CN107311981B - 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物 - Google Patents

表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN107311981B
CN107311981B CN201710265111.9A CN201710265111A CN107311981B CN 107311981 B CN107311981 B CN 107311981B CN 201710265111 A CN201710265111 A CN 201710265111A CN 107311981 B CN107311981 B CN 107311981B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyridin
alkyl
oxy
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710265111.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107311981A (zh
Inventor
M·D·考夫曼
D·L·弗林
Y·M·阿恩
L·沃杰蒂
T·M·考德威尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Deciphera Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals LLC filed Critical Deciphera Pharmaceuticals LLC
Publication of CN107311981A publication Critical patent/CN107311981A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107311981B publication Critical patent/CN107311981B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

本发明涉及表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物。本发明描述式I的化合物，

Description

表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物
本申请是中国申请号为201480021743.5、发明名称为“表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物”且申请日为2014年3月14日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/029661)的分案申请。
优先权：
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/792,812号的权益。该申请的全部公开内容可信赖并通过引用并入本申请中。
关于电子提交的文本文件的说明
一并电子提交的文本文件的内容整体通过引用并入本文中：计算机可读格式的序列表拷贝(文件名：DECP_062_01US_SeqList_ST25.txt，记录日期：2014年3月15日，文件大小：18千字节)。
发明领域
本发明公开可通过抑制c-FMS(CSF-1R)、c-KIT和/或PDGFR激酶用于治疗癌症、自身免疫疾病和骨代谢病症的化合物。这些化合物还可用于治疗由c-FMS、c-KIT或PDGFR激酶介导的其它哺乳动物疾病。
背景技术
自身免疫疾病，包括自身免疫性关节炎代表高发病率和患病率的重要的人类疾病。类风湿性关节炎累及约0.6％的世界人口(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356)。尽管涉及生成与组织抗原反应的自身抗体的适应性免疫应答参与了这些疾病的病因和初始传播(Edwards,J.C.等，New England Journal of Medicine(2004)350:2572；Genovese,M.C.等，New England Journal of Medicine(2005)353:1114)，但组织和关节损伤的慢性表现在很大程度上由先天免疫应答介导的细胞事件介导(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356；Paniagua,R.T.等，Arthritis Research&Therapy(2010)12:R32)。来自先天免疫应答的介导慢性组织损伤的促成细胞类型包括成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞、肥大细胞和破骨细胞。
激酶代表在哺乳动物细胞功能，包括细胞增殖、存活、运动性、响应于生长因子，以及细胞因子和其它促炎、促血管生成和免疫调节物质的分泌中发挥重要作用的蛋白家族。因此，在成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞、肥大细胞和破骨细胞中介导这些事件的激酶的阐明代表用于治疗自身免疫疾病的新型疗法的合理方法。
伊马替尼是市售的用于治疗癌症慢性髓性白血病(CML,Druker,B.J.等，NewEngland Journal of Medicine(2001)344:1031)和用于治疗胃肠道间质肿瘤(GIST,Demetri,G.D.等，New England Journal of Medicine(2002)347:472)的激酶抑制剂。伊马替尼还在共存在自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎的癌症患者中表现出益处(Ihara,M.K.等，Clinical Rheumatology(2003)22:362；Eklund,K.K.和Joensuu,H.,Ann Medicine(2003)35:362；Ames,P.R.等，Journal of Rheumatology(2008)35:1682)。在CML和GIST的治疗中赋予功效的伊马替尼所抑制的激酶分别为BCR-ABL激酶和c-KIT激酶。除这两种激酶以外，伊马替尼抑制的其它激酶包括c-FMS、PDGFR-α和PDGFR-β(Dewer,A.L.等，Blood(2005)105:3127；Fabian,M.A.等，Nature Biotechnology(2005)23:329。
最近的研究公开内容已经确定c-FMS激酶与滑膜巨噬细胞的激活有关，PDGFR激酶与成纤维细胞样滑膜细胞的激活有关，并且c-KIT激酶与肥大细胞的激活有关(Paniagua,R.T.等，Journal of Clinical Investigation(2006)116:2633)。c-FMS激酶还与单核细胞的增殖和单核细胞分化成巨噬细胞和破骨细胞有关，巨噬细胞和破骨细胞募集以介导类风湿性关节炎中的关节损伤(Paniagua,R.T.等，Arthritis Research&Therapy(2010)12:R32；Yao,Z.等，Journal of Biological Chemistry(2006)281:11846；Patel,S.和Player,M.R.Current Topics in Medicinal Chemistry(2009)9:599；Pixley,F.J.等，Trends inCell Biology(2004)14:628)。
近年来，肿瘤微环境在癌症运动性、侵袭和转移中的重要性已经变得更加明确。具体而言，已经对肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤进展中的作用进行了研究。这些宿主(基质)巨噬细胞募集到肿瘤部位或转移前微生境(pre-metastatic niche)以改变肿瘤环境，并使环境更有助于肿瘤的运动性、侵袭和转移。已知这些TAM在其表面上表达c-FMS受体酪氨酸激酶(也称为CSF-1R)，并依赖于通过该激酶通过结合到激活配体CSF-1(也称为巨噬细胞集落刺激因子或MCSF)和白细胞介素34(IL-34)的信号传导。该c-FMS/MCSF(CSF1-R/CSF-1)信号轴的激活刺激单核细胞增殖、分化成肿瘤相关巨噬细胞和对巨噬细胞存活的促进。通过刺激肿瘤微环境的TAM成分，c-FMS激酶的激活与肿瘤细胞迁移、侵袭和转移相关(J.Condeelis和J.W.Pollard,Cell(2006)124:263；S.Patel和M.R.Player,CurrentTopics in Medicinal Chemistry(2009)9:599)。在小鼠中，CSF-1，即c-FMS激酶的配体的消融降低肿瘤的进展并显著降低鼠类乳腺癌模型中的转移；而CSF-1的过表达加速该模型中的转移(E.Y.Lin等，Journal of Experimental Medicine(2001)193:727)。此外，已经对肿瘤细胞与巨噬细胞之间的相互作用进行了描述，其中肿瘤生长因子EGF的巨噬细胞分泌和CSF-1的肿瘤细胞分泌建立促进肿瘤迁移和侵袭的旁分泌环路。此旁分泌环路通过给药c-FMS激酶的抗体被阻断(J.Wyckoff等，Cancer Research(2004)64:7022)。相关临床数据还表明，肿瘤中CSF-1的过表达是预后不良的预测因子(R.D.Leek和A.L.Harris,Journalof Mammary Gland Biology Neoplasia(2002)7:177；E.Y.Lin等，Journal of MammaryGland Biology Neoplasia(2002)7:147)。破骨细胞的分化和激活也需要c-FMS激酶的激活。已报道其参与介导各种癌症，包括乳腺癌和前列腺癌的骨转移(S.Patel和M.R.Player,Current Topics in Medicinal Chemistry(2009)9:599)。已报道了在骨转移性前列腺癌中CSF-1的高血浆浓度，这表明在前列腺癌骨转移中破骨细胞c-FMS激酶的激活(H.Ide等，Human Cell(2008)21:1)。已报道，当在转移性骨疾病模型中进行评价时，c-FMS抑制剂减轻放射线照相致骨病变(C.L.Manthey等，Molecular Cancer Therapy(2009)8:3151；H.Ohno等，Mol.Cancer Therapy(2006)5:2634)。LYVE-1+和LYVE1-巨噬细胞的MCSF介导的激活也在鼠类癌症模型中介导病理性血管生成和淋巴管生成，并且c-FMS信号传导的阻断导致肿瘤血管生成/淋巴管生成的抑制(Y.Kubota等，Journal of Experimental Medicine(2009)206:1089)。CSF-1R抑制剂的给药阻断骨髓来源的TAM以及骨髓来源的单核细胞性髓源性抑制细胞(MDSC)募集到肿瘤部位；该阻断使得肿瘤血管生成显著减少，并且当与抗VEGFR-2疗法组合时协同抑制肿瘤生长(S.J.Priceman等，Blood(2010)115:1461)。对小鼠中成胶质细胞瘤肿瘤的照射被证明导致肿瘤大小的暂时减小，不料随之而来由表达CD11b和F4/80表面抗原的骨髓来源的单核细胞的募集介导的反弹性肿瘤血管发生(M.Kioi等，Journal ofClinical Investigation(2010)120:694)。CD11b+和F4/80+单核细胞也已知表达功能性c-FMS受体。因此，通过使用c-FMS激酶抑制剂阻断肿瘤浸润性c-FMS+骨髓来源的单核细胞提供预防肿瘤反弹性血管发生和成胶质细胞瘤肿瘤进展的可能性。CSF-1R阻断也已显示逆转免疫活性鼠类乳腺癌模型中的免疫耐受机制，并通过上调CD8+T细胞介导的肿瘤抑制促进抗肿瘤免疫程序的出现。将抗肿瘤免疫程序的恢复在机制上与TAM介导的程序性死亡配体1(PDL-1)免疫耐受的c-FMS抑制剂阻断联系起来(D.G.DeNardo等，Cancer Discovery(2011)1:OF52)。
因此，c-FMS激酶、c-KIT激酶或PDGFR激酶的小分子抑制剂提供用于治疗自身免疫疾病的新型疗法，特别是阻断由先天免疫系统介导的慢性组织破坏的合理方法。c-FMS激酶的抑制也提供用于治疗癌症，特别是用于治疗癌症侵袭、肿瘤血管生成或血管发生、癌症转移、癌症免疫耐受，以及用于治疗倾向于骨转移的癌症的新型疗法的合理方法。
目前需要提供选择性抑制造成自身免疫疾病中的慢性组织破坏的激酶(c-FMS、c-KIT、PDGFR)而不抑制由市售癌症治疗剂靶向的其它激酶(ABL、BCR-ABL、KDR、SRC、LCK、LYN、FGFR以及其它激酶)的激酶抑制剂。本发明公开抑制c-FMS、c-KIT和/或PDGFR激酶以用于治疗自身免疫疾病的新型抑制剂，其也通过不强效地抑制包括ABL、BCR-ABL、KDR、SRC、LCK、LYN、FGFR、MET以及其它激酶在内的其它激酶而表现出选择性。本发明的抑制剂还可用于治疗由c-FMS、c-KIT或PDGFR激酶介导的其它哺乳动物疾病，包括人类疾病。此类疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病和骨吸收性疾病。
发明内容
在一个方面中，描述式I的化合物：
Figure BDA0001275821670000051
以及其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体和互变异构体，
其中
A取自由-N(R2)R3和G组成的组；
G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000061
并且其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代；
W是C5-C6杂芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每个C5-C6杂芳基或苯基任选地被1个、2个或3个R5部分取代；
X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基；
R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；
R2是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
R3是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基或3-8元杂环；
每个R4单独地并独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)、-(CH2)m-R7或氰基，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R5单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R6单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R7独立地并单独地选自
Figure BDA0001275821670000071
并且其中符号(##)是与含有R7部分的各个W、R5或R6部分的连接点；
每个R7任选地被-(R10)p取代；
每个R8和R9单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；
每个R10单独地并独立地为C1-C6烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-C(O)-R6，其中每个烷基或亚烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代；
其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代
每个m单独地并独立地为0、1、2或3；并且
每个p是0、1、2或3。
在式I的一个实施方案中，A是-N(R2)R3。
在式I的一个实施方案中，A是G。
在式I的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的C5-C6杂芳基。
在式I的一个实施方案中，W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7或-NHC(O)N(R8)R9。
在式I的一个实施方案中，W是-NHC(O)R6。
在式I的一个实施方案中，W是-NHC(O)R7。
在式I的一个实施方案中，W是-NHC(O)N(R8)R9。
在式I的一个实施方案中，W是-C(O)N(R8)R9。
在式I的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的苯基。
在式I的一个实施方案中，X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1和X2是氢。
在式I的一个实施方案中，X1和X2中的一个是氢，并且另一个是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物，其中：W是C5-C6杂芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每个C5-C6杂芳基或苯基任选地被1个、2个或3个R5部分取代；或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
Figure BDA0001275821670000091
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的C5-C6杂芳基。
在式Ia的一个实施方案中，W是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或吡啶基，并且其中各W任选地被1个、2个或3个R5取代。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的吡唑基。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的咪唑基。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的异噁唑基。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的噁唑基。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的噻唑基。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的三唑基。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的吡啶基。
在式Ia的一个实施方案中，W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7或-NHC(O)N(R8)R9。
在式Ia的一个实施方案中，W是-NHC(O)R6。
在式Ia的一个实施方案中，W是-NHC(O)R7。
在式Ia的一个实施方案中，W是-NHC(O)N(R8)R9。
在式Ia的一个实施方案中，W是-C(O)N(R8)R9。
在式Ia的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的苯基。
在式Ia的一个实施方案中，X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基。
在式Ia的一个实施方案中，X1和X2是氢。
在式Ia的一个实施方案中，X1和X2中的一个是氢，并且另一个是C1-C6烷基。
在式Ia的一个实施方案中，R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。
在式Ia的一个实施方案中，R1是氢。
在式Ia的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在式Ia的一个实施方案中，R2是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在式Ia的一个实施方案中，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在式Ia的一个实施方案中，R2是C1-C6烷基。
在式Ia的一个实施方案中，R2是支化C3-C8烷基。
在式Ia的一个实施方案中，R2是C3-C8环烷基。
在式Ia的一个实施方案中，R2是-(CH2)m-OR8，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在式Ia的一个实施方案中，R2是3-8元杂环。
在式Ia的一个实施方案中，R3是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基或3-8元杂环。
在式Ia的一个实施方案中，R3是氢。
在式Ia的一个实施方案中，R3是C1-C6烷基。
在式Ia的一个实施方案中，R1是氢，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8环烷基，并且R3是氢。
在式Ia的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8环烷基，并且R3是氢。
在式Ia的一个实施方案中，R1是甲基，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8环烷基，并且R3是氢。
在一个实施方案中，式I的化合物是式Ib的化合物，其中：X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
Figure BDA0001275821670000121
在式Ib的一个实施方案中，X1和X2是氢。
在式Ib的一个实施方案中，X1和X2中的一个是氢，并且另一个是C1-C6烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R1是氢。
在式Ib的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R2是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在式Ib的一个实施方案中，R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在式Ib的一个实施方案中，R2是C1-C6烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R2是支化C3-C8烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R2是C3-C8环烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R2是-(CH2)m-OR8，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在式Ib的一个实施方案中，R2是3-8元杂环。
在式Ib的一个实施方案中，R1是氢，并且R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8环烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基，并且R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8环烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R1是甲基，并且R2是C1-C6烷基、支化C3-C8烷基或C3-C8环烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R5是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在式Ib的一个实施方案中，R5是氢、C1-C6烷基、或其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R5是C1-C6烷基或其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基。
在式Ib的一个实施方案中，R5是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式I的化合物是式Ic的化合物，其中：W是C5-C6杂芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每个C5-C6杂芳基或苯基任选地被1个、2个或3个R5部分取代；或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
Figure BDA0001275821670000141
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的C5-C6杂芳基。
在式Ic的一个实施方案中，W是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基或吡啶基，并且其中各W任选地被1个、2个或3个R5取代。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的吡唑基。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的咪唑基。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的异噁唑基。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的噁唑基。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的噻唑基。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个或2个R5取代的三唑基。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的吡啶基。
在式Ic的一个实施方案中，W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7或-NHC(O)N(R8)R9。
在式Ic的一个实施方案中，W是-NHC(O)R6。
在式Ic的一个实施方案中，W是-NHC(O)R7。
在式Ic的一个实施方案中，W是-NHC(O)N(R8)R9。
在式Ic的一个实施方案中，W是-C(O)N(R8)R9。
在式Ic的一个实施方案中，W是任选地被1个、2个或3个R5取代的苯基。
在式Ic的一个实施方案中，X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基。
在式Ic的一个实施方案中，X1和X2是氢。
在式Ic的一个实施方案中，X1和X2中的一个是氢，并且另一个是C1-C6烷基。
在式Ic的一个实施方案中，R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。
在式Ic的一个实施方案中，R1是氢。
在式Ic的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在式Ic的一个实施方案中，G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000161
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在式Ic的一个实施方案中，R1是氢，并且G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000162
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在式Ic的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基，并且G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000163
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在式Ic的一个实施方案中，R1是甲基，并且G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000171
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在一个实施方案中，式I的化合物是式Id的化合物，其中：X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
Figure BDA0001275821670000172
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：X1和X2是氢。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：X1和X2中的一个是氢，并且另一个是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是氢。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000181
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是氢，并且G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000182
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是C1-C6烷基，并且G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000191
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R1是甲基，并且G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000192
其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
并且其中每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是氢、C1-C6烷基、或其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是C1-C6烷基或其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式Id的化合物是其中如下的化合物：R5是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本发明包含选自以下的化合物：2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉并嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、N-(4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺、5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。
在某些实施方案中，本发明包含治疗至少部分由c-FMS、PDGFR-β或c-KIT激酶的激酶活性介导的哺乳动物疾病的方法，其中激酶是野生型形式、突变体致癌形式、异常融合蛋白形式或其同质多象变体，该方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I的化合物。
在其它实施方案中，本发明包含药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，组合物包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症、胃肠道间质肿瘤、过度增殖性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、转移到骨的癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的方法，该方法包括向有需要的患者给药有效量的式I的化合物。
在一些实施方案中，本发明包括治疗成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原发肿瘤部位的转移或转移到骨的癌症的方法，该方法包括向有需要的患者给药有效量的式I的化合物。
在本发明的方法的某些实施方案中，化合物口服、胃肠外、通过吸入或皮下给药。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症、胃肠道间质肿瘤、过度增殖性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、转移到骨的癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的用途，该方法包括向有需要的患者给药有效量的式I的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原发肿瘤部位的转移或转移到骨的癌症的用途，方法包括向有需要的患者给药有效量的式I的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗癌症、胃肠道间质肿瘤、过度增殖性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、转移到骨的癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的药品的用途。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原发肿瘤部位的转移或转移到骨的癌症的药品的用途。
在下文的随附描述中陈述本发明的细节。尽管在本发明的实践或测试中可使用与本文所述方法和材料类似或等效的方法和材料，但现在仍对例示性方法和材料进行描述。根据描述和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将显而易见。在说明书和随附的权利要求书中，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式。除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的一般技术人员所通常理解的含义相同的含义。
在整个公开内容中，引用了多个专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用全文并入本发明中，以更全面地描述本领域的技术人员已知的技术到本发明之日时的发展水平。在专利、专利申请和出版物与本发明之间存在任何不一致的情况下，以本发明为准。
为了方便，在本说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语集中于此。除非另有定义，否则本发明中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的一般技术人员所通常理解的含义相同的含义。除非另外说明，否则针对本发明中提供的基团或术语而提供的最初定义适用于整篇本发明中单独或者作为另一基团的一部分的基团或术语。
本发明的化合物包括任何和所有可能的同分异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。因此，本发明中所用的术语“化合物”、“测试化合物”是指本发明的化合物以及其任何和所有可能的同分异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
本发明还涉及以下项：
1.一种式I的化合物，
Figure BDA0001275821670000241
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，
其中
A取自由-N(R2)R3和G组成的组；
G选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000242
并且其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代；
W是C5-C6杂芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每个C5-C6杂芳基或苯基任选地被1个、2个或3个R5部分取代；
X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基；
R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；
R2是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
R3是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基或3-8元杂环；
每个R4单独地并独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)、-(CH2)m-R7或氰基，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R5单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R6单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R7独立地并单独地选自由以下组成的组
Figure BDA0001275821670000261
并且其中符号(##)是与含有R7部分的各个W、R5或R6部分的连接点；
每个R7任选地被-(R10)p取代；
每个R8和R9单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；
每个R10单独地并独立地为C1-C6烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-C(O)-R6，其中每个烷基或亚烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代；
其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代
每个m单独地并独立地为0、1、2或3；并且
每个p是0、1、2或3。
2.根据项1所述的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物，
Figure BDA0001275821670000262
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
3.根据项2所述的化合物，其中R3是氢。
4.根据项3所述的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物，
Figure BDA0001275821670000271
5.根据项4所述的化合物，其中X1和X2中的一个是C1-C6烷基，并且另一个是氢。
6.根据项5所述的化合物，其中R1是氢。
7.根据项5所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
8.根据项1所述的化合物，其中所述化合物是式Ic的化合物，
Figure BDA0001275821670000272
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
9.根据项8所述的化合物，其中所述化合物是式Id的化合物，
Figure BDA0001275821670000281
10.根据项9所述的化合物，其中X1和X2中的一个是C1-C6烷基，并且另一个是氢。
11.根据项10所述的化合物，其中R1是氢。
12.根据项10所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
13.一种化合物，其选自由以下组成的组：2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉并嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、N-(4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺、5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求13所述的化合物和药学上可接受的载体。
15.化合物2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求15所述的化合物和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
18.化合物2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求18所述的化合物和药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
21.化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求21所述的化合物和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求22所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
25.根据权利要求24所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
26.一种治疗癌症、胃肠道间质肿瘤、过度增殖性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、转移到骨的癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的方法，所述方法包括向有需要的患者给药有效量的根据权利要求1所述的化合物。
27.一种治疗成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原发肿瘤部位的转移或转移到骨的癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者给药有效量的根据权利要求1所述的化合物。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物口服、胃肠外、通过吸入或皮下给药。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物口服、胃肠外、通过吸入或皮下给药。
30.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗癌症、胃肠道间质肿瘤、过度增殖性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、转移到骨的癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病。
31.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原发肿瘤部位的转移或转移到骨的癌症。
32.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗癌症、胃肠道间质肿瘤、过度增殖性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、转移到骨的癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的药品。
33.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原发肿瘤部位的转移或转移到骨的癌症的药品。
定义
本文中所用的术语“烷基”是指直链烷基，其中烷基链长度由数字范围表示。在示例性实施方案中，“烷基”是指含有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳的如上文所定义的烷基链(即，C1-C6烷基)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
本文中所用的术语“支化烷基”是指其中链中存在分支点的烷基链，并且链中碳的总数由数字范围表示。在示例性实施方案中，“支化烷基”是指含有3个、4个、5个、6个、7个或8个碳的如上文所定义的烷基链(即，支化C3-C8烷基)。支化烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-己基和3-己基。
本文中所用的术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中“烷基”如上文所定义。
本文中所用的术语“支化烷氧基”是指-O-(支化烷基)，其中“支化烷基”如上文所定义。
本文中所用的术语“亚烷基”是指介于两个其它原子之间的烷基部分。在示例性实施方案中，“亚烷基”是指含有1个、2个或3个碳的如上文所定义的烷基部分。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在示例性实施方案中，亚烷基是支化的。
本文中所用的术语“炔基”是指含有一个碳碳三键的碳链。在示例性实施方案中，“炔基”是指含有2或3个碳的如上文所述的碳链(即，C2-C3炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔和丙炔。
本文中所用的术语“芳基”是指其中环的特征在于环成员间共享离域π电子(芳香性)并且其中环原子的数目由数字范围表示的环状烃。在示例性实施方案中，“芳基”是指含有6个、7个、8个、9个或10个环原子的如上文所述的环状烃(即，C6-C10芳基)。芳基的实例包括但不限于苯、萘、四氢萘、茚和茚满。
本文中所用的术语“环烷基”是指单环饱和碳环，其中环原子的数目由数字范围表示。在示例性实施方案中，“环烷基”是指含有3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子的如上文所定义的碳环(即，C3-C8环烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文中所用的术语“杂环”或“杂环基”是指其中至少一个环原子是O、N或S的环状烃，其中环原子的数目由数字范围表示。本文中所定义的杂环基部分具有C或N键合部(bonding hand)，杂环通过其连接到毗邻部分。例如，在一些实施方案中，杂环基的环N原子是杂环部分的键合原子。在示例性实施方案中，“杂环基”是指含有4个、5个、6个、7个或8个环原子的单环烃(即，C4-C8杂环基)。杂环基的实例包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、吡喃、硫代吡喃、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、噁唑啉、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷(thiane)、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌嗪、噁嗪、二噻烷和二噁烷。
本文中所用的术语“杂芳基”是指其中至少一个环原子是O、N或S，环的特征在于环成员间共享离域π电子(芳香性)并且其中环原子的数目由数字范围表示的环状烃。本文中所定义的杂芳基部分具有C或N键合部，杂芳基环通过其连接到毗邻部分。例如，在一些实施方案中，杂芳基的环N原子是杂芳基部分的键合原子。在示例性实施方案中，“杂芳基”是指含有5或6个环原子的如上文所述的环状烃(即，C5-C6杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪。
本文中所用的与部分(moiety)有关的术语“取代的”是指在部分上的任何可接受的位置上连接到该部分的其它取代基。除非另外说明，否则部分可通过碳、氮、氧、硫或任何其它可接受的原子键合。
本文中所用的术语“盐”包括通常用于形成游离酸的碱金属盐和用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不重要，条件是它是药学上可接受的。合适的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或有机酸制备。示例性药用盐公开于Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.编.Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use；Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH:Zurich,2002中，其全部内容通过引用并入本文中。无机酸的具体非限制性实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括但不限于脂肪族、脂环族、芳香族、芳基脂肪族和含有杂环基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、3-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。本文中所公开的含有游离酸的化合物的合适的药学上可接受的盐包括但不限于金属盐和有机盐。示例性金属盐包括但不限于合适的碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其它生理学上可接受的金属盐。此类盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。示例性有机盐可由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐，例如氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲铵、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备。
本文中所用的术语“给药”是指将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物直接给药到受试者。
本文中所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指参与将药剂由机体的一个器官或部分携带或运送到机体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
除非另外说明，否则术语“紊乱”在本发明中用以指术语疾病、病症或病情，并且可与这些术语互换使用。
术语“有效量”和“治疗有效量”在本发明中可互换使用，并且是指当给药到受试者时能够减轻受试者病症的症状的化合物的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
本文中所用的术语“分离的”和“纯化的”是指组分与反应混合物或天然来源的其它组分分离。在某些实施方案中，以分离物的重量计，分离物含有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
本文中所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于接触人类和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它问题或并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明中所用的术语“患者”或“受试者”包括但不限于人类或动物。示例性动物包括但不限于哺乳动物，例如小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
术语“治疗”意欲包括对患者所患癌症的全谱干预，例如给药活性化合物以减轻、减缓或逆转一种或多种症状，以及延缓癌症的进展，即使癌症实际上未消除。治疗可为病症的治愈、改善或至少部分好转。
结构、化学和立体化学的定义广泛地取自IUPAC的建议，并且更具体而言取自由Müller,P.Pure Appl.Chem.1994,66，第1077-1184页所概括的Physical Organic Chemistry(IUPAC Recommendations 1994)以及由Moss,G.P.Pure Appl.Chem.1996,68，第2193-2222页所概括的Basic Terminology of Stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996)中所用的术语词汇表。
阻转异构体定义为可作为单独的化合物物质分离并且由单个键的受阻旋转而形成的构象异构体的子集。
区域异构体或结构异构体定义为涉及相同原子采用不同排列方式的异构体。
对映异构体定义为彼此为镜像并且非镜像重合的一对分子实体中的一者。
非对映异构体或非对映立体异构体定义为除对映异构体以外的立体异构体。非对映异构体或非对映立体异构体是不互为镜像的立体异构体。非对映立体异构体的特征在于物理性质不同，并且对非手性试剂以及手性试剂的化学行为有一些差异。
本发明中所用的术语“互变异构体”是指通过其中分子的一个原子的质子位移到另一个原子的现象产生的化合物。参见March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures，第4版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。互变异构定义为通式
Figure BDA0001275821670000371
的异构，其中同分异构体(称为互变异构体)容易相互转化；连接基团X、Y和Z的原子通常为C、H、O或S中的任一种，并且G是在异构化过程中变成离电体或离核体的基团。最常见的情况，当离电体为H+时，其也称为“质子移变”。互变异构体定义为由互变异构形成的同分异构体，而与同分异构体是否是可分离的无关。
本发明的示例性化合物优选使用药学上可接受的载体配制为药物组合物，并通过各种途径给药。优选地，此类组合物用于口服给药。此类药物组合物和其制备方法在本领域中已知。参见例如REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等编，第19版，Mack出版公司，1995)。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可通过多种本领域已知的方法，以及下文所述的那些方法来制备。具体合成步骤可以不同方式组合以制备式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在式Ia的化合物的合成中用作起始材料的化合物众所周知，并且在某种程度上不能商业获得，使用提供的特定参考文献，通过本领域普通技术人员常用的标准程序容易地合成或者可见于一般的参考文件。
已知程序和方法的实例包括描述于一般参考文件中的那些，例如ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers公司,1989；Compendium of OrganicSynthetic Methods，第1-10卷，1974-2002,Wiley Interscience；Advanced OrganicChemistry,Reactions Mechanisms,and Structure，第5版，Michael B.Smith和JerryMarch,Wiley Interscience,2001；Advanced Organic Chemistry，第4版，部分B，Reactions and Synthesis,Francis A.Carey和Richard J.Sundberg,Kluwer Academic/Plenum Publishers,2000等，以及其中引用的参考文献。
使用ChemDraw第10或12版(CambridgeSoft公司，Cambridge,MA)来命名中间体和示例性化合物的结构。
在本发明中使用以下缩写，并且其具有以下定义：“ADP”是腺苷二磷酸，“浓”是浓缩的，“DBU”是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，“DCE”是1,2-二氯乙烷，“DCM”是二氯甲烷，“DIEA”是N,N-二异丙基乙胺，“DMA”是N,N-二甲基乙酰胺，“DMAP”是4-(二甲基氨基)吡啶，“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺，“dppf”是1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁，“DMEM”是达尔伯克改良型伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Media)，“DMSO”是二甲基亚砜，“DPPA”是二苯基磷酰基叠氮化物，“ESI”是电喷雾电离，“Et2O”是二乙醚，“EtOAc”是乙酸乙酯，“EtOH”是乙醇，“GST”是谷胱甘肽S-转移酶，“h”是小时，“Hex”是己烷，“IC50”是半数最大抑制浓度，“LiMHDS”是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，“mCPBA”是3-氯过苯甲酸，“MeCN”是乙腈，“MeOH”是甲醇，“Me4tBuXPhos”是二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦，“MHz”是兆赫，“min”是分钟，“MS”是质谱，“MTBE”是甲基叔丁基醚，“NADH”是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，“NBS”是N-溴琥珀酰亚胺，“NMR”是核磁共振，“PBS”是磷酸盐缓冲盐水，“Pd/C”是碳载钯，“Pd2(dba)3”是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，“Pd(PPh3)4”是四(三苯基膦)钯(0)，“prep-HPLC”是制备型高效液相色谱，“RT”是室温，其也称为“环境温度”，其应理解为由15-25℃的标准实验室温度范围组成，“satd.”是饱和的，“TEA”是三乙胺，“TFA”是三氟乙酸，“THF”是四氢呋喃，“Tris”是三(羟甲基)氨基甲烷，“Xantphos”是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽，并且“X-Phos”是2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
一般化学
式I的化合物通过下文方案和随附实施例中所示的一般合成方法制备。对于这些方案中的步骤合适的反应条件在本领域是已知的，并且溶剂和共试剂的适当替代在本领域的技术范围内。本领域技术人员应理解，可根据需要或期望通过已知技术分离和/或纯化合成中间体，并且各种中间体可在后续合成步骤中直接使用而很少或不进行纯化。此外，本领域技术人员应理解，在一些情况下，部分的引入顺序并不重要。如普通化学技术人员所理解，制备式1的化合物所需步骤的特定顺序取决于所合成的特定化合物、起始化合物以及取代部分的相对不稳定性。除非另外说明，否则所有取代基如上文所定义。
式I的化合物可在W和A位置含有-NH或-OH部分。本领域技术人员应理解，在一些情况下，可能有利的是在合成过程中使用胺保护基，以暂时掩蔽一个或多个-NH或-OH部分。保护基可使用实现保护基的移除的标准条件从合成顺序的任何后续中间体移除，条件为本领域技术人员所熟悉。当未在方案中指定时，本领域技术人员应理解，下文方案中表示的W和A部分可任选地含有标准氨基或羟基保护基，其可在合成顺序中在任何适当的时间移除。
本发明的化合物1(式I，其中R1是H)可如方案1中所示而制备。在一个实施方案中，二-吡啶2可与硼酸酯3或硼酸4反应，以提供中间体5。2与3或4的反应通常在存在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱(例如碳酸钾)的情况下通过加热而进行。5向7的进一步转化通过5与试剂M-W(6)的反应而实现，其中M是三烷基甲锡烷基或硼酸或硼酸酯(当W是杂芳基时)或者其中M是H(当W是-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9时)。5向7的转化条件取决于W-部分的性质，但是通常包括使用钯催化剂，例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，任选地在存在另外的配体例如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)的情况下。完成这些转化的一般条件是本领域技术人员公知的，并进一步在所附的实施例中示出。最后，7的甲酯的裂解(例如通过用HBr或三甲基碘硅烷处理)提供式1的化合物，其中R1是H。
在方案1的另一个实施方案中，化合物7可通过与3或4反应而直接由8(Z是溴或碘)制备。
在方案1的另一个实施方案中，中间体7可通过以下方式由2制备：按顺序以2与9或10的反应开始以提供11。11与如上所述的M-W(6)反应提供12。在另一个实施方案中，8与9或10的反应直接得到12。12与胺A-H 13的反应提供7。在一个实施方案中，12向7的转化通过以下方式完成：依序用氧化剂(诸如间氯过氧苯甲酸)处理以实现12的硫代甲基部分氧化成甲基亚砜或甲基砜中间体，然后将中间体用A-H 13处理。
Figure BDA0001275821670000411
方案1
方案2示出式18(式I，其中R1是烷基或支化烷基)的化合物的制备。以与方案1类似的方式，化合物2可与14或15和钯催化剂反应以获得16。16与如上所述的M-W(6)进一步反应提供17。中间体17还可通过8(Z是溴或碘)与14或15和钯催化剂反应而制备。17与胺A-H(13)的反应得到18。在一个实施方案中，将17的硫代甲基部分氧化成甲基亚砜或甲基砜，再用胺A-H 13处理。
Figure BDA0001275821670000421
方案2
一般中间体2如方案3中所示而制备。将羟基吡啶19用碘在存在碳酸盐碱的情况下处理得到碘化物20。将20用2,4-二氯吡啶(21)在存在碱(例如碳酸钾)的情况下进一步处理提供2。
Figure BDA0001275821670000431
方案3
一般中间体8如方案4中所示而制备。因此，使中间体22(Y是卤素)与2-氯-4-羟基吡啶(23)在存在碱(例如碳酸钾)的情况下反应以提供硝基醚24。24的硝基部分的还原提供胺25。实现24向25的转化的条件是本领域技术人员已知的并包括在诸如甲醇的质子溶剂中在存在氯化铵的情况下使用锌粉。25与如上所述的M-W(6)进一步反应提供26。在一个实施方案中，使24向26的转化的步骤顺序颠倒，以使得24首先与M-W 6反应。然后将含有硝基部分的所述反应产物还原以提供26。胺26向8的转化通过以下方式完成：将26的氨基部分转化成重氮盐，并将重氮部分用卤素原位置换。实现26向8(Z是溴)的转化的条件包括在二溴甲烷中用亚硝酸叔丁酯处理26和四丁基溴化铵的混合物。实现26向8(Z是碘)的转化的条件包括在二溴甲烷中用亚硝酸叔丁酯处理26和碘化钾的混合物。
Figure BDA0001275821670000432
方案4
方案5示出硼酸酯/硼酸3/4、9/10和14/15的合成。在方案5的一个实施方案中，使氯-嘧啶27与胺A-H 13反应，以获得28。转化条件包括将27和13在例如THF的溶剂中合并，并加热混合物以实现反应。28与双(频哪醇合)二硼(34)在存在钯催化剂(例如PdCl2(dppf))和弱碱(例如乙酸钾)的情况下通过加热而进行的进一步反应提供敏感性硼酸酯3和/或硼酸4。在实践中，无需分离3和4的潜在混合物即可进一步使用，并通常将28和34的反应产物不进一步纯化而以粗形式使用。在另一个实施方案中，使29和34在相同的条件下反应，以提供9和/或10。在实践中，可将29和34的反应产物不进一步纯化而以粗形式使用。
Figure BDA0001275821670000451
方案5
在方案5的另一个实施方案中，可将嘧啶酮30用R1-X(31，X是卤素)烷基化以提供32。在一个实施方案中，所述烷基化通过以下方式实现：在诸如THF或DMF的溶剂中用例如双(三甲基硅基)氨基锂的强碱处理29，然后添加31。32的溴化提供33。在一个实施方案中，使30向33的转化的步骤顺序颠倒，以使得先溴化30再用R1-X31烷基化。最后，33与34的反应提供硼酸酯14和/或硼酸15。在实践中，可将33和34的反应产物不进一步纯化而以粗形式使用。
一般中间体38(实施例8，其中W是-C(O)N(R8)R9)如方案6中所示而制备。因此，使羟基吡啶35与氯吡啶酰胺36在存在例如叔丁醇钾的碱的情况下反应，以提供醚37。37的氨基部分在存在碘化物的情况下的重氮化得到碘吡啶38。
Figure BDA0001275821670000461
方案6
使用本文所述的合成程序和方法以及本领域技术人员已知的方法，制备了以下化合物：2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉并嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、N-(4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺、5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，但这些实施例不应被解释为将本发明的范围或实质限制为本文中描述的具体程序。要理解的是，提供这些实施例来说明某些实施方案，因此不旨在限制本发明的范围。要进一步理解的是，可以采取本领域技术人员能想到的各种其它实施方案、其变化形式和等效形式，而不偏离本发明的实质和/或所附权利要求书的范围。
Figure BDA0001275821670000481
实施例A1：将3-羟基-2-甲基吡啶(20.0g,183mmol)和Na2CO3(38.8g,367mmol)在H2O(320mL)和MeOH(200mL)中的溶液用I2(46.5g,183mmol)处理并在RT下搅拌1小时。将混合物用HCl(2M)酸化，用EtOAc(2x)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将材料悬浮在1:1EtOAc/Hex中，超声处理，并通过过滤而收集固体，干燥。将滤液浓缩至干，用DCM处理，通过过滤收集固体，并与第一固体合并获得6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(20.5g,48％)。MS(ESI)m/z：236.0(M+H+)。
将6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(6.8g,28.9mmol)、2,4-二氯吡啶(8.56g,57.9mmol)和K2CO3(4.00g,28.9mmol)在DMA(50mL)中的混合物在110℃和氩气下加热16小时。将混合物冷却到RT，用H2O处理，用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机物用H2O然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得作为白色固体的3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-碘-2-甲基吡啶(7.35g,73％)。MS(ESI)m/z：346.9(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000491
实施例A2：将H2SO4的0℃溶液(12mL)用H2O2(9.72mL,95mmol)处理，搅拌10分钟，用2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(2g,15.86mmol)在H2SO4(8mL)中的溶液处理，搅拌15分钟，然后升温到RT并搅拌3小时。将混合物再次冷却到0℃，用固体NaHCO3缓慢中和，并通过过滤收集所得的固体，干燥获得5-氟-4-甲基-2-硝基吡啶(2g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.57(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),2.42(d,J＝1.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z：157.1(M+H+)。
将5-氟-4-甲基-2-硝基吡啶(2g,12.81mmol)和2-氯-4-羟基吡啶(1.66g,12.81mmol)在DMF(26mL)中的混合物用Ar鼓泡，用K2CO3(2.66g,19.22mmol)处理，在88℃加热24小时，然后在50℃加热2天。将混合物用水处理，并通过过滤收集所得的固体，干燥获得5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-2-硝基吡啶(2.72g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49(s,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.32(s,3H)；MS(ESI)m/z：266.0(M+H+)。
将5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-2-硝基吡啶(1.5g,5.65mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.527g,7.34mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用Ar鼓泡，用K2CO3(1.171g,8.47mmol)在水(5mL)中的溶液和Pd(PPh3)4(0.326g,0.282mmol)处理，并在80℃加热过夜。将混合物冷却到RT，用水处理，用DCM(4x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-2-硝基吡啶(2.3g,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.48(s,1H),8.43-8.42(m,2H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H)；MS(ESI)m/z：312.1(M+H+)。
将4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-2-硝基吡啶(2.3g,7.39mmol)在MeOH(37mL)和THF(37mL)中的溶液用NH4Cl(11.86g,222mmol)然后用分批添加的锌粉(4.83g,73.9mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤而除去固体，并将滤液浓缩至干，通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.4g,67％)。MS(ESI)m/z：282.1(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000501
实施例A3：将实施例A2(0.2g,0.71mmol)在二溴甲烷(5mL)中的溶液用溴化四丁基铵(0.92g,2.84mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.7g,7.11mmol)处理并在RT下搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，获得作为灰白色固体的2-溴-4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶(0.21g,86％)。MS(ESI)m/z：345.1(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000502
实施例A4：将实施例A2(0.62g,2.2mmol)、KI(3.7g,22.3mmol)和二碘甲烷(5mL,62mmol)的悬浮液用亚硝酸叔丁酯(1.4mL,11.7mmol)处理并在RT下搅拌12小时。将混合物用EtOAc处理，依次用饱和NaHCO3(3x)、10％Na2S2O3(2x)和盐水(2x)洗涤，并将合并的水洗液用EtOAc(2x)反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/DCM)纯化，获得2-碘-4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶(0.51g,59％)。MS(ESI)m/z：393.0(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000511
实施例A5：将5-溴-2-硝基吡啶(15g,73.9mmol)在DMF(300mL)中的溶液用Ar鼓泡，用Cs2CO3(48.2g,148mmol)和2-氯-4-羟基吡啶(10.53g,81mmol)处理，用Ar再次鼓泡并在85℃加热过夜。将混合物冷却到RT，通过硅胶床过滤，用EtOAc彻底洗涤，并将滤液用5％LiCl处理，然后搅拌过夜。分层，将含水层用另外的EtOAc(4x)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物溶解在EtOAc中，用5％LiCl处理，搅拌1小时，分层并将含水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化。将材料悬浮在MTBE中，超声处理并通过过滤收集所得的固体，获得2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(6.06g,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.62(d,J＝2.4,1H),8.43-8.39(m,2H),8.06(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z：252.0(M+H+)。
将2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(20.0g,79mmol)在MeOH(40mL)中的溶液在存在阮内镍(2.00g,34.1mmol)的情况下在40psi下氢化3小时。将催化剂通过过滤而除去，用MeOH冲洗并将滤液浓缩至干，获得作为棕色固体的5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(18.52g,105％)。MS(ESI)m/z：222.0(M+H+)。
将5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(1.00g,4.51mmol)和碘化钾(3.74g,22.5mmol)在DCM(15mL)中的混合物用亚硝酸叔丁酯(4.65g,45.1mmol)逐滴处理，并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(75mL)稀释，用10％Na2CO3(50mL)、然后用水(50mL)最后用盐水(50mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到浓稠的油性溶液。添加EtOAc(100mL)，将溶液用0.1M硫代硫酸钠(75mL)、盐水(50mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将所得的油通过硅胶色谱法纯化，得到2-氯-4-((6-碘吡啶-3-基)氧基)吡啶(695mg,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.80(d,J＝3.0Hz,1H),8.73(d,J＝5.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H)。
Figure BDA0001275821670000521
实施例A6：将DMF(25mL)用SOCl2(125mL)缓慢处理以维持40-50℃的温度。然后将混合物用吡啶-2-羧酸(25g,0.2mol)经0.5小时分批处理，然后在回流下加热16小时，冷却到RT，用甲苯(80mL)稀释并浓缩至干(将该过程重复三次)。将所得的残余物用甲苯洗涤，并减压干燥得到4-氯-吡啶-2-酰氯(27.6g,79％产率)，将其不纯化用于下一步。
将4-氯-吡啶-2-酰氯(27.6g,0.16mol)在THF(100mL)中的0℃溶液用MeNH2在EtOH中的溶液逐滴处理，在3℃下搅拌4小时，然后浓缩至干。将材料悬浮在EtOAc中，将固体通过过滤而除去并将滤液用盐水(2x)洗涤，干燥并浓缩得到作为黄色固体的4-氯-N-甲基吡啶酰胺(16.4g,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(br s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(m,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：171.0(M+H+)。
将2-氨基-5-羟基吡啶(0.968g,8.79mmol)在DMA(15mL)中的溶液用叔丁醇钾(0.987g,8.79mmol)处理，在RT下搅拌3小时，用4-氯-N-甲基吡啶酰胺(1.5g,8.79mmol)处理并在RT下搅拌2天。将混合物浓缩至干，用水处理，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc,MeOH/DCM)纯化，获得4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(1.3g,61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.75(m,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.10(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),6.07(s,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：245.1(M+H+)。
将4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(0.4g,1.64mmol)和碘化钾(1.36g,8.19mmol)在二碘甲烷(5.46mL)中的混合物用亚硝酸叔丁酯(1.95mL,16.4mmol)逐滴处理。将混合物在RT下搅拌过夜，用EtOAc(75mL)稀释，并用10％碳酸钠(50mL)、10％硫代硫酸盐(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，蒸发至干并通过硅胶色谱法((EtOAc/Hex)纯化，获得4-((6-碘吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(0.214g,36.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.78(br d,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.23(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),2.78(d,J＝4.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z：356.0(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000531
实施例B1：将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(0.6g,2.69mmol)在THF(10mL)中的溶液用乙胺(2.0M于THF，6.71mL，13.43mmol)处理，在60℃下加热1小时，冷却到RT并用水稀释。将混合物用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过柱色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得作为白色固体的5-溴-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.54g,87％)。MS(ESI)m/z：232.03(M+H+)。
将5-溴-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.73g,3.15mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液用Ar鼓泡，用双(频那醇合)二硼(1.04g,4.1mmol)、KOAc(0.62g,6.29mmol)、PdCl2(dppf)(0.23g,0.315mmol)处理，并在100℃加热20小时。将混合物冷却到RT，获得粗(2-(乙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸的溶液(假定产率50％)，将其不进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z：198.1(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000541
实施例B2：将5-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(1.0g,4.25mmol)、双(频那醇合)二硼(1.30g,5.10mmol)和KOAc(1.25g,12.76mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.17g,0.21mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在85℃加热过夜。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3处理，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/EtOAc)纯化，获得(4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)硼酸频哪醇酯(假定产率100％)，将其不进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z：201.1(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000542
实施例B3：将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.2g,5.37mmol)在THF(20mL)中的溶液用TEA(1.57mL,10.74mmol)和异丙基胺(0.7mL,8.1mmol)处理并在60℃加热5小时。将混合物冷却到RT，用水处理，用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得5-溴-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.84g,634％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.10(s,1H),7.17(br s,1H),3.96-3.94(m,1H),3.87(s,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：246.0(M+H+)。
将5-溴-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.84g,3.41mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用Ar鼓泡，用双(频那醇合)二硼(1.127g,4.44mmol)、KOAc(0.502g,5.12mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.279g,0.341mmol)处理，并在95℃加热16小时。将混合物冷却到RT并浓缩至干，获得粗N-异丙基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(假定产率60％)，将其不进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z：212.1(M+H+)[相应硼酸的离子]。
Figure BDA0001275821670000551
实施例B4：将2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,14.1mmol)在DMF(40mL)中的0℃悬浮液用固体LiHMDS(3.06g,18.3mmol)然后用碘甲烷(1.14mL,18.3mmol)处理，升温到RT并搅拌过夜。将混合物用水猝灭，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.37g,62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.83(d,J＝6.5Hz,1H),6.17(d,J＝6.5Hz,1H),3.39(s,3H),2.54(s,3H)；MS(ESI)m/z：157.1(M+H+)。
将3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.37g,8.77mmol)在CHCl3(15mL)中的0℃溶液用溴(0.54mL,10.5mmol)处理，在0℃搅拌1小时，用饱和NaHCO3(15mL)猝灭，缓慢升温到RT并搅拌过夜。将混合物用DCM(3x)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩至干，获得5-溴-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.24(s,1H),3.45(s,3H),2.55(s,3H)；MS(ESI)m/z：235.0(M+H+)。
将5-溴-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.0g,4.25mmol)、双(频那醇合)二硼(1.30g,5.10mmol)和KOAc(1.25g,12.7mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用Ar鼓泡，用PdCl2(dppf)-DCM-加合物(0.17g,0.21mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在85℃加热过夜。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3猝灭，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥且浓缩至干，获得3-甲基-2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(假定产率100％)。MS(ESI)m/z：202.1(硼酸+H+的质量)。
Figure BDA0001275821670000561
实施例C1：将粗实施例B1(0.310g,1.574mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液用K2CO3(0.65g,4.72mmol)在水(4mL)中的脱气溶液、实施例A1(0.55g,1.58mmol)和Pd(PPh3)4(0.18g,0.16mmol)处理，并在90℃加热16小时。将混合物冷却到RT，用水稀释，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过柱色谱法(EtOAc/DCM)纯化，获得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(350mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.73(s,1H),8.29(d,J＝5.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(br s,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),4.01-3.91(m,3H),3.36-3.34(m,2H),2.33(s,3H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z：372.1(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000562
实施例C2：将B2(0.63g,2.25mmol)、实施例A1(0.65g,1.88mmol)和K2CO3(0.78g,5.63mmol)在5:1二噁烷/H2O(6mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.22g,0.19mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在90℃加热过夜。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3处理，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(0.49g,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91(s,1H),8.31(d,J＝5.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),4.06(s,3H),2.58(s,3H),2.39(s,3H)；MS(ESI)m/z：375.1(M+H+)。
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.30g,1.44mmol)、5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(0.49g,1.31mmol)和K2CO3(0.54g,3.92mmol)在5:1二噁烷/水(18mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.15g,0.13mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在90℃加热4小时。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3处理，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.54g,98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.93(s,1H),8.39(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(d,J＝0.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.06(s,3H),3.85(s,3H),2.58(s,3H),2.42(s,3H)；MS(ESI)m/z：421.1(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000571
实施例C3：将实施例B4(0.35g,1.73mmol)、实施例A1(0.50g,1.44mmol)和K2CO3(0.60g,4.33mmol)在5:1二噁烷/水(12mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.17g,0.14mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在90℃加热过夜。将混合物用饱和NaHCO3猝灭，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(0.52g,67％)。MS(ESI)m/z：375.1(M+H+)。
将5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(0.52g,0.97mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.22g,1.07mmol)和K2CO3(0.40g,2.9mmol)在5:1二噁烷/水(6mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.12g,0.10mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在90℃加热过夜。通过过滤除去固体，将滤液用饱和NaHCO3处理，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(140mg,34％)。MS(ESI)m/z：421.1(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000581
实施例C4：将实施例B3(0.698g,2.381mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用实施例A1(0.7g,2.4mmol)、K2CO3(0.22g,1.6mmol)在水(6mL)中的溶液和Pd(PPh3)4(0.18g,0.16mmol)处理，用Ar鼓泡并在90℃加热过夜。将混合物冷却到RT，用水处理，用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.48g,55％)。MS(ESI)m/z：386.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000591
实施例1：将实施例C1(0.12g,0.26mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.070g,0.35mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用Ar鼓泡，用K2CO3(0.07g,0.51mmol)在水(1mL)中的溶液、Pd(PPh3)4(0.03g,0.026mmol)处理，并在90℃加热2小时。将混合物冷却到RT，用水稀释，用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过柱色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得作为白色固体的N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(77mg,71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(br s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.84(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.37(s,3H),1.14(br m,3H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。
将N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.29g,0.7mmol)和48％HBr水溶液(0.32mL,2.78mmol)在乙酸(5mL)中的混合物在90℃加热6小时。将混合物冷却到RT，用水(60mL)稀释，用固体NaHCO3使之呈碱性，用1:1EtOAc/THF(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物用MeCN搅拌1小时并通过过滤收集所得的固体，获得作为白色固体的2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(210mg,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.20(br s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.24-8.26(m,2H),7.96(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(br s,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.34-3.32(m,2H),2.34(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000601
实施例2：将实施例C2(0.13g,0.309mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.09g,0.37mmol)分批处理，在RT下搅拌过夜，用TEA(0.5mL)和N,N-二甲基胺HCl盐(500mg)处理并在RT下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(2x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(60mg,47％)。MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。
将4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.060g,0.144mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.065mL,0.575mmol)处理，在90℃加热6小时，冷却到RT并用冰水猝灭。将溶液用NaHCO3和NaCl处理，用1:1THF/EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩至干。将材料用MeCN(1mL)处理，使之在RT下静置并通过过滤收集所得的固体，获得2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(43mg,71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.23(s,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(m,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.51(m,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(br s,1H),3.85(s,3H),3.12(s,6H),2.35(s,3H)；MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000611
实施例3：将实施例C2(0.13g,0.309mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.09g,0.37mmol)分批处理，在RT下搅拌过夜，用异丙基胺(0.5mL)处理并在RT下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(2x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得N-异丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(63mg,47％)。MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。
将N-异丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.063g,0.14mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.066mL,0.58mmol)处理，在90℃加热4小时，冷却到RT并用冰水猝灭。将溶液用NaHCO3和NaCl处理，用1:1THF/EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩至干。将材料用MeCN(1mL)处理，使之在RT下静置并通过过滤收集所得的固体，获得2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(25mg,38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.8(br s,1H),8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(br s,1H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),4.07(m,1H),3.85(s,3H),2.34(s,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000612
实施例4：将实施例C1(0.15g,0.4mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g,0.57mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用Ar鼓泡，用K2CO3(0.11g,0.8mmol)在水(1mL)中的溶液处理，并在90℃加热2小时。将混合物冷却到RT，用水稀释，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得作为橙色泡沫的N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.106g,61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.54(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.36-3.34(m,2H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),1.15(s,3H)；MS(ESI)m/z：429.2(M+H+)。
使用实施例1的程序，将N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.13g,0.3mmol)和48％HBr(0.66mL,12mmol)合并，获得作为白色固体的2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.09g,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.08(s,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.53(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(br s,1H),6.78(d,J＝5.7Hz,1H),3.35-3.32(m,2H),2.50(s,3H),2.35(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z：415.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000621
实施例5：将Me4tBuXPhos(0.018g,0.043mmol)和Pd2(dba)3(0.020g,0.022mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物用Ar鼓泡，在100℃加热几分钟，用实施例C1(0.16g,0.43mmol)、4-甲基-1H-咪唑(0.1g,1.3mmol)和K3PO4(0.18g,0.86mmol)处理并在100℃加热20小时。将混合物冷却到RT，用EtOAc稀释，将固体通过硅藻土过滤而除去并用EtOAc洗涤。将滤液用水然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得作为白色固体的N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g,67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.75(s,1H),8.40(d,J＝1.4Hz,1H),8.32(d,J＝5.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(br s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.36-3.34(m,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),1.14(s,3H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。
使用实施例1的程序，合并N-乙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g,0.29mmol)和48％HBr(0.63mL,11.5mmol)，获得作为白色固体的2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.06g,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.60(br s,1H),8.68(s,1H),8.40(d,J＝1.3Hz,1H),8.31-8.30(m,2H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(br s,1H),6.73(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),3.35-3.33(m,2H),2.35(s,3H),2.13(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000631
实施例6：将实施例C2(0.15g,0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.11g,0.43mmol)分批处理，在RT下搅拌过夜，用2-甲氧基乙胺(0.5mL)处理并在RT下搅拌4小时。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(100mg,63％)。MS(ESI)m/z：448.2(M+H+)。
将4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.10g,0.22mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.10mL,0.90mmol)处理，在90℃加热4小时，冷却到RT并用冰水猝灭。将溶液用NaHCO3和NaCl处理，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩至干。将材料用MeCN(3mL)处理，并通过过滤收集所得的固体，获得2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(65mg,61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.02(br s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.23(m,2H),7.96(d,J＝0.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(br s,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.53-3.44(m,4H),3.28(s,3H),2.34(s,3H)；MS(ESI)m/z：434.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000641
实施例7：将实施例C2(0.15g,0.357mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.11g,0.43mmol)分批处理，在RT下搅拌过夜，用甲胺(2.0M于THF中，3.6mL，7.2mmol)处理并在RT下搅拌4小时。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-N-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(100mg,70％)。MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。
将4-甲氧基-N-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.10g,0.25mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用HBr(0.12mL,1.0mmol)处理并在90℃加热4小时。将混合物冷却到RT，用冰水猝灭，用NaHCO3和NaCl处理，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干，将所得的材料用MeCN(3mL)处理，并通过过滤收集固体，获得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(52mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.26(s,1H),8.70(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(m,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(br s,1H),6.61(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.85(d,J＝4.7Hz,3H),2.35(s,3H)；MS(ESI)m/z：390.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000651
实施例8：将实施例B1(0.20g,0.51mmol)、实施例A5(0.17g,0.51mmol)和K2CO3(0.21g,1.52mmol)在二噁烷(6mL)和水(1.5mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.06g,0.051mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在90℃加热7小时。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3处理，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化，获得5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(90mg,50％)。MS(ESI)m/z：358.1(M+H+)。
将5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.090g,0.25mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.060g,0.28mmol)和K2CO3(0.10g,0.76mmol)在5:1二噁烷/水(6mL)中的混合物用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.03g,0.025mmol)处理，再次用Ar鼓泡并在90℃加热7小时。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3猝灭，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得N-乙基-4-甲氧基-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(80mg,79％)。MS(ESI)m/z：404.2(M+H+)。
使用实施例7的程序，将N-乙基-4-甲氧基-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.080g,0.20mmol)与乙酸(3mL)和HBr(0.090mL,0.79mmol)合并，获得2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.12(s,1H),8.66(s,1H),8.43(m,2H),8.38(d,J＝5.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),63.80(br s,1H),6.72(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.35(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z：390.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000661
实施例9：将实施例C2(0.15g,0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.11g,0.43mmol)处理，在RT搅拌2小时，用吡咯烷(0.5mL)处理并在RT搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(100mg,63％)。MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。
将4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(0.1g,0.22mmol)在乙酸(3mL)中的溶液用HBr(0.1mL,0.90mmol)处理并在90℃加热6.5小时。将混合物冷却到RT，用冰水猝灭，用NaHCO3中和至pH＝8并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干，将所得的材料用MeCN处理并通过过滤收集固体，获得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(89mg,91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.21(s,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(m,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.52(m,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.50(m,4H),2.35(s,3H),1.91(m,4H)；MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000671
实施例10：将实施例C3(0.14g,0.33mmol)和异丙基胺(3mL,35.0mmol)的混合物在100℃在密封管中加热2天。将混合物冷却到RT，通过过滤除去固体并将滤液浓缩至干且通过硅胶色谱法纯化，获得2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(88mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J＝0.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.33(m,1H),3.85(s,3H),3.37(s,3H),2.35(s,3H),1.23(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000672
实施例11：将PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.048g,0.059mmol)、KOAc(0.086g,0.879mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.186g,0.732mmol)和5-溴-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.144g,0.586mmol)在二噁烷(6mL)中的悬浮液用Ar鼓泡并在90℃加热20小时。将混合物冷却到RT，用另外的PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.048g,0.059mmol)、KOAc(0.086g,0.879mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.186g,0.732mmol)处理，用Ar鼓泡并在100℃加热20小时。将混合物冷却到RT，用Pd(PPh3)4(0.034g,0.029mmol)、K2CO3(0.121g,0.879mmol)、实施例A6(0.104g,0.293mmol)和水(1.5mL)处理，用Ar鼓泡，在85℃加热18小时，然后冷却到RT。将混合物用饱和NaHCO3处理，用EtOAc(4x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc/DCM)纯化，获得4-((6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(72mg,62％)。MS(ESI)m/z：395.2(M+H+)。
将4-((6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(0.072g,0.183mmol)在DCE(10mL)中的溶液用三甲基碘硅烷(0.497mL,3.65mmol)处理，在50℃加热20小时，用另外的三甲基碘硅烷(0.25mL,1.84mmol)处理并在60℃加热20小时。将混合物冷却到RT，用DCM/THF(5:1)处理，用饱和NaHCO3、10％亚硫酸氢钠然后用盐水洗涤。将合并的水洗液用DCM/THF(5:1)(1x)反萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过制备型TLC(EtOAc)纯化，获得4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(16mg,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.89(br s,1H),8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),6.74(br s,1H),4.08(m,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：381.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000691
实施例12：使用实施例6的程序，将实施例C2(0.15g,0.357mmol)、mCPBA(0.106g,0.428mmol)和吗啉(0.5mL,5.78mmol)合并，获得4-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(127mg,77％)。MS(ESI)m/z：460.2(M+H+)。
使用实施例6的程序，将4-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(0.127g,0.276mmol)和HBr(0.126mL,1.106mmol)在乙酸(3mL)中合并，获得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉并嘧啶-4(3H)-酮(75mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.57(br s,1H),8.77(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.27-8.22(m,2H),7.97(s,1H),7.59(m,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.68-3.63(m,8H),2.36(s,3H)；MS(ESI)m/z：446.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000692
实施例13：使用实施例6的程序，将实施例C2(0.15g,0.357mmol)、mCPBA(0.106g,0.428mmol)和哌啶(0.6mL,6.07mmol)合并，获得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶(134mg,82％)。MS(ESI)m/z：458.2(M+H+)。
使用实施例6的程序，将4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶(0.134g,0.293mmol)和HBr(0.133mL,1.172mmol)在乙酸(3mL)中合并，获得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶(103mg,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.33(br s,1H),8.71(br s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.31-8.18(m,2H),7.96(s,1H),7.53(br s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(m,1H),3.84(s,3H),3.68(m,4H),2.35(s,3H),1.61(m,2H),1.53(m,4H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000701
实施例14：使用实施例6的程序，将实施例C2(0.100g,0.238mmol)、mCPBA(0.070g,0.285mmol)和环丙胺(0.300mL,4.33mmol)合并，获得N-环丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(82mg,80％)。MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。
将N-环丙基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.082g,0.191mmol)在乙酸(2mL)中的溶液用HBr(0.087mL,0.764mmol)处理并在90℃加热4小时。将混合物冷却到RT，用冰处理，用饱和NaHCO3中和并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干，用MeCN处理，超声处理，加热到接近沸腾并使之在RT下静置过夜。通过过滤收集所得的固体。将合并的水洗液过滤，用水洗涤固体，干燥并与上面分离到的固体合并，获得2-(环丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(35mg,44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.09(br s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(m,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(br s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.34(s,3H),0.75(m,2H),0.55-0.53(m,2H)；MS(ESI)m/z：416.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000711
实施例15：使用实施例6的程序，将实施例C2(0.100g,0.238mmol)、mCPBA(0.070g,0.285mmol)和环戊胺(0.400mL,4.04mmol)合并，获得N-环戊基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(85mg,78％)。MS(ESI)m/z：458.2(M+H+)。
使用实施例6的程序，将N-环戊基-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.085g,0.186mmol)和HBr(0.085mL,0.743mmol)在乙酸(2mL)中合并，获得2-(环戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(58mg,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.78(br s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.23(m,2H),7.96(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(br s,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),1.92-1.89(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.49-1.40(m,2H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000712
实施例16：将实施例C3(0.087g,0.207mmol)在吡咯烷(1.75mL,21.31mmol)中的溶液在100℃在密封容器中加热过夜，冷却到RT，浓缩至干并通过硅胶色谱法(EtOAc,MeOH/DCM)纯化。将材料用MeCN处理，超声处理并通过过滤收集所得的固体，干燥获得3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(62mg,67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.65(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.58(m,4H),3.45(s,3H),2.35(s,3H),1.87(m,4H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000721
实施例17：使用实施例16的程序，将实施例C3(0.087g,0.207mmol)和环丙胺(1.5mL,21.65mmol)合并，获得2-(环丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(49mg,55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.70(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.25(m,2H),7.96(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.33(s,3H),2.88-2.87(m,1H),2.35(s,3H),0.77-0.71(m,2H),0.65-0.61(m,2H)；MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000722
实施例18：将实施例B3(0.13g,0.44mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用实施例A3(0.09g,0.26mmol)、Pd(PPh3)4(0.03g,0.026mmol)、K2CO3(0.036g,0.26mmol)在水(1mL)中的溶液处理并在90℃加热过夜。将混合物冷却到RT，用水处理，用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得N-异丙基-4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(55mg,49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,2H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(dd,J＝5.7Hz,2.5Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),3.97(s,3H),3.84(s,3H),2.17(s,3H),1.175(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。
使用实施例3的程序，将N-异丙基-4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.053g,0.12mmol)和HBr(0.2mL)在乙酸(3mL)中合并，获得2-(异丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.03g,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.86(s,1H),8.65(s,1H),8.34(m,2H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(br s,1H),6.58(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.09-4.07(m,1H),3.84(s,3H),2.14(s,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000731
实施例19：将实施例C4在二噁烷(3mL)中的溶液用乙酰胺(0.06g,1.0mmol)、Cs2CO3(0.11g,0.34mmol)、X-Phos(0.03g,0.077mmol)和Pd2(dba)3(0.03g,0.034mmol)处理并在80℃加热过夜。将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液用水然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得N-(4-((6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(60mg,36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.56(s,1H),8.73(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.44-7.18(br m,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.10(m,1H),3.95(s,3H),2.33(s,3H),2.02(s,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z：409.2(M+H+)。
将N-(4-((6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.05g,0.12mmol)在DCE(3mL)中的溶液用TMS-I(0.5mL,3.67mmol)处理并在50℃加热4小时。将混合物用10％Na2S2O3和1:1THF/EtOAc稀释，搅拌几分钟，分层并将含水层用EtOAc(1x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/EtOAc)纯化，获得N-(4-((6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.018g,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.79(s,1H),10.51(s,1H),8.61(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.47-7.46(m 1H),6.64(br s,1H),6.58(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),2.26(s,3H),1.97(s,3H),1.11(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：395.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000741
实施例20：将实施例A4(0.25g,0.64mmol)、实施例B2(0.22g,0.78mmol)和K2CO3(0.27g,2.0mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的悬浮液用Ar鼓泡，用Pd(PPh3)4(0.070g,0.061mmol)处理并在90℃加热16小时。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3处理，用EtOAc(4x)萃取，并将合并的有机物经MgSO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.28g,99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.89(s,1H),8.47(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.98(d,J＝5.7Hz,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.85(s,3H),2.58(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI)m/z：421.1(M+H+)。
将4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.28g,0.67mmol)在DCM(10mL)中的溶液用mCPBA(0.20g,0.80mmol)处理，在RT搅拌3小时，用吡咯烷(0.50mL,6.1mmol)处理并在RT下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(3x)萃取并将合并的有机物经MgSO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(0.19g,64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.76(s,1H),8.37(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),3.55(s,5H),2.18(s,3H),1.93-1.92(m,4H)；MS(ESI)m/z：444.2(M+H+)。
将4-甲氧基-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(0.19g,0.43mmol)在乙酸(2.5mL)中的溶液用HBr(48％,0.10mL,1.8mmol)处理并在90℃加热16小时。将混合物倒到冰(10g)上，用饱和NaHCO3中和，并将所得的固体通过过滤而收集，用水和MeCN洗涤并干燥，获得5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.11g,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.22(bs,1H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),3.84(s,3H),3.50(bs,4H),2.15(s,3H),1.91(bs,4H)；MS(ESI)m/z：430.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000761
实施例21：将实施例C4(0.30g,0.778mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.19g,0.85mmol)和碳酸钾(0.32g,2.33mmol)在二噁烷:H2)混合物(4:1,10mL)中合并。将混合物用Ar鼓泡，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.090g,0.078mmol)。将混合物再次用Ar鼓泡并在90℃加热过夜。将混合物用NaHCO3猝灭并用EtOAc(3x)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，获得5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.25g，72.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.75(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.77(m,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.3Hz,2H),4.01(s,1H),3.95(m,3H),2.37(s,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：446.3(M+H+)。
将5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(0.25g,0.56mmol)溶解在AcOH(5mL)中，并添加48％氢溴酸(0.25mL,2.24mmol)。将混合物在90℃加热5小时。将混合物在高真空下蒸发。将残余物用NaHCO3溶液处理并将溶液用EtOAc(3x)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用热MeCN处理。过滤固体，并在真空下干燥，获得5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(185mg，73.1％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.81(s,1H),8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.3Hz,2H),4.07(m,1H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000771
实施例22：将实施例C2(0.15g,0.36mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后分批添加mCPBA(0.11g,0.43mmol)。将混合物在RT下搅拌3小时。添加(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺(0.45mL)，并将混合物在RT下搅拌2天。将混合物用NaHCO3溶液猝灭，并将溶液用DCM(2x)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将材料通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得(R)-4-甲氧基-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(98mg，59.5％产率)。MS(ESI)m/z：462.2(M+H+)。
将(R)-4-甲氧基-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(98mg,0.21mmol)溶解在AcOH(3mL)中，然后添加氢溴酸(0.1mL,0.85mmol)。将混合物在90℃加热3.5小时。浓缩混合物，并将残余物用NaHCO3溶液处理。将溶液用EtOAc(3x)萃取。将有机物用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得粗产物。将粗产物用热MeCN处理并保持在RT。过滤固体，并用MeCN洗涤，在真空下干燥获得(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(67mg，59.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.85(s,1H),8.67(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.25(m,2H),7.97(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(br s,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.19(m,1H),3.85(s,3H),3.38(m,2H),3.30(s,3H),2.34(s,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)m/z：448.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000781
实施例23：将实施例C2(0.10g,0.24mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后分批添加mCPBA(60mg,0.24mmol)。将混合物在RT下搅拌2小时。添加(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.28g,2.38mmol)，然后将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用NaHCO3溶液猝灭，并将溶液用DCM(2x)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将材料通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得(R)-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(96mg，83％产率)。MS(ESI)m/z：488.3(M+H+)。
将(R)-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(96mg,0.20mmol)溶解在AcOH(3mL)中，然后添加48％氢溴酸(0.1mL)。将混合物在90℃加热3.5小时。浓缩混合物，并将残余物用NaHCO3溶液处理。将溶液用EtOAc(3x)萃取，并将有机物用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得粗产物。将材料用醚处理并超声处理。过滤固体，用醚洗涤，并在真空下干燥，获得(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(58mg，60.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.15(br s,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(br s,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.53(m,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(m,1H),4.34(m,1H),3.85(s,3H),3.52-3.40(m,4H),3.28(s,3H),2.35(s,3H),1.95(br d,J＝27.5Hz,4H)；MS(ESI)m/z：474.3(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000791
实施例24：将实施例C2(0.10g,0.24mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后添加mCPBA(60g,0.24mmol)。将混合物在RT下搅拌2.5小时。添加(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.27g,2.37mmol)，然后将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用NaHCO3猝灭，并用DCM(2x)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将材料通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得(S)-1-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(100mg，86％产率)。MS(ESI)m/z：487.3(M+H+)。
将(S)-1-(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.10g,0.21mmol)溶解在AcOH(3mL)中，然后添加48％氢溴酸(0.1mL)。将混合物在90℃加热3.5小时。浓缩混合物，并将残余物用NaHCO3溶液处理。将溶液用EtOAc(3x)萃取，并将有机物用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得粗产物。将粗产物用热MeCN处理并保持在RT。过滤固体，用MeCN洗涤，并在真空下干燥，获得(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(62mg，62.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.73(s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(m,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(m,2H),3.44(m,1H),3.31(s,3H),3.22(m,1H),2.75(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,6H),2.11(m,1H),1.77(m,1H)一个质子丢失；MS(ESI)m/z：473.3(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000801
实施例25：向微波容器中添加实施例C3(0.11g,0.26mmol)，然后添加2.0M的乙胺的THF溶液(10mL,20.00mmol)。将混合物在100℃加热2天。浓缩混合物获得粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(90mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(s,1H),8.39(d,J＝5.9Hz,1H),8.29(m,2H),8.01(s,1H),7.56(m,2H),7.30(br s,1H),6.68(br s,1H),3.86(s,3H),3.45(m,2H),3.36(s,4H),2.36(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z：418.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000802
实施例26：向微波容器中添加实施例C3(0.11g,0.26mmol)，然后添加2-甲氧基乙胺(3mL.34.5mmol)。将混合物在100℃加热2天。浓缩混合物获得粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(98mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.28(m,2H),7.99(s,1H),7.57(t,J＝5.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.64(m,1H),3.85(s,3H),3.56-3.54(m,4H),3.37(s,3H),3.28(s,3H),2.35(s,3H)；MS(ESI)m/z：448.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000811
实施例27：将实施例C2(0.200g,0.476mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.141g,0.571mmol)处理，在RT下搅拌3小时，用4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.524g,3.81mmol)和TEA(0.530mL,3.81mmol)处理，并在RT下搅拌过夜。添加另外的4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.524g,3.81mmol)和TEA(0.530mL,3.81mmol)，并将混合物在RT下再搅拌24小时。将混合物浓缩至干，转移至具有DMF(10mL)的密封容器，用另外的4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.524g,3.81mmol)和TEA(0.530mL,3.81mmol)处理并在60℃加热过夜。将混合物冷却到RT，通过过滤除去固体，并用DCM洗涤。将滤液用饱和NaHCO3处理，用DCM(3x)萃取，并将合并的有机物用5％LiCl(3x)然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(125mg,56％)。MS(ESI)m/z：474.2(M+H+)。
将4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.125g,0.264mmol)在DCE(3mL)中的溶液用TMS-I(1.078mL,7.92mmol)处理，在60℃加热5小时，然后冷却到RT并搅拌过夜。将混合物用10％Na2S2O3和1:1THF/EtOAc处理，搅拌0.5小时，分层，将含水层用EtOAc(1x)萃取然后将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干。将材料用MeCN处理，加热到接近回流，并使之在RT下静置一个周末。通过过滤除去固体，将滤液浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/EtOAc)纯化。将所得的材料用10％MeOH/DCM处理，过滤以除去固体并浓缩至干，获得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮(7.7mg,6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.96(br s,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.29-8.24(m,2H),7.96(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(br s,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.98(m,1H),3.87-3.80(m,5H),3.39(m,2H),2.34(s,3H),1.85(m,2H),1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z：460.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000821
实施例28：将实施例C2(0.100g,0.238mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.059g,0.238mmol)处理，在RT下搅拌2小时，用叔丁胺(0.4mL,3.81mmol)处理并在RT下搅拌过夜。添加另外的叔丁胺(0.4mL,3.81mmol)，并将混合物在RT下再搅拌24小时。将混合物浓缩至干，转移至具有DMF(5mL)的密封容器，用另外的叔丁胺(0.4mL,3.81mmol)处理并在60℃加热过夜。将混合物冷却到RT，通过过滤除去固体，并用DCM洗涤。将滤液用饱和NaHCO3处理，用DCM(3x)萃取，并将合并的有机物用5％LiCl(3x)然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得N-(叔丁基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(69mg,65％)。MS(ESI)m/z：446.3(M+H+)。
将N-(叔丁基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.069g,0.155mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液用HBr(48％水溶液，0.071mL，0.623mmol)处理并在90℃加热4小时。将混合物从热移开，用冰和EtOAc处理，用饱和NaHCO3中和，用1:1EtOAc/THF(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的材料用MeCN处理，加热至接近回流并使之在RT下静置过夜。通过过滤除去固体并将滤液浓缩至干，通过硅胶色谱法(MeOH/DCM,然后MeOH/EtOAc)纯化两次，获得2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(11mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.59(s,1H),8.67(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.27-8.22(m,2H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),6.52(s,1H),3.84(s,3H),2.34(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z：432.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000831
实施例29：将2,2,2-三基乙酰胺(1.0g,9.89mmol)在THF(100mL)中的溶液用LiAlH4(2.0M于THF中，14.83mL，29.7mmol)缓慢处理并在RT和Ar下搅拌过夜。将混合物用水(1.125mL)、20％KOH(1.125mL)和水(2.25mL)缓慢猝灭，用力搅拌10分钟，用Na2SO4处理，通过硅藻土过滤除去固体并用THF洗涤滤垫。将滤液用1M的HCl的MeOH溶液(15mL)处理并浓缩至干，获得2,2-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(413mg,34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.88(brs,2H),2.57(s,2H),0.93(s,9H)。
将实施例C2(0.100g,0.238mmol)在DCM(5mL)中的溶液用mCPBA(0.059g,0.238mmol)处理，在RT下搅拌2小时，用2,2-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(0.410g,3.32mmol)和TEA(0.464mL,3.33mmol)处理并在RT下搅拌5天。将混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM(3x)萃取并将合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩至干并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-新戊基嘧啶-2-胺(81mg,74％)。MS(ESI)m/z：460.3(M+H+)。
将4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-N-新戊基嘧啶-2-胺(0.081g,0.176mmol)在乙酸(2mL)中的溶液用HBr(48％水溶液，0.080mL，0.705mmol)处理，在80℃加热6小时，然后冷却到RT过夜。将混合物用冰和EtOAc处理，用饱和NaHCO3中和，用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干。将材料悬浮在MeCN中，加热至接近回流，并使之在RT下静置3小时。通过过滤收集所得的固体，获得5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(44mg,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.84(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝6.6Hz,1H),8.28-8.23(m,2H),7.96(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.0Hz,1H),6.73(br s,1H),6.60(dd,J＝5.1,2.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.34(s,3H),0.91(s,9H)；MS(ESI)m/z：446.2(M+H+)。
Figure BDA0001275821670000841
实施例30：将实施例C2(0.10g,0.24mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后分批添加mCPBA(60mg,0.24mmol)。将混合物在RT下搅拌5天(反应非常慢)。将混合物转移到微波容器并在40℃加热2天。将混合物用NaHCO3猝灭，并将溶液用DCM(2x)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将材料通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，获得2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(80mg，70％产率)。MS(ESI)m/z：480.2(M+H+)。
将2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶(0.080g,0.167mmol)在AcOH(3mL)中的溶液用48％氢溴酸(0.1mL)处理。将混合物在90℃加热3小时。浓缩混合物，并将残余物用NaHCO3和EtOAc处理。将混合物在RT下搅拌。过滤固体并用水、EtOAc洗涤，在真空下干燥获得2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(42mg，52.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.76(br s,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(br s,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.58(br s,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.96(m,2H),3.85(s,3H),3.76(m,2H),2.54(m,2H),2.37(s,3H)，一个质子丢失；MS(ESI)m/z：466.2(M+H+)。
以下测定展示某些式I的化合物在酶测定中抑制c-FMS激酶、c-KIT激酶或PDGFRβ激酶的激酶活性并且还在M-NFS-60和THP-1细胞系中抑制c-FMS激酶的活性。某些式I的化合物的体内评价还展示出在药效动力学模型中对c-FMS的抑制或还表现出在胫骨周围(peritibial)植入物模型、U-251或GL-261胶质瘤模型或在MDA-MB-231乳腺癌异种移植物模型中的功效。
uFMS激酶(Seq.ID No.1)测定
未磷酸化的c-FMS激酶(uFMS,Seq.ID no.1)的活性通过跟踪以ATP和聚E4Y作为底物经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的FMS激酶反应的ADP产生来测定(例如，Schindler等.Science(2000)289:1938-1942)。在该测定中，用分光光度计连续监测NADH的氧化(因此，在A340nm处降低)。反应混合物(100μL)在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中含有FMS(购自Millipore)(10nM)、聚E4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4个单位)、乳酸脱氢酶(0.7个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)、NADH(0.28mM)和ATP(500μM)。通过将连续稀释的测试化合物与上述反应混合物混合来起始抑制反应。在Synergy 2平板读取仪上，在30℃下连续4小时监测340nm处的吸收。使用3-4小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即，不存在测试化合物下)的反应速率进行比较来获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包中所执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内测定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
用于筛选的uFMS激酶序列(Y538-末端)(Seq.ID No.1)
Figure BDA0001275821670000861
uKit激酶(Seq.ID No.2)测定
未磷酸化的c-KIT激酶(uKIT,Seq.ID no.2)的活性通过跟踪以ATP和聚E4Y作为底物经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的KIT激酶反应的ADP产生来测定(例如，Schindler等.Science(2000)289:1938-1942)。在该测定中，用分光光度计连续监测NADH的氧化(因此，在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中含有未磷酸化的KIT(12nM)、聚E4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4个单位)、乳酸脱氢酶(0.7个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)，以及NADH(0.28mM)和ATP(2000μM)。通过将连续稀释的测试化合物与上述反应混合物混合来起始抑制反应。在Synergy 2平板读取仪(BioTech)上，在30℃下连续4小时监测340nm处的吸收。使用约3-4小时的时间范围的反应速率来计算％抑制，由其生成IC50值。
用于筛选的具有N-末端GST融合体的uKit(Seq ID No.2)
Figure BDA0001275821670000871
未磷酸化的PDGFRβ(uPDGFRβ)激酶(Seq.ID No.3)测定
未磷酸化的PDGFRβ激酶(uPDGFRβSeq.ID No.3)的活性通过跟踪以ATP和聚E4Y作为底物经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生来测定(例如，Schindler等.Science(2000)289:1938-1942)。在该测定中，用分光光度计连续监测NADH的氧化(因此，在A340nm处降低)。反应混合物(100μL)在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中含有PDGFRβ(DeCode,15.7nM)、聚E4Y(2.5mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4个单位)、乳酸脱氢酶(0.7个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)，以及NADH(0.28mM)和ATP(500μM)。通过将连续稀释的测试化合物与上述反应混合物混合来起始抑制反应。在Polarstar Optima或Synergy 2平板读取仪上，在30℃下连续4小时监测340nm处的吸收。使用1.5-2.5小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即，无测试化合物)的反应速率进行比较来获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包中所执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内测定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
用于筛选的uPDGFRβ激酶序列(残基557-1106)(Seq ID No.3)
Figure BDA0001275821670000881
如下表1中所示，使用上述酶促方案，表明式I的化合物在测量uFMS激酶、uKIT激酶或uPDGFRβ激酶的激酶活性的测定中为抑制剂。
表1.式Ia的化合物在uFMS激酶、uKIT激酶或uPDGFRβ激酶的酶促测定中的活性.
Figure BDA0001275821670000882
Figure BDA0001275821670000891
NT：未测试；+：IC50>1uM；++：0.1uM<IC50≤1uM；+++：0.01uM<IC50≤0.1uM；++++：IC50≤0.01uM
M-NFS-60细胞培养
M-NFS-60细胞(目录号CRL-1838)从美国典型培养物保藏中心(ATCC,Manassas,VA)获得。简单地说，使细胞在37℃、5％CO2和95％湿度下，在补充有10％优级胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.05mM 2-巯基乙醇和20ng/mL小鼠重组巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI 1640培养基中悬浮生长。允许细胞扩增(expand)直到达到饱和，此时，将它们传代培养或收获用于测定。
M-NFS-60细胞增殖测定
将连续稀释的测试化合物分配到384孔黑色透明底平板(Corning,Corning,NY)中。每孔将2500个细胞添加到50μL完全生长培养基中。将平板在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育67小时。在孵育期结束时，将10μL刃天青(Sigma,St.Louis,MO)在PBS中的440μM溶液添加到每孔中，并在37℃、5％CO2和95％湿度下再孵育5小时。使用540nM激发和600nM发射，在Synergy2读取仪(Biotek,Winooski,VT)上对平板进行读数。使用如GraphPad Prism软件包中所执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内测定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
THP-1细胞培养
THP-1细胞(目录号TIB-202)从ATCC获得。简单地说，使细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下，在补充有10％优级胎牛血清、1％丙酮酸钠、1％青霉素-链霉素-谷氨酰胺(PSG)和55uM 2-巯基乙醇(Invitrogen,Carlsbad,CA)的RPMI 1640中生长。允许细胞扩增直到达到70-95％铺满，此时，将它们传代培养或收获用于测定。
磷酸-FMS ELISA测定
将连续稀释的测试化合物以1:100稀释在96孔黑色透明底平板(Corning,Corning,NY)中的测定培养基(补充有10％优级胎牛血清的RPMI 1640)中。在单独的96孔黑色透明底平板中，每孔将150,000个THP-1细胞添加到100μL测定培养基中。然后，向细胞中添加50微升稀释化合物。将平板在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育4小时。在孵育期结束时，用50μL重组人类M-CSF(目录号216-MC R&D Systems,Minneapolis,MN)在测定培养基中的100nM溶液刺激细胞，并将平板在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育5分钟。制备裂解液，并用于如制造商所述进行磷酸-FMS ELISA(目录号DYC3268,R&D Systems,Minneapolis,MN)。使用GraphPad Prism计算从ELISA测定生成的数据获得的IC50值。
破骨细胞抗酒石酸酸性磷酸酶测定
将连续稀释的测试化合物分配到384孔黑色透明底平板(Nalge NuncInternational,Rochester,NY)中。将化合物通过添加补充有10％优级胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)的DMEM培养基进行稀释。将稀释的化合物转移到384孔黑色透明底平板中。每孔将2500个破骨细胞前体(Lonza,Walkersville,MD)添加到含有核因子κ-β配体的受体激活剂(RANKL)和M-CSF(R&D Systems,Minneapolis,MN)的生长培养基中。将平板在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育7-14天，以使破骨细胞前体分化。在孵育期结束时，将10μL来自每孔的上清液转移到透明的384孔平板中。上清液样品中的抗酒石酸酸性磷酸酶活性使用酸性磷酸酶测定试剂盒(Sigma,St.Louis,MO)来测定。使用平板读取仪在550nm处测量吸光度。使用Prism软件(Graphpad,San Diego,CA)分析数据以计算IC50值。
如表2中所示，证明式I的化合物在一个或多个上述细胞测定中是功能抑制剂。
表2.式I的化合物对M-NFS-60、THP-1和破骨细胞的抑制效果
Figure BDA0001275821670000911
Figure BDA0001275821670000921
NT：未测试；+：IC50>1uM；++：0.1uM<IC50≤1uM；+++：0.01uM<IC50≤0.1uM；++++：IC50≤0.01uM
体内活性的测量
c-FMS小鼠脾药效动力学模型中的cFOS mRNA产生的分析
为检查式I的化合物对FMS活性的体内调节，采集来自雌性DBA/1小鼠的脾样品，并针对M-CSF刺激的cFOS mRNA产生进行分析。简单地说，将六到七周龄的雌性Taconic DBA/1BO J Bom Tac小鼠用媒介物或化合物的单口服剂量(通过管饲法)进行治疗。在给药后2、4、6、8、12、18和24小时的每个时间点从四只小鼠采集血浆和脾样品。在安乐死之前15分钟，给所有小鼠IV注射1μg(100μL固定体积)的M-CSF。M-CSF，重组小鼠巨噬细胞集落刺激因子(36.4kDa的同二聚体，≥98％纯度)从Gibco获得。在这个实验中进行的所有程序均遵守国家卫生研究院(NIH)的所有法律、法规和指导方针进行。脾提取物中的cFOS mRNA水平使用来自Life Technologies的定量逆转录PCR试剂盒来测定。FMS抑制剂的血浆水平通过质谱仪分析来测定。FMS抑制的程度与所观察到的与媒介物相比治疗动物的脾样品中的cFOSmRNA水平的降低量相关。
在这个模型中，在30mg/kg剂量后超过8小时，实施例3、9和10获得≥70％的cFOSmRNA水平抑制。
癌症骨转移的PC-3胫骨周围植入物模型
为评价式I的化合物的体内抗癌活性，使用骨侵袭模型的PC-3M-luc胫骨周围注射模型。简单地说，从Xenogen公司(Caliper Life Sciences)获得PC-3M-luc细胞，并使用经L-谷氨酰胺改良的MEM培养基(Cell
Figure BDA0001275821670000931
#10-045-CV)在37℃下在5％CO2气氛中扩增，培养基补充有10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素-谷氨酰胺、1％非必需氨基酸和1％MEM维生素。六到七周龄的雄性裸小鼠(Crl:NU-Foxn1nu)从Charles River实验室获得。在第0天，使用具有固定的28号针的胰岛素注射器给测试小鼠胫骨周围植入1x106个细胞/小鼠(0.1ml)。将针插在踝处介于胫骨与腓骨之间，直到针的斜角到达膝与踝之间大约一半处。治疗在第0天开始。在研究持续期间，每天通过口服管饲法给动物给药两次。在这个实验中进行的所有程序均遵守国家卫生研究院(NIH)的所有法律、法规和指导方针进行。当原发肿瘤达到约800mg大小时，使用GE RS150小动物显微CT扫描仪使用以下设置对荷瘤的固定后肢样品进行离体显微CT：
X射线管电压＝70kVp
X射线管电流＝25mA
暴露时间＝20ms
帧数＝500
帧之间的角增量＝0.4o
每帧平均值数目＝2
获取方法＝Parker
然后，以高分辨率(100微米；各向同性)重建图像。使用等值面体绘制来描绘后肢中的病变。使用常数阈来产生不同解剖部位和样品之间的等值面的一致表示。基于如下文所定义的病变大小的定性评估以0、1、2、3或4的值给右后肢中的病变进行评分：
0：正常骨
1：极小病变。等值面有一些粗糙。小区域有明显的骨吸收。
2：轻微。更大量的病变。等值面显著粗糙。明显的全层厚度病变。
3：中度。全层厚度病变更大，并且数量更多。
4：明显。许多大的全层厚度病变。其余结构显著畸变。明显的骨缺失。
实施例10在这个模型中以每天给予两次为期39天的30mg/kg的口服剂量进行评价，并且显示出正效益，与媒介物治疗动物中的4的病变评分相比，其病变评分为2。
小鼠中的U251脑室内植入物
为评价式I的化合物与分次局部头部辐射的组合的体内抗癌活性，使用雌性远亲杂交nu/nu小鼠中的原位U251-luc(Luc)人胶质瘤癌模型。简单地说，从ATCC获得U251细胞，并改变以表达萤光素酶。使它们在补充有10％FBS和1％PSG的RPMI 1640培养基中生长。生长环境在孵育箱中保持为37℃和5％CO2气氛。在该研究中使用8-9周龄的雌性Harlan裸小鼠(Hsd:AthymicNude-Fox1nu)。给测试动物颅内植入U251-luc(LucmCherry)细胞。简单地说，给动物皮下注射5mg/kg卡洛芬并使用在空气中的2％异氟烷麻醉。然后，将动物在立体定位架(ASIinstruments公司)中固定，并在右侧2mm冠状缝前方1mm处钻孔。将细胞悬浮液(储存在湿冰上)充分混合，并抽取到50μl注射器中。将注射器针集中在钻孔上，并深入脑中3mm，并缩回1mm以形成用于沉积细胞悬浮液的“储器”。然后，将10μl细胞悬浮液(1x106个细胞/小鼠)缓慢注入脑组织中。用使用IVIS 50光学成像系统(Xenogen,Alameda,CA)进行的体内生物发光成像跟踪肿瘤进展。定期获取生物发光图像以用于肿瘤负荷估计。在这个实验中进行的所有程序均遵守国家卫生研究院(NIH)的所有法律、法规和指导方针进行。当对于实验中的所有组，平均脑生物发光信号为约1.3x109个光子/秒(通常为植入后9天)时，开始治疗。所有小鼠每天接受2Gy来自RadSource RS-2000辐照器的辐射，连续5天。另外，小鼠接受通过口服管饲法给药的测试化合物或者任选地通过尾静脉注射共给药贝伐单抗。一般来说，生物发光图像在植入后8、10、14、17、21、22、24、28和35天获取以用于肿瘤负荷估计。对于每次测量，给每只小鼠皮下注射150mg/kg D-萤光素(Promega)，并在注射后10分钟成像。将图像使用Living Image(Xenogen,Alameda,CA)软件进行分析。用固定区域的ROI计算脑中的BLI信号以估计肿瘤负荷。将各组的平均BLI信号与媒介物对照进行比较，以确定治疗益处。在第一次辐射治疗后28天，将小鼠通过过度暴露于二氧化碳安乐死以采集血液和脑。通过末端心脏穿刺采集全血，并置于EDTA
Figure BDA0001275821670000951
管中。将脑切下，并置于10％中性缓冲福尔马林中。
GL261颅内植入物模型
为评价式I的化合物的体内抗癌活性，使用GL261-luc2鼠类胶质瘤的颅内植入物。简单地说，从Caliper Life Sciences公司获得GL261-luc2细胞，并在补充有10％FBS和1％PSG的达尔伯克改良型伊格尔培养基(DMEM)中扩增。生长环境在孵育箱中保持为37℃和5％CO2气氛。扩增后，将细胞使用无血清培养基再悬浮，以产生1x108个细胞/mL。在第0天，给来自Jackson Labs的六到七周龄雌性C57BL/6J-Tyrc-2J/J颅内植入GL261-luc2细胞。对于无菌外科手术植入，给动物皮下注射5mg/kg卡洛芬，使用在空气中的2％异氟烷麻醉。然后，将动物在立体定位架(ASIinstruments公司)中固定，并在右侧2mm冠状缝前方1mm处钻孔。将细胞悬浮液(储存在湿冰上)充分混合，并抽取到50μL注射器中。将注射器针集中在钻孔上，并深入脑中3mm，并缩回1mm以形成用于沉积细胞悬浮液的“储器”。然后，将10μL细胞悬浮液(1x106个细胞/小鼠)缓慢注入脑组织中。用使用IVIS 50光学成像系统(Xenogen,Alameda,CA)进行的体内生物发光成像跟踪肿瘤进展。定期获取生物发光图像以用于肿瘤负荷估计。全身注射D-萤光素后从肿瘤发射的光的量预计与肿瘤大小相关。给每只小鼠腹膜内(IP)注射150mg/kg D-萤光素，并在注射后10分钟以俯卧位成像。使用CCD芯片的中等和小的片内合并(binning)，并调节曝光时间(10秒至1分钟)，以从肿瘤获得至少几百个计数并避免CCD芯片的饱和。将图像使用Living Image(Xenogen,Alameda,CA)软件进行分析。手动圈出每一个独特的信号，并标注上组和小鼠编号。当对于实验中的所有组，平均脑生物发光信号为280x106个光子/秒时，开始通过测试化合物的口服管饲法进行治疗。在这个实验中进行的所有程序均遵守国家卫生研究院(NIH)的所有法律、法规和指导方针进行。
在研究结束时，将所有小鼠通过过度暴露于二氧化碳安乐死以采集血液和脑。通过末端心脏穿刺采集全血，并置于EDTA
Figure BDA0001275821670000961
管中。将脑切下，并置于10％中性缓冲福尔马林中。
MDA-MB-231异种移植物研究
为评价式I的化合物的体内抗癌活性，使用MDA-MB-231-luc-D3H2LN人乳腺癌异种移植物。简单地说，从Xenogen获得MDA-MB-231-luc-D3H2LN细胞，并在用1％L-谷氨酰胺改良并补充有10％FBS、1％PSG、1％非必需氨基酸和1％丙酮酸钠的具有EBSS的最低必需培养基(MEM)中扩增。生长环境在孵育箱中保持为37℃和5％CO2气氛。收获细胞，并使用50％无血清培养基和50％
Figure BDA0001275821670000971
再悬浮，以产生5x106个细胞/mL的原液浓度。
给六到七周龄的雌性C.B-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg小鼠在右腋正下方皮下注射200μL细胞悬浮液。在这个实验中进行的所有程序均遵守国家卫生研究院(NIH)的所有法律、法规和指导方针进行。当平均肿瘤负荷约为150mg时，开始治疗。所有小鼠通过口服管饲法给药测试化合物。体重和肿瘤测量值每周记录三次。肿瘤负荷(mg)由测径器测量值通过用于扁长椭圆体体积的下式假设单位密度估算为：肿瘤负荷(mg)＝(L x W2)/2，其中L和W是各自的正交肿瘤长度和宽度测量值(mm)。用以评估功效的主要终点是％T/C。％T/C定义为治疗组的中值肿瘤质量除以对照组的中值肿瘤质量x100。在动物退出研究时使用IVIS50光学成像系统(Xenogen,Alameda,CA)进行离体生物发光成像。给动物IP注射150mg/kgD-荧光素(Promega)，并在注射后10分钟实施安乐死。取出原发肿瘤并快速冷冻以供将来分析，打开小鼠，并以仰卧位成像。使用CCD芯片的大的片内合并，并调节曝光时间(1至2分钟)，以从肿瘤获得至少几百个计数并避免CCD芯片的饱和。将图像使用Living Image(Xenogen,Alameda,CA)软件进行分析。手动圈出每一个独特的信号，并标注上组和小鼠编号。总BLI信号与肿瘤大小相关，并与媒介物对照进行比较以确定治疗益处。
某些2-氨基嘧啶-6-酮已在WO2008/079291中报道为VEGFR/KDR和/或c-MET激酶的抑制剂，并在下图1中示出。激酶抑制的证据仅对于WO2008/079291的某些抑制剂针对cMET激酶报道，其中Ki在6-87nM范围内(在图1中示出)。在WO2008/079291中未公开关于c-FMS激酶的抑制的信息。WO2008/079291的这些化合物与本发明的化合物的不同之处在于，在本发明的式I中存在芳基氨基“A”部分[其中A是NR2(R3)，R2是芳基，并且R3是H]。
WO2008/079291的这些化合物在本发明的范围之外。尽管如此，本发明的化合物已针对c-MET和KDR激酶二者进行筛选。出乎意料，已发现，相对于c-MET和KDR激酶，本发明的化合物对c-FMS激酶具有高水平的选择性。在c-MET测定中最有效的式I的化合物表现出3.4微摩尔的IC50值，相比之下，在u-FMS测定中表现出0.0016微摩尔的IC50值，选择性为2125倍。在KDR测定中最有效的式I的化合物表现出1.4微摩尔的IC50值，相比之下，在u-FMS测定中表现出0.0016微摩尔的IC50值，选择性为875倍。这些数据证明本发明的化合物(A为非芳香族部分)强效抑制c-FMS激酶，但不容易抑制cMET和KDR激酶的活性。这些结果无法通过WO2008/079291的现有教导预期。
Figure BDA0001275821670000981
图1.WO2008/079291的cMET抑制剂.
等效物
本领域技术人员仅使用常规实验即可识别或能够确定本发明中具体描述的具体实施方案的许多等效物。此类等效物意欲包括在所附权利要求书的范围内。
序列表
<110> Kaufman, Michael D.
Flynn, Daniel L.
Ahn, YuMi
Vogeti, Lakshminarayana
Caldwell, Timothy Malcolm
<120> 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物
<130> DECP-062/01US 313114-2333
<150> US 61/792,812
<151> 2013-03-15
<160> 3
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 435
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro Lys Tyr Gln Val Arg Trp Lys Ile Ile
1 5 10 15
Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe Ile Asp Pro Thr Gln Leu
20 25 30
Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Asn Leu Gln Phe Gly
35 40 45
Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala
50 55 60
Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp Ala Val Leu Lys Val Ala Val Lys Met
65 70 75 80
Leu Lys Ser Thr Ala His Ala Asp Glu Lys Glu Ala Leu Met Ser Glu
85 90 95
Leu Lys Ile Met Ser His Leu Gly Gln His Glu Asn Ile Val Asn Leu
100 105 110
Leu Gly Ala Cys Thr His Gly Gly Pro Val Leu Val Ile Thr Glu Tyr
115 120 125
Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Ala Glu Ala
130 135 140
Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser Pro Gly Gln Asp Pro Glu Gly Gly Val
145 150 155 160
Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys Tyr Val Arg Arg Asp Ser
165 170 175
Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val Asp Thr Tyr Val Glu Met Arg Pro Val
180 185 190
Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser Phe Ser Glu Gln Asp Leu Asp Lys Glu
195 200 205
Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu Arg Asp Leu Leu His Phe Ser Ser Gln
210 215 220
Val Ala Gln Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg
225 230 235 240
Asp Val Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Thr Asn Gly His Val Ala Lys
245 250 255
Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Met Asn Asp Ser Asn Tyr
260 265 270
Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu
275 280 285
Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr Thr Val Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr
290 295 300
Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro
305 310 315 320
Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr
325 330 335
Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met
340 345 350
Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln
355 360 365
Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg
370 375 380
Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser
385 390 395 400
Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Thr Cys
405 410 415
Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr
420 425 430
Gln Phe Cys
435
<210> 2
<211> 676
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 具有N-端GST融合体的uKit
<400> 2
Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu
1 5 10 15
Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp
20 25 30
Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe
35 40 45
Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser
50 55 60
Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly
65 70 75 80
Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Asp
85 90 95
Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr
100 105 110
Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe
115 120 125
Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr
130 135 140
His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met
145 150 155 160
Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys
165 170 175
Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys
180 185 190
Tyr Ile Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp
195 200 205
His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu
210 215 220
Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val Leu Glu Glu Asn Leu Tyr
225 230 235 240
Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln
245 250 255
Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp
260 265 270
Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg
275 280 285
Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val
290 295 300
Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val
305 310 315 320
Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala
325 330 335
Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn
340 345 350
Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val
355 360 365
Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg
370 375 380
Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala
385 390 395 400
Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp
405 410 415
Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val
420 425 430
Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile
435 440 445
Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu
450 455 460
Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met
465 470 475 480
Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg
485 490 495
Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly
500 505 510
Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn
515 520 525
Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys
530 535 540
Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp
545 550 555 560
Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp
565 570 575
Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro
580 585 590
Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp
595 600 605
Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile
610 615 620
Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
625 630 635 640
Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg
645 650 655
Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val
660 665 670
His Asp Asp Val
675
<210> 3
<211> 550
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Gln Lys Lys Pro Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Lys Val Ile Glu Ser Val
1 5 10 15
Ser Ser Asp Gly His Glu Tyr Ile Tyr Val Asp Pro Met Gln Leu Pro
20 25 30
Tyr Asp Ser Thr Trp Glu Leu Pro Arg Asp Gln Leu Val Leu Gly Arg
35 40 45
Thr Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Gln Val Val Glu Ala Thr Ala His
50 55 60
Gly Leu Ser His Ser Gln Ala Thr Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu
65 70 75 80
Lys Ser Thr Ala Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser Glu Leu
85 90 95
Lys Ile Met Ser His Leu Gly Pro His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu
100 105 110
Gly Ala Cys Thr Lys Gly Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu Tyr Cys
115 120 125
Arg Tyr Gly Asp Leu Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe
130 135 140
Leu Gln His His Ser Asp Lys Arg Arg Pro Pro Ser Ala Glu Leu Tyr
145 150 155 160
Ser Asn Ala Leu Pro Val Gly Leu Pro Leu Pro Ser His Val Ser Leu
165 170 175
Thr Gly Glu Ser Asp Gly Gly Tyr Met Asp Met Ser Lys Asp Glu Ser
180 185 190
Val Asp Tyr Val Pro Met Leu Asp Met Lys Gly Asp Val Lys Tyr Ala
195 200 205
Asp Ile Glu Ser Ser Asn Tyr Met Ala Pro Tyr Asp Asn Tyr Val Pro
210 215 220
Ser Ala Pro Glu Arg Thr Cys Arg Ala Thr Leu Ile Asn Glu Ser Pro
225 230 235 240
Val Leu Ser Tyr Met Asp Leu Val Gly Phe Ser Tyr Gln Val Ala Asn
245 250 255
Gly Met Glu Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His Arg Asp Leu Ala
260 265 270
Ala Arg Asn Val Leu Ile Cys Glu Gly Lys Leu Val Lys Ile Cys Asp
275 280 285
Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Met Arg Asp Ser Asn Tyr Ile Ser Lys
290 295 300
Gly Ser Thr Phe Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe
305 310 315 320
Asn Ser Leu Tyr Thr Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Ile Leu
325 330 335
Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Pro Glu Leu Pro
340 345 350
Met Asn Glu Gln Phe Tyr Asn Ala Ile Lys Arg Gly Tyr Arg Met Ala
355 360 365
Gln Pro Ala His Ala Ser Asp Glu Ile Tyr Glu Ile Met Gln Lys Cys
370 375 380
Trp Glu Glu Lys Phe Glu Ile Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu Val Leu
385 390 395 400
Leu Leu Glu Arg Leu Leu Gly Glu Gly Tyr Lys Lys Lys Tyr Gln Gln
405 410 415
Val Asp Glu Glu Phe Leu Arg Ser Asp His Pro Ala Ile Leu Arg Ser
420 425 430
Gln Ala Arg Leu Pro Gly Phe His Gly Leu Arg Ser Pro Leu Asp Thr
435 440 445
Ser Ser Val Leu Tyr Thr Ala Val Gln Pro Asn Glu Gly Asp Asn Asp
450 455 460
Tyr Ile Ile Pro Leu Pro Asp Pro Lys Pro Glu Val Ala Asp Glu Gly
465 470 475 480
Pro Leu Glu Gly Ser Pro Ser Leu Ala Ser Ser Thr Leu Asn Glu Val
485 490 495
Asn Thr Ser Ser Thr Ile Ser Cys Asp Ser Pro Leu Glu Pro Gln Asp
500 505 510
Glu Pro Glu Pro Glu Pro Gln Leu Glu Leu Gln Val Glu Pro Glu Pro
515 520 525
Glu Leu Glu Gln Leu Pro Asp Ser Gly Cys Pro Ala Pro Arg Ala Glu
530 535 540
Ala Glu Asp Ser Phe Leu
545 550

Claims (24)

1.一种配制用于口服给药的药物组合物，其包含式I的化合物，
Figure FDA0002225079900000011
或其药学上可接受的盐或立体异构体，和药学上可接受的载体，
其中
A取自由-N(R2)R3和G组成的组；
G选自由以下组成的组
Figure FDA0002225079900000012
并且其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；
每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代；
W是C5-C6杂芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每个C5-C6杂芳基或苯基任选地被1个、2个或3个R5部分取代；
X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基；
R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；
R2是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
R3是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基或3-8元杂环；
每个R4单独地并独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)、-(CH2)m-R7或氰基，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R5单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R6单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R7独立地并单独地选自由以下组成的组
Figure FDA0002225079900000021
并且其中符号(##)是与含有R7部分的各个W、R5或R6部分的连接点；
每个R7任选地被-(R10)p取代；
每个R8和R9单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；
每个R10单独地并独立地为C1-C6烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-C(O)-R6，其中每个烷基或亚烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代；
其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代
每个m单独地并独立地为0、1、2或3；并且
每个p是0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式Ia的化合物，
Figure FDA0002225079900000031
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中R3是氢。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述化合物是式Ib的化合物，
Figure FDA0002225079900000041
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中X1和X2中的一个是C1-C6烷基，并且另一个是氢。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1是氢。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1是C1-C6烷基。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式Ic的化合物，
Figure FDA0002225079900000042
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物是式Id的化合物，
Figure FDA0002225079900000043
Figure FDA0002225079900000051
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中X1和X2中的一个是C1-C6烷基，并且另一个是氢。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中R1是氢。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中R1是C1-C6烷基。
13.一种配制用于口服给药的药物组合物，其包含化合物和药学上可接受的载体，所述化合物选自由以下组成的组：2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉并嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环戊基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(环丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、N-(4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺、5-(4-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(叔丁基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(新戊基氨基)嘧啶-4(3H)-酮和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮。
14.一种配制用于口服给药的药物组合物，其包含化合物2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮和药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
16.一种配制用于口服给药的药物组合物，其包含化合物2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
18.一种配制用于口服给药的药物组合物，其包含化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮和药学上可接受的载体。
19.根据权利要求18所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
20.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
21.根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
22.根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自由以下组成的组：胃肠道间质肿瘤、过度增殖性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、转移到骨的癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、肥大细胞增多症和肥大细胞白血病。
23.根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗实体肿瘤的药物中的用途。
24.根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、原发肿瘤部位的转移或转移到骨的癌症的药物中的用途。
CN201710265111.9A 2013-03-15 2014-03-14 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物 Active CN107311981B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361792812P 2013-03-15 2013-03-15
US61/792,812 2013-03-15
CN201480021743.5A CN105120864B (zh) 2013-03-15 2014-03-14 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480021743.5A Division CN105120864B (zh) 2013-03-15 2014-03-14 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107311981A CN107311981A (zh) 2017-11-03
CN107311981B true CN107311981B (zh) 2020-05-29

Family

ID=51529950

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480021743.5A Active CN105120864B (zh) 2013-03-15 2014-03-14 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物
CN201710265111.9A Active CN107311981B (zh) 2013-03-15 2014-03-14 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480021743.5A Active CN105120864B (zh) 2013-03-15 2014-03-14 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9181223B2 (zh)
EP (1) EP2968286B1 (zh)
JP (5) JP6165314B2 (zh)
KR (4) KR102293086B1 (zh)
CN (2) CN105120864B (zh)
AU (5) AU2014233411B2 (zh)
BR (1) BR112015022288B1 (zh)
CA (1) CA2903285C (zh)
DK (1) DK2968286T3 (zh)
ES (1) ES2651165T3 (zh)
HK (1) HK1220398A1 (zh)
IL (4) IL241000B (zh)
MX (1) MX365574B (zh)
PH (1) PH12015502114B1 (zh)
PT (1) PT2968286T (zh)
RU (1) RU2015143717A (zh)
SG (1) SG11201507660TA (zh)
WO (1) WO2014145025A2 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
BR112015022288B1 (pt) * 2013-03-15 2022-06-21 Deciphera Pharmaceuticals Llc 2-aminopirimidin-6-onas e análogos exibindo atividades anticâncer e antiproliferativas, seus usos, e composição farmacêutica
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
WO2018214866A1 (zh) * 2017-05-24 2018-11-29 上海和誉生物医药科技有限公司 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
WO2018233527A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
CN110845476B (zh) * 2018-08-21 2022-11-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
DK3902547T3 (da) * 2018-12-28 2023-12-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Csf1r-hæmmere til anvendelse i cancerbehandling
EP3966207B1 (en) 2019-05-10 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
LT3966206T (lt) 2019-05-10 2023-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarilaminopirimidino amido autofagijos inhibitoriai ir jų naudojimo būdai
EP3983081A1 (en) 2019-06-17 2022-04-20 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
RS65058B1 (sr) 2019-12-30 2024-02-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene
US11912668B2 (en) 2020-11-18 2024-02-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc GCN2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
CN115385896A (zh) * 2021-05-24 2022-11-25 上海和誉生物医药科技有限公司 一种csf-1r抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法
CN113880812A (zh) * 2021-11-17 2022-01-04 上海皓元生物医药科技有限公司 一种csf-ir抑制剂的制备方法
WO2023125812A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶酮衍生物、其药物组合物及医药上的用途
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080255155A1 (en) * 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
CA2672438A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
BRPI0920765A2 (pt) * 2008-10-29 2015-08-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amidas de cilopropano e análogos que exibem atividades anticâncer e antiproliferativas
US9193719B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
BR112015022288B1 (pt) * 2013-03-15 2022-06-21 Deciphera Pharmaceuticals Llc 2-aminopirimidin-6-onas e análogos exibindo atividades anticâncer e antiproliferativas, seus usos, e composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
KR20240013846A (ko) 2024-01-30
US9181223B2 (en) 2015-11-10
EP2968286A2 (en) 2016-01-20
PH12015502114A1 (en) 2016-01-25
JP2016521255A (ja) 2016-07-21
ES2651165T3 (es) 2018-01-24
AU2014233411B2 (en) 2018-09-13
KR102628583B1 (ko) 2024-01-25
CN105120864A (zh) 2015-12-02
SG11201507660TA (en) 2015-10-29
WO2014145025A3 (en) 2015-01-08
IL289629B1 (en) 2023-04-01
EP2968286A4 (en) 2016-09-14
KR20150128996A (ko) 2015-11-18
AU2020205294B2 (en) 2022-03-17
AU2020205294A1 (en) 2020-08-06
IL241000B (en) 2018-07-31
CN105120864B (zh) 2017-05-17
JP2021191770A (ja) 2021-12-16
JP2019094350A (ja) 2019-06-20
AU2024202088A1 (en) 2024-05-02
HK1220398A1 (zh) 2017-05-05
JP6165314B2 (ja) 2017-07-19
JP6936823B2 (ja) 2021-09-22
IL260502B (en) 2020-07-30
CA2903285C (en) 2021-05-11
DK2968286T3 (en) 2018-01-02
BR112015022288B1 (pt) 2022-06-21
JP2023010738A (ja) 2023-01-20
BR112015022288A2 (pt) 2017-12-19
AU2014233411A1 (en) 2015-09-17
KR102293086B1 (ko) 2021-08-25
WO2014145025A2 (en) 2014-09-18
RU2015143717A (ru) 2017-04-28
IL241000A0 (en) 2015-11-30
JP7169412B2 (ja) 2022-11-10
AU2022204166B2 (en) 2024-02-15
EP2968286B1 (en) 2017-09-13
IL275422B (en) 2022-02-01
AU2022204166A1 (en) 2022-06-30
PT2968286T (pt) 2017-12-12
KR102399891B1 (ko) 2022-05-20
IL289629A (en) 2022-03-01
KR20210107143A (ko) 2021-08-31
KR20220070054A (ko) 2022-05-27
PH12015502114B1 (en) 2016-01-25
CA2903285A1 (en) 2014-09-18
MX365574B (es) 2019-06-06
JP2017193567A (ja) 2017-10-26
IL275422A (en) 2020-08-31
AU2018271293A1 (en) 2018-12-20
US20140275085A1 (en) 2014-09-18
AU2018271293B2 (en) 2020-04-16
MX2015012736A (es) 2016-05-31
IL289629B2 (en) 2023-08-01
CN107311981A (zh) 2017-11-03
RU2015143717A3 (zh) 2018-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107311981B (zh) 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物
JP6364472B2 (ja) 抗がんおよび抗増殖活性を示すｎ−アシル−ｎ’−（ピリジン−２−イル）尿素および類似体
US9133183B2 (en) Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2014145023A1 (en) 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant