EA025466B1 - Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения - Google Patents

Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA025466B1
EA025466B1 EA201200951A EA201200951A EA025466B1 EA 025466 B1 EA025466 B1 EA 025466B1 EA 201200951 A EA201200951 A EA 201200951A EA 201200951 A EA201200951 A EA 201200951A EA 025466 B1 EA025466 B1 EA 025466B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
pyridin
cancer
alkyl
Prior art date
Application number
EA201200951A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200951A1 (ru
Inventor
Вэйгу Су
Хун Цзя
Гуансю Дай
Original Assignee
Хатчисон Медифарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44226181&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025466(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Хатчисон Медифарма Лимитед filed Critical Хатчисон Медифарма Лимитед
Publication of EA201200951A1 publication Critical patent/EA201200951A1/ru
Publication of EA025466B1 publication Critical patent/EA025466B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Обеспечены определенные триазолопиридины и триазолопиразины формулы 1где X, Y, R, R, R, Rи Rимеют любое из значений, описанных здесь; способ их получения; фармацевтические композиции, содержащие их; и их применение в качестве ингибиторов c-Met для лечения клеточных пролиферативных нарушений.

Description

(57) Обеспечены определенные триазолопиридины и триазолопиразины формулы 1
025466 Β1 где X, Υ, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют любое из значений, описанных здесь; способ их получения; фармацевтические композиции, содержащие их; и их применение в качестве ингибиторов с-Ме! для лечения клеточных пролиферативных нарушений.
Белок е-Мс1. также известный как рецептор фактора роста гепатоцитов (НОР), представляет собой трансмембранный 190 кДа гетеродимер с тирозинкиназной активностью, кодированный с-те! онкогеном. НОР/с-Ме1 сигнальный путь, как было показано, демонстрирует различные клеточные ответы, включая митогенетическую, пролиферативную, морфогенную и ангиогенную активность. Ингибирование НОР/с-Ме! пути имеет существенный потенциал для лечения рака.
Обеспечивается по меньшей мере одно соединение формулы 1
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает Ν, Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- и К1 выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -ΟΝ, -С(О)ХК13К14, -ХК13К14, -Хк13С(О)Кп, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -ЧК13С(О)ОК12, -ХК13С(О)ХК13К14, -ΝΟ2, -8(О)пК12, -8(Ο)ηΝΚ13Κ14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ЧК13К14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает Ν, Υ отсутствует и К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СН -С(О)ХК13К14, -ХК13К14, -ХК13С(О)К11, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -\Н';С(О)ОН \ -\КТ'(О)\К Ίί \ -ΝΟ2, -8(О)пК12, -8(Ο)ηΝΚ13Κ14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает С(К6), Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- или Υ отсутствует и К1 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -ΟΝ, -С(О)ХК13К14, -ХК13К14, -ΝΚ13Ο(Ο)ΚΠ, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -ХК13С(О)ОК12, -ХК13С(О)ХК13К14, -ΝΟ2, -8(О)..К\ -8(Ο)ηΝΚ13Κ14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;
К2 и К3 независимо выбирают из водорода и алкила или К2 и К3 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;
К4 выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из
-С(О)\К;К\
-ХК13К14,
-ОС(О)К1 гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК1 -ХК13С(О)К11, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -\К;С(О)ОК и -\К’С(О)\К’К;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
11 галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК
ХК13С(О)ОК12, -ХК13С(О)ХК13К14, -С(О)ХК13К14, -8(О).К и -8(О)..\КК;
К5 выбирают из водорода, галогена, ОН, ИН2, СР3, -СР2Н, алкила, алкенила и алкинила; К6 выбирают из водорода, -ОН, -ХН2, -ИНС(О)К11, галогена и алкила;
К7 выбирают из водорода и низшего алкила;
ХК13К14,
-ХК13С(О)К11,
-ΝΚ138(Ο)ηΚ12,
ХК^^ОЦЫК^К14,
- 1 025466 каждый η независимо означает 0, 1 или 2;
К11, К12, К13 и К14 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси, и низшего алкокси, или К13 и К14, вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и дополнительно необязательно включает один или два дополнительных гетероатомов в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -О-, -8- и -Ы(К15)-;
К15 выбирают из водорода, низшего алкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -С(О)ЫК13К14, -8(О)пК12 и -8(О)пМК13К14, при условии, что
К1 не является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 4пиридинилом;
когда X означает Ν, К2 означает водород или метил, К3 и К5 означают водород и Υ отсутствует, то К1 не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил, или 2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил;
когда X означает Ν, К2, К3 и К5 означают водород, и Υ означает -О- или -Ν(Ρ.7)-. и К1 означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил, или 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; то К4 означает необязательно замещенный гетероарил.
Также обеспечивается композиция, включающая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Также обеспечивается способ ингибирования активности е-Ме1, включающий введение в контакт рецептора с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь. Также обеспечивается способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию е-Ме1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь. В том смысле, в каком они употребляются в настоящем описании, следующие слова, фразы и символы в целом имеют значения, изложенные ниже, кроме случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иначе. Следующие сокращения и термины имеют везде указанные значения: Тире которое не расположено между двумя буквами или символами, используют для указания точки присоединения заместителя. Например, радикал -ί'.ΌΝΗ2 присоединен через атом углерода.
Термин алкил в этом документе относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т-бутил. Низший алкил относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-4 атомов углерода.
Под термином алкокси подразумевают алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Алкоксигруппы будут обычно содержать от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Низший алкокси относится к алкоксирадикалу с прямой или разветвленной цепью, где алкильная часть содержит 1-4 атомов углерода.
Термин алкенил в этом документе относится к С2-10углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, винил, 2-пропенил и 2-бутенил.
Термин алкинил в этом документе относится к С2-10углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.
Термин циклоалкил относится к насыщенной и частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 3-12 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, и циклооктил. Кольцо может быть насыщенным или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным.
Арил охватывает
5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензол;
бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например нафталин, индан, и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например флуорен.
- 2 025466
Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, приконденсированные к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из производных замещенного бензола и содержащие свободные валентности на атомах кольца, называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, производные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых могут оканчиваться на -ил, образованные путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиден. Арил, однако, не охватывает или только частично покрывает тем или иным способом гетероарил, отдельно определенный ниже. Следовательно, если один или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся кольцевая система представляет собой гетероарил, а не арил, как указано в данном документе. Термин галоген (остаток) включает остаток фтора, хлора, брома и йода, и термин галоген (вещество) включает фтор, хлор, бром и йод в виде простых веществ.
Термин гетероарил относится к
5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце;
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.
Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, приконденсированное к 5-7-членному циклоалкильному кольцу. В случае таких конденсированных, бициклических гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец содержит один или несколько гетероатомов, точка присоединения может быть на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.
Когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе - не более чем 2. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле - не более чем 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным (пронумеровано начиная от положения присоединения, которому присвоено старшинство 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил, и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Двухвалентные радикалы, производные от одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваться на -ил, получаемые путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильную группу с двумя точками присоединения называют пиридилиден. Гетероарил не охватывает или только частично покрывает арильные группы, как определено выше.
Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-О-) заместителями, такие как пиридинил Ν-оксиды.
Под термином гетероцикл подразумевают одиночное алифатическое кольцо, обычно с 3-7 атомами в кольце, содержащее по меньшей мере 2 атома углерода, в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, и азота, а так же их комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеупомянутых гетероатомов. Гетероцикл также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, конденсированному с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещенным с помощью оксо-группы. Точка присоединения может быть углеродом или гетероатомом в гетероциклическом кольце.
Пригодные гетероциклы включают, например (пронумеровано начиная от положения присоединения, которому присвоено старшинство 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Подразумевают, что морфолинильные группы также включают 2-морфолинил и 3-морфолинил (где пронумерованному кислороду присвоено старшинство 1). Замещенный гетероцикл также включает кольце- 3 025466 вые системы, замещенные одним или несколькими оксо-фрагментами, такие как пиперидинил Ν-оксид, морфолинил-Ы-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
Под термином необязательный или необязательно подразумевают, что после описанное событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не случается. Например, необязательно замещенный алкил охватывает и алкил и замещенный алкил, как определено ниже. Специалисту в данной области техники, что касается какой-либо группы, содержащей один или несколько заместителей, будет понятно, что такие группы не предназначены для введения какого-либо замещения или схем замещения, которые являются стерически непригодными, синтетически невозможными и/или обладающими собственной неустойчивостью. Термин замещенный, в данном контексте, означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен на вариант из указанной группы, при условии, что обычная валентность обозначенного атома не превышена. Когда заместителем является оксо (т.е. =0), то заменяется 2 атома водорода на обозначенном атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или пригодным синтетическим промежуточным соединениям. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое является в достаточной мере устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси, и последующее введение в препарат в качестве агента, обладающего, по меньшей мере, практической ценностью. Если не оговорено иное, заместители называют в ядре структуры. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил перечислен в качестве возможного заместителя, точка присоединения этого заместителя к ядру структуры находится в алкильной части.
В некоторых вариантах осуществления замещенный одним или несколькими группами относится к двум атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным двумя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления замещенный одной или несколькими группами относится трем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным тремя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления замещенный одной или несколькими группами относится четырем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным четырьмя вариантами из указанной группы заместителей. Соединения описанные в данном изобретении включают, но не ограничиваются перечисленным, их оптические изомеры, рацематы, и другие их смеси. В таких ситуациях, отдельные энантиомеры или диастереоизомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметричного синтеза или путем разделения рацематов или смесей диастереоизомеров. Разделение рацематов или смесей диастереоизомеров может быть выполнено, например, с помощью стандартных методов, таких как кристаллизация в присутствии агента для оптического расщепления, или хроматография, с использованием, например, колонки для хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Кроме того, такие соединения включают Ζ- и Е-формы (или цис- и транс-формы) соединений с углерод-углеродными двойными связями. В случае, если соединения, описанные в данном изобретении, существуют в разных таутомерных формах, подразумевают, что термин соединение включает все таутомерные формы соединения. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и клатраты. Подобным образом, подразумевают, что термин соль включает все изомеры, рацематы, другие смеси, Ζ- и Е-формы, таутомерные формы и кристаллические формы соли указанного соединения.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются перечисленным, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат, и подобные соли; а так же соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат, и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН2)П-СООН, где η означает 0-4, и подобные соли. Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются перечисленным катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония.
Кроме того, если соединение, описанное в данном изобретении, получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности, фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена путем растворения свободного основания в пригодном органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с обычными методиками получения солей присоединения кислот из основных соединений. Специалист в данной области техники отметит различные синтетические методы, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения. Сольват, такой как гидрат, образуют путем взаимодействия растворителя и соединения. Подразумевают, что термин соединение включает сольваты, в том числе гидраты, соединений. Подобным образом, соли включают сольваты, такие как гидраты, солей. Пригодными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в том числе моногидраты и полугидраты.
Хелаты образуют путем координирования соединения к иону металлов в двух (или более) точках. Подразумевают, что термин соединение включает хелаты соединений. Подобным образом, соли
- 4 025466 включают хелаты солей. Нековалентный комплекс образуют путем взаимодействия соединения и другой молекулы, где ковалентная связь между соединением и указанной молекулой не образуется. Например, комплексообразование может происходить благодаря ван-дер-ваальсовским взаимодействиям, образованию водородных связей, и электростатическим взаимодействиям (также называемым ионное связывание). Такие нековалентные комплексы включены в термин соединение.
Термин водородная связь относится к форме ассоциации между электроотрицательным атомом (так называемый акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным к второму, относительно электроотрицательному атому (так называемый донор водородной связи). Пригодные доноры и акцепторы водородной связи хорошо изучены в медицинской химии (О.С. Рипсп1с1 апй Л.Ь. МсС1е11ап, Тйе Нуйгодеп Вопй, Ргеешап, Сан-Франциско, 1960; К. Тау1ог апй О. Кеппагй, Нуйгодеп Вопй Оеоте!гу ίη Отдашс СгуШаЕ. ЛссоипЬ о£ Сйешюа1 Кекеагсй, 17, с. 320-326 (1984)).
В данном контексте термины группа, радикал или фрагмент являются синонимичными и предназначены для указания функциональных групп или фрагментов молекул, присоединяемых к связи или другим фрагментам молекул.
Термин активное средство используют для указания химического вещества, которое обладает биологической активностью. В некоторых вариантах осуществления активное средство является химическим веществом, обладающим фармацевтической ценностью. Терапия или лечение или облегчение относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, субъекту, который страдает раковым заболеванием, или у которого наблюдаются симптомы рака, или который имеет предрасположенность к появлению рака, с целью лечения, исцеления, облегчения, ослабления, изменения, устранения, улучшения, нормализации, или влияния на рак, симптомы рака, или предрасположенность к появлению рака.
Термин эффективное количество относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективному для лечения заболевания или расстройства у субъекта. В случае рака, эффективное количество может вызывать любое из изменений, наблюдаемых или измеряемых у субъекта, как описано в определении терапии, лечения и облегчения выше. Например, эффективное количество может снижать число раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы в том числе, например, распространение опухоли в мягкую ткань и кость; ингибировать или останавливать метастазирование рака; ингибировать или останавливать рост опухоли; ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком, снижать болезненность и летальность; нормализировать качество жизни; или может вызывать комбинация таких действий. Эффективное количество может быть количеством, достаточным для уменьшения симптомов заболевания, чувствительного к ингибированию активности с-Ме!. В случае терапии рака, эффективность ш У1уо может, например, быть измерена путем оценки срока выживания, времени до прогрессирования заболевания (ТТР), быстроты реакции (КК), длительности ответа, и/или качество жизни. Эффективные количества могут изменяться, как очевидно, специалистом в данной области техники, в зависимости от пути введения, используемых вспомогательных веществ, и других, совместно используемых, лекарственных средств.
Термин ингибирование указывает на уменьшение исходной биологической активности или активности процесса. Ингибирование активности с-Ме! относится к уменьшению активности с-Ме! в результате прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, относительно активности сМе! при отсутствии по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной ее фармацевтически приемлемой соли. Уменьшение активности может наблюдаться в результате прямого взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с с-Ме!, или в результате взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с одним или несколькими другими факторами, которые в свою очередь оказывают влияние на с-Ме! активность. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, может уменьшать с-Ме! активность путем прямого присоединения к с-Ме!, путем воздействия (прямого или косвенного) на другой фактор, заставляя его уменьшать активность с-Ме!, или путем (прямого или косвенный) уменьшения количества с-Ме!, присутствующей в клетке или организме.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены ниже.
Обеспечивается по меньшей мере одно соединение формулы 1
- 5 025466 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает Ν, Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- и К1 выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СЫ, -С(О)ЫК13К14, -ΝΚ13К14, -ЫК13С(О)К11, -ХК138(О)пК12, -ΝΚ138(Θ)ηΝΚ13Κ14, -ЫК13С(О)ОК12, -ЫК13С(О)ЫК13К14, -ЫО2, -8(О)пК12, -8(О)ПЫК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает Ν, Υ отсутствует и К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СМ, -С(О)\К;К/ -ΝΚ13Κ14, -\К;С(О)К. -ΝΚ138(О)пК12,
-NК138(О)ηNК13К14, -\К;С(О)ОК 2. -\К;С(О)\К 3К14, -\О;. -8(О)пК12, -8(О)..\Н;Н \ гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает С(К6), Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- или Υ отсутствует, и К1 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СК, -С(О)ХК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ИК13С(О)К11, -ИК138(О)пК12, -ХК138(О)пНК13К14, -ХК13С(О)ОК12, -\НС(О)\НН. -ИО2, -8(О)пК12, -8(О)пХК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;
К2 и К3 независимо выбирают из водорода и алкила, или К2 и К3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;
К4 выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)ХК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)К11, -\К;С(О)К. -ХК138(О)пК12, -ХК138(О)пХК13К14, -ХК13С(О)ОК12 и -ΝΚ13ΟΌ)ΝΚ13Κ14;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
11 галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК
-ХК13С(О)ОК12, -\Н';С(О)\Н';Н'4. -С(О)\НН. -8(О)пК и -8(О)пХК3К4;
К5 выбирают из водорода, галогена, ОН, ΝΗ2, СР3, -СР2Н, алкила, алкенила и алкинила;
К6 выбирают из водорода, -ОН, -ΝΉ2, -ХНС(О)КП, галогена и алкила;
К7 выбирают из водорода и низшего алкила; каждый п независимо означает 0, 1 или 2;
К11, К12, К13 и К14 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, или К13 и К14, вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и дополнительно необязательно включает один или два дополнительных гетероатомов в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -О-, -8- и -Ν(Ρ15)-; и
К15 выбирают из водорода, низшего алкила, -С(О)К11, -С(О)ОКГ -8(О)пХК13К14, при условии, что
ΝΚ13Κ14,
-ХК13С(О)К11,
-ИК138(О)пК12,
ХК^Ю^ХК^К14,
-С(О)\Н ;н 4.
-8(О)пК12 и
- 6 025466
К1 не является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 4пиридинилом;
когда X означает Ν, К2 означает водород или метил, К3 и К5 означают водород и Υ отсутствует, то К1 не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил или 2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил; и когда X означает Ν, К2, К3 и К5 означают водород, и Υ означает -О- или -Ы(К7)-, и К1 означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил или 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; то К4 означает необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления X означает Ν. В некоторых вариантах осуществления X означает С(К6). В некоторых вариантах осуществления К6 выбирают из водорода, галогена и низшего алкила. В некоторых вариантах осуществления К6 означает водород. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -О-. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -§-. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -Ы(К7)-. В некоторых вариантах осуществления К7 означает водород или метил. В некоторых вариантах осуществления К7 означает водород. В некоторых вариантах осуществления Υ отсутствует. В некоторых вариантах осуществления К1 означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, С(О)К11, -С(О)ОК11, -СЫ, -С(О)ЫК13К14, -ЫК13К14, -ЫК13С(О)К11, -ЫК138(О)ПК12,
-ЫК138(О)ПЫК13К14, -ЫК13С(О)ОК12, -ЫК13С(О)ЫК13К14, -ЫО2, -8(О)ПК12, -8(О)ПЫК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ЫК13К14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. В некоторых вариантах осуществления К1 означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из хинолин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-2-ила, бензо[б]тиазол-6-ила и имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси. В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из хинолин-6-ила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает кольцевую систему, выбранную из
где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими груп- 7 025466 пами, выбранными из -ΝΚ13Κ14, -\Н ;С(О)Н галогена, СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, С(О)ОК11, -ΟΝ,
-0(0)ΝΚ13Κ14,
КК13§(О)ПК12, -КК138(О)1Ж13К14, -ЫК13С(О)ОК12, -ΝΚ ЧОАПС -\О, -8(О)ПК12, -8(О)АК.|3К.14. гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. Во избежание неправильного толкования, каждая из вышеуказанных кольцевых систем может быть присоединена к углероду, несущему К2 и К3 на любом открытой валентности на любом из колец в кольцевых системах.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает кольцевую систему, выбранную из
где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, С(О)ОК11, -СК, -С(О)КК13К14, -ΝΚ13Κ14, -КК13С(О)К11, -№К?3§(О)ПК12, -КК13§(О)ПКК13К14, -Ж^С^ОК12, -КК13С(О)КК13К14, -ЫО2, -8(О)ПК12, -§(О)ПКК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. Во избежание неправильного толкования, каждая из вышеуказанных кольцевых систем, изображенных выше, присоединяется к углероду, несущему К2 и К3 в указанном положении.
В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 независимо выбирают из водорода и С1-С6-алкила или К2 и К3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления К2 означает водород и К3 выбирают из водорода и С1-С6-алкила. В некоторых вариантах осуществления К2 означает водород и К3 выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 означают водород. В некоторых вариантах осуществления К2 и К3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано,
-\Н;С(О)Н \
-КК138(О)ПК12,
-мгадпмпг галогена, -С(О)ОК“, -С(О)\Н;Н\ \Н;С(О)ОН; и -КК13С(О)КК?3К \Н ;Н \
-ОС(О)К1 низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего ал- 8 025466 кила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК
-ХК13С(О)ОК12, -\НС(О)\НН' 4, ΌΟιΝΙΠν -8(О)ПК12 и -δ(Ο)ηΝΚ13Κ14.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, -№К?^(О)пК12, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из
-ΝΚ13Κ14,
-\НС(О)Н''.
-ΝΚ138(Θ)ηΚ12,
-\Ηδ(Ο)..\ΗΗ.
-С(О)ХК13К14,
-ΝΚ13Κ14,
-ОС(О)К1 гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК1 -ХК13С(О)К11, -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -\К;С(О)ОК и -\Н’С(О)\Н’Н;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
11 галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК1
-\К;С(О)ОК 2. -ХК13С(О)ХК13К14, -С(О)\Н Н . -δ(Ο)ηК и -δίΟΐΑΉΉ.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)МК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)К11, -ХК13С(О)К11, -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -ХК13С(О)ОК12 и -\К;С(О)\К 3К14;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК1
-\К;С(О)ОК ί -ХК13С(О)ХК13К14, -С(О)ХК13К14, ^(О)пК12 и ^(О)пЫК13К14.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила, и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР3, -СР2Н, гидрокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
ΝΚ13Κ14,
-ΝΚ13Κ14,
-ХК13С(О)К11,
-\К;С(О)К.
-ЧК^(О)пК12,
-№К?^(О)пК12,
-МК?^(О)пМК13К14,
-№К?^(О)пМК13К14, низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из -ОС(О)К11,
-С(О)\К;К\
-ΝΚ13Κ14, гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК1 -\К;С(О)К. -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -\К;С(О)ОК и -\Н’С(О)\Н’Н;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -ΝΚ13Κ14, -ΝΚ13С(О)К11, \К;С(О)ОК ί -ΝΚ1 ;С(О)\К;К 4,
-С(О)\К;К\
-δ(Ο)..Η; и ^(О)пМК13К14.
-№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14,
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Нпиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)МК13К14, -МК13К14, -ОС(О)К11, -ХК13С(О)К11, -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -ХК13С(О)ОК12 и -ХК13С(О)ЫК13К14;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низше- 9 025466 го алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
>11 Л'/ГЛхГЛП 1 1
ПК13К14,
-МК13С(О)К11,
-ΝΚ138(Θ)ηΚ12,
-ΝΚ138(Θ)ηΝΚ13Κ14, галогена, циано, -С(О)К, -С(О)ОК‘
-МК13С(О)ОК12, -\Н;С(О)\Н;Н \ -С(О)\Н Н . -8(О)ПК12 и -διΟί.ΝΚ ΊΓ.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Нпиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)МК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)К11, МК13С(О)К11, -МК?^(О)пК12, -МК?^(О)пМК.13К14, ^К13С(О)ОК12 и -ΝΚ13ΟΌ)ΝΚ13Κ14;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Нпиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, и галогена.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает низший алкил. В некоторых вариантах осуществления К5 означает водород. В некоторых вариантах осуществления η означает 0. В некоторых вариантах осуществления η означает 1. В некоторых вариантах осуществления η означает 2.
Также обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений 1-332 и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанная здесь.
Соединения, описанные в данном изобретении, и/или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть синтезированы из доступных для приобретения исходных веществ с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Следующие схемы иллюстрируют методы получения большинства соединений. В каждой из схем ЬС и ЬС' означают уходящие группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Υ' означает-ΝΗΚ7, -ОН, -δΗ, -В(ОН)2, или В(ОК')2; К1, К2, К3, К4, К5 и Υ принимают значения, указанные в данном изобретении.
Схема I
Полученные таким образом соединения могут быть далее модифицированы в их периферийных по- 10 025466 ложениях с обеспечением целевых соединений. Синтетические химические превращения описаны, например, в работах К. Ьагоек, Сотргейепкгуе Огдаше ТгапкГогтайопк, УСН РиЬйкйегк (1989); Т.^. Сгееие апб Р.С.М. \УШ5. РгоЮсЦуе Сгоирк ίη Огдайс 8уййе818, 3-е изд., 1оНи ^йеу апб 8опк (1999); Ь. Иекег апб М. Иекег, Иекег апб Иекег'к Кеадейк £ог Огдаше 8уййе818, 1оНп \УПеу апб 8опк (1994); и Ь. Рациейе, ред. Епсус1ореб1а о£ Кеадейк £ог Огдаше 8уййе818, 1оНп ^йеу апб 8опк (1995) и их более поздних изданиях.
Перед применением по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные здесь, могут быть очищены с помощью колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации, или другими пригодными методами.
Также обеспечивается композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композицию, включающую по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно вводить разными известными способами, например пероральным, парентеральным, путем ингаляционного распыления или через имплантированный источник. Термин парентеральный в данном контексте включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, надчревную, интратекальную, внутриочаговую и внутричерепную инъекции или технику вливания.
Пероральная композиция может быть любой пероральной приемлемой лекарственной формой, включая, но не ограничиваясь перечисленным, таблетки, капсулы, эмульсии, и водные суспензии, дисперсии и растворы. Широко применяемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие вещества, такие как стеарат магния, также типично добавляют к таблеткам. В случае перорального введения в форме капсул, пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный компонент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, в сочетании с эмульгирующим или суспендирующим агентами. При необходимости, могут быть добавлены определенные подсластители, вкусовые вещества, или красящие вещества.
Стерильная инъецируемая композиция (например, водная или масляная суспензия) может быть составлена по методикам, известным в данной области техники с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Т\\ееп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди фармацевтически приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, присутствуют маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъецируемых композиций, в равной степени, как и природные фармацевтически-приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие вещества. Ингаляционная композиция может быть получена по методикам, хорошо известным в области технологии приготовления лекарственного средства, и может быть получена в виде растворов в соляном растворе, используя бензиловый спирт или другие пригодные консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие вещества, известные в данной области техники.
Композиция для местного введения может быть составлена в виде масла, крема, лосьона, мази и т.п. Пригодные носители для композиции включают растительные или минеральные масла, белый петролатум (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более чем С12). В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель является одним компонентом, в котором растворяется активный компонент. Также, при необходимости, могут быть включены эмульгирующие вещества, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также и агенты, придающие цвет или аромат. Кроме того, в лекарственной форме для наружного применения могут использоваться агенты, усиливающие проникновение через кожу. Примеры таких усиливающих агентов могут быть найдены в патентах США 3989816 и 4444762.
Крема могут быть составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося воска и воды, в которую примешивают смесь активного компонента, растворенного в небольшом количестве масла, такого как миндальное масло. Примером такого крема является крем, который включает приблизительно 40 частей воды, приблизительно 20 частей воска, приблизительно 40 частей минерального масла и приблизительно 1 часть миндального масла. Мази могут быть составлены путем смешивания раствора активного компонента в масле растительного происхождения, например, миндальном масле, с теплым мягким парафином, и последующего охлаждения смеси. Примером такой мази является мазь, которая включает приблизительно 30 мас.% миндаля и приблизительно 70 мас.% белого мягкого парафина. Фармацев- 11 025466 тически приемлемый носитель относится к носителю, который совместим с активными компонентами композиции (и, в некоторых вариантах осуществления, в состоянии стабилизировать активные компоненты) и не вреден для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие компоненты, такие как циклодекстрины (которые образуют специфические, более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, описанным в данном описании), могут использоваться в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки активных компонентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия, и пигменты, такие как Б&С Желтый #10. Пригодные ίη νίίτο исследования могут использоваться для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном описании, в отношении ингибирующей активности на с-МеГ По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном описании, далее могут быть проанализированы на эффективность лечения рака с помощью ίη νίνο исследований. Например, соединения, описанные в данном описании, и/или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть введены животному (например, мышиная модель), которое страдает раковым заболеванием и, соответственно, могут быть достигнуты терапевтические эффекты. На основе результатов, также может быть определен соответствующий диапазон доз и путь введения животным, таким как люди.
Также обеспечивается способ ингибирования активности с-Ме1. Способ включает введение рецептора в контакт с количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективным для ингибирования активности с-Ме1. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно применять для достижения полезного терапевтического или профилактического действия, например, у субъектов с раком. В данном контексте термин рак относится к клеточным расстройствам, которые характеризуются неконтролируемой или дерегулируемой пролиферацией клеток, пониженной клеточной дифференцировкой, неуместной способностью к поражению окружающих тканей, и/или способностью к формированию нового роста в эктопических областях. Термин рак включает, но не ограничивается перечисленным, солидные опухоли и опухоли крови. Термин рак охватывает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин рак дополнительно охватывает первичный и метастатический рак. Неограничивающие примеры солидных опухолей включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы, включая метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, включая андроген-зависимый и андроген-независимый рак предстательной железы; рак почки, включая, например, метастатическую почечно-клеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, включая, например, немелкоклеточный рак легких (Ы§СЬС), бронхиоло-альвеолярную карциному (ВАС), и аденокарциному легких; рак яичников, включая, например, прогрессирующий эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включая, например, сквамозную карциному головы и шеи; рак кожи, включая, например, злокачественную меланому; нейроэндокринный рак, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, включая, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых, и анапластическую астроцитому взрослых; рак костей; саркому мягких тканей; и рак щитовидной железы. Неограничивающие примеры гематологических злокачественных опухолей включают острую миелоцитарную лейкемию (АМЬ); хроническую миелогенную лейкемию (СМЬ), включая ускоренную СМЬ и бластную фазу СМЬ (СМЬВР); острую лимфобластную лейкемию (АЬЬ); хроническую лимфоцитарную лейкемию (СЬЬ); болезнь Ходжкина (НБ); неходжкинскую лимфому (ΝΗΕ), включая фолликулярную лимфому и лимфому клеток мантийной зоны; В-клеточную лимфому; Т-клеточную лимфому; множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Вальденстрома; миелодиспластические синдромы (МБ8), включая рефрактерную анемию (КА), рефрактерную анемию с кольцевидными сидеробластами (КАК8), рефрактерную анемию с избытком бластов (КАЕВ), и КАЕВ при трансформации (КАЕВ-Т); и миелопролиферативные синдромы.
В некоторых вариантах осуществления примеры рака, подлежащего лечению, включают, но не ограничиваются перечисленным, рак легких, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак желудка, рак почки, рак печени, рак мозга, рак костей, и лейкемию. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в данном описании, вводят совместно с другим терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления другое терапевтическое средство представляет собой такое средство, которое обычно вводят пациентам с тем заболеванием или состоянием, которое лечится. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, могут вводиться вместе с другим терапевтическим средством в одной и той же дозированной форме или в виде отдельной дозированной формы. Когда осуществляют введение в виде отдельной дозированной формы, другое терапевтическое средство может быть введено до введения, вместе с введением или после введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь.
- 12 025466
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, вводят совместно с противоопухолевым средством. В данном контексте термин противоопухолевое средство относится к любому агенту, который вводят субъекту с раком в целях его лечения. Неограничивающие примеры противоопухолевых средств включают радиотерапию; иммунотерапию; повреждающие ДНК химиотерапевтические средства; и химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток. Неограничивающие примеры повреждающих ДНК химиотерапевтических средств включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, камптотецин и их аналоги или метаболиты и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, митомицин С и циклофосфамид); ДНК интеркаляторы (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин); ДНК интеркаляторы и генераторы свободных радикалов, такие как блеомицин; и нуклеозидные миметики (например, 5-фторурацил, капецитибин, гемцитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и гидроксимочевина).
Химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток, включают: паклитаксель, доцетаксель, и родственные аналоги; винкристин, винбластин, и родственные аналоги; талидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047); ингибиторы белка - тирозинкиназы (например, иматиниб мезилат и гефитиниб); ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб); ингибиторы ΝΡ-каппа В, включая ингибиторы I каппа В киназы; антитела, которые связываются с белками, сверхэкспрессируемыми в раковых клетках, и таким образом понижающе регулируют репликацию клеток (например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб); и другие ингибиторы белков или ферментов, известных способностью повышающе регулироваться, сверхэкспрессироваться или активироваться в раковых клетках, ингибирование которых понижающе регулирует репликацию клеток.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для чисто иллюстративных целей и, как следует считать, не ограничивают тем или иным образом заявленное изобретение. Были приложены усилия, чтобы гарантировать точность, что касается, используемых чисел (например, количеств, температур и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения должны быть учтены. Если не указано иное, части являются массовыми частями, температура приведена в градусах Цельсия, и давление является атмосферным или близким к нему. Все данные МС получали на приборе адПсШ 6120, адПсШ 1100. Все реагенты, за исключением промежуточных соединений, используемых в настоящем изобретении, доступны для приобретения. Все названия соединений, за исключением реагентов, генерировали с помощью СНстйнцу 8.0.
В следующих примерах используются указанные ниже сокращения:
Α!ΒΝ - а,а'-азоизобутиронитрил;
ΒΓΝΑΡ - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
Вое - трет-бутоксикарбонил;
Вос2О - ди-т-бутил-дикарбонат; изо-ΒиNΟ2 - изобутилнитрит;
ДХМ - дихлорметан;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин;
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорилазид;
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ΌΕΑ - Ν,Ν-диэтиламин; ее - энантиомерный избыток;
Εΐ3Ν - триэтиламин; ч - час;
ΗΑΤυ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония;
НМТА - гексаметилентетрамин;
НОАс - уксусная кислота;
Реагент Лоуссона - 2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан; мл - миллилитр(ы); мин - минута(ы);
МеОН - метанол;
МкС1 - метансульфонилхлорид;
ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид;
Ρύ(ύρρΓ)Ο2 - комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) - дихлорметан;
Ρύ2(ύόα)3 - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
ΡΗ(ΡΡ1ι3)4 - тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0);
ΡΡ1ι3 - трифенилфосфин;
ТГФ - тетрагидрофуран;
- 13 025466
Т1(изо-ОРг)4 - изопропилат титана(1У);
Ксантфос - 9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен. Синтез амина (ΝΗ2ΟΚ1Κ2Κ3 в схеме I и II). Промежуточное соединение А
(А-1) (А-2) (А-3) (А-4) (А)
1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбальдегид (А-2).
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (А-1) (7.23 г, 61.2 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и воде (40 мл) добавляли НМТА (9.42 г, 67.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Ее охлаждали на ледяной бане, получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (7.90 г).
МС (т/ζ): 147 (М+1)+.
(1Н-Пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метанол (А-3).
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида (А-2) (5.0 г, 34.21 ммоль) в ЕЮН (150 мл) добавляли ΝαΒΗ·ι (1.30 г, 34.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.0 г).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
-(Азидометил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (А-4).
К смеси 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанола (А-3) (1.0 г, 6.75 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли ΌΡΡΑ (3.71 г, 13.5 ммоль) и ΌΒυ (0.821 г, 5.4 ммоль) соответственно. Ее нагревали с обратным холодильником под Ν2 в течение 6 ч и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0.587 г).
МС (т/ζ): 174 (М+1)+.
(1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метанамин (А).
К смеси 3-(азидометил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (А-4) (1.50 г, 8.63 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) добавляли 10% Ρά/С (1.10 г). Получающуюся реакционную смесь перемешивали под одной атмосферой Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.15 г).
Промежуточное соединение В
Ш-5) (В-6) (В)
-(2-Хлорпиридин-3 -ил)этанон (В-2).
К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (В-1) (7.88 г, 50.0 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям при 0°С добавляли бромид метилмагния (42 мл, 3М раствор в этиловом эфире). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в смесь лед/вода (150 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2).
МС (т/ζ): 156 (М+1)+.
-Метил-1Н-пиразолопирроло [3,4-Ь] пиридин (В-3).
Раствор 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2) (6 г, 38.6 ммоль) и гидразина (85%, 9.1 г, 154.4 ммоль) в пиридине (80 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли водой (80 мл) и затем экстрагиро- 14 025466 вали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Получающийся остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 134 (М+1)+.
трет-Бутил 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилат (В-4).
К раствору 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-3) в ЕЮАс (300 мл) добавляли (Вос)2О (16.4 г, 75 ммоль), БМАР (610 мг, 5 ммоль) и Εΐ3Ν (10 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г, 45.5% за две стадии).
МС (т/ζ): 134.
-(Бромметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин (В-5).
К раствору трет-бутил 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (В-4) (699 мг, 3 ммоль) в СС14 (15 мл) добавляли ΝΒ8 (641 мг, 3.6 ммоль) и ΑΙΒΝ (70 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным водным №-ьСО3 (15 мл). Органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 212 (М+1)+.
-(Азидометил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин (В-6).
Смесь 3-(бромметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-5) и ΝαΝ3 (390 мг, 6 ммоль) в ДМФА(6 мл) перемешивали при 80°С в течение 1.5 ч. Потом смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл). Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (40 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (40 мл) и сушили над №28О4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Получали твердое вещество (152 мг, 29.1% за две стадии).
Хлорид (1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)метанаминия (В).
Смесь 3-(азидометил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-6) (152 мг, 0.87 ммоль), РРЬ3 (465 мг, 1.74 ммоль) и 1 мл ХН4ОН в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и получающийся остаток растворяли в этилацетате. Раствор обрабатывали 2 М НС1, что приводило к выпадению осадков. Осадки собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение С
(С-5) (С)
Метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-2).
К смеси 3-хлорпиридин-2-карбонитрила (С-1) (1.01 г, 7.29 ммоль) и К2СО3 (1.10 г, 7.96 ммоль) в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) по каплям добавляли метилтиогликолят (0.709 мл, 7.93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Смесь гасили холодной водой (70 мл) и помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 209 (М+1)+.
Метил тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-3).
К раствору метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (С-2) (930 мг, 4.47 ммоль) в гипофосфористой кислоте (35 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли нитрит натрия (620 мг, 8.98 ммоль) в минимальном количестве воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в ледяной бане и затем рН устанавливали на значение приблизительно 7.0 с помощью 30% водного раствора гидроксида натрия. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 194 (М+1)+.
- 15 025466
Тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-илметанол (С-4).
К раствору метил тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-карбоксилата (С-3) (600 мг, 3.1 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ при 0°С в течение 20 мин по каплям добавляли ЫЛ1Н4 (472 мг, 12.4 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли МеОН и получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ъ]пиридин (С-5).
К раствору тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-илметанола (С-4) (17 мг, 0.1 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли 8ОС12 (120 мг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, ее концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 184 (М+1)+.
Тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-илметанамин (С).
2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ъ]пиридин (С-5) (183 мг, 1 ммоль) растворяли в NНз/метанол (7н., 10 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
Промежуточные соединения Ό и Ό'.
Метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат (Ό-2).
К раствору 4-хлорпиридин-3-карбоксальдегида (Ό-1) (1.4 г, 10 ммоль), растворенного в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) частями добавляли К2СО3 (1.66 г, 12 ммоль) и метилтиогликолят (1.07 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи и затем гасили холодной водой. Колбу помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1.23 г).
МС (т/ζ): 194 (М+1)+.
Тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (Ό-3).
К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (Ό-2) (15 г, 77.6 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) при 0°С частями добавляли ЫЛ1Н4 (4.42 г, 116.4 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили путем добавления насыщенного водного ΝΗ4Ο и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без ка-
К высушенной пламенем круглодонной колбе, содержащей тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (Ό-3) (3.2 г, 19.4 ммоль), добавляли ΌΡΡΆ (8 г, 6.26 мл, 29.1 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали до 0°С с последующим добавлением ΌΒυ (4.43 г, 4 мл, 29.1 ммоль) посредством шприца. Смеси позволяли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между водой и этиловым эфиром. Водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Να28Ο.·|. концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением продукта (3.27 г).
МС (т/ζ): 191 (М+1)+.
- 16 025466
Гидрохлорид тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанамина (Ό).
К раствору 2-(азидометил)тиено[3,2-с]пиридина (Ό-4) (3 г, 15.8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли РЬ3Р (8.27 г, 31.5 ммоль) с последующим добавлением ΝΗ4ΟΗ (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г).
Тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновая кислота (Ό'-1).
К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (Ό-2) (12 г, 62.1 ммоль) в МеОН (150 мл) и Н2О (15 мл) добавляли ЫОН-Н2О (5.2 г, 124.2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем подкисляли 1н. водной НС1. Получающийся белый осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 179 (М)+.
Ы-Метокси-Ы-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (Ό'-2).
К раствору тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (Ό'-1) (11.5 г, 64.2 ммоль) в ДХМ (200 мл) и ДМФА (50 мл) добавляли Εΐ3Ν (19.5 г, 26.6 мл, 192.6 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (36.6 г, 96.3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем обрабатывали гидрохлоридом Ы,О-диметилгидроксиламина (6.9 г, 70.6 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 223 (М+1)+.
-(Т иено [3,2-с]пиридин-2-ил)этанон (Ό'-3).
К раствору Ы-метокси-Ы-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида (Ό'-2) (11.1 г, 50 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) добавляли МеМдВг (3 М в этиловом эфире, 25 мл, 75 ммоль) при 0°С под Ν2. Реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1. Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 178 (М+1)+.
-(Т иено[3,2-с] пиридин-2-ил)этанол (Ό'-4).
К раствору 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанона (Ό'-3) (3.5 г, 1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) частями при 0°С добавляли ЫА1Н4 (1.13 г, 1.5 ммоль). Суспензию перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором, концентрировали и затем использовали на следующей стадии без какойлибо дополнительной очистки.
-(Т иено[3,2-с] пиридин-2-ил)этанамин (Ό').
Промежуточное соединение Ό' получали из 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанола (Ό'-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше.
Промежуточное соединение Е
Тиено[2,3-Ь] пиридин-2-илметанол (Е-2).
Е-2 получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида (Е-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А-3 из А-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
Тиено[2,3-Ь] пиридин-2 -илметанамин (Е).
Промежуточное соединение Е получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметанола (Е-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-4, как описано выше.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
- 17 025466
К раствору 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (Р-1) (14.0 г, 0.1 моль) в МеОН (250 мл) добавляли концентрированную Н2§О4 (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли этилацетат для разбавления реакционной смеси. Затем органический раствор промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3, и сушили над №28О4. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (13.4 г).
Метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилат (Р-3).
Раствор концентрированной НNОз (7.2 мл, 111.5 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (20 мл) добавляли по каплям к раствору метил 5-метилтиофен-2-карбоксилата (Р-2) (13.4 г, 86.0 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и выливали в смесь лед-вода. Осадок отфильтровывали и промывали водой. А твердое вещество собирали в качестве продукта (14.8 г).
Метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилат (Р-4).
К раствору метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилата (Р-3) (14.8 г, 73.6 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 300 мл) добавляли Νί Ренея. Реакционную смесь вакуумировали и трижды наполняли водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч при давлении водорода 1 атм. Νί Ренея отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водной НС1 (1н., 150 мл) и фильтровали. Фильтрат обрабатывали водным №ЮН (1н.) до приведения рН до значения приблизительно 8-9. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №28О4 и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (8.1 г).
Метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (Р-5).
К раствору метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилата (Р-4) (5.1 г, 30 ммоль) в толуоле (120 мл) добавляли уксусный ангидрид (16.0 г, 0.12 моль) и ацетат калия (1.5 г, 15.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали изобутилнитритом (10.5 г, 90.0 ммоль) и затем перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии, элюируя Ре1/ЕЮЛс=10/1 с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г) в качестве продукта.
(1Н-Тиено[3,2-с] пиразол-5 -ил)метанол (Р-6).
К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.5 г, 20.0 ммоль) в МеОН (30 мл) медленно добавляли №-1ВН3 (836 мг, 22.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток растворяли в безводном ТГФ (80 мл) и затем при 0°С медленно добавляли ЫЛ1Н4 (1.5 г, 40.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Водный раствор ΝΉ4α добавляли по каплям для гашения реакции. Получающуюся смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).
Хлорид (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (Р).
Промежуточное соединение Р получали из (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанола (Р-6) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3, как описано выше.
Промежуточные соединения О и О'.
1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (О-1).
К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.9 г, 21.8 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли водный раствор КОН (6н., 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Добавляли водную НС1 (6н.) до приведения рН до значения 5-6. Осадки собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г).
- 18 025466
К раствору 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (О-1) (3.0 г, 17.9 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли концентрированную Н2§О4 (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Для разбавления смеси добавляли этилацетат. Смесь промывали водным раствором ЫаНСО3, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.4 г).
Метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (О-3) и метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол5-карбоксилат (О'-3).
К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (О-2) (760 мг, 4.2 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли бромэтан (915 мг, 8.3 ммоль) и К2СО3 (1.7 г, 12.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч в запаянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением двух продуктов:
метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (351 мг) (О-3); МС (т/ζ): 211 (М+1)+; метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (272 мг) (О'-3); МС (т/ζ): 211 (М+1)+.
Хлорид (2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (О).
Промежуточное соединение О получали из метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (О-3) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 182 (М+1)+.
Хлорид (1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанамина (О').
Промежуточное соединение О' получали из метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (О'-3) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 182 (М+1)+.
Промежуточные соединения Н и Н'
1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (Н-2).
К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (880 мг, 5.0 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли ХН3-Н2О (6 мл). Реакционный раствор нагревали при 80°С в течение ночи. После охлажденя до комнатной температуры, смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (805 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 19 025466
МС (т/ζ): 162 (М+1)+.
(1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (Н).
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамида (Н-2) (805 мг, 5.0 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С под 1 атм Ν2 медленно добавляли ЫЛ1Н4 (570 мг, 15 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°С, концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (720 мг).
МС (т/ζ): 148 (М+1)+.
Метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (Н'-1).
К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (528 мг, 3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли ΝαΗ (240 мг, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч под Ν2 и затем по каплям добавляли 8ЕМС1 (526 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли Н2О. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (750 мг), которое использовали на следующей стадии без очистки.
МС (т/ζ): 307 (М+1)+.
(1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (Н').
Промежуточное соединение Н' получали из метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н'-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 278 (М+1)+.
Промежуточное соединение I
(1Н-Пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (I).
Промежуточное соединение I получали из метил 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (1-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Н, как описано выше.
МС (т/ζ): 148 (М+1)+.
Промежуточное соединение 1
Тиено[2,3-Ь]пиридин (1-2).
К энергично перемешиваемой смеси 2-нитротиофена (1-1) (13 г, 0.1 моль) и концентрированной соляной кислоты (195 мл) при 0°С добавляли олово (25 г). После того, как большая часть олова была растворена, добавляли ЕЮН (70 мл) и безводный ΖηΟ2 (6 г). Смесь нагревали до 85°С и затем обрабатывали бис-(диэтилацеталем) малональдегида (17.2 г, 0.078 моль) в ЕЮН (30 мл).
Получающуюся реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 1 ч, затем выливали на лед (100 г), подщелачивали с помощью КН3-Н2О и экстрагировали ДХМ (75 млх3). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 135 (М)+.
3-Бромтиено[2,3-Ь]пиридин (1-3).
Бром (2.08 г, 13 ммоль) добавляли по каплям к смеси тиено[2,3-Ь]пиридина (1-2) (1.35 г, 10 ммоль), дикалия моногидроортофосфата (940 мг, 5.4 ммоль), бикарбоната натрия (840 10 ммоль) и сульфата магния (2.0 г, 16.7 ммоль) в хлороформе (40 мл), которую перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч, получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ДХМ. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии.
МС (т/ζ): 214 (М+1)+.
- 20 025466
Тиено[2,3-Ь]пиридин-3 -карбонитрил (Д-4).
К перемешиваемому раствору 3-бромтиено[2,3-Ь]пиридина (Д-3) (107 мг, 0.5 ммоль) и СиСN (60 мг, 0.67 ммоль) в безводном ДМФА(4 мл) добавляли Рй(РРЬ3)4 (57 мг, 0.05 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали с использованием азота и перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Затем охлажденную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 161 (М+1)+.
Тиено[2,3-Ь] пиридин-3 -илметанамин (Д).
К раствору тиено[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (Д-4) (320 мг, 2 ммоль) в МН3-Е1:ОН (25 мл) добавляли Νΐ Ренея (приблизительно 300 мг). Реакционную смесь вакуумировали с использованием водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
Промежуточное соединение К
Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (К-2).
К раствору 6-аминоникотинонитрила (К-1) (4.0 г, 33.6 ммоль) в безводном ЕДОН (160 мл) добавляли
2-хлорацетальдегид (40% в Н2О, 27.5 мл, 168 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение >7 насыщенным раствором NаΗСО3. Осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4.80 г).
(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (К).
Промежуточное соединение К получали из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (К-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Д из Д-4, как описано выше.
Промежуточное соединение Ь
[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-карбонитрил (Ь-2).
К перемешиваемому раствору 6-аминоникотинонитрила (Ь-1) (8.7 г, 73 ммоль) в ДМФА (35 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (35 мл, 294 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением целевого промежуточного соединения, №-(5-цианопиридин-2-ил)Ν,Ν-диметилформамидина.
К охлажденному льдом, перемешиваемому раствору вышеупомянутого продукта в метаноле (200 мл) и пиридине (11.5 мл, 143 ммоль) добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (11.3 г, 100 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над безводным №^О4, фильтровали и концентрировали.
Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.5 г).
МС (т/ζ): 145 (М+1)+.
[ 1,2,4]Триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-илметанамин (Ь).
Промежуточное соединение Ь получали из [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбонитрила (Ь-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Д из Д-4, как описано выше.
- 21 025466
Промежуточное соединение М
Пиразоло [1,5-а] пиримидин-5 -илметанамин (М).
Промежуточное соединение М получали из пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (М-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения й из й-4, как описано выше.
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение N
Промежуточное соединение N получали из хинолин-6-карбоновой кислоты, как описано И82007/0265272.
Промежуточное соединение О
Хинолин-6-карбонилхлорид (0-2).
К смеси хинолин-6-карбоновой кислоты (О-1) (2.0 г, 11.5 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляли 3 капли ДМФА при 0°С, с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (7.3 г, 57.5 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2.2 г).
Хинолин-6-карбоксамид (О-3).
К раствору хинолин-6-карбонилхлорида (О-2) (2.2 г, 10.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и промывали водой (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г).
МС (т/ζ): 173 (М+1)+.
Хинолин-6-карбонитрил (0-4).
К смеси хинолин-6-карбоксамида (О-3) (1.2 г, 7.2 ммоль) и триэтиламина (2.2 г, 21.8 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1.9 г, 8.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем гасили водой. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над безводным №-ь804 и концентрировали с получением искомого, указанного в заголовке соединения (1.0 г).
МС (т/ζ): 154 (М)+.
1-(Хинолин-6-ил)циклопропанамин (О).
Этилбромид магния (7.7 ммоль, 3 М в этиловом эфире) добавляли к раствору хинолин-6карбонитрила (О-4) (540 мг, 3.5 ммоль) и Т1(Оизо-Рг)4 (3.9 ммоль, 1.16 мл) в Εΐ2Ο (15 мл) при -70°С. Получающийся желтый раствор перемешивали в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры в течение 1.5 ч и затем обрабатывали ΒΡ3·ΟΕΐ2 (7 ммоль, 0.88 мл). Получающуюся смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 1н. водную НС1 (11 мл) и этиловый эфир (40 мл) с последующим добавлением ΝαΟΗ (10% водн., 30 мл). Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные слои этилового эфира сушили над безводным №-ь804. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого, указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 185 (М+1)+.
- 22 025466
Промежуточное соединение Р
Р Р Р (Р-2) (Р-3) (Р)
6-Бром-7-фторхинолин и 6-бром-5-фторхинолин (Р-2).
Смесь 4-бром-3-фторанилина (Р-1) (5.7 г, 30 ммоль), пропан-1,2,3-триола (11.04 г, 120 ммоль), Ре8О4-7Н2О (1.92 г, 6.9 ммоль) и нитробензола (2.22 г, 18 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли концентрированную Н2§О4 (9.7 г, 9.9 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали с помощью ИН3-Н2О до рН приблизительно 8 и экстрагировали с помощью ДХМ. Концентрированный органический слой очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью Ре1/ЕЮАс=15/1) с получением указанной в заголовке смеси соединений. 6.78 г.
МС (т/ζ): 226 (М+1)+.
(7-Фторхинолин-6-ил)метанамин и (5-фторхинолин-6-ил)метанамин (Р).
Эти соединения получали из 6-бром-7-фторхинолина и 6-бром-5-фторхинолина (Р-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения I из 1-3. как описано выше.
МС (т/ζ): 177 (М+1)+.
Промежуточное соединение Б
(0-5) (О)
-Хлортиазоло [5,4-Ь] пиридин-2 -амин (0-2).
К ледяной уксусной кислоте (125 мл) предварительно охлажденной до 5°С добавляли тиоцианат калия (93 г, 961 ммоль) и 6-хлорпиридин-3-амин (0-1) (15 г, 117 ммоль). Смесь помещали в охлаждающую смесь льда и соли и перемешивали, пока добавляли 10 мл брома в ледяной уксусной кислоте (30 мл) из капельной воронки при такой скорости, что температура никогда не поднималась выше 0°С. После того, как был добавлен весь бром, раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 0°С и при комнатной температуре в течение ночи. Быстро добавляли воду (60 мл) и взвесь, выдерживаемую при 90°С, фильтровали в горячем состоянии. Оранжевый осадок на фильтре помещали в реакционную колбу. К колбе добавляли ледяную уксусную кислоту (60 мл). Смесь в колбе выдерживали при 85°С и фильтровали в горячем состоянии еще раз. Объединенные фильтраты охлаждали и нейтрализовали концентрированным раствором аммиака до рН 6. Осадок собирали в виде указанного в заголовке соединения (19 г).
МС (т/ζ): 186 (М+1)+.
3-Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (0-3).
5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин (0-2) (19 г, 103 ммоль), содержащий сульфит натрия (2 г) нагревали с обратным холодильником в 20% водном растворе гидроксида натрия (150 мл) в течение ночи. Твердые вещества полностью растворялись через 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Раствор нейтрализовали муравьиной кислотой. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (16.4 г).
5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (0-4).
3-Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (0-3) (16.4 г, 103 ммоль) в муравьиной кислоте (80 мл) нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали концентрированным аммиаком до рН 7. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (14.5 г).
МС (т/ζ): 171 (М+1)+.
- 23 025466
Тиазоло [5,4-Ь] пиридин-5 -карбонитрил (0-5).
К 8 мл пробирке с завинчивающейся крышкой, оснащенной якорем магнитной мешалки, добавляли 5-хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (0-4) (460 мг, 2.7 ммоль), 2п(СЫ)2 (316 мг, 2.7 ммоль), Рй2(йЬа)3 (123 мг, 0.13 ммоль), ΌΡΡΡ (150 мг, 0.27 ммоль) и ДМФА (5 мл, влажный, содержащей 1% Н2О). Пробирку продували азотом, затем закрывали крышкой. Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).
Тиазоло [5,4-Ь]пиридин-5 -илметанамин (О).
Промежуточное соединение О получали из тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрила (0-5) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения 1 из 1-4. как описано выше.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
Промежуточное соединение К
(К-4) (П-5)
Этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетат (К-2).
К раствору 4-хлорпиридин-3-амина (К-1) (5 г, 38.9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Ε!3Ν (4.72 г, 6.5 мл, 46.7 ммоль), с последующим добавлением по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетата (5.84 г, 4.78 мл, 42.8 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток растворяли в Е!ОАс и промывали водным насыщенным NаНСО3. Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 229 (М+1)+.
Этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилат (К-3).
Раствор этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетата (К-2) (8 г, 35 ммоль) и реагент Лоуссона (8.5 г, 21 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 209 (М+1)+.
Тиазоло [4,5-с]пиридин-2-илметанол (К-4).
К раствору этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилата (К-3) (5 г, 24 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С частями добавляли NаВН4 (0.9 г, 24 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в Е!ОАс, промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 167 (М+1)+.
Т иазоло [4,5-с] пиридин-2 -илметанамин (К).
Промежуточное соединение К получали из тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметанола (К-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше.
МС (т/ζ): 165 (М)+.
Промежуточное соединение δ
(3-1) аС|о Реагент Лоуссона н
(3-2)
(5-3)
(5-4)
(5)
N-(2 -Хлорпиридин-3 -ил)ацетамид (δ-2).
К смеси 3-хлорпиридин-2-амина (δ-1) (12.8 г, 100 ммоль) и Ε!3Ν (3 мл) в сухом ДХМ (50 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем рН устанавливали на значение приблизительно 7 с помощью водного раствора Ν;-ιНСО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили над №ОО4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г).
- 24 025466
МС (т/ζ): 171.6 (М+1)+.
2-Метилтиазоло[5,4-Ъ]пиридин (8-3).
Промежуточное соединение 8-3 получали из ^(2-хлорпиридин-3-ил)ацетамида (8-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения К-3 из К-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 151.6 (М+1)+.
2-(Бромметил)тиазоло [5,4-Ъ] пиридин (8-4).
Промежуточное соединение 8-4 получали из 2-метилтиазоло[5,4-Ъ]пиридина (8-3) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения В-5 из В-4, как описано выше.
Т иазоло [5,4-Ъ] пиридин-2 -илметанамин (8).
Промежуточное соединение 8 получали из 2-(бромметил)тиазоло[5,4-Ъ]пиридина (8-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-5, как описано выше.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
Промежуточное соединение Т2 получали из бензо[й]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Р-2 из Р-1, как описано выше.
Бензо[й]тиазол-6-илметанамин (Т).
Промежуточное соединение Т получали из метил бензо[й]тиазол-6-карбоксилата (Т-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
-(Бензо [й]тиазол-6 -ил)этанамин (Т).
Промежуточное соединение Т' получали из бензо[й]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточное соединение Ό'-5 из Ό'-1, как описано выше, и промежуточного соединения Ό из Ό-4, как описано выше.
МС (т/ζ): 179 (М+1)+.
Синтез промежуточных соединений борной кислоты или ее сложного эфира.
Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат (υ-2).
К смеси тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (υ-1) (1.02 г, 10 ммоль) и Εΐ3Ν (1 мл) в сухом ДХМ (20 мл) по каплям добавляли М§С1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.8 г).
4-Бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол (υ-3).
Смесь тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (υ-2) (1.8 г, 10 ммоль), 4-бром-1Н-пиразола (1.46 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1.4 г, 10 ммоль) в ДМФА (10 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи, затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (861 мг).
МС (т/ζ): 231 (М+1)+.
1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (υ).
К смеси 4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (υ-3) (1.13 г, 4.48 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (861 мг, 3.73 ммоль) и КОАс (12.43 г, 12.68 ммоль) в ДМСО (5 мл) под Ν2 добавляли Рй(йрр£)С12 (172 мг, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С под Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, концен- 25 025466 трировали в вакууме и затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).
МС (т/ζ): 279 (М+1)+.
Промежуточное соединение V
1-Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (V).
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (ν-1) (3 г, 15 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли бромэтан (3.24 г, 30 ммоль) и К2СО3 (4.26 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью ЕЮАс. промывали водой и затем соляным раствором. Органический слой отделяли, затем сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.40 г).
МС (т/ζ): 223 (М+1)+.
Промежуточное соединение V
2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанон (ν-1). Промежуточное соединение ν-1 получали из 2-хлорциклопентанона (1.06 г, 9 ммоль) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения (V), как описано выше.
МС (т/ζ): 277 (М+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (XV).
К раствору 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанона (ν-1) (550 мг, 2 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли Ν;·ιΒΗ4 (150 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
МС (т/ζ): 279 (М+1)+.
Промежуточное соединение X
(X)
Это промежуточное соединение получали из 4-бром-1Н-пиразола, как описано в И82007/0265272. Другие пиразол-борные кислоты или сложные эфиры получали в соответствии с методиками промежуточных соединений (υ-X).
Промежуточное соединение Υ.
2-(2,4-Динитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион (Υ -2).
К суспензии 2-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (20.0 г, 0.12 моль) в ацетоне (400 мл) добавляли Е13К (14.9 г, 0.15 моль), смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор и затем добавляли 1-бром-2,4-динитробензол Υ-1 (30.2 г, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в смесь лед-вода, получающийся осадок отфильтровывали и промывали трижды холодным МеОН, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (38.1 г).
- 26 025466
К раствору 2-(2,4-динитрофенокси)изоиндолин-1,3-диона Υ-2 (20.0 г, 60.7 ммоль) в СН2С12 (400 мл) добавляли раствор гидразингидрата (10.0 мл, 85%, 177 ммоль) в МеОН (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч, затем обрабатывали холодной водной НС1 (1н., 400 мл). Получающуюся смесь быстро фильтровали и промывали МеСЫ. Фильтрат переносили в воронку. Органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над безводным На28О4, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7.9 г).
МС (т/ζ): 183 (М-16)-.
2,4-Динитрофенолят 1-амино-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния (Υ-4).
К раствору пиридин-4-илметанола (21.8 г, 0.20 моль) в СН2С12 (200 мл) при 0°С добавляли Е13М (30.0 г, 0.30 ммоль) и ТВ8С1 (45.0 г, 0.30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем гасили водой. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пиридина.
Смесь 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (8.9 г, 39.7 ммоль) и О-(2,4динитрофенил)гидроксиламина Υ-3 (7.9 г, 39.7 ммоль) в МеСМ (27 мл) перемешивали при 40°С в течение 24 ч, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 239 (М-183)+.
Метил 5 -((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат (Υ-5).
К раствору 2,4-динитрофенолята 1-амино-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния Υ-4 (13.4 г, 31.6 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли метилпропиолат (2.7 г, 31.6 ммоль) и К2СО3 (6.5 г, 47.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем обрабатывали водой. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (100 млх3), объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и сушили над На28О4, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).
МС (т/ζ): 321 (М+1)+.
Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (Υ-6).
К раствору метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Υ-5 (2.9 г, 9.1 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли ТВАР (3.5 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали этилацетатом. Получающуюся смесь промывали соляным раствором, сушили над На28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г).
Пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -илметанол (Υ-7).
Суспензию метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Υ-6 (1.9 г, 9.1 ммоль) в 40% Н28О4 перемешивали при 80°С в течение 24 ч и затем нейтрализовали 3н. №ЮН до рН 7-8. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над На28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г).
- 27 025466
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение (Υ).
Промежуточное соединение Υ получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметанола (Υ-7) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3.
Промежуточное соединение Ζ.
К раствору Ζ-1 (9.0 г, 59.21 ммоль) в безводном Е!ОН (160 мл) добавляли хлорацетальдегид (40% в Н2О, 48.6 мл, 296 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение >7 насыщенным раствором ПаНСОз, смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (6.60 г).
МС (т/ζ): 177 (М+1)+.
Ν-Метокси-М-метил Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (Ζ-3).
К смеси Ζ-2 (5.0 г, 28.4 ммоль) и Ν-метоксиметанамина (5.54 г, 56.8 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при -20°С под Ν2 в течение 30 мин добавляли хлорид изопропилмагния (56.8 мл, 113.6 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, затем гасили 20% раствором ХН4С1 и экстрагировали с помощью Е!ОАс (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Να28Ο4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г).
МС (т/ζ): 206 (М+1)+.
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этанамин (Ζ).
Это соединение получали из соединения Ζ-3, следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό' из Ό'-2.
К смеси 6-аминопиридазин-3-карбоновой кислоты (1-1) (1.39 г, 10 ммоль) в этаноле в закупореной колбе добавляли 2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% водный). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.63 г).
МС (т/ζ): 164 (М+1)+.
Метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат (1-3).
К смеси имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты (1-2) (1.63 г, 10 ммоль) в 8ОС12 (15 мл) при комнатной температуре добавляли 10 капель ДМФА. Получающийся раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и получающееся твердое вещество растворяли в метаноле и перемешивали в течение некоторого времени, затем обрабатывали водным насыщенным раствором №НСО3 до рН 7. Смесь очищали с
- 28 025466 помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (891 мг).
МС (т/ζ): 178 (М+1)+.
Имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-илметанол (1-4).
К раствору метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (1-3) (891 мг, 5.03 ммоль) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли ШВН^ (420 мг, 11.1 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (630 мг).
МС (т/ζ): 150 (М+1)+.
Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанамин (промежуточное соединение 1).
Промежуточное соединение 1 получали из имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанола (1-4) следуя методикам, подобным методике получения промежуточного соединения Ό из Ό-3.
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение 2
2-1 2-2 промежуточное соединение 2
Пиразоло [1,5-а] пиримидин-5 -карбонитрил (2-2).
К смеси 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (2-1) (1.0 г, 6.45 ммоль) и Ζη^Ν)2 (770 мг, 6.58 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) в атмосфере, замененной на Ν2, добавляли Рй(РРЬ3)4 (400 мг, 3.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (620 мг).
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илметанамин (промежуточное соединение 2).
К раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (2-2) (620 мг, 4.31 ммоль) в ΝΉ3 в МеОН (5 мл) добавляли Νί Ренея (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под Н2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение 3 (3-1).
К раствору 1-(пиридин-4-ил)этанона (100 мг, 0.82 ммоль), растворенного в Ο4^Ν (3 мл), добавляли Υ-3 (180 мг, 0.9 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (225 мг).
К смеси (3-1) (100 мг, 0.31 ммоль) и К2СО3 (60 мг, 0.43 ммоль) в ДМФА (1 мл) по каплям добавляли метилпропиолат (29 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали. Получающийся остаток растворяли в ЕьО и промывали водой. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
МС (т/ζ): 219 (М+1)+.
-(Пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил)этанон (3-3).
Суспензию метил 5-ацетилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (3-2) (90 мг, 0.41 ммоль), растворенного в 50% Н2§О4 (2 мл), перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С, раствор обрабатывали 5н. раствором №ОН и затем экстрагировали ЕьО. Органический слой отделяли, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
- 29 025466
1-(Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанамин (промежуточное соединение 3).
Промежуточное соединение 3 получали из 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанона (3-3), следуя методикам, подобным методикам получения промежуточного соединения Ό' из Ό'-3.
МС (т/ζ): 162 (М+1)+.
Промежуточное соединение 4
4-1
4-4 промежуточное соединение 4
Ν-(4-(Хлорметил) пиридин-2 -ил) -Ν'-гидроксиформимидамид (4-2).
К раствору 4-(хлорметил)пиридин-2-амина (4-1) (1.56 г, 8.7 ммоль) в пропан-2-оле (15 мл) при комнатной температуре добавляли ДМФА-ЭМА (1.56 мл, 11.3 ммоль) под Ν2. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до 50°С, смесь обрабатывали МН2ОН-НС1 (0.781 г, 11.3 ммоль), затем перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (820 мг).
МС (т/ζ): 186 (М+1)+.
7-(Хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4-3).
К раствору ^(4-(хлорметил)пиридин-2-ил)-№-гидроксиформимидамида (4-2) (820 мг, 4.4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С по каплям добавляли ТРАЛ (1.1 г, 5.28 ммоль) под Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывали водным NаΗСОз до рН8, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
МС (т/ζ): 168 (М+1)+.
7-(Азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4-4).
К раствору 7-(хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-3) (400 мг, 2.4 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли ΝαΝ3 (250 мг, 3.6 ммоль) под Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем гасили водным Ыа^2О3. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над Ыа^О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (340 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 175 (М+1)+.
[1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илметанамин (промежуточное соединение 4).
К раствору 7-(азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-4) (340 мг, 1.9 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Рй/С (30 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали до удаления Рй/С. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение 5
Имидазо [1,2-а] пиразин-6-карбонитрил (5-2).
К раствору 5-аминопиразин-2-карбонитрила (5-1) (350 мг, 2.92 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% в воде). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Раствор концентрировали, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).
МС (т/ζ): 145.1 (М+Н)+.
Имидазо[1,2-а]пиразин-6-илметанамин (промежуточное соединение 5).
К раствору имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбонитрила (5-1) (180 мг, 1.25 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Νΐ Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).
МС (т/ζ): 149.1 (М+Н)+.
- 30 025466
Промежуточное соединение 6
промежуточное соединение 3
6-1 6-2
2-Бромпропаналь (6-1).
К раствору пропионового альдегида (20 мл, 265 ммоль) в 25 мл диоксана при 0°С в течение 1 ч добавляли бром (13.5 мл, 265 ммоль). Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение дополнительных 10 мин, до тех пор, пока реакционная смесь не становилась бесцветной. Смесь разбавляли 200 мл эфира и промывали водным Ν;·ιΗδΟ4, NаΗСΟз и соляным раствором. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали. Получающееся масло дополнительно очищали путем перегонки в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8.5 г).
-Метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -карбонитрил (6-2).
К раствору 6-аминоникотинонитрила (1.2 г, 10.1 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли 2бромпропаналь (6-1) (6.9 г, 50.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор концентрировали, разбавляли водой (20 мл) и рН устанавливали на значение >7 с помощью насыщенного водного раствора Ν;·ιΗί'.Ό3. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).
МС (т/ζ): 158 (М+Н)+.
(3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (промежуточное соединение 6).
К раствору 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (6-2) (200 мг, 1.27 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 100 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 в течение 2 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
МС (т/ζ): 162 (М+Н)+.
-(Г идроксиметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (7 -2).
К раствору имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-1) (1.43 г, 10 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (3.03 г, 37 ммоль) и затем формальдегид (6 мл, 37% в воде). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного №-ьСО3,. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г).
МС (т/ζ): 174.0 (М+Н)+.
-(Метоксиметил)имидазо [1,2-а] пиридин-6-карбонитрил (7-3).
К раствору 3-(гидроксиметил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-2) (346 мг, 2 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (240 мг, 60% в масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли метилйодид (615 мг, 4.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали водным Ыа2СО3, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 188.0 (М+Н)+.
(3-(Метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (промежуточное соединение 7).
К раствору 3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-3) (300 мг, 1.6 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 в течение 2 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 192.0 (М+Н)+.
- 31 025466
Промежуточное соединение 8.
2-Метил-1,5-нафтиридин (8-2).
Смесь 6-метилпиридин-3-амина (8-1) (4.8 г, 44.4 ммоль) и пропан-1,2,3-триола (20 г, 222 ммоль) в 5 мл Н2О перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем в течение 20 мин при комнатной температуре по каплям добавляли концентрированную Н2804 (47 г, 488 ммоль). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду, рН устанавливали на значение 13 с помощью 6н. ΝαΟΗ и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Ν;·ι28 04. концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).
МС: 145 (М+1)+.
1,5-Нафтиридин-2-карбальдегид (8-3).
Смесь 2-метил-1,5-нафтиридина (8-2) (2.9 г, 20.1 ммоль) и 8е02 (2.2 г, 20.1 ммоль) в 40 мл диоксана нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ/изо-Рг0Н=4/1. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Ν;·ι28 04. концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.81 г).
(1,5-Нафтиридин-2-ил)метанол (8-4).
К раствору 1,5-нафтиридин-2-карбальдегида (8-3) (1.0 г, 6.32 ммоль) в МеОН (15 мл) и ТГФ (15 мл) добавляли ЫаВН4 (84 мг, 2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (790 мг).
(1,5-Нафтиридин-2-ил)метанамин (промежуточное соединение 8).
Промежуточное соединение 8 получали из (1,5-нафтиридин-2-ил)метанола (8-4) следуя методикам, подобным методике синтеза промежуточного соединения Б из Б-3.
МС (т/ζ): 160 (М+1)+.
Промежуточное соединение 9
Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (9-1).
К раствору метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (Υ-5) (2.9 г, 9.1 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли ТВАР (3.5 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали этилацетатом (50 мл). Получающуюся смесь промывали соляным раствором, сушили над Ыа2804 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г).
Метил 5-(аминометил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (промежуточное соединение 9).
Промежуточное соединение 9 получали из метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата (9-1) следуя методикам, подобным методике синтеза промежуточного соединения Б из Б3.
МС (т/ζ): 148 (М+1)+.
- 32 025466
Промежуточное соединение 10
промежуточное соединение 10
1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (10-1).
К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.2 г, 18.7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли раствор ЫОН-Н2О (3.1 г, 74.8 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 1н. НС1, устанавливая рН на значение ~5, получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1-(1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)этанамин (промежуточное соединение 10).
Промежуточное соединение 10 получали из 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (10-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Т' из Т-1.
МС (т/ζ): 168 (М+1)+.
Промежуточное соединение 11
промежуточное соединение 11
-(Имидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пропан-1 -амин.
Промежуточное соединение 11 получали из Ζ-3, следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ζ из Ζ-3.
Пример 1. Получение соединений 1-332.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со следующими примерами. Специалисту в данной области техники будет понятно, что следующие примеры не ограничивают изобретение. Например, может быть возможна замена соответствующих растворителей, условий, количеств, или увеличение числа эквивалентов реагентов и промежуточных соединений с подходящими защитными группами.
Соединение 1,1-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
Ы2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метил)-6-бромпиразин-2,3-диамин.
Смесь (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанамина (промежуточное соединение А) (442 мг, 3.0 ммоль), 3,5-дибромпиразин-2-амина (758 мг, 3.0 ммоль) и Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (1160 мг, 9.0 ммоль) в Е1ОН (70 мл) перемешивали при 150°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
МС (т/ζ): 319 (М+1)+.
1-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин.
К охлажденной льдом смеси Ы2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бромпиразин-2,3- 33 025466 диамина (48 мг, 0.15 ммоль) в НОАс/Н2О (1.5 мл/1.5 мл) добавляли ΝαΝ02 (31 мг, 0.45 ммоль) в воде (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч в ледяной бане и затем добавляли водную Н2§04 (49%, 0.1 мл). Получающейся смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем рН устанавливали на значение >8 с помощью 3н. водного раствора Να0Η и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Να280.1, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
МС (т/ζ): 332 (М+1)+.
1-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]-триазоло[4,5Ь]пиразин.
Смесь 1-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром-1Н-[1,2,3] триазоло-[4,5-Ь]пиразина (46 мг, 0.14 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (77 мг, 0.35 ммоль), Р1С12(4рр£) (12 мг, 0.014 ммоль) и С§2С03 (137 мг, 0.42 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (10:1, 8 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).
МС (т/ζ): 332 (М+Н).
Соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331.
Следующие соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310, 316-317, 326, 328-329, 331 получали в соответствии с методиками получения соединения 1, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 1
Соединение Структура ЖХ/МС данные
2 чх? 349 (М+1)*
3 НХ« Г й IX Ν Ί+ ν 332 (М+1)*
- 34 025466
4 -°-г'т, ли и,/ν.χ и Хц1? 358 (Μ+1)+
5 г XI? Ν Ν 379 (Μ+1)+
б XX Ν ! 1^·^ δ-'ΓΑ \ X X ->Ν Α Ν 351 (Μ+1)+
7 °~\__/б γΙχΙ ν> 379 (Μ+1)*
8 ~ν γ9” Ονν» ΐι ί ν 4Ν^Ν 346 (Μ+1)+
9 ηο-λ 14 Χν ΐ X -ν ν’ Ν 362 (Μ+1)+
10 ηο-λ. .νυ ,—ΧΧΧ ΝΧγΝ·Χ η 1 X -Μ Ν' Ν 362 (М+1/
11 ъ, хъ Ά-/Ν;. ,ц 5 I I Ν Ί<ν 349 (Μ+1)+
12 НО^Б Ν> Λ -θ'! <хББ 379 (Μ+1)*
13 ΗΟ > Η ( ,-.--Ν X XI/ Му%Х8 X Χ·Ν Κ 'Ν 367.4 (Μ)+
- 35 025466
14 4 ΑΧ'1' Α д-ХДА X» ν? 348 (Μ)+
15 Ί Λ* Η μ ·Ν 4Ν Ν 377 (Μ+1)+
16 ΗΟ ν_ Η Ν-. ΑΧ ΝΛ/,..Ν νί ιχ> Μ ν'ν 362 (Μ+1)+
17 4¾ «Λα-» Ύ Τ '·Ν ''ν'^ν 407 (М+1/
18 Η ν-, /51Г% II 1 Ν Ν' ν 418 (Μ+1)*
19 \ 4 Α,,,Ν ν Г X' ζ> <ν^ν 363(Μ+1)+
20 ΗΟ λ Ν-τ, Υ-χ-%^8 мАдЩ/ 1 ,Ν 393 (Μ+1)+
21 ОН 5—ι,Ά < 1¾ '-νΧ.,.ύ..ν.^Χ4' ΪΙ Τ Ν 393 {Μ+1)+
22 0 Α а,’·/ X X ν -ν^-ν 419 (Μ+1)+
- 36 025466
23 —о Ν. И м Г 7\Α,.ν Έ X ν 393 (Μ+1)+
24 Ν—. /X)— N ч γ-Χ^Αν Ν'Λ Н Г Ν но -А-ы Ν Ν 432 (Μ+1)+
25 γ,,ΥΥ 1 X ·Ν 352 (Μ+1)+
26 Α ,δν^Ν Ν—. 7 \ϊ ' ы Ίί ΧΧν МчА.М Ν Η 1 Χ-'Ν Ν; Ν 366 (Μ+1)+
27 ΝεΛ 75ίΓν ΧΧΝ 363 <Μ+1 )*
28 ~~\ΐ=7-->ν_Ν IX? ГГ Ν 349 (Μ+1)+
29 / >5!^νι%Γ--·Ν, Τι Τ Φ Η Υ 377 (Μ+1)*
30 0 θ'ν.Χ <0 \Α/Μ, Τ Γ ,'ν χΧ 379 (Μ+1)+
31 к 77 Χ»νΡ 1 ί ·' X 366 (Μ+1)+
32 но X Γζρ ΆΆ8 I X Ν м -ч 396.7 (Μ+1)*
- 37 025466
33 \ гО Ν'-. Г—\ / ре-Р 332 (Μ+1)+
34 Ν0ρ^Ρ^ ΐ X ·Ν 'Ν'’Ν 360 (Μ+1)+
35 МСА ΓΌ Ν'-, [ <Р.Р X ΧΝ ν' Ν 357 (Μ+1)+
36 ΗΟ, X Щр •ХрР [I | Ν р Н 362 (Μ+1)+
37 ~Ρ ρχΡ νΧν γα ц X -Ν ν' Ν 380 (Μ+1)+
38 НО Α РС* νΛαΧ5' X X Ν ν' ν 396 (Μ+1)+
39 ΟΝ к рл ^1,.,¾.--Ρ5 391.7 (Μ+1)+
40 X νΧΧν Ρ3 1 X :ν Ν' Ν 394.5 (Μ+1)+
41 ο Ρχ Ν Γ-Ο \»ν'Ι4Γ-Ν Η I ,Ν η '·' 363 (Μ+1)+
42 χ „Я. X ΡΡΝ Ρ Ρ3 | [ , Ν ίΧν 406.9 (Μ+1)+
- 38 025466
43 \ Ν—, Ск, I __,Ν χΎ/ Ά,-Ν 5 I ,Ν 'ν*ν 338 (Μ+1)+
44 I _^Ν -%^ΝΛ 5 I ,Ν -ν^ν 324 (Μ+1 )*
/ 0 > Я ДЬМ Ν 3 №
45 < Ν—. χΧ 382 (Μ+1)+
46 X Ν- ν\ , X? 1 X ·Ν Ν' * 401 (М+1/
47 Ν—, , Χ? ,Ν, ,ν и I -Ν Ν' 360 (Μ+1)+
48 СР, ί Ν-, χΧ /=1 γΜ 400 (Μ+1)+
1 I ,Ν 4ΓΝ
49 Ν-, ΝλΧ Ν-\ υλ-ν Α;γ-Ν 347 (Μ+1)+
X Ν Ί\| Ν
50 0 ^~~Λ Ν-. Ό ν-ν ΛζΝ Ν -,,·Ν ^.Ν А/ I Γ ,Ν Ν' ν 363 <Μ+1>*
51 \ Ν-, ^Χ, ζ ,Ν=! Α,„-Ν I ·Ν Αν 333 (Μ+1)+
- 39 025466
52 Ρ ρ Ν-, // Γ 1 X Ν ν:·κ 401 (Μ+1)+
53 ί 3? СклЮ''' 1 X Ν ν'Ν 377 (Μ+1)+
54 Ο ·Ν=η В Ν-. # / Ν:Λ-γ·Ν. Χ '^ 1 Χ-·Ν Χ/ν 363(Μ+1)+
55 Ч Г& \Χ.ν 1 [ Ν 403 (Μ+1)+
56 ,χγΝχν XX 354 (Μ+1)+
57 <ν/Ϊ=ν '°ΧΧ.ν XX X Χ> -ν; ν 358 <Μ+1)*
58 ? Ν^ι Α7 / νΧ,.α:γΧ 1ι I ν Α ν 376 (М+1/
59 νχ Ар1 ΑυΑ 359 (Μ+1)+
265 ηο X Αχ ΝΧΧ·Ν ΐ X Ν ’Ν' Ν 362 (Μ+1) +
- 40 025466
266 4Ν н\Х .ν.,··ν Χ-Ν 332 (Μ+1)+
267 Λ’ ΧΛ Ν ζ-Λ Ν у Χ·-Ν 'ΎΝ 400 (Μ+1) +
268 / ДА ΧΥ,Ν Ν Ή Χ'·Ν 'ΥΝ 376 <Μ+1) +
269 Υν χ% Υ;-ν 346 (Μ+1)*
272' 0 \ τΆ ΝΤι Γ-Λ Υ Ν;Α.Λ,.Υ Τ X -'Ν Ν' Ν 362 (Μ+1)+
274 /=1 \ γνΧ Χλ,Ν А-Х Τ X + 'ν' Ν 333.1 (Μ+1)*
275 /=η ... γΜ ΝΥι χχ ΥΥζΝ ν' γχ> 329.1 (Μ+1)+
276 ΥΥ ΧΝ Χ,· νΝ. ,ν Ц X ·Ν ν'μ 359 (Μ+1)+
277 ΚΥ ΓΟ Ν-, \__// { υΧνΧ^^ ΐι ι * 'ίΧ^Μ 413.9 (Μ+1)*
279 θ \ I 'Ν V Υν ΝΧΧΧ 1ι ί ·Ν Ν''ν 333 (Μ+1)*
- 41 025466
280 ГР О X N Л А ϊ Т > Ν Ν 401 (Μ+1)+
281 НО, А-η А Ν-Ν N Ν--, X/ Г I X 'Ν 363.1 (Μ+1)+
282 ΝΟ ,Ν ,ΆΧ'ν γ Ίι ΧΑν ЦуМ Η ΐ! Τ > Ν'~Ν 360.1 (Μ+1)+
283 N.. 4 Ν-, .-/. V,; Ν·...>,.Ζ.Ν ν' η ΐ I ·Ν Α Ν 379.0 <Μ+1)+
284 '% г-Ст Β'·χ%-Ν IX/ Ν Ν 332.9 (Μ+1)+
285 ΐι ΧΧΝ ΑΑ-ν 333(Μ+1)+
286 4 Χί Ν-- Τ' Γ %.->-—.· ('Γ-Ν 1X > Ν;'’Ν 374.1 (Μ+1)+
287 СР3 /--- < ν-ν^ν ΐ X ч 'Α Ν 400.9 (Μ+1)+
288 НО £ ,νΆ Ν-_ Λ Ν ΐ X Ν Ν Ν 363.0 (Μ+1)+
289 \ ν=<λ Α ν 1 X > Ν' Ν 350 (Μ+1)+
- 42 025466
290 г”?- I X Ν Ν' Ν 373 (Μ+1)+
293 Λ3 Μ-Γ* \ Р Μ'Ν Ν—, Γ-Χ /Ν 1Л ·Ν ’ν; ν 401 (Μ+1)+
294 \ ΜΧΧ Ν-. γ-4 /Ν ΑΧ,Ν ^ν '·^ |ι I Ν 'Ν' Ν 333 (Μ+1)+
295 /3ίΧν ΛΛν Β^Ν ν' Η IX ·Ν 335.9 (Μ+1)+
296 θ', 4 ?ίΧν I X Ν 380.0 (Μ+1)+
298 \ υυΧν •Ντι ΛΧ I X ·Ν Ν' Ν 346 (Μ+1)+
299 к -ДХ ΝΧΧν_„Γ Η IX ·:ν 'ν'Ν 351.9 (Μ+1)+
301 /Ν /П X ..XX ΐ X Ν 357.0 (Μ+1)+
302 ΝΟ^Ν /‘ν'14 ΜΧ-Ν 354.1 (Μ+1)*
303 ρχι МчА Н I X Ν V »! 346.1 (Μ+1}+
- 43 025466
304 V 0 но Л Ч л-О V /гс Ν. И ... I I ·> 4ν^ν 420.0 (Μ+1)+
305 о \ I X л ί/ν 376.0 (Μ+1)*
308 \ X ' Ю-Л Ν-» гЧ У νΛ,ν_,Ρ^ 1 Χ··Ν 376.0 (Μ+1)+
309 ? X Ντ Л Т IX Ν 405.9 (Μ+1)+
310 но ' \ ν Ю>|-11 'Ντ ХА--О Ν·Λ,,Ν.....Ν ^ΧΧχ 375.9 (Μ+1)+
316 χ χν ν'ΧΧν χ4^ X Xм Τί Ν 333.0 (Μ+1 /
317 но /½ Χχ χ Ν^!Ε,Ν Ν ^ΛΝ 362.9 (Μ+1)+
326 Ч XX? μΑνχ% Ι| Ν 360.1 (Μ+1)*
328 λ Ύ X Ν Χν 332.1 (Μ+1)+
- 44 025466
329 Ύι „ X? 466.1 (Μ+1)+
331 Ν X АГ № 346 (Μ+1) +
* Соединение 272 получали из соединения 33 по следующей методике:
ОН
К раствору соединения 33 (66 мг, 0.2 ммоль) в 0.1 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (60 мг, 0.73 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0.2 мл, 2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Получающийся осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью хроматографии с получением соединения 272 (30 мг).
Соединение 60
3-Нитро-6-хлор-Ы-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.
К раствору 3-нитро-2,6-дихлорпиридина (106 мг, 0.55 ммоль) в изопропаноле (3 мл) последовательно добавляли Ыа2СО3 (116 мг, 1.1 ммоль) и промежуточное соединение К (100 мг, 0.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 322 (М)+.
6-Хлор-Ы2-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамин.
10% Рб/С (20 мг) добавляли к раствору 3-нитро-6-хлор-Ы-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)пиридин-2-амина (100 мг, 0.31 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 292 (М+1)+.
5-Хлор-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
Раствор ЫаЫО2 (42.5 мг, 0.62 ммоль) в Н2О (0.5 мл) добавляли по каплям к раствору 6-хлор-Ы2(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамина (90 мг, 0.31 ммоль) в АсОН (1 мл) и Н2О (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали 30% водным ЫаОН до рН ~9. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 303 (М+1)+.
- 45 025466
5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин.
К раствору промежуточного соединения X (75 мг, 0.23 ммоль), 5-хлор-3-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридина (64 мг, 0.21 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и Н2О (0.15 мл) добавляли Ρύ(ύρρΓ)Ο2 (32.7 мг, 0.04 ммоль) и Ск2СО3 (98 мг, 0.3 ммоль) под Ν2. Получающуюся смесь перемешивали при 120°С в течение ночи под Ν2 и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 463 (М+1)+.
2-(4-(3-(Тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин (20 мг, 0.04 ммоль) растворяли в МеОН/НС1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 379 (М+1)+.
Соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332.
Следующие соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332 получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 2
Соединение Структура ЖХ/МС данные
61 Ν,βΐ ь, Т Г N 5 372 (М+1)*
62 Ύ X -Ν 354 (М+1)* 10
63 \=Α Ίί Ί /ν 424 (М+1)*
64 Η , Ν 327 (М+1^5
65 Ύ Τ > 414 (М+1)*
66 ΑΧ '% γΑ χ ν. II ,. Γ V·...,Ν Ίί Τ ΖΝ 20 366 (М+1)*
67 ΙΑ Ν 348 (М+1)*
- 46 025466
68 °—\__ 11 > 378 (Μ+1)*
69 О θ-ν,Ν^η ΑΧ ,Х > Ί ΧΑν 1 419(Μ+1)+
70 ΧΧ<Ν Υ Υ ,Ν 369 (Μ+1)+
71 к XI/ Ад/ 5 11 > /Ν 348 (Μ+1)+
72 уж Α 11 > 348 (Μ+1)4
73 °^χ, Α Π > 378 (Μ+1)+
74 1 Νη, ΠΤΥ ν,5-..ν >γν 3-Χ^ 1 Υ ·> 378 {Μ+1)+
75 к γΐΊ ΗΧν ν^ν ν Π ·Ν -Ά;'Ν 331 (Μ+1)+
76 η /=г\ ., г Υ λΥΥ 4> νΥ--,ζν ν' -\Ж Η Ν \>-Ν 368 (Μ+1)+
- 47 025466
79 ЦС” Ν I I .Ν 353 (Μ+1)*
81 Η Λν /=\ Η ®-Ν '—\ 7 328 (Μ+1)*
82 -οχ_ ν,ν νΛΛλ Λ” Η \=/ V/ 412 (Μ+1)*
83 / Λν Ηί1\ лл Λ// 0 Ν=1 '’' ' 396 (Μ+1)*
84 \ ,0 ΛΝ Ί<ΚΧ 431 (Μ+1)*
85 Ν^, 9 η _У\ Αν 0 X/ \/ 431 (Μ+1)*
- 48 025466
86 % Ха их 361 (Μ+1)+
87 XX гСлХ ννΝ Ν' - \Х 1Л -Ν '-Α'Ν 344 (Μ+1)+
88 -Χα\ζΝ.___ы \=Χ θ ΐ ί ν ':Αν’ 368 (Μ+1)+
90 \-° υ-ΧΝ ο\_ΑΛΧ<ίί н\=/Л-Х 432 (Μ+1)+
91 ρΐ 0 Ν-. —/ΓΑ /ΝΧ * м-Ι уч X н\=/ ΐ_Α 396 (Μ+1)+
92 Ί XX νχχ.ν ρ^χχ 1X > 4Χ-Ν 399 (Μ+1>+
93 Хх., Χ2ΰ XX Ν 386 {Μ+1)+
94’ К ГХ 7< ο χο χχρ 411 (Μ+1)+
- 49 025466
95 ^N“2. м -Ά V ΖΝ=< Ν \_μ ΐ ,Χ Ν 356 (Μ+1)+
96 ζ° ГЛ-ХчЧ \ }=/\ у-Ν 412 (Μ+1)+
97 χ Γ¥νΊ /-ο |Α4Α °ΧΛ_ζν4ν;ν 412 (Μ+1)+
982 Αχ ν ΐίΆ4 ν' Ί, μ /ААГ -' 4'—Ν ϋ 1 .ν '-' Ν 414(Μ+1)+
99 *Χ» /Άγ |Ι 1 ν 413(Μ+1)+
100 НО λ-\ν γυγ ν Α μ /ΆΛΑ ^τγΆν ΙΑ Ν ί' Ν 386 (Μ+1)*
1013 χ ,-00 Μ“Λ-χΝ4% ν4-£Χν 425 (Μ+1)*
102 \ /==\_Ν /—Νχ) 4ΑγΝ Ν \з=/ \Αν 369 (Μ+1)*
- 50 025466
103 “η, χ ГБ-Л /Ά // э 364 (Μ+1)+
-Ν^ν ί .Ν
1044 ΗΟ-, сХ ,-Α^α^Ν г-СС^ I Ν 374 (Μ+1)+
1055 \ Να. ζ \ <0? ρ -ΝγΗ 1 .Ν ,Ν. 401 (Μ+1)+
106 Ο-χ Α-ΝΑ ,-Ν χ X > -Άί'--Ν / η 0 ’γΑ 375 (М+1/
107 X ο^·<- ν Ц7 Ύνί 413 (Μ+1)*
1086 Να Ο ν-\,ν V 4<^0· < N X Ν -Ν \\ 342 (Μ+1)*
1096 но'Б N.. <□ Ν-\, ί Ν, κ,^νΧ’Ι Ύ“ Ν 4—< .X -.Ν ^-=7 Ν 372 (Μ+1>*
110 Αχ Ν Α- ΆαΑ 412 (Μ+1)*
111 -ο '-Λ Να, αΧ / γνΠ ΙΑ Ν Αν Η 'Ν γ-Α'Ν и 375 (Μ+1)*
- 51 025466
112 0 н Хм ί» Ν .μ 357 (Μ+1)*
113 ν /Γ'Ν ο-л Λ, У-Λ X ΐ I *Ν \Χν7 375 (Μ+1)*
114 ? Ν'τ -X Γ Χη IX? 376 (Μ+1)*
115 ΎΝγΛ /Х ° ΙΧνχ ы г'Ν η νΝ, II Ц Γ ν 385 (Μ+1)*
1167 Ν-д Л - XX |Ι I ,ν χχ 400 (Μ+1)*
117 N0—. .._=.. ι г—с Χι νΧΧν χ^χχ XX .,Ν 367 (Μ+1)*
118 0 Х/ъ ΛΧ 412 (Μ+1)*
119 ο-° ν-, ,-ΓΎλ ΝΧγΝ νΧΧ СХ 412 (Μ+1)*
- 52 025466
120 Ν-, 7/ Τ X χ> 332 (Μ+1>*
121 Ρ Ρ Χρ ( ίΧ να αΑ / 1 .Ν •α-ν 400 (Μ+1)+
122 Νη, Χί-γ-Ι АХШ Ί| Τ ,Ν Ν '.Α'Ν 368 (Μ+1)+
123 ΗΟ Α XI “Х»ЛяСО μ τ .ν ν -α ν 398 (Μ+1)+
124 ο θ-χ-Ζχ Ν /-О χ Γ > -Χ ν 378 (Μ+1)+
125 θ Α·,/- ...,Χ4 ε μ I -,Ν ΜΑ 348 (М+1/
126 ° А Ν-, __ί{ [ Ι,’,,Ν.. .Ι ·^ X X ;μ ·:ΑΝ 362 (Μ+1)+
127 Γν—-4 к хх ΑνΝ Ν ; XX ν -·Χ'-Ν 360 (Μ+1)+
- 53 025466
128 НО 390 (Μ+1)*
о с
V --Ν .Ν Ν
129 \ 'Ν~ΐΐ [I ,Ν. ,Ν ρ Ν 360 (Μ+1)*
но >
130 < Ν-. XI ^,Ν. и ,Ν Ε Ν 390 (Μ+1)+
131 ( Ν—, <3- и χΡ ,Ν ,Ν *Ν 356 (Μ+1)*
132 \ Ν—, хХ ,Ν. О Η ___Ν ΧΟ Λ 3 ,Ν ~-Ν 337 (Μ+1 )*
133 \ Ν-, Ν3-. ΤΙ Ί X? Ν 331 (Μ+1)*
XX
134 НО X Ν- X Хг Хм' 1 X ·Ν 361 (Μ+1)*
135 Х ν3 .. ,Ν. Υ > Τι χ7 345 (Μ+1)*
1 ^Ν
- 54 025466
136 Л х? ΪΧΝ 359 (Μ+1)+
137 / ν-ν 4 ΛΑ Ал/ в? 1 τ > 346 (Μ+1)*
138е Ο В Ν'\ -νχ ΛΑ I Χ··Ν 362 (Μ+1)+
139 ΗΟ X 8 Ν Ίί Ν=< ίί ·\ Ί ,_/ Χ—Ν Γ νη ‘.X 'Ν Ν 379 (Μ+1)*
140 ) \ ΤΒ\^Ν ΝΒ А / X Τ Ν 359 (Μ+1)+
141 X γΧ μΑμΑ II 1 .Ν ΧΛν 399 (Μ+1)*
142 N.. у®'-, Ν' |) Ν=< Η 4Д ,_/ У-Ν ν-у ,ΡΙ/ Η у-Ν '- Ν 349 (Μ+1)*
143 °У X ζ3 νβ А / χχ м 401 (Μ+1)*
- 55 025466
144 ΙΧΝ Άή 370 (Μ+1)*
145 Η /Χ>'Ν, I Τ -Ν ΧΥ'Ν 328 (Μ+1)*
146 Л ΧαΧ 1Л-Ν •Λ'Ν 370 (Μ+1)*
147 Ρ ΑΑ,Ν Χρ ·νν X 7Χ 1 ι > Αν 410 (Μ+1)*
1489 ΗΟ Ν—. 7/1 ~£ ) <χχΛν Χνν 379 (Μ+1)*
149э χ ΧίΟ ΝΧχз Ν IX ·Ν -Α^'Ν 349 (Μ+1)*
150 ? Ν Νη ХЭХ ΥΑαΝ Ν ·Χ ° μ ι ;ν ΧίΧ'-Ν 406 (Μ+1)*
151 μΧ Ν \ η -Λ Ν ΙΧΝ \Χν 332 (Μ+1)*
273 ”Ν «·»□, Я-4 ΝΑ Ύ Ύ Ν ΝΑ-ν 362.1 (Μ+1)*
- 56 025466
291 υΧ. .ν / χ 343.1 (Μ+1)+
292 ,Χ Ϊ4 Ρ Ν-, χΧΧ ГХ Ν< Т X > 411 (М+1/
297 X А? Ν-, χΧΧ Χ/Χ ТХ? 373.1 (Μ+1)*
332 ΝΥ'-.,-Νϊ...·Ν 1 X + -ζΖ'·'Ν 386 (Μ+1)*
1 Используя следующую методику, соединение 94 синтезировали из промежуточного соединения 94-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники:
Раствор 94-а (30 мг, 0.06 ммоль) в ТФУ (2 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле с получением соединения 94.
2 Соединение 98 получали из соединения 61, используя следующую методику:
98
Раствор соединения 61 в ДХМ обрабатывали Ε!3Ν и ацетилхлоридом при комнатной температуре в течение 3 ч. Его затем обрабатывали водой и экстрагировали ДХМ (15 млх2). Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 98.
3 Соединение 101 получали из соединения 94, используя следующую методику: к раствору соединения 94 (18 мг, 0.044 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) при 0°С добавляли Ε!3Ν (12.2 мкл, 0.088 ммоль) и, далее, СН31 (2.4 мкл, 0.048 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ΕίΘΑο. Объединенные экстракты сушили над ®ХО4 и концентрировали. Получающийся остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 101.
4 Соединение 104 получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений V1-ν, используя промежуточное соединение 104-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60.
- 57 025466
5 Соединение 105 получали из промежуточного соединения 104-а по следующей методике
Смесь промежуточного соединения 104-а (37 мг, 0.1 ммоль) и избыточного количества диметиламина в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (12 мг). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 105 (8 мг).
6 При условиях, подобных условиям получения соединения 60, соединение 108 получали с использованием промежуточного соединения 108-а, которое получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений υ-3-υ
Соединение 109 получали подобно соединению 108.
7 Соединение 116 получали в соответствии с методиками получения соединения 94.
8 Р(т-Ви)3НВР4 и Рб2(бЬа)3 использовали взамен Рб(брр£)С12 в методике получения соединения 138.
9 Соединение 148 получали следующим путем с использованием условий, подобных описанным для соединения 60.
В соответствии с методикой получения соединения 148, соединение 149 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
- 58 025466
Соединение 152: ^(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-(хинолин-6-илметил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиразин-6 -амин
К суспензии 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1-ил)метил)хинолина (68 мг, 0.2 ммоль) (полученного из хинолин-6-илметанамина, следуя методикам получения соединения 1) и 1-метил-1Нпиразол-3-амина (20 мг, 0.22 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Ск2СО3 (72 мг, 0.22 ммоль) и Н2О (0.5 мл). Смесь вакуумировали и наполняли Ν2 трижды, затем добавляли Ρά2(^α)3 (0.02 ммоль, 18 мг) и ксантфос (0.04 ммоль, 23 мг). Получающуюся смесь перемешивали при 120°С под одной атмосферой Ν2 в течение ночи и затем концентрировали. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).
МС (т/ζ): 358 (М+1)+.
Соединения 80, 153-240.
Следующие соединения 80, 153-240 получали в соответствии с методикой получения соединения 152, используя соответствующие промежуточные соединения и амины при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 3
Соединение Структура ЖХ/МС данные
80 С' М Л N 4—β 7 N 328 (М+1)+
- 59 025466
153 'X- 389 (Μ+1)4
154го /X ι /У Υ Τ Υ τ > 383 (Μ+1)4
155 η /-ЛГУ Υ Ζ'Χ>-'ν--.^νΑτ--ν -,==7 I ΪΙ | . ν % Α-μ' -^Ν Ν Ν 369 (Μ+1)*
156 η /%α 7 ζννΝχΝΧ Υ Υ Υ I. ν 385 (Μ+1>*
157 ΧΓ^ /-''Хэ ν χχ.-- 369 (Μ+1 )*
158 Η /—Υ ΧΝ 'ζλ-Ν,.Ν ν \=Χ Υ Υ Υ Υΐ ..'ν Ν' ν ν 369 (Μ+1 )*
159 ? η ИГУ ο\ν?νΝ· Η ϊ Μ ,Ν 4|< Ν' Ν 399 (Μ+1)*
160 Η / <λ /) Ν ΟΑνΆ ν Υ_Χ Μ 1X / +Υν 359 (Μ+1)4
161 Η /—ХУ-Ν χΑ.,Λ,Υ δγγ Ύ Υ ,Ν '-Ν· -Ν 360 (Μ+1)4
162 <Υ у лгу ΗΥτ% ΧΓ Ν 385 (Μ+1)4
- 60 025466
163 н ΛΧΧ ы X Τ Τ--Ν 369 (Μ+1)+
164 .Ν. ' Г ¥ Ύ Τ χ С,ЛХ 4Λ-Ν 389 (Μ+1)+
165 Η <Ο 440 (Μ+1)*
166 ?Ά η ы /ЛХ Τ Τ 1 X х ι'-Ν Ν 440 <Μ+1)+
167 и χΡ -γ-Ν^,Ν ςΐ № 0 440 (Μ+1)*
168 в Τ Ύ Τ χ X ΧΧ-Ν 355 (Μ+1)+
169 Ди μ X ϊ Χ·χ Ν'® 'Ν'λ'ν 355(Μ+1)+
170 αγ^γνΧθ ν их 393 (Μ+1)+
171 н χΡ0 С,Х€Х8 393 (Μ+1)*
172 Η !—Υ#-Μ Ν,.,Ν Ν ν :· '^ ΑΧ I X χ 3 ν’ν 375 (Μ+1)*
- 61 025466
173 н γΧΧ_ν -ν Ύ I Τ ,'ν Ν -Ν- Ν 358 (Μ+1)+
174 ρΡ ,-Π Ν-.,.Ν Ν' ί ΤI Xм Ор' Η 412(Μ+1)+
175 Ρο /=ΧΧ Τ н γΆ Χν άρ 412 (Μ+1)*
176 Η I ΧΧ“Ν Ν^Ν Ν Ν 375 (Μ+1)+
177™ , ΑΡ Ν ν' ν X X X Ν 'νν 369 (Μ+1)*
178 /Ал η λΛ-Λ 7 X X X X > 4Λ--Ν 384 (Μ+1>*
179 /А-л η /РХ 7 ζ°-^.ν ΝνΑνΝ л Τι II ί ,ν ΝΆ Λλ--ν 384 (Μ+1)+
180 η ,Ά-Χ *7 ,АЭ,, \Λ X X X X -> 384 (Μ+1)+
181 ΑΥλ η ΑάΧ 7 ^,Ν^,Ν Ν-,ν '„.Λ XX ΧΧ·Ν \Λ \Λ-Ν 368(Μ+1)+
182 Η Μ гСл Ν? Ν Ν ν' XX XX > Ά ''-.Λ'Ν 368 (Μ+1)*
- 62 025466
183 ν ΧτΝ Νγν» ϊ. X · Ν 385 (Μ+1)+
185 η /:Χ 0 Π № 429 (Μ+1)+
186 '“^’νγΧγίΑ ΝΧ V-* 429 (Μ+1)+
187 Χ ,,,ι 1 X ·ν Ν Ν <ν^Ν 384 (Μ+1)+
188 ΧΑϊ-’Ν,-Ν ^νΙΧν Μ IX/ Ν Ν 369 (Μ+1)+
189 /Ύ-ι η /’ Ν-.Χ .,Ν ν ' Ч.Х -ν Ύ Υ Τ ·Ν 357(Μ+1)+
190 мс τίν --х-ч ΥΥΧΧ ν/ I X/ 380 (Μ+1)+
191 Η / С /' Ν ν^ν-,ν,μ' λχ им Τ Τ| [ Ν / Ν' Μ 358 (Μ+1)+
192 Υ_/=μ ^γΝ -ν'/ χχχχ Η «ύνΧν·ν ''>? ν 412 (Μ+1)*
193 Ο-ρ дуу Υχ\ Ύ~ν 440 (Μ+1)+
- 63 025466
194 « лР Η~°νΥγν·, 415 (Μ+1)*
195 γΥ η ,,Ο ^ Ν Ν Ν' 1 τ ϊϊ ν 385 (Μ+1)*
196 /Ϋ η , Λα—’ Ν Η -.ΛΛ—-Ν 369 (Μ+1)*
197 /Ύ Η / ^.0 Ν Ν Ν Ν ι χ ΐι χ - ν -'Α Ν 385 (Μ+1)*
198 Η /—'< ΡΝ Ν^ν ν Ν 1 Η 1 . ,Ν Ν' Ν 344 (Μ+1)*
199 № “ ϊΛΝ 359 (Μ+1)*
200 н /—ΐΧΝ Ν-ν-Ν^Ν Ν Μ О Л 11 . Ν 'Γ 359 (Μ+1)*
201 ОН XX ρ χΥ Γ η Λ αΧ Ο .Α.,,Α_.Ν 1 ν 1 X -ν >Ν 1Ααν 415 (Μ+1)*
202 -ΧΧτ\ О--О-*,Х Ν Ν^ΥΧ XX ΧΧνμ 427 (Μ+1)*
203 _ Υχ ΧΟ I 1 -Ν Ν' Ν 428 (Μ+1)*
- 64 025466
204 77 н ,'4η ,-Ύ,-Ν I X X X ·Ν Τ» 428 (Μ+1)+
205 777 η /-77 ο-^ΜυΜη Τ X X X > 7Ν <ν^-Ν 414 (Μ+1)*
206 7/7 но Η Η /77 7Ν·χ--^--Ν·χ--Ν'-^-Ν Ο I Η X X ·Ν 454 (Μ+1)*
207 777 ΗΟ Η Η 7\7 <Ί X Ύ Ύ Τ ν \Α Ν,Υ л7~н 454 (Μ+1)*
208 \ Гр 9 η /Х7 Л/иуМ ( Τ X X > Ν Ν' Ν 429 (Μ+1)*
209 V» Τ^Ν Ν Μ' ί X Ύ X ..ν Ν Ν Ν 428(Μ+1)+
210 ί X X Χ.Ν Ν Ν Ν 385 (Μ+1)*
211 \ Гр ? η 77 -Τ-Ν Μ Ν' и V? 429 (Μ+1)*
212 9 τΡ ΗΗ, Ν Ν' 77 355 (Μ+1)*
213 Τ - τΡ ί Ν 1 X Ν 7Ν 385 (Μ+1)*
- 65 025466
214 а Α.Χ ΑΝ -Ν А 328 (М+1/
215 ζ=\ г-Ν 379 (М+1/
Ν<χ Η А λ
Ν^Ν Ν Λ
ιΙ I I ,Ν
ΡΑ Ν
216 I ,.ο 429 (Μ+1)+
А 0 Γ А
0 η . Γ ΑΧ
νΆ ζΝ,,Ν Μ
Μ 4ιΧ-ν
217 Λ=\ С№га! 441 (Μ+1)+
η Γ -0-
°νν ΝνΝ, ν
[ Τ,Ν
ΝχΧ Ή''ν
218 г- 0 Α4, С№а! 441 (Μ+1)*
ο Ν
η Γ •V/
°ΥΎ Ν-.,Α.,Ν
ΝχΑ ν' ν
219 ΑΑν 453 (Μ+1)*
Η Η гЛЛ Ί
НО Ν -Ν. Α=
Ρν Ια Ν
220 ΧΑ-Ν 423 (Μ+1)*
Η Λ ΑΧ
ζΝ. Ν,,Ν,А \=
Ιί I 1 X ·Ν
ή:ν
221 /=\ -Ν 423 (Μ+1 /
Η ΑΧ %
Ρ.,Ο,Ν, ,.Ν,,Ν,,ν у .Α
I Ν
Ν Ν
222 440 (Μ+1)*
X Η ΑΧ // —Ν
.χΝχ ,Ν._ Ν
Νχ^ί > ί Ρ ν'
223 ΧΥ-ν 380 (Μ+1)*
η Γ' ΑΧ }
Ν_ -ΝγΝ Ν
А
ΟΝ
- 66 025466
224 Ли н лЛХ ) ν%/ΝΥΝνΝ “ Ί Η ν Νγ<> Ί< Ν 383 (Μ+1)*
225 Η !—(Γ7 Ν ,Ν.,,Ν...Ν ά ч__у ί У I X 'ν нс'4-^ ν'- 379 (Μ)+
226 Η9 η η ί—ΥΊΥν \ Ύ у τ 1 Ύ . ν 455 (Μ+1)*
227 -0 ''-..° γΝγϋγΝν Ν~ΧΛ^ IX I X ·Ν Ν· Ν 428 (Μ)+
228 Η9 η η ι—4 XΝ < ] Μ 1 ·Ν 0-^ Μ 'ν'Ν 456 (Μ+1)+
229 η Η /—Α ΥΝ “МСГ υύ ΥΤ..ν 453 (Μ+1)+
230 XX Ν·. ? ι н /ΆΧ 7 ΧΚν^ΜνΝ I 1 [ Γ ν νΆ ν ν 440 (Μ+1)*
231 Αά η η /ΆΧ ζΊγΜΙγΝγΝ Ά ν.Χ 384 (Μ+1)+
232 ΆΧά Учм.Л -Α7' χ>ь № ο 1 447 (Μ+1)+
233 -- ΆΧ-κ ? η <Λ_Χ 7 4·°-,4ζΝ Μ Ν ^\=/ IX IX·> -4-Ν 427 (Μ)+
234 °'Χ IX- 384 (Μ+1)+
- 67 025466
235 νυ 368 (Μ+1)*
236 η ι 7 ί Τ I ι -ν 354 (Μ+1)*
237 ΧΧΝ... η /ΎΥ 7 г Τ ϊ ϊ > 354 (Μ+1)*
238 379 (Μ+1)*
2391и /Υν 1 7 Νϋ ,ζ Ν Ν Ν' '<==-' и γ» 394 (Μ+1)*
240 ηολ_ Χΐ I > Ν—3 ΥΥ~Ν 394 (Μ+1)*
241 Хиральное η<3 η λΛυ 7 ΥΥΧ« 361 (Μ+1)*
242 Хиральное н<з η /Ύγ 7 О XX? 361 (Μ+1)*
243 Хиральное ΥΥύ ”<3 η λΛΥ 7 361 (Μ+1)*
10 При подобных условиях, описанных для соединения 152, соединение 154 синтезировали с использованием промежуточного соединения 154-а, которое получали в соответствии с методикой получения соединения 244, при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
В соответствии с методикой получения соединения 154 соединения 177 и 239 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Соединение 244: 6-((6-(пиридин-4-илтио)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)хинолин
Смесь 6-((5-хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина (60 мг, 0.2 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 60), С§2СО3 (195 мг, 0.6 ммоль) и гидрохло- 68 025466 рид 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (52 мг, 0.3 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 399 (М+1)+.
Соединения 245-260.
Следующие соединения 245-260 получали в соответствии с методиками получения соединения 244, используя соответствующие промежуточные соединения при подобных условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 4
Соединение Структура ЖХ/МС данные
245 ОМ Л /-ОЛ '+-Τ..Ν , -Ν .А ТА? 375 (Μ+1)*
246 НО „ Ъ XX > XX»·” 347 (Μ+1)*
247 а н г-Ш он IX? 389 (Μ+1)*
248 Ψ лХ хд 372 (Μ+1)*
249 0 хХ ил 362 (Μ+1)*
250 Ν..Χ Л Х-ы' Ύ·· ·Ν· N 356 (Μ+1)*
252 XXм (ΧΥχΝ, <Ν+-Ν 372 (Μ+1)*
253 361 (Μ+1)*
254 χ»/ ν»· 389 (Μ)*
255 X .-/л Ν.® /=\ /> Τ +л ,ЛМ °·,,,Ν,,.. Ν - I Χ··ν 370 (Μ+1)*
256 ΥΎ ϊ Τ ν ν.,.3 Η Ν 370 (Μ+1)*
- 69 025466
257 356 (М+1)+
258 356 (М+1)+
259 г—С/У*1 IУ IX > 371 (М+1/
260 ОТ,ГХ 1 Χ·Ν 337 (М+1)*
Соединение 261: Ы-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
N-(2,6 -Дихлорпиридин-4 -ил)нитрамид.
2.6- Дихлорпиридин-4-амин (3.0 г, 18 ммоль) осторожно добавляли к концентрированной серной кислоте (20 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям через пипетку добавляли дымящую азотную кислоту (2.6 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем выливали на дробленый лед, что приводило к белому осадку. Белый осадок собирали путем фильтрования, промывали холодной водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3.7 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2.6- Дихлор-3 -нитропиридин-4-амин.
^(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)нитрамид (3.7 г, 18 ммоль) добавляли к концентрированной серной кислоте (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на дробленый лед и добавляли концентрированный гидроксид аммония до тех пор, пока значение рН не станет приблизительно 7. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой со льдом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г).
МС (т/ζ): 208 (М+1)+.
^(2,6-Дихлор-3-нитропиридин-4-ил)ацетамид.
К уксусному ангидриду (2 мл) добавляли 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амин (208 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивали водным №-ьС03, до тех пор, пока значение рН не станет 8. Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над Ν;·ι280.·ι и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (240 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 250 (М+1)+.
^(6-Хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид.
К смеси ^(2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)ацетамида (240 мг, 0.96 ммоль) и хинолин-6илметанамина (150 мг, 0.96 ммоль) в СΗзСN (10 мл) добавляли Εΐ3Ν (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН=50/1 с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).
МС (т/ζ): 372 (М+1)+.
- 70 025466
Ы-(3-Амино-6-хлор-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид.
К раствору Ы-(6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамида (220 мг, 0.593 ммоль) в метаноле (5 мл) и СН2С12 (5 мл) добавляли каталитическое количество 10% Рб/С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 342 (М+1)+.
Ы-(5-Хлор-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамид.
Ы-(3-амино-6-хлор-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид добавляли к раствору уксусной кислоты (2 мл) и воде (2 мл) при 0°С с последующим добавлением ЫаМО2 (180 мг, 2.6 ммоль) в Н2О (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем подщелачивали с помощью 30% ЫаОН до рН 7. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (80 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 353 (М+1)+.
Ы-(5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7ил)ацетамид.
К смеси Ы-(5-хлор-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамида (80 мг, 0.227 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (50 мг, 0.24 ммоль) и Ыа2СО3 (48 мг, 0.25 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н2О (1 мл) под Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (20 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7 мг).
МС: 400 (М+1)+.
Соединение 262: 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
6-Хлор-3-нитро-Ы2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамин.
К смеси 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (624 мг, 3 ммоль) и хинолин-6-илметанамина (316 мг, 2 ммоль) в Ο4^Ν (10 мл) добавляли Εΐ3Ν (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (658 мг).
МС (т/ζ): 330 (М+1)+.
6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-Ы2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамин.
К смеси 6-хлор-3-ни1ро-И2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина (658 мг, 2 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (500 мг, 2.4 ммоль) и №3СО3 (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и Н2О (2 мл) под Ν2 добавляли Рб(бррГ)С12 (160 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 376 (М+1)+.
6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол.
К смеси 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-Ы2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина (260 мг, 0.69 ммоль) в НВР4 (5 мл) при 0°С добавляли НNО2 (96 мг, 1.4 ммоль) в Н2О (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи, затем подщелачивали водным №НСО3, до рН 6-7. Получающуюся смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
МС (т/ζ): 377 (М+1)+.
3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол.
К раствору 6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4 -ил) -3 -нитро -Ν2 -(хино лин-6 -илметил)пиридин-2,4-диамина
- 71 025466 (200 мг, 0.53 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Рй/С (20 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 2 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (170 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 347 (М+1)+.
5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-7-ол.
3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол (170 мг, 0.49 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (3 мл) и Н2О (3 мл) при 0°С с последующим добавлением NаNΟ2 (69 мг, 10 ммоль) в Н2О (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали водным 30% №ЮН до рН 6-7 и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
МС (т/ζ): 358 (М+1)+.
Соединение 263: 6-((7-хлор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)хинолин
5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-7-ол (120 мг, 0.336 ммоль) растворяли в РОС13 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С, смесь подщелачивали водным NаНСΟ3 до рН 7 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над безводным №28О4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
МС: 376 (М+1)+.
Соединение 264: 5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиридин-7-амин
трет-Бутил 2,6-дихлор-3 -нитропиридин-4-илкарбамат.
К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (832 мг, 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ΌΜΑΡ (50 мг, 0.4 ммоль) и (Вос)2О (1.0 г, 4.6 ммоль) в указанном порядке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Рс1/ЕЮАс=50/1 с получением указанного в заголовке соединения (1.20 г).
трет-Бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамат.
Раствор трет-бутил 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамата (1.2 г, 3.9 ммоль) и хинолин-6илметанамина (616 мг, 3.9 ммоль) в Ο4^Ν (15 мл) и Εΐ3Ν (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1.60 г).
МС (т/ζ): 430 (М+1)+.
трет-Бутил 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат.
К смеси трет-бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамата (860 мг, 2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (416 мг, 2 ммоль) и №-ьС’О3, (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и Н2О (2 мл) под Ν2 добавляли Рй(йрр£)С12 (163 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С под Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).
МС (т/ζ): 476 (М+1)+.
- 72 025466 трет-Бутил 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат.
К раствору трет-бутил 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин4-илкарбамата (950 мг, 2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Рй/С (95 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (890 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 446 (М+1)+.
5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-амин. трет-Бутил 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат (890 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (5 мл) и воде (5 мл) при 0°С с последующим добавлением МАО: (300 мг, 4 ммоль) в Н2О (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали с помощью 30% №ЮН до рН 8. Получающуюся смесь фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ТФУ (3 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение других 0.5 ч, до обработки водным №-ьСО3 до значения рН 8. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).
МС: 358 (М+1)+.
Соединение 278: 1 -((3 -Бромимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
К раствору соединения 33 (10 мг, 0.03 ммоль) в СНС13 (3 мл) добавляли ΝΒ8 (5.4 мг, 0.031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (11 мг).
МС (т/ζ): 411.7 (М+1)+.
Соединение 300
Соединение 300 получали с использованием ΝΟδ в соответствии с методикой получения соединения 278.
МС (т/ζ): 365.9 (М+1)+.
Соединение 306: 2-(4-( 1 -((3 -(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
К раствору 306-а (60 мг, 0.13 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 1) в 0.1 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (39 мг, 0.48 ммоль) и затем формальдегид (0.13 мл, 37% в воде). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного №ЮН. Получающийся осадок собирали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).
МС (т/ζ): 392.0 (М+Н)+.
- 73 025466
Соединение 307: 6-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбальдегид
К смеси соединения 33 (33 мг, 0.1 ммоль) в 0.2 мл уксусной кислоты и 0.4 мл воды добавляли гексаметилентетрамин (16 мг, 0.11 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного №ЮН и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5 мг).
МС (т/ζ): 360.0 (М+Н)+.
Соединение 311: 2-(4-(1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
К раствору 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 311-а (10 мг, 0.022 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 1) в СНС13 добавляли ΝΒ8 (4.4 мг, 0.025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в СНС13 (2 мл) и МеОН (2 мл) с последующим добавлением 6н. НС1 в МеОН. Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин, затем обрабатывали ЫН3-Н2О до достижения значения рН 8. Смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 439.9 (М+1)+.
Соединение 312: 5-((6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1ил)метил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбальдегид
К раствору 1 -(пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-( 1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 311-а (125 мг, 0.28 ммоль) в АсОН/Н2О (2 мл/1 мл) добавляли НМТА (79 мг, 0.56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч, затем обрабатывали ЫН3-Н2О до достижения значения рН 8. Получающуюся смесь затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).
МС (т/ζ): 389.37 (М+1)+.
- 74 025466
Соединение 313: 2-(4-(1-((3-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
К раствору соединения 312 (10 мг, 0.025 ммоль) в МеОН добавляли ШВН, (4 мг, 0.051 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение 318: 1-(1-(3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этил)-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
Промежуточное соединение 318-а получали в соответствии с методикой получения соединения 306 путем использования соединения 331.
К смеси (6-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)этил)Нимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанола 318-а (40 мг, 0.11 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (22 мг, 0.53 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли йодметан (60 мг, 0.43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали насыщ. №-ьСО3,, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №28О4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
МС (т/ζ): 389.9 (М+Н)+.
Соединения 319 и 320
Соединения 319 и 320 получали в соответствии с методикой получения соединения 327. Соединение 319: МС: 388.9 (М+1)+; соединение 320: МС: 431 (М+1)+.
- 75 025466
Соединение 321
Соединение 321 получали в соответствии с методикой получения соединения 318 исходя из соединения 272.
МС: 389.9 (М+1)+.
Соединение 322
322-й 322-е 322
5-((6-Бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид (322-Ь).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-Ь) получали в соответствии с методикой получения соединения 307.
5-((6-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиразин-1 -ил)метил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбальдегид (322-с).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-с) получали из 322-Ь в соответствии с методикой получения соединения 1.
(5-((6-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиразин-1 -ил)метил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)метанол (332-й).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-й) получали из 322-с в соответствии с методикой получения соединения 313.
МС (т/ζ): 476.1 (М+Н)+.
1- ((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин (332-е).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-е) получали из 322-й в соответствии с методикой получения соединения 318.
2- (4-(1-((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол (соединение 322).
К смеси 322-е (40 мг, 0.082 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли раствор НС1 в метаноле (0.5 мл, 5н.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения >7. Получающийся раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
- 76 025466
Соединение 323
Соединение 323 получали из соединения 272 в соответствии с методикой получения соединения
318.
МС: 403.9 (М+1)+.
Соединение 327: ^метил-1-(6-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1ил)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)метанамин
К смеси соединения 33 (50 мг, 0.15 ммоль) в уксусной кислоте (0.5 мл) добавляли хлорид аммония (61 мг, 0.9 ммоль) и формальдегид (61 мг, 0.75 ммоль, 37% в воде). Смесь перемешивали при 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения >7, затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
МС (т/ζ): 374.8 (М+Н)+.
^(5-(1-(6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1-ил)этил)пиридин-2ил)формамид (330-а).
В раствор соединения 331 (1.0 г) в 100 мл СН2С12 барботировали О3 при температуре от -60 до -70°С в течение 30 мин, затем Ν2 в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали раствором №-ь8О3 и перемешивали в течение 10 мин. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (300 мг).
МС (т/ζ): 322 (М+Н)+.
5-(1-(6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1-ил)этил)пиридин-2-амин (соединение 330).
Раствор соединения 330-а (300 мг) в 10 мл НС1/СН3ОН перемешивали в течение ночи, затем концентрировали и подщелачивали раствором Ν;·ι2ίΌ3. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 155 мг.
Соединения 77 и 78
- 77 025466
Рацемическое соединение 332 (4 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 77 (0.7 мг) и 78 (1.1 мг) (ЖХВД условия: система ОНкоп колонка: Б1се1 ΙΑ 4.6x250 мм; подвижная фаза: н-гексан/изо-РгОН/ΏΕΑ = 70/30/0.1; скорость потока, 1 мл/мин; детектор: УФ 254 нм). Соединение 77 элюируется первым с по меньшей мере 98% ее.
МС (т/ζ): 386 (М+1)+.
Соединение 78 элюируется вторым с по меньшей мере 98% ее, МС (т/ζ): 386 (М+1)+.
Соединения 270 и 271
Рацемическое соединение 331 (3 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 270 ( 0.9 мг) и 271 (1.1 мг). (ЖХВД условия: система ОПкоп, колонка: Б1се1 ΙΑ 20x250 мм; подвижная фаза: ЕЮН/СН3СИ = 9/1; скорость потока = 8 мл/мин; детектор: УФ 254 нм), соединение 270 элюируется первым с по меньшей мере 98% ее, МС (т/ζ): 346 (М+1)+, и соединение 271 элюируется вторым с 93% ее, МС (т/ζ): 346 (М+1)+.
Соединения 314 и 315
Рацемическое соединение 310 (5 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 314 (1.0 мг) и соединения 315 (1.9 мг). (ЖХВД условия: система ОНкоп, колонка: Б1се1 ΙΑ 20x250 мм; подвижная фаза: н-гексан/изо-РгОН/БЕА=6/4/0.1; скорость потока: 8 мл/мин; детектор: 254 нм). Соединение 314 элюируется первым с 95% ее, МС (т/ζ): 376 (М+1)+.
Соединение 315 элюируется вторым с 80% ее, МС (т/ζ): 376 (М+1)+.
Соединения 324 и 325
Рацемическое соединение 318 (50 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением энантиомерных соединений 324 (15 мг) и 325 (8 мг). (ЖХВД условия: система ОНкоп; колонка: Й1се1 ΙΑ, 20x250 мм ΙΑ: подвижная фаза: этанол/метанол/ΌΕΑ = 70/30/0.1: детектор: УФ 254 нм). Соединение 324 элюируется первым с по меньшей мере 98% ее, МС (т/ζ): 390 (М+1)+.
Соединение 325 элюируется вторым с по меньшей мере 90% ее, МС (т/ζ): 390 (М+1)+.
Пример 2. Ингибирование активности с-Ме! киназы с использованием исследования Тгапксгеепег ЕР.
1. Реактивы.
Набор реактивов Тгапксгеепеп™ ΚΙΝΑ8Ε: Ве11Ьгоок ЬаЬк., 3003-10К;
Рекомбинантная человеческая Ме!: ШуЦгодеп, РУ3143;
Поли-Е4Υ (подложка): 81дта, Р0275; 5 мг/мл, растворенный в Н2О;
Буфер для анализа: 67 мМ НЕРЕ8, 0.013% Тритон Х-100, 27 мМ МдС12, 0.67 мМ МпС12, 1.25 мМ БТТ, РН 7.4;
мМ АТФ: ШуЦгодепе, РУ3227;
500 мМ Ε^ТΑ: ШуЦгодепе, 15575-038;
96-луночный черный планшет Огешег: Огешег, 675076.
2. Приготовление раствора.
Разбавление соединения: исследуемые препараты с использованием 20% ДМСО разбавляют до 5 раз с получением тестируемой концентрации.
- 78 025466
Приготовление запаса фермент/подложка: разбавляют рекомбинантную людскую с-Мс1 и поли-ВТУ в буфере для анализа до 0.5 мкг/мл для с-Ме1, и 62.5 мкг/мл для поли-Е4Υ. Смесь выдерживали на льду до использования;
Приготовление АТФ разбавителя: разбавляют 10 мМ АТФ исходный раствор до 25 мкМ буфером для анализа;
Приготовление АДФ разбавителя: разбавляют 500 мкМ АДФ исходный раствор до 25 мкМ буфером для анализа;
Приготовление АТФ для калибровочной кривой исходного раствора, как указано ниже.
3. Ферментативная реакция: в 96-луночном реакционном планшете.
Добавление 5 мкл исследуемого препарата или 5 мкл 20% ДМСО или 5 мкл 500 мМ ЕБТА; Добавление 10 мкл исходного раствора фермент/подложка;
Добавление 10 мкл АТФ разбавителя до начала ферментной реакции и перемешивание на планшетном шейкере;
Добавление 5 мкл 20% ДМСО, 10 мкл буфера для анализа и 10 мкл исходного раствора АТФ для калибровочной кривой в лунки для калибровочной кривой;
Осторожное встряхивание при 28°С в течение 45 мин.
4. Остановка реакции и выявление АДФ.
Приготовление смеси обнаружения: в соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, А1еха633 индикатор, АДФ антитело и останавливающий и обнаруживающий буфер добавляли в Н2О и тщательно перемешивали.
Приготовление индикатора, только для контроля: в соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, АДФ А1еха633 индикатор и останавливающий и обнаруживающий буфер добавляли к Н2О и тщательно перемешивали.
Приготовление индикатора, не контроль: в соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, останавливающий и обнаруживающий буфер разбавляли Н2О.
Добавление 25 мкл смеси обнаружения, индикатора, только для контроля, и индикатора, не для контроля, в соответствующие лунки, соответственно; реакционный планшет осторожно встряхивали при 28°С в течение 1 ч; поляризацию флуоресценции (ПФ) измеряли на приборе ТЕСАЛ Р500; длина волны возбуждения: 610 нм, длина волны излучения: 670 нм.
5. Анализ данных.
Лунка с соединенна! [АДф]
Лунка с положителшым контролем [АДф]
Ингибирование (%)=100хЮО где лунка с соединением [АДФ] представляет АДФ концентрацию соединения в лунке;
лунка с положительным контролем [АДФ] представляет АДФ концентрацию с 20% ДМСО в лунке.
Преобразование тР значения в концентрацию АДФ основано на формуле, которая определяется калибровочной кривой. Измерение тР значения следует указаниям инструкций, обеспеченных фирмой ВеЛВгоок ЬаЬя (ууу.Ье11Ьгоок1аЬя.сот).
1С50: вычислены с использованием программного обеспечения X^-Ρ^ΐ 2.0.
1С50 значения соединений 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186,
188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246,
248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295,
298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 составляют от 0.001 до менее чем 0.1 мкМ.
1С50 значения соединений 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79,
- 79 025466
80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320 составляют от 0.1 до менее чем 1 мкМ.

Claims (17)

1. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает Ν, Υ отсутствует и К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С(О)К, -С(О)ОК11, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного гидрокси, С1-4алкила, замещенного С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и С1-4алкила, замещенного гетероциклом;
К2 и К3 независимо выбирают из водорода и С1-4алкила;
К4 выбирают из галогена, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-4алкокси, циано, галогена, -С(О)ОКП, -С(О)МК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)КП, ^К13С(О)КП, -\КУ(О)..К \ -МК?3§(О)ПМК?3К14, -\К;С(О)ОК 2 и ^К13С(О)МК?3К14;
С1-4алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и С!-4алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, галогена, гидрокси и С1-4алкокси;
галогена, циано, -С(О)КП, -С(О)ОКП, -ΝΚ13Κ14, -кК13С(О)К11, -ΝΚ У(О)..К\ ^138(О)Ж13К14,
-\К;С(О)ОК ί
-\К;С(О)\К;К \
-С(О)\К;К\
13 14
-8(О)ПК12 и -5(О)..\Н Ή
К5 означает водород;
каждый η независимо означает 0, 1 или 2;
К11, К12, К13 и К14 независимо выбирают из водорода, Б^алкила и С3-12циклоалкила.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С(О)КП, -С(О)ОКП, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного гидрокси, С!-4алкила, замещенного С!-4алкокси,
- 80 025466
С1-4алкила, замещенного -ЫК13К14, и С1-4алкила, замещенного гетероциклом.
3. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкокси и галогена.
4. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 означает гетероцикл.
5. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкокси, гетероцикла, циано, -ЫК138(О)пК12 и С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-4алкокси, циано, галогена и -С(О)ЫК13К14.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 выбирают из 1Н-пиразол-1ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из Сц4алкокси, гетероцикла, циано, -ЫК138(О)пК12 и С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, Сц4алкокси, циано, галогена и -С(О)ЫК13К14.
- 81 025466
- 82 025466
- 83 025466
- 84 025466
- 85 025466 или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.1, выбранное из или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение, представляющее собой
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей с-МеД активностью, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию с-МеД, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, в котором рак выбран из группы, включающей рак легких, рак желудка, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, рак молочной железы, рак почки и рак яичников.
14. Способ по п.13, в котором рак представляет собой рак легких.
15. Способ по п.13, в котором рак представляет собой рак желудка.
16. Способ по п.13, в котором рак представляет собой метастатическую почечно-клеточную карциному.
17. Способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию с-МеД, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли;
введение субъекту эффективного количества противоопухолевого средства, где указанное противо- 86 025466 опухолевое средство отличается от указанного соединения по любому из пп.1-9 и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по п.17, где противоопухолевое средство, которое отличается от указанного соединения по любому из пп.1-9, представляет собой доцетаксел.
19. Способ по п.17, где противоопухолевое средство, которое отличается от указанного соединения по любому из пп.1-9, представляет собой гефитиниб.
EA201200951A 2009-12-31 2010-12-30 Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения EA025466B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009076321 2009-12-31
PCT/CN2010/080499 WO2011079804A1 (en) 2009-12-31 2010-12-30 Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200951A1 EA201200951A1 (ru) 2013-09-30
EA025466B1 true EA025466B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=44226181

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200951A EA025466B1 (ru) 2009-12-31 2010-12-30 Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
EA201691461A EA030141B1 (ru) 2009-12-31 2010-12-30 Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691461A EA030141B1 (ru) 2009-12-31 2010-12-30 Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения

Country Status (38)

Country Link
US (8) US8987269B2 (ru)
EP (5) EP3795573B1 (ru)
JP (5) JP5337313B2 (ru)
KR (3) KR101771299B1 (ru)
CN (3) CN102906092B (ru)
AU (2) AU2010338712B2 (ru)
BR (1) BR112012016129B1 (ru)
CA (1) CA2785749C (ru)
CL (1) CL2012001752A1 (ru)
CO (1) CO6612235A2 (ru)
CU (1) CU24167B1 (ru)
CY (2) CY1118250T1 (ru)
DK (3) DK3511330T3 (ru)
DO (1) DOP2012000188A (ru)
EA (2) EA025466B1 (ru)
EC (1) ECSP12012011A (ru)
ES (4) ES2927146T3 (ru)
GT (1) GT201200220A (ru)
HK (2) HK1194071A1 (ru)
HR (3) HRP20221090T1 (ru)
HU (3) HUE059696T2 (ru)
IL (2) IL220433B (ru)
LT (1) LT3795573T (ru)
ME (1) ME02211B (ru)
MX (1) MX336996B (ru)
MY (1) MY179933A (ru)
NI (1) NI201200118A (ru)
NZ (1) NZ601128A (ru)
PE (3) PE20211094A1 (ru)
PL (3) PL2719699T3 (ru)
PT (3) PT3795573T (ru)
RS (3) RS63612B1 (ru)
SG (1) SG181781A1 (ru)
SI (2) SI3511330T1 (ru)
SM (1) SMT201500213B (ru)
UA (1) UA107822C2 (ru)
WO (1) WO2011079804A1 (ru)
ZA (1) ZA201205730B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3511330T3 (da) * 2009-12-31 2020-12-21 Hutchison Medipharma Ltd Syntetisk mellemprodukt, der er anvendeligt til fremstilling af triazolopyridin-c-met-inhibitorer
EP2571878B1 (en) * 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
CN102516046A (zh) * 2011-11-22 2012-06-27 太仓市运通化工厂 一种2-溴丙醛的合成方法
WO2013144737A2 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
CA2776178A1 (en) 2012-04-05 2013-10-05 Hydro-Quebec Ionic compounds
KR101745741B1 (ko) 2012-08-13 2017-06-12 한국화학연구원 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
BR112015016580A2 (pt) 2013-01-11 2017-07-11 Fujifilm Corp composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal deste
UA115686C2 (uk) 2013-03-06 2017-12-11 Астразенека Аб Хіназолінові інгібітори активувальних мутантних форм рецептора епідермального фактора росту
CN103265468A (zh) * 2013-06-17 2013-08-28 连云港盛和生物科技有限公司 一种2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
EP3053923B1 (en) * 2013-09-30 2018-04-11 Korea Research Institute of Chemical Technology Triazolopyrazine derivatives as tyrosin kinase inhibitors
PL3087070T3 (pl) * 2013-12-26 2018-03-30 Ignyta, Inc. Pochodne pirazolo[1,5-a]pirydyny i sposoby ich zastosowania
JP2016048495A (ja) * 2014-08-28 2016-04-07 京セラ株式会社 携帯端末、レコメンドプログラム、レコメンドシステムおよびレコメンド方法
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
CN109369656B (zh) * 2015-12-31 2021-05-07 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物硫酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用
GB201616116D0 (en) 2016-09-22 2016-11-09 Astrazeneca Ab Use of c-Met inhibitors to treat cancers harbouring MET mutations
KR20180092096A (ko) 2017-02-08 2018-08-17 에이비온 주식회사 트리아졸로 피라진 유도체의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
KR102632860B1 (ko) 2017-03-01 2024-02-02 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CN108570053A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用
KR101924801B1 (ko) 2017-08-16 2018-12-04 한국원자력의학원 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물
HU231333B1 (hu) 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok
EP3847174A4 (en) 2018-09-06 2022-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS
EP3846803A4 (en) 2018-09-06 2022-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
EP3849977B1 (en) * 2018-09-11 2023-07-19 Astrazeneca AB Improved method for the manufacture of 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof
CA3114039A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
EP3873905A4 (en) * 2018-10-30 2022-08-17 Repare Therapeutics Inc. COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING COMPOUNDS AND THEIR USE AS ATR KINASE INHIBITORS
BR112021011547A2 (pt) 2018-12-14 2021-08-31 Beta Pharma, Inc. Compostos substituídos com organofósforos como inibidores de c-met, e seus usos terapêuticos
MX2022000854A (es) * 2019-07-22 2022-02-10 Repare Therapeutics Inc Derivados de 2-morfolinopiridina sustituidos como inhibidores de la cinasa atr.
WO2021168320A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for treatment of complement factor d mediated disorders
WO2021229605A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of savolitinib and its intermediates
US20240026401A1 (en) * 2020-09-28 2024-01-25 Codexis, Inc. Engineered biocatalysts and methods for synthesizing chiral amines
CN117222634A (zh) * 2020-12-16 2023-12-12 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
KR102659095B1 (ko) 2021-01-08 2024-04-19 에이비온 주식회사 트리아졸로피라진 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 태블릿정의 제조방법
CN113278019A (zh) * 2021-05-31 2021-08-20 河南偶联生物科技有限公司 一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法
WO2023205722A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Engrail Therapeutics, Inc. Gabaa receptor modulator salts, particles, and uses thereof
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer
WO2024026410A2 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Baylor College Of Medicine Neurotrophic receptor tyrosine kinase (ntrk) inhibitors and methods using same
CN115611802B (zh) * 2022-12-02 2023-03-14 北京迪泰医药科技有限公司 一种3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法
WO2024148089A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005004607A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
CN101443331A (zh) * 2006-05-11 2009-05-27 辉瑞产品公司 适用作抗癌药的三唑并吡嗪衍生物

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US5977134A (en) * 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US7674791B2 (en) 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
US6979505B2 (en) * 2003-06-09 2005-12-27 Utc Fuel Cells, Llc Method and apparatus for removal of contaminants from a hydrogen processor feed stream, as in a fuel cell power plant
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
AU2004274403A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
JP2008508303A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター
CA2577478A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds
DE602006015431D1 (de) 2005-02-16 2010-08-26 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
CA2630884A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
RS55630B1 (sr) * 2005-12-21 2017-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
EP2032578A2 (en) * 2006-05-30 2009-03-11 Pfizer Products Incorporated Triazolopyridazine derivatives
PE20080403A1 (es) * 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
US8481538B2 (en) 2006-09-18 2013-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of c-Met and uses thereof
BRPI0717320A2 (pt) 2006-10-23 2013-10-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazóis bicíclicos como moduladores de proteína cinase
AU2007309237B2 (en) * 2006-10-23 2012-03-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
LT3034075T (lt) 2006-11-22 2018-11-26 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazinai ir imidazopirimidinai kaip kinazės inhibitoriai
MX2009010984A (es) 2007-04-10 2010-01-15 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado.
US8148369B2 (en) 2007-05-10 2012-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
WO2009106577A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
ES2376404T3 (es) 2008-05-22 2012-03-13 Amgen Inc. Heterociclos como inhibidores de proteínas cinasas.
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
AU2010283806A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
DK3511330T3 (da) * 2009-12-31 2020-12-21 Hutchison Medipharma Ltd Syntetisk mellemprodukt, der er anvendeligt til fremstilling af triazolopyridin-c-met-inhibitorer
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005004607A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
CN101443331A (zh) * 2006-05-11 2009-05-27 辉瑞产品公司 适用作抗癌药的三唑并吡嗪衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US9956218B2 (en) 2018-05-01
MY179933A (en) 2020-11-19
EP3511330A1 (en) 2019-07-17
AU2015203480A1 (en) 2015-07-16
BR112012016129B1 (pt) 2020-11-03
JP6194046B2 (ja) 2017-09-06
US10512645B2 (en) 2019-12-24
CA2785749A1 (en) 2011-07-07
HRP20221090T1 (hr) 2022-11-25
SG181781A1 (en) 2012-07-30
EP3795573A1 (en) 2021-03-24
RS54217B1 (en) 2015-12-31
CN106432225B (zh) 2019-02-19
PL3511330T3 (pl) 2021-04-19
EA030141B1 (ru) 2018-06-29
IL239997A0 (en) 2015-08-31
US10946014B2 (en) 2021-03-16
KR20170098324A (ko) 2017-08-29
PL3795573T3 (pl) 2022-11-21
IL220433B (en) 2018-01-31
CY1118250T1 (el) 2017-06-28
ES2927146T3 (es) 2022-11-02
HUE025504T2 (en) 2016-02-29
EA201691461A1 (ru) 2017-01-30
KR20120125261A (ko) 2012-11-14
LT3795573T (lt) 2022-11-10
GT201200220A (es) 2014-12-22
US20240139182A1 (en) 2024-05-02
EP3511330B1 (en) 2020-09-30
US20150368271A1 (en) 2015-12-24
KR101434766B1 (ko) 2014-08-26
JP6486999B2 (ja) 2019-03-20
CA2785749C (en) 2017-11-28
US8507487B2 (en) 2013-08-13
BR112012016129A2 (pt) 2016-05-31
CN106117248B (zh) 2019-01-22
EP2966075A1 (en) 2016-01-13
PE20130375A1 (es) 2013-04-10
CN102906092B (zh) 2016-08-03
DK2719699T3 (en) 2015-08-24
JP2013209418A (ja) 2013-10-10
ZA201205730B (en) 2016-01-27
PT2719699E (pt) 2015-09-30
SMT201500213B (it) 2015-10-30
AU2010338712A1 (en) 2012-07-12
ES2726152T3 (es) 2019-10-02
CN106117248A (zh) 2016-11-16
CN102906092A (zh) 2013-01-30
ME02211B (me) 2016-02-20
US20120264739A1 (en) 2012-10-18
PT3795573T (pt) 2022-09-15
MX336996B (es) 2016-02-09
NZ601128A (en) 2014-12-24
JP2018009004A (ja) 2018-01-18
US20170027934A1 (en) 2017-02-02
CL2012001752A1 (es) 2013-01-25
CY1123777T1 (el) 2022-03-24
JP2013516393A (ja) 2013-05-13
HUE059696T2 (hu) 2022-12-28
US8987269B2 (en) 2015-03-24
PE20160588A1 (es) 2016-07-09
KR101771299B1 (ko) 2017-08-24
WO2011079804A1 (en) 2011-07-07
ECSP12012011A (es) 2012-10-30
HK1216880A1 (zh) 2016-12-09
PT3511330T (pt) 2020-12-24
PL2719699T3 (pl) 2016-01-29
DK3511330T3 (da) 2020-12-21
HRP20150952T1 (hr) 2015-10-09
IL239997A (en) 2017-11-30
KR20140059307A (ko) 2014-05-15
DOP2012000188A (es) 2012-12-31
ES2840454T3 (es) 2021-07-06
SI3511330T1 (sl) 2021-01-29
DK3795573T3 (da) 2022-09-19
RS61281B1 (sr) 2021-02-26
JP6647434B2 (ja) 2020-02-14
KR101905350B1 (ko) 2018-11-30
JP2016155848A (ja) 2016-09-01
EP2519524A4 (en) 2013-07-03
JP2019108345A (ja) 2019-07-04
HUE052828T2 (hu) 2021-05-28
US20180263977A1 (en) 2018-09-20
HK1194071A1 (en) 2014-10-10
US11896592B2 (en) 2024-02-13
US20210154192A1 (en) 2021-05-27
SI2719699T1 (sl) 2015-12-31
EP2719699B1 (en) 2015-07-08
EP2719699A1 (en) 2014-04-16
EP2519524A1 (en) 2012-11-07
CU24167B1 (es) 2016-03-31
EP3795573B1 (en) 2022-07-06
EP2966075B1 (en) 2019-02-27
NI201200118A (es) 2013-01-24
PE20211094A1 (es) 2021-06-14
AU2010338712B2 (en) 2015-04-02
CO6612235A2 (es) 2013-02-01
EA201200951A1 (ru) 2013-09-30
JP5337313B2 (ja) 2013-11-06
UA107822C2 (en) 2015-02-25
CN106432225A (zh) 2017-02-22
ES2546635T3 (es) 2015-09-25
AU2015203480B2 (en) 2017-10-26
RS63612B1 (sr) 2022-10-31
HRP20202017T1 (hr) 2021-02-19
US20120245178A1 (en) 2012-09-27
US20200179377A1 (en) 2020-06-11
CU20120101A7 (es) 2012-10-15
MX2012007756A (es) 2012-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10946014B2 (en) Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
CN113135910A (zh) 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2018233527A1 (zh) 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
WO2018233526A9 (zh) 一种csf1r抑制剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM