WO2018233527A1 - 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2018233527A1
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hydrazine
cycloalkyl
halogen
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张鸣鸣
赵保卫
喻红平
陈椎
徐耀昌
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上海和誉生物医药科技有限公司
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and in particular relates to an azaaryl derivative having CSF1R inhibitory activity, a preparation method and application thereof.
  • CSF1R The full name of CSF1R (cFMS) is a cell colony stimulating factor receptor.
  • CSF1R shares the same three types of growth hormone receptor family as cKIT, FLT3, and PDGFR-a&b.
  • the receptor is a membrane protein expressed on the surface of macrophages and monocytes, and its extracellular domain is capable of binding to macrophage colony-stimulating factor, and intracellular tyrosine kinase activates macrophages and downstream of monocytes.
  • Cell growth and reproduction signaling pathways including MAPK, PI3K and the like. Therefore, the CSF1R signaling pathway has an important influence on the development and differentiation of macrophages, monocytes, and the physiological functions of Tumor-Associated Macrophage (TAM).
  • TAM Tumor-Associated Macrophage
  • Tumor immunological checkpoint inhibitors are popular in the field of cancer treatment in recent years. These drugs can significantly inhibit tumor growth in clinical practice, and even some solid tumors completely disappear after treatment. However, clinical trials have shown that only about 30% of patients are able to respond to immunological checkpoint inhibitors such as PD-1/PD-L1. Due to the lack of relevant biomarkers, how to select a population of patients who may respond is also an unresolved issue. In addition, immunological checkpoint inhibitors produce immune system-related side effects in clinical practice, requiring experienced clinicians and medical institutions to successfully carry out treatment. Therefore, how to use immunological checkpoint inhibitors in combination with small molecule inhibitors to reduce toxic and side effects and improve the response rate of cancer patients is an urgent problem to be solved in the development of anti-tumor drugs.
  • TAM tumor-associated macrophages
  • MDSC bone marrow-derived suppressor cells
  • Small molecule kinase inhibitors are ubiquitous in selectivity issues, especially for other members of the same kinase family. Since the small molecule drugs in this patent may be used in combination with other immunological checkpoint inhibitors in future clinical trials, the inventors tried to improve the molecular structure to enhance the inhibition of CSF1R targets and other The selectivity of the kinase receptor increases the therapeutic window and reduces the likelihood of clinical side effects.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 2 is selected from C or N;
  • X 3 , X 4 , X 5 , X 7 are each independently selected from C(R 7 ), NH or N;
  • X 6 is selected from C(R 8 ), NH or N; provided that X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 5 , X 7 contains at least one N or NH;
  • Y 1 , Y 2 are each independently selected from C(R 9 ) or N;
  • Z 1 is selected from C or N;
  • Z 2 and Z 3 are each independently selected from a bond, C(R 10 ), NH or N, but are not simultaneously a bond;
  • Z 4 is selected from C(R 11 ) or N(R 12 );
  • R 5 , R 6 and R 12 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic, 3-10 membered heterocyclooxy, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, 5 a -10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group or -NR 21 R 22 , the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, C 5 - 10 aryl, 5-10 membered
  • Each R 13 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3- 10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 14 , -C 0-8 -OR 15 , -C 0-8 -C(O)OR 15 , -C 0-8 -C(O)R 16 , -C 0-8 -OC(O)R 16 , -C 0-8 -NR 17 R 18 , -C 0-8 -C(O)NR 17 R 18 or -C 0-8 -N(R 17 )-C(O)R 16 ;
  • Each R 14 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy Base, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5-10 aryloxy group, 5-10 membered heteroaryl group, 5-10 membered heteroaryloxy group Or -NR 17 R 18 , the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, carbonyl, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl a C 3-10 cycloalkoxy group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 3-10 membered heterocyclic oxy group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a 5-10
  • Each R 15 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl or 5- a 10-membered heteroaryl group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, carbonyl, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-10 ring Alkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic, 3-10 membered heterocyclooxy, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl Substituted by a 5- to 10-membered heteroaryloxy group or a substituent of -NR 17 R 18 ;
  • Each R 16 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl a C 3-10 cycloalkoxy group, a 3-10 membered heterocyclic group, a 3-10 membered heterocyclic oxy group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group or -NR 17 R 18 , the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy , C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic, 3-10 membered heterocyclooxy, C 5-10 aryl, C 5-10
  • Each R 17 and each R 18 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3 -10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, sulfonyl group, methylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, cyclopropylsulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, amino group, monoalkyl group An amino group, a dialkylamino group or a C 1-8 alkanoyl group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3 -10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10
  • R 17 , R 18 and the directly attached nitrogen atom thereof form a 4-10 membered heterocyclyl group, and the above group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic, 3-10 membered heterocyclooxy, C 5-10 aryl, C Substituted with a substituent of 5-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino or C1-8 alkanoyl;
  • Each m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each r is independently 0, 1, or 2.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (the I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically R 2 is selected from hydrogen, deuterium, fluoro, chloro, cyano, nitro, azido, Methyl, ethyl, isopropyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, phenyl, diazole, Triazole, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethyl, ethoxyethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, cyanamide Base, trifluoromethyl, trimethylol, difluoromethyl, dimethylmethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (the I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically R 2 is selected from hydrogen, deuterium, fluoro, chloro, cyano, methyl, ethyl, Isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethyl, ethoxyethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, Cyanomethyl, trifluoromethyl, trimethyl, difluoromethyl, dimethyl, amino or dimethylamino.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (the I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically R 2 is selected from hydrogen, deuterium, fluoro, chloro, cyano, methyl, ethyl, Cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trimethyl, difluoromethyl, dimethyl, amino or dimethylamino.
  • X 1 is selected from -(CR 3 R 4 ) m -;
  • X 1 is selected from -C(R 3 R 4 )-;
  • R 3 and R 4 are each independently Selected from hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, trimethyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, methoxyethyl Or, R 3 , R 4 together with the carbon atom to which they are directly bonded together form a carbonyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxetanyl group.
  • the compound of the formula (I) has the structure of the compound of the formula (IIa):
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trimethylmethyl, difluoro. Methyl, dimethyl, amino or dimethylamino;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, trimethyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, An oxy group, a methoxyethyl group, or, R 3 , R 4 and a carbon atom to which they are directly bonded together form a carbonyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxetanyl group;
  • R 12 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclooxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5- An 8-membered heteroaryloxy group or -NR 21 R 22 , the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-4 alkyl, C 2- 4 -alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 5-8 aryl, 5-8 membered Aryl, -C
  • X 5 and X 7 are each independently selected from CH or N; and X 6 is selected from C (R). 8 ) or N; Y 1 , Y 2 are each independently selected from CH or N;
  • R 1 is selected from C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl or -C 0-4 -NR 17 R 18 , or R 1 and R 12 together with a group directly bonded thereto form a 3-10 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, Halogen, cyano, nitro, azide, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halo substituted C 1-4 alkyl, C 3-8 naphthenic , 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 14 , -C 0-4 -OR 15 , -C 0-4 -C(O)OR 15
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trimethylmethyl, difluoro. Methyl, dimethyl, amino or dimethylamino;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, trimethylmethyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy. , methoxyethyl, or, R 3 , R 4 and the carbon atom to which they are directly bonded together form a carbonyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxetanyl group;
  • R 12 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, trifluoromethyl, trimethylmethyl, difluoromethyl, dimethylmethyl, allyl, cyclobutyl , oxetanyl or azetidinyl.
  • the compound of formula (I) has the structure of the compound of formula (IIIa):
  • R 1 is selected from a 3-8 membered heterocyclic group, a 5-8 membered heteroaryl group or -NR 17 R 18 , or R 1 and R 12 together with a group directly bonded thereto form a 3-10 membered heterocyclic ring.
  • a 5-10 membered heteroaryl group the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-4 alkyl, C 2-4 olefin a C 2-4 alkynyl group, a halogen-substituted C 1-4 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a C 5-8 aryl group, a 5-8 membered heteroaryl group, -C 0-4 -S(O) r R 14 , -C 0-4 -OR 15 , -C 0-4 -C(O)OR 15 , -C 0-4 -C(O)R 16 ,- C 0-4 -OC(O)R 16 , -C 0-4 -NR 17 R 18 , -C 0-4 -C(O)NR 17 R 18 or -C
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trimethylmethyl, difluoro. Methyl, dimethyl, amino or dimethylamino;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, trimethylmethyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy. , methoxyethyl, or, R 3 , R 4 and the carbon atom to which they are directly bonded together form a carbonyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxetanyl group;
  • the above group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl.
  • R 12 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, trifluoromethyl, trimethylmethyl, difluoromethyl, dimethylmethyl, allyl, cyclobutyl , oxetanyl or azetidinyl;
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , r are as defined for the compound of formula (I).
  • R 1 is selected from the group consisting of isopropylamino, N,N-isopropylmethylamino, and a ring.
  • R 12 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, trifluoromethyl, trimethylmethyl, difluoromethyl, dimethylmethyl, allyl, cyclobutyl , oxetanyl or azetidinyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, nitro, azide, C 1-4 alkyl, allyl, ethynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 Heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, acetyl a group, an acetoxy group, an acetoxymethyl group, an amino group, a dimethylamino group, an aminomethyl group, an aminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group or an acetylamino group, the above group being further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine and fluorine Substituted by
  • the compound of the formula (I) has the structure of the compound of the formula (IIb):
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trimethylmethyl, difluoro. Methyl, dimethyl, amino or dimethylamino;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, trimethyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, An oxy group, a methoxyethyl group, or, R 3 , R 4 and a carbon atom to which they are directly bonded together form a carbonyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxetanyl group;
  • X 6 , Y 1 , Y 2 , R 8 , R 9 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , r are as defined for the compound of formula (I).
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Y 1 and Y 2 are each independently selected from CH or N;
  • R 1 and R 11 together with a group directly bonded thereto form a C 3-6 cycloalkyl group, a 3-6 membered heterocyclic group, a C 5-6 aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group, and the above groups are optional further substituted by one or more substituents selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl group, a halogen substituted C 1- 4- alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 14 ,- C 0-4 -OR 15 , -C 0-4 -C(O)OR 15 , -C 0-4 -C(O)R 16 , -C 0-4 -OC(O)R 16 , -C
  • the compound of the formula (I) has the structure of the compound of the formula (IIIb):
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trimethylmethyl, Difluoromethyl, dimethyl, amino or dimethylamino;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, trimethyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, An oxy group, a methoxyethyl group, or, R 3 , R 4 and a carbon atom to which they are directly bonded together form a carbonyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxetanyl group;
  • R 19 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkane , C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 14 , -C 0 -4 -OR 15 , -C 0-4 -C(O)OR 15 , -C 0-4 -C(O)R 16 , -C 0-4 -OC(O)R 16 , -C 0-4 Substituted by a substituent of -NR 17 R 18 , -C 0-4 -C(O)NR 17 R 18 or -C 0-4 -N(R 17 )-C(O)R 16 ;
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , r are as defined for the compound of formula (I).
  • R 2 acceptable salt thereof is selected from hydrogen, deuterium, fluoro, chloro, cyano, methyl compound according to the formula (the I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable, cyclopropyl , cyclopropylmethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trimethyl or dimethyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl, methyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl, or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are directly bonded form a carbonyl group, Cyclopropyl, cyclobutyl or oxetanyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trimethylmethyl, Difluoromethyl, dimethyl, amino or dimethylamino.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, but is not limited to, the following compounds:
  • R' is selected from hydrogen or C1-8 alkyl
  • R' is selected from hydrogen or C1-8 alkyl
  • each of the above preparation methods is further reacted according to the difference of the substituent to obtain a compound of the formula (I);
  • R 12 is selected from the group consisting of hydrazine, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3- 8- cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclooxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered a heteroaryloxy group or -NR 21 R 22 , the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-4 alkyl, C 2-4 chain Alkenyl, C 2-4 alkynyl, halo substituted C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl , -C 0-4 -
  • R" is selected from a hydrogen or a hydroxy protecting group, preferably, the protecting group is selected from the group consisting of tert-butyldimethylsilyl, trimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, triethylsilyl , triisopropylsilyl, phenyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, methoxymethyl, p-methoxybenzyl, pivaloyl, tetrahydropyranyl or C 1- 4 alkyl;
  • R 1 and R 12 together with a group directly attached thereto form a 3-10 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, Nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halo substituted C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 A heterocyclic group, a C 5-8 aryl group, a 5-8 membered heteroaryl group, -C 0-4 -S(O) r R 14 , -C 0-4 -OR 15 , -C 0-4 -C (O)OR 15 , -C 0-4 -C(O)R 16 , -C 0-4 -OC(O)R 16 , -C 0-4 -NR 17 R 18 , -C 0-4 -C
  • a fifth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a sixth aspect of the invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above for the preparation of a cancer, tumor, autoimmune disease, metabolic disease or metastasis Application in sexually transmitted diseases.
  • the seventh aspect of the present invention provides the compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition described above for the preparation of ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, Kidney cancer, liver cancer, cervical cancer, metastatic cancer, papillary thyroid cancer, non-small cell lung cancer, colon cancer, gastrointestinal stromal tumor, solid tumor, melanoma, mesothelioma, glioblastoma, flesh Tumor, multiple myeloma, hyperproliferative disease, metabolic disease, neurodegenerative disease, metastasis of primary tumor site, myeloproliferative disease, leukemia, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Use in multiple sclerosis, autoimmune nephritis, lupus, Crohn's disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoporosis, hypereosinophilic syndrome,
  • the present invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above for the preparation of ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, breast cancer , cervical cancer, glioblastoma, multiple myeloma, metabolic diseases, neurodegenerative diseases, metastasis of primary tumor sites or applications in bone metastatic cancer drugs.
  • the present invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above for use in the treatment of cancer, tumor, autoimmune disease, metabolic disease Or a drug for metastatic disease.
  • the ninth aspect of the present invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above for use in the treatment of ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, breast Cancer, kidney cancer, liver cancer, cervical cancer, bone metastatic cancer, papillary thyroid cancer, non-small cell lung cancer, colon cancer, gastrointestinal stromal tumor, solid tumor, melanoma, mesothelioma, glioblastoma , osteosarcoma, multiple myeloma, hyperproliferative diseases, metabolic diseases, neurodegenerative diseases, metastasis of primary tumor sites, myeloproliferative diseases, leukemia, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, bone and joint Inflammation, multiple sclerosis, autoimmune nephritis, lupus, Crohn's disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoporosis, hyper
  • the present invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above for use in the treatment of ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, breast cancer , cervical cancer, glioblastoma, multiple myeloma, metabolic diseases, neurodegenerative diseases, metastasis of primary tumor sites or drugs for bone metastatic cancer.
  • a tenth aspect of the invention provides a method for treating a cancer, a tumor, an autoimmune disease, a metabolic disease or a metastatic disease, which comprises administering to a patient a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition as described above.
  • the eleventh aspect of the present invention provides a treatment for ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, kidney cancer, liver cancer, cervical cancer, bone metastatic cancer, papillary thyroid cancer, non-small cell lung cancer, colon cancer, Gastrointestinal stromal tumors, solid tumors, melanoma, mesothelioma, glioblastoma, osteosarcoma, multiple myeloma, hyperproliferative diseases, metabolic diseases, neurodegenerative diseases, primary tumor sites Metastasis, myeloproliferative diseases, leukemia, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, multiple sclerosis, autoimmune nephritis, lupus, Crohn's disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bone
  • a method of osteoporosis, hypereosinophilic syndrome, mastocytosis or mast cell leukemia characterized by comprising administering to a
  • the inventors of the present application have extensively and intensively studied to develop for the first time an azaaryl derivative having the structure of the formula (I), a process for its preparation and a pharmaceutical use.
  • the compound of the invention has strong inhibitory effect on CSF1R kinase activity and can be widely applied to the preparation of drugs for treating cancer, tumor, autoimmune disease, metabolic disease or metastatic disease, especially for treating ovarian cancer, pancreatic cancer and prostate.
  • Cancer, breast cancer, cervical cancer, glioblastoma, multiple myeloma, metabolic disease, neurodegenerative disease, metastasis of primary tumor site or bone metastatic cancer is expected to develop into a new generation of CSF1R inhibition Drugs.
  • the present invention has been completed.
  • Alkyl means a straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon group, for example, "C 1-8 alkyl” means a straight-chain alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms and a branched alkyl group, including but Not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2- Dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropane 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethyl Butyl, 2-ethylbutyl, 2-methyl
  • Alkyl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more groups independently selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido group, C 1 -8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, C 5-10 Aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 14 , -C 0-8 -OR 15 , -C 0-8 -C(O)OR 15 , -C 0 -8 -C(O)R 16 , -C 0-8 -OC(O)R 16 , -C 0-8 -NR 17 R 18 , -C 0-8 -C(O)NR 17 R 18 or- Substituents of C 0-8 -N(R 17 ,
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, for example, "C 3-10 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group of 3 to 10 carbon atoms, which is divided into a single ring. a cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl group, wherein:
  • Monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, Cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • the spirocycloalkyl group is divided into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group according to the number of common spiro atoms between the ring and the ring, and the spirocycloalkyl group includes, but is not limited to:
  • fused cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but None of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl groups, and fused cycloalkyl groups include, but are not limited to:
  • Bridge cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which two rings share two carbon atoms that are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system . According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, and bridged cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group including, but not limited to, indanyl, tetrahydronaphthyl , benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2 a hetero atom, but excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • r is an integer 0, 1, 2 a hetero atom, but excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • r is an integer 0, 1, 2 a hetero atom, but excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • r is an integer 0, 1, 2 a hetero atom, but excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • Monocyclic heterocyclic groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • “Spiroheterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer) The heteroatoms of 0, 1, 2), and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspiroheterocyclic group depending on the number of shared spiro atoms between the ring and the ring.
  • Spiroheterocyclyl includes, but is not limited to:
  • “Fused heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bonds, but none
  • the ring has a fully conjugated pi-electron system in which one or more ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, the remaining ring atoms being carbon.
  • the bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocycloalkyl group may be classified according to the number of constituent rings, and the fused heterocyclic group includes but is not limited to:
  • Bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly bonded, and these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system, One or more of the ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic group may be classified according to the number of constituent rings, and the bridged heterocyclic group includes but is not limited to:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group including, but not limited to:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C.
  • Aryl means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) groups having a polycyclic ring of a conjugated ⁇ -electron system (ie, having a ring adjacent to a carbon atom) a group, for example, "C 5-10 aryl” means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons, and "5-10 membered aryl group” means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons, including It is not limited to phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring including, but not limited to:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms including nitrogen, oxygen and a hetero atom of S(O)r (wherein r is an integer of 0, 1, 2), for example, 5-8 membered heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 5-8 ring atoms, and 5-10 membered heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms, including but not limited to furyl, thiophene.
  • Base pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring including, but not limited to:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C.
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example, C 2-8 alkenyl refers to a straight or branched chain containing from 2 to 8 carbons. Alkenyl. These include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8.
  • Alkynyl means an alkyl radical as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, for example, C2-8 alkynyl refers to a straight or branched chain containing from 2 to 8 carbons. Alkynyl. These include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8.
  • Alkoxy means -O-(alkyl) wherein alkyl is as defined above, for example, "C 1-8 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing from 1 to 8 carbons, including but not It is limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent, preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, C 5 -10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 14 , -C 0-8 -OR 15 , -C 0-8 -C(O)OR 15 ,- C 0-8 -C(O)R 16 , -C 0-8 -OC(O)R 16 , -C 0-8 -NR 17 R 18 , -C 0-8 -C(O)NR 17 R 18 Or a substituent of -C
  • Cycloalkoxy refers to and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein cycloalkyl is as defined above, for example, “C 3-10 cycloalkoxy” refers to 3-10 carbons. Cycloalkyloxy groups include, but are not limited to, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the cycloalkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, C 5 -10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 14 , -C 0-8 -OR 15 , -C 0-8 -C(O)OR 15 ,- C 0-8 -C(O)R 16 , -C 0-8 -OC(O)R 16 , -C 0-8 -NR 17 R 18 , -C 0-8 -C(O)NR 17 R 18 Or a substituent of
  • 3-10 membered heterocyclic oxy refers to -O-(unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group) wherein 3-10 membered heterocyclic group is as defined above, 3-10 membered heterocyclic oxy group.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8 Alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halo substituted C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 14 , -C 0-8 -OR 15 , -C 0-8 -C(O)OR 15 , -C 0-8 -C(O)R 16 , -C 0-8 -OC(O)R 16 , -C 0-8 -NR 17 R 18 , -C 0-8 -C(O)NR 17 R 18 or -C 0 Substituted by a group consisting of hydrazine, halogen, cyano,
  • C 5-10 aryloxy means both -O-(unsubstituted C 5-10 aryl) wherein the C 5-10 aryl group is as defined above, and the C 5-10 aryloxy group may be optionally Substituted or unsubstituted, when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, C 5-10 aryl, 5-10 N-heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 14 , -C 0-8 -OR 15 , -C 0-8 -C(O)OR 15 , -C 0-8 -C(O R 16 , -C 0
  • 5-10 membered heteroaryloxy means -O-(unsubstituted 5-10 membered heteroaryl) wherein 5-10 membered heteroaryl is as defined above, 5-10 membered heteroaryloxy It may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-8 Alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halo substituted C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 14 , -C 0-8 -OR 15 , -C 0-8 -C(O)OR 15 , -C 0-8 -C(O)R 16 , -C —
  • C 1-8 alkanoyl refers to a monovalent atomic group remaining after the C 1-8 alkyl acid has been removed from the hydroxy group, and is also generally referred to as "C 0-7 -C(O)-", for example, “C 1 -C"(O)-” means acetyl; “C 2 -C(O)-” means propionyl; “C 3 -C(O)-” means butyryl or isobutyryl.
  • -C 0-8 -OR 15 means that the oxygen atom in -OR 15 is attached to a C 0-8 alkyl group, wherein the C 0 alkyl group means a bond, and the C 1-8 alkyl group is as defined above.
  • -C 0-8 -NR 17 R 18 means that the nitrogen atom in -NR 17 R 18 is bonded to a C 0-8 alkyl group, wherein the C 0 alkyl group means a bond, and the C 1-8 alkyl group is as defined above. Said.
  • Halo-substituted C 1-8 alkyl refers to a hydrogen on the alkyl group optionally substituted with a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, including 1 to 8 carbon alkyl groups, including but not limited to difluoromethyl, Chloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, and the like.
  • the hydrogen on the "halo-substituted C 1-8 alkoxy" alkyl group is optionally a 1-8 carbon alkoxy group substituted with a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • fluorine chlorine, bromine or iodine atom.
  • these include, but are not limited to, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, and the like.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • THF means tetrahydrofuran.
  • PE means petroleum ether.
  • EA means ethyl acetate.
  • DMF means N,N-dimethylformamide.
  • DMSO means dimethyl sulfoxide.
  • CH 2 Cl 2 means dichloromethane.
  • MeOH means methanol.
  • DIPEA means N,N-diisopropylethylamine.
  • DEAD means diethyl azodicarboxylate.
  • SEM-Cl means 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride.
  • X-phos means 4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethyloxaxime.
  • Pd(dppf)Cl 2 means [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane.
  • HATU means 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but is not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are each independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated bond such as an olefin.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ).
  • the internal standard was four.
  • Methyl silane (TMS) Methyl silane
  • LC-MS was determined by LC-MS using an Agilent 6120 mass spectrometer.
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification for separation and purification of thin layer chromatography is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • n-butyl lithium (1.6 M, 94 mL, 146.6 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (100 mL), and the temperature was lowered to -70 ° C under nitrogen, and 3-bromo-6-chloro-2-methylpyridine was slowly added dropwise.
  • 20 g, 97.7 mmol) of a dry tetrahydrofuran solution after completion of the dropwise addition, stirring was continued at -70 ° C for 15 minutes, then dry N,N-dimethylformamide (14.6 g, 195.4 mmol) was added dropwise at -70 °C. After the completion of the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature and stirred for two hours.
  • 6-Chloro-2-methyl nicotine aldehyde (156 mg, 1.0 mmol) was dissolved in methanol (6 mL), and 7-azaindole (118 mg, 1.0 mmol) and potassium hydroxide (196 mg, 3.5 mmol) were reacted. The solution was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate.
  • the intermediate E2-8 is prepared by the synthesis method of the intermediate E1:
  • the intermediate F2-8 is prepared by the synthesis method of the intermediate F1:
  • the intermediate G2-4 is prepared by the synthesis method of the intermediate G1:
  • 6-(2-(Isopropylamino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-2-methyl nicotine aldehyde 300 mg, 1.05 mmol
  • acetic acid 15 mL
  • 40% hydrobromo The aqueous acid solution (0.4 mL) was stirred at 90 ° C for 2 hours. After cooling, it was filtered and dried to give 6-(2-(isopropylamino)-6-carbonyl-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)-2-methylnicotolaldehyde hydrobromide (318 mg, yield The rate is 89%).
  • 3-Aminopropan-1-ol (5 g, 67 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and acetaldehyde (1.76 g, 40 mmol) was added dropwise at 0 ° C and allowed to react at room temperature for 16 hours. After cooling to 0 ° C, sodium borohydride (2.7 g, 80 mmol) was added portionwise. Continue to stir for half an hour. Water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to give the crude 3-(ethylamino)propan-1-ol (3 g, yield 50%). Used directly in the next step.
  • the intermediate N2-3 is prepared by the synthesis method of the intermediate N1:
  • reaction solution was washed with water, and the organic layer was dried and concentrated with sodium sulfate, and then purified by column chromatography (developing solvent: PE/EA (10:1)) to give 5-bromo-N-(3-((tert-butyldimethylsilyl) Oxo)propyl)-4-methoxy-N-methylpyrimidin-2-amine (5 g, yield 89%).
  • the intermediate O2-3, O1-b is prepared by the synthesis method of the intermediate O1:
  • the intermediate P2-4, P1-b is prepared by the synthesis method of the intermediate P1:
  • Second step Preparation of tert-butyl 3-(6-chloro-2-methylnicobutyryl)-3a,7a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate
  • 6-iodo-2-methyl nicotine aldehyde (490 mg, 2.0 mmol) was dissolved in DMSO (13 mL), followed by 1-isopropyl-1,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c Pyridin-4-one (355 mg, 2.0 mmol), copper acetate (182 mg, 1.0 mmol), potassium carbonate (553 mg, 4.0 mmol).
  • the reaction solution was stirred at 150 ° C for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After cooling, it was diluted with ethyl acetate and filtered.
  • Examples 2-6 were prepared by referring to the synthesis method of Example 1:
  • Second step tert-butyl 3-((6-(2-(isopropylamino)-1-methyl-6-carbonyl-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)-2-methyl Preparation of pyridin-3-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate
  • Example 8 and Example 9 5-(5-((5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)(methoxy)methyl)-6-methylpyridine 2-yl)-2-(isopropylamino)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one (Example 8) and 5-(5-((5-chloro-1H-pyrrolo[2 ,3-b]pyridin-3-yl)(hydroxy)methyl)-6-methylpyridin-2-yl)-2-(isopropylamino)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one Preparation of (Example 9)
  • the second step preparation of 5-chloro-3-iodo-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine:
  • the third step 1-(5-chloro-1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-(6-chloro-2- Preparation of methylpyridin-3-yl)ethane-1-ol
  • Step 4 Preparation of 5-chloro-3-(1-(6-chloro-2-methylpyridin-3-yl)vinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
  • Step 5 tert-Butyl 5-chloro-3-(1-(6-chloro-2-methylpyridin-3-yl)vinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1 -Preparation of carboxylate
  • Step 6 tert-Butyl 5-chloro-3-(1-(6-(2-(isopropylamino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-2-methylpyridine-3- Of vinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate
  • reaction solution was ventilated twice under a nitrogen atmosphere and stirred at 90 ° C for 90 minutes.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and then dried and evaporated, then, then, then, then, then, then,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, (1-(6-(2-(Isopropylamino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-2-methylpyridin-3-yl)vinyl)-1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-1-carboxylate (156 mg, yield 86%).
  • Step 7 tert-Butyl 5-chloro-3-(1-(6-(2-(isopropylamino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-2-methylpyridine-3- Of ethyl)ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate
  • Step 8 5-(5-(1-(5-Chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl)-6-methylpyridin-2-yl)-2 Preparation of -(isopropylamino)pyrimidine-4(3H)-one
  • the ninth step 5-(5-(1-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl)-6-methylpyridin-2-yl)-2 Preparation of -(isopropylamino)pyrimidine-4(3H)-one
  • Step 10 tert-Butyl 5-chloro-3-(1-(6-(2-(isopropylamino)-1-methyl-6-carbonyl-1,6-dihydropyrimidin-5-yl) Of 2-methylpyridin-3-yl)ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate
  • the eleventh step 5-(5-(1-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl)-6-methylpyridin-2-yl)- Preparation of 2-(isopropylamino)-3-methylpyrimidine-4(3H)-one
  • Examples 14 to 24 were prepared by referring to the synthesis method of Example 13:
  • nuclear magnetic data prepared by the above compounds 14 to 24 are listed as follows:
  • the second step 5-(5-((5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl)-6-methylpyridin-2-yl)-1-iso Preparation of propyl-1,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one
  • the present invention employs the CSF1R ADP-Glo assay to determine the properties of a compound against CSF1R inhibitory activity.
  • Compound-mediated inhibition was evaluated by inhibiting the production of ADP (produced by consumption of ATP) using the ADP-Glo kit (Promega, cat. No. V9101).
  • the specific experimental process is as follows:
  • the kinase reaction carried out in the present invention was carried out in a 384-well plate (Perkinelmer, cat. No. 6007290), and 3.95 nM of CSF1R, 500 ⁇ M of ATP and 0.2 mg/ml of polypeptide (Poly(Glu4, Try1), respectively. , Sigma, cat. No. P0275);
  • the final concentration of the compound was determined to be 40 ⁇ M, and was set to a concentration of 50 times, that is, 2 mM.
  • KIT/PDGFRA kinase was added to 1X kinase buffer to form a 2.5-fold enzyme solution.
  • the present invention employs (Cell Titer Glo (CTG) experiment) to evaluate the functional effects of compounds on cell proliferation.
  • M-NFS-60 mouse myeloid leukemia lymphocytes (Catalog No. CCBJ078) from the China Food and Drug Administration Institute in RPMI 1640 (Gibco, cat. No. 11875-119), 10% fetal bovine serum (Gibco, 10099) -141), human 10 ng/ml M-CSF macrophage colony stimulating factor (R&D, cat. No. MVN0915101) and cultured in an incubator at 37 ° C, 5% CO 2 .
  • CCG Cell Titer Glo
  • the dose-effect effect was evaluated by 3-fold serial dilution of the test compound
  • the present invention evaluates the functional effects of compounds on the proliferation of several cells by using the Cell Titer Glo (CTG) experiment, thereby observing the proliferative effect of the compounds on different cells to judge the selectivity of the cells.
  • CCG Cell Titer Glo
  • M07e human giant cell leukemia cells (Catalog No. CBP60791) from Nanjing Kezhen Biotechnology Co., Ltd. were used in RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119), 20% fetal bovine serum (Gibco, 10099-141).
  • human 10 ng/ml GM-CSF granulocyte macrophage colony-stimulating factor R&D, cat. No.
  • M07e human giant cell leukemia cells M07e human giant cell leukemia cells
  • the cells were inoculated into a tissue culture medium 96-well plate (Costar #3904) at 3500 cells/well/80 ⁇ L of fresh medium for 24 hours;
  • the dose effect was evaluated by 4-fold serial dilution of the test compound, starting at 18 ⁇ M;
  • the cells were inoculated into a tissue culture medium 96-well plate (Costar #3904) at 5000 cells/well/90 ⁇ L of fresh medium for 24 hours;
  • the dose effect was evaluated by 3-fold serial dilution of the test compound, starting at 18 ⁇ M;
  • the cells were inoculated into a tissue culture medium 96-well plate (Costar #3904) at 5000 cells/well/90 ⁇ L of fresh medium for 24 hours;
  • the dose effect was evaluated by 3-fold serial dilution of the test compound, starting at 18 ⁇ M;
  • the compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on CSF1R kinase activity.
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on the proliferation activity of M-NFS-60 mouse myeloid leukemia lymphocytes which are highly expressed by CSF1R.
  • the series of compounds of the present invention have strong selectivity for KIT, FLT3, and PDGFRA, and are expected to be developed into a new generation of highly selective CSF1R inhibitors to meet clinical application requirements.

Abstract

本发明提供了一种具有CSF1R抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用。本发明系列化合物具有如下式(Ⅰ)结构，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物，特别是治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症的药物，有望开发成新一代CSF1R抑制剂药物。

Description

一种具有CSF1R抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有CSF1R抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用。
技术背景
CSF1R(cFMS)全称是细胞集落刺激因子受体。CSF1R与cKIT，FLT3，PDGFR-a&b同属于三类生长激素受体家族。该受体为膜蛋白，表达于巨噬细胞和单核细胞的表面，其胞外段能够与巨噬细胞集落刺激因子结合，胞内段酪氨酸激酶可激活巨噬细胞及单核细胞下游细胞生长繁殖信号通路，包括MAPK，PI3K等。因此，CSF1R信号通路对巨噬、单核细胞发育和分化，以及肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophage,TAM)的生理功能有重要影响。
肿瘤免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗领域热门，这一类药物在临床上能够显著抑制肿瘤生长，甚至部分实体肿瘤在治疗后完全消退。然而，临床实验结果证明，仅有30％左右的病人能够对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂有应答。由于缺乏相关生物标志物，如何选取可能产生应答的病患人群也是目前尚未解决的问题。此外，免疫检查点抑制剂在临床实践上会产生免疫系统相关副作用，需要经验丰富的临床医生和医疗机构才能顺利开展治疗。因此，如何将免疫检查点抑制剂与小分子抑制剂联合使用，以降低毒副作用，并提升肿瘤患者的应答率，是目前抗肿瘤药物研发亟待解决的问题。
随着近年来肿瘤免疫治疗的进展，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和骨髓源性抑制细胞(MDSC)被认为与肿瘤内部免疫抑制微环境的形成和支持肿瘤生长的血管生成有直接关系。同时，临床研究表明，TAM的含量与肿瘤病人预后呈负相关。而在小鼠体内的药效实验证明，抑制CSF1R信号通路，能够显著降低肿瘤内部对免疫系统有抑制性的巨噬细胞数量，并提高CD8阳性的T细胞含量。这些实验结果表明，CSF1R小分子抑制剂可能会逆转肿瘤内部的免疫抑制环境，促进免疫系统的活化，并延长肿瘤患者的生命。
小分子激酶抑制剂普遍存在选择性问题，尤其是对于同一激酶家族中的其他成员。由于本专利中的小分子药物在未来临床实验中可能与其他免疫检查点抑制剂联合使用，因此，发明人在长期的研究过程中试图通过优化分子结构以提高CSF1R靶点的抑制作用和对于其他激酶受体的选择性，提高治疗窗口，降低临床毒副作用的可能性。因此，如何找到具有更高选择性的CSF1R小分子抑制剂，满足国内对肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、胰腺癌、头颈癌、神经胶质瘤以及腱鞘巨细胞瘤等肿瘤靶向治疗的需求成为科学家们当前研究的重要内容。
发明内容
本发明的目的在于提供一种CSF1R小分子抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018091045-appb-000001
其中，
X 1选自键、-CH 2-O-、-CH＝CH-、-(CR 3R 4) m-、-N(R 5)-或-C(O)-N(R 6)-；
X 2选自C或N；
X 3、X 4、X 5、X 7各自独立地选自C(R 7)、NH或N；
X 6选自C(R 8)、NH或N；条件是X 2、X 3、X 4、X 6、X 5、X 7中至少包含一个N或NH；
Y 1、Y 2各自独立地选自C(R 9)或N；
Z 1选自C或N；
Z 2、Z 3各自独立地选自键、C(R 10)、NH或N，但不同时为键；
Z 4选自C(R 11)或N(R 12)；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 1与R 11或R 12和其直接相连的基团一起形成C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团任选进一 步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 5、R 6、R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 7、R 9、R 10、R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0 -8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，其中环烷基、杂环基、芳基、杂芳基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
各R 13独立选自氢、氘、C 1-8烷基、C 3-10环烷基C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、 -C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16；
各R 14独立选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18的取代基所取代；
各R 15独立选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18的取代基所取代；
各R 16独立选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18的取代基所取代；
各R 17、各R 18各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
或者，R 17、R 18和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
各m独立选自0、1、2、3、4或5；
各r独立为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r的定义如前所述。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羟甲基、羟乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羟甲基、羟乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中X 1选自-(CR 3R 4) m-；R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r、m的定义如前所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中X 1选自-C(R 3R 4)-；R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
Figure PCTCN2018091045-appb-000002
其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
R 12选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、R 7、R 8、R 9、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中X 5、X 7各自独立地选自CH或N；X 6选自C(R 8)或N；Y 1、Y 2各自独立地选自CH或N；
R 1选自C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-C 0-4-NR 17R 18，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
R 12选自氢、氘、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、烯丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物具有如下式(Ⅲa)化合物结构：
Figure PCTCN2018091045-appb-000003
其中，R 1选自3-8元杂环基、5-8元杂芳基或-NR 17R 18，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，
上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 12选自氢、氘、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、烯丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；
R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 1选自异丙基氨基、N,N-异丙基甲基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、氧杂环丁基氨基、1-甲氧丙基-2-氨基、1,1,1-三氟丙基-2-氨基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-6芳基、5-6元杂芳基或-C 0-4-O-R 15的取代基所取代；
R 12选自氢、氘、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、烯丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；
R 8选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、烯丙基、乙炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、氰基、C 1-4烷基、烯丙基、乙炔基、环丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物具有如下式(Ⅱb)化合物结构：
Figure PCTCN2018091045-appb-000004
其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 1与R 11和其直接相连的基团一起形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
X 6、Y 1、Y 2、R 8、R 9、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中Y 1、Y 2各自独立地选自CH或N；
R 1与R 11和其直接相连的基团一起形成C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-6芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物具有如下式(Ⅲb)化合物结构：
Figure PCTCN2018091045-appb-000005
其中，R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 19选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或二氘甲基；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、环丙基或环丙甲基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
R 8选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2018091045-appb-000006
Figure PCTCN2018091045-appb-000007
本发明第二方面提供一种前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2018091045-appb-000008
其中，当Z 1选自C时，R选自
Figure PCTCN2018091045-appb-000009
当Z 1选自N时，R选自氢；
任选的，根据取代基的不同，进一步反应得到式(I)化合物；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 1、R 2、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、m、r如式(I)化合物所定义。
本发明第二方面提供一种前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，当X 1选自-C(R 3R 4)-时，包括如下合成步骤：
Figure PCTCN2018091045-appb-000010
其中，R’选自氢或C 1-8烷基；
任选的，根据取代基的不同，进一步反应得到式(I)化合物；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 1、R 2、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、m、r如式(I)化合物所定义。
本发明第三方面提供一种前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3、R 4各自独立地选自氢，包括如下合成步骤：
Figure PCTCN2018091045-appb-000011
当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3选自氢、R 4选自非氢取代基时，包括如下合成步骤：
Figure PCTCN2018091045-appb-000012
当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基时，包括如下合成步骤：
Figure PCTCN2018091045-appb-000013
当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3、R 4各自独立地选自非氢取代基时，包括如下合成步骤：
Figure PCTCN2018091045-appb-000014
其中，R’选自氢或C 1-8烷基；
任选的，上述各制备方法再根据取代基的不同，进一步反应得到式(I)化合物；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 1、R 2、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、m、r如式(I)化合物所定义。
本发明第四方面提供一种所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，所述的式(I)化合物具有式(Ⅱa)化合物结构，并通过如下步骤制备：
Figure PCTCN2018091045-appb-000015
其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
或者，
Figure PCTCN2018091045-appb-000016
其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或 多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
R 12选自氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；或者，
Figure PCTCN2018091045-appb-000017
其中，R”选自氢或羟基保护基，优选的，所述保护基选自叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、甲氧甲基、对甲氧基苄基、特戊酰基、四氢吡喃基或C 1-4烷基；
R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、R 2、R 3、R 4、R 7、R 8、R 9、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如式(I)化合物所述。
本发明第五方面提供一种药物组合物，其包括前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第六方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病药物中的应用。
本发明第七方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢 性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病药物中的应用。
作为优选的方案，本发明提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症药物中的应用。
本发明第八方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，其用作治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物。
本发明第九方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，其用作治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的药物；
作为优选的方案，本发明提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，用作治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症的药物。
本发明第十方面提供一种治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的方法，其特征在于，包括对患者施用前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物。
本发明第十一方面提供一种治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的方法，其特征在于，包括对患者施用前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(Ⅰ)结构的氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用。本发明系列化合物对CSF1R激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物，特别是治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症的药物，有望开发成新一代CSF1R抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C 1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C 3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000018
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系 统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000019
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000020
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000021
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000022
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000023
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000024
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C 5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000025
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2018091045-appb-000026
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C 2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C 2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“C 5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C 5-10芳基)，其中C 5-10芳基的定义如上所述，C 5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
“C 1-8烷酰基”指C 1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-7-C(O)-”，例如，“C 1-C(O)-”是指乙酰基；“C 2-C(O)-”是指丙酰基；“C 3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14”指-S(O)(＝NR 13)R 14中的硫原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-B(OR 15) 2”指-B(OR 15) 2中的硼原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-P(O)(R 16) 2”指-P(O)(R 16) 2中的硫磷原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-S(O) rR 14”指-S(O) rR 14中的硫原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-R 15”指-O-R 15中的氧原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)OR 15”指-C(O)OR 15中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)R 16”指-C(O)R 16中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-C(O)R 16”指-O-C(O)R 16中的氧原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-NR 17R 18”指-NR 17R 18中的氮原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)NR 17R 18”指-C(O)NR 17R 18中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16”指-N(R 17)-C(O)R 16中的氮原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C 1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C 1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“THF”是指四氢呋喃。“PE”是指石油醚。“EA”是指乙酸乙酯。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“DMSO”是指二甲亚砜。“CH 2Cl 2”是指二氯甲烷。“MeOH”是指甲醇。“DIPEA”是指N，N-二异丙基乙胺。“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯。“SEM-Cl”是指2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。“X-phos”是指4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂葸。“Pd(dppf)Cl 2”是指[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷。“HATU”是指2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
1、5-溴-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(中间体A1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000027
将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.4g，10.8mmol)，异丙胺(6mL，72.4mmol)和DIPEA(4mL，21.6mmol)加入封管中，加入四氢呋喃(20mL)，反应混合液加热至80℃反应5小时。冷却后，粗品柱层析分离得到5-溴-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(2.3g，产率88％)。
2、(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(中间体B1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000028
将5-溴-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(4.4g，18mmol)溶于二甲基甲酰胺(30mL)，加入联硼酸频那醇酯(13.7g，53.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.6g，3.6mmol)和醋酸钾(10.6g，107.8mmol)，然后在室温下抽空换氮气三次，升温至90℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(5:1)～石油醚/乙酸乙酯(3:1)]得到(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(4.3g，产率81.7％)。MS m/z(ESI):212[M+H] +。
3、6-氯-2-甲基尼古丁醛(中间体C1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000029
将正丁基锂(1.6M，94mL，146.6mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，在氮气保护下降温至-70℃，缓慢滴加3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(20g，97.7mmol)的干燥四氢呋喃溶液，滴加完成后并在-70℃继续搅拌15分钟，随后于-70℃下滴加干燥的N,N-二甲基甲酰胺(14.6g，195.4mmol)，滴加完成后升温至室温，并搅拌两小时。加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相依次用水(200mL×3)和饱和食盐水(200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:PE/EA(10:1)]得到6-氯-2-甲基尼古丁醛(11g，产率72.6％)。MS m/z(ESI):156[M+H] +。
4、(4-甲基哌嗪-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(中间体D1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000030
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g，5.1mmol)溶于入1,4-二氧六环/水(20mL/10mL)，向其中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.27g，6.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.37g，0.51mmol)和碳酸钠(1.62g，15.3mmol)，室温下抽空换氮3次，升温至90℃并搅拌2小时，降温至室温，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，并用饱和食盐水洗三次，浓缩后薄板层析分离[洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(1:5)]，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(900mg，产率90％)。MS m/z(ESI):199[M+H] +。
5、(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇和3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体E1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000031
将6-氯-2-甲基尼古丁醛(156mg，1.0mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入7-氮杂吲哚(118mg，1.0mmol)和氢氧化钾(196mg，3.5mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(115mg，产率42％)。MS m/z(ESI):274[M+H] +。同时得到3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，产率17％)。MS m/z(ESI):288[M+H] +。
中间体E2-8参照中间体E1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000032
Figure PCTCN2018091045-appb-000033
6、3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体F1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000034
将(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(115mg，0.42mmol)和3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，0.17mmol)溶于乙 腈(15mL)中，加入三乙基硅烷(0.95mL，5.9mmol)和三氟乙酸(0.44mL，5.9mmol)。反应液80℃搅拌4小时。反应完全后浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(10:1)]得到3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(126mg，产率82％)。MS m/z(ESI):258[M+H] +。
中间体F2-8参照中间体F1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000035
7、5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(中间体G1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000036
将(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(92mg，0.43mmol)溶于二氧六环和水的混合溶剂(10mL，体积比2：1)中，依次加入3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(56mg，0.22mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32mg，0.04mmol)。混合液氮气氛围下110℃搅拌过夜。反应液冷却后过滤浓缩，柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(12:1)]得到5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(30mg，产率35％)。MS m/z(ESI):389[M+H] +。
中间体G2-4参照中间体G1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000037
8、6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(中间体H1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000038
在干燥的单口瓶中加入(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(814mg，3.86mmol)，6-氯-2-甲基尼古丁醛(200mg，1.29mmol)，碳酸钠(273mg，2.57mmol)，四(三苯基膦)钯(149mg，0.13mmol)。抽换氮气3次，加入1,4-二氧六环和水的混合溶剂(12mL，体积比2:1)，反应在85℃搅拌3小时。反应完全后用乙酸乙酯(30mL)稀释，垫硅藻土过滤除去固体，滤液浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(3:1)]得到 6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(300mg，产率81％)。MS m/z(ESI):287[M+H] +。
9、(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(中间体I1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000039
在6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(590mg,2.06mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(219mg,1.86mmol)和氢氧化钾(346mg,6.18mmol)，混合物在室温下反应2天。用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:甲醇/二氯甲烷(1:15)]得到(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(200mg，产率26.5％)。MS m/z(ESI):406[M+1]+。
10、(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(中间体J1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000040
在(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(200mg,0.49mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1,1-二氢-1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯并碘噁唑-3(1H)-酮(315mg,0.74mmol)。反应在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷和饱和亚硫酸氢钠分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:甲醇/二氯甲烷(1:15)]得到(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(120mg，产率61％)。MS m/z(ESI):404[M+H] +。
11、6-(2-(异丙基氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(中间体K1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000041
将6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(300mg，1.05mmol)溶于乙酸(15mL)中，加入40％氢溴酸水溶液(0.4mL)，反应液90℃搅拌2小时。冷却后过滤，干燥得到6-(2-(异丙基氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛的氢溴酸盐(318mg，产率89％)。MS m/z(ESI):273[M+H] +。
12、6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(中间体L1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000042
将6-(2-(异丙基氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛的氢溴酸盐(300mg，0.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入碳酸钾(470mg，3.4mmol)，反应液室温搅拌0.5小时。加入碘甲烷(0.16mL，2.55mmol)，继续搅拌2小时，反应完全后用乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗2次，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(1:3)]得到6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(139mg，产率60％)。MS m/z(ESI):287[M+H] +。
13、3-(乙胺基)丙烷-1-醇(中间体M1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000043
将3-氨基丙烷-1-醇(5g，67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下滴加乙醛(1.76g，40mmol)，室温下反应16个小时。降温至0℃后分批加入硼氢化钠(2.7g，80mmol)。继续搅拌半小时。加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品3-(乙胺基)丙烷-1-醇(3g，产率50％)。直接用于下一步反应。
14、3-(甲基氨基)丁烷-1-醇(中间体M2)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000044
将4-羟基丁烷-2-酮(3g,34mmol)和甲胺(12.77g,68mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(300mg)。室温反应16个小时。反应液过滤，滤液浓缩后得到3-(甲基氨基)丁烷-1-醇(3g,产率87％)。直接用于下一步反应。
15、3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(中间体N1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000045
将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.16g，5.23mmol)和3-(甲基氨基)丙烷-1-醇(698mg，7.84mmol)，二异丙基乙基胺(1.35g，10.46mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，80℃反应16个小时。反应液浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(1.25g，产率87％)。MS m/z(ESI):276[M+H] +。
中间体N2-3参照中间体N1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000046
Figure PCTCN2018091045-appb-000047
16、5-溴-N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(中间体O1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000048
将3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(4g，14.49mmol)和咪唑(1.48g，21.74mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(3.26g，27.74mmol)，室温反应4个小时。反应液水洗，有机层硫酸钠干燥浓缩后柱层析分离[展开剂:PE/EA(10:1)]得到5-溴-N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(5g，产率89％)。MS m/z(ESI):390[M+H] +。
中间体O2-3，O1-b参照中间体O1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000049
17、(2-((3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(中间体P1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000050
将5-溴-N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(3.5g，9.0mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(4.57g，18mmol)，醋酸钾 (2.65g，27mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(900mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气保护后，120℃反应2小时。反应完成后加水(50mL)，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[展开剂:PE/EA(1:1)]得到(2-((3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(根据LCMS假设为硼酸)(2g，产率63％)。MS m/z(ESI):356[M+H] +。
中间体P2-4，P1-b参照中间体P1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000051
18、N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)-5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(中间体Q1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000052
将(2-((3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.22g，3.43mmol)，5-氯-3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，3.43mmol)，碳酸钾(947mg，6.86mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(250mg，0.343mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(5mL)中，氮气保护后，90℃反应2个小时。然后用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层板层析分离[展开剂:PE/EA(1:1)]得到N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)-5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(1.2g，产率62％)。MS m/z(ESI):567[M+H] +。
中间体Q2-9参照中间体Q1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000053
Figure PCTCN2018091045-appb-000054
19、3-((5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(中间体R1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000055
将N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙基)-5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(1.2g，2.12mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，滴加四正丁基氟化铵(4.24mL，4.24mmol)，室温反应2个小时。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到3-((5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(400mg，产率42％)。MS m/z(ESI):453[M+H] +。
中间体R2-9参照中间体R1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000056
Figure PCTCN2018091045-appb-000057
20、3-((4-甲氧基-5-(5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(中间体R10)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000058
将(2-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(400mg，1.66mmol)，3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(476mg，1.66mmol)，碳酸钾(458mg，3.22mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(120mg，0.166mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)中，氮气保护后，90℃反应2小时。乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层板层析分离[展开剂:PE/EA(1:1)]得到3-((4-甲氧基-5-(5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(372mg，产率50％)。MS m/z(ESI):449[M+H] +。
21、叔-丁基3-(6-(2-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(中间体R11)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000059
第一步：(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮的制备
在(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(1.6g，5.86mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1,1-二氢-1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯并碘噁唑-3(1H)-酮(3.7g，8.79mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗 脱剂:乙酸乙酯/石油醚(2:1)]得到(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(600mg，产率38％)。MS m/z(ESI):274[M+H] +。
第二步：叔-丁基3-(6-氯-2-甲基尼古丁酰)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
在(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)(3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(600mg,2.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二-叔-丁基二碳酸酯(724mg，3.3mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(27mg，0.22mmol)。反应在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(1:5)]得到叔-丁基3-(6-氯-2-甲基尼古丁酰)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(490mg，产率60％)。MS m/z(ESI):374[M+H] +。
第三步：叔-丁基3-(6-(2-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁酰)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
在叔-丁基3-(6-氯-2-甲基尼古丁酰)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(200mg，0.54mmol)的1,4-二氧六环/水(15mL/5mL)的溶液中加入3-((4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(346mg，1.08mmol)，碳酸钾(221mg，1.62mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(39mg，0.054mmol)。抽空换氮后，反应在90℃下搅拌2小时。用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(2:1)]得到叔-丁基3-(6-(2-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁酰)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(120mg，产率42％)。MS m/z(ESI):535[M+H] +。
22、1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(中间体S1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000060
第一步：4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(中间体S1-1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000061
在圆底烧瓶中加入2-氯-3,4-二氨基吡啶(2.87g，20mmol)，原甲酸三甲酯(40mL)，室温下缓慢滴加浓盐酸(3mL)，加毕室温搅拌过夜。大量固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得到粗品1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮盐酸盐(3.7g，产率98％)。MS m/z(ESI):154[M+H] +。
第二步：4-氯-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(中间体S1-2)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000062
在圆底烧瓶中将4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(3.7g，19.5mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入碳酸钾(13.8g，98mmol)，异丙基溴(5.6mL，59mmol)。反应液加热至80℃反应2小时，减压蒸去DMF，粗品柱层析分离得到4-氯-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(3.3g，产率87％)。MS m/z(ESI):195[M+H] +。
第三步：1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(中间体S1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000063
在圆底烧瓶中将4-氯-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.2g，11.2mmol)溶于乙醇(88mL)和水(88mL)中，加入浓盐酸(44mL)，混合液加热至100℃反应2天。反应完毕，使用氨甲醇溶液碱化，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(1.0g，收率47％)。MS m/z(ESI):178[M+H] +。
23、6-(1-异丙基-4-羰基-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(中间体T1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000064
第一步：6-碘-2-甲基尼古丁醛(中间体T1-1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000065
将6-氯-2-甲基尼古丁醛(156mg，1.0mmol)溶于乙腈(3.5mL)中，加入碘化钠(1.05g，7.0mmol),浓盐酸(0.03mL)，反应液回流搅拌3小时。冷却后经饱和碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4:1)]得到6-碘-2-甲基尼古丁醛(220mg，产率89％)。MS m/z(ESI):248[M+H] +。
第二步：6-(1-异丙基-4-羰基-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(中间体T1)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000066
将6-碘-2-甲基尼古丁醛(490mg，2.0mmol)溶于DMSO(13mL)中，依次加入1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(355mg，2.0mmol)、醋酸铜(182mg，1.0 mmol)、碳酸钾(553mg，4.0mmol)。反应液氮气氛围下150℃搅拌1小时。冷却后经乙酸乙酯稀释后过滤，滤液经水洗后干燥浓缩，柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(12:1)]得到6-(1-异丙基-4-羰基-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(70mg，产率12％)。MS m/z(ESI):297[M+H] +。
具体实施例化合物的制备
实施例1、5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000067
将5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-异丙基-4-甲氧基嘧啶-2-胺(30mg，0.08mmol)溶于乙酸(3mL)中，加入40％氢溴酸水溶液(0.085mL，0.6mmol)。反应液90℃搅拌6小时。反应液冷却后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后板层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(10:1)]得到5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(6.9mg，产率24％)。MS m/z(ESI):375[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.44(s,1H),10.73(s,1H),8.74–8.57(m,1H),8.18(d,J＝4.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.20(s,1H),7.00(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.61(s,1H),4.19–3.92(m,3H),2.49(s,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例2-6参照实施例1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000068
Figure PCTCN2018091045-appb-000069
其中，上述实施例化合物2～6制备得到的核磁数据列举如下：
Figure PCTCN2018091045-appb-000070
实施例7、5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000071
第一步：叔-丁基3-((6-(2-(异丙基氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000072
将5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(45mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(39mg， 0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.36mmol)，反应液室温搅拌2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到叔-丁基3-((6-(2-(异丙基氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(39mg，产率68％)。MS m/z(ESI):475[M+H] +。
第二步：叔-丁基3-((6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000073
将叔-丁基3-((6-(2-(异丙基氨基)-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(39mg，0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)和碘甲烷(29mg，0.2mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到叔-丁基3-((6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(25mg，产率75％)。MS m/z(ESI):489[M+H] +。
第三步：5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000074
将叔-丁基3-((6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(25mg，0.05mmol)溶于DCM(3mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。反应液室温搅拌2小时。反应液浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后反相柱分离[洗脱剂:水(0.5％氨水)/乙腈，乙腈：0～50％]，冻干后得到5-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(7mg，产率35％)。MS m/z(ESI):389[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),8.62(s,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.86–7.80(m,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),4.40-4.25(m,1H),4.03(s,2H),3.35(s,3H),2.49(s,3H),1.24–1.20(m,6H).
实施例8和实施例9、5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例8)和5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例9)的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000075
将6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(24mg，0.1mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入氢氧化钾(20mg，3.4mmol)和5-氯-7-氮杂吲哚(13mg，0.1mmol)。反应液常温搅拌过夜。反应完全后用乙酸乙酯(10mL)稀释，水洗2次，有机相干燥浓缩后制备薄层层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(12:1)]得到5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(18mg,产率50％)。MS m/z(ESI):453[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.90(s,1H),8.66(s,1H),8.27–8.18(m,2H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),4.40–4.20(m,1H),3.37(s,3H),3.30(s,3H),2.40(s,3H),1.24–1.21(m,6H).
同时得到5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6mg,产率16％)。MS m/z(ESI):439[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),8.65(s,1H),8.23–8.14(m,2H),7.93–7.84(m,2H),7.25(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.07(d,J＝4.6Hz,1H),5.77(d,J＝4.6Hz,1H),4.40–4.20(m,1H),3.37(s,3H),2.40(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例10、2-(异丙基氨基)-5-(5-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000076
将5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(25mg，0.06mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入三乙基硅烷(0.1mL，0.6mmol)和三氟乙酸(0.05mL，0.7mmol)。反应液80℃搅拌2小时。反应完全后浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后制备薄层层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(10:1)]得到5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(10mg，产率40％)。MS m/z(ESI):423[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.70(s,1H),8.63(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H), 6.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.40–4.20(m,1H),4.02(s,2H),3.35(s,3H),2.48(s,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例11、5-(5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000077
将5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(25mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(51mg，0.12mmol)。反应液常温搅拌2小时。反应完全后，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩后制备薄层层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(12:1)]得到5-(5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(10mg，产率40％)。MS m/z(ESI):437[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.92(s,1H),8.82(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),4.40–4.30(m,1H),3.39(s,3H),2.51(s,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例12、叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000078
第一步：1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000079
将6-氯-2-甲基尼古丁醛(312mg，2.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(7mL)中，冰浴下滴加甲基溴化镁溶液(1mL，3.0mmol)，反应液室温搅拌2小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后溶于二氯甲烷(10mL)中，向溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.7g，4.0mmol)，反应液室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(5:1)]得到1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(200mg，产率60％)。MS m/z(ESI):170[M+H] +。
第二步：5-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：
Figure PCTCN2018091045-appb-000080
将5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.25g，4.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，在氮气保护下，于冰浴下分批次加入60％氢化钠(270mg，6.75mmol)至该溶液中。反应在液冰浴下搅拌15分钟。然后滴加三异丙基氯硅烷(1.25mL，5.9mmol)。反应液升至室温搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚]得到5-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.75g，产率90％)。
第三步：1-(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000081
将5-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2g，2.65mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下，于-40℃滴加异丙基氯化镁溶液(1.33mL，2.65mmol)至该溶液中。反应液在该温度下搅拌1小时。然后滴加1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(150mg，0.88mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)。反应液升至室温搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(9:1)]得到1-(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-醇(340mg，产率80％)。MS m/z(ESI):478[M+H] +。
第四步：5-氯-3-(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000082
将1-(5-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-醇(330mg，0.69mmol)溶于1,2-二氯乙烷(16mL)中。往溶液中加入三氟乙酸(0.52mL)和三乙基硅烷(0.88mL，5.52mmol)。反应液室温搅拌1小时。反应液浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/乙酸乙酯(6:1)]得到5-氯-3-(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(187mg，产率89％)。MS m/z(ESI):304[M+H] +。
第五步：叔-丁基5-氯-3-(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸 酯的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000083
将5-氯-3-(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。往溶液中加入二异丙基乙胺(0.2mL)、4-二甲氨基吡啶(4mg，0.03mmol)、二碳酸二叔丁酯(93mg，0.43mmol)。反应液室温搅拌20分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，经水萃取后有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(10:1)]得到叔-丁基5-氯-3-(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(130mg，产率99％)。MS m/z(ESI):404[M+H] +。
第六步：叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000084
将叔-丁基5-氯-3-(1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(130mg，0.33mmol)溶于混合溶剂(1,4-二氧六环：水＝2:1，15mL)中。向溶液中加入(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(585mg，2.7mmol)、碳酸钠(110mg，1.01mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(49mg，0.07mmol)。反应液氮气氛围下换气2次，90℃搅拌90分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗后有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4:1)]得到叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(156mg，产率86％)。MS m/z(ESI):535[M+H] +。
第七步：叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000085
将叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(156mg，0.29mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入10％钯碳(15mg)，反应液在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应液过滤后滤液浓缩后柱层析分 离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4:1)]得到叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(58mg，产率36％)。MS m/z(ESI):537[M+H] +。
第八步：5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000086
将叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(58mg，0.1mmol)溶于乙酸(3mL)中。往溶液中加入40％溴化氢水溶液(0.13mL)。反应液90℃搅拌6小时。反应液经饱和碳酸氢钠水溶液碱化后乙酸乙酯萃取。有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(1:2)]得到5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(43mg，产率93％)。MS m/z(ESI):423[M+H] +。
第九步：5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000087
将5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(43mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL)、4-二甲氨基吡啶(1mg，0.01mmol)、二碳酸二叔丁酯(33mg，0.15mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗后有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4:1)]得到5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg，产率75％)。MS m/z(ESI):523[M+H] +。
第十步：叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000088
将5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg，0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(34mg，0.24mmol)和碘甲烷(0.1mL，1.5mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4:1)]得到叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(20mg，产率49％)。MS m/z(ESI):537[M+H] +。
第十一步：5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000089
将叔-丁基5-氯-3-(1-(6-(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(20mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)。反应液室温搅拌2小时。反应液浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后反相柱分离[洗脱剂:水(0.5％氨水)/乙腈，乙腈：0～50％]，冻干后得到5-(5-(1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6.8mg，产率41％)。MS m/z(ESI):437[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),4.49(q,J＝7.0Hz,1H),4.31(h,J＝6.7Hz,1H),3.35(s,3H),2.57(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例13、3-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000090
将3-((5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(400mg，0.88mmol)溶于40％氢溴酸水溶液(10mL)中，加热到90℃搅拌16小时。反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液调pH到8左右，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层板层析分离[展开剂:CH 2Cl 2/MeOH(20:1)]得到3-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(90mg，产率24％)。MS m/z(ESI):421[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(s,1H),8.64(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.94(t,J＝5.9Hz,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),3.15(s,3H),2.48(s,3H),2.05–1.94(m,2H).
实施例14～24参照实施例13的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2018091045-appb-000091
Figure PCTCN2018091045-appb-000092
其中，上述实施例化合物14～24制备得到的核磁数据列举如下：
Figure PCTCN2018091045-appb-000093
Figure PCTCN2018091045-appb-000094
实施例25、5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的制备
Figure PCTCN2018091045-appb-000095
第一步：5-(5-((5-氯-1H-吲哚-3-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的制备
将6-(1-异丙基-4-羰基-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-甲基尼古丁醛(70mg，0.24mmol)，5-氯-1H-吲哚(36mg，0.24mmol)和氢氧化钾(46mg，0.83mmol)溶于甲醇(3mL)中，室温反应过夜。反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[展开剂:PE/EA(1:1)]得到化合物5-(5-((5-氯-1H-吲哚-3-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(41mg，产率39％)。MS m/z(ESI):448[M+H] +。
第二步：5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的制备
将5-(5-((5-氯-1H-吲哚-3-基)(羟基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(45mg，0.1mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入三乙基硅烷(0.15mL，0.9mmol)和三氟乙酸(0.075mL，1.05mmol)。反应液80℃搅拌2小时。反应完全后 浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后制备薄层板层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(10:1)]得到化合物5-(5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-异丙基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(15mg，产率40％)。MS m/z(ESI):433[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.25–8.17(m,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,2.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),4.75–4.60(m,1H),4.13(s,2H),2.55(s,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H).
生物学测试评价
一、CSF1R体外生物化学激酶实验
本发明采用CSF1R ADP-Glo assay来测定化合物对CSF1R抑制活性的特性。化合物介导的抑制作用通过抑制ADP的生成(消耗ATP所产生)，使用ADP-Glo试剂盒(Promega，cat.No.V9101)，来评价化合物的活性。具体实验过程如下：
1、本发明所进行的激酶反应是在384孔板(Perkinelmer，cat.No.6007290)中进行，分别取3.95nM的CSF1R，500μM的ATP以及0.2mg/ml的多肽(Poly(Glu4,Try1)，Sigma，cat.No.P0275)；
2、加入40mM Tris，pH 7.5，20mM MgCl 2，0.01％Triton X-100，0.1mg/ml BSA，2.5mM DTT，0.1％DMSO的反应体系中，测试一系列梯度稀释的化合物；
3、在30℃下反应60分钟；
4、添加与酶反应同等体积的终止溶液ADP-Glo；
5、在25℃下孵育60分钟，终止酶反应；
6、添加2倍酶反应体积的检测试剂；
7、在25℃下孵育30分钟；
8、使用读板器(Tecan，M1000)，并使用Graphpad Prism中四参数曲线来测定化合物IC 50值。具体实施例化合物酶学活性见表1。
二、KIT/PDGFRA体外生物化学激酶实验
1、配制1倍的激酶缓冲液和终止液
1.1 1倍激酶缓冲液：50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35。
1.2终止液：100mM HEPES,pH 7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3 50mM EDTA
2、化合物配制
2.1化合物稀释
1)化合物的检测终浓度为40μM，配置成50倍浓度，即2mM。
2)在96孔板上第二个孔中加入80μL的100％DMSO，再加入20μL 10mM化合物溶液，配制成2mM化合物溶液。其他孔加入60μL的100％DMSO。从第二孔中取20μL化合物加入第三孔中，依次往下做4倍稀释，共稀释10个浓度。
2.2转移5倍化合物到反应板
1)从上述96孔板的每一孔取10μL到另一块96孔板中，加入90μL激酶缓冲液。
2)从上述96孔板中取出5μl到一块384孔反应板。
2.3激酶反应
1)将KIT/PDGFRA激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液。
2)将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
3)在384孔反应板中加入10μL的2.5倍酶溶液,室温下孵育10分钟。(384孔反应板中已有5μL的10％DMSO溶解的5倍化合物。)
4)在384孔反应板中加入10μL的2.5倍底物溶液。
5)激酶反应和终止:28℃下孵育一定时间，加25μL终止液终止反应。
2.4 Caliper EZ Reader II读取数据
2.5抑制率、IC 50计算
1)从Caliper EZ Reader II上复制转化率数据。
2)把转化率转化成抑制率数据。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。
Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100。
3)用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合IC 50值：拟合公式:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)。
具体实施例化合物细胞活性见表1。
三、CSF-1R细胞增殖实验
本发明采用(Cell Titer Glo(CTG)实验)来评价化合物对细胞增殖的功能性作用。使用来自于中国食品药品检定研究院的M-NFS-60小鼠髓性白血病淋巴细胞(目录号CCBJ078)在RPMI1640(Gibco,cat.No.11875-119)、10％胎牛血清(Gibco,10099-141)、人的10ng/ml M-CSF巨噬细胞集落刺激因子(R&D,cat.No.MVN0915101)及37℃、5％CO 2的条件下在培养箱中培养。由于ATP是活细胞新陈代谢的一个指标，使用CTG(Promega,#G7573)试剂是通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞数目的一种均质检测方法。因此，细胞增殖/存活的化合物介导的抑制通过对细胞中ATP含量的定量来评价，具体实验过程如下：
1、将细胞以5000细胞/孔/80μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)；
2、24小时后，加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、同时加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的M-CSF巨噬细胞集落刺激因子稀释液的培养基；
4、通过测试化合物3倍系列稀释来评价剂量效应作用；
5、在细胞于37℃、5％CO 2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
6、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC 50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC 50)。具体实施例化合物细胞活性见表1。
四、CSF-1R细胞增殖实验
本发明通过采用Cell Titer Glo(CTG)实验来评价化合物对几种细胞增殖的功能性作用，从而观察化合物对不同细胞的增殖作用来判断其选择性的强弱情况。实验分别使用来自于南京科佰生物科技有限公司的M07e人巨细胞白血病细胞(目录号CBP60791)，在RPMI1640(Gibco,cat.No.11875-119)、20％胎牛血清(Gibco,10099-141)、人的10ng/ml GM-CSF粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(R&D,cat.No.215-GM-010)及37℃、5％CO 2的条件下在培养箱中培养；kasumi-1人急性粒细胞白血病细胞(目录号CBP60524)，在RPMI1640(Gibco,cat.No.11875-119)、20％胎牛血清(Gibco,10099-141)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养；NCI-H1703人非小细胞肺癌鳞癌细胞(目录号CBP60115)，在RPMI1640(Gibco,cat.No.11875-119)、10％胎牛血清(Gibco,10099-141)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养；MV-4-11人急性单核细胞白血病细胞(目录号CBP60522)，在IMDM(Invitrogen,cat.No.12440053)、20％胎牛血清(Gibco,10099-141)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养；由于ATP是活细胞新陈代谢的一个指标，使用CTG(Promega,#G7573)试剂是通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞数目的一种均质检测方法。因此，细胞增殖/存活的化合物介导的抑制通过对细胞中ATP含量的定量来评价，具体实验过程如下。具体实施例化合物细胞活性见表1。
一)、M07e人巨细胞白血病细胞：
1、将细胞以3500细胞/孔/80μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)培养24h；
2、次日加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、同时加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的SCF重组人干细胞因子(R&D,cat.No.7466-SC-010)稀释液的培养基；
4、通过测试化合物4倍系列稀释来评价剂量效应作用，从18μM开始；
5、在细胞于37℃、5％CO 2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
6、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC 50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC 50)。
二)、NCI-H1703人非小细胞肺癌鳞癌细胞：
1、将细胞以5000细胞/孔/90μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)培养24h；
2、次日加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、通过测试化合物3倍系列稀释来评价剂量效应作用，从18μM开始；
4、在细胞于37℃、5％CO 2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
5、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC 50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC 50)。
三)、MV-4-11人急性单核细胞白血病细胞：
1、将细胞以5000细胞/孔/90μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)培养24h；
2、次日加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、通过测试化合物3倍系列稀释来评价剂量效应作用，从18μM开始；
4、在细胞于37℃、5％CO 2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
5、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC 50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC 50)。
表1 酶学及细胞活性检测结果
Figure PCTCN2018091045-appb-000096
Figure PCTCN2018091045-appb-000097
从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对CSF1R激酶活性具有很强的抑制作用。从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对CSF1R高表达的M-NFS-60小鼠髓性白血病淋巴细胞细胞增殖活性具有很强的抑制作用。另外，从上述实验结果来看，本发明系列化合物对于KIT、FLT3、PDGFRA具有很强的选择性，有望开发成新一代高选择性CSF1R抑制剂，满足临床应用需求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (25)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100001
    其中，
    X 1选自键、-CH 2-O-、-CH＝CH-、-(CR 3R 4) m-、-N(R 5)-或-C(O)-N(R 6)-；
    X 2选自C或N；
    X 3、X 4、X 5、X 7各自独立地选自C(R 7)、NH或N；
    X 6选自C(R 8)、NH或N；条件是X 2、X 3、X 4、X 6、X 5、X 7中至少包含一个N或NH；
    Y 1、Y 2各自独立地选自C(R 9)或N；
    Z 1选自C或N；
    Z 2、Z 3各自独立地选自键、C(R 10)、NH或N，但不同时为键；
    Z 4选自C(R 11)或N(R 12)；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 1与R 11或R 12和其直接相连的基团一起形成C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-10环烷基或3-10元杂环基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 5、R 6、R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 21R 22，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 7、R 9、R 10、R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2- 8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-8-B(OR 15) 2、C 0-8-P(O)(R 16) 2、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，
    上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，其中环烷基、杂环基、芳基、杂芳基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、卤取代C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5- 10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0 -8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    各R 13独立选自氢、氘、C 1-8烷基、C 3-10环烷基C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 14、-C 0-8-O-R 15、-C 0-8-C(O)OR 15、-C 0-8-C(O)R 16、-C 0-8-O-C(O)R 16、-C 0-8-NR 17R 18、-C 0-8-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16；
    各R 14独立选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18的取代基所取代；
    各R 15独立选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18的取代基所取代；
    各R 16独立选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 17R 18的取代基所取代；
    各R 17、各R 18各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 17、R 18和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
    m选自0、1、2、3、4或5；
    r为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，
    R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r的定义如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羟甲基、羟乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基，优选的，R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羟甲基、羟乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基，更优选的，R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X 1选自-(CR 3R 4) m-；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代，
    R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r、m的定义如权利要求1所述。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X 1选自-C(R 3R 4)-；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基。
  6. 根据权利要求1-5任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其 特征在于，选自式(Ⅱa)化合物：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100002
    其中，
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    R 12选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 21R 22，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、R 7、R 8、R 9、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如权利要求1所述。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，其中，X 5、X 7各自独立地选自CH或N；
    X 6选自C(R 8)或N；
    Y 1、Y 2各自独立地选自CH或N；
    R 1选自C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-C 0-4-NR 17R 18，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    R 12选自氢、氘、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、烯丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。
  8. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅲa)化合物：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100003
    其中，
    R 1选自3-8元杂环基、5-8元杂芳基或-NR 17R 18，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、 C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，
    上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 12选自氢、氘、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、烯丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；
    R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如权利要求1所述。
  9. 根据权利要求6-8任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自异丙基氨基、N,N-异丙基甲基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、氧杂环丁基氨基、1-甲氧丙基-2-氨基、1,1,1-三氟丙基-2-氨基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，或者，R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-6芳基、5-6元杂芳基或-C 0-4-O-R 15的取代基所取代；
    R 12选自氢、氘、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、烯丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；
    R 8选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、烯丙基、乙炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、氰基、C 1-4烷基、烯丙基、乙炔基、环丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
  10. 根据权利要求1-5任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱb)化合物：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100004
    其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、 -C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，或者，R 1与R 11和其直接相连的基团一起形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    X 6、Y 1、Y 2、R 8、R 9、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如权利要求1所述。
  11. 根据权利要求10所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Y 1、Y 2各自独立地选自CH或N；
    R 1与R 11和其直接相连的基团一起形成C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-6芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代。
  12. 根据权利要求10或11所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅲb)化合物：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100005
    其中，R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-8-N(R 17)-C(O)R 16，
    上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 19选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)N R 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如权利要求1所述。
  13. 根据权利要求12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或二氘甲基；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、环丙基或环丙甲基，或者，R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    R 8选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
  14. 根据权利要求1-13任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100006
    Figure PCTCN2018091045-appb-100007
  15. [根据细则91更正 19.07.2018]　
    权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100008

    其中，当Z 1选自C时，R选自
    Figure PCTCN2018091045-appb-100009
    当Z 1选自N时，R选自氢；
    任选的，根据取代基的不同，进一步反应得到式(I)化合物；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 1、R 2、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、m、r如权利要求1所述。
  16. [根据细则91更正 19.07.2018]　　
    权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于：当X 1选自-C(R 3R 4)-时，包括如下合成步骤：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100010

    其中，R’选自氢或C 1-8烷基；
    任选的，根据取代基的不同，进一步反应得到式(I)化合物；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 1、R 2、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、m、r如权利要求1所述。
  17. [根据细则91更正 19.07.2018]　
    权利要求16所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于：当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3、R 4各自独立地选自氢，包括如下合成步骤：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100011

    当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3选自氢、R 4选自非氢取代基时，包括如下合成步骤：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100012

    当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3、R 4和其直接相连的碳原子一起形成羰基时，包括如下合成步骤：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100013

    当X 1选自-C(R 3R 4)-时，且R 3、R 4各自独立地选自非氢取代基时，包括如下合成步骤：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100014

    其中，R’选自氢或C 1-8烷基；
    任选的，上述各制备方法再根据取代基的不同，进一步反应得到式(I)化合物；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 1、R 2、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、m、r如权利要求1所述。
  18. 权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于：通过如下步骤制备式(Ⅱa)化合物：
    Figure PCTCN2018091045-appb-100015
    其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    或者，
    Figure PCTCN2018091045-appb-100016
    其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O)(＝NR 13)R 14、-C 0-4-B(OR 15) 2、C 0-4-P(O)(R 16) 2、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、 -C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    R 12选自氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；或者，
    Figure PCTCN2018091045-appb-100017
    其中，R”选自氢或羟基保护基，优选的，所述保护基选自叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、甲氧甲基、对甲氧基苄基、特戊酰基、四氢吡喃基或C 1-4烷基；
    R 1与R 12和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 14、-C 0-4-O-R 15、-C 0-4-C(O)OR 15、-C 0-4-C(O)R 16、-C 0-4-O-C(O)R 16、-C 0-4-NR 17R 18、-C 0-4-C(O)NR 17R 18或-C 0-4-N(R 17)-C(O)R 16的取代基所取代；
    X 5、X 6、X 7、Y 1、Y 2、R 2、R 3、R 4、R 7、R 8、R 9、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、r如权利要求6所述。
  19. [根据细则91更正 19.07.2018]　
    一种药物组合物，其包括权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  20. [根据细则91更正 19.07.2018]　
    权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求19所述的药物组合物在制备治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病药物中的应用。
  21. [根据细则91更正 19.07.2018]
    权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求19所述的药物组合物在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道 间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病药物中的应用；
    优选的，在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症药物中的应用。
  22. [根据细则91更正 19.07.2018]　
    根据权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或根据权利要求19所述的药物组合物，其用作治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物。
  23. [根据细则91更正 19.07.2018]
    根据权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或根据权利要求19所述的药物组合物，其用作治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的药物；
    优选的，用作治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症的药物。
  24. [根据细则91更正 19.07.2018]　
    一种治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的方法，其特征在于，包括对患者施用权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求19所述的药物组合物。
  25. [根据细则91更正 19.07.2018]　
    一种治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的方法，其特征在于，包括对患者施用权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求19所述的药物组合物。
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