EA025466B1 - Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения - Google Patents
Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA025466B1 EA025466B1 EA201200951A EA201200951A EA025466B1 EA 025466 B1 EA025466 B1 EA 025466B1 EA 201200951 A EA201200951 A EA 201200951A EA 201200951 A EA201200951 A EA 201200951A EA 025466 B1 EA025466 B1 EA 025466B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- pyridin
- cancer
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 87
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 154
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 300
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 82
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 4
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 2
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 104
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 33
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- VZMXFSCEGDLKRG-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1N=CC2=C1C=C(C(=O)O)S2 VZMXFSCEGDLKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 6
- BFOYAKWJZDQQSO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC(CBr)=NC2=C1 BFOYAKWJZDQQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVXPSQIYZCKHMN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC(C)=NC2=C1 NVXPSQIYZCKHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SBNILQRRTOQGGB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(F)=C(Br)C=CC2=N1 SBNILQRRTOQGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 5
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- ZMVDETXPQSIIHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC2=NN(CC)C=C21 ZMVDETXPQSIIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KSBXLXBYELWDNC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydroxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CO)=CC2=C(C(=O)OC)C=NN21 KSBXLXBYELWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- FUDXQYZITFGAQK-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C=CN2N=CC=C21 FUDXQYZITFGAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=N1 KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- RNNORVZOWRXGAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chloropyridin-3-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CN=CC=C1Cl RNNORVZOWRXGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- MVAGUPORAONUGQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CN2C=CN=C21 MVAGUPORAONUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWOQCGSIDCQVRM-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 HWOQCGSIDCQVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXBHZLHTTHMUTG-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=N1 BXBHZLHTTHMUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJFHCHXRJZRZKP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-thieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XJFHCHXRJZRZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN=C1Cl KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- WIWIOUAFBHZLNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1Cl WIWIOUAFBHZLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- CZXPBOPRQAPKGX-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 CZXPBOPRQAPKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAIWRKYDYWYFIT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=N1 KAIWRKYDYWYFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNLYSYKLOTUMJR-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-c]pyrazol-5-ylmethanol Chemical compound N1N=CC2=C1C=C(CO)S2 HNLYSYKLOTUMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJVKGYRFRFXCQQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O KJVKGYRFRFXCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVECTFRPHLELMG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC(CCl)=CC2=N1 YVECTFRPHLELMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJRXZMCJFCAZDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanal Chemical compound CC(Br)C=O BJRXZMCJFCAZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEWIVRMYTGWLOX-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=CC2=C(CBr)NN=C21 AEWIVRMYTGWLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUCGLTFMKPYVNT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-1h-pyridine-2-thione Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1S AUCGLTFMKPYVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAIWLFPPQNJAHO-UHFFFAOYSA-N 3-bromothieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CSC2=N1 KAIWLFPPQNJAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTLFLMZOABSJSV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC=C1Cl GTLFLMZOABSJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- XJUDBJZBIPNZOF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2N=CSC2=N1 XJUDBJZBIPNZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)S1 VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- TWXYYBJNHBGRBB-UHFFFAOYSA-N 7-(azidomethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=C(CN=[N+]=[N-])C=CN2N=CN=C21 TWXYYBJNHBGRBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPDVGSZEWMYGRS-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=C(CCl)C=CN2N=CN=C21 MPDVGSZEWMYGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 3
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 3
- 101100226004 Rattus norvegicus Erc2 gene Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MQDKIFOOGMKSPB-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=NC=NN21 MQDKIFOOGMKSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKMBZPPGWKZQPX-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N=CSC2=N1 WKMBZPPGWKZQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylene tetramine Natural products C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- LRJOKNYELSECDZ-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=NC=CN21 LRJOKNYELSECDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWJCGTFCAFYGAT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylmethanol Chemical compound N1=C(CO)C=CC2=NC=CN21 VWJCGTFCAFYGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHNNSMFTHAZLKZ-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)C=CC2=NC=CN21 KHNNSMFTHAZLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 3
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 3
- FFHLOZJKPAWEAX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2C(N)=C(C(=O)OC)SC2=C1 FFHLOZJKPAWEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTTXAKCLKGBDIR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(C)S1 ZTTXAKCLKGBDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYKMPYNXQVNLRB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=CC2=C(C(=O)OC)C=NN21 AYKMPYNXQVNLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXIFGUCZQLEFBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-4-nitrothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(C)S1 QXIFGUCZQLEFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMNCMZRUTZBGOH-UHFFFAOYSA-N methyl imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC)C=CC2=NC=CN21 MMNCMZRUTZBGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIDGNOLDYYRKHI-UHFFFAOYSA-N methyl thieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)OC)=CC2=N1 QIDGNOLDYYRKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAAMRBSFJYFWFW-UHFFFAOYSA-N methyl thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound N1=CC=C2SC(C(=O)OC)=CC2=C1 HAAMRBSFJYFWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN)=CC=C21 RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIFLNJLWZZABMI-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carbonitrile Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C#N)=CC=C21 NIFLNJLWZZABMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QPVJSNUQUNRAJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=N1 QPVJSNUQUNRAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLUKSWZEEAGBDH-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CN=C2SC(CO)=CC2=C1 XLUKSWZEEAGBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQQWSYFDZFBFKI-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CSC2=N1 BQQWSYFDZFBFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAOXZYFYNGRREA-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2SC(CO)=CC2=N1 SAOXZYFYNGRREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OADRKOXQOYSNDT-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridin-2-ylmethanol Chemical compound N1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 OADRKOXQOYSNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSBOITAWCYZQLT-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine-2-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 VSBOITAWCYZQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSAMGZYCCCUIEN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CNC2=N1 SSAMGZYCCCUIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMFEIJLRJXTSK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitrophenoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1ON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O FQMFEIJLRJXTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJLIQCLYTBENCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chlorotriazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC(CN3N=NC4=CC=C(N=C43)Cl)=NC2=C1 SJLIQCLYTBENCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLWAUBXGRIQAX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]cyclopentan-1-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2C(CCC2)=O)N=C1 GJLWAUBXGRIQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIWHWEDXEGNASX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,5-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 KIWHWEDXEGNASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNCJWUFMTTWDJV-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(CN=[N+]=[N-])=CNC2=N1 BNCJWUFMTTWDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHRQNDBSQCMUKO-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(CN=[N+]=[N-])=NNC2=N1 AHRQNDBSQCMUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHJOJXAUQXPGRU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(CO)=CN=C21 GHJOJXAUQXPGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVWBBSDRIYTGJF-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(COC)=CN=C21 UVWBBSDRIYTGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKRDCAJTMXOKLE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-(quinolin-6-ylmethylamino)-1h-pyridin-4-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(O)=C(N)C(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 HKRDCAJTMXOKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CN=C1C#N YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUYONWCMYWIAIZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(C)=CN=C21 RUYONWCMYWIAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRWQVXDAUNCCGU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(CCl)=CC=N1 RRWQVXDAUNCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIKYYFMYMOCBLE-UHFFFAOYSA-M 4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-1-ium-1-amine;2,4-dinitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O.CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=[N+](N)C=C1 GIKYYFMYMOCBLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WRDSDCYKWVXMRY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(oxan-4-yl)pyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1C1CCOCC1 WRDSDCYKWVXMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTRKXKAKNJCDL-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrazol-4-yl)-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(N=NN2CC=3C4=CC=CN=C4NC=3)C2=N1 HBTRKXKAKNJCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMRIFRSNGIVFB-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrazol-4-yl)-3-(quinolin-6-ylmethyl)-4H-triazolo[4,5-b]pyridin-7-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(O)=C(N=NN2CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C2=N1 TVMRIFRSNGIVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEWSINQKYKOGGE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrazol-4-yl)-3-(quinolin-6-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyridin-7-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(N)=C(N=NN2CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C2=N1 XEWSINQKYKOGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKDCYTHZDXJSHX-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazol-4-yl]-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=C(C=2N=C3N(CC4=CC5=CC=NN5C=C4)N=NC3=NC=2)C=NN1CCOC1CCCCO1 RKDCYTHZDXJSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRJYYYIVRNECDB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=NC4=NC=C(N=C43)Br)=CNC2=N1 FRJYYYIVRNECDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCCLUBJCLSIZOC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)N=C2SC(N)=NC2=C1 WCCLUBJCLSIZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEPRLWNMBTYGGD-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C=CN2N=CC=C21 WEPRLWNMBTYGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFIKQQLFQMNCRN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=C(Br)C(F)=CC2=N1 IFIKQQLFQMNCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=N1 UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- UVOXJECHJOLNRF-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)CC1(NC=CC(=C1)N)N Chemical compound N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)CC1(NC=CC(=C1)N)N UVOXJECHJOLNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 2
- SMBQNZCADOLJCR-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-ylmethanol Chemical compound N1=CC=C2SC(CO)=NC2=C1 SMBQNZCADOLJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PDEDTGYKRZLDAX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC2=C1C=NN2CC PDEDTGYKRZLDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEPZGUGQLAOODR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)S1 NEPZGUGQLAOODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- LUODDFVHFVFGME-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O LUODDFVHFVFGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFHVOEQUMGNHPU-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloropyridin-4-yl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 QFHVOEQUMGNHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCOCC1 GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 208000029817 pulmonary adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 2
- JZDRYPJLENDYQU-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylmethanol Chemical compound C1=C(CO)C=CN2N=CC=C21 JZDRYPJLENDYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRSDPDBQVZHCRC-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)O)C=NN21 HRSDPDBQVZHCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHXNAGGDXDKASM-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ylmethanamine Chemical compound N1=C(CN)C=CN2N=CC=C21 AHXNAGGDXDKASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- SEKHCAFZRYHQMP-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carbonyl chloride Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 SEKHCAFZRYHQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMNAJWHTELQUJU-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxamide Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 YMNAJWHTELQUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- NWXQGNYMZVZRER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O NWXQGNYMZVZRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DASVHIVBYJECLB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-amino-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-(quinolin-6-ylmethylamino)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C(N)C(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 DASVHIVBYJECLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFINZWWAVNIOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)-3-nitro-2-(quinolin-6-ylmethylamino)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 QKFINZWWAVNIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXAETGFJJRUNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-chloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ylmethylamino)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1[N+]([O-])=O PQXAETGFJJRUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUQXLLGHZISLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(pyridin-4-ylmethoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=NC=C1 SGUQXLLGHZISLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGZQKYOLRLVMHZ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2SC(C=O)=CC2=C1 HGZQKYOLRLVMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOINCMQZKBKHH-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 VKOINCMQZKBKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- WLIFXHPTOYQOTP-UHFFFAOYSA-N (1-ethylthieno[3,2-c]pyrazol-5-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(CN)=CC2=C1C=NN2CC WLIFXHPTOYQOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGPXTIXHVQTSL-UHFFFAOYSA-N (2-ethylthieno[3,2-c]pyrazol-5-yl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].S1C(C[NH3+])=CC2=NN(CC)C=C21 TWGPXTIXHVQTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YWVOZRKEWRXUNP-UHFFFAOYSA-N (3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CN2C(C)=CN=C21 YWVOZRKEWRXUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGBOHZPTJFCFE-UHFFFAOYSA-N (5-fluoroquinolin-6-yl)methanamine Chemical compound N1=CC=CC2=C(F)C(CN)=CC=C21 YKGBOHZPTJFCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSMJCHIPNCNJL-UHFFFAOYSA-N (7-fluoroquinolin-6-yl)methanamine Chemical compound C1=CN=C2C=C(F)C(CN)=CC2=C1 VYSMJCHIPNCNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMMHDAQXYXCQIR-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridin-2-ylmethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=NC(CN)=CC=C21 VMMHDAQXYXCQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEUZTMIQWIRHY-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-thieno[3,2-c]pyrazol-5-yl)ethanamine Chemical compound N1N=CC2=C1C=C(C(N)C)S2 RCEUZTMIQWIRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2CCOCC2)N=C1 BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGCRHVPUHAXAAE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(CC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UGCRHVPUHAXAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGKBGKIVPXGBN-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethanamine Chemical compound C1=C(C(N)C)C=CC2=NC=CN21 KMGKBGKIVPXGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUBLWBUSSQQIH-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylethanamine Chemical compound C1=C(C(N)C)C=CN2N=CC=C21 JHUBLWBUSSQQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORYGLQZYOJEIT-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylethanone Chemical compound C1=C(C(=O)C)C=CN2N=CC=C21 ZORYGLQZYOJEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOTUWRNOLDZFA-UHFFFAOYSA-N 1-quinolin-6-ylcyclopropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C1(N)CC1 ZFOTUWRNOLDZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDLITQZSPBITO-UHFFFAOYSA-N 1-thieno[3,2-c]pyridin-2-ylethanol Chemical compound N1=CC=C2SC(C(O)C)=CC2=C1 SBDLITQZSPBITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEXVMFCZIRMFX-UHFFFAOYSA-N 1-thieno[3,2-c]pyridin-2-ylethanone Chemical compound N1=CC=C2SC(C(=O)C)=CC2=C1 DBEXVMFCZIRMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKPUYJSUTVVSC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CN=C2NC(CN)=CC2=C1 AGKPUYJSUTVVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPSBHFXPGWHDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CNC2=N1 VWPSBHFXPGWHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXYTDCSLMGIAY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CN)=CC2=N1 MOXYTDCSLMGIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIYIGBETXBVAJ-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-c]pyrazol-5-ylmethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].N1N=CC2=C1C=C(C[NH3+])S2 CEIYIGBETXBVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYQPGPSAVRUXOC-UHFFFAOYSA-N 2-([1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyridine-2,3-diamine Chemical compound S1C(=NC=2C=NC=CC21)CC2(NC=CC=C2N)N NYQPGPSAVRUXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLIIADSFSMGSI-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC(CN=[N+]=[N-])=CC2=C1 WDLIIADSFSMGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNDUGLBMWAEWOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2C(CCC2)O)N=C1 FNDUGLBMWAEWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXYSPKYZYFGMF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-([1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NN(CCO)C=C1C1=CC=C(N=NN2CC=3SC4=CC=NC=C4N=3)C2=N1 BAXYSPKYZYFGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJSAUKUYSFCYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NN(CCO)C=C1C1=CN=C(N=NN2CC3=CC4=CC=NN4C=C3)C2=N1 KJSAUKUYSFCYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQPDQPVKYZEQU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[3-(hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]methyl]triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NN(CCO)C=C1C1=CN=C(N=NN2CC3=CN4C(CO)=CN=C4C=C3)C2=N1 VKQPDQPVKYZEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMXJFLMFLNJCQT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[3-(hydroxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]methyl]triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NN(CCO)C=C1C1=CN=C(N=NN2CC3=CC4=C(CO)C=NN4C=C3)C2=N1 IMXJFLMFLNJCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJGGOUBWQEGMT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[3-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]methyl]triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C2=C(COC)C=NN2C=CC=1CN(C1=N2)N=NC1=NC=C2C=1C=NN(CCO)C=1 FHJGGOUBWQEGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCCC1=O AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQULGIBLLRNWCE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=C(CN)NN=C21 UQULGIBLLRNWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1Br DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFLYFCBISPFOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(N=NN2CC3=CN4C(Br)=CN=C4C=C3)C2=N1 UIFLYFCBISPFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBUVOQBTLLIGM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-(methoxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]ethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C=1N2C(COC)=CN=C2C=CC=1C(C)N(C1=N2)N=NC1=NC=C2C=1C=NN(C)C=1 GIBUVOQBTLLIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUPKNWFSXMDTO-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(methoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]methyl]-5-[1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazol-4-yl]triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C=1C2=C(COC)C=NN2C=CC=1CN(C1=N2)N=NC1=NC=C2C(=C1)C=NN1CCOC1CCCCO1 ITUPKNWFSXMDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Cl RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHBHEYNLYNJAM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=CC2=C(C)NN=C21 STHBHEYNLYNJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQDTJZNOKSVMN-UHFFFAOYSA-N 4-([1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(CC=2SC3=CC=NC=C3N=2)=C1N ISQDTJZNOKSVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 1
- YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYRMBQRXOMOMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=NC=C1C=O DYRMBQRXOMOMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFJDQUJQGGZOW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-bromotriazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl)methyl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CN2N=CC(C=O)=C2C=C1CN1N=NC2=NC=C(Br)N=C21 QLFJDQUJQGGZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTCXXKZHHYTFB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl]ethyl]pyridin-2-amine Chemical compound N1=NC2=NC=C(C3=CN(C)N=C3)N=C2N1C(C)C1=CC=C(N)N=C1 HSTCXXKZHHYTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLUQWSTIYGBFP-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]triazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl]methyl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=NN(CCO)C=C1C1=CN=C(N=NN2CC3=CC4=C(C=O)C=NN4C=C3)C2=N1 IVLUQWSTIYGBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYANAPRTDDQFJY-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CN=C(C#N)C=N1 VYANAPRTDDQFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZOURLPNVKSRH-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylpyrazol-4-yl)-3-nitro-2-(quinolin-6-ylmethylamino)-1h-pyridin-4-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(O)=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 YRZOURLPNVKSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEKKSHDYVBYQS-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylpyrazol-4-yl)-3-nitro-2-n-(quinolin-6-ylmethyl)pyridine-2,4-diamine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 NKEKKSHDYVBYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETMPFPCEQBDIU-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-bromotriazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN3N=NC4=NC=C(N=C43)Br)=CC=C21 UETMPFPCEQBDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBRDVWHDMGIEAF-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-chlorotriazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN3N=NC4=CC=C(N=C43)Cl)=CC=C21 MBRDVWHDMGIEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTNJNOXGXKJMW-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-pyridin-4-ylsulfanyltriazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1CN(C1=N2)N=NC1=NC=C2SC1=CC=NC=C1 BPTNJNOXGXKJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMWTIGQSZECQP-UHFFFAOYSA-N 6-[[5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(N=NN2CC3=CN4C(C=O)=CN=C4C=C3)C2=N1 JQMWTIGQSZECQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADDVQRGSWWFSO-UHFFFAOYSA-N 6-[[7-chloro-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]quinoline Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(Cl)=C(N=NN2CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C2=N1 FADDVQRGSWWFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXZCRCTNZCHKJ-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)N=N1 OTXZCRCTNZCHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTWUSGMJSEFLR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazine-2,3-diamine Chemical compound N1C=C(C=2C1=NC=CC=2)CC1(NC(=CN=C1N)Br)N SXTWUSGMJSEFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100346189 Caenorhabditis elegans mpc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150044367 MKC1 gene Proteins 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N [(2s,3s,4s,5r,6r)-5-hydroxy-2-methyl-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]oxan-2-yl]methoxy]-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxyoxan-3-yl] (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OCCC=3C=CC(O)=CC=3)O2)O)O[C@H]1C URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N 0.000 description 1
- BWYNVMZVYPDEIC-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-ylmethanamine Chemical compound C1=C(CN)C=CC2=NC=NN21 BWYNVMZVYPDEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRAFJNQNVUWOZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-ylmethanamine Chemical compound C1=C(CN)C=CN2N=CN=C21 GNRAFJNQNVUWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJBKMIHBJYJSL-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=N1 HGJBKMIHBJYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXFJGNRXCEYQP-UHFFFAOYSA-N [1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound C1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(CN)=CC2=C1 CVXFJGNRXCEYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOHRASHJHWCFMW-UHFFFAOYSA-N [3-(methoxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CN2C(COC)=CN=C21 ZOHRASHJHWCFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCDAQNRKZYATD-UHFFFAOYSA-N [5-[[5-[1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazol-4-yl]triazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl]methyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C2=C(CO)C=NN2C=CC=1CN(C1=N2)N=NC1=NC=C2C(=C1)C=NN1CCOC1CCCCO1 PVCDAQNRKZYATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTJTQFXXSEEQL-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(N(C(=CC1)Cl)CC=1SC2=C(C=NC=C2)N1)N Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(N(C(=CC1)Cl)CC=1SC2=C(C=NC=C2)N1)N HFTJTQFXXSEEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030002 adult glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZPQVSAYWOQAEMZ-UHFFFAOYSA-N boric acid;1h-pyrazole Chemical class OB(O)O.C=1C=NNC=1 ZPQVSAYWOQAEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N bromoethane;magnesium Chemical compound [Mg].CCBr WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAQDTCKEBKJBO-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazin-6-ylmethanamine Chemical compound C1=NC(CN)=CN2C=CN=C21 ZMAQDTCKEBKJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUJFPISKLSRTF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylmethanamine Chemical compound N1=C(CN)C=CC2=NC=CN21 QHUJFPISKLSRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N isobutyl nitrite Chemical compound CC(C)CON=O APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000012007 large scale cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- MFWCDPZRKMJDRH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(C(=O)OC)=CC2=C1 MFWCDPZRKMJDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVOEZPSDVWJKB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(aminomethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CN)=CC2=C(C(=O)OC)C=NN21 GVVOEZPSDVWJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUFCSTWPCWKKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC2=C(C(=O)OC)C=NN21 HVUFCSTWPCWKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002073 mitogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- YZSHIGGQYHVKCR-UHFFFAOYSA-N n-[3-amino-6-chloro-2-(quinolin-6-ylmethylamino)pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1N YZSHIGGQYHVKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOHRSGJUMDOIQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[1-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazin-3-yl]ethyl]pyridin-2-yl]formamide Chemical compound N1=NC2=NC=C(C3=CN(C)N=C3)N=C2N1C(C)C1=CC=C(NC=O)N=C1 POOHRSGJUMDOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLGZRWQSVTVJT-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ylmethylamino)pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1[N+]([O-])=O IVLGZRWQSVTVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N o-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KBJMYBSEFSJJNV-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C=NN21 KBJMYBSEFSJJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBIQTAHQJBHQDS-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CN=C2SC(CN)=CC2=C1 BBIQTAHQJBHQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTTBJYUTUCTCHG-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CSC2=N1 YTTBJYUTUCTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCCIIHILYHGSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridin-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC(CN)=CC2=N1 PJCCIIHILYHGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSBMAOHAFKABU-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridin-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2SC(CN)=CC2=C1 YJSBMAOHAFKABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQYMSKNROZHCD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridin-2-ylmethanol Chemical compound N1=CC=C2SC(CO)=CC2=C1 PRQYMSKNROZHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Substances [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Обеспечены определенные триазолопиридины и триазолопиразины формулы 1где X, Y, R, R, R, Rи Rимеют любое из значений, описанных здесь; способ их получения; фармацевтические композиции, содержащие их; и их применение в качестве ингибиторов c-Met для лечения клеточных пролиферативных нарушений.
Description
(57) Обеспечены определенные триазолопиридины и триазолопиразины формулы 1
025466 Β1 где X, Υ, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют любое из значений, описанных здесь; способ их получения; фармацевтические композиции, содержащие их; и их применение в качестве ингибиторов с-Ме! для лечения клеточных пролиферативных нарушений.
Белок е-Мс1. также известный как рецептор фактора роста гепатоцитов (НОР), представляет собой трансмембранный 190 кДа гетеродимер с тирозинкиназной активностью, кодированный с-те! онкогеном. НОР/с-Ме1 сигнальный путь, как было показано, демонстрирует различные клеточные ответы, включая митогенетическую, пролиферативную, морфогенную и ангиогенную активность. Ингибирование НОР/с-Ме! пути имеет существенный потенциал для лечения рака.
Обеспечивается по меньшей мере одно соединение формулы 1
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает Ν, Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- и К1 выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -ΟΝ, -С(О)ХК13К14, -ХК13К14, -Хк13С(О)Кп, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -ЧК13С(О)ОК12, -ХК13С(О)ХК13К14, -ΝΟ2, -8(О)пК12, -8(Ο)ηΝΚ13Κ14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ЧК13К14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает Ν, Υ отсутствует и К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СН -С(О)ХК13К14, -ХК13К14, -ХК13С(О)К11, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -\Н';С(О)ОН \ -\КТ'(О)\К Ίί \ -ΝΟ2, -8(О)пК12, -8(Ο)ηΝΚ13Κ14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает С(К6), Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- или Υ отсутствует и К1 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -ΟΝ, -С(О)ХК13К14, -ХК13К14, -ΝΚ13Ο(Ο)ΚΠ, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -ХК13С(О)ОК12, -ХК13С(О)ХК13К14, -ΝΟ2, -8(О)..К\ -8(Ο)ηΝΚ13Κ14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;
К2 и К3 независимо выбирают из водорода и алкила или К2 и К3 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;
К4 выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из
-С(О)\К;К\
-ХК13К14,
-ОС(О)К1 гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК1 -ХК13С(О)К11, -ΝΚ138(Ο)ηΚ12, -ΝΚ138(Ο)ηΝΚ13Κ14, -\К;С(О)ОК и -\К’С(О)\К’К;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
11 галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК
ХК13С(О)ОК12, -ХК13С(О)ХК13К14, -С(О)ХК13К14, -8(О).К и -8(О)..\КК;
К5 выбирают из водорода, галогена, ОН, ИН2, СР3, -СР2Н, алкила, алкенила и алкинила; К6 выбирают из водорода, -ОН, -ХН2, -ИНС(О)К11, галогена и алкила;
К7 выбирают из водорода и низшего алкила;
ХК13К14,
-ХК13С(О)К11,
-ΝΚ138(Ο)ηΚ12,
ХК^^ОЦЫК^К14,
- 1 025466 каждый η независимо означает 0, 1 или 2;
К11, К12, К13 и К14 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси, и низшего алкокси, или К13 и К14, вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и дополнительно необязательно включает один или два дополнительных гетероатомов в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -О-, -8- и -Ы(К15)-;
К15 выбирают из водорода, низшего алкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -С(О)ЫК13К14, -8(О)пК12 и -8(О)пМК13К14, при условии, что
К1 не является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 4пиридинилом;
когда X означает Ν, К2 означает водород или метил, К3 и К5 означают водород и Υ отсутствует, то К1 не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил, или 2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил;
когда X означает Ν, К2, К3 и К5 означают водород, и Υ означает -О- или -Ν(Ρ.7)-. и К1 означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил, или 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; то К4 означает необязательно замещенный гетероарил.
Также обеспечивается композиция, включающая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Также обеспечивается способ ингибирования активности е-Ме1, включающий введение в контакт рецептора с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь. Также обеспечивается способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию е-Ме1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь. В том смысле, в каком они употребляются в настоящем описании, следующие слова, фразы и символы в целом имеют значения, изложенные ниже, кроме случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иначе. Следующие сокращения и термины имеют везде указанные значения: Тире которое не расположено между двумя буквами или символами, используют для указания точки присоединения заместителя. Например, радикал -ί'.ΌΝΗ2 присоединен через атом углерода.
Термин алкил в этом документе относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т-бутил. Низший алкил относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-4 атомов углерода.
Под термином алкокси подразумевают алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Алкоксигруппы будут обычно содержать от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Низший алкокси относится к алкоксирадикалу с прямой или разветвленной цепью, где алкильная часть содержит 1-4 атомов углерода.
Термин алкенил в этом документе относится к С2-10углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, винил, 2-пропенил и 2-бутенил.
Термин алкинил в этом документе относится к С2-10углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.
Термин циклоалкил относится к насыщенной и частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 3-12 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, и циклооктил. Кольцо может быть насыщенным или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным.
Арил охватывает
5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензол;
бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например нафталин, индан, и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например флуорен.
- 2 025466
Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, приконденсированные к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из производных замещенного бензола и содержащие свободные валентности на атомах кольца, называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, производные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых могут оканчиваться на -ил, образованные путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиден. Арил, однако, не охватывает или только частично покрывает тем или иным способом гетероарил, отдельно определенный ниже. Следовательно, если один или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся кольцевая система представляет собой гетероарил, а не арил, как указано в данном документе. Термин галоген (остаток) включает остаток фтора, хлора, брома и йода, и термин галоген (вещество) включает фтор, хлор, бром и йод в виде простых веществ.
Термин гетероарил относится к
5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце;
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.
Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, приконденсированное к 5-7-членному циклоалкильному кольцу. В случае таких конденсированных, бициклических гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец содержит один или несколько гетероатомов, точка присоединения может быть на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.
Когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе - не более чем 2. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле - не более чем 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным (пронумеровано начиная от положения присоединения, которому присвоено старшинство 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил, и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Двухвалентные радикалы, производные от одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваться на -ил, получаемые путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильную группу с двумя точками присоединения называют пиридилиден. Гетероарил не охватывает или только частично покрывает арильные группы, как определено выше.
Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-О-) заместителями, такие как пиридинил Ν-оксиды.
Под термином гетероцикл подразумевают одиночное алифатическое кольцо, обычно с 3-7 атомами в кольце, содержащее по меньшей мере 2 атома углерода, в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, и азота, а так же их комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеупомянутых гетероатомов. Гетероцикл также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, конденсированному с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещенным с помощью оксо-группы. Точка присоединения может быть углеродом или гетероатомом в гетероциклическом кольце.
Пригодные гетероциклы включают, например (пронумеровано начиная от положения присоединения, которому присвоено старшинство 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Подразумевают, что морфолинильные группы также включают 2-морфолинил и 3-морфолинил (где пронумерованному кислороду присвоено старшинство 1). Замещенный гетероцикл также включает кольце- 3 025466 вые системы, замещенные одним или несколькими оксо-фрагментами, такие как пиперидинил Ν-оксид, морфолинил-Ы-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
Под термином необязательный или необязательно подразумевают, что после описанное событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не случается. Например, необязательно замещенный алкил охватывает и алкил и замещенный алкил, как определено ниже. Специалисту в данной области техники, что касается какой-либо группы, содержащей один или несколько заместителей, будет понятно, что такие группы не предназначены для введения какого-либо замещения или схем замещения, которые являются стерически непригодными, синтетически невозможными и/или обладающими собственной неустойчивостью. Термин замещенный, в данном контексте, означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен на вариант из указанной группы, при условии, что обычная валентность обозначенного атома не превышена. Когда заместителем является оксо (т.е. =0), то заменяется 2 атома водорода на обозначенном атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или пригодным синтетическим промежуточным соединениям. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое является в достаточной мере устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси, и последующее введение в препарат в качестве агента, обладающего, по меньшей мере, практической ценностью. Если не оговорено иное, заместители называют в ядре структуры. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил перечислен в качестве возможного заместителя, точка присоединения этого заместителя к ядру структуры находится в алкильной части.
В некоторых вариантах осуществления замещенный одним или несколькими группами относится к двум атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным двумя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления замещенный одной или несколькими группами относится трем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным тремя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления замещенный одной или несколькими группами относится четырем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным четырьмя вариантами из указанной группы заместителей. Соединения описанные в данном изобретении включают, но не ограничиваются перечисленным, их оптические изомеры, рацематы, и другие их смеси. В таких ситуациях, отдельные энантиомеры или диастереоизомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметричного синтеза или путем разделения рацематов или смесей диастереоизомеров. Разделение рацематов или смесей диастереоизомеров может быть выполнено, например, с помощью стандартных методов, таких как кристаллизация в присутствии агента для оптического расщепления, или хроматография, с использованием, например, колонки для хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Кроме того, такие соединения включают Ζ- и Е-формы (или цис- и транс-формы) соединений с углерод-углеродными двойными связями. В случае, если соединения, описанные в данном изобретении, существуют в разных таутомерных формах, подразумевают, что термин соединение включает все таутомерные формы соединения. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и клатраты. Подобным образом, подразумевают, что термин соль включает все изомеры, рацематы, другие смеси, Ζ- и Е-формы, таутомерные формы и кристаллические формы соли указанного соединения.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются перечисленным, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат, и подобные соли; а так же соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат, и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН2)П-СООН, где η означает 0-4, и подобные соли. Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются перечисленным катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония.
Кроме того, если соединение, описанное в данном изобретении, получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности, фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена путем растворения свободного основания в пригодном органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с обычными методиками получения солей присоединения кислот из основных соединений. Специалист в данной области техники отметит различные синтетические методы, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения. Сольват, такой как гидрат, образуют путем взаимодействия растворителя и соединения. Подразумевают, что термин соединение включает сольваты, в том числе гидраты, соединений. Подобным образом, соли включают сольваты, такие как гидраты, солей. Пригодными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в том числе моногидраты и полугидраты.
Хелаты образуют путем координирования соединения к иону металлов в двух (или более) точках. Подразумевают, что термин соединение включает хелаты соединений. Подобным образом, соли
- 4 025466 включают хелаты солей. Нековалентный комплекс образуют путем взаимодействия соединения и другой молекулы, где ковалентная связь между соединением и указанной молекулой не образуется. Например, комплексообразование может происходить благодаря ван-дер-ваальсовским взаимодействиям, образованию водородных связей, и электростатическим взаимодействиям (также называемым ионное связывание). Такие нековалентные комплексы включены в термин соединение.
Термин водородная связь относится к форме ассоциации между электроотрицательным атомом (так называемый акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным к второму, относительно электроотрицательному атому (так называемый донор водородной связи). Пригодные доноры и акцепторы водородной связи хорошо изучены в медицинской химии (О.С. Рипсп1с1 апй Л.Ь. МсС1е11ап, Тйе Нуйгодеп Вопй, Ргеешап, Сан-Франциско, 1960; К. Тау1ог апй О. Кеппагй, Нуйгодеп Вопй Оеоте!гу ίη Отдашс СгуШаЕ. ЛссоипЬ о£ Сйешюа1 Кекеагсй, 17, с. 320-326 (1984)).
В данном контексте термины группа, радикал или фрагмент являются синонимичными и предназначены для указания функциональных групп или фрагментов молекул, присоединяемых к связи или другим фрагментам молекул.
Термин активное средство используют для указания химического вещества, которое обладает биологической активностью. В некоторых вариантах осуществления активное средство является химическим веществом, обладающим фармацевтической ценностью. Терапия или лечение или облегчение относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, субъекту, который страдает раковым заболеванием, или у которого наблюдаются симптомы рака, или который имеет предрасположенность к появлению рака, с целью лечения, исцеления, облегчения, ослабления, изменения, устранения, улучшения, нормализации, или влияния на рак, симптомы рака, или предрасположенность к появлению рака.
Термин эффективное количество относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективному для лечения заболевания или расстройства у субъекта. В случае рака, эффективное количество может вызывать любое из изменений, наблюдаемых или измеряемых у субъекта, как описано в определении терапии, лечения и облегчения выше. Например, эффективное количество может снижать число раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы в том числе, например, распространение опухоли в мягкую ткань и кость; ингибировать или останавливать метастазирование рака; ингибировать или останавливать рост опухоли; ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком, снижать болезненность и летальность; нормализировать качество жизни; или может вызывать комбинация таких действий. Эффективное количество может быть количеством, достаточным для уменьшения симптомов заболевания, чувствительного к ингибированию активности с-Ме!. В случае терапии рака, эффективность ш У1уо может, например, быть измерена путем оценки срока выживания, времени до прогрессирования заболевания (ТТР), быстроты реакции (КК), длительности ответа, и/или качество жизни. Эффективные количества могут изменяться, как очевидно, специалистом в данной области техники, в зависимости от пути введения, используемых вспомогательных веществ, и других, совместно используемых, лекарственных средств.
Термин ингибирование указывает на уменьшение исходной биологической активности или активности процесса. Ингибирование активности с-Ме! относится к уменьшению активности с-Ме! в результате прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, относительно активности сМе! при отсутствии по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной ее фармацевтически приемлемой соли. Уменьшение активности может наблюдаться в результате прямого взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с с-Ме!, или в результате взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с одним или несколькими другими факторами, которые в свою очередь оказывают влияние на с-Ме! активность. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, может уменьшать с-Ме! активность путем прямого присоединения к с-Ме!, путем воздействия (прямого или косвенного) на другой фактор, заставляя его уменьшать активность с-Ме!, или путем (прямого или косвенный) уменьшения количества с-Ме!, присутствующей в клетке или организме.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены ниже.
Обеспечивается по меньшей мере одно соединение формулы 1
- 5 025466 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает Ν, Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- и К1 выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СЫ, -С(О)ЫК13К14, -ΝΚ13К14, -ЫК13С(О)К11, -ХК138(О)пК12, -ΝΚ138(Θ)ηΝΚ13Κ14, -ЫК13С(О)ОК12, -ЫК13С(О)ЫК13К14, -ЫО2, -8(О)пК12, -8(О)ПЫК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает Ν, Υ отсутствует и К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СМ, -С(О)\К;К/ -ΝΚ13Κ14, -\К;С(О)К. -ΝΚ138(О)пК12,
-NК138(О)ηNК13К14, -\К;С(О)ОК 2. -\К;С(О)\К 3К14, -\О;. -8(О)пК12, -8(О)..\Н;Н \ гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или
X означает С(К6), Υ выбирают из -О-, -8- и -Ν(Κ7)- или Υ отсутствует, и К1 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -СК, -С(О)ХК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ИК13С(О)К11, -ИК138(О)пК12, -ХК138(О)пНК13К14, -ХК13С(О)ОК12, -\НС(О)\НН. -ИО2, -8(О)пК12, -8(О)пХК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;
К2 и К3 независимо выбирают из водорода и алкила, или К2 и К3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;
К4 выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)ХК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)К11, -\К;С(О)К. -ХК138(О)пК12, -ХК138(О)пХК13К14, -ХК13С(О)ОК12 и -ΝΚ13ΟΌ)ΝΚ13Κ14;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
11 галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК
-ХК13С(О)ОК12, -\Н';С(О)\Н';Н'4. -С(О)\НН. -8(О)пК и -8(О)пХК3К4;
К5 выбирают из водорода, галогена, ОН, ΝΗ2, СР3, -СР2Н, алкила, алкенила и алкинила;
К6 выбирают из водорода, -ОН, -ΝΉ2, -ХНС(О)КП, галогена и алкила;
К7 выбирают из водорода и низшего алкила; каждый п независимо означает 0, 1 или 2;
К11, К12, К13 и К14 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, или К13 и К14, вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и дополнительно необязательно включает один или два дополнительных гетероатомов в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -О-, -8- и -Ν(Ρ15)-; и
К15 выбирают из водорода, низшего алкила, -С(О)К11, -С(О)ОКГ -8(О)пХК13К14, при условии, что
ΝΚ13Κ14,
-ХК13С(О)К11,
-ИК138(О)пК12,
ХК^Ю^ХК^К14,
-С(О)\Н ;н 4.
-8(О)пК12 и
- 6 025466
К1 не является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 4пиридинилом;
когда X означает Ν, К2 означает водород или метил, К3 и К5 означают водород и Υ отсутствует, то К1 не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил или 2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил; и когда X означает Ν, К2, К3 и К5 означают водород, и Υ означает -О- или -Ы(К7)-, и К1 означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил или 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; то К4 означает необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления X означает Ν. В некоторых вариантах осуществления X означает С(К6). В некоторых вариантах осуществления К6 выбирают из водорода, галогена и низшего алкила. В некоторых вариантах осуществления К6 означает водород. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -О-. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -§-. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -Ы(К7)-. В некоторых вариантах осуществления К7 означает водород или метил. В некоторых вариантах осуществления К7 означает водород. В некоторых вариантах осуществления Υ отсутствует. В некоторых вариантах осуществления К1 означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, С(О)К11, -С(О)ОК11, -СЫ, -С(О)ЫК13К14, -ЫК13К14, -ЫК13С(О)К11, -ЫК138(О)ПК12,
-ЫК138(О)ПЫК13К14, -ЫК13С(О)ОК12, -ЫК13С(О)ЫК13К14, -ЫО2, -8(О)ПК12, -8(О)ПЫК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ЫК13К14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. В некоторых вариантах осуществления К1 означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из хинолин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-2-ила, бензо[б]тиазол-6-ила и имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси. В некоторых вариантах осуществления К1 выбирают из хинолин-6-ила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает кольцевую систему, выбранную из
где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими груп- 7 025466 пами, выбранными из -ΝΚ13Κ14, -\Н ;С(О)Н галогена, СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, С(О)ОК11, -ΟΝ,
-0(0)ΝΚ13Κ14,
КК13§(О)ПК12, -КК138(О)1Ж13К14, -ЫК13С(О)ОК12, -ΝΚ ЧОАПС -\О, -8(О)ПК12, -8(О)АК.|3К.14. гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. Во избежание неправильного толкования, каждая из вышеуказанных кольцевых систем может быть присоединена к углероду, несущему К2 и К3 на любом открытой валентности на любом из колец в кольцевых системах.
В некоторых вариантах осуществления К1 означает кольцевую систему, выбранную из
где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К11, С(О)ОК11, -СК, -С(О)КК13К14, -ΝΚ13Κ14, -КК13С(О)К11, -№К?3§(О)ПК12, -КК13§(О)ПКК13К14, -Ж^С^ОК12, -КК13С(О)КК13К14, -ЫО2, -8(О)ПК12, -§(О)ПКК13К14, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и низшего алкила, замещенного гетероциклом. Во избежание неправильного толкования, каждая из вышеуказанных кольцевых систем, изображенных выше, присоединяется к углероду, несущему К2 и К3 в указанном положении.
В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 независимо выбирают из водорода и С1-С6-алкила или К2 и К3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления К2 означает водород и К3 выбирают из водорода и С1-С6-алкила. В некоторых вариантах осуществления К2 означает водород и К3 выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления К2 и К3 означают водород. В некоторых вариантах осуществления К2 и К3, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано,
-\Н;С(О)Н \
-КК138(О)ПК12,
-мгадпмпг галогена, -С(О)ОК“, -С(О)\Н;Н\ \Н;С(О)ОН; и -КК13С(О)КК?3К \Н ;Н \
-ОС(О)К1 низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего ал- 8 025466 кила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК
-ХК13С(О)ОК12, -\НС(О)\НН' 4, ΌΟιΝΙΠν -8(О)ПК12 и -δ(Ο)ηΝΚ13Κ14.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, -№К?^(О)пК12, низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из
-ΝΚ13Κ14,
-\НС(О)Н''.
-ΝΚ138(Θ)ηΚ12,
-\Ηδ(Ο)..\ΗΗ.
-С(О)ХК13К14,
-ΝΚ13Κ14,
-ОС(О)К1 гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК1 -ХК13С(О)К11, -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -\К;С(О)ОК и -\Н’С(О)\Н’Н;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
11 галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК1
-\К;С(О)ОК 2. -ХК13С(О)ХК13К14, -С(О)\Н Н . -δ(Ο)ηК и -δίΟΐΑΉΉ.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)МК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)К11, -ХК13С(О)К11, -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -ХК13С(О)ОК12 и -\К;С(О)\К 3К14;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК1
-\К;С(О)ОК ί -ХК13С(О)ХК13К14, -С(О)ХК13К14, ^(О)пК12 и ^(О)пЫК13К14.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила, и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР3, -СР2Н, гидрокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из
ΝΚ13Κ14,
-ΝΚ13Κ14,
-ХК13С(О)К11,
-\К;С(О)К.
-ЧК^(О)пК12,
-№К?^(О)пК12,
-МК?^(О)пМК13К14,
-№К?^(О)пМК13К14, низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из -ОС(О)К11,
-С(О)\К;К\
-ΝΚ13Κ14, гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК1 -\К;С(О)К. -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -\К;С(О)ОК и -\Н’С(О)\Н’Н;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
галогена, циано, -С(О)К11, -С(О)ОК11, -ΝΚ13Κ14, -ΝΚ13С(О)К11, \К;С(О)ОК ί -ΝΚ1 ;С(О)\К;К 4,
-С(О)\К;К\
-δ(Ο)..Η; и ^(О)пМК13К14.
-№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14,
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Нпиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)МК13К14, -МК13К14, -ОС(О)К11, -ХК13С(О)К11, -№К?^(О)пК12, -№К?^(О)пМК13К14, -ХК13С(О)ОК12 и -ХК13С(О)ЫК13К14;
низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низше- 9 025466 го алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси;
>11 Л'/ГЛхГЛП 1 1
ПК13К14,
-МК13С(О)К11,
-ΝΚ138(Θ)ηΚ12,
-ΝΚ138(Θ)ηΝΚ13Κ14, галогена, циано, -С(О)К, -С(О)ОК‘
-МК13С(О)ОК12, -\Н;С(О)\Н;Н \ -С(О)\Н Н . -8(О)ПК12 и -διΟί.ΝΚ ΊΓ.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Нпиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК11, -С(О)МК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)К11, МК13С(О)К11, -МК?^(О)пК12, -МК?^(О)пМК.13К14, ^К13С(О)ОК12 и -ΝΚ13ΟΌ)ΝΚ13Κ14;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Нпиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, и галогена.
В некоторых вариантах осуществления К4 означает низший алкил. В некоторых вариантах осуществления К5 означает водород. В некоторых вариантах осуществления η означает 0. В некоторых вариантах осуществления η означает 1. В некоторых вариантах осуществления η означает 2.
Также обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений 1-332 и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанная здесь.
Соединения, описанные в данном изобретении, и/или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть синтезированы из доступных для приобретения исходных веществ с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Следующие схемы иллюстрируют методы получения большинства соединений. В каждой из схем ЬС и ЬС' означают уходящие группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Υ' означает-ΝΗΚ7, -ОН, -δΗ, -В(ОН)2, или В(ОК')2; К1, К2, К3, К4, К5 и Υ принимают значения, указанные в данном изобретении.
Схема I
Полученные таким образом соединения могут быть далее модифицированы в их периферийных по- 10 025466 ложениях с обеспечением целевых соединений. Синтетические химические превращения описаны, например, в работах К. Ьагоек, Сотргейепкгуе Огдаше ТгапкГогтайопк, УСН РиЬйкйегк (1989); Т.^. Сгееие апб Р.С.М. \УШ5. РгоЮсЦуе Сгоирк ίη Огдайс 8уййе818, 3-е изд., 1оНи ^йеу апб 8опк (1999); Ь. Иекег апб М. Иекег, Иекег апб Иекег'к Кеадейк £ог Огдаше 8уййе818, 1оНп \УПеу апб 8опк (1994); и Ь. Рациейе, ред. Епсус1ореб1а о£ Кеадейк £ог Огдаше 8уййе818, 1оНп ^йеу апб 8опк (1995) и их более поздних изданиях.
Перед применением по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные здесь, могут быть очищены с помощью колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации, или другими пригодными методами.
Также обеспечивается композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композицию, включающую по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно вводить разными известными способами, например пероральным, парентеральным, путем ингаляционного распыления или через имплантированный источник. Термин парентеральный в данном контексте включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, надчревную, интратекальную, внутриочаговую и внутричерепную инъекции или технику вливания.
Пероральная композиция может быть любой пероральной приемлемой лекарственной формой, включая, но не ограничиваясь перечисленным, таблетки, капсулы, эмульсии, и водные суспензии, дисперсии и растворы. Широко применяемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие вещества, такие как стеарат магния, также типично добавляют к таблеткам. В случае перорального введения в форме капсул, пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный компонент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, в сочетании с эмульгирующим или суспендирующим агентами. При необходимости, могут быть добавлены определенные подсластители, вкусовые вещества, или красящие вещества.
Стерильная инъецируемая композиция (например, водная или масляная суспензия) может быть составлена по методикам, известным в данной области техники с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Т\\ееп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди фармацевтически приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, присутствуют маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъецируемых композиций, в равной степени, как и природные фармацевтически-приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие вещества. Ингаляционная композиция может быть получена по методикам, хорошо известным в области технологии приготовления лекарственного средства, и может быть получена в виде растворов в соляном растворе, используя бензиловый спирт или другие пригодные консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие вещества, известные в данной области техники.
Композиция для местного введения может быть составлена в виде масла, крема, лосьона, мази и т.п. Пригодные носители для композиции включают растительные или минеральные масла, белый петролатум (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более чем С12). В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель является одним компонентом, в котором растворяется активный компонент. Также, при необходимости, могут быть включены эмульгирующие вещества, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также и агенты, придающие цвет или аромат. Кроме того, в лекарственной форме для наружного применения могут использоваться агенты, усиливающие проникновение через кожу. Примеры таких усиливающих агентов могут быть найдены в патентах США 3989816 и 4444762.
Крема могут быть составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося воска и воды, в которую примешивают смесь активного компонента, растворенного в небольшом количестве масла, такого как миндальное масло. Примером такого крема является крем, который включает приблизительно 40 частей воды, приблизительно 20 частей воска, приблизительно 40 частей минерального масла и приблизительно 1 часть миндального масла. Мази могут быть составлены путем смешивания раствора активного компонента в масле растительного происхождения, например, миндальном масле, с теплым мягким парафином, и последующего охлаждения смеси. Примером такой мази является мазь, которая включает приблизительно 30 мас.% миндаля и приблизительно 70 мас.% белого мягкого парафина. Фармацев- 11 025466 тически приемлемый носитель относится к носителю, который совместим с активными компонентами композиции (и, в некоторых вариантах осуществления, в состоянии стабилизировать активные компоненты) и не вреден для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие компоненты, такие как циклодекстрины (которые образуют специфические, более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, описанным в данном описании), могут использоваться в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки активных компонентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия, и пигменты, такие как Б&С Желтый #10. Пригодные ίη νίίτο исследования могут использоваться для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном описании, в отношении ингибирующей активности на с-МеГ По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном описании, далее могут быть проанализированы на эффективность лечения рака с помощью ίη νίνο исследований. Например, соединения, описанные в данном описании, и/или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть введены животному (например, мышиная модель), которое страдает раковым заболеванием и, соответственно, могут быть достигнуты терапевтические эффекты. На основе результатов, также может быть определен соответствующий диапазон доз и путь введения животным, таким как люди.
Также обеспечивается способ ингибирования активности с-Ме1. Способ включает введение рецептора в контакт с количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективным для ингибирования активности с-Ме1. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно применять для достижения полезного терапевтического или профилактического действия, например, у субъектов с раком. В данном контексте термин рак относится к клеточным расстройствам, которые характеризуются неконтролируемой или дерегулируемой пролиферацией клеток, пониженной клеточной дифференцировкой, неуместной способностью к поражению окружающих тканей, и/или способностью к формированию нового роста в эктопических областях. Термин рак включает, но не ограничивается перечисленным, солидные опухоли и опухоли крови. Термин рак охватывает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин рак дополнительно охватывает первичный и метастатический рак. Неограничивающие примеры солидных опухолей включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы, включая метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, включая андроген-зависимый и андроген-независимый рак предстательной железы; рак почки, включая, например, метастатическую почечно-клеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, включая, например, немелкоклеточный рак легких (Ы§СЬС), бронхиоло-альвеолярную карциному (ВАС), и аденокарциному легких; рак яичников, включая, например, прогрессирующий эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включая, например, сквамозную карциному головы и шеи; рак кожи, включая, например, злокачественную меланому; нейроэндокринный рак, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, включая, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых, и анапластическую астроцитому взрослых; рак костей; саркому мягких тканей; и рак щитовидной железы. Неограничивающие примеры гематологических злокачественных опухолей включают острую миелоцитарную лейкемию (АМЬ); хроническую миелогенную лейкемию (СМЬ), включая ускоренную СМЬ и бластную фазу СМЬ (СМЬВР); острую лимфобластную лейкемию (АЬЬ); хроническую лимфоцитарную лейкемию (СЬЬ); болезнь Ходжкина (НБ); неходжкинскую лимфому (ΝΗΕ), включая фолликулярную лимфому и лимфому клеток мантийной зоны; В-клеточную лимфому; Т-клеточную лимфому; множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Вальденстрома; миелодиспластические синдромы (МБ8), включая рефрактерную анемию (КА), рефрактерную анемию с кольцевидными сидеробластами (КАК8), рефрактерную анемию с избытком бластов (КАЕВ), и КАЕВ при трансформации (КАЕВ-Т); и миелопролиферативные синдромы.
В некоторых вариантах осуществления примеры рака, подлежащего лечению, включают, но не ограничиваются перечисленным, рак легких, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак желудка, рак почки, рак печени, рак мозга, рак костей, и лейкемию. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в данном описании, вводят совместно с другим терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления другое терапевтическое средство представляет собой такое средство, которое обычно вводят пациентам с тем заболеванием или состоянием, которое лечится. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, могут вводиться вместе с другим терапевтическим средством в одной и той же дозированной форме или в виде отдельной дозированной формы. Когда осуществляют введение в виде отдельной дозированной формы, другое терапевтическое средство может быть введено до введения, вместе с введением или после введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь.
- 12 025466
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, вводят совместно с противоопухолевым средством. В данном контексте термин противоопухолевое средство относится к любому агенту, который вводят субъекту с раком в целях его лечения. Неограничивающие примеры противоопухолевых средств включают радиотерапию; иммунотерапию; повреждающие ДНК химиотерапевтические средства; и химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток. Неограничивающие примеры повреждающих ДНК химиотерапевтических средств включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, камптотецин и их аналоги или метаболиты и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, митомицин С и циклофосфамид); ДНК интеркаляторы (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин); ДНК интеркаляторы и генераторы свободных радикалов, такие как блеомицин; и нуклеозидные миметики (например, 5-фторурацил, капецитибин, гемцитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и гидроксимочевина).
Химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток, включают: паклитаксель, доцетаксель, и родственные аналоги; винкристин, винбластин, и родственные аналоги; талидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047); ингибиторы белка - тирозинкиназы (например, иматиниб мезилат и гефитиниб); ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб); ингибиторы ΝΡ-каппа В, включая ингибиторы I каппа В киназы; антитела, которые связываются с белками, сверхэкспрессируемыми в раковых клетках, и таким образом понижающе регулируют репликацию клеток (например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб); и другие ингибиторы белков или ферментов, известных способностью повышающе регулироваться, сверхэкспрессироваться или активироваться в раковых клетках, ингибирование которых понижающе регулирует репликацию клеток.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для чисто иллюстративных целей и, как следует считать, не ограничивают тем или иным образом заявленное изобретение. Были приложены усилия, чтобы гарантировать точность, что касается, используемых чисел (например, количеств, температур и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения должны быть учтены. Если не указано иное, части являются массовыми частями, температура приведена в градусах Цельсия, и давление является атмосферным или близким к нему. Все данные МС получали на приборе адПсШ 6120, адПсШ 1100. Все реагенты, за исключением промежуточных соединений, используемых в настоящем изобретении, доступны для приобретения. Все названия соединений, за исключением реагентов, генерировали с помощью СНстйнцу 8.0.
В следующих примерах используются указанные ниже сокращения:
Α!ΒΝ - а,а'-азоизобутиронитрил;
ΒΓΝΑΡ - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
Вое - трет-бутоксикарбонил;
Вос2О - ди-т-бутил-дикарбонат; изо-ΒиNΟ2 - изобутилнитрит;
ДХМ - дихлорметан;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин;
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорилазид;
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ΌΕΑ - Ν,Ν-диэтиламин; ее - энантиомерный избыток;
Εΐ3Ν - триэтиламин; ч - час;
ΗΑΤυ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония;
НМТА - гексаметилентетрамин;
НОАс - уксусная кислота;
Реагент Лоуссона - 2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан; мл - миллилитр(ы); мин - минута(ы);
МеОН - метанол;
МкС1 - метансульфонилхлорид;
ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид;
Ρύ(ύρρΓ)Ο2 - комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) - дихлорметан;
Ρύ2(ύόα)3 - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
ΡΗ(ΡΡ1ι3)4 - тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0);
ΡΡ1ι3 - трифенилфосфин;
ТГФ - тетрагидрофуран;
- 13 025466
Т1(изо-ОРг)4 - изопропилат титана(1У);
Ксантфос - 9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен. Синтез амина (ΝΗ2ΟΚ1Κ2Κ3 в схеме I и II). Промежуточное соединение А
(А-1) (А-2) (А-3) (А-4) (А)
1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбальдегид (А-2).
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (А-1) (7.23 г, 61.2 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и воде (40 мл) добавляли НМТА (9.42 г, 67.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Ее охлаждали на ледяной бане, получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (7.90 г).
МС (т/ζ): 147 (М+1)+.
(1Н-Пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метанол (А-3).
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида (А-2) (5.0 г, 34.21 ммоль) в ЕЮН (150 мл) добавляли ΝαΒΗ·ι (1.30 г, 34.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.0 г).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
-(Азидометил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (А-4).
К смеси 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанола (А-3) (1.0 г, 6.75 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли ΌΡΡΑ (3.71 г, 13.5 ммоль) и ΌΒυ (0.821 г, 5.4 ммоль) соответственно. Ее нагревали с обратным холодильником под Ν2 в течение 6 ч и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0.587 г).
МС (т/ζ): 174 (М+1)+.
(1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метанамин (А).
К смеси 3-(азидометил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (А-4) (1.50 г, 8.63 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) добавляли 10% Ρά/С (1.10 г). Получающуюся реакционную смесь перемешивали под одной атмосферой Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.15 г).
Промежуточное соединение В
Ш-5) (В-6) (В)
-(2-Хлорпиридин-3 -ил)этанон (В-2).
К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (В-1) (7.88 г, 50.0 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям при 0°С добавляли бромид метилмагния (42 мл, 3М раствор в этиловом эфире). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в смесь лед/вода (150 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2).
МС (т/ζ): 156 (М+1)+.
-Метил-1Н-пиразолопирроло [3,4-Ь] пиридин (В-3).
Раствор 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2) (6 г, 38.6 ммоль) и гидразина (85%, 9.1 г, 154.4 ммоль) в пиридине (80 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли водой (80 мл) и затем экстрагиро- 14 025466 вали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Получающийся остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 134 (М+1)+.
трет-Бутил 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилат (В-4).
К раствору 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-3) в ЕЮАс (300 мл) добавляли (Вос)2О (16.4 г, 75 ммоль), БМАР (610 мг, 5 ммоль) и Εΐ3Ν (10 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г, 45.5% за две стадии).
МС (т/ζ): 134.
-(Бромметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин (В-5).
К раствору трет-бутил 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (В-4) (699 мг, 3 ммоль) в СС14 (15 мл) добавляли ΝΒ8 (641 мг, 3.6 ммоль) и ΑΙΒΝ (70 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным водным №-ьСО3 (15 мл). Органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 212 (М+1)+.
-(Азидометил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин (В-6).
Смесь 3-(бромметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-5) и ΝαΝ3 (390 мг, 6 ммоль) в ДМФА(6 мл) перемешивали при 80°С в течение 1.5 ч. Потом смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл). Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (40 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (40 мл) и сушили над №28О4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Получали твердое вещество (152 мг, 29.1% за две стадии).
Хлорид (1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)метанаминия (В).
Смесь 3-(азидометил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-6) (152 мг, 0.87 ммоль), РРЬ3 (465 мг, 1.74 ммоль) и 1 мл ХН4ОН в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и получающийся остаток растворяли в этилацетате. Раствор обрабатывали 2 М НС1, что приводило к выпадению осадков. Осадки собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение С
(С-5) (С)
Метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-2).
К смеси 3-хлорпиридин-2-карбонитрила (С-1) (1.01 г, 7.29 ммоль) и К2СО3 (1.10 г, 7.96 ммоль) в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) по каплям добавляли метилтиогликолят (0.709 мл, 7.93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Смесь гасили холодной водой (70 мл) и помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 209 (М+1)+.
Метил тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-3).
К раствору метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (С-2) (930 мг, 4.47 ммоль) в гипофосфористой кислоте (35 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли нитрит натрия (620 мг, 8.98 ммоль) в минимальном количестве воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в ледяной бане и затем рН устанавливали на значение приблизительно 7.0 с помощью 30% водного раствора гидроксида натрия. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 194 (М+1)+.
- 15 025466
Тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-илметанол (С-4).
К раствору метил тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-карбоксилата (С-3) (600 мг, 3.1 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ при 0°С в течение 20 мин по каплям добавляли ЫЛ1Н4 (472 мг, 12.4 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли МеОН и получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ъ]пиридин (С-5).
К раствору тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-илметанола (С-4) (17 мг, 0.1 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли 8ОС12 (120 мг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, ее концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 184 (М+1)+.
Тиено[3,2-Ъ]пиридин-2-илметанамин (С).
2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ъ]пиридин (С-5) (183 мг, 1 ммоль) растворяли в NНз/метанол (7н., 10 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
Промежуточные соединения Ό и Ό'.
Метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат (Ό-2).
К раствору 4-хлорпиридин-3-карбоксальдегида (Ό-1) (1.4 г, 10 ммоль), растворенного в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) частями добавляли К2СО3 (1.66 г, 12 ммоль) и метилтиогликолят (1.07 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи и затем гасили холодной водой. Колбу помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1.23 г).
МС (т/ζ): 194 (М+1)+.
Тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (Ό-3).
К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (Ό-2) (15 г, 77.6 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) при 0°С частями добавляли ЫЛ1Н4 (4.42 г, 116.4 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили путем добавления насыщенного водного ΝΗ4Ο и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без ка-
К высушенной пламенем круглодонной колбе, содержащей тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (Ό-3) (3.2 г, 19.4 ммоль), добавляли ΌΡΡΆ (8 г, 6.26 мл, 29.1 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали до 0°С с последующим добавлением ΌΒυ (4.43 г, 4 мл, 29.1 ммоль) посредством шприца. Смеси позволяли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между водой и этиловым эфиром. Водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Να28Ο.·|. концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением продукта (3.27 г).
МС (т/ζ): 191 (М+1)+.
- 16 025466
Гидрохлорид тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанамина (Ό).
К раствору 2-(азидометил)тиено[3,2-с]пиридина (Ό-4) (3 г, 15.8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли РЬ3Р (8.27 г, 31.5 ммоль) с последующим добавлением ΝΗ4ΟΗ (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г).
Тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновая кислота (Ό'-1).
К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (Ό-2) (12 г, 62.1 ммоль) в МеОН (150 мл) и Н2О (15 мл) добавляли ЫОН-Н2О (5.2 г, 124.2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем подкисляли 1н. водной НС1. Получающийся белый осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 179 (М)+.
Ы-Метокси-Ы-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (Ό'-2).
К раствору тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (Ό'-1) (11.5 г, 64.2 ммоль) в ДХМ (200 мл) и ДМФА (50 мл) добавляли Εΐ3Ν (19.5 г, 26.6 мл, 192.6 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (36.6 г, 96.3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем обрабатывали гидрохлоридом Ы,О-диметилгидроксиламина (6.9 г, 70.6 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 223 (М+1)+.
-(Т иено [3,2-с]пиридин-2-ил)этанон (Ό'-3).
К раствору Ы-метокси-Ы-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида (Ό'-2) (11.1 г, 50 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) добавляли МеМдВг (3 М в этиловом эфире, 25 мл, 75 ммоль) при 0°С под Ν2. Реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1. Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 178 (М+1)+.
-(Т иено[3,2-с] пиридин-2-ил)этанол (Ό'-4).
К раствору 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанона (Ό'-3) (3.5 г, 1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) частями при 0°С добавляли ЫА1Н4 (1.13 г, 1.5 ммоль). Суспензию перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором, концентрировали и затем использовали на следующей стадии без какойлибо дополнительной очистки.
-(Т иено[3,2-с] пиридин-2-ил)этанамин (Ό').
Промежуточное соединение Ό' получали из 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанола (Ό'-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше.
Промежуточное соединение Е
Тиено[2,3-Ь] пиридин-2-илметанол (Е-2).
Е-2 получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида (Е-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А-3 из А-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
Тиено[2,3-Ь] пиридин-2 -илметанамин (Е).
Промежуточное соединение Е получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметанола (Е-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-4, как описано выше.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
- 17 025466
К раствору 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (Р-1) (14.0 г, 0.1 моль) в МеОН (250 мл) добавляли концентрированную Н2§О4 (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли этилацетат для разбавления реакционной смеси. Затем органический раствор промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3, и сушили над №28О4. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (13.4 г).
Метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилат (Р-3).
Раствор концентрированной НNОз (7.2 мл, 111.5 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (20 мл) добавляли по каплям к раствору метил 5-метилтиофен-2-карбоксилата (Р-2) (13.4 г, 86.0 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и выливали в смесь лед-вода. Осадок отфильтровывали и промывали водой. А твердое вещество собирали в качестве продукта (14.8 г).
Метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилат (Р-4).
К раствору метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилата (Р-3) (14.8 г, 73.6 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 300 мл) добавляли Νί Ренея. Реакционную смесь вакуумировали и трижды наполняли водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч при давлении водорода 1 атм. Νί Ренея отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водной НС1 (1н., 150 мл) и фильтровали. Фильтрат обрабатывали водным №ЮН (1н.) до приведения рН до значения приблизительно 8-9. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №28О4 и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (8.1 г).
Метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (Р-5).
К раствору метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилата (Р-4) (5.1 г, 30 ммоль) в толуоле (120 мл) добавляли уксусный ангидрид (16.0 г, 0.12 моль) и ацетат калия (1.5 г, 15.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали изобутилнитритом (10.5 г, 90.0 ммоль) и затем перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии, элюируя Ре1/ЕЮЛс=10/1 с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г) в качестве продукта.
(1Н-Тиено[3,2-с] пиразол-5 -ил)метанол (Р-6).
К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.5 г, 20.0 ммоль) в МеОН (30 мл) медленно добавляли №-1ВН3 (836 мг, 22.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток растворяли в безводном ТГФ (80 мл) и затем при 0°С медленно добавляли ЫЛ1Н4 (1.5 г, 40.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Водный раствор ΝΉ4α добавляли по каплям для гашения реакции. Получающуюся смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).
Хлорид (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (Р).
Промежуточное соединение Р получали из (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанола (Р-6) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3, как описано выше.
Промежуточные соединения О и О'.
1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (О-1).
К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.9 г, 21.8 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли водный раствор КОН (6н., 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Добавляли водную НС1 (6н.) до приведения рН до значения 5-6. Осадки собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г).
- 18 025466
К раствору 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (О-1) (3.0 г, 17.9 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли концентрированную Н2§О4 (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Для разбавления смеси добавляли этилацетат. Смесь промывали водным раствором ЫаНСО3, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.4 г).
Метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (О-3) и метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол5-карбоксилат (О'-3).
К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (О-2) (760 мг, 4.2 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли бромэтан (915 мг, 8.3 ммоль) и К2СО3 (1.7 г, 12.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч в запаянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением двух продуктов:
метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (351 мг) (О-3); МС (т/ζ): 211 (М+1)+; метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (272 мг) (О'-3); МС (т/ζ): 211 (М+1)+.
Хлорид (2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (О).
Промежуточное соединение О получали из метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (О-3) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 182 (М+1)+.
Хлорид (1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанамина (О').
Промежуточное соединение О' получали из метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (О'-3) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 182 (М+1)+.
Промежуточные соединения Н и Н'
1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (Н-2).
К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (880 мг, 5.0 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли ХН3-Н2О (6 мл). Реакционный раствор нагревали при 80°С в течение ночи. После охлажденя до комнатной температуры, смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (805 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 19 025466
МС (т/ζ): 162 (М+1)+.
(1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (Н).
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамида (Н-2) (805 мг, 5.0 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С под 1 атм Ν2 медленно добавляли ЫЛ1Н4 (570 мг, 15 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°С, концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (720 мг).
МС (т/ζ): 148 (М+1)+.
Метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (Н'-1).
К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (528 мг, 3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли ΝαΗ (240 мг, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч под Ν2 и затем по каплям добавляли 8ЕМС1 (526 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли Н2О. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (750 мг), которое использовали на следующей стадии без очистки.
МС (т/ζ): 307 (М+1)+.
(1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (Н').
Промежуточное соединение Н' получали из метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н'-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 278 (М+1)+.
Промежуточное соединение I
(1Н-Пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанамин (I).
Промежуточное соединение I получали из метил 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (1-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Н, как описано выше.
МС (т/ζ): 148 (М+1)+.
Промежуточное соединение 1
Тиено[2,3-Ь]пиридин (1-2).
К энергично перемешиваемой смеси 2-нитротиофена (1-1) (13 г, 0.1 моль) и концентрированной соляной кислоты (195 мл) при 0°С добавляли олово (25 г). После того, как большая часть олова была растворена, добавляли ЕЮН (70 мл) и безводный ΖηΟ2 (6 г). Смесь нагревали до 85°С и затем обрабатывали бис-(диэтилацеталем) малональдегида (17.2 г, 0.078 моль) в ЕЮН (30 мл).
Получающуюся реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 1 ч, затем выливали на лед (100 г), подщелачивали с помощью КН3-Н2О и экстрагировали ДХМ (75 млх3). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 135 (М)+.
3-Бромтиено[2,3-Ь]пиридин (1-3).
Бром (2.08 г, 13 ммоль) добавляли по каплям к смеси тиено[2,3-Ь]пиридина (1-2) (1.35 г, 10 ммоль), дикалия моногидроортофосфата (940 мг, 5.4 ммоль), бикарбоната натрия (840 10 ммоль) и сульфата магния (2.0 г, 16.7 ммоль) в хлороформе (40 мл), которую перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч, получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ДХМ. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии.
МС (т/ζ): 214 (М+1)+.
- 20 025466
Тиено[2,3-Ь]пиридин-3 -карбонитрил (Д-4).
К перемешиваемому раствору 3-бромтиено[2,3-Ь]пиридина (Д-3) (107 мг, 0.5 ммоль) и СиСN (60 мг, 0.67 ммоль) в безводном ДМФА(4 мл) добавляли Рй(РРЬ3)4 (57 мг, 0.05 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали с использованием азота и перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Затем охлажденную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 161 (М+1)+.
Тиено[2,3-Ь] пиридин-3 -илметанамин (Д).
К раствору тиено[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (Д-4) (320 мг, 2 ммоль) в МН3-Е1:ОН (25 мл) добавляли Νΐ Ренея (приблизительно 300 мг). Реакционную смесь вакуумировали с использованием водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
Промежуточное соединение К
Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (К-2).
К раствору 6-аминоникотинонитрила (К-1) (4.0 г, 33.6 ммоль) в безводном ЕДОН (160 мл) добавляли
2-хлорацетальдегид (40% в Н2О, 27.5 мл, 168 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение >7 насыщенным раствором NаΗСО3. Осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4.80 г).
(Н-Имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (К).
Промежуточное соединение К получали из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (К-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Д из Д-4, как описано выше.
Промежуточное соединение Ь
[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-карбонитрил (Ь-2).
К перемешиваемому раствору 6-аминоникотинонитрила (Ь-1) (8.7 г, 73 ммоль) в ДМФА (35 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (35 мл, 294 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением целевого промежуточного соединения, №-(5-цианопиридин-2-ил)Ν,Ν-диметилформамидина.
К охлажденному льдом, перемешиваемому раствору вышеупомянутого продукта в метаноле (200 мл) и пиридине (11.5 мл, 143 ммоль) добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (11.3 г, 100 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над безводным №^О4, фильтровали и концентрировали.
Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.5 г).
МС (т/ζ): 145 (М+1)+.
[ 1,2,4]Триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-илметанамин (Ь).
Промежуточное соединение Ь получали из [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбонитрила (Ь-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Д из Д-4, как описано выше.
- 21 025466
Промежуточное соединение М
Пиразоло [1,5-а] пиримидин-5 -илметанамин (М).
Промежуточное соединение М получали из пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (М-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения й из й-4, как описано выше.
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение N
Промежуточное соединение N получали из хинолин-6-карбоновой кислоты, как описано И82007/0265272.
Промежуточное соединение О
Хинолин-6-карбонилхлорид (0-2).
К смеси хинолин-6-карбоновой кислоты (О-1) (2.0 г, 11.5 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляли 3 капли ДМФА при 0°С, с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (7.3 г, 57.5 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2.2 г).
Хинолин-6-карбоксамид (О-3).
К раствору хинолин-6-карбонилхлорида (О-2) (2.2 г, 10.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и промывали водой (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г).
МС (т/ζ): 173 (М+1)+.
Хинолин-6-карбонитрил (0-4).
К смеси хинолин-6-карбоксамида (О-3) (1.2 г, 7.2 ммоль) и триэтиламина (2.2 г, 21.8 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1.9 г, 8.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем гасили водой. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над безводным №-ь804 и концентрировали с получением искомого, указанного в заголовке соединения (1.0 г).
МС (т/ζ): 154 (М)+.
1-(Хинолин-6-ил)циклопропанамин (О).
Этилбромид магния (7.7 ммоль, 3 М в этиловом эфире) добавляли к раствору хинолин-6карбонитрила (О-4) (540 мг, 3.5 ммоль) и Т1(Оизо-Рг)4 (3.9 ммоль, 1.16 мл) в Εΐ2Ο (15 мл) при -70°С. Получающийся желтый раствор перемешивали в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры в течение 1.5 ч и затем обрабатывали ΒΡ3·ΟΕΐ2 (7 ммоль, 0.88 мл). Получающуюся смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 1н. водную НС1 (11 мл) и этиловый эфир (40 мл) с последующим добавлением ΝαΟΗ (10% водн., 30 мл). Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные слои этилового эфира сушили над безводным №-ь804. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого, указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 185 (М+1)+.
- 22 025466
Промежуточное соединение Р
Р Р Р (Р-2) (Р-3) (Р)
6-Бром-7-фторхинолин и 6-бром-5-фторхинолин (Р-2).
Смесь 4-бром-3-фторанилина (Р-1) (5.7 г, 30 ммоль), пропан-1,2,3-триола (11.04 г, 120 ммоль), Ре8О4-7Н2О (1.92 г, 6.9 ммоль) и нитробензола (2.22 г, 18 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли концентрированную Н2§О4 (9.7 г, 9.9 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали с помощью ИН3-Н2О до рН приблизительно 8 и экстрагировали с помощью ДХМ. Концентрированный органический слой очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью Ре1/ЕЮАс=15/1) с получением указанной в заголовке смеси соединений. 6.78 г.
МС (т/ζ): 226 (М+1)+.
(7-Фторхинолин-6-ил)метанамин и (5-фторхинолин-6-ил)метанамин (Р).
Эти соединения получали из 6-бром-7-фторхинолина и 6-бром-5-фторхинолина (Р-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения I из 1-3. как описано выше.
МС (т/ζ): 177 (М+1)+.
Промежуточное соединение Б
(0-5) (О)
-Хлортиазоло [5,4-Ь] пиридин-2 -амин (0-2).
К ледяной уксусной кислоте (125 мл) предварительно охлажденной до 5°С добавляли тиоцианат калия (93 г, 961 ммоль) и 6-хлорпиридин-3-амин (0-1) (15 г, 117 ммоль). Смесь помещали в охлаждающую смесь льда и соли и перемешивали, пока добавляли 10 мл брома в ледяной уксусной кислоте (30 мл) из капельной воронки при такой скорости, что температура никогда не поднималась выше 0°С. После того, как был добавлен весь бром, раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 0°С и при комнатной температуре в течение ночи. Быстро добавляли воду (60 мл) и взвесь, выдерживаемую при 90°С, фильтровали в горячем состоянии. Оранжевый осадок на фильтре помещали в реакционную колбу. К колбе добавляли ледяную уксусную кислоту (60 мл). Смесь в колбе выдерживали при 85°С и фильтровали в горячем состоянии еще раз. Объединенные фильтраты охлаждали и нейтрализовали концентрированным раствором аммиака до рН 6. Осадок собирали в виде указанного в заголовке соединения (19 г).
МС (т/ζ): 186 (М+1)+.
3-Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (0-3).
5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин (0-2) (19 г, 103 ммоль), содержащий сульфит натрия (2 г) нагревали с обратным холодильником в 20% водном растворе гидроксида натрия (150 мл) в течение ночи. Твердые вещества полностью растворялись через 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Раствор нейтрализовали муравьиной кислотой. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (16.4 г).
5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (0-4).
3-Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (0-3) (16.4 г, 103 ммоль) в муравьиной кислоте (80 мл) нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали концентрированным аммиаком до рН 7. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (14.5 г).
МС (т/ζ): 171 (М+1)+.
- 23 025466
Тиазоло [5,4-Ь] пиридин-5 -карбонитрил (0-5).
К 8 мл пробирке с завинчивающейся крышкой, оснащенной якорем магнитной мешалки, добавляли 5-хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (0-4) (460 мг, 2.7 ммоль), 2п(СЫ)2 (316 мг, 2.7 ммоль), Рй2(йЬа)3 (123 мг, 0.13 ммоль), ΌΡΡΡ (150 мг, 0.27 ммоль) и ДМФА (5 мл, влажный, содержащей 1% Н2О). Пробирку продували азотом, затем закрывали крышкой. Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).
Тиазоло [5,4-Ь]пиридин-5 -илметанамин (О).
Промежуточное соединение О получали из тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрила (0-5) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения 1 из 1-4. как описано выше.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
Промежуточное соединение К
(К-4) (П-5)
Этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетат (К-2).
К раствору 4-хлорпиридин-3-амина (К-1) (5 г, 38.9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Ε!3Ν (4.72 г, 6.5 мл, 46.7 ммоль), с последующим добавлением по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетата (5.84 г, 4.78 мл, 42.8 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток растворяли в Е!ОАс и промывали водным насыщенным NаНСО3. Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 229 (М+1)+.
Этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилат (К-3).
Раствор этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетата (К-2) (8 г, 35 ммоль) и реагент Лоуссона (8.5 г, 21 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 209 (М+1)+.
Тиазоло [4,5-с]пиридин-2-илметанол (К-4).
К раствору этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилата (К-3) (5 г, 24 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С частями добавляли NаВН4 (0.9 г, 24 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в Е!ОАс, промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над №28О4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 167 (М+1)+.
Т иазоло [4,5-с] пиридин-2 -илметанамин (К).
Промежуточное соединение К получали из тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметанола (К-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше.
МС (т/ζ): 165 (М)+.
Промежуточное соединение δ
(3-1) аС|о Реагент Лоуссона н
(3-2)
(5-3)
(5-4)
(5)
N-(2 -Хлорпиридин-3 -ил)ацетамид (δ-2).
К смеси 3-хлорпиридин-2-амина (δ-1) (12.8 г, 100 ммоль) и Ε!3Ν (3 мл) в сухом ДХМ (50 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем рН устанавливали на значение приблизительно 7 с помощью водного раствора Ν;-ιНСО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили над №ОО4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г).
- 24 025466
МС (т/ζ): 171.6 (М+1)+.
2-Метилтиазоло[5,4-Ъ]пиридин (8-3).
Промежуточное соединение 8-3 получали из ^(2-хлорпиридин-3-ил)ацетамида (8-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения К-3 из К-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 151.6 (М+1)+.
2-(Бромметил)тиазоло [5,4-Ъ] пиридин (8-4).
Промежуточное соединение 8-4 получали из 2-метилтиазоло[5,4-Ъ]пиридина (8-3) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения В-5 из В-4, как описано выше.
Т иазоло [5,4-Ъ] пиридин-2 -илметанамин (8).
Промежуточное соединение 8 получали из 2-(бромметил)тиазоло[5,4-Ъ]пиридина (8-4) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-5, как описано выше.
МС (т/ζ): 166 (М+1)+.
Промежуточное соединение Т2 получали из бензо[й]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Р-2 из Р-1, как описано выше.
Бензо[й]тиазол-6-илметанамин (Т).
Промежуточное соединение Т получали из метил бензо[й]тиазол-6-карбоксилата (Т-2) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.
МС (т/ζ): 165 (М+1)+.
-(Бензо [й]тиазол-6 -ил)этанамин (Т).
Промежуточное соединение Т' получали из бензо[й]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточное соединение Ό'-5 из Ό'-1, как описано выше, и промежуточного соединения Ό из Ό-4, как описано выше.
МС (т/ζ): 179 (М+1)+.
Синтез промежуточных соединений борной кислоты или ее сложного эфира.
Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат (υ-2).
К смеси тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (υ-1) (1.02 г, 10 ммоль) и Εΐ3Ν (1 мл) в сухом ДХМ (20 мл) по каплям добавляли М§С1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.8 г).
4-Бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол (υ-3).
Смесь тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (υ-2) (1.8 г, 10 ммоль), 4-бром-1Н-пиразола (1.46 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1.4 г, 10 ммоль) в ДМФА (10 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи, затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (861 мг).
МС (т/ζ): 231 (М+1)+.
1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (υ).
К смеси 4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (υ-3) (1.13 г, 4.48 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (861 мг, 3.73 ммоль) и КОАс (12.43 г, 12.68 ммоль) в ДМСО (5 мл) под Ν2 добавляли Рй(йрр£)С12 (172 мг, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С под Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, концен- 25 025466 трировали в вакууме и затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).
МС (т/ζ): 279 (М+1)+.
Промежуточное соединение V
1-Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (V).
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (ν-1) (3 г, 15 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли бромэтан (3.24 г, 30 ммоль) и К2СО3 (4.26 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью ЕЮАс. промывали водой и затем соляным раствором. Органический слой отделяли, затем сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.40 г).
МС (т/ζ): 223 (М+1)+.
Промежуточное соединение V
2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанон (ν-1). Промежуточное соединение ν-1 получали из 2-хлорциклопентанона (1.06 г, 9 ммоль) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения (V), как описано выше.
МС (т/ζ): 277 (М+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (XV).
К раствору 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанона (ν-1) (550 мг, 2 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли Ν;·ιΒΗ4 (150 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
МС (т/ζ): 279 (М+1)+.
Промежуточное соединение X
(X)
Это промежуточное соединение получали из 4-бром-1Н-пиразола, как описано в И82007/0265272. Другие пиразол-борные кислоты или сложные эфиры получали в соответствии с методиками промежуточных соединений (υ-X).
Промежуточное соединение Υ.
2-(2,4-Динитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион (Υ -2).
К суспензии 2-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (20.0 г, 0.12 моль) в ацетоне (400 мл) добавляли Е13К (14.9 г, 0.15 моль), смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор и затем добавляли 1-бром-2,4-динитробензол Υ-1 (30.2 г, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в смесь лед-вода, получающийся осадок отфильтровывали и промывали трижды холодным МеОН, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (38.1 г).
- 26 025466
К раствору 2-(2,4-динитрофенокси)изоиндолин-1,3-диона Υ-2 (20.0 г, 60.7 ммоль) в СН2С12 (400 мл) добавляли раствор гидразингидрата (10.0 мл, 85%, 177 ммоль) в МеОН (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч, затем обрабатывали холодной водной НС1 (1н., 400 мл). Получающуюся смесь быстро фильтровали и промывали МеСЫ. Фильтрат переносили в воронку. Органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над безводным На28О4, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7.9 г).
МС (т/ζ): 183 (М-16)-.
2,4-Динитрофенолят 1-амино-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния (Υ-4).
К раствору пиридин-4-илметанола (21.8 г, 0.20 моль) в СН2С12 (200 мл) при 0°С добавляли Е13М (30.0 г, 0.30 ммоль) и ТВ8С1 (45.0 г, 0.30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем гасили водой. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пиридина.
Смесь 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (8.9 г, 39.7 ммоль) и О-(2,4динитрофенил)гидроксиламина Υ-3 (7.9 г, 39.7 ммоль) в МеСМ (27 мл) перемешивали при 40°С в течение 24 ч, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 239 (М-183)+.
Метил 5 -((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат (Υ-5).
К раствору 2,4-динитрофенолята 1-амино-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния Υ-4 (13.4 г, 31.6 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли метилпропиолат (2.7 г, 31.6 ммоль) и К2СО3 (6.5 г, 47.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем обрабатывали водой. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (100 млх3), объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и сушили над На28О4, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).
МС (т/ζ): 321 (М+1)+.
Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (Υ-6).
К раствору метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Υ-5 (2.9 г, 9.1 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли ТВАР (3.5 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали этилацетатом. Получающуюся смесь промывали соляным раствором, сушили над На28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г).
Пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -илметанол (Υ-7).
Суспензию метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Υ-6 (1.9 г, 9.1 ммоль) в 40% Н28О4 перемешивали при 80°С в течение 24 ч и затем нейтрализовали 3н. №ЮН до рН 7-8. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над На28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г).
- 27 025466
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение (Υ).
Промежуточное соединение Υ получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметанола (Υ-7) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3.
Промежуточное соединение Ζ.
К раствору Ζ-1 (9.0 г, 59.21 ммоль) в безводном Е!ОН (160 мл) добавляли хлорацетальдегид (40% в Н2О, 48.6 мл, 296 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение >7 насыщенным раствором ПаНСОз, смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (6.60 г).
МС (т/ζ): 177 (М+1)+.
Ν-Метокси-М-метил Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (Ζ-3).
К смеси Ζ-2 (5.0 г, 28.4 ммоль) и Ν-метоксиметанамина (5.54 г, 56.8 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при -20°С под Ν2 в течение 30 мин добавляли хлорид изопропилмагния (56.8 мл, 113.6 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, затем гасили 20% раствором ХН4С1 и экстрагировали с помощью Е!ОАс (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Να28Ο4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г).
МС (т/ζ): 206 (М+1)+.
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этанамин (Ζ).
Это соединение получали из соединения Ζ-3, следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό' из Ό'-2.
К смеси 6-аминопиридазин-3-карбоновой кислоты (1-1) (1.39 г, 10 ммоль) в этаноле в закупореной колбе добавляли 2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% водный). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.63 г).
МС (т/ζ): 164 (М+1)+.
Метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат (1-3).
К смеси имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты (1-2) (1.63 г, 10 ммоль) в 8ОС12 (15 мл) при комнатной температуре добавляли 10 капель ДМФА. Получающийся раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и получающееся твердое вещество растворяли в метаноле и перемешивали в течение некоторого времени, затем обрабатывали водным насыщенным раствором №НСО3 до рН 7. Смесь очищали с
- 28 025466 помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (891 мг).
МС (т/ζ): 178 (М+1)+.
Имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-илметанол (1-4).
К раствору метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (1-3) (891 мг, 5.03 ммоль) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли ШВН^ (420 мг, 11.1 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (630 мг).
МС (т/ζ): 150 (М+1)+.
Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанамин (промежуточное соединение 1).
Промежуточное соединение 1 получали из имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанола (1-4) следуя методикам, подобным методике получения промежуточного соединения Ό из Ό-3.
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение 2
2-1 2-2 промежуточное соединение 2
Пиразоло [1,5-а] пиримидин-5 -карбонитрил (2-2).
К смеси 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (2-1) (1.0 г, 6.45 ммоль) и Ζη^Ν)2 (770 мг, 6.58 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) в атмосфере, замененной на Ν2, добавляли Рй(РРЬ3)4 (400 мг, 3.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (620 мг).
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илметанамин (промежуточное соединение 2).
К раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (2-2) (620 мг, 4.31 ммоль) в ΝΉ3 в МеОН (5 мл) добавляли Νί Ренея (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под Н2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение 3 (3-1).
К раствору 1-(пиридин-4-ил)этанона (100 мг, 0.82 ммоль), растворенного в Ο4^Ν (3 мл), добавляли Υ-3 (180 мг, 0.9 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (225 мг).
К смеси (3-1) (100 мг, 0.31 ммоль) и К2СО3 (60 мг, 0.43 ммоль) в ДМФА (1 мл) по каплям добавляли метилпропиолат (29 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали. Получающийся остаток растворяли в ЕьО и промывали водой. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
МС (т/ζ): 219 (М+1)+.
-(Пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил)этанон (3-3).
Суспензию метил 5-ацетилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (3-2) (90 мг, 0.41 ммоль), растворенного в 50% Н2§О4 (2 мл), перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С, раствор обрабатывали 5н. раствором №ОН и затем экстрагировали ЕьО. Органический слой отделяли, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
- 29 025466
1-(Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанамин (промежуточное соединение 3).
Промежуточное соединение 3 получали из 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанона (3-3), следуя методикам, подобным методикам получения промежуточного соединения Ό' из Ό'-3.
МС (т/ζ): 162 (М+1)+.
Промежуточное соединение 4
4-1
4-4 промежуточное соединение 4
Ν-(4-(Хлорметил) пиридин-2 -ил) -Ν'-гидроксиформимидамид (4-2).
К раствору 4-(хлорметил)пиридин-2-амина (4-1) (1.56 г, 8.7 ммоль) в пропан-2-оле (15 мл) при комнатной температуре добавляли ДМФА-ЭМА (1.56 мл, 11.3 ммоль) под Ν2. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до 50°С, смесь обрабатывали МН2ОН-НС1 (0.781 г, 11.3 ммоль), затем перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (820 мг).
МС (т/ζ): 186 (М+1)+.
7-(Хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4-3).
К раствору ^(4-(хлорметил)пиридин-2-ил)-№-гидроксиформимидамида (4-2) (820 мг, 4.4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С по каплям добавляли ТРАЛ (1.1 г, 5.28 ммоль) под Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывали водным NаΗСОз до рН8, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
МС (т/ζ): 168 (М+1)+.
7-(Азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4-4).
К раствору 7-(хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-3) (400 мг, 2.4 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли ΝαΝ3 (250 мг, 3.6 ммоль) под Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем гасили водным Ыа^2О3. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над Ыа^О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (340 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 175 (М+1)+.
[1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илметанамин (промежуточное соединение 4).
К раствору 7-(азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-4) (340 мг, 1.9 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Рй/С (30 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали до удаления Рй/С. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 149 (М+1)+.
Промежуточное соединение 5
Имидазо [1,2-а] пиразин-6-карбонитрил (5-2).
К раствору 5-аминопиразин-2-карбонитрила (5-1) (350 мг, 2.92 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% в воде). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Раствор концентрировали, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).
МС (т/ζ): 145.1 (М+Н)+.
Имидазо[1,2-а]пиразин-6-илметанамин (промежуточное соединение 5).
К раствору имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбонитрила (5-1) (180 мг, 1.25 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Νΐ Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).
МС (т/ζ): 149.1 (М+Н)+.
- 30 025466
Промежуточное соединение 6
промежуточное соединение 3
6-1 6-2
2-Бромпропаналь (6-1).
К раствору пропионового альдегида (20 мл, 265 ммоль) в 25 мл диоксана при 0°С в течение 1 ч добавляли бром (13.5 мл, 265 ммоль). Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение дополнительных 10 мин, до тех пор, пока реакционная смесь не становилась бесцветной. Смесь разбавляли 200 мл эфира и промывали водным Ν;·ιΗδΟ4, NаΗСΟз и соляным раствором. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали. Получающееся масло дополнительно очищали путем перегонки в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8.5 г).
-Метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -карбонитрил (6-2).
К раствору 6-аминоникотинонитрила (1.2 г, 10.1 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли 2бромпропаналь (6-1) (6.9 г, 50.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор концентрировали, разбавляли водой (20 мл) и рН устанавливали на значение >7 с помощью насыщенного водного раствора Ν;·ιΗί'.Ό3. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).
МС (т/ζ): 158 (М+Н)+.
(3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (промежуточное соединение 6).
К раствору 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (6-2) (200 мг, 1.27 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 100 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 в течение 2 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
МС (т/ζ): 162 (М+Н)+.
-(Г идроксиметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (7 -2).
К раствору имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-1) (1.43 г, 10 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (3.03 г, 37 ммоль) и затем формальдегид (6 мл, 37% в воде). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного №-ьСО3,. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г).
МС (т/ζ): 174.0 (М+Н)+.
-(Метоксиметил)имидазо [1,2-а] пиридин-6-карбонитрил (7-3).
К раствору 3-(гидроксиметил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-2) (346 мг, 2 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (240 мг, 60% в масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли метилйодид (615 мг, 4.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали водным Ыа2СО3, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 188.0 (М+Н)+.
(3-(Метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (промежуточное соединение 7).
К раствору 3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-3) (300 мг, 1.6 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н2 в течение 2 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 192.0 (М+Н)+.
- 31 025466
Промежуточное соединение 8.
2-Метил-1,5-нафтиридин (8-2).
Смесь 6-метилпиридин-3-амина (8-1) (4.8 г, 44.4 ммоль) и пропан-1,2,3-триола (20 г, 222 ммоль) в 5 мл Н2О перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем в течение 20 мин при комнатной температуре по каплям добавляли концентрированную Н2804 (47 г, 488 ммоль). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду, рН устанавливали на значение 13 с помощью 6н. ΝαΟΗ и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Ν;·ι28 04. концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).
МС: 145 (М+1)+.
1,5-Нафтиридин-2-карбальдегид (8-3).
Смесь 2-метил-1,5-нафтиридина (8-2) (2.9 г, 20.1 ммоль) и 8е02 (2.2 г, 20.1 ммоль) в 40 мл диоксана нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ/изо-Рг0Н=4/1. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Ν;·ι28 04. концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.81 г).
(1,5-Нафтиридин-2-ил)метанол (8-4).
К раствору 1,5-нафтиридин-2-карбальдегида (8-3) (1.0 г, 6.32 ммоль) в МеОН (15 мл) и ТГФ (15 мл) добавляли ЫаВН4 (84 мг, 2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (790 мг).
(1,5-Нафтиридин-2-ил)метанамин (промежуточное соединение 8).
Промежуточное соединение 8 получали из (1,5-нафтиридин-2-ил)метанола (8-4) следуя методикам, подобным методике синтеза промежуточного соединения Б из Б-3.
МС (т/ζ): 160 (М+1)+.
Промежуточное соединение 9
Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (9-1).
К раствору метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (Υ-5) (2.9 г, 9.1 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли ТВАР (3.5 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали этилацетатом (50 мл). Получающуюся смесь промывали соляным раствором, сушили над Ыа2804 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г).
Метил 5-(аминометил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (промежуточное соединение 9).
Промежуточное соединение 9 получали из метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата (9-1) следуя методикам, подобным методике синтеза промежуточного соединения Б из Б3.
МС (т/ζ): 148 (М+1)+.
- 32 025466
Промежуточное соединение 10
промежуточное соединение 10
1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (10-1).
К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.2 г, 18.7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли раствор ЫОН-Н2О (3.1 г, 74.8 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 1н. НС1, устанавливая рН на значение ~5, получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1-(1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)этанамин (промежуточное соединение 10).
Промежуточное соединение 10 получали из 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (10-1) следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Т' из Т-1.
МС (т/ζ): 168 (М+1)+.
Промежуточное соединение 11
промежуточное соединение 11
-(Имидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пропан-1 -амин.
Промежуточное соединение 11 получали из Ζ-3, следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ζ из Ζ-3.
Пример 1. Получение соединений 1-332.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со следующими примерами. Специалисту в данной области техники будет понятно, что следующие примеры не ограничивают изобретение. Например, может быть возможна замена соответствующих растворителей, условий, количеств, или увеличение числа эквивалентов реагентов и промежуточных соединений с подходящими защитными группами.
Соединение 1,1-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
Ы2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метил)-6-бромпиразин-2,3-диамин.
Смесь (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанамина (промежуточное соединение А) (442 мг, 3.0 ммоль), 3,5-дибромпиразин-2-амина (758 мг, 3.0 ммоль) и Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (1160 мг, 9.0 ммоль) в Е1ОН (70 мл) перемешивали при 150°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
МС (т/ζ): 319 (М+1)+.
1-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин.
К охлажденной льдом смеси Ы2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бромпиразин-2,3- 33 025466 диамина (48 мг, 0.15 ммоль) в НОАс/Н2О (1.5 мл/1.5 мл) добавляли ΝαΝ02 (31 мг, 0.45 ммоль) в воде (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч в ледяной бане и затем добавляли водную Н2§04 (49%, 0.1 мл). Получающейся смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем рН устанавливали на значение >8 с помощью 3н. водного раствора Να0Η и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Να280.1, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
МС (т/ζ): 332 (М+1)+.
1-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]-триазоло[4,5Ь]пиразин.
Смесь 1-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром-1Н-[1,2,3] триазоло-[4,5-Ь]пиразина (46 мг, 0.14 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (77 мг, 0.35 ммоль), Р1С12(4рр£) (12 мг, 0.014 ммоль) и С§2С03 (137 мг, 0.42 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (10:1, 8 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).
МС (т/ζ): 332 (М+Н).
Соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331.
Следующие соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310, 316-317, 326, 328-329, 331 получали в соответствии с методиками получения соединения 1, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 1
Соединение | Структура | ЖХ/МС данные |
2 | чх? | 349 (М+1)* |
3 | НХ« Г й IX Ν Ί+ ν | 332 (М+1)* |
- 34 025466
4 | -°-г'т, ли и,/ν.χ и Хц1? | 358 (Μ+1)+ |
5 | г XI? Ν Ν | 379 (Μ+1)+ |
б | XX Ν ! 1^·^ δ-'ΓΑ \ X X ->Ν Α Ν | 351 (Μ+1)+ |
7 | °~\__/б γΙχΙ ν> | 379 (Μ+1)* |
8 | ~ν γ9” Ονν» ΐι ί ν 4Ν^Ν | 346 (Μ+1)+ |
9 | ηο-λ 14 Χν ΐ X -ν ν’ Ν | 362 (Μ+1)+ |
10 | ηο-λ. .νυ ,—ΧΧΧ ΝΧγΝ·Χ η 1 X -Μ Ν' Ν | 362 (М+1/ |
11 | ъ, хъ Ά-/Ν;. ,ц 5 I I Ν Ί<ν | 349 (Μ+1)+ |
12 | НО^Б Ν> Λ -θ'! <хББ | 379 (Μ+1)* |
13 | ΗΟ > Η ( ,-.--Ν X XI/ Му%Х8 X Χ·Ν Κ 'Ν | 367.4 (Μ)+ |
- 35 025466
14 | 4 ΑΧ'1' Α д-ХДА X» ν? | 348 (Μ)+ |
15 | Ί Λ* Η μ ·Ν 4Ν Ν | 377 (Μ+1)+ |
16 | ΗΟ ν_ Η Ν-. ΑΧ ΝΛ/,..Ν νί ιχ> Μ ν'ν | 362 (Μ+1)+ |
17 | 4¾ «Λα-» Ύ Τ '·Ν ''ν'^ν | 407 (М+1/ |
18 | Η ν-, /51Г% II 1 Ν Ν' ν | 418 (Μ+1)* |
19 | \ 4 Α,,,Ν ν Г X' ζ> <ν^ν | 363(Μ+1)+ |
20 | ΗΟ λ Ν-τ, Υ-χ-%^8 мАдЩ/ 1 ,Ν | 393 (Μ+1)+ |
21 | ОН 5—ι,Ά < 1¾ '-νΧ.,.ύ..ν.^Χ4' ΪΙ Τ Ν | 393 {Μ+1)+ |
22 | 0 Α а,’·/ X X ν -ν^-ν | 419 (Μ+1)+ |
- 36 025466
23 | —о Ν. И м Г 7\Α,.ν Έ X ν | 393 (Μ+1)+ |
24 | Ν—. /X)— N ч γ-Χ^Αν Ν'Λ Н Г Ν но -А-ы Ν Ν | 432 (Μ+1)+ |
25 | γ,,ΥΥ 1 X ·Ν | 352 (Μ+1)+ |
26 | Α ,δν^Ν Ν—. 7 \ϊ ' ы Ίί ΧΧν МчА.М Ν Η 1 Χ-'Ν Ν; Ν | 366 (Μ+1)+ |
27 | ΝεΛ 75ίΓν ΧΧΝ | 363 <Μ+1 )* |
28 | ~~\ΐ=7-->ν_Ν IX? ГГ Ν | 349 (Μ+1)+ |
29 | / >5!^νι%Γ--·Ν, Τι Τ Φ Η Υ | 377 (Μ+1)* |
30 | 0 θ'ν.Χ <0 \Α/Μ, Τ Γ ,'ν χΧ | 379 (Μ+1)+ |
31 | к 77 Χ»νΡ 1 ί ·' X | 366 (Μ+1)+ |
32 | но X Γζρ ΆΆ8 I X Ν м -ч | 396.7 (Μ+1)* |
- 37 025466
33 | \ гО Ν'-. Г—\ / ре-Р | 332 (Μ+1)+ |
34 | Ν0ρ^Ρ^ ΐ X ·Ν 'Ν'’Ν | 360 (Μ+1)+ |
35 | МСА ΓΌ Ν'-, [ <Р.Р X ΧΝ ν' Ν | 357 (Μ+1)+ |
36 | ΗΟ, X Щр •ХрР [I | Ν р Н | 362 (Μ+1)+ |
37 | ~Ρ ρχΡ νΧν γα ц X -Ν ν' Ν | 380 (Μ+1)+ |
38 | НО Α РС* νΛαΧ5' X X Ν ν' ν | 396 (Μ+1)+ |
39 | ΟΝ к рл ^1,.,¾.--Ρ5 | 391.7 (Μ+1)+ |
40 | X νΧΧν Ρ3 1 X :ν Ν' Ν | 394.5 (Μ+1)+ |
41 | ο Ρχ Ν Γ-Ο \»ν'Ι4Γ-Ν Η I ,Ν η '·' | 363 (Μ+1)+ |
42 | χ „Я. X ΡΡΝ Ρ Ρ3 | [ , Ν ίΧν | 406.9 (Μ+1)+ |
- 38 025466
43 | \ Ν—, Ск, I | __,Ν χΎ/ Ά,-Ν 5 I ,Ν 'ν*ν | 338 (Μ+1)+ |
44 | I | _^Ν -%^ΝΛ 5 I ,Ν -ν^ν | 324 (Μ+1 )* |
/ 0 > | Я ДЬМ Ν 3 № | ||
45 | < Ν—. χΧ | 382 (Μ+1)+ | |
46 | X Ν- ν\ | , X? 1 X ·Ν Ν' * | 401 (М+1/ |
47 | Ν—, | , Χ? ,Ν, ,ν и I -Ν Ν' | 360 (Μ+1)+ |
48 | СР, ί Ν-, χΧ | /=1 γΜ | 400 (Μ+1)+ |
1 I ,Ν 4ΓΝ | |||
49 | Ν-, ΝλΧ | Ν-\ υλ-ν Α;γ-Ν | 347 (Μ+1)+ |
X Ν Ί\| Ν | |||
50 | 0 ^~~Λ Ν-. Ό | ν-ν ΛζΝ Ν -,,·Ν ^.Ν А/ I Γ ,Ν Ν' ν | 363 <Μ+1>* |
51 | \ Ν-, ^Χ, ζ | ,Ν=! Α,„-Ν I ·Ν Αν | 333 (Μ+1)+ |
- 39 025466
52 | Ρ ρ Ν-, // Γ 1 X Ν ν:·κ | 401 (Μ+1)+ |
53 | ί 3? СклЮ''' 1 X Ν ν'Ν | 377 (Μ+1)+ |
54 | Ο ·Ν=η В Ν-. # / Ν:Λ-γ·Ν. Χ '^ 1 Χ-·Ν Χ/ν | 363(Μ+1)+ |
55 | Ч Г& \Χ.ν 1 [ Ν | 403 (Μ+1)+ |
56 | ,χγΝχν XX | 354 (Μ+1)+ |
57 | <ν/Ϊ=ν '°ΧΧ.ν XX X Χ> -ν; ν | 358 <Μ+1)* |
58 | ? Ν^ι Α7 / νΧ,.α:γΧ 1ι I ν Α ν | 376 (М+1/ |
59 | νχ Ар1 ΑυΑ | 359 (Μ+1)+ |
265 | ηο X Αχ ΝΧΧ·Ν ΐ X Ν ’Ν' Ν | 362 (Μ+1) + |
- 40 025466
266 | 4Ν н\Х .ν.,··ν Χ-Ν | 332 (Μ+1)+ |
267 | Λ’ ΧΛ Ν ζ-Λ Ν у Χ·-Ν 'ΎΝ | 400 (Μ+1) + |
268 | / ДА ΧΥ,Ν Ν Ή Χ'·Ν 'ΥΝ | 376 <Μ+1) + |
269 | Υν χ% Υ;-ν | 346 (Μ+1)* |
272' | 0 \ τΆ ΝΤι Γ-Λ Υ Ν;Α.Λ,.Υ Τ X -'Ν Ν' Ν | 362 (Μ+1)+ |
274 | /=1 \ γνΧ Χλ,Ν А-Х Τ X + 'ν' Ν | 333.1 (Μ+1)* |
275 | /=η ... γΜ ΝΥι χχ ΥΥζΝ ν' γχ> | 329.1 (Μ+1)+ |
276 | ΥΥ ΧΝ Χ,· νΝ. ,ν Ц X ·Ν ν'μ | 359 (Μ+1)+ |
277 | ΚΥ ΓΟ Ν-, \__// { υΧνΧ^^ ΐι ι * 'ίΧ^Μ | 413.9 (Μ+1)* |
279 | θ \ I 'Ν V Υν ΝΧΧΧ 1ι ί ·Ν Ν''ν | 333 (Μ+1)* |
- 41 025466
280 | ГР О X N Л А ϊ Т > Ν Ν | 401 (Μ+1)+ |
281 | НО, А-η А Ν-Ν N Ν--, X/ Г I X 'Ν | 363.1 (Μ+1)+ |
282 | ΝΟ ,Ν ,ΆΧ'ν γ Ίι ΧΑν ЦуМ Η ΐ! Τ > Ν'~Ν | 360.1 (Μ+1)+ |
283 | N.. 4 Ν-, .-/. V,; Ν·...>,.Ζ.Ν ν' η ΐ I ·Ν Α Ν | 379.0 <Μ+1)+ |
284 | '% г-Ст Β'·χ%-Ν IX/ Ν Ν | 332.9 (Μ+1)+ |
285 | ΐι ΧΧΝ ΑΑ-ν | 333(Μ+1)+ |
286 | 4 Χί Ν-- Τ' Γ %.->-—.· ('Γ-Ν 1X > Ν;'’Ν | 374.1 (Μ+1)+ |
287 | СР3 /--- < ν-ν^ν ΐ X ч 'Α Ν | 400.9 (Μ+1)+ |
288 | НО £ ,νΆ Ν-_ Λ Ν ΐ X Ν Ν Ν | 363.0 (Μ+1)+ |
289 | \ ν=<λ Α ν 1 X > Ν' Ν | 350 (Μ+1)+ |
- 42 025466
290 | г”?- I X Ν Ν' Ν | 373 (Μ+1)+ |
293 | Λ3 Μ-Γ* \ Р Μ'Ν Ν—, Γ-Χ /Ν 1Л ·Ν ’ν; ν | 401 (Μ+1)+ |
294 | \ ΜΧΧ Ν-. γ-4 /Ν ΑΧ,Ν ^ν '·^ |ι I Ν 'Ν' Ν | 333 (Μ+1)+ |
295 | /3ίΧν ΛΛν Β^Ν ν' Η IX ·Ν | 335.9 (Μ+1)+ |
296 | θ', 4 ?ίΧν I X Ν | 380.0 (Μ+1)+ |
298 | \ υυΧν •Ντι ΛΧ I X ·Ν Ν' Ν | 346 (Μ+1)+ |
299 | к -ДХ ΝΧΧν_„Γ Η IX ·:ν 'ν'Ν | 351.9 (Μ+1)+ |
301 | /Ν /П X ..XX ΐ X Ν | 357.0 (Μ+1)+ |
302 | ΝΟ^Ν /‘ν'14 ΜΧ-Ν | 354.1 (Μ+1)* |
303 | ρχι МчА Н I X Ν V »! | 346.1 (Μ+1}+ |
- 43 025466
304 | V 0 но Л Ч л-О V /гс Ν. И ... I I ·> 4ν^ν | 420.0 (Μ+1)+ |
305 | о \ I X л ί/ν | 376.0 (Μ+1)* |
308 | \ X ' Ю-Л Ν-» гЧ У νΛ,ν_,Ρ^ 1 Χ··Ν | 376.0 (Μ+1)+ |
309 | ? X Ντ Л Т IX Ν | 405.9 (Μ+1)+ |
310 | но ' \ ν Ю>|-11 'Ντ ХА--О Ν·Λ,,Ν.....Ν ^ΧΧχ | 375.9 (Μ+1)+ |
316 | χ χν ν'ΧΧν χ4^ X Xм Τί Ν | 333.0 (Μ+1 / |
317 | но /½ Χχ χ Ν^!Ε,Ν Ν ^ΛΝ | 362.9 (Μ+1)+ |
326 | Ч XX? μΑνχ% Ι| Ν | 360.1 (Μ+1)* |
328 | λ Ύ X Ν Χν | 332.1 (Μ+1)+ |
- 44 025466
329 | Ύι „ X? | 466.1 (Μ+1)+ |
331 | Ν X АГ № | 346 (Μ+1) + |
* Соединение 272 получали из соединения 33 по следующей методике:
ОН
К раствору соединения 33 (66 мг, 0.2 ммоль) в 0.1 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (60 мг, 0.73 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0.2 мл, 2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Получающийся осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью хроматографии с получением соединения 272 (30 мг).
Соединение 60
3-Нитро-6-хлор-Ы-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.
К раствору 3-нитро-2,6-дихлорпиридина (106 мг, 0.55 ммоль) в изопропаноле (3 мл) последовательно добавляли Ыа2СО3 (116 мг, 1.1 ммоль) и промежуточное соединение К (100 мг, 0.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 322 (М)+.
6-Хлор-Ы2-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамин.
10% Рб/С (20 мг) добавляли к раствору 3-нитро-6-хлор-Ы-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)пиридин-2-амина (100 мг, 0.31 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 292 (М+1)+.
5-Хлор-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
Раствор ЫаЫО2 (42.5 мг, 0.62 ммоль) в Н2О (0.5 мл) добавляли по каплям к раствору 6-хлор-Ы2(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамина (90 мг, 0.31 ммоль) в АсОН (1 мл) и Н2О (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали 30% водным ЫаОН до рН ~9. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 303 (М+1)+.
- 45 025466
5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин.
К раствору промежуточного соединения X (75 мг, 0.23 ммоль), 5-хлор-3-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридина (64 мг, 0.21 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и Н2О (0.15 мл) добавляли Ρύ(ύρρΓ)Ο2 (32.7 мг, 0.04 ммоль) и Ск2СО3 (98 мг, 0.3 ммоль) под Ν2. Получающуюся смесь перемешивали при 120°С в течение ночи под Ν2 и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 463 (М+1)+.
2-(4-(3-(Тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин (20 мг, 0.04 ммоль) растворяли в МеОН/НС1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 379 (М+1)+.
Соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332.
Следующие соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332 получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 2
Соединение | Структура | ЖХ/МС данные |
61 | Ν,βΐ ь, Т Г N | 5 372 (М+1)* |
62 | Ύ X -Ν | 354 (М+1)* 10 |
63 | \=Α Ίί Ί /ν | 424 (М+1)* |
64 | Η , Ν | 327 (М+1^5 |
65 | Ύ Τ > | 414 (М+1)* |
66 | ΑΧ '% γΑ χ ν. II ,. Γ V·...,Ν Ίί Τ ΖΝ | 20 366 (М+1)* |
67 | ΙΑ Ν | 348 (М+1)* |
- 46 025466
68 | °—\__ 11 > | 378 (Μ+1)* |
69 | О θ-ν,Ν^η ΑΧ ,Х > Ί ΧΑν 1 | 419(Μ+1)+ |
70 | ΧΧ<Ν Υ Υ ,Ν | 369 (Μ+1)+ |
71 | к XI/ Ад/ 5 11 > /Ν | 348 (Μ+1)+ |
72 | уж Α 11 > | 348 (Μ+1)4 |
73 | °^χ, Α Π > | 378 (Μ+1)+ |
74 | 1 Νη, ΠΤΥ ν,5-..ν >γν 3-Χ^ 1 Υ ·> | 378 {Μ+1)+ |
75 | к γΐΊ ΗΧν ν^ν ν Π ·Ν -Ά;'Ν | 331 (Μ+1)+ |
76 | η /=г\ ., г Υ λΥΥ 4> νΥ--,ζν ν' -\Ж Η Ν \>-Ν | 368 (Μ+1)+ |
- 47 025466
79 | ЦС” Ν I I .Ν | 353 (Μ+1)* |
81 | Η Λν /=\ Η ®-Ν '—\ 7 | 328 (Μ+1)* |
82 | -οχ_ ν,ν νΛΛλ Λ” Η \=/ V/ | 412 (Μ+1)* |
83 | / Λν Ηί1\ лл Λ// 0 Ν=1 '’' ' | 396 (Μ+1)* |
84 | \ ,0 ΛΝ Ί<ΚΧ | 431 (Μ+1)* |
85 | Ν^, 9 η _У\ Αν 0 X/ \/ | 431 (Μ+1)* |
- 48 025466
86 | % Ха их | 361 (Μ+1)+ |
87 | XX гСлХ ννΝ Ν' - \Х 1Л -Ν '-Α'Ν | 344 (Μ+1)+ |
88 | -Χα\ζΝ.___ы \=Χ θ ΐ ί ν ':Αν’ | 368 (Μ+1)+ |
90 | \-° υ-ΧΝ ο\_ΑΛΧ<ίί н\=/Л-Х | 432 (Μ+1)+ |
91 | ρΐ 0 Ν-. —/ΓΑ /ΝΧ * м-Ι уч X н\=/ ΐ_Α | 396 (Μ+1)+ |
92 | Ί XX νχχ.ν ρ^χχ 1X > 4Χ-Ν | 399 (Μ+1>+ |
93 | Хх., Χ2ΰ XX Ν | 386 {Μ+1)+ |
94’ | К ГХ 7< ο χο χχρ | 411 (Μ+1)+ |
- 49 025466
95 | ^N“2. м -Ά V ΖΝ=< Ν \_μ ΐ ,Χ Ν | 356 (Μ+1)+ |
96 | ζ° ГЛ-ХчЧ \ }=/\ у-Ν | 412 (Μ+1)+ |
97 | χ Γ¥νΊ /-ο |Α4Α °ΧΛ_ζν4ν;ν | 412 (Μ+1)+ |
982 | Αχ ν ΐίΆ4 ν' Ί, μ /ААГ -' 4'—Ν ϋ 1 .ν '-' Ν | 414(Μ+1)+ |
99 | *Χ» /Άγ |Ι 1 ν | 413(Μ+1)+ |
100 | НО λ-\ν γυγ ν Α μ /ΆΛΑ ^τγΆν ΙΑ Ν ί' Ν | 386 (Μ+1)* |
1013 | χ ,-00 Μ“Λ-χΝ4% ν4-£Χν | 425 (Μ+1)* |
102 | \ /==\_Ν /—Νχ) 4ΑγΝ Ν \з=/ \Αν | 369 (Μ+1)* |
- 50 025466
103 | “η, χ | ГБ-Л /Ά // э | 364 (Μ+1)+ | |
-Ν^ν ί .Ν | ||||
1044 | ΗΟ-, сХ | ,-Α^α^Ν г-СС^ I Ν | 374 (Μ+1)+ | |
1055 | \ Να. ζ \ <0? | ρ -ΝγΗ 1 .Ν | ,Ν. | 401 (Μ+1)+ |
106 | Ο-χ | Α-ΝΑ ,-Ν χ X > -Άί'--Ν | / η 0 ’γΑ | 375 (М+1/ |
107 | X ο^·<- | ν Ц7 | Ύνί | 413 (Μ+1)* |
1086 | Να Ο ν-\,ν V | 4<^0· < N X Ν | -Ν \\ | 342 (Μ+1)* |
1096 | но'Б N.. <□ Ν-\, ί | Ν, κ,^νΧ’Ι Ύ“ Ν 4—< .X -.Ν ^-=7 Ν | 372 (Μ+1>* | |
110 | Αχ Ν Α- | ΆαΑ | 412 (Μ+1)* | |
111 | -ο '-Λ Να, αΧ | / γνΠ ΙΑ Ν Αν | Η 'Ν γ-Α'Ν и | 375 (Μ+1)* |
- 51 025466
112 | 0 н Хм ί» Ν .μ | 357 (Μ+1)* |
113 | ν /Γ'Ν ο-л Λ, У-Λ X ΐ I *Ν \Χν7 | 375 (Μ+1)* |
114 | ? Ν'τ -X Γ Χη IX? | 376 (Μ+1)* |
115 | ΎΝγΛ /Х ° ΙΧνχ ы г'Ν η νΝ, II Ц Γ ν | 385 (Μ+1)* |
1167 | Ν-д Л - XX |Ι I ,ν χχ | 400 (Μ+1)* |
117 | N0—. .._=.. ι г—с Χι νΧΧν χ^χχ XX .,Ν | 367 (Μ+1)* |
118 | 0 Х/ъ ΛΧ | 412 (Μ+1)* |
119 | ο-° ν-, ,-ΓΎλ ΝΧγΝ νΧΧ СХ | 412 (Μ+1)* |
- 52 025466
120 | Ν-, 7/ Τ X χ> | 332 (Μ+1>* |
121 | Ρ Ρ Χρ ( ίΧ να αΑ / 1 .Ν •α-ν | 400 (Μ+1)+ |
122 | Νη, Χί-γ-Ι АХШ Ί| Τ ,Ν Ν '.Α'Ν | 368 (Μ+1)+ |
123 | ΗΟ Α XI “Х»ЛяСО μ τ .ν ν -α ν | 398 (Μ+1)+ |
124 | ο θ-χ-Ζχ Ν /-О χ Γ > -Χ ν | 378 (Μ+1)+ |
125 | θ Α·,/- ...,Χ4 ε μ I -,Ν ΜΑ | 348 (М+1/ |
126 | ° А Ν-, __ί{ [ Ι,’,,Ν.. .Ι ·^ X X ;μ ·:ΑΝ | 362 (Μ+1)+ |
127 | Γν—-4 к хх ΑνΝ Ν ; XX ν -·Χ'-Ν | 360 (Μ+1)+ |
- 53 025466
128 | НО | 390 (Μ+1)* | ||
о | с | |||
V | --Ν .Ν Ν | |||
129 | \ 'Ν~ΐΐ [I | ,Ν. | ,Ν ρ Ν | 360 (Μ+1)* |
но > | ||||
130 | < Ν-. XI | ^,Ν. и | ,Ν Ε Ν | 390 (Μ+1)+ |
131 | ( Ν—, <3- | и | χΡ ,Ν ,Ν *Ν | 356 (Μ+1)* |
132 | \ Ν—, хХ | ,Ν. О | Η ___Ν ΧΟ Λ 3 ,Ν ~-Ν | 337 (Μ+1 )* |
133 | \ Ν-, Ν3-. | ΤΙ Ί | X? Ν | 331 (Μ+1)* |
XX | ||||
134 | НО X Ν- X | Хг Хм' 1 X ·Ν | 361 (Μ+1)* | |
135 | Х ν3 | .. ,Ν. Υ > Τι | χ7 | 345 (Μ+1)* |
1 | ^Ν |
- 54 025466
136 | Л х? ΪΧΝ | 359 (Μ+1)+ |
137 | / ν-ν 4 ΛΑ Ал/ в? 1 τ > | 346 (Μ+1)* |
138е | Ο В Ν'\ -νχ ΛΑ I Χ··Ν | 362 (Μ+1)+ |
139 | ΗΟ X 8 Ν Ίί Ν=< ίί ·\ Ί ,_/ Χ—Ν Γ νη ‘.X 'Ν Ν | 379 (Μ+1)* |
140 | ) \ ΤΒ\^Ν ΝΒ А / X Τ Ν | 359 (Μ+1)+ |
141 | X γΧ μΑμΑ II 1 .Ν ΧΛν | 399 (Μ+1)* |
142 | N.. у®'-, Ν' |) Ν=< Η 4Д ,_/ У-Ν ν-у ,ΡΙ/ Η у-Ν '- Ν | 349 (Μ+1)* |
143 | °У X ζ3 νβ А / χχ м | 401 (Μ+1)* |
- 55 025466
144 | ΙΧΝ Άή | 370 (Μ+1)* |
145 | Η /Χ>'Ν, I Τ -Ν ΧΥ'Ν | 328 (Μ+1)* |
146 | Л ΧαΧ 1Л-Ν •Λ'Ν | 370 (Μ+1)* |
147 | Ρ ΑΑ,Ν Χρ ·νν X 7Χ 1 ι > Αν | 410 (Μ+1)* |
1489 | ΗΟ Ν—. 7/1 ~£ ) <χχΛν Χνν | 379 (Μ+1)* |
149э | χ ΧίΟ ΝΧχз Ν IX ·Ν -Α^'Ν | 349 (Μ+1)* |
150 | ? Ν Νη ХЭХ ΥΑαΝ Ν ·Χ ° μ ι ;ν ΧίΧ'-Ν | 406 (Μ+1)* |
151 | μΧ Ν \ η -Λ Ν ΙΧΝ \Χν | 332 (Μ+1)* |
273 | ”Ν «·»□, Я-4 ΝΑ Ύ Ύ Ν ΝΑ-ν | 362.1 (Μ+1)* |
- 56 025466
291 | υΧ. .ν / χ | 343.1 (Μ+1)+ |
292 | ,Χ Ϊ4 Ρ Ν-, χΧΧ ГХ Ν< Т X > | 411 (М+1/ |
297 | X А? Ν-, χΧΧ Χ/Χ ТХ? | 373.1 (Μ+1)* |
332 | ΝΥ'-.,-Νϊ...·Ν 1 X + -ζΖ'·'Ν | 386 (Μ+1)* |
1 Используя следующую методику, соединение 94 синтезировали из промежуточного соединения 94-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники:
Раствор 94-а (30 мг, 0.06 ммоль) в ТФУ (2 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле с получением соединения 94.
2 Соединение 98 получали из соединения 61, используя следующую методику:
98
Раствор соединения 61 в ДХМ обрабатывали Ε!3Ν и ацетилхлоридом при комнатной температуре в течение 3 ч. Его затем обрабатывали водой и экстрагировали ДХМ (15 млх2). Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 98.
3 Соединение 101 получали из соединения 94, используя следующую методику: к раствору соединения 94 (18 мг, 0.044 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) при 0°С добавляли Ε!3Ν (12.2 мкл, 0.088 ммоль) и, далее, СН31 (2.4 мкл, 0.048 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ΕίΘΑο. Объединенные экстракты сушили над ®ХО4 и концентрировали. Получающийся остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 101.
4 Соединение 104 получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений V1-ν, используя промежуточное соединение 104-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60.
- 57 025466
5 Соединение 105 получали из промежуточного соединения 104-а по следующей методике
Смесь промежуточного соединения 104-а (37 мг, 0.1 ммоль) и избыточного количества диметиламина в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (12 мг). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 105 (8 мг).
6 При условиях, подобных условиям получения соединения 60, соединение 108 получали с использованием промежуточного соединения 108-а, которое получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений υ-3-υ
Соединение 109 получали подобно соединению 108.
7 Соединение 116 получали в соответствии с методиками получения соединения 94.
8 Р(т-Ви)3НВР4 и Рб2(бЬа)3 использовали взамен Рб(брр£)С12 в методике получения соединения 138.
9 Соединение 148 получали следующим путем с использованием условий, подобных описанным для соединения 60.
В соответствии с методикой получения соединения 148, соединение 149 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
- 58 025466
Соединение 152: ^(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-(хинолин-6-илметил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиразин-6 -амин
К суспензии 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1-ил)метил)хинолина (68 мг, 0.2 ммоль) (полученного из хинолин-6-илметанамина, следуя методикам получения соединения 1) и 1-метил-1Нпиразол-3-амина (20 мг, 0.22 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Ск2СО3 (72 мг, 0.22 ммоль) и Н2О (0.5 мл). Смесь вакуумировали и наполняли Ν2 трижды, затем добавляли Ρά2(^α)3 (0.02 ммоль, 18 мг) и ксантфос (0.04 ммоль, 23 мг). Получающуюся смесь перемешивали при 120°С под одной атмосферой Ν2 в течение ночи и затем концентрировали. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).
МС (т/ζ): 358 (М+1)+.
Соединения 80, 153-240.
Следующие соединения 80, 153-240 получали в соответствии с методикой получения соединения 152, используя соответствующие промежуточные соединения и амины при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 3
Соединение | Структура | ЖХ/МС данные |
80 | С' М Л N 4—β 7 N | 328 (М+1)+ |
- 59 025466
153 | 'X- | 389 (Μ+1)4 |
154го | /X ι /У Υ Τ Υ τ > | 383 (Μ+1)4 |
155 | η /-ЛГУ Υ Ζ'Χ>-'ν--.^νΑτ--ν -,==7 I ΪΙ | . ν % Α-μ' -^Ν Ν Ν | 369 (Μ+1)* |
156 | η /%α 7 ζννΝχΝΧ Υ Υ Υ I. ν | 385 (Μ+1>* |
157 | ΧΓ^ /-''Хэ ν χχ.-- | 369 (Μ+1 )* |
158 | Η /—Υ ΧΝ 'ζλ-Ν,.Ν ν \=Χ Υ Υ Υ Υΐ ..'ν Ν' ν ν | 369 (Μ+1 )* |
159 | ? η ИГУ ο\ν?νΝ· Η ϊ Μ ,Ν 4|< Ν' Ν | 399 (Μ+1)* |
160 | Η / <λ /) Ν ΟΑνΆ ν Υ_Χ Μ 1X / +Υν | 359 (Μ+1)4 |
161 | Η /—ХУ-Ν χΑ.,Λ,Υ δγγ Ύ Υ ,Ν '-Ν· -Ν | 360 (Μ+1)4 |
162 | <Υ у лгу ΗΥτ% ΧΓ Ν | 385 (Μ+1)4 |
- 60 025466
163 | н ΛΧΧ ы X Τ Τ--Ν | 369 (Μ+1)+ |
164 | .Ν. ' Г ¥ Ύ Τ χ С,ЛХ 4Λ-Ν | 389 (Μ+1)+ |
165 | Η <Ο | 440 (Μ+1)* |
166 | ?Ά η ы /ЛХ Τ Τ 1 X х ι'-Ν Ν | 440 <Μ+1)+ |
167 | и χΡ -γ-Ν^,Ν ςΐ № 0 | 440 (Μ+1)* |
168 | в Τ Ύ Τ χ X ΧΧ-Ν | 355 (Μ+1)+ |
169 | Ди μ X ϊ Χ·χ Ν'® 'Ν'λ'ν | 355(Μ+1)+ |
170 | αγ^γνΧθ ν их | 393 (Μ+1)+ |
171 | н χΡ0 С,Х€Х8 | 393 (Μ+1)* |
172 | Η !—Υ#-Μ Ν,.,Ν Ν ν :· '^ ΑΧ I X χ 3 ν’ν | 375 (Μ+1)* |
- 61 025466
173 | н γΧΧ_ν -ν Ύ I Τ ,'ν Ν -Ν- Ν | 358 (Μ+1)+ |
174 | ρΡ ,-Π Ν-.,.Ν Ν' ί ΤI Xм Ор' Η | 412(Μ+1)+ |
175 | Ρο /=ΧΧ Τ н γΆ Χν άρ | 412 (Μ+1)* |
176 | Η I ΧΧ“Ν Ν^Ν Ν Ν | 375 (Μ+1)+ |
177™ | , ΑΡ Ν ν' ν X X X Ν 'νν | 369 (Μ+1)* |
178 | /Ал η λΛ-Λ 7 X X X X > 4Λ--Ν | 384 (Μ+1>* |
179 | /А-л η /РХ 7 ζ°-^.ν ΝνΑνΝ л Τι II ί ,ν ΝΆ Λλ--ν | 384 (Μ+1)+ |
180 | η ,Ά-Χ *7 ,АЭ,, \Λ X X X X -> | 384 (Μ+1)+ |
181 | ΑΥλ η ΑάΧ 7 ^,Ν^,Ν Ν-,ν '„.Λ XX ΧΧ·Ν \Λ \Λ-Ν | 368(Μ+1)+ |
182 | Η Μ гСл Ν? Ν Ν ν' XX XX > Ά ''-.Λ'Ν | 368 (Μ+1)* |
- 62 025466
183 | ν ΧτΝ Νγν» ϊ. X · Ν | 385 (Μ+1)+ |
185 | η /:Χ 0 Π № | 429 (Μ+1)+ |
186 | '“^’νγΧγίΑ ΝΧ V-* | 429 (Μ+1)+ |
187 | Χ ,,,ι 1 X ·ν Ν Ν <ν^Ν | 384 (Μ+1)+ |
188 | ΧΑϊ-’Ν,-Ν ^νΙΧν Μ IX/ Ν Ν | 369 (Μ+1)+ |
189 | /Ύ-ι η /’ Ν-.Χ .,Ν ν ' Ч.Х -ν Ύ Υ Τ ·Ν | 357(Μ+1)+ |
190 | мс τίν --х-ч ΥΥΧΧ ν/ I X/ | 380 (Μ+1)+ |
191 | Η / С /' Ν ν^ν-,ν,μ' λχ им Τ Τ| [ Ν / Ν' Μ | 358 (Μ+1)+ |
192 | Υ_/=μ ^γΝ -ν'/ χχχχ Η «ύνΧν·ν ''>? ν | 412 (Μ+1)* |
193 | Ο-ρ дуу Υχ\ Ύ~ν | 440 (Μ+1)+ |
- 63 025466
194 | « лР Η~°νΥγν·, | 415 (Μ+1)* |
195 | γΥ η ,,Ο ^ Ν Ν Ν' 1 τ ϊϊ ν | 385 (Μ+1)* |
196 | /Ϋ η , Λα—’ Ν Η -.ΛΛ—-Ν | 369 (Μ+1)* |
197 | /Ύ Η / ^.0 Ν Ν Ν Ν ι χ ΐι χ - ν -'Α Ν | 385 (Μ+1)* |
198 | Η /—'< ΡΝ Ν^ν ν Ν 1 Η 1 . ,Ν Ν' Ν | 344 (Μ+1)* |
199 | № “ ϊΛΝ | 359 (Μ+1)* |
200 | н /—ΐΧΝ Ν-ν-Ν^Ν Ν Μ О Л 11 . Ν 'Γ | 359 (Μ+1)* |
201 | ОН XX ρ χΥ Γ η Λ αΧ Ο .Α.,,Α_.Ν 1 ν 1 X -ν >Ν 1Ααν | 415 (Μ+1)* |
202 | -ΧΧτ\ О--О-*,Х Ν Ν^ΥΧ XX ΧΧνμ | 427 (Μ+1)* |
203 | _ Υχ ΧΟ I 1 -Ν Ν' Ν | 428 (Μ+1)* |
- 64 025466
204 | 77 н ,'4η ,-Ύ,-Ν I X X X ·Ν Τ» | 428 (Μ+1)+ |
205 | 777 η /-77 ο-^ΜυΜη Τ X X X > 7Ν <ν^-Ν | 414 (Μ+1)* |
206 | 7/7 но Η Η /77 7Ν·χ--^--Ν·χ--Ν'-^-Ν Ο I Η X X ·Ν | 454 (Μ+1)* |
207 | 777 ΗΟ Η Η 7\7 <Ί X Ύ Ύ Τ ν \Α Ν,Υ л7~н | 454 (Μ+1)* |
208 | \ Гр 9 η /Х7 Л/иуМ ( Τ X X > Ν Ν' Ν | 429 (Μ+1)* |
209 | V» Τ^Ν Ν Μ' ί X Ύ X ..ν Ν Ν Ν | 428(Μ+1)+ |
210 | ί X X Χ.Ν Ν Ν Ν | 385 (Μ+1)* |
211 | \ Гр ? η 77 -Τ-Ν Μ Ν' и V? | 429 (Μ+1)* |
212 | 9 τΡ ΗΗ, Ν Ν' 77 | 355 (Μ+1)* |
213 | Τ - τΡ ί Ν 1 X Ν 7Ν | 385 (Μ+1)* |
- 65 025466
214 | а | Α.Χ ΑΝ | -Ν А | 328 (М+1/ | |
215 | ζ=\ | г-Ν | 379 (М+1/ | ||
Ν<χ | Η | А λ | |||
Ν^Ν | Ν Λ | ||||
ιΙ | I I | ,Ν | |||
ΡΑ | Ν | ||||
216 | I ,.ο | 429 (Μ+1)+ | |||
А 0 Γ А | |||||
0 | η . Γ | ΑΧ | |||
νΆ | ζΝ,,Ν Μ | ||||
Μ | 4ιΧ-ν | ||||
217 | Λ=\ | С№га! | 441 (Μ+1)+ | ||
η Γ | -0- | ||||
°νν | ΝνΝ, ν | ||||
[ Τ,Ν | |||||
ΝχΧ | Ή''ν | ||||
218 | г- 0 | Α4, | С№а! | 441 (Μ+1)* | |
ο | Ν | ||||
η Γ | •V/ | ||||
°ΥΎ | Ν-.,Α.,Ν | ||||
ΝχΑ | ν' ν | ||||
219 | ΑΑν | 453 (Μ+1)* | |||
Η | Η | гЛЛ | Ί | ||
НО Ν | -Ν. Α= | ||||
Ρν Ια | Ν | ||||
220 | ΧΑ-Ν | 423 (Μ+1)* | |||
Η Λ | ΑΧ | ||||
ζΝ. | Ν,,Ν,А | \= | |||
Ιί I | 1 X ·Ν | ||||
ή:ν | |||||
221 | /=\ | -Ν | 423 (Μ+1 / | ||
Η | ΑΧ | % | |||
Ρ.,Ο,Ν, | ,.Ν,,Ν,,ν у | .Α | |||
I | Ν | ||||
Ν Ν | |||||
222 | 440 (Μ+1)* | ||||
X | Η | ΑΧ | // —Ν | ||
.χΝχ ,Ν._ | Ν | ||||
Νχ^ί | > ί Ρ | ν' | |||
223 | ΧΥ-ν | 380 (Μ+1)* | |||
η Γ' | ΑΧ } | ||||
Ν_ | -ΝγΝ Ν | ||||
А | |||||
ΟΝ |
- 66 025466
224 | Ли н лЛХ ) ν%/ΝΥΝνΝ “ Ί Η ν Νγ<> Ί< Ν | 383 (Μ+1)* |
225 | Η !—(Γ7 Ν ,Ν.,,Ν...Ν ά ч__у ί У I X 'ν нс'4-^ ν'- | 379 (Μ)+ |
226 | Η9 η η ί—ΥΊΥν \ Ύ у τ 1 Ύ . ν | 455 (Μ+1)* |
227 | -0 ''-..° γΝγϋγΝν Ν~ΧΛ^ IX I X ·Ν Ν· Ν | 428 (Μ)+ |
228 | Η9 η η ι—4 XΝ < ] Μ 1 ·Ν 0-^ Μ 'ν'Ν | 456 (Μ+1)+ |
229 | η Η /—Α ΥΝ “МСГ υύ ΥΤ..ν | 453 (Μ+1)+ |
230 | XX Ν·. ? ι н /ΆΧ 7 ΧΚν^ΜνΝ I 1 [ Γ ν νΆ ν ν | 440 (Μ+1)* |
231 | Αά η η /ΆΧ ζΊγΜΙγΝγΝ Ά ν.Χ | 384 (Μ+1)+ |
232 | ΆΧά Учм.Л -Α7' χ>ь № ο 1 | 447 (Μ+1)+ |
233 | -- ΆΧ-κ ? η <Λ_Χ 7 4·°-,4ζΝ Μ Ν ^\=/ IX IX·> -4-Ν | 427 (Μ)+ |
234 | °'Χ IX- | 384 (Μ+1)+ |
- 67 025466
235 | νυ | 368 (Μ+1)* |
236 | η ι 7 ί Τ I ι -ν | 354 (Μ+1)* |
237 | ΧΧΝ... η /ΎΥ 7 г Τ ϊ ϊ > | 354 (Μ+1)* |
238 | 379 (Μ+1)* | |
2391и | /Υν 1 7 Νϋ ,ζ Ν Ν Ν' '<==-' и γ» | 394 (Μ+1)* |
240 | ηολ_ Χΐ I > Ν—3 ΥΥ~Ν | 394 (Μ+1)* |
241 | Хиральное η<3 η λΛυ 7 ΥΥΧ« | 361 (Μ+1)* |
242 | Хиральное н<з η /Ύγ 7 О XX? | 361 (Μ+1)* |
243 | Хиральное ΥΥύ ”<3 η λΛΥ 7 | 361 (Μ+1)* |
10 При подобных условиях, описанных для соединения 152, соединение 154 синтезировали с использованием промежуточного соединения 154-а, которое получали в соответствии с методикой получения соединения 244, при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
В соответствии с методикой получения соединения 154 соединения 177 и 239 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Соединение 244: 6-((6-(пиридин-4-илтио)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)хинолин
Смесь 6-((5-хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина (60 мг, 0.2 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 60), С§2СО3 (195 мг, 0.6 ммоль) и гидрохло- 68 025466 рид 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (52 мг, 0.3 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 399 (М+1)+.
Соединения 245-260.
Следующие соединения 245-260 получали в соответствии с методиками получения соединения 244, используя соответствующие промежуточные соединения при подобных условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники.
Таблица 4
Соединение | Структура | ЖХ/МС данные |
245 | ОМ Л /-ОЛ '+-Τ..Ν , -Ν .А ТА? | 375 (Μ+1)* |
246 | НО „ Ъ XX > XX»·” | 347 (Μ+1)* |
247 | а н г-Ш он IX? | 389 (Μ+1)* |
248 | Ψ лХ хд | 372 (Μ+1)* |
249 | 0 хХ ил | 362 (Μ+1)* |
250 | Ν..Χ Л Х-ы' Ύ·· ·Ν· N | 356 (Μ+1)* |
252 | XXм (ΧΥχΝ, <Ν+-Ν | 372 (Μ+1)* |
253 | 361 (Μ+1)* | |
254 | χ»/ ν»· | 389 (Μ)* |
255 | X .-/л Ν.® /=\ /> Τ +л ,ЛМ °·,,,Ν,,.. Ν - I Χ··ν | 370 (Μ+1)* |
256 | ΥΎ ϊ Τ ν ν.,.3 Η Ν | 370 (Μ+1)* |
- 69 025466
257 | 356 (М+1)+ | |
258 | 356 (М+1)+ | |
259 | г—С/У*1 IУ IX > | 371 (М+1/ |
260 | ОТ,ГХ 1 Χ·Ν | 337 (М+1)* |
Соединение 261: Ы-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
N-(2,6 -Дихлорпиридин-4 -ил)нитрамид.
2.6- Дихлорпиридин-4-амин (3.0 г, 18 ммоль) осторожно добавляли к концентрированной серной кислоте (20 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям через пипетку добавляли дымящую азотную кислоту (2.6 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем выливали на дробленый лед, что приводило к белому осадку. Белый осадок собирали путем фильтрования, промывали холодной водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3.7 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2.6- Дихлор-3 -нитропиридин-4-амин.
^(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)нитрамид (3.7 г, 18 ммоль) добавляли к концентрированной серной кислоте (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на дробленый лед и добавляли концентрированный гидроксид аммония до тех пор, пока значение рН не станет приблизительно 7. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой со льдом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г).
МС (т/ζ): 208 (М+1)+.
^(2,6-Дихлор-3-нитропиридин-4-ил)ацетамид.
К уксусному ангидриду (2 мл) добавляли 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амин (208 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивали водным №-ьС03, до тех пор, пока значение рН не станет 8. Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над Ν;·ι280.·ι и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (240 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 250 (М+1)+.
^(6-Хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид.
К смеси ^(2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)ацетамида (240 мг, 0.96 ммоль) и хинолин-6илметанамина (150 мг, 0.96 ммоль) в СΗзСN (10 мл) добавляли Εΐ3Ν (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН=50/1 с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).
МС (т/ζ): 372 (М+1)+.
- 70 025466
Ы-(3-Амино-6-хлор-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид.
К раствору Ы-(6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамида (220 мг, 0.593 ммоль) в метаноле (5 мл) и СН2С12 (5 мл) добавляли каталитическое количество 10% Рб/С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 342 (М+1)+.
Ы-(5-Хлор-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамид.
Ы-(3-амино-6-хлор-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид добавляли к раствору уксусной кислоты (2 мл) и воде (2 мл) при 0°С с последующим добавлением ЫаМО2 (180 мг, 2.6 ммоль) в Н2О (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем подщелачивали с помощью 30% ЫаОН до рН 7. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (80 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 353 (М+1)+.
Ы-(5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7ил)ацетамид.
К смеси Ы-(5-хлор-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)ацетамида (80 мг, 0.227 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (50 мг, 0.24 ммоль) и Ыа2СО3 (48 мг, 0.25 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н2О (1 мл) под Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (20 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7 мг).
МС: 400 (М+1)+.
Соединение 262: 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
6-Хлор-3-нитро-Ы2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамин.
К смеси 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (624 мг, 3 ммоль) и хинолин-6-илметанамина (316 мг, 2 ммоль) в Ο4^Ν (10 мл) добавляли Εΐ3Ν (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (658 мг).
МС (т/ζ): 330 (М+1)+.
6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-Ы2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамин.
К смеси 6-хлор-3-ни1ро-И2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина (658 мг, 2 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (500 мг, 2.4 ммоль) и №3СО3 (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и Н2О (2 мл) под Ν2 добавляли Рб(бррГ)С12 (160 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
МС (т/ζ): 376 (М+1)+.
6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол.
К смеси 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-Ы2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина (260 мг, 0.69 ммоль) в НВР4 (5 мл) при 0°С добавляли НNО2 (96 мг, 1.4 ммоль) в Н2О (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи, затем подщелачивали водным №НСО3, до рН 6-7. Получающуюся смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
МС (т/ζ): 377 (М+1)+.
3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол.
К раствору 6-(1 -метил-1 Н-пиразол-4 -ил) -3 -нитро -Ν2 -(хино лин-6 -илметил)пиридин-2,4-диамина
- 71 025466 (200 мг, 0.53 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Рй/С (20 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 2 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (170 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 347 (М+1)+.
5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-7-ол.
3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол (170 мг, 0.49 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (3 мл) и Н2О (3 мл) при 0°С с последующим добавлением NаNΟ2 (69 мг, 10 ммоль) в Н2О (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали водным 30% №ЮН до рН 6-7 и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
МС (т/ζ): 358 (М+1)+.
Соединение 263: 6-((7-хлор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)хинолин
5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-7-ол (120 мг, 0.336 ммоль) растворяли в РОС13 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С, смесь подщелачивали водным NаНСΟ3 до рН 7 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над безводным №28О4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
МС: 376 (М+1)+.
Соединение 264: 5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиридин-7-амин
трет-Бутил 2,6-дихлор-3 -нитропиридин-4-илкарбамат.
К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (832 мг, 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ΌΜΑΡ (50 мг, 0.4 ммоль) и (Вос)2О (1.0 г, 4.6 ммоль) в указанном порядке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Рс1/ЕЮАс=50/1 с получением указанного в заголовке соединения (1.20 г).
трет-Бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамат.
Раствор трет-бутил 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамата (1.2 г, 3.9 ммоль) и хинолин-6илметанамина (616 мг, 3.9 ммоль) в Ο4^Ν (15 мл) и Εΐ3Ν (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1.60 г).
МС (т/ζ): 430 (М+1)+.
трет-Бутил 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат.
К смеси трет-бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамата (860 мг, 2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (416 мг, 2 ммоль) и №-ьС’О3, (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и Н2О (2 мл) под Ν2 добавляли Рй(йрр£)С12 (163 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С под Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).
МС (т/ζ): 476 (М+1)+.
- 72 025466 трет-Бутил 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат.
К раствору трет-бутил 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин4-илкарбамата (950 мг, 2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Рй/С (95 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н2 в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (890 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (т/ζ): 446 (М+1)+.
5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-амин. трет-Бутил 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат (890 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (5 мл) и воде (5 мл) при 0°С с последующим добавлением МАО: (300 мг, 4 ммоль) в Н2О (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали с помощью 30% №ЮН до рН 8. Получающуюся смесь фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ТФУ (3 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение других 0.5 ч, до обработки водным №-ьСО3 до значения рН 8. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).
МС: 358 (М+1)+.
Соединение 278: 1 -((3 -Бромимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
К раствору соединения 33 (10 мг, 0.03 ммоль) в СНС13 (3 мл) добавляли ΝΒ8 (5.4 мг, 0.031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (11 мг).
МС (т/ζ): 411.7 (М+1)+.
Соединение 300
Соединение 300 получали с использованием ΝΟδ в соответствии с методикой получения соединения 278.
МС (т/ζ): 365.9 (М+1)+.
Соединение 306: 2-(4-( 1 -((3 -(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
К раствору 306-а (60 мг, 0.13 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 1) в 0.1 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (39 мг, 0.48 ммоль) и затем формальдегид (0.13 мл, 37% в воде). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного №ЮН. Получающийся осадок собирали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).
МС (т/ζ): 392.0 (М+Н)+.
- 73 025466
Соединение 307: 6-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбальдегид
К смеси соединения 33 (33 мг, 0.1 ммоль) в 0.2 мл уксусной кислоты и 0.4 мл воды добавляли гексаметилентетрамин (16 мг, 0.11 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного №ЮН и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5 мг).
МС (т/ζ): 360.0 (М+Н)+.
Соединение 311: 2-(4-(1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
К раствору 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 311-а (10 мг, 0.022 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 1) в СНС13 добавляли ΝΒ8 (4.4 мг, 0.025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в СНС13 (2 мл) и МеОН (2 мл) с последующим добавлением 6н. НС1 в МеОН. Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин, затем обрабатывали ЫН3-Н2О до достижения значения рН 8. Смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения.
МС (т/ζ): 439.9 (М+1)+.
Соединение 312: 5-((6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1ил)метил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбальдегид
К раствору 1 -(пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-( 1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 311-а (125 мг, 0.28 ммоль) в АсОН/Н2О (2 мл/1 мл) добавляли НМТА (79 мг, 0.56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч, затем обрабатывали ЫН3-Н2О до достижения значения рН 8. Получающуюся смесь затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).
МС (т/ζ): 389.37 (М+1)+.
- 74 025466
Соединение 313: 2-(4-(1-((3-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
К раствору соединения 312 (10 мг, 0.025 ммоль) в МеОН добавляли ШВН, (4 мг, 0.051 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения.
Соединение 318: 1-(1-(3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этил)-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин
Промежуточное соединение 318-а получали в соответствии с методикой получения соединения 306 путем использования соединения 331.
К смеси (6-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)этил)Нимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанола 318-а (40 мг, 0.11 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (22 мг, 0.53 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли йодметан (60 мг, 0.43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали насыщ. №-ьСО3,, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №28О4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
МС (т/ζ): 389.9 (М+Н)+.
Соединения 319 и 320
Соединения 319 и 320 получали в соответствии с методикой получения соединения 327. Соединение 319: МС: 388.9 (М+1)+; соединение 320: МС: 431 (М+1)+.
- 75 025466
Соединение 321
Соединение 321 получали в соответствии с методикой получения соединения 318 исходя из соединения 272.
МС: 389.9 (М+1)+.
Соединение 322
322-й 322-е 322
5-((6-Бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид (322-Ь).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-Ь) получали в соответствии с методикой получения соединения 307.
5-((6-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиразин-1 -ил)метил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбальдегид (322-с).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-с) получали из 322-Ь в соответствии с методикой получения соединения 1.
(5-((6-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиразин-1 -ил)метил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -ил)метанол (332-й).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-й) получали из 322-с в соответствии с методикой получения соединения 313.
МС (т/ζ): 476.1 (М+Н)+.
1- ((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин (332-е).
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-е) получали из 322-й в соответствии с методикой получения соединения 318.
2- (4-(1-((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол (соединение 322).
К смеси 322-е (40 мг, 0.082 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли раствор НС1 в метаноле (0.5 мл, 5н.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения >7. Получающийся раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
- 76 025466
Соединение 323
Соединение 323 получали из соединения 272 в соответствии с методикой получения соединения
318.
МС: 403.9 (М+1)+.
Соединение 327: ^метил-1-(6-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1ил)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)метанамин
К смеси соединения 33 (50 мг, 0.15 ммоль) в уксусной кислоте (0.5 мл) добавляли хлорид аммония (61 мг, 0.9 ммоль) и формальдегид (61 мг, 0.75 ммоль, 37% в воде). Смесь перемешивали при 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения >7, затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
МС (т/ζ): 374.8 (М+Н)+.
^(5-(1-(6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1-ил)этил)пиридин-2ил)формамид (330-а).
В раствор соединения 331 (1.0 г) в 100 мл СН2С12 барботировали О3 при температуре от -60 до -70°С в течение 30 мин, затем Ν2 в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали раствором №-ь8О3 и перемешивали в течение 10 мин. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (300 мг).
МС (т/ζ): 322 (М+Н)+.
5-(1-(6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиразин-1-ил)этил)пиридин-2-амин (соединение 330).
Раствор соединения 330-а (300 мг) в 10 мл НС1/СН3ОН перемешивали в течение ночи, затем концентрировали и подщелачивали раствором Ν;·ι2ίΌ3. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 155 мг.
Соединения 77 и 78
- 77 025466
Рацемическое соединение 332 (4 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 77 (0.7 мг) и 78 (1.1 мг) (ЖХВД условия: система ОНкоп колонка: Б1се1 ΙΑ 4.6x250 мм; подвижная фаза: н-гексан/изо-РгОН/ΏΕΑ = 70/30/0.1; скорость потока, 1 мл/мин; детектор: УФ 254 нм). Соединение 77 элюируется первым с по меньшей мере 98% ее.
МС (т/ζ): 386 (М+1)+.
Соединение 78 элюируется вторым с по меньшей мере 98% ее, МС (т/ζ): 386 (М+1)+.
Соединения 270 и 271
Рацемическое соединение 331 (3 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 270 ( 0.9 мг) и 271 (1.1 мг). (ЖХВД условия: система ОПкоп, колонка: Б1се1 ΙΑ 20x250 мм; подвижная фаза: ЕЮН/СН3СИ = 9/1; скорость потока = 8 мл/мин; детектор: УФ 254 нм), соединение 270 элюируется первым с по меньшей мере 98% ее, МС (т/ζ): 346 (М+1)+, и соединение 271 элюируется вторым с 93% ее, МС (т/ζ): 346 (М+1)+.
Соединения 314 и 315
Рацемическое соединение 310 (5 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 314 (1.0 мг) и соединения 315 (1.9 мг). (ЖХВД условия: система ОНкоп, колонка: Б1се1 ΙΑ 20x250 мм; подвижная фаза: н-гексан/изо-РгОН/БЕА=6/4/0.1; скорость потока: 8 мл/мин; детектор: 254 нм). Соединение 314 элюируется первым с 95% ее, МС (т/ζ): 376 (М+1)+.
Соединение 315 элюируется вторым с 80% ее, МС (т/ζ): 376 (М+1)+.
Соединения 324 и 325
Рацемическое соединение 318 (50 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением энантиомерных соединений 324 (15 мг) и 325 (8 мг). (ЖХВД условия: система ОНкоп; колонка: Й1се1 ΙΑ, 20x250 мм ΙΑ: подвижная фаза: этанол/метанол/ΌΕΑ = 70/30/0.1: детектор: УФ 254 нм). Соединение 324 элюируется первым с по меньшей мере 98% ее, МС (т/ζ): 390 (М+1)+.
Соединение 325 элюируется вторым с по меньшей мере 90% ее, МС (т/ζ): 390 (М+1)+.
Пример 2. Ингибирование активности с-Ме! киназы с использованием исследования Тгапксгеепег ЕР.
1. Реактивы.
Набор реактивов Тгапксгеепеп™ ΚΙΝΑ8Ε: Ве11Ьгоок ЬаЬк., 3003-10К;
Рекомбинантная человеческая Ме!: ШуЦгодеп, РУ3143;
Поли-Е4Υ (подложка): 81дта, Р0275; 5 мг/мл, растворенный в Н2О;
Буфер для анализа: 67 мМ НЕРЕ8, 0.013% Тритон Х-100, 27 мМ МдС12, 0.67 мМ МпС12, 1.25 мМ БТТ, РН 7.4;
мМ АТФ: ШуЦгодепе, РУ3227;
500 мМ Ε^ТΑ: ШуЦгодепе, 15575-038;
96-луночный черный планшет Огешег: Огешег, 675076.
2. Приготовление раствора.
Разбавление соединения: исследуемые препараты с использованием 20% ДМСО разбавляют до 5 раз с получением тестируемой концентрации.
- 78 025466
Приготовление запаса фермент/подложка: разбавляют рекомбинантную людскую с-Мс1 и поли-ВТУ в буфере для анализа до 0.5 мкг/мл для с-Ме1, и 62.5 мкг/мл для поли-Е4Υ. Смесь выдерживали на льду до использования;
Приготовление АТФ разбавителя: разбавляют 10 мМ АТФ исходный раствор до 25 мкМ буфером для анализа;
Приготовление АДФ разбавителя: разбавляют 500 мкМ АДФ исходный раствор до 25 мкМ буфером для анализа;
Приготовление АТФ для калибровочной кривой исходного раствора, как указано ниже.
3. Ферментативная реакция: в 96-луночном реакционном планшете.
Добавление 5 мкл исследуемого препарата или 5 мкл 20% ДМСО или 5 мкл 500 мМ ЕБТА; Добавление 10 мкл исходного раствора фермент/подложка;
Добавление 10 мкл АТФ разбавителя до начала ферментной реакции и перемешивание на планшетном шейкере;
Добавление 5 мкл 20% ДМСО, 10 мкл буфера для анализа и 10 мкл исходного раствора АТФ для калибровочной кривой в лунки для калибровочной кривой;
Осторожное встряхивание при 28°С в течение 45 мин.
4. Остановка реакции и выявление АДФ.
Приготовление смеси обнаружения: в соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, А1еха633 индикатор, АДФ антитело и останавливающий и обнаруживающий буфер добавляли в Н2О и тщательно перемешивали.
Приготовление индикатора, только для контроля: в соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, АДФ А1еха633 индикатор и останавливающий и обнаруживающий буфер добавляли к Н2О и тщательно перемешивали.
Приготовление индикатора, не контроль: в соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, останавливающий и обнаруживающий буфер разбавляли Н2О.
Добавление 25 мкл смеси обнаружения, индикатора, только для контроля, и индикатора, не для контроля, в соответствующие лунки, соответственно; реакционный планшет осторожно встряхивали при 28°С в течение 1 ч; поляризацию флуоресценции (ПФ) измеряли на приборе ТЕСАЛ Р500; длина волны возбуждения: 610 нм, длина волны излучения: 670 нм.
5. Анализ данных.
Лунка с соединенна! [АДф]
Лунка с положителшым контролем [АДф]
Ингибирование (%)=100хЮО где лунка с соединением [АДФ] представляет АДФ концентрацию соединения в лунке;
лунка с положительным контролем [АДФ] представляет АДФ концентрацию с 20% ДМСО в лунке.
Преобразование тР значения в концентрацию АДФ основано на формуле, которая определяется калибровочной кривой. Измерение тР значения следует указаниям инструкций, обеспеченных фирмой ВеЛВгоок ЬаЬя (ууу.Ье11Ьгоок1аЬя.сот).
1С50: вычислены с использованием программного обеспечения X^-Ρ^ΐ 2.0.
1С50 значения соединений 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186,
188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246,
248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295,
298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 составляют от 0.001 до менее чем 0.1 мкМ.
1С50 значения соединений 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79,
- 79 025466
80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320 составляют от 0.1 до менее чем 1 мкМ.
Claims (17)
1. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X означает Ν, Υ отсутствует и К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С(О)К, -С(О)ОК11, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного гидрокси, С1-4алкила, замещенного С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного -ΝΚ13Κ14, и С1-4алкила, замещенного гетероциклом;
К2 и К3 независимо выбирают из водорода и С1-4алкила;
К4 выбирают из галогена, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из
С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-4алкокси, циано, галогена, -С(О)ОКП, -С(О)МК13К14, -ΝΚ13Κ14, -ОС(О)КП, ^К13С(О)КП, -\КУ(О)..К \ -МК?3§(О)ПМК?3К14, -\К;С(О)ОК 2 и ^К13С(О)МК?3К14;
С1-4алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и С!-4алкокси;
гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, галогена, гидрокси и С1-4алкокси;
галогена, циано, -С(О)КП, -С(О)ОКП, -ΝΚ13Κ14, -кК13С(О)К11, -ΝΚ У(О)..К\ ^138(О)Ж13К14,
-\К;С(О)ОК ί
-\К;С(О)\К;К \
-С(О)\К;К\
13 14
-8(О)ПК12 и -5(О)..\Н Ή
К5 означает водород;
каждый η независимо означает 0, 1 или 2;
К11, К12, К13 и К14 независимо выбирают из водорода, Б^алкила и С3-12циклоалкила.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 означает конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -С(О)КП, -С(О)ОКП, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного гидрокси, С!-4алкила, замещенного С!-4алкокси,
- 80 025466
С1-4алкила, замещенного -ЫК13К14, и С1-4алкила, замещенного гетероциклом.
3. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкокси и галогена.
4. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 означает гетероцикл.
5. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкокси, гетероцикла, циано, -ЫК138(О)пК12 и С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-4алкокси, циано, галогена и -С(О)ЫК13К14.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 выбирают из 1Н-пиразол-1ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из Сц4алкокси, гетероцикла, циано, -ЫК138(О)пК12 и С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, Сц4алкокси, циано, галогена и -С(О)ЫК13К14.
- 81 025466
- 82 025466
- 83 025466
- 84 025466
- 85 025466 или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.1, выбранное из или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение, представляющее собой
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей с-МеД активностью, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию с-МеД, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, в котором рак выбран из группы, включающей рак легких, рак желудка, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, рак молочной железы, рак почки и рак яичников.
14. Способ по п.13, в котором рак представляет собой рак легких.
15. Способ по п.13, в котором рак представляет собой рак желудка.
16. Способ по п.13, в котором рак представляет собой метастатическую почечно-клеточную карциному.
17. Способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию с-МеД, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли;
введение субъекту эффективного количества противоопухолевого средства, где указанное противо- 86 025466 опухолевое средство отличается от указанного соединения по любому из пп.1-9 и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по п.17, где противоопухолевое средство, которое отличается от указанного соединения по любому из пп.1-9, представляет собой доцетаксел.
19. Способ по п.17, где противоопухолевое средство, которое отличается от указанного соединения по любому из пп.1-9, представляет собой гефитиниб.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009076321 | 2009-12-31 | ||
PCT/CN2010/080499 WO2011079804A1 (en) | 2009-12-31 | 2010-12-30 | Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201200951A1 EA201200951A1 (ru) | 2013-09-30 |
EA025466B1 true EA025466B1 (ru) | 2016-12-30 |
Family
ID=44226181
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201200951A EA025466B1 (ru) | 2009-12-31 | 2010-12-30 | Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения |
EA201691461A EA030141B1 (ru) | 2009-12-31 | 2010-12-30 | Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201691461A EA030141B1 (ru) | 2009-12-31 | 2010-12-30 | Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8987269B2 (ru) |
EP (5) | EP3795573B1 (ru) |
JP (5) | JP5337313B2 (ru) |
KR (3) | KR101771299B1 (ru) |
CN (3) | CN102906092B (ru) |
AU (2) | AU2010338712B2 (ru) |
BR (1) | BR112012016129B1 (ru) |
CA (1) | CA2785749C (ru) |
CL (1) | CL2012001752A1 (ru) |
CO (1) | CO6612235A2 (ru) |
CU (1) | CU24167B1 (ru) |
CY (2) | CY1118250T1 (ru) |
DK (3) | DK3511330T3 (ru) |
DO (1) | DOP2012000188A (ru) |
EA (2) | EA025466B1 (ru) |
EC (1) | ECSP12012011A (ru) |
ES (4) | ES2927146T3 (ru) |
GT (1) | GT201200220A (ru) |
HK (2) | HK1194071A1 (ru) |
HR (3) | HRP20221090T1 (ru) |
HU (3) | HUE059696T2 (ru) |
IL (2) | IL220433B (ru) |
LT (1) | LT3795573T (ru) |
ME (1) | ME02211B (ru) |
MX (1) | MX336996B (ru) |
MY (1) | MY179933A (ru) |
NI (1) | NI201200118A (ru) |
NZ (1) | NZ601128A (ru) |
PE (3) | PE20211094A1 (ru) |
PL (3) | PL2719699T3 (ru) |
PT (3) | PT3795573T (ru) |
RS (3) | RS63612B1 (ru) |
SG (1) | SG181781A1 (ru) |
SI (2) | SI3511330T1 (ru) |
SM (1) | SMT201500213B (ru) |
UA (1) | UA107822C2 (ru) |
WO (1) | WO2011079804A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201205730B (ru) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3511330T3 (da) * | 2009-12-31 | 2020-12-21 | Hutchison Medipharma Ltd | Syntetisk mellemprodukt, der er anvendeligt til fremstilling af triazolopyridin-c-met-inhibitorer |
EP2571878B1 (en) * | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
CN103030654A (zh) * | 2011-10-09 | 2013-04-10 | 济南赛文医药技术有限公司 | 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂 |
CN102516046A (zh) * | 2011-11-22 | 2012-06-27 | 太仓市运通化工厂 | 一种2-溴丙醛的合成方法 |
WO2013144737A2 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases |
CA2776178A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-05 | Hydro-Quebec | Ionic compounds |
KR101745741B1 (ko) | 2012-08-13 | 2017-06-12 | 한국화학연구원 | 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도 |
BR112015016580A2 (pt) | 2013-01-11 | 2017-07-11 | Fujifilm Corp | composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal deste |
UA115686C2 (uk) | 2013-03-06 | 2017-12-11 | Астразенека Аб | Хіназолінові інгібітори активувальних мутантних форм рецептора епідермального фактора росту |
CN103265468A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-08-28 | 连云港盛和生物科技有限公司 | 一种2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法 |
EP2818471A1 (en) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5 |
EP3053923B1 (en) * | 2013-09-30 | 2018-04-11 | Korea Research Institute of Chemical Technology | Triazolopyrazine derivatives as tyrosin kinase inhibitors |
PL3087070T3 (pl) * | 2013-12-26 | 2018-03-30 | Ignyta, Inc. | Pochodne pirazolo[1,5-a]pirydyny i sposoby ich zastosowania |
JP2016048495A (ja) * | 2014-08-28 | 2016-04-07 | 京セラ株式会社 | 携帯端末、レコメンドプログラム、レコメンドシステムおよびレコメンド方法 |
WO2017035401A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2017035409A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2017035405A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
CN109369656B (zh) * | 2015-12-31 | 2021-05-07 | 上海医药集团股份有限公司 | 喹啉类化合物硫酸盐的晶型、制备方法、组合物与应用 |
GB201616116D0 (en) | 2016-09-22 | 2016-11-09 | Astrazeneca Ab | Use of c-Met inhibitors to treat cancers harbouring MET mutations |
KR20180092096A (ko) | 2017-02-08 | 2018-08-17 | 에이비온 주식회사 | 트리아졸로 피라진 유도체의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 |
WO2018160892A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders |
KR102632860B1 (ko) | 2017-03-01 | 2024-02-02 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물 |
WO2018160891A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
CN108570053A (zh) * | 2017-03-13 | 2018-09-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用 |
KR101924801B1 (ko) | 2017-08-16 | 2018-12-04 | 한국원자력의학원 | 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
HU231333B1 (hu) | 2018-07-13 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Spirokromán származékok |
EP3847174A4 (en) | 2018-09-06 | 2022-06-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS |
EP3846803A4 (en) | 2018-09-06 | 2022-08-10 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
EP3849977B1 (en) * | 2018-09-11 | 2023-07-19 | Astrazeneca AB | Improved method for the manufacture of 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof |
CA3114039A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Morphic forms of complement factor d inhibitors |
EP3873905A4 (en) * | 2018-10-30 | 2022-08-17 | Repare Therapeutics Inc. | COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING COMPOUNDS AND THEIR USE AS ATR KINASE INHIBITORS |
BR112021011547A2 (pt) | 2018-12-14 | 2021-08-31 | Beta Pharma, Inc. | Compostos substituídos com organofósforos como inibidores de c-met, e seus usos terapêuticos |
MX2022000854A (es) * | 2019-07-22 | 2022-02-10 | Repare Therapeutics Inc | Derivados de 2-morfolinopiridina sustituidos como inhibidores de la cinasa atr. |
WO2021168320A1 (en) * | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for treatment of complement factor d mediated disorders |
WO2021229605A1 (en) * | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of savolitinib and its intermediates |
US20240026401A1 (en) * | 2020-09-28 | 2024-01-25 | Codexis, Inc. | Engineered biocatalysts and methods for synthesizing chiral amines |
CN117222634A (zh) * | 2020-12-16 | 2023-12-12 | 艾福姆德尤股份有限公司 | 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物 |
KR102659095B1 (ko) | 2021-01-08 | 2024-04-19 | 에이비온 주식회사 | 트리아졸로피라진 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 태블릿정의 제조방법 |
CN113278019A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-08-20 | 河南偶联生物科技有限公司 | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法 |
WO2023205722A1 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Engrail Therapeutics, Inc. | Gabaa receptor modulator salts, particles, and uses thereof |
WO2024008929A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024026410A2 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Baylor College Of Medicine | Neurotrophic receptor tyrosine kinase (ntrk) inhibitors and methods using same |
CN115611802B (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 北京迪泰医药科技有限公司 | 一种3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法 |
WO2024148089A1 (en) * | 2023-01-04 | 2024-07-11 | Blueprint Medicines Corporation | Cdk2 inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005004607A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Sugen, Inc. | Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors |
CN101443331A (zh) * | 2006-05-11 | 2009-05-27 | 辉瑞产品公司 | 适用作抗癌药的三唑并吡嗪衍生物 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4444762A (en) | 1980-04-04 | 1984-04-24 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
US5977134A (en) * | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
US6979505B2 (en) * | 2003-06-09 | 2005-12-27 | Utc Fuel Cells, Llc | Method and apparatus for removal of contaminants from a hydrogen processor feed stream, as in a fuel cell power plant |
US7122548B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-10-17 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
AU2004274403A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
JP2008508303A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター |
CA2577478A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Triazolopyridine compounds |
DE602006015431D1 (de) | 2005-02-16 | 2010-08-26 | Astrazeneca Ab | Chemische verbindungen |
CN101119996A (zh) * | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
CA2630884A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
RS55630B1 (sr) * | 2005-12-21 | 2017-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze |
EP2032578A2 (en) * | 2006-05-30 | 2009-03-11 | Pfizer Products Incorporated | Triazolopyridazine derivatives |
PE20080403A1 (es) * | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US7683060B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-03-23 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
US8481538B2 (en) | 2006-09-18 | 2013-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic inhibitors of c-Met and uses thereof |
BRPI0717320A2 (pt) | 2006-10-23 | 2013-10-22 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Triazóis bicíclicos como moduladores de proteína cinase |
AU2007309237B2 (en) * | 2006-10-23 | 2012-03-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
LT3034075T (lt) | 2006-11-22 | 2018-11-26 | Incyte Holdings Corporation | Imidazotriazinai ir imidazopirimidinai kaip kinazės inhibitoriai |
MX2009010984A (es) | 2007-04-10 | 2010-01-15 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado. |
US8148369B2 (en) | 2007-05-10 | 2012-04-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
PA8792501A1 (es) | 2007-08-09 | 2009-04-23 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met. |
WO2009106577A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Novartis Ag | Imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease |
ES2376404T3 (es) | 2008-05-22 | 2012-03-13 | Amgen Inc. | Heterociclos como inhibidores de proteínas cinasas. |
DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
AU2010283806A1 (en) * | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
AU2010284972A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
DK3511330T3 (da) * | 2009-12-31 | 2020-12-21 | Hutchison Medipharma Ltd | Syntetisk mellemprodukt, der er anvendeligt til fremstilling af triazolopyridin-c-met-inhibitorer |
EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
-
2010
- 2010-12-30 DK DK19151824.0T patent/DK3511330T3/da active
- 2010-12-30 EA EA201200951A patent/EA025466B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-30 HU HUE20199091A patent/HUE059696T2/hu unknown
- 2010-12-30 HR HRP20221090TT patent/HRP20221090T1/hr unknown
- 2010-12-30 ES ES20199091T patent/ES2927146T3/es active Active
- 2010-12-30 CU CU20120101A patent/CU24167B1/es active IP Right Grant
- 2010-12-30 WO PCT/CN2010/080499 patent/WO2011079804A1/en active Application Filing
- 2010-12-30 HU HUE19151824A patent/HUE052828T2/hu unknown
- 2010-12-30 SI SI201032046T patent/SI3511330T1/sl unknown
- 2010-12-30 CN CN201080065014.1A patent/CN102906092B/zh active Active
- 2010-12-30 EP EP20199091.8A patent/EP3795573B1/en active Active
- 2010-12-30 PE PE2020001800A patent/PE20211094A1/es unknown
- 2010-12-30 DK DK20199091.8T patent/DK3795573T3/da active
- 2010-12-30 PT PT201990918T patent/PT3795573T/pt unknown
- 2010-12-30 EP EP19151824.0A patent/EP3511330B1/en active Active
- 2010-12-30 CA CA2785749A patent/CA2785749C/en active Active
- 2010-12-30 LT LTEP20199091.8T patent/LT3795573T/lt unknown
- 2010-12-30 MX MX2012007756A patent/MX336996B/es active IP Right Grant
- 2010-12-30 RS RS20220854A patent/RS63612B1/sr unknown
- 2010-12-30 UA UAA201208929A patent/UA107822C2/ru unknown
- 2010-12-30 EA EA201691461A patent/EA030141B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-30 MY MYPI2012002974A patent/MY179933A/en unknown
- 2010-12-30 ES ES19151824T patent/ES2840454T3/es active Active
- 2010-12-30 KR KR1020147010967A patent/KR101771299B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-30 US US13/501,222 patent/US8987269B2/en active Active
- 2010-12-30 RS RS20201567A patent/RS61281B1/sr unknown
- 2010-12-30 SG SG2012044830A patent/SG181781A1/en unknown
- 2010-12-30 EP EP10840591.1A patent/EP2519524A4/en not_active Withdrawn
- 2010-12-30 PE PE2016000292A patent/PE20160588A1/es unknown
- 2010-12-30 NZ NZ601128A patent/NZ601128A/en unknown
- 2010-12-30 JP JP2012546344A patent/JP5337313B2/ja active Active
- 2010-12-30 ME MEP-2015-150A patent/ME02211B/me unknown
- 2010-12-30 EP EP13198224.1A patent/EP2719699B1/en active Active
- 2010-12-30 AU AU2010338712A patent/AU2010338712B2/en active Active
- 2010-12-30 ES ES13198224.1T patent/ES2546635T3/es active Active
- 2010-12-30 PL PL13198224T patent/PL2719699T3/pl unknown
- 2010-12-30 KR KR1020127019509A patent/KR101434766B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-30 KR KR1020177022937A patent/KR101905350B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-30 CN CN201610437304.3A patent/CN106117248B/zh active Active
- 2010-12-30 PT PT191518240T patent/PT3511330T/pt unknown
- 2010-12-30 HU HUE13198224A patent/HUE025504T2/en unknown
- 2010-12-30 BR BR112012016129-6A patent/BR112012016129B1/pt active IP Right Grant
- 2010-12-30 PL PL19151824T patent/PL3511330T3/pl unknown
- 2010-12-30 RS RS20150584A patent/RS54217B1/en unknown
- 2010-12-30 PE PE2012000903A patent/PE20130375A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-30 PT PT131982241T patent/PT2719699E/pt unknown
- 2010-12-30 DK DK13198224.1T patent/DK2719699T3/en active
- 2010-12-30 PL PL20199091.8T patent/PL3795573T3/pl unknown
- 2010-12-30 EP EP15170608.2A patent/EP2966075B1/en active Active
- 2010-12-30 CN CN201610432059.7A patent/CN106432225B/zh active Active
- 2010-12-30 ES ES15170608T patent/ES2726152T3/es active Active
- 2010-12-30 SI SI201031021T patent/SI2719699T1/sl unknown
-
2012
- 2012-04-10 US US13/501,224 patent/US8507487B2/en active Active
- 2012-06-14 IL IL220433A patent/IL220433B/en active IP Right Grant
- 2012-06-26 CL CL2012001752A patent/CL2012001752A1/es unknown
- 2012-06-28 GT GT201200220A patent/GT201200220A/es unknown
- 2012-06-29 NI NI201200118A patent/NI201200118A/es unknown
- 2012-06-29 EC EC2012012011A patent/ECSP12012011A/es unknown
- 2012-06-29 DO DO2012000188A patent/DOP2012000188A/es unknown
- 2012-06-29 CO CO12109937A patent/CO6612235A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-07-30 ZA ZA2012/05730A patent/ZA201205730B/en unknown
-
2013
- 2013-06-11 JP JP2013122502A patent/JP2013209418A/ja active Pending
-
2014
- 2014-07-23 HK HK14107500.2A patent/HK1194071A1/xx unknown
-
2015
- 2015-01-21 US US14/601,674 patent/US20150368271A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-23 AU AU2015203480A patent/AU2015203480B2/en active Active
- 2015-07-16 IL IL239997A patent/IL239997A/en active IP Right Grant
- 2015-09-08 HR HRP20150952TT patent/HRP20150952T1/hr unknown
- 2015-09-09 SM SM201500213T patent/SMT201500213B/xx unknown
- 2015-09-17 CY CY20151100816T patent/CY1118250T1/el unknown
-
2016
- 2016-04-04 JP JP2016074893A patent/JP6194046B2/ja active Active
- 2016-04-14 HK HK16104273.2A patent/HK1216880A1/zh unknown
- 2016-10-14 US US15/293,722 patent/US9956218B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-10 JP JP2017155493A patent/JP6486999B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-04 US US15/945,324 patent/US10512645B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-20 JP JP2019028197A patent/JP6647434B2/ja active Active
- 2019-11-08 US US16/678,091 patent/US10946014B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-17 HR HRP20202017TT patent/HRP20202017T1/hr unknown
- 2020-12-21 CY CY20201101206T patent/CY1123777T1/el unknown
-
2021
- 2021-02-03 US US17/248,688 patent/US11896592B2/en active Active
-
2023
- 2023-12-13 US US18/538,151 patent/US20240139182A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005004607A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Sugen, Inc. | Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors |
CN101443331A (zh) * | 2006-05-11 | 2009-05-27 | 辉瑞产品公司 | 适用作抗癌药的三唑并吡嗪衍生物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10946014B2 (en) | Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor | |
CN113135910A (zh) | 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
WO2018233527A1 (zh) | 一种具有csf1r抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用 | |
WO2018233526A9 (zh) | 一种csf1r抑制剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |