々に中和して、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて5−フルオロ−4−メチル−2−ニトロピリジン(2g、81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.57(s,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),2.42(d,J=1.9Hz,3H);MS(ESI)m/z:157.1(M+H+)。
27(s,1H),7.98(s,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H);MS(ESI)m/z:312.1(M+H+)。
実施例A3。ジブロモメタン(5mL)中の実施例A2(0.2g、0.71mmol)の溶液を、テトラブチルアンモニウム臭化物(0.92g、2.84mmol)及びt−亜硝酸ブチル(0.7g、7.11mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、及びブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固して2−ブロモ−4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジンをオフホワイトの固体(0.21g、86%)として得た。MS(ESI)m/z:345.1(M+H+)。
実施例A4。実施例A2(0.62g、2.2mmol)、KI(3.7g、22.3mmol)、及びジヨードメタン(5mL、62mmol)の懸濁液をt−亜硝酸ブチル(1.4mL、11.7mmol)で処理し、室温で12時間撹拌した。混合物をEtOAcで処理し、飽和NaHCO3(3回)、10% Na2S2O3(2回)、及びブライン(2回)で連続的に洗浄し、複合水性洗浄液をEtOAc(2回)で逆抽出した。複合有機物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)によって精製して2−ヨード−4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン(0.51g、59%)を得た。MS(ESI)m/z:393.0(M+H+)。
実施例A5。DMF(300mL)中の5−ブロモ−2−ニトロピリジン(15g、73
.9mmol)の溶液にArを散布し、Cs2CO3(48.2g、148mmol)及び2−クロロ−4−ヒドロキシピリジン(10.53g、81mmol)で処理し、Arを再度散布して85℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲル床に通して濾過し、EtOAcで完全に洗浄し、濾液を5% LiClで処理して終夜撹拌した。層を分離し、水性層を追加のEtOAc(4回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させて濃縮乾固した。残渣をEtOAc中に溶解し、5% LiClで処理し、1時間撹拌して層を分離し、水性層をEtOAc(3回)で抽出した。複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製した。材料をMTBE中に懸濁し、音波処理し、得られた固体を濾過によって回収して2−クロロ−4−((6−ニトロピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン(6.06g、33%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.62(d,J=2.4,1H),8.43−8.39(m,2H),8.06(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.36(d,J=2.0 Hz,1H),7.23(dd,J=5.6,2.0Hz,1H);MS(ESI)m/z:252.0(M+H+)。
Na2CO3(50mL)、次に水(50mL)、及び最後にブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧で蒸発させて粘度のある油性溶液を得た。EtOAc(100mL)を添加し、溶液を0.1Mのチオ硫酸ナトリウム(75mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧で蒸発させ、残留油をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して2−クロロ−4−((6−ヨードピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン(695mg、46%)を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.80(d,J=3.0Hz,1H),8.73(d,J=5.8Hz,1H),8.35(d,J=8.6Hz,1H),7.91(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.48(dd,J=5.8,2.3Hz,1H)。
実施例A6。DMF(25mL)をSOCl2(125mL)で徐々に処理し、40〜50℃の温度を維持した。次に混合物をピリジン−2−カルボン酸(25g、0.2mol)で0.5時間かけて滴下処理し、次に還流で16時間加熱し、室温に冷却し、トルエン(80mL)で希釈して濃縮乾固した(このプロセスを3回繰り返した)。得られた残渣をトルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させて4−クロロ−ピリジン−2−塩化カルボニル(27.6g、収率79%)を得て、これを精製なしに次のステップで使用した。
実施例B1。THF(10mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(0.6g、2.69mmol)の溶液を、エチルアミン(THF中2.0M、6.71mL、13.43mmol)で処理し、60℃で1時間加熱し、室温に冷却して水で希釈した。混合物をEtOAc(2回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製して5−ブロモ−N−エチル−4−メトキシピリミジン−2−アミンを白色固体(0.54g、87%)として得た。MS(ESI)m/z:232.03(M+H+)
。
実施例B2。ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−4−メトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン(1.0g、4.25mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(1.30g、5.10mmol)、及びKOAc(1.25g、12.76mmol)の溶液にArを散布し、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.17g、0.21mmol)で処理し、Arを再度散布して85℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で処理し、EtOAc(3回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)によって精製して(4−メトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸ピナコールエステル(推定収率100%)を得て、それをさらなる精製なしに使用した。MS(ESI)m/z:201.1(M+H+)。
実施例B3。THF(20mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(1.2g、5.37mmol)の溶液を、TEA(1.57mL、10.74mmol)及びイソプロピルアミン(0.7mL、8.1mmol)で処理し、60℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、EtOAc(2回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製して5−ブロモ−N−イソプロピル−4−メトキシピリミジン−2−アミン(0.84g、634%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.10(s,1H),7.17(br s,1H),3.96−3.94(m,1H),3.87(s,3H),1.12(d,J=6.5Hz,6H);MS(ESI)m/z:246.0(M+H+)。
対応するボロン酸のイオン]。
実施例B4。DMA(40mL)中の2−(メチルチオ)ピリミジン−4(3H)−オン(2.0g、14.1mmol)の0℃の懸濁液を、固体LiHMDS(3.06g、18.3mmol)、続いてヨウ化メチル(1.14mL、18.3mmol)で処理し、室温に温めて終夜撹拌した。混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製して3−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−4(3H)−オン(1.37g、62%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.83(d,J=6.5Hz,1H),6.17(d,J=6.5Hz,1H),3.39(s,3H),2.54(s,3H);MS(ESI)m/z:157.1(M+H+)。
実施例C1。ジオキサン(25mL)中の粗製実施例B1(0.310g、1.574mmol)の溶液を、水(4mL)中のK2CO3(0.65g、4.72mmol)、実施例A1(0.55g、1.58mmol)、及びPd(PPh3)4(0.18g、0.16mmol)の脱気溶液で処理し、90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)によって精製して5−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−6−メチルピ
リジン−2−イル)−N−エチル−4−メトキシピリミジン−2−アミン(350mg、60%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.73(s,1H),8.29(d,J=5.8Hz,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.38(br s,1H),7.06(d,J=2.3Hz,1H),6.94(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),4.01−3.91(m,3H),3.36−3.34(m,2H),2.33(s,3H),1.15(t,J=7.4Hz,3H);MS(ESI)m/z:372.1(M+H+)。
実施例C2。5:1ジオキサン/H2O(6mL)中のB2(0.63g、2.25mmol)、実施例A1(0.65g、1.88mmol)、及びK2CO3(0.78g、5.63mmol)の混合物にArを散布し、Pd(PPh3)4(0.22g、0.19mmol)で処理し、再度Arを散布して、90℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で処理し、EtOAc(3回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製して5−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−4−メトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン(0.49g、70%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.91(s,1H),8.31(d,J=5.8Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),6.99(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),4.06(s,3H),2.58(s,3H),2.39(s,3H);MS(ESI)m/z:375.1(M+H+)。
実施例C3。5:1ジオキサン/水(12mL)中の実施例B4(0.35g、1.73mmol)、実施例A1(0.50g、1.44mmol)、及びK2CO3(0.60g、4.33mmol)の混合物に、Arを散布し、Pd(PPh3)4(0.17g、0.14mmol)で処理し、再度Arを散布して、90℃で終夜加熱した。混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAc(3回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製して5−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−3−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−4(3H)−オン(0.52g、67%)を得た。MS(ESI)m/z:375.1(M+H+)。
実施例C4。ジオキサン(20mL)中の実施例B3(0.698g、2.381mmol)の溶液を、実施例A1(0.7g、2.4mmol)、水(6mL)中のK2CO3(0.22g、1.6mmol)の溶液、及びPd(PPh3)4(0.18g、0.16mmol)で処理し、Arを散布して、90℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、EtOAc(2回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製して5−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシピリミジン−2−アミン(0.48g、55%)を得た。MS(ESI)m/z:386.2(M+H+)。
実施例1。ジオキサン(4mL)中の実施例C1(0.12g、0.26mmol)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.070g、0.35mmol)の溶液にArを散布し、水(1mL)中のK2CO3(0.07g、0.51mmol)の溶液、Pd(PPh3)4(0.03g、0.026mmol)の溶液で処理し、90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製してN−エチル−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを白色固体(77mg、71%)として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ 8.74(s,1H),8.36(d,J=5.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J=0.7Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.36(br s,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.84(s,3H),3.40−3.30(m,2H),2.37(s,3H),1.14(br m,3H);MS(ESI)m/z:418.2(M+H+)。
実施例2。DCM(5mL)中の実施例C2(0.13g、0.309mmol)の溶液
を、mCPBA(0.09g、0.37mmol)で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、TEA(0.5mL)及びN,N−ジメチルアミンHCl塩(500mg)で処理して、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCM(2回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して4−メトキシ−N,N−ジメチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(60mg、47%)を得た。MS(ESI)m/z:418.2(M+H+)。
実施例3。DCM(5mL)中の実施例C2(0.13g、0.309mmol)の溶液を、mCPBA(0.09g、0.37mmol)で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、イソプロピルアミン(0.5mL)で処理して、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCM(2回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製してN−イソプロピル−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(63mg、47%)を得た。MS(ESI)m/z:432.2(M+H+)。
ジン−4(3H)−オン(25mg、38%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.8(br s,1H),8.68(s,1H),8.36(d,J=5.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),6.67(br s,1H),6.61(d,J=5.6Hz,1H),4.07(m,1H),3.85(s,3H),2.34(s,3H),1.17(d,J=6.5Hz,6H);MS(ESI)m/z:418.2(M+H+)。
実施例4。ジオキサン(4mL)中の実施例C1(0.15g、0.4mmol)及び2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.13g、0.57mmol)の溶液にArを散布し、水(1mL)中のK2CO3(0.11g、0.8mmol)の溶液で処理し、90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製してN−エチル−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((6′−メチル−[2,3′−ビピリジン]−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミンをオレンジ色の発泡体(0.106g、61%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.11(d,J=2.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.54(d,J=5.7Hz,1H),8.29(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),6.79(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.36−3.34(m,2H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),1.15(s,3H);MS(ESI)m/z:429.2(M+H+)。
実施例5。ジオキサン(1mL)中のMe4tBuXPhos(0.018g、0.043mmol)及びPd2(dba)3(0.020g、0.022mmol)の混合物にArを散布し、100℃で数分間加熱し、実施例C1(0.16g、0.43mmol)、4−メチル−1H−イミダゾール(0.1g、1.3mmol)、及びK3PO4(0.18g、0.86mmol)で処理し、100℃で20時間加熱した。混合物を室温で冷却し、EtOAcで希釈し、固体を珪藻土に通して濾過により除去し、EtOAcで洗浄した。濾液を水、次にブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製してN−エチル−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを白色固体(0.12g、67%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.75(s,1H),8.40(d,J=1.4Hz,1H),8.32(d,J=5.8Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.49(br s,1H),7.42(d,J=2.2Hz,1H),6.74(dd,J=5.8,2.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.36−3.34(m,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),1.14(s,3H);MS(ESI)m/z:418.2(M+H+)。
HBr(0.63mL、11.5mmol)を複合し、2−(エチルアミノ)−5−(6−メチル−5−((2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンを白色固体(0.06g、51%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.60(br s,1H),8.68(s,1H),8.40(d,J=1.3Hz,1H),8.31−8.30(m,2H),7.64(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=2.2Hz,1H),6.93(br s,1H),6.73(dd,J=5.8,2.2Hz,1H),3.35−3.33(m,2H),2.35(s,3H),2.13(s,3H),1.12(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI)m/z:404.2(M+H+)。
実施例6。DCM(5mL)中の実施例C2(0.15g、0.36mmol)の溶液を、mCPBA(0.11g、0.43mmol)で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、2−メトキシエタンアミン(0.5mL)で処理して、室温で4時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCM(3回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して4−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(100mg、63%)を得た。MS(ESI)m/z:448.2(M+H+)。
実施例7。DCM(5mL)中の実施例C2(0.15g、0.357mmol)の溶液を、mCPBA(0.11g、0.43mmol)で滴下処理し、室温で終夜撹拌し、メチルアミン(THF中2.0M、3.6mL、7.2mmol)で処理して、室温で4時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCM(3回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して4−メトキシ−N−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(100mg、70%)を得た。MS(ESI)m/z:404.2(M+H+)。
,8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),6.70(br s,1H),6.61(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.85(d,J=4.7Hz,3H),2.35(s,3H);MS(ESI)m/z:390.2(M+H+)。
実施例8。ジオキサン(6mL)及び水(1.5mL)中の実施例B1(0.20g、0.51mmol)、実施例A5(0.17g、0.51mmol)、及びK2CO3(0.21g、1.52mmol)の混合物にArを散布し、Pd(PPh3)4(0.06g、0.051mmol)で処理し、再度Arを散布して、90℃で7時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で処理し、EtOAc(3回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によって精製して5−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−N−エチル−4−メトキシピリミジン−2−アミン(90mg、50%)を得た。MS(ESI)m/z:358.1(M+H+)。
NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.12(s,1H),8.66(s,1H),8.43(m,2H),8.38(d,J=5.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J=0.7Hz,1H),7.62(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),63.80(br s,1H),6.72(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.35(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z:390.2(M+H+)。
実施例9。DCM(5mL)中の実施例C2(0.15g、0.36mmol)の溶液を、mCPBA(0.11g、0.43mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、ピロリジン(0.5mL)で処理して、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCM(3回)で抽出し、複合有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(100mg、63%)を得た。MS(ESI)m/z:444.2(M+H+)。
実施例10。実施例C3(0.14g、0.33mmol)及びイソプロピルアミン(3mL、35.0mmol)の混合物を、100℃で2日間、密閉管内で加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して2−(イソプロピルアミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(88mg、59%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.68(s,1H),8.36(d,J=5.7Hz,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J=0.7Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.60(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),4.33(m,1H),3.85(s,3H),3.37(s,3H),2.35(s,3H),1.23(d,J=6.
6Hz,6H);MS(ESI)m/z:432.2(M+H+)。
実施例11。ジオキサン(6mL)中のPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.048g、0.059mmol)、KOAc(0.086g、0.879mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.186g、0.732mmol)、及び5−ブロモ−N−イソプロピル−4−メトキシピリミジン−2−アミン(0.144g、0.586mmol)の懸濁液にArを散布して90℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、追加のPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.048g、0.059mmol)、KOAc(0.086g、0.879mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(0.186g、0.732mmol)で処理し、Arを散布して100℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Pd(PPh3)4(0.034g、0.029mmol)、K2CO3(0.121g、0.879mmol)、実施例A6(0.104g、0.293mmol)、及び水(1.5mL)で処理し、Arを散布し、85℃で18時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、EtOAc(4回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)によって精製して4−((6−(2−(イソプロピルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−N−メチルピコリンアミド(72mg、62%)を得た。MS(ESI)m/z:395.2(M+H+)。
実施例12。実施例6の手順を使用して、実施例C2(0.15g、0.357mmol)、mCPBA(0.106g、0.428mmol)、及びモルホリン(0.5mL、5.78mmol)を複合し、4−(4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(127mg、77%)を得た。MS(ESI)m/z:460.2(M+H+)。
NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.57(br s,1H),8.77(s,1H),8.36(d,J=5.7Hz,1H),8.27−8.22(m,2H),7.97(s,1H),7.59(m,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.68−3.63(m,8H),2.36(s,3H);MS(ESI)m/z:446.2(M+H+)。
実施例13。実施例6の手順を使用して、実施例C2(0.15g、0.357mmol)、mCPBA(0.106g、0.428mmol)、及びピペリジン(0.6mL、6.07mmol)を複合し、4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(134mg、82%)を得た。MS(ESI)m/z:458.2(M+H+)。
実施例14。実施例6の手順を使用して、実施例C2(0.100g、0.238mmol)、mCPBA(0.070g、0.285mmol)、及びシクロプロピルアミン(0.300mL、4.33mmol)を複合し、N−シクロプロピル−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(82mg、80%)を得た。MS(ESI)m/z:430.2(M+H+)。
実施例15。実施例6の手順を使用して、実施例C2(0.100g、0.238mmol)、mCPBA(0.070g、0.285mmol)、及びシクロペンチルアミン(0.400mL、4.04mmol)を複合し、N−シクロペンチル−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(85mg、78%)を得た。MS(ESI)m/z:458.2(M+H+)。
ノ)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(58mg、70%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.78(br s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J=5.7Hz,1H),8.29−8.23(m,2H),7.96(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),6.94(br s,1H),6.60(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),4.21−4.18(m,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),1.92−1.89(m,2H),1.68−1.64(m,2H),1.58−1.54(m,2H),1.49−1.40(m,2H);MS(ESI)m/z:444.2(M+H+)。
実施例16。ピロリジン(1.75mL、21.31mmol)中の実施例C3(0.087g、0.207mmol)の溶液を、100℃で、密閉容器内で終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc、MeOH/DCM)によって精製した。材料をMeCNで処理し、音波処理して、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(62mg、67%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.65(s,1H),8.35(d,J=5.7Hz,1H),8.30(d,J=8.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.58(m,4H),3.45(s,3H),2.35(s,3H),1.87(m,4H);MS(ESI)m/z:444.2(M+H+)。
実施例17。実施例16の手順を使用して、実施例C3(0.087g、0.207mmol)、及びシクロプロピルアミン(1.5mL、21.65mmol)を複合し、2−(シクロプロピルアミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(49mg、55%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.70(s,1H),8.35(d,J=5.7Hz,1H),8.29−8.25(m,2H),7.96(s,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=3.1Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.33(s,3H),2.88−2.87(m,1H),2.35(s,3H),0.77−0.71(m,2H),0.65−0.61(m,2H);MS(ESI)m/z:430.2(M+H+)。
実施例18。ジオキサン(4mL)中の実施例B3(0.13g、0.44mmol)の溶液を、実施例A3(0.09g、0.26mmol)、Pd(PPh3)4(0.03g、0.026mmol)、水(1mL)中のK2CO3(0.036g、0.26mmol)の溶液で処理し、90℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、EtOAc(2回)で抽出し、複合有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製してN−イソプロピル−4−メトキシ−5−(4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(55mg、49%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.69(s,1H),8.35(d,J=5.7Hz,2H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),6.59(dd,J=5.7Hz,2.5Hz,1H),4.15−4.12(m,1H),3.97(s,3H),3.84(s,3H),2.17(s,3H),1.175(d,J=6.4Hz,6H);MS(ESI)m/z:432.2(M+H+)。
実施例19。ジオキサン(3mL)中の実施例C4の溶液を、アセトアミド(0.06g、1.0mmol)、Cs2CO3(0.11g、0.34mmol)、X−Phos(0.03g、0.077mmol)、及びPd2(dba)3(0.03g、0.034mmol)で処理し、80℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、固体を珪藻土に通して濾過により除去し、EtOAcで洗浄し、濾液を水、次にブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製してN−(4−((6−(2−(イソプロピルアミノ)−4−メトキシピリミジン−5−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド(60mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6):δ 10.56(s,1H),8.73(s,1H),8.18(d,J=5.7Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.44−7.18(br m,1H),6.63(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),4.10(m,1H),3.95(s,3H),2.33(s,3H),2.02(s,3H),1.17(d,J=6.4Hz,6H);MS(ESI)m/z:409.2(M+H+)。
実施例20。ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の実施例A4(0.25g、0.64mmol)、実施例B2(0.22g、0.78mmol)、及びK2CO3(0.27g、2.0mmol)の懸濁液にArを散布し、Pd(PPh3)4(0.070g、0.061mmol)で処理して、90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で処理し、EtOAc(4回)で抽出し、複合有機物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して4−メトキシ−5−(4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(0.28g、99%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.89(s,1H),8.47(s,1H),8.37(d,J=5.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.98(d,J=5.7Hz,2H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.85(s,3H),2.58(s,3H),2.22(s,3H);MS(ESI)m/z:421.1(M+H+)。
で処理し、DCM(3回)で抽出し、複合有機物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して4−メトキシ−5−(4−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(0.19g、64%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.76(s,1H),8.37(s,1H),8.35(d,J=5.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),3.55(s,5H),2.18(s,3H),1.93−1.92(m,4H);MS(ESI)m/z:444.2(M+H+)。
実施例21。実施例C4(0.30g、0.778mmol)、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.19g、0.85mmol)、及び炭酸カリウム(0.32g、2.33mmol)を、ジオキサン:H2(4:1、10mL)の混合物中に複合した。混合物にArを散布し、次にテトラキシ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.090g、0.078mmol)を添加した。混合物にArを再度散布し、90℃で終夜加熱した。混合物をNaHCO3で反応停止させ、EtOAc(3回)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、5−(5−((2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシピリミジン−2−アミン(0.25g、収率72.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.75(s,1H),8.37(d,J=5.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.77(m,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),4.14(q,J=7.3Hz,2H),4.01(s,1H),3.95(m,3H),2.37(s,3H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.18(d,J=6.5Hz,6H);MS(ESI)m/z:446.3(M+H+)。
実施例22。実施例C2(0.15g、0.36mmol)をDCM(5mL)中に溶解し、次にmCPBA(0.11g、0.43mmol)を分割添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。(S)−(+)−1−メトキシ−2−プロピルアミン(0.45mL)を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物をNaHCO3溶液で反応停止させ、溶液をDCM(2回)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、(R)−4−メトキシ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(98mg、収率59.5%)を得た。MS(ESI)m/z:462.2(M+H+)。
H),6.75(br s,1H),6.60(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),4.19(m,1H),3.85(s,3H),3.38(m,2H),3.30(s,3H),2.34(s,3H),1.15(d,J=6.7Hz,3H);MS(ESI)m/z:448.2(M+H+)。
実施例23。実施例C2(0.10g、0.24mmol)をDCM(5mL)中に溶解し、次にmCPBA(60mg、0.24mmol)を分割添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(0.28g、2.38mmol)を添加し、次に混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をNaHCO3溶液で反応停止させ、溶液をDCM(2回)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、(R)−4−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン(96mg、収率83%)を得た。MS(ESI)m/z:488.3(M+H+)。
d,J=27.5Hz,4H);MS(ESI)m/z:474.3(M+H+)。
実施例24。実施例C2(0.10g、0.24mmol)をDCM(5mL)中に溶解し、次にmCPBA(60g、0.24mmol)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。(3S)−(−)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(0.27g、2.37mmol)を添加し、次に混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をNaHCO3で反
応停止させ、DCM(2回)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、(S)−1−(4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(100mg、収率86%)を得た。MS(ESI)m/z:487.3(M+H+)。
実施例25。マイクロ波容器に、実施例C3(0.11g、0.26mmol)を添加し、次にTHF(10mL、20.00mmol)中の2.0Mエチルアミンを添加した。混合物を100℃で2日間加熱した。混合物を濃縮して粗生物を得た。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、2−(エチルアミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(90mg、収率82%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.69(s,1H),8.39(d,J=5.9Hz,1H),8.29(m,2H),8.01(s,1H),7.56(m,2H),7.30(br s,1H),6.68(br s,1H),3.86(s,3H),3.45(m,2H),3.36(s,4H),2.36(s,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI)m/z:418.2(M+H+)。
実施例26。マイクロ波容器に、実施例C3(0.11g、0.26mmol)を添加し、次に2−メトキシエタンアミン(3mL、34.5mmol)を添加した。混合物を100℃で2日間加熱した。混合物を濃縮して粗生物を得た。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、2−((2−メトキシエチル)アミノ)−3−メチル−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(98mg、収率84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.68(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.28(m,2H),7.99(s,1H),7.57(t,J=5.6Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.64(m,1H),3.85(s,3H),3.56−3.54(m,4H),3.37(s,3H),3.28(s,3H),2.35(s,3H);MS(ESI)m/z:448.2(M+H+)。
実施例27。DCM(5mL)中の実施例C2(0.200g、0.476mmol)の溶液を、mCPBA(0.141g、0.571mmol)で処理し、室温で3時間撹拌し、4−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(0.524g、3.81mmol)及びTEA(0.530mL、3.81mmol)で処理して、室温で終夜撹拌した。追加の4−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(0.524g、3.81mmol)及びTEA(0.530mL、3.81mmol)を添加し、混合物を室温でさらに24時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、DMF(10mL)を含む密閉容器に移し、追加の4−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(0.524g、3.81mmol)及びTEA(0.530mL、3.81mmol)で処理して、60℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去して、DCMで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3で処理し、DCM(3回)で抽出し、複合有機物を5% LiCl(3回)、次にブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(125mg、56%)を得た。MS(ESI)m/z:474.2(M+H+)。
乾燥させて濃縮乾固した。材料をMeCNで処理し、還流近くまで加熱し、室温で週末にかけて放置した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)によって精製した。得られた材料を10% MeOH/DCMで処理し、濾過して固体を除去し、濃縮乾固して5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4(3H)−オン(7.7mg、6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.96(br s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J=5.7Hz,1H),8.29−8.24(m,2H),7.96(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.00(br s,1H),6.60(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),3.98(m,1H),3.87−3.80(m,5H),3.39(m,2H),2.34(s,3H),1.85(m,2H),1.47(m,2H);MS(ESI)m/z:460.2(M+H+)。
実施例28。DCM(5mL)中の実施例C2(0.100g、0.238mmol)の溶液を、mCPBA(0.059g、0.238mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、t−ブチルアミン(0.4mL、3.81mmol)で処理して、室温で終夜撹拌した。追加のt−ブチルアミン(0.4mL、3.81mmol)を添加し、混合物を室温でさらに24時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、DMF(5mL)を含む密閉容器に移し、追加のt−ブチルアミン(0.4mL、3.81mmol)で処理して、60℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去して、DCMで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3で処理し、DCM(3回)で抽出し、複合有機物を5% LiCl(3回)、次にブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製してN−(tert−ブチル)−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(69mg、65%)を得た。MS(ESI)m/z:446.3(M+H+)。
1H),6.60(dd,J=6.1,2.6Hz,1H),6.52(s,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),1.41(s,9H);MS(ESI)m/z:432.2(M+H+)。
実施例29。THF(100mL)中の2,2,2−トリメチルアセトアミド(1.0g、9.89mL)の溶液を、LiAIH4(THF中2.0M、14.83mL、29.7mmol)で徐々に処理し、Ar下、室温で終夜撹拌した。混合物を水(1.125mL)、20% KOH(1.125mL)、及び水(2.25mL)で徐々に反応停止させ、10分間激しく撹拌し、Na2SO4で処理し、固体をセライトに通して濾過により除去し、フィルターパッドをTHFで洗浄した。濾液をMeOH(15mL)中の1M HClで処理し、濃縮乾固して2,2−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩(413mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.88(br s,2H),2.57(s,2H),0.93(s,9H)。
実施例30。実施例C2(0.10g、0.24mmol)をDCM(5mL)中に溶解し、次にmCPBA(60mg、0.24mmol)を分割添加した。混合物を室温で5日間撹拌した(反応は非常に遅かった)。混合物をマイクロ波容器に移し、40℃で2日間加熱した。混合物をNaHCO3で反応停止させ、溶液をDCM(2回)で抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生物を得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製し、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−4−メトキシ−5−(6−メチル−5−((2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4イル)ピリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン(80mg、収率70%)を得た。MS(ESI)m/z:480.2(M+H+)。
uFMSキナーゼ(配列番号1)アッセイ
reから購入)(10nM)、ポリE4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸塩キナーゼ(4単位)、乳酸脱水素酵素(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸塩(1mM)、NADH(0.28mM)、及びATP(500μM)を含有していた。阻害反応は、連続希釈した試験化合物を上記反応混合物と混合することによって開始した。340nmでの吸光度を、Synergy2プレートリーダー上で、30℃で4時間連続して監視した。反応速度は、3〜4時間の時間枠を使用して計算した。阻害率は、反応速度を対照(すなわち、試験化合物の不在下)のそれとの比較によって得た。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実装されるように、ソフトウェアルーチンを使用して阻害剤濃度の範囲で決定された一連の阻害率の値から計算した。
スクリーニングに使用されるuFMSキナーゼ配列(Y538〜末端)(配列番号1)
非ホスホリル化c−KITキナーゼ(uKIT、配列番号2)の活性は、ピルビン酸塩キナーゼ/乳酸脱水素酵素系との結合による、基質としてATP及びポリE4YとのKITキナーゼ反応からのADPの産生に続いて決定した(例えば、Schindler et al.Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイにおいて、NADHの酸化(したがって、A340nmでの減少)は、連続して分光光度的に監視した。反応混合物(100μL)は、0.2%オクチル−グルコシド及び1% DMSO、pH7.5を含有する90mMのトリス緩衝液中に、非ホスホリル化KIT(12nM)、ポリE4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸塩キナーゼ(4単位)、乳酸脱水素酵素(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸塩(1mM)、ならびにNADH(0.28mM)及びATP(2000μM)を含有していた。阻害反応は、連続希釈した試験化合物を上記反応混合物と混合することによって開始した。340nmでの吸光度を、Synergy2プレートリーダー(BioTech)上、30℃で4時間連続して監視した。3〜4時間の時間枠での反応速度を使用し、IC50値が生成された阻害率(%)を計算した。
スクリーニングに使用されるN末端GST融合を持つuKit(配列番号2)
非ホスホリル化PDGFRβキナーゼ(uPDGFRβ、配列番号3)の活性は、ピルビン酸塩キナーゼ/乳酸脱水素酵素系との結合による、基質としてのATP及びポリE4Yとのキナーゼ反応からのADPの産生に続いて決定した(例えば、Schindler
et al.Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイにおいて、NADHの酸化(したがって、A340nmでの減少)は、連続して分光光度的に監視した。反応混合物(100μL)は、0.2%オクチル−グルコシド及び1%
DMSO、pH7.5を含有する90mMのトリス緩衝液中に、PDGFRβ(DeCode,15.7nM)、ポリE4Y(2.5mg/mL)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸塩キナーゼ(4単位)、乳酸脱水素酵素(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸塩(1mM)、ならびにNADH(0.28mM)及びATP(500μM)を含有していた。阻害反応は、連続希釈した試験化合物を上記反応混合物と混合することによって開始した。340nmでの吸光度を、Polarstar OptimaまたはSynergy2プレートリーダー上で、30℃で4時間連続して監視した。反応速度は、1.5〜2.5時間の時間枠を使用して計算した。阻害率は、反応速度を対照(すなわち、試験化合物を含まない)のそれとの比較によって得た。IC50値は、GraphPad
Prismソフトウェアパッケージにおいて実装されるように、ソフトウェアルーチンを使用して阻害剤濃度の範囲で決定された一連の阻害率の値から計算した。
スクリーニングに使用されるuPDGFRβキナーゼ配列(残基557〜1106)(配列番号3)
表1.uFMSキナーゼ、uKITキナーゼ、またはuPDGFRβキナーゼの酵素アッセイにおける式Iaの化合物の活性。
M−NFS−60細胞(カタログ#CRL−1838)は、米国微生物系統保存機関(ATCC,Manassas,VA)から得た。簡潔には、10%特性化ウシ胎仔血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.05mM 2−メルカプトエタノール、及び20ng/mLマウス組換えマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)を補充したRPMI 1640培地中の懸濁液中、37℃、5%CO2、及び湿度95%で細胞を成長させた。飽和に到達するまで細胞を増殖させ、この時点でそれらをアッセイ使用のために継代培養または収穫した。
試験化合物の連続希釈液を384ウェルブラッククリア底プレート(Corning,Corning,NY)に分注した。50μLの完全成長培地中、1ウェル当たり2500個の細胞を添加した。プレートを67時間、37℃、5%CO2、及び湿度95%でイ
ンキュベートした。インキュベーション期間の最後に、PBS中10μLのレサズリン(Sigma,St.Louis,MO)の440μM溶液を各ウェルに添加し、追加で5時間、37℃、5%CO2、及び湿度95%でインキュベートした。540nMの励起及び600nMの放出を使用し、Synergy2リーダー(Biotek,Winooski,VT)上でプレートを読んだ。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実装されるように、ソフトウェアルーチンを使用して阻害剤濃度の範囲で決定された一連の阻害率の値から計算した。
THP−1細胞(カタログ#TIB−202)は、ATCCから得た。簡潔には、10%特性化ウシ胎仔血清、1%ピルビン酸ナトリウム、1%ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(PSG)、及び55μM 2−メルカプトエタノール(Invitrogen,Carlsbad,CA)を補充したRPMI 1640中、37℃、5%CO2、湿度95%で細胞を成長させた。70〜95%の密集度に到達するまで細胞を増殖させ、この時点でそれらをアッセイ使用のために継代培養または収穫した。
ホスホ−FMS ELISAアッセイ
試験化合物の連続希釈液を384ウェルブラッククリア底プレート(Nalge Nunc International,Rochester,NY)に分注した。10%特性化ウシ胎仔血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)で補充したDMEM培地の添加によって化合物を希釈した。希釈化合物を384ウェルブラッククリア底プレートに移した。核因子κ−β活性化受容体リガンド(RANKL)及びM−CSF(R&D Systems,Minneapolis,MN)を含有する成長培地中、1ウェル当たり2500個の破骨細胞前駆体(Lonza,Walkersville,MD)を添加した。プレートを7〜14日間、37℃、5%CO2、湿度95%でインキュベートし、破骨細胞前駆体の分化を可能にした。インキュベーション期間の最後に、各ウェルから10μLの上清をクリア384ウェルプレートに移した。上清試料中の酒石酸塩抵抗性酸ホスファターゼ活性は、酸ホスファターゼアッセイキット(Sigma,St.Louis,MO)を使用して決定した。プレートリーダーを使用し、吸光度を550nmで測定した。Prismソフトウェア(Graphpad,San Diego,CA)を使用してデータを分析し、IC50値を計算した。
式Iの化合物によるFMS活性のインビボ調節を調べるために、雌DBA/1マウスから脾臓試料を採取し、M−CSF刺激によるcFOS mRNAの産生について分析した。簡潔には、6〜7週齢の雌Taconic DBA/1BO J Bom Tacマウスを、ビヒクルまたは化合物のいずれかで単一経口用量(強制飼養による)で処理した。投薬後2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、及び24時間の各時点で、4匹のマウスから血漿及び脾臓試料を採取した。安楽死の15分前に、全てのマウスに1μg(100μL固定量)のM−CSFをIV注入した。M−CSF、組換えマウスマクロファージコロニー刺激因子(36.4kDaホモ二量体、純度≧98%)は、Gibcoから得た。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所(NIH)の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行った。脾臓抽出物中のcFOS mRNAレベルは、Life Technologiesの定量的逆転写酵素PCRキットを使用して決定した。FMS阻害剤の血漿レベルは、質量分析計分析によって決定した。FMS阻害の程度は、ビヒクルと比較して、治療動物の脾臓試料中のcFOS mRNAレベルにおいて観察された減少量と相関した。
式Iの化合物のインビボ抗癌活性を評価するために、骨浸潤性モデルのPC−3 M−luc前脛骨注入モデルを用いた。簡潔には、PC−3 M−luc細胞を、Xenogen Corporation(Caliper Life Sciences)から得て、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、1%非必須アミノ酸、及び1% MEMビタミンを補充したL−グルタミン(Cell Gro(登録商標)#10−045−CV)で改変したMEM培地を使用し、5%CO2雰囲気下、37℃で増殖させた。6〜7週齢の雄ヌードマウス(Crl:NU−Foxn1nu)は、Charles River Laboratoriesから得た。試験マウスには、固定28ゲージ針を有するインスリンシリンジを使用して、0日目に1マウス当たり1×106個(0.1mL)の細胞を前脛骨に移植した。針の斜角が膝と足首との間のほぼ中間に到達するまで、脛骨と腓骨との間の足首に針を挿入した。治療は0日目に開始した。研究期間中、動物は、1日2回経口強制飼養によって投薬された。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所(NIH)の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行った。原発腫瘍が約800mgのサイズに到達した場合、以下の設定を用いてGE RS150小動物マイクロ−CT走査装置を使用し、体外マイクロ−CTを腫瘍担持固定後肢試料上で行った。
X線管電圧=70kVp
X線管電流=25mA
露光時間=20ms
フレーム数=500
フレーム間の角度増分=0.4°
フレーム当たりの平均数=2
獲得方法=Parker
0:正常な骨
1:最小病変。等値面のいくらかの荒れ。小面積の明らかな骨吸収。
2:軽度。より多くの病変。著しい等値面の荒れ。明らかな全厚病変。
3:中程度。より大きく多数の全厚病変。
4:顕著。多くの大きな全厚病変。残りの構造の著しい変形。顕著な骨喪失。
分割、局所頭部照射と併せて式Iの化合物のインビボ抗癌活性を評価するために、雌非近交系nu/nuマウスにおける同所U251−luc(Luc)ヒト膠芽腫癌モデルを用いる。簡潔には、U251細胞をATCCから得て、ルシフェラーゼ発現するように改変する。10% FBS及び1% PSGを補充したRPMI 1640培地中でそれらを増殖させる。インキュベーター内で5%CO2雰囲気下、37℃で増殖環境を維持する。この研究では、雌Harlanヌードマウス(Hsd:AthymicNude−Fox1nu)8〜9週齢を使用する。試験動物に、U251−luc(LucmCherry)細胞を頭蓋内移植する。簡潔には、5mg/kgカルプロフェンを動物に皮下注入し、空気中の2%イソフルランを使用して麻酔する。次に動物を定位フレーム(ASlin
struments,Inc.)に固定し、冠状縫合の2mm右側面、1mm前方に穴を空ける。細胞懸濁液(濡れた氷上に保管)を完全に混合し、50μLシリンジに吸い上げる。シリンジ針を穿頭孔の中心に置き、脳の中に3mm押し下げて1mm引き戻し、細胞懸濁液の沈殿物の「貯留層」を形成する。次に10μLの細胞懸濁液(1マウス当たり1×106個の細胞)を脳組織中に徐々に注入する。腫瘍進行は、IVIS 50光学撮像システム(Xenogen,Alameda,CA)を使用して行われるインビボ生物発光撮像で追跡する。生物発光画像は、腫瘍組織量推定のために定期的間隔で獲得する。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所(NIH)の全ての法令、規制、及びガイドラインに準拠して行われる。実験において全群の平均脳生物発光シグナルが、約1.3×109フォトン/秒になる場合(通常、移植後9日)、治療を開始する。全てのマウスは、5日間連続して毎日RadSource RS−2000照射器から2Gyの照射を受ける。追加として、マウスは、経口強制飼養によって投与される試験化合物を受容するか、または任意に尾静脈注入によってベバシズマブを共投与される。生物発光画像は、腫瘍組織量推定のために、一般に移植後8日、10日、14日、17日、21日、22日、24日、28日、及び35日に獲得される。各測定のために、各マウスに150mg/kgのD−ルシフェリン(Promega)を皮下注入し、注入10分後に撮像する。Living Image(Xenogen,Alameda,CA)ソフトウェアを使用して画像を分析する。脳内のBLIシグナルを、固定面積ROIを用いて計算し、腫瘍組織量を推定する。各群の平均BLIシグナルをビヒクル対照と比較して、治療利益を決定する。最初の照射治療の28日後、血液及び脳採取のために二酸化炭素への過剰暴露によってマウスを安楽死させる。全血を末端心穿刺によって採取し、EDTA Microtainer(登録商標)管に入れる。脳を切除し、10%中性緩衝ホルマリンに入れる。
式Iの化合物のインビボ抗癌活性を評価するために、GL261−luc2マウス膠芽腫の頭蓋内移植を用いる。簡潔には、GL261−luc2細胞は、Caliper Life Sciences,Incから得て、10% FBS及び1% PSGを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で増殖させる。インキュベーター内で5%CO2雰囲気下、37℃で増殖環境を維持する。増殖に続いて、無血清培地を使用して細胞を再懸濁し、1×108細胞/mLの濃度を生成する。Jackson Labsからの6〜7週齢の雌C57BL/6J−Tyrc−2J/Jを、0日目にGL261−luc2細胞とともに頭蓋内移植する。無菌の外科移植の場合、5mg/kgカルプロフェンを動物に皮下注入し、空気中の2%イソフルランを使用して麻酔する。次に動物を定位フレーム(ASlinstruments,Inc.)に固定し、冠状縫合の2mm右側面、1mm前方に穴を空ける。細胞懸濁液(濡れた氷上に保管)を完全に混合し、50μLシリンジに吸い上げる。シリンジ針を穿頭孔の中心に置き、脳の中に3mm押し下げて1mm引き戻し、細胞懸濁液の沈殿物の「貯留層」を形成する。次に10μLの細胞懸濁液(1マウス当たり1×106個の細胞)を脳組織中に徐々に注入する。腫瘍進行は、IVIS 50光学撮像システム(Xenogen,Alameda,CA)を使用して行われるインビボ生物発光撮像で追跡する。生物発光画像は、腫瘍組織量推定のために定期的間隔で獲得する。D−ルシフェリンの全身注入後の腫瘍からの発光量は、腫瘍サイズと相関することが予想される。各マウスに150mg/kgのD−ルシフェリンを皮下注入(IP)し、注入10分後に撮像する。CCDチップの中小ビニングを使用し、暴露時間を調整して(10秒〜1分)腫瘍から少なくとも数百カウントを得て、CCDチップの飽和を回避する。Living Image(Xenogen,Alameda,CA)ソフトウェアを使用して画像を分析する。各固有のシグナルに手で丸を付け、群及びマウス番号別にラベル付けする。実験において全群の平均脳生物発光シグナルが、280×106フォトン/秒になる場合、試験化合物の経口強制飼養によって治療を開始する。この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所(NIH)の全ての法令、規制、及び
ガイドラインに準拠して行う。
MDA−MB−231異種移植片研究
Matrigel(登録商標)を使用して再懸濁し、5×106細胞/mLのストック濃度を生成する。
ッセイにおける式Iの最も強力な化合物は、u−FMSアッセイにおける0.0016マイクロモルに対し、3.4マイクロモルのIC50値、2125倍の選択性を呈した。KDRアッセイにおける式Iの最も強力な化合物は、u−FMSアッセイにおける0.0016マイクロモルに対し、1.4マイクロモルのIC50値、875倍の選択性を呈した。これらのデータは、本発明の化合物(Aは非芳香族部分)は、c−FMSキナーゼを強力に阻害するが、cMET及びKDRキナーゼ活性を容易に阻害しないことを証明する。これらの結果は、国際公開第2008/079291号の先行教示によって予期され得なかった。
図1.国際公開第2008/079291号のcMET阻害剤。
同等物
Claims (43)
- 式I
式中、
Aが、−N(R2)R3及びGからなる群から取られ、
Gが、
各G部分が、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換されてよく、
Wが、C5〜C6ヘテロアリール、フェニル、−NHC(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)N(R8)R9、または−C(O)N(R8)R9であり、各C5〜C6ヘテロアリールまたはフェニルが、1つ、2つ、または3つのR5部分によって任意に置換され、
X1及びX2が、個々に独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R1が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、または分枝C3〜C8アルキルであり、
R2が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロC1〜C6アルキル、−(CH2)m−OR8、または3員〜8員複素環式環であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
R3が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロC1〜C6アルキル、または3員〜8員複素環式環であり、
各R4が、個々に独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、−(CH2)m−R7、またはシアノであり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R5が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、−(CH2)m−C(O)NR8(R9)、−(CH2)m−C(O)R7、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、または−(CH2)m−R7であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R6が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)m−CN、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、または−(CH2)m−R7であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R7が、独立して個々に、
各R7が、−(R10)pで任意に置換され、
各R8及びR9が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、または分枝C3〜C8アルキルであり、
各R10が個々に独立して、C1〜C6アルキル、−(CH2)m−CN、−(CH2)m−OR3、または−(CH2)m−NR8(R9)であり、各アルキルまたはアルキレンが、1つまたは2つのC1〜C6アルキルで任意に置換され、
各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各mが、個々に独立して、0、1、2、または3であり、
各pが、0、1、2、または3であり、
前記方法が、
式12
式13
A−H
13
の化合物を、
式7
式中、A、W、X1、及びX2が、式Iの前記化合物によって定義される化合物、を製造するために反応させること、及び
式7の前記化合物と、メチルエステル切断試薬を反応させること、
それによって式Iの前記化合物を形成すること、を含む、方法。 - R3が水素である、請求項4に記載の方法。
- X1及びX2のうちの一方がC1〜C6アルキルであり、もう一方が水素である、請求項6に記載の方法。
- R1が水素である、請求項7に記載の方法。
- R1がC1〜C6アルキルである、請求項7に記載の方法。
- X1及びX2のうちの一方がC1〜C6アルキルであり、もう一方が水素である、請求項11に記載の方法。
- R1が水素である、請求項12に記載の方法。
- R1がC1〜C6アルキルである、請求項12に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)4及びPd2(dba)3から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)4及びPd2(dba)3から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記メチルエステル切断試薬がHBrまたはトリメチルシリルヨウ化物である、請求項1に記載の方法。
- 酸化物の存在下において、式12の前記化合物と、式13の前記化合物を反応させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記酸化物がm−クロロペルオキシ安息香酸である、請求項22に記載の方法。
- 式I
式中、
Aが、−N(R2)R3及びGからなる群から取られ、
Gが、
各G部分が、1つ、2つ、または3つのR4部分でさらに置換されてよく、
Wが、C5〜C6ヘテロアリール、フェニル、−NHC(O)R6、−NHC(O)R7、−NHC(O)N(R8)R9、または−C(O)N(R8)R9であり、各C5〜C6ヘテロアリールまたはフェニルが、1つ、2つ、または3つのR5部分によって任意に置換され、
X1及びX2が、個々に独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R1が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、または分枝C3〜C8アルキルであり、
R2が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロC1〜C6アルキル、−(CH2)m−OR8、または3員〜8員複素環式環であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
R3が、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的または完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アルキルが完全にもしくは部分的にフッ素化されたフルオロC1〜C6アルキル、または3員〜8員複素環式環であり、
各R4が、個々に独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、−(CH2)m−R7、またはシアノであり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R5が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全に重水素化された重水素化−C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、−(CH2)m−C(O)NR8(R9)、−(CH2)m−C(O)R7、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、または−(CH2)m−R7であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R6が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、分枝C3〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)m−CN、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR8(R9)、または−(CH2)m−R7であり、各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各R7が、独立して個々に、
各R7が、−(R10)pで任意に置換され、
各R8及びR9が、個々に独立して、水素、C1〜C6アルキル、アルキル鎖が部分的もしくは完全にフッ素化されたフルオロ−C1〜C6アルキル、または分枝C3〜C8アルキルであり、
各R10が個々に独立して、C1〜C6アルキル、−(CH2)m−CN、−(CH2)m−OR3、または−(CH2)m−NR8(R9)であり、各アルキルまたはアルキレンが、1つまたは2つのC1〜C6アルキルで任意に置換され、
各アルキレンが、C1〜C4アルキルで任意に置換され、
各mが、個々に独立して、0、1、2、または3であり、
各pが、0、1、2、または3であり、
前記方法が、
(i)式5
式中、A,X1、及びX2が式Iの前記化合物によって定義される、化合物と、
式6
M−W
6
の化合物であって、
式中、Mが、H、トリアルキルスタニル、ボロン酸、及びボロン酸エステルからなる群から選択され、Wが、式Iの前記化合物によって定義され、ただし、MがHである場合、Wは−NHC(O)R6、−NHC(O)R7、または−NHC(O)N(R8)R9である、化合物と、
第一のパラジウム触媒の存在下において、式7
式中、Wが上記によって定義される、化合物を製造するために反応させること、及び
(ii)式7の前記化合物を、メチルエステル切断試薬を反応させること、
それによって式Iの前記化合物を形成すること、を含む、方法。 - R3が水素である、請求項26に記載の方法。
- X1及びX2のうちの一方がC1〜C6アルキルであり、もう一方が水素である、請求項28に記載の方法。
- R1が水素である、請求項29に記載の方法。
- R1がC1〜C6アルキルである、請求項29に記載の方法。
- X1及びX2のうちの一方がC1〜C6アルキルであり、もう一方が水素である、請求項33に記載の方法。
- R1が水素である、請求項34に記載の方法。
- R1がC1〜C6アルキルである、請求項34に記載の方法。
- 前記第一のパラジウム触媒がPd(PPh3)4及びPd2(dba)3から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記第二のパラジウム触媒がPd(PPh3)4及びPd2(dba)3から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記メチルエステル切断試薬がHBrまたはトリメチルシリルヨウ化物である、請求項24に記載の方法。
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