EA030141B1

EA030141B1 - Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения

Info

Publication number: EA030141B1
Application number: EA201691461A
Authority: EA
Inventors: Вэйгу Су; Хун Цзя; Гуансю Дай
Original assignee: Хатчисон Медифарма Лимитед
Priority date: 2009-12-31
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2018-06-29
Also published as: HRP20202017T1; EP3795573B1; ZA201205730B; US20210154192A1; MX2012007756A; CO6612235A2; CN102906092A; SG181781A1; HUE052828T2; EP2519524A4; PL3511330T3; IL220433B; ES2927146T3; ES2726152T3; AU2015203480A1; JP2016155848A; PL2719699T3; US20150368271A1; KR101905350B1; EP2966075B1

Abstract

Изобретение относится к триазолопиридинам и триазолопиразинам, которые ингибируют активность c-Met, и к композициям, содержащим такие соединения, и может быть использовано для лечения заболеваний, чувствительных к ингибированию активности c-Met.

Description

Изобретение относится к триазолопиридинам и триазолопиразинам, которые ингибируют активность е-Ме1, и к композициям, содержащим такие соединения, и может быть использовано для лечения заболеваний, чувствительных к ингибированию активности е-Ме1.

030141 Β1

1

030141

Белок с-Ме!, также известный как рецептор фактора роста гепатоцитов (НОР), представляет собой трансмембранный 190 кДа гетеродимер с тирозинкиназной активностью, кодированный с-те! онкогеном. НОР/с-Ме! сигнальный путь, как было показано, демонстрирует различные клеточные ответы, включая митогенетическую, пролиферативную, морфогенную и ангиогенную активность. Ингибирование НОР/с-Ме! пути имеет существенный потенциал для лечения рака. Обеспечивается по меньшей мере одно соединение формулы 1

и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль,

где X означает Ν, Υ выбирают из -0-, -8- и -Ν(Κ⁷)- и К¹ выбирают из арила и гетероарила, каждый

из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР₃, -СР₂Н, циклоалкила, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -ΟΝ, -С(0)т¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³φ0)Κ^π, -ΝΚ¹³8(0)ηΚ¹², -ΝΚ¹³8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³φ0)0Κ¹², -ΝΚ¹³φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ν02, -8(0)ηΚ¹², -8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего

13 14

алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ К , и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или

X означает Ν, Υ отсутствует и К¹ означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -ΟΝ, -С(0)т¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³φ0)Κ^π, -ΝΚ¹³8(0)ηΚ¹²,

-ΝΚ¹³8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³φ0)0Κ¹², -ΝΚ¹³φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ν02, -8(0)ηΚ¹², -8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или

X означает С(К⁶), Υ выбирают из -0-, -8- и -Ν(Κ⁷)- или Υ отсутствует и К¹ означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР₃, -СР₂Н, циклоалкила, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -ΟΝ, -φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³φ0)Κ^π, -ΝΚ¹³8(0)ηΚ¹²,

-ΝΚ¹³8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³φ0)0Κ¹², -ΝΚ¹³φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ν0₂, -8(0)ηΚ¹², -8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;

К² и К³ независимо выбирают из водорода и алкила или К² и К³ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;

К⁴ выбирают из галогена, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из -С(0)0К¹¹, -φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -0С(0)К¹¹,

гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена -ΝΚ¹³φ0)Κ^π, -ΝΚ¹³8(0)ηΚ¹², -ΝΚ¹³8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³φ0)0Κ¹² и -ΝΚ¹³φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴

низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, и низшего алкокси, гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

13 14

галогена, циано, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ.¹³0(0)Κ^η, -ΝΚ¹³8(0)ηΚ¹², ΝΚ¹³φ0)0Κ¹², -ΝΚ¹³φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -φ0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -8(0)ηΚ¹² и -8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴;

-ΝΚ8(0)ηΝΚΚ

К⁵ выбирают из водорода, галогена, 0Н, Ν^, СР₃, -СР₂Н, алкила, алкенила, и алкинила;

К⁶ выбирают из водорода, -0Н, -ΝΉ₂, -NНС(0)К¹¹, галогена и алкила;

К⁷ выбирают из водорода и низшего алкила;

каждый η независимо означает 0, 1 или 2;

К¹¹, К¹², К¹³ и К¹⁴ независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила,

- 1 030141

арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, или К¹³ и К¹⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси, и низшего алкокси и дополнительно необязательно включает один или два дополнительных гетероатома в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -0-, -8- и -Ν(Κ¹⁵)-; и

К¹⁵ выбирают из водорода, низшего алкила, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -0(0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -8(0)пК¹² и -8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴,

при условии, что

К¹ не является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 4-пиридинилом;

когда X означает Ν, К² означает водород или метил, К³ и К⁵ означают водород и Υ отсутствует, то К¹ не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил или

2.3- дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил; и

когда X означает Ν, К², К³ и К⁵ означают водород, Υ означает -0- или -Ы(К⁷)- и К¹ означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил или

2.3- дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, то К⁴ означает необязательно замещенный гетероарил.

Также обеспечивается композиция, включающая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Также обеспечивается способ ингибирования активности с-Мс1. включающий введение в контакт рецептора с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь.

Также обеспечивается способ лечения рака, восприимчивого к ингибированию с-Ме1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь.

В том смысле, в каком они употребляются в настоящем описании, следующие слова, фразы и символы в целом имеют значения, изложенные ниже, кроме случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иначе. Следующие сокращения и термины имеют везде указанные значения:

Тире ("-"), которое не расположено между двумя буквами или символами, используют для указания точки присоединения заместителя. Например, радикал -ί'.ΌΝΗ₂ присоединен через атом углерода.

Термин "алкил" в этом документе относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. "Низший алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-4 атомов углерода.

Под термином "алкокси" подразумевают алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси, и т.п. Алкоксигруппы будут обычно содержать от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. ""Низший алкокси" относится к алкоксирадикалу с прямой или разветвленной цепью, где алкильная часть содержит 1-4 атомов углерода.

Термин "алкенил" в этом документе относится к С_2-10углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С двойных связей.

Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, винил, 2-пропенил, и 2-бутенил.

Термин "алкинил" в этом документе относится к С_2-10углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему один или несколько С=С тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенной и частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 3-12 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Кольцо может быть насыщенным или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным.

"Арил" охватывает

5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензол;

бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например нафталин, индан; и

1,2,3,4-тетрагидрохинолин;

трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.

- 2 030141

Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, приконденсированные к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из производных замещенного бензола и содержащие свободные валентности на атомах кольца называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, производные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваются на "-ил", образованные путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиден. Арил, однако, не охватывает или только частично покрывает тем или иным способом гетероарил, отдельно определенный ниже. Следовательно, если один или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся кольцевая система представляет собой гетероарил, а не арил, как указано в данном документе.

Термин "галоген (остаток)" включает остаток фтора, хлора, брома и йода, и термин "галоген (вещество)" включает фтор, хлор, бром и йод в виде простых веществ.

Термин "гетероарил" относится к 5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например от 1 до 4 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода;

8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например от 1 до 4 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например от 1 до 4 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, приконденсированное к 5-7-членному циклоалкильному кольцу. В случае таких конденсированных, бициклических гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец содержит один или несколько гетероатомов, точка присоединения может быть на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце. Когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе - не более чем 2. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле - не более чем 1.

Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным (пронумеровано, начиная от положения присоединения, которому присвоено старшинство 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил,

2.3- пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Двухвалентные радикалы, производные от одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваются на "-ил", получаемые путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например пиридильную группу с двумя точками присоединения называют пиридилиден. Гетероарил не охватывает или только частично покрывает арильные группы, как определено выше.

Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-О^-) заместителями, такие как пиридинил Ν-оксиды.

Под термином "гетероцикл" подразумевают одиночное алифатическое кольцо, обычно с 3-7 атомами в кольце, содержащее по меньшей мере два атома углерода, в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, а также их комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеупомянутых гетероатомов. "Гетероцикл" также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, конденсированному с 5и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещенным с помощью оксо-группы. Точка присоединения может быть углеродом или гетероатомом в гетероциклическом кольце.

Пригодные гетероциклы включают, например (пронумеровано, начиная от положения присоединения, которому присвоено старшинство 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил,

2.3- пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Подразумевают, что морфолинильные группы также включают 2-морфолинил и 3-морфолинил (где пронумерованному кислороду присвоено старшинство 1). Замещенный гетероцикл также включает кольце- 3 030141

вые системы, замещенные одним или несколькими оксо-фрагментами, такие как пиперидинил Ν-оксид, морфолинил-Ы-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.

Под термином "необязательный" или "необязательно" подразумевают, что описанное событие или обстоятельство может или не может иметь место и что описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не случается. Например, "необязательно замещенный алкил" охватывает и "алкил", и "замещенный алкил", как определено ниже. Специалисту в данной области, что касается какой-либо группы, содержащей один или несколько заместителей, будет понятно, что такие группы не предназначены для введения какого-либо замещения или схем замещения, которые являются стерически непригодными, синтетически невозможными и/или обладающими собственной неустойчивостью.

Термин "замещенный" в данном контексте означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен на вариант из указанной группы при условии, что обычная валентность обозначенного атома не превышена. Когда заместителем является оксо (т.е. =0) то заменяется 2 атома водорода на обозначенном атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или пригодным синтетическим промежуточным соединениям. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое является в достаточной мере устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее введение в препарат в качестве агента, обладающего по меньшей мере практической ценностью. Если не оговорено иное, заместители называют в ядре структуры. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил перечислен в качестве возможного заместителя, точка присоединения этого заместителя к ядру структуры находится в алкильной части.

В некоторых вариантах осуществления "замещенный одним или несколькими группами" относится к двум атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным двумя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления "замещенный одной или несколькими группами" относится трем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным тремя вариантами из указанной группы заместителей. В некоторых вариантах осуществления "замещенный одной или несколькими группами" относится четырем атомам водорода на обозначенном атоме или группе, независимо замененным четырьмя вариантами из указанной группы заместителей.

Соединения, описанные в данном изобретении, включают, но не ограничиваются перечисленным, их оптические изомеры, рацематы и другие их смеси. В таких ситуациях отдельные энантиомеры или диастереоизомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметричного синтеза или путем разделения рацематов или смесей диастереоизомеров. Разделение рацематов или смесей диастереоизомеров может быть выполнено, например, с помощью стандартных методов, таких как кристаллизация в присутствии агента для оптического расщепления, или хроматография, с использованием, например, колонки для хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Кроме того, такие соединения включают Ζ- и Е-формы (или цис- и транс-формы) соединений с углерод-углеродными двойными связями. В случае, если соединения, описанные в данном изобретении, существуют в разных таутомерных формах, подразумевают, что термин "соединение" включает все таутомерные формы соединения. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и клатраты. Подобным образом, подразумевают, что термин "соль" включает все изомеры, рацематы, другие смеси, Ζ- и Е-формы, таутомерные формы и кристаллические формы соли указанного соединения.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются перечисленным, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и подобные соли; а также соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН₂)_П-СООН, где η означает 0-4 и подобные соли. Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются перечисленным катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония.

Кроме того, если соединение, описанное в данном изобретении, получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена путем растворения свободного основания в пригодном органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с обычными методиками получения солей присоединения кислот из основных соединений. Специалист в данной области отметит различные синтетические методы, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.

"Сольват", такой как "гидрат," образуют путем взаимодействия растворителя и соединения. Подразумевают, что термин "соединение" включает сольваты, в том числе гидраты, соединений. Подобным образом, "соли" включают сольваты, такие как гидраты, солей. Пригодными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в том числе моногидраты и полугидраты.

"Хелаты" образуют путем координирования соединения к иону металлов в двух (или более) точках. Подразумевают, что термин "соединение" включает хелаты соединений. Подобным образом, "соли"

- 4 030141

включают хелаты солей.

"Нековалентный комплекс" образуют путем взаимодействия соединения и другой молекулы, где ковалентная связь между соединением и указанной молекулой не образуется. Например, комплексообразование может происходить благодаря ван-дер-ваальсовским взаимодействиям, образованию водородных связей и электростатическим взаимодействиям (также называемым ионное связывание). Такие нековалентные комплексы включены в термин "соединение".

Термин "водородная связь" относится к форме ассоциации между электроотрицательным атомом (т.н. акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным ко второму, относительно электроотрицательному атому (т.н. донор водородной связи). Пригодные доноры и акцепторы водородной связи хорошо изучены в медицинской химии (О.С. Рипсп1с1 апб Л.Ь. МсС1е11ап, Тке Нубгодеп Воиб, Ртеетап, Сан-Франциско, 1960; К. Тау1ог апб О. Кеппагб, "Нубгодеп Воиб Оеошеку ίη Отдаше Сту81ак", Лссоийк оГ Скеш1са1 Кекеагск, 17, с. 320-326 (1984)).

В данном контексте термины "группа", "радикал" или "фрагмент" являются синонимичными и предназначены для указания функциональных групп или фрагментов молекул, присоединяемых к связи или другим фрагментам молекул.

Термин "активное средство" используют для указания химического вещества, которое обладает биологической активностью. В некоторых вариантах осуществления "активное средство" является химическим веществом, обладающим фармацевтической ценностью.

"Терапия" или "лечение" или "облегчение" относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, субъекту, который страдает раковым заболеванием, или у которого наблюдаются симптомы рака, или который имеет предрасположенность к появлению рака, с целью лечения, исцеления, облегчения, ослабления, изменения, устранения, улучшения, нормализации, или влияния на рак, симптомы рака, или предрасположенность к появлению рака.

Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективному для "лечения" заболевания или расстройства у субъекта. В случае рака эффективное количество может вызывать любое из изменений, наблюдаемых или измеряемых у субъекта, как описано в определении "терапии", "лечения" и "облегчения" выше. Например, эффективное количество может снижать число раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы в том числе, например, распространение опухоли в мягкую ткань и кость; ингибировать или останавливать метастазирование рака; ингибировать или останавливать рост опухоли; ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком, снижать болезненность и летальность; нормализировать качество жизни; или может вызывать комбинация таких действий. Эффективное количество может быть количеством, достаточным для уменьшения симптомов заболевания, чувствительного к ингибированию активности с-Мек В случае терапии рака эффективность ш утуо может, например, быть измерена путем оценки срока выживания, времени до прогрессирования заболевания (ТТР), быстроты реакции (КК), длительности ответа и/или качество жизни. Эффективные количества могут изменяться, как очевидно, специалистом в данной области, в зависимости от пути введения, используемых вспомогательных веществ и других, совместно используемых лекарственных средств.

Термин "ингибирование" указывает на уменьшение исходной биологической активности или активности процесса. "Ингибирование активности с-МеГ относится к уменьшению активности с-Ме1 в результате прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, относительно активности сМе1 при отсутствии по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной ее фармацевтически приемлемой соли. Уменьшение активности может наблюдаться в результате прямого взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с с-Ме1 или в результате взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, с одним или несколькими другими факторами, которые, в свою очередь, оказывают влияние на с-Ме1 активность. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, может уменьшать с-Ме1 активность путем прямого присоединения к с-Мер путем воздействия (прямого или косвенного) на другой фактор, заставляя его уменьшать активность с-Мер или путем (прямого или косвенного) уменьшения количества с-Ме1. присутствующей в клетке или организме.

- 5 030141

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены ниже. Обеспечивается по меньшей мере одно соединение формулы 1

где X означает Ν, Υ выбирают из -О-, -3- и -Ν(Κ⁷)- и К¹ выбирают из арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР3, -СР2Н, циклоалкила, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹¹, -СЧ -С(О)Ж¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ХК¹³С(О)К^П, -ΝΚ¹³3(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³3(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ЧК¹³с(о)ОК¹², -ЧК¹³С(О)ЧК¹³К¹⁴, -ΝΟ2, -3(О)_ПК¹², -3(О)_пЧК¹³К¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴ и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или

X означает Ν, Υ отсутствует и К¹ означает конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР₃, -СР₂Н, циклоалкила, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹¹, -СН -С(О)ХК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ж¹³С(О)К^П, -ΝΚ¹³3(Ο)ηΚ¹²,

-ΝΚ¹³3(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ХК¹³С(О)ОК¹², -ΝΚ?Υ(Ο)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΟ2, -3(О)пК¹², -3(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴, и низшего алкила, замещенного гетероциклом; или

X означает С(К⁶), Υ выбирают из -О-, -3- и -Ν(Κ⁷)- или Υ отсутствует и К¹ означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР₃, -СР₂Н, циклоалкила, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹¹, -СИ -С(О)ХК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ж¹³С(О)К^П, -ΝΚ¹³3(Ο)ηΚ¹²,

-ΝΚ¹³3(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ХК¹³с(о)ОК¹², -ΝΚ?Υ(Ο)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΟ2, -3(Ο)_ηΚ¹², -3(Ο)_ηΝΚ¹³Κ¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴, и низшего алкила, замещенного гетероциклом;

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)ХК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К¹¹, -ΝΚ/^Ο^Κ¹¹, -ΝΚ¹³3(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³3(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ж¹³С(О)ОК¹² и -Ж¹³С(О)Ж¹³К¹⁴,

низшего алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси,

циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и низшего алкокси,

гетероциклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена гидрокси, и низшего алкокси,

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси,

гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси,

арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси,

гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси и низшего алкокси,

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹¹, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ж¹³С(О)К^П, -ΝΚ¹³3(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³3(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ХК¹³С(О)ОК¹², -ΝΚ?Υ(Ο)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -^Ο)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -3(Ο)ηΚ¹² и -3(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴;

К⁵ выбирают из водорода, галогена, ОН, ΝΗ₂, СР₃, -СР₂Н, алкила, алкенила и алкинила;

К⁶ выбирают из водорода, -ОН, -ΝΙР, -ХНС^К¹¹, галогена и алкила;

К⁷ выбирают из водорода и низшего алкила; каждый η независимо означает 0, 1 или 2;

11 10 13 1 л

К , К , К и К независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, или К¹³ и К¹⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранны- 6 030141

ми из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и дополнительно необязательно включает один или два дополнительных гетероатома в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -0-, -8- и -Ы(К¹⁵)-; и

К¹⁵ выбирают из водорода, низшего алкила,-С(О)Р¹¹, -С(0)0К¹¹, -0(0)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -8(0)ПК¹² и -8(0)ηΝΚ¹³Κ¹⁴,

при условии, что

когда X означает Ν, К² означает водород или метил, К³ и К⁵ означают водород и Υ отсутствует, то К¹ не означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил или

2.3- дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил; и

когда X означает Ν, К², К³ и К⁵ означают водород, Υ означает -0- или -Ν(Ρ/)- и К¹ означает хинолин-6-ил, 7-фторхинолин-6-ил, 3-хиназолин-6-ил, 2-3-дигидробензофуран-5-ил или

В некоторых вариантах осуществления X означает Ν. В некоторых вариантах осуществления X означает С(К⁶). В некоторых вариантах осуществления К⁶ выбирают из водорода, галогена и низшего алкила. В некоторых вариантах осуществления К⁶ означает водород.

В некоторых вариантах осуществления Υ означает -0-. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -8-. В некоторых вариантах осуществления Υ означает -Ы(К⁷)-. В некоторых вариантах осуществления К⁷ означает водород или метил. В некоторых вариантах осуществления К⁷ означает водород. В некоторых вариантах осуществления Υ отсутствует.

В некоторых вариантах осуществления К¹ означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СР₃, -СР₂Н, циклоалкила, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -СЦ -С(0)\К^;К\ -\К^;К \ -\К^;С(0)К". -\К^;8(0)..К ². -\К ^;8(0)..\К^;К\

-ХК¹³С(0)0К¹², -ЫК¹³С(0)ХК¹³К¹⁴, -Ν02, -8(0)пК¹², -8(0)пХК¹³К¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ХК¹³К¹⁴, и низшего алкила, замещенного гетероциклом.

В некоторых вариантах осуществления К¹ означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.

В некоторых вариантах осуществления К¹ выбирают из хинолин-6-ила, тиено[3,2-с]пиридин-2-ила, бензо[б]тиазол-6-ила и имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.

В некоторых вариантах осуществления К¹ выбирают из хинолин-6-ила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.

- 7 030141

В некоторых вариантах осуществления К¹ означает кольцевую систему, выбранную из:

где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР₃, -СР₂Н, циклоалкила, -С(О)К¹¹, С(О)ОК¹¹, -ΟΝ, -ϋ(Θ)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ж¹³С(О)К^П, -\К'УО).К". -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -Ж¹³С(О)ОК¹², -ΝΚ УОЛГ'К 4 -ΝΘ2, -δ(Θ)_ηΚ¹², -8(О)^К¹³К¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴, и низшего алкила, замещенного гетероциклом.

Во избежание неправильного толкования каждая из вышеуказанных кольцевых систем может быть присоединена к углероду, несущему К² и К³ на любой открытой валентности на любом из колец в кольцевых системах.

- 8 030141

где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР₃, -СР₂Н, циклоалкила, -С(О)К¹¹, С(О)ОК¹¹, -ΌΝ, -С(О)ЫК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -№К¹³С(О)К^П, -ΝΚ¹³δ(Θ)ηΚ¹², -ΝΚ¹³δ(Θ)ηΝΚ¹³Κ.¹⁴, АК^|!С(О)ОК¹². лгскжгг. -νθ2, -8(О)„К¹², -δ(О)ηNΚ¹³Κ¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, алкенила, алкинила, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴, и низшего алкила, замещенного гетероциклом.

Во избежание неправильного толкования каждая из вышеуказанных кольцевых систем, изображенных выше, присоединяется к углероду, несущему К² и К³ в указанном положении.

В некоторых вариантах осуществления К² и К³ независимо выбирают из водорода и С₁-С₆-алкила или _К2

и К³ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления К² означает водород и К³ выбирают из водорода и С₁-С₆-алкила. В некоторых вариантах осуществления К² означает водород и К³ выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления К² и К³ означают водород. В некоторых вариантах осуществления К² и К³ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)NК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К¹¹, -МК¹³С(О)К¹¹, -ΝΚ¹³δ(Θ)ηΚ¹², -ΝΚ¹³δ(Θ)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -\К^1!С(О)ОК¹² и -ΝΚ 4"(О)\К ¥4

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси, гетероарилокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК

-¹¹, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -№К¹³С(О)К^П, -ΝΚ¹³δ(Θ)ηΚ¹², -МК¹³С(О)ОК¹², -№К¹³С(О)МК¹³К¹⁴, -С(О)NΚ¹³Κ¹⁴, ^(О)„К¹² и ^(О)ПЯК¹³К.¹⁴

-ΝΚ¹³δ(Θ)_ηΝΚ¹³Κ¹⁴,

- 9 030141

В некоторых вариантах осуществления К⁴ означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, -ΝΚ¹³δ(Ο)_ηΚ¹², низшего алкокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного низшим алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного гидрокси, и низшего алкокси, замещенного низшим алкокси.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ означает гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)МК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К¹¹, -Ж^|3С(О)К". -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -МК¹³С(О)ОК¹² и -Ж?³С(О)Ж¹³К¹⁴,

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси

11 11

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК

-МК¹³С(О)ОК¹², -Ж?³С(О)Ж?³К¹⁴, -С(О)\КК. -δ(Ο).Κ и -δ(Ο)..\ΚΉ.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)МК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К¹¹, -\К^;С(О)К". -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -МК¹³С(О)ОК¹² и -Ж?³С(О)Ж¹³К¹⁴,

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, и низшего алкокси,

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹

-МК¹³С(О)ОК¹², -Ж?³С(О)Ж?³К¹⁴, -С(О)Ж?³К¹⁴, -δ(Ο)ηΚ¹² и -δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ выбирают из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила и 6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР₃, -СР₂Н, гидрокси, низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного низшим алкокси.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из

ΝΚ¹³Κ¹⁴,

-ΝΚ¹³Κ¹⁴,

-\К^;С(О)К".

-МК¹³С(О)К¹¹,

-ΝΚ¹³8(Ο)ηΚ¹²,

-ΝΚ¹³δ(Ο)ηΚ¹²,

ΝΚ¹³δ(Ο)_ηΝΚ¹³Κ¹⁴,

-ΝΚ¹³δ(Ο)_ηΝΚ¹³Κ¹⁴,

гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)МК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К¹¹, -МК¹³С(О)К¹¹, -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -МК¹³С(О)ОК¹² и -Ж?³С(О)Ж¹³К¹⁴,

11 11

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹

-\К^;С(О)ОК -Ж?³С(О)Ж?³К¹⁴, -С(О)\КК. -δ(Ο)_ηΚ и -δ(Ο)ΑΉΉ.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)МК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К¹¹, -МК¹³С(О)К¹¹, -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -МК¹³С(О)ОК¹² и -Ж?³С(О)Ж¹³К¹⁴,

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹

-\К^;С(О)ОК ². -Ж?³С(О)Ж?³К¹⁴, -С(О)Ж?³К¹⁴, -δ(Ο)ηΚ¹² и -δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила,

ΝΚ¹³Κ¹⁴,

-ΝΚ¹³Κ¹⁴,

-МК¹³С(О)К¹¹,

-ΝΚ¹³δ(Ο)ηΚ¹²,

-ΝΚ¹³δ(Ο)_ηΝΚ¹³Κ¹⁴,

- 10 030141

изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из

низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из -С(О)ОК^1Х, -Ό(Ο)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К^1Х,

гидрокси, низшего

»13^/ζγ>τ>11 хтт>13

галогена,

13 14

алкокси >12

циано >13

-ЖС(О)К, -Ж8(О)„К, -Ж8(О)„ЖК, -\К''С(О)О1Г' и Л1СС(ОМГК

В некоторых вариантах осуществления К⁴ выбирают из 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-4-ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-5-ила, 1Н-пиррол-2-ила, 1Н-пиррол-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, циано и галогена.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ означает низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления К⁵ означает водород.

В некоторых вариантах осуществления η означает 0. В некоторых вариантах осуществления η означает 1. В некоторых вариантах осуществления η означает 2.

Также обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений 1-332 и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанная здесь.

Соединения, описанные в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы из доступных для приобретения исходных веществ с помощью методов, хорошо известных в данной области. Следующие схемы иллюстрируют методы получения большинства соединений. В каждой из схем ЬО и ЬО' означают уходящие группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Υ' означает-ХНК⁷, -ОН, -8Н, -В(ОН)₂, или В(ОК')₂ и К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и Υ принимают значения, указанные в данном описании.

Схема I

Полученные таким образом соединения могут быть далее модифицированы в их периферийных положениях с обеспечением целевых соединений. Синтетические химические превращения описаны, например, в работах К. Ьагоск, СошргейепзЕе Огдашс Тгапз&гшайопз, УСН РиЬйзйегз (1989); Т.\. Огеепе апй Р.О.М. \\и1з, Рго1есП\е Огоирз ίη Огдашс 8уп!йез1з, 3-е изд., 1ойп Айеу апй 8опз (1999); Р. Р1езег апй М. Р1езег, Р1езег апй Р1езег'з КеадеШз Рог Огдашс 8уп!йез1з, йойп Айеу апй 8опз (1994) и I,. Расщепе, ред., Епсус1орей1а оР КеадеШз Рог Огдашс 8уп1Нез1з, йойп Айеу апй 8опз (1995) и их более

- 11 030141

поздних изданиях.

Перед применением по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные здесь, могут быть очищены с помощью колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации или другими пригодными методами.

Также обеспечивается композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Композицию, включающую по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно вводить разными известными способами, например пероральным, парентеральным, путем ингаляционного распыления или через имплантированный источник. Термин "парентеральный" в данном контексте включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, надчревную, интратекальную, внутриочаговую и внутричерепную инъекция или технику вливания.

Пероральная композиция может быть любой пероральной приемлемой лекарственной формой, включая, но не ограничиваясь перечисленным, таблетки, капсулы, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. Широко применяемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие вещества, такие как стеарат магния, также типично добавляют к таблеткам. В случае перорального введения в форме капсул пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный компонент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, в сочетании с эмульгирующим или суспендирующим агентами. При необходимости, могут быть добавлены определенные подсластители, вкусовые вещества, или красящие вещества.

Стерильная инъецируемая композиция (например, водная или масляная суспензия) может быть составлена по методикам, известным в данной области техники с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Т\\ееп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в

1,3-бутандиоле. Среди фармацевтически приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, присутствуют маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъецируемых композиций в равной степени, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие вещества.

Ингаляционная композиция может быть получена по методикам, хорошо известным в области технологии приготовления лекарственного средства, и может быть получена в виде растворов в соляном растворе, используя бензиловый спирт или другие пригодные консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие вещества, известные в данной области.

Композиция для местного введения может быть составлена в виде масла, крема, лосьона, мази и т.п. Пригодные носители для композиции включают растительные или минеральные масла, белый петролатум (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более чем С₁₂). В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель является одним компонентом, в котором растворяется активный компонент. Также, при необходимости, могут быть включены эмульгирующие вещества, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также и агенты, придающие цвет или аромат. Кроме того, в лекарственной форме для наружного применения могут использоваться агенты, усиливающие проникновение через кожу. Примеры таких усиливающих агентов могут быть найдены в патентах США 3989816 и 4444762.

Крема могут быть составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося воска и воды, в которую примешивают смесь активного компонента, растворенного в небольшом количестве масла, такого как миндальное масло. Примером такого крема является крем, который включает приблизительно 40 частей воды, приблизительно 20 частей воска, приблизительно 40 частей минерального масла и приблизительно 1 часть миндального масла. Мази могут быть составлены путем смешивания раствора активного компонента в масле растительного происхождения, например миндальном масле, с теплым мягким парафином и последующего охлаждения смеси. Примером такой мази является мазь, которая включает приблизительно 30 мас.% миндаля и приблизительно 70 мас.% белого мягкого парафина.

Фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю, который совместим с активными компонентами композиции (и в некоторых вариантах осуществления в состоянии стабилизировать ак- 12 030141

тивные компоненты) и не вреден для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие компоненты, такие как циклодекстрины (которые образуют специфические, более растворимые комплексы по меньшей мере с одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, описанным в данном описании), могут использоваться в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки активных компонентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты, такие как Э&С Желтый # 10.

Пригодные ίη νίΐτο исследования могут использоваться для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, в отношении ингибирующей активности на с-Ме1. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, далее могут быть проанализированы на эффективность лечения рака с помощью ίη νίνο исследований. Например, соединения, описанные в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть введены животному (например, мышиная модель), которое страдает раковым заболеванием и, соответственно, могут быть достигнуты терапевтические эффекты. На основе результатов также может быть определен соответствующий диапазон доз и путь введения животным, таким как люди.

Также обеспечивается способ ингибирования активности с-Ме1. Способ включает введение рецептора в контакт с количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь, эффективным для ингибирования активности с-Ме1.

По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, можно применять для достижения полезного терапевтического или профилактического действия, например, у субъектов с раком. В данном контексте термин "рак" относится к клеточным расстройствам, которые характеризуются неконтролируемой или дерегулируемой пролиферацией клеток, пониженной клеточной дифференцировкой, неуместной способностью к поражению окружающих тканей и/или способностью к формированию нового роста в эктопических областях. Термин "рак" включает, но не ограничивается перечисленным, солидные опухоли и опухоли крови. Термин "рак" охватывает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин "рак" дополнительно охватывает первичный и метастатический рак.

Неограничивающие примеры солидных опухолей включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы, включая метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, включая андроген-зависимый и андроген-независимый рак предстательной железы; рак почки, включая, например, метастатическую почечно-клеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, включая, например, немелкоклеточный рак легких (Ы§СЬС), бронхиолоальвеолярную карциному (ВАС) и аденокарциному легких; рак яичников, включая, например, прогрессирующий эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включая, например, сквамозную карциному головы и шеи; рак кожи, включая например, злокачественную меланому; нейроэндокринный рак, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, включая, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых; рак костей; саркому мягких тканей; и рак щитовидной железы.

Неограничивающие примеры гематологических злокачественных опухолей включают острую миелоцитарную лейкемию (АМЬ); хроническую миелогенную лейкемию (СМЬ), включая ускоренную СМЬ и бластную фазу СМЬ (СМЬ-ВР); острую лимфобластную лейкемию (АЬЬ); хроническую лимфоцитарную лейкемию (СЬЬ); болезнь Ходжкина (НО); неходжкинскую лимфому (ЯНЬ), включая фолликулярную лимфому и лимфому клеток мантийной зоны; В-клеточную лимфому; Т-клеточную лимфому; множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Вальденстрома; миелодиспластические синдромы (МО§), включая рефрактерную анемию (РА), рефрактерную анемию с кольцевидными сидеробластами (РАР8), рефрактерную анемию с избытком бластов (РАЕВ) и РАЕВ при трансформации (РАЕВ-Т) и миелопролиферативные синдромы.

В некоторых вариантах осуществления примеры рака, подлежащего лечению, включают, но не ограничиваются перечисленным, рак легких, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак желудка, рак почки, рак печени, рак мозга, рак костей и лейкемию.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в данном документе, вводят совместно с другим терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления другое терапевтическое средство представляет собой такое средство, которое обычно вводят пациентам с тем заболеванием или состоянием, которое лечится. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, могут вводиться вместе с другим терапевтическим средством в одной и той же дозированной форме или в виде отдельной дозированной формы. Когда осуществляют введение в виде отдельной дозированной формы, другое терапевтическое средство может быть введено до

- 13 030141

введения вместе с введением или после введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных здесь.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные здесь, вводят совместно с противоопухолевым средством. В данном контексте термин "противоопухолевое средство" относится к любому агенту, который вводят субъекту с раком в целях его лечения. Неограничивающие примеры противоопухолевых средств включают радиотерапию; иммунотерапию; повреждающие ДНК химиотерапевтические средства; и химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток.

Неограничивающие примеры повреждающих ДНК химиотерапевтических средств включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, камптотецин и их аналоги или метаболиты и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, митомицин С и циклофосфамид); ДНК интеркаляторы (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин); ДНК интеркаляторы и генераторы свободных радикалов, такие как блеомицин; и нуклеозидные миметики (например, 5-фторурацил, капецитибин, гемцитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и гидроксимочевина).

Химиотерапевтические средства, которые нарушают репликацию клеток, включают паклитаксель, доцетаксель и родственные аналоги; винкристин, винбластин и родственные аналоги; талидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047); ингибиторы белка - тирозинкиназы (например, иматиниб мезилат и гефитиниб); ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб); ингибиторы ΝΡ-каппа В, включая ингибиторы I каппа В киназы; антитела, которые связываются с белками, сверхэкспрессируемыми в раковых клетках, и таким образом понижающе регулируют репликацию клеток (например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб); и другие ингибиторы белков или ферментов, известных способностью повышающе регулироваться, сверхэкспрессироваться или активироваться в раковых клетках, ингибирование которых понижающе регулирует репликацию клеток.

Примеры

Приведенные ниже примеры предназначены для чисто иллюстративных целей и, как следует считать, не ограничивают тем или иным образом заявленное изобретение. Были приложены усилия, чтобы гарантировать точность, что касается, используемых чисел (например, количеств, температур и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения должны быть учтены. Если не указано иное, части являются массовыми частями, температура приведена в градусах Цельсия и давление является атмосферным или близким к нему. Все данные МС получали на приборе ЛдПсШ 6120, АдПеп! 1100. Все реагенты, за исключением промежуточных соединений, используемых в настоящем изобретении, доступны для приобретения. Все названия соединений, за исключением реагентов, генерировали с помощью СкетЛгате 8.0.

В следующих примерах используются указанные ниже сокращения:

Α!ΒΝ - а,а'-азо-изобутиронитрил,

ВГЫАР - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,

Вое - трет-бутоксикарбонил,

Вос₂О - ди-трет-бутилдикарбонат, изо-ВиКО₂ - изобутилнитрит,

ДХМ - дихлорметан,

ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид,

ΌΜΛΡ - 4-диметиламинопиридин,

ΌΡΡΆ - дифенилфосфорилазид,

ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,

ΌΕΆ - Ν,Ν-диэтиламин, ее - энантиомерный избыток,

Εΐ₃Ν - триэтиламин, ч - час(ы),

НАТи - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№№-тетраметилурония,

НМТА - гексаметилентетрамин,

НОАс - уксусная кислота,

Реагент Лоуссона - 2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан, мл - миллилитр(ы), мин - минута(ы),

МеОН - метанол,

М§С1 - метансульфонилхлорид,

ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид,

РЛ(ЛррГ)С1₂ - комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен палладия(П) - дихлорметан,

РЛ₂(ЛЬа)₃ - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0),

РЛ(РРЬ₃)₄ - тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0),

- 14 030141

РРй₃ - трифенилфосфин,

ТГФ - тетрагидрофуран,

Т1(изо-ОРг)₄ - изопропилат титана(1У),

Ксантфос - 9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен. Синтез амина (УЩСК/К^К³ в схеме I и II). Промежуточное соединение А:

(А-1) (д-2) (А-3) (А-4) (А)

1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид (А-2).

К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (А-1) (7.23 г, 61.2 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и воде (40 мл) добавляли НМТА (9.42 г, 67.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Ее охлаждали на ледяной бане и получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (7.90 г).

МС (т/ζ): 147 (М+1)+.

(1 Н-Пирроло [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)метанол (А-3).

К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида (А-2) (5.0 г, 34.21 ммоль) в ЕЮН (150 мл) добавляли ΝαΒΗ₄ (1.30 г, 34.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.0 г).

МС (т/ζ): 149 (М+1)+.

3-(Азидометил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (А-4).

К смеси 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанола (А-3) (1.0 г, 6.75 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли ЭРРА (3.71 г, 13.5 ммоль) и ЭВИ (0.821 г, 5.4 ммоль) соответственно. Ее нагревали с обратным холодильником под Ν₂ в течение 6 ч и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0.587 г).

МС (т/ζ): 174 (М+1)+.

(1 Н-Пирроло [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)метанамин (А).

К смеси 3-(азидометил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (А-4) (1.50 г, 8.63 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) добавляли 10% Рб/С (1.10 г). Получающуюся реакционную смесь перемешивали под одной атмосферой Н₂при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.15 г).

Промежуточное соединение В:

1-(2-Хлорпиридин-3-ил)этанон (В-2).

К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (В-1) (7.88 г, 50.0 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям при 0°С добавляли бромид метилмагния (42 мл, 3 М раствор в этиловом эфире). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в смесь лед/вода (150 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2).

МС (т/ζ): 156 (М+1)+.

3-Метил-1Н-пиразолопирроло[3,4-Ь]пиридин(В-3).

Раствор 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (В-2) (6 г, 38.6 ммоль) и гидразина (85%, 9.1 г, 154.4 ммоль) в пиридине (80 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли водой (80 мл) и затем экстрагиро- 15 030141

вали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №₂ЗО₄ и концентрировали в вакууме. Получающийся остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 134 (М+1)+.

трет-Бутил 3 -метил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1 -карбоксилат (В-4).

К раствору 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-3) в ЕЮАс (300 мл) добавляли (Вос)₂О (16.4 г, 75 ммоль), ΏΜΑΡ (610 мг, 5 ммоль) и Εΐ₃Ν (10 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г, 45.5% за две стадии).

МС (т/ζ): 134.

3-(Бромметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (В-5).

К раствору трет-бутил 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (В-4) (699 мг, 3 ммоль) в СС1₄ (15 мл) добавляли ΝΒδ (641 мг, 3.6 ммоль) и ΑΙΒΝ (70 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным водным Ыа₂СО₃ (15 мл). Органический слой сушили над Ыа^О₄ и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 212 (М+1)+.

3-(Азидометил)-1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин (В-6).

Смесь 3-(бромметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-5) и №Ν₃ (390 мг, 6 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали при 80°С в течение 1.5 ч. Потом смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл). Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (40 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (40 мл) и сушили над Ыа^О₄. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Получали твердое вещество (152 мг, 29.1% за две стадии).

Хлорид (1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)метанаминия (В).

Смесь 3-(азидометил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (В-6) (152 мг, 0.87 ммоль), РРй₃ (465 мг, 1.74 ммоль) и 1 мл ЫН₄ОН в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и получающийся остаток растворяли в этилацетате. Раствор обрабатывали 2 М НС1, что приводило к выпадению осадков. Осадки собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).

МС (т/ζ): 149 (М+1)+.

Промежуточное соединение С:

(С-5) (С)

Метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-2).

К смеси 3-хлорпиридин-2-карбонитрила (С-1) (1.01 г, 7.29 ммоль) и К₂СО₃ (1.10 г, 7.96 ммоль) в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) по каплям добавляли метилтиогликолят (0.709 мл, 7.93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Смесь гасили холодной водой (70 мл) и помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 209 (М+1)+.

Метил тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (С-3).

К раствору метил 3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (С-2) (930 мг, 4.47 ммоль) в гипофосфористой кислоте (35 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли нитрит натрия (620 мг, 8.98 ммоль) в минимальном количестве воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в ледяной бане и затем рН устанавливали на значение приблизительно 7.0 с помощью 30% водного раствора гидроксида натрия. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 194 (М+1)+.

- 16 030141

Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-илметанол (С-4).

К раствору метил тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (С-3) (600 мг, 3.1 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ при 0°С в течение 20 мин по каплям добавляли ЫА1Н₄ (472 мг, 12.4 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли МеОН и получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 166 (М+1)+.

2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ь]пиридин (С-5).

К раствору тиено[3,2-Ь]пиридин-2-илметанола (С-4) (17 мг, 0.1 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли §ОС1₂ (120 мг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, ее концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 184 (М+1)+.

Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-илметанамин (С).

2-(Хлорметил)тиено[3,2-Ь]пиридин (С-5) (183 мг, 1 ммоль) растворяли в МН₃/метанол (7н., 10 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии.

МС (т/ζ): 165 (М+1)+.

Промежуточные соединения Ώ и Ώ'.

Метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат (Ώ-2).

К раствору 4-хлорпиридин-3-карбоксальдегида (Ώ-1) (1.4 г, 10 ммоль), растворенного в ДМФА (10 мл) и воде (1 мл) частями добавляли К₂СО₃ (1.66 г, 12 ммоль) и метилтиогликолят (1.07 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи и затем гасили холодной водой. Колбу помещали на лед для улучшения выпадения осадка. Осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (1.23 г).

МС (т/ζ): 194 (М+1)+.

Тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (Ώ-3).

К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (Ώ-2) (15 г, 77.6 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) при 0°С частями добавляли ПА1Н₄ (4.42 г, 116.4 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили путем добавления насыщенного водного ХН₄С1 и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (10.3 г).

К высушенной пламенем круглодонной колбе, содержащей тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанол (Ώ-3) (3.2 г, 19.4 ммоль) добавляли ΏΡΡΑ (8 г, 6.26 мл, 29.1 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали до 0°С с последующим добавлением ОБИ (4.43 г, 4 мл, 29.1 ммоль) посредством шприца. Смеси позволяли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между водой и этиловым эфиром. Водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Ха₂§О₄, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением продукта (3.27 г).

МС (т/ζ): 191 (М+1)+.

Гидрохлорид тиено[3,2-с]пиридин-2-илметанамина (Ώ) К раствору 2-(азидометил)тиено[3,2с]пиридина (О-4) (3 г, 15.8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли Рй₃Р (8.27 г, 31.5 ммоль) с последующим добавлением ХН₄ОН (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г).

- 17 030141

Тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновая кислота (ϋ'-1).

К раствору метил тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилата (Ώ-2) (12 г, 62.1 ммоль) в МеОН (150 мл) и Н₂О (15 мл) добавляли ЫОН.Н₂О (5.2 г, 124.2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем подкисляли 1н. водной НС1. Получающийся белый осадок собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 179 (М)+.

К-Метокси-К-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид (ϋ'-2).

К раствору тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (ϋ'-1) (11.5 г, 64.2 ммоль) в ДХМ (200 мл) и ДМФА (50 мл) добавляли Εΐ₃Ν (19.5 г, 26.6 мл, 192.6 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (36.6 г, 96.3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем обрабатывали гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина (6.9 г, 70.6 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 223 (М+1)+.

1-(Тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанон (ϋ'-3).

К раствору Уметокси-Уметилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида (ϋ'-2) (11.1 г, 50 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) добавляли МеМдВг (3М в этиловом эфире, 25 мл, 75 ммоль) при 0°С под Ν₂. Реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор КН₄С1. Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Να₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 178 (М+1)+.

1-(Тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанол (ϋ'-4).

К раствору 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанона (ϋ'-3) (3.5 г, 1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) частями при 0°С добавляли иА1Н₄ (1.13 г, 1.5 ммоль). Суспензию перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором КН₄С1 и фильтровали. Фильтрат промывали соляным раствором, концентрировали и затем использовали на следующей стадии без какойлибо дополнительной очистки.

1-(Тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанамин (Ώ').

Промежуточное соединение Ώ' получали из 1-(тиено[3,2-с]пиридин-2-ил)этанола (ϋ'-4), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше.

Промежуточное соединение Е:

Тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметанол (Е-2).

Е-2 получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида (Е-1), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А-3 из А-2, как описано выше.

МС (т/ζ): 166 (М+1)+.

Тиено[2,3 -Ь]пиридин-2-илметанамин (Е).

Промежуточное соединение Е получали из тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметанола (Е-2), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-4, как описано выше.

МС (т/ζ): 165 (М+1)+.

- 18 030141

Метил 5-метилтиофен-2-карбоксилат (Р-2).

К раствору 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (Р-1) (14.0 г, 0.1 моль) в МеОН (250 мл) добавляли концентрированную Н₂§О₄ (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли этилацетат для разбавления реакционной смеси. Затем органический раствор промывали насыщенным водным раствором Ыа₂СО₃ и сушили над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (13.4 г).

Метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилат (Р-3).

Раствор концентрированной ΗΝΌ₃ (7.2 мл, 111.5 ммоль) в концентрированной Н₂§О₄ (20 мл) добавляли по каплям к раствору метил 5-метилтиофен-2-карбоксилата (Р-2) (13.4 г, 86.0 ммоль) в концентрированной Н₂§О₄ (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и выливали в смесь лед-вода. Осадок отфильтровывали и промывали водой. А твердое вещество собирали в качестве продукта (14.8 г).

Метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилат (Р-4).

К раствору метил 5-метил-4-нитротиофен-2-карбоксилата (Р-3) (14.8 г, 73.6 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 300 мл) добавляли Νί Ренея. Реакционную смесь вакуумировали и трижды наполняли водородом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч при давлении водорода 1 атм. Νί Ренея отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водной НС1 (1н., 150 мл) и фильтровали. Фильтрат обрабатывали водным №ЮН (1н.) до приведения рН до значения приблизительно 8-9. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №-ь8О₄ и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (8.1 г).

Метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (Р-5).

К раствору метил 4-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилата (Р-4) (5.1 г, 30 ммоль) в толуоле (120 мл) добавляли уксусный ангидрид (16.0 г, 0.12 моль) и ацетат калия (1.5 г, 15.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь обрабатывали изобутилнитритом (10.5 г, 90.0 ммоль) и затем перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №-ь8О₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии, элюируя Ре1/ЕЮАс=10/1 с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г) в качестве продукта.

(1Н-Тиено[3,2-с] пиразол-5 -ил)метанол (Р-6).

К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.5 г, 20.0 ммоль) в МеОН (30 мл) медленно добавляли №-1ВН₄ (836 мг, 22.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток растворяли в безводном ТГФ (80 мл) и затем при 0°С медленно добавляли ЫА1Н₄ (1.5 г, 40.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Водный раствор Ν^Ο добавляли по каплям для гашения реакции. Получающуюся смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над №ь8О₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).

Хлорид (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (Р).

Промежуточное соединение Р получали из (1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанола (Р-6), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3, как описано выше.

Промежуточное соединение О и О'.

1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (О-1).

К раствору метил 1-ацетил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.9 г, 21.8 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли водный раствор КОН (6н., 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Добавляли водную НС1 (6н.) до приведения рН до значения 5-6. Осадки собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г).

- 19 030141

К раствору 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (0-1) (3.0 г, 17.9 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли концентрированную Н₂§О₄ (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Для разбавления смеси добавляли этилацетат. Смесь промывали водным раствором КаНСО₃, сушили над Ка₂§О₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.4 г).

Метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (0-3) и метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол5-карбоксилат (О'-3).

К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (0-2) (760 мг, 4.2 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли бромэтан (915 мг, 8.3 ммоль) и К₂СО₃ (1.7 г, 12.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч в запаянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением двух продуктов:

Метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (351 мг) (0-3).

МС (т/ζ): 211 (М+1)+.

Метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилат (272 мг) (О'-3).

МС (т/ζ): 211 (М+1)+.

Хлорид (2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанаминия (О).

Промежуточное соединение 0 получали из метил 2-этил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (0-3), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ώ из Ώ-2, как описано выше.

МС (т/ζ): 182 (М+1)+.

Хлорид (1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)метанамина (0').

Промежуточное соединение 0' получали из метил 1-этил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (0'-3), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ώ из Ώ-2, как описано выше.

МС (т/ζ): 182 (М+1)+.

Промежуточное соединение Н и Н':

1 Н-Пирроло [2,3 -Ь]пиридин-2-карбоксамид (Н-2).

К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (880 мг, 5.0 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли ХН₃.Н₂О (6 мл). Реакционный раствор нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (805 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей ста- 20 030141

дии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 162 (М+1)+.

(1 Н-Пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-ил)метанамин (Н).

К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамида (Н-2) (805 мг, 5.0 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С под 1 атм Ν₂ медленно добавляли ПЛ1Н₄ (570 мг, 15 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°С, концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (720 мг).

МС (т/ζ): 148 (М+1)+.

Метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-¹Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (Н'-1).

К раствору метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н-1) (528 мг, 3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли ΝαΗ (240 мг, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч под Ν₂ и затем по каплям добавляли 8ЕМС1 (526 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли Н₂О. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮЛе. Органический слой сушили над Να₂8Ο₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (750 мг), которое использовали на следующей стадии без очистки.

МС (т/ζ): 307 (М+1)+.

(1 -((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-ил)метанамин (Н').

Промежуточное соединение Н' получали из метил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (Н'-1), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Э из Ώ-2, как описано выше.

МС (т/ζ): 278 (М+1)+.

Промежуточное соединение I:

(1 Н-Пирроло[3,2-Ь] пиридин-2-ил)метанамин (I).

Промежуточное соединение I получали из метил 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (1-1), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Н, как описано выше.

МС (т/ζ): 148 (М+1)+.

Промежуточное соединение I:

Т иено [2,3-Ь] пиридин(1-2).

К энергично перемешиваемой смеси 2-нитротиофена (1-1) (13 г, 0.1 моль) и концентрированной соляной кислоты (195 мл) при 0°С добавляли олово (25 г). После того как большая часть олова была растворена, добавляли ЕЮН(70 мл) и безводный Ζη€.Ί₂ (6 г). Смесь нагревали до 85°С и затем обрабатывали бис-(диэтилацеталем)малональдегида (17.2 г, 0.078 моль) в ЕЮН (30 мл). Получающуюся реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение 1 ч, затем выливали на лед (100 г), подщелачивали с помощью ХН₃.Н₂О и экстрагировали ДХМ (75 млх3). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 135 (М)+.

3-Бромтиено[2,3-Ь]пиридин (1-3).

Бром (2.08 г, 13 ммоль) добавляли по каплям к смеси тиено[2,3-Ь]пиридина (1-2) (1.35 г, 10 ммоль), дикалия моногидроортофосфата (940 мг, 5.4 ммоль), бикарбоната натрия (840 10 ммоль) и сульфата магния (2.0 г, 16.7 ммоль) в хлороформе (40 мл), которую перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч, получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ДХМ. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии.

МС (т/ζ): 214 (М+1)+.

- 21 030141

Тиено[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил (1-4).

К перемешиваемому раствору 3-бромтиено[2,3-Ь]пиридина (1-3) (107 мг, 0.5 ммоль) и СиСN (60 мг, 0.67 ммоль) в безводном ДМФА(4 мл) добавляли Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (57 мг, 0.05 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали с использованием азота и перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Затем охлажденную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 161 (М+1)+.

Тиено[2,3-Ь]пиридин-3-илметанамин (1).

К раствору тиено[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила (1-4) (320 мг, 2 ммоль) в ΝΗ₃·Εΐ0Η (25 мл) добавляли Νΐ Ренея (приблизительно 300 мг). Реакционную смесь вакуумировали с использованием водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки.

МС (т/ζ): 165 (М+1)+.

Промежуточное соединение К:

Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (К-2).

К раствору 6-аминоникотинонитрила (К-1) (4.0 г, 33.6 ммоль) в безводном Εΐ0Η(160 мл) добавляли

2-хлорацетальдегид (40% в Н₂О, 27.5 мл, 168 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение >7 насыщенным раствором №ИС0₃. Осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4.80 г).

(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (К).

Промежуточное соединение К получали из Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (К-2), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения 1 из 1-4, как описано выше.

Промежуточное соединение Ь:

[1,2,4]Т риазоло [ 1,5-а]пиридин-6-карбонитрил (Ь-2).

К перемешиваемому раствору 6-аминоникотинонитрила (Ь-1) (8.7 г, 73 ммоль) в ДМФА (35 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (35 мл, 294 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением целевого промежуточного соединения, №-(5-цианопиридин-2-ил)Ν,Ν-диметилформамидина.

К охлажденному льдом, перемешиваемому раствору вышеупомянутого продукта в метаноле (200 мл) и пиридине (11.5 мл, 143 ммоль) добавляли гидроксиламин-0-сульфоновую кислоту (11.3 г, 100 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над безводным №₂80₄, фильтровали и концентрировали. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5.5 г).

МС (т/ζ): 145 (М+1)+.

[1,2,4]Т риазоло [ 1,5-а]пиридин-6-илметанамин (Ь).

Промежуточное соединение Ь получали из [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбонитрила (Ь-2), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения 1 из 1-4, как описано выше.

Промежуточное соединение М:

- 22 030141

Пиразоло[ 1,5-а] пиримидин-5-илметанамин (М).

Промежуточное соединение М получали из пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (М-1), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения I из 1-4, как описано выше.

МС (т/ζ): 149 (М+1)+.

Промежуточное соединение Ν:

N

(Ν)

Промежуточное соединение Ν получали из хинолин-6-карбоновой кислоты, как описано в И82007/0265272.

К смеси хинолин-6-карбоновой кислоты (0-1) (2.0 г, 11.5 ммоль) в СН₂С1₂ (250 мл) добавляли 3 капли ДМФА при 0°С с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (7.3 г, 57.5 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2.2 г).

Хинолин-6-карбоксамид (0-3).

К раствору хинолин-6-карбонилхлорида (0-2) (2.2 г, 10.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и промывали водой (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г).

МС (т/ζ): 173 (М+1)+.

Хинолин-6-карбонитрил (0-4).

К смеси хинолин-6-карбоксамида (0-3) (1.2 г, 7.2 ммоль) и триэтиламина (2.2 г, 21.8 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1.9 г, 8.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем гасили водой. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над безводным Να₂80₄ и концентрировали с получением искомого, указанного в заголовке соединения (1.0 г).

МС (т/ζ): 154 (М)+.

1-(Хинолин-6-ил)циклопропанамин (О).

Этилбромид магния (7.7 ммоль, 3 М в этиловом эфире) добавляли к раствору хинолин-6карбонитрила (0-4) (540 мг, 3.5 ммоль) и Т1(0-изо-Рг)₄ (3.9 ммоль, 1.16 мл) в Εΐ₂0 (15 мл) при -70°С. Получающийся желтый раствор перемешивали в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры в течение 1.5 ч и затем обрабатывали ΒΓ₃·0Εΐ₂ (7 ммоль, 0.88 мл). Получающуюся смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 1н. водную НС1 (11 мл) и этиловый эфир (40 мл) с последующим добавлением №0Н (10% водн., 30 мл). Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные слои этилового эфира сушили над безводным Να₂80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого, указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 185(М+1)+.

Промежуточное соединение Р:

Р Р Р

(Р-2) (Р-3) (Р)

6-Бром-7-фторхинолин и 6-бром-5-фторхинолин (Р-2).

Смесь 4-бром-3-фторанилина (Р-1) (5.7 г, 30 ммоль), пропан-1,2,3-триола (11.04 г, 120 ммоль), Ге80₄.7Н₂0 (1.92 г, 6.9 ммоль) и нитробензола (2.22 г, 18 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли концентрированную Н₂80₄ (9.7 г, 9.9 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали с помощью МН₃-Н₂0 до рН приблизительно 8 и экстрагировали с помощью ДХМ. Концентрированный органический слой очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью Ре1/Е10Ае=15/1) с получением указан- 23 030141

ной в заголовке смеси соединений. 6.78 г.

МС (т/ζ): 226 (М+1)+.

(7-Фторхинолин-6-ил)метанамин и (6-фторхинолин-6-ил)метанамин (Р).

Эти соединения получали из 6-бром-7-фторхинолина и 6-бром-5-фторхинолина (Р-2), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения 1 из 1-3, как описано выше.

МС (т/ζ): 177 (М+1)+.

Промежуточное соединение О:

5 -Хлортиазоло [ 5,4-Ь]пиридин-2 -амин (ф-2).

К ледяной уксусной кислоте (125 мл) предварительно охлажденной до 5°С добавляли тиоцианат калия (93 г, 961 ммоль) и 6-хлорпиридин-3-амин (ф-1) (15 г, 117 ммоль). Смесь помещали в охлаждающую смесь льда и соли и перемешивали, пока добавляли 10 мл брома в ледяной уксусной кислоте (3 0 мл) из капельной воронки при такой скорости, что температура никогда не поднималась выше 0°С. После того как был добавлен весь бром, раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 0°С и при комнатной температуре в течение ночи. Быстро добавляли воду (60 мл) и взвесь, выдерживаемую при 90°С, фильтровали в горячем состоянии. Оранжевый осадок на фильтре помещали в реакционную колбу. К колбе добавляли ледяную уксусную кислоту (60 мл). Смесь в колбе выдерживали при 85°С и фильтровали в горячем состоянии еще раз. Объединенные фильтраты охлаждали и нейтрализовали концентрированным раствором аммиака до рН 6. Осадок собирали в виде указанного в заголовке соединения (19 г).

МС (т/ζ): 186 (М+1)+.

3 -Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (ф-3).

5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин (0-2) (19 г,103 ммоль), содержащий сульфит натрия (2 г) нагревали с обратным холодильником в 20% водном растворе гидроксида натрия (150 мл) в течение ночи. Твердые вещества полностью растворялись через 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Раствор нейтрализовали муравьиной кислотой. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (16.4 г).

5-Хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (ф-4).

3-Амино-6-хлорпиридин-2-тиол (ф-3) (16.4 г, 103 ммоль) в муравьиной кислоте (80 мл) нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали концентрированным аммиаком до рН 7. Осадок собирали путем фильтрования в виде указанного в заголовке соединения (14.5 г).

МС (т/ζ): 171 (М+1)+.

Тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрил (ф-5).

К 8 мл пробирке с завинчивающейся крышкой, оснащенной якорем магнитной мешалки, добавляли 5-хлортиазоло[5,4-Ь]пиридин (ф-4) (460 мг, 2.7 ммоль), Ζη(('\)₂ (316 мг, 2.7 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (123 мг, 0.13 ммоль), ЭРРР (150 мг, 0.27 ммоль) и ДМФА (5 мл, влажный, содержащей 1% Н₂О). Пробирку продували азотом, затем закрывали крышкой. Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).

Тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-илметанамин (ф).

Промежуточное соединение О получали из тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-карбонитрила (0-5), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения 1 из 1-4, как описано выше.

МС (т/ζ): 166 (М+1)+.

- 24 030141

Промежуточное соединение К:

(П-4) (П-5) _(П)

Этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетат (К-2).

К раствору 4-хлорпиридин-3-амина (К-1) (5 г, 38.9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Εί₃Ν (4.72 г, 6.5 мл, 46.7 ммоль), с последующим добавлением по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетата (5.84 г, 4.78 мл, 42.8 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Получающийся остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водным насыщенным NаΗСΟ₃. Органический слой отделяли, сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 229 (М+1)+.

Этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилат (К-3).

Раствор этил 2-(4-хлорпиридин-3-иламино)-2-оксоацетата (К-2) (8 г, 35 ммоль) и реагент Лоуссона (8.5 г, 21 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 209 (М+1)+.

Т иазоло [4,5-с]пиридин-2-илметанол (К-4).

К раствору этил тиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилата (К-3) (5 г, 24 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С частями добавляли ΝαΒΗ₄ (0.9 г, 24 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в ЕЮАс. промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над Να₂δΟ₄, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 167 (М+1)+.

Тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметанамин (К).

Промежуточное соединение К получали из тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметанола (К-4), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения А из А-3, как описано выше.

МС (т/ζ): 165 (М)+.

Промежуточное соединение δ:

О

Реагент Лоуссона

а — а

Ή ιΊΗ

А'

а;

/(5-1)

(5-2)

(5-3)

ΝΒ3

№(2-Хлорпиридин-3-ил)ацетамид (δ-2).

К смеси 3-хлорпиридин-2-амина (δ-1) (12.8 г, 100 ммоль) и Εί₃Ν (3 мл) в сухом ДХМ (50 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем рН устанавливали на значение приблизительно 7 с помощью водного раствора NаΗСΟ₃ и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г).

МС (т/ζ): 171.6 (М+1)+.

2-Метилтиазоло[5,4-Ь]пиридин (δ-3).

Промежуточное соединение δ-3 получали из ^(2-хлорпиридин-3-ил)ацетамида (δ-2), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения К-3 из К-2, как описано выше.

МС (т/ζ): 151.6 (М+1)+.

2-(Бромметил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин (δ-4).

Промежуточное соединение δ-4 получали из 2-метилтиазоло[5,4-Ь]пиридина (δ-3), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения В-5 из В-4, как описано выше.

Т иазоло [5,4-Ь] пиридин-2-ил метанамин(5).

Промежуточное соединение δ получали из 2-(бромметил)тиазоло[5,4-Ь]пиридина (δ-4), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения С из С-5, как описано выше.

МС (т/ζ): 166 (М+1)+.

- 25 030141

Промежуточное соединение Т2 получали из бензо[й]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Р-2 из Р-1, как описано выше.

Бензо[й]тиазол-6-илметанамин (Т).

Промежуточное соединение Т получали из метил бензо[й]тиазол-6-карбоксилата (Т-2), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-2, как описано выше.

МС (т/ζ): 165 (М+1)+.

1 -(Бензо[й]тиазол-6-ил)этанамин (Τ').

Промежуточное соединение Τ' получали из бензо[й]тиазол-6-карбоновой кислоты (Т-1), следуя подобным методикам синтеза промежуточное соединение Ό'-5 из Э'-1, как описано выше, и промежуточного соединения Ό из Ό-4, как описано выше.

МС (т/ζ): 179 (М+1)+.

Синтез промежуточных соединений борной кислоты или ее сложного эфира.

К смеси тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (И-1) (1.02 г, 10 ммоль) и Εΐ₃Ν (1 мл) в сухом ДХМ (20 мл) по каплям добавляли МзС1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.8 г).

4-Бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол (И-3).

Смесь тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (И-2) (1.8 г, 10 ммоль), 4-бром-1Н-пиразола (1.46 г, 10 ммоль) и К₂СО₃ (1.4 г, 10 ммоль) в ДМФА (10 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи, затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (861 мг).

МС (т/ζ): 231 (М+1)+.

1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (И).

К смеси 4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (И-3) (1.13 г, 4.48 ммоль),

4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (861 мг, 3.73 ммоль) и КОАс (12.43 г, 12.68 ммоль) в ДМСО (5 мл) под Ν₂ добавляли Рй(йрр1)С1₂ (172 мг, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С под Ν₂. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

МС (т/ζ): 279 (М+1)+.

Промежуточное соединение V:

1-Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (V).

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (ν-1) (3 г, 15 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли бромэтан (3.24 г, 30 ммоль) и К₂СО₃ (4.26 г, 30 ммоль). Реакционную смесь пе- 26 030141

ремешивали при 60°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали водой и затем соляным раствором. Органический слой отделяли, затем сушили над ^а₂8О₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.40 г).

МС (т/ζ): 223 (М+1)+.

Промежуточное соединение Ш:

2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанон (Ш-1). Промежуточное соединение Ш-1 получали из 2-хлорциклопентанона (1.06 г, 9 ммоль), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения (V), как описано выше.

МС (т/ζ): 277 (М+1)+.

2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ш).

К раствору 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанона

(Ш-1) (550 мг, 2 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли ^аВН₄ (150 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

МС (т/ζ): 279 (М+1)+.

Промежуточное соединение X:

(X)

Это промежуточное соединение получали из 4-бром-1Н-пиразола, как описано в ϋδ2007/0265272. Другие пиразолборные кислоты или сложные эфиры получали в соответствии с методиками промежуточных соединений (ϋ-Χ).

Промежуточное соединение Υ.

2-(2,4-Динитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион (Υ-2).

К суспензии 2-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (20.0 г, 0.12 моль) в ацетоне (400 мл) добавляли Εΐ₃Ν

(14.9 г, 0.15 моль), смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор и затем добавляли 1-бром-2,4-динитробензол Υ-1 (30.2 г, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в смесь лед-вода, получающийся осадок отфильтровывали и промывали трижды холодным МеОН, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (38.1 г).

(Υ)

2-(2,4-Динитрофенил)гидроксиламин (Υ-3).

К раствору 2-(2,4-динитрофенокси)изоиндолин-1,3-диона Υ-2 (20.0 г, 60.7 ммоль) в СН₂С1₂ (400 мл) добавляли раствор гидразингидрата (10.0 мл, 85%, 177 ммоль) в МеОН (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч, затем обрабатывали холодной водной НС1 (1н., 400 мл). По- 27 030141

лучающуюся смесь быстро фильтровали и промывали МеСИ. Фильтрат переносили в воронку. Органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушили над безводным Να₂δΟ₄, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7.9 г).

МС (т/ζ): 183 (М-16).

2,4-Динитрофенолят 1 -амино-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния (Υ-4).

К раствору пиридин-4-илметанола (21.8 г, 0.20 моль) в СН₂С1₂ (200 мл) при 0°С добавляли Εΐ₃Ν (30.0 г, 0.30 ммоль) и ΤΒδΟΙ (45.0 г, 0.30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем гасили водой. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пиридина. Смесь 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (8.9 г, 39.7 ммоль) и О-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина Υ-3 (7.9 г, 39.7 ммоль) в МеСИ (27 мл) перемешивали при 40°С в течение 24 ч, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17.1 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 239 (М-183)+.

Метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат (Υ-5).

К раствору 2,4-динитрофенолята 1-амино-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридиния Υ-4 (13.4 г, 31.6 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли метилпропиолат (2.7 г, 31.6 ммоль) и К₂СО₃ (6.5 г, 47.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем обрабатывали водой. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и сушили над Να₂δΟ₄, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).

МС (тА):321 (М+1)+.

Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (Υ-6).

К раствору метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Υ-5 (2.9 г, 9.1 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли ΤΒΑΡ (3.5 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали этилацетатом. Получающуюся смесь промывали соляным раствором, сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г).

Пиразоло[ 1,5-а] пиридин-5-илметанол (Υ-7).

Суспензию метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата Υ-6 (1.9 г, 9.1 ммоль) в 40% Η₂δΟ₄ перемешивали при 80°С в течение 24 ч и затем нейтрализовали 3н. ΝαΟΗ до рН 7-8. Получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г).

МС (т/ζ): 149 (М+1)+.

Промежуточное соединение (Υ).

Промежуточное соединение Υ получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметанола (Υ-7), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3.

Промежуточное соединение Ζ.

Метил Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат (Ζ-2):

К раствору Ζ-1 (9.0 г, 59.21 ммоль) в безводном ЕЮН (160 мл) добавляли хлорацетальдегид (40% в Н₂О, 48.6 мл, 296 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в воде и рН устанавливали на значение >7 насыщенным раствором NаΗСΟз, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (6.60 г).

МС (т/ζ): 177 (М+1)+.

- 28 030141

^Метокси-Ы-метил Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (Ζ-3).

К смеси Ζ-2 (5.0 г, 28.4 ммоль) и Ν-метоксиметанамина (5.54 г, 56.8 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при -20°С под Ν₂ в течение 30 мин добавляли хлорид изопропилмагния (56.8 мл, 113.6 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, затем гасили 20% раствором ХН₄С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂ЗО₄, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г).

МС (т/ζ): 206 (М+1)+.

1-(Н-Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этанамин (Ζ).

Это соединение получали из соединения Ζ-3, следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ό' из Ό'-2.

Промежуточное соединение 1:

промежуточное соединение 1

Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота (1-2).

К смеси 6-аминопиридазин-3-карбоновой кислоты (1-1) (1.39 г, 10 ммоль) в этаноле в закупоренной колбе добавляли 2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% водный). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.63 г).

МС (т/ζ): 164 (М+1)+.

Метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат (1-3).

К смеси имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты (1-2) (1.63 г, 10 ммоль) в §ОС1₂ (15 мл) при комнатной температуре добавляли 10 капель ДМФА. Получающийся раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и получающееся твердое вещество растворяли в метаноле и перемешивали в течение некоторого времени, затем обрабатывали водным насыщенным раствором №НСЮ₃ до рН 7. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (891 мг).

МС (т/ζ): 178 (М+1)+.

Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанол (1-4).

К раствору метил имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (1-3) (891 мг, 5.03 ммоль) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли №ВН₄ (420 мг, 11.1 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (630 мг).

МС (т/ζ): 150 (М+1)+

Имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанамин (промежуточное соединение 1).

Промежуточное соединение 1 получали из имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илметанола (1-4), следуя методикам, подобным методике получения промежуточного соединения Ό из Ό-3.

МС (т/ζ): 149 (М+1)+.

Промежуточное соединение 2:

^2-1 2-2 промежуточное соединение 2

Пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрил (2-2).

К смеси 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (2-1) (1.0 г, 6.45 ммоль) и Ζπ^Ν)₂ (770 мг, 6.58 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) в атмосфере, замененной на Ν₂, добавляли Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (400 мг, 3.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (620 мг).

- 29 030141

Пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илметанамин (промежуточное соединение 2).

К раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбонитрила (2-2) (620 мг, 4.31 ммоль) в ЫН₃ в МеОН (5 мл) добавляли Νΐ Ренея (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под Н₂. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).

МС (т/ζ): 149 (М+1)+.

Промежуточное соединение 3 (3-1).

К раствору 1-(пиридин-4-ил)этанона (100 мг, 0.82 ммоль), растворенного в СΗзСN (3 мл), добавляли Υ-3 (180 мг, 0.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (225 мг).

Метил 5-ацетилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (3-2).

К смеси (3-1) (100 мг, 0.31 ммоль) и К₂СО₃ (60 мг, 0.43 ммоль) в ДМФА (1 мл) по каплям добавляли метилпропиолат (29 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали. Получающийся остаток растворяли в Е1₂О и промывали водой. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).

МС (т/ζ): 219 (М+1)+.

1 -(Пиразоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил)этанон (3-3).

Суспензию метил 5-ацетилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (3-2) (90 мг, 0.41 ммоль), растворенного в 50% Н₂8О₄ (2 мл), перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С, раствор обрабатывали 5н. раствором №ОН и затем экстрагировали Е1₂О. Органический слой отделяли, сушили, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).

1-(Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанамин (промежуточное соединение 3).

Промежуточное соединение 3 получали из 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)этанона (3-3), следуя методикам, подобным методикам получения промежуточного соединения Ό' из Ό'-3.

МС (т/ζ): 162 (М+1)+.

№(4-(Хлорметил)пиридин-2-ил)-№-гидроксиформимидамид (4-2).

К раствору 4-(хлорметил)пиридин-2-амина (4-1) (1.56 г, 8.7 ммоль) в пропан-2-оле (15 мл) при комнатной температуре добавляли ДМФА-ОМА (1.56 мл, 11.3 ммоль) под Ν₂. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до 50°С, смесь обрабатывали МН₂ОН-НС1 (0.781 г, 11.3 ммоль), затем перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (820 мг).

МС (т/ζ): 186 (М+1)+.

7-(Хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4-3).

К раствору Х-(4-(хлорметил)пиридин-2-ил)-К-гидроксиформимидамида (4-2) (820 мг, 4.4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С по каплям добавляли ТРАА (1.1 г, 5.28 ммоль) под Ν₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывали водным №НСО₃ до рН 8, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

МС (т/ζ): 168 (М+1)+.

- 30 030141

7-(Азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин(4-4).

К раствору 7-(хлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-3) (400 мг, 2.4 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли №Ν₃ (250 мг, 3.6 ммоль) под Ν₂. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем гасили водным Να₂8₂0₃. Получающуюся смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над Να₂80₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (340 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 175 (М+1)+.

[1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-илметанамин (промежуточное соединение 4).

К раствору 7-(азидометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4-4) (340 мг, 1.9 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Ρά/С (30 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под Н₂(1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали до удаления Ρά/С. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

МС (т/ζ): 149 (М+1)+.

Промежуточное соединение 5:

Имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбонитрил (5-2).

К раствору 5-аминопиразин-2-карбонитрила (5-1) (350 мг, 2.92 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли

2-хлорацетальдегид (4 мл, 40% в воде). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Раствор концентрировали, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

МС (т/ζ): 145.1 (М+Н)+.

Имидазо[1,2-а]пиразин-6-илметанамин (промежуточное соединение 5) К раствору имидазо[1,2а]пиразин-6-карбонитрила (5-1) (180 мг, 1.25 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Νΐ Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н₂ (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

МС (т/ζ): 149.1 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 6:

промежуточное соединение 3

6-1 6-2

2-Бромпропаналь (6-1).

К раствору пропионового альдегида (20 мл, 265 ммоль) в 25 мл диоксана при 0°С в течение 1 ч добавляли бром (13.5 мл, 265 ммоль). Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение дополнительных 10 мин до тех пор, пока реакционная смесь не становилась бесцветной. Смесь разбавляли 200 мл эфира и промывали водным Να480₄, NаНС0₃ и соляным раствором. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой сушили над Να₂80₄ и концентрировали. Получающееся масло дополнительно очищали путем перегонки в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8.5 г).

3 -Метилимидазо [1,2-а] пиридин-6-карбонитрил (6-2).

К раствору 6-аминоникотинонитрила (1.2 г, 10.1 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли 2-бромпропаналь (6-1) (6.9 г, 50.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор концентрировали, разбавляли водой (20 мл) и рН устанавливали на значение >7 с помощью насыщенного водного раствора NаНС0₃. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).

МС (т/ζ): 158 (М+Н)+.

(3-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (промежуточное соединение 6).

К раствору 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (6-2) (200 мг, 1.27 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 100 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н₂ в течение 2 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

МС (т/ζ): 162 (М+Н)+.

- 31 030141

Промежуточное соединение 7:

3-(Гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (7-2).

К раствору имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-1) (1.43 г, 10 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (3.03 г, 37 ммоль) и затем формальдегид (6 мл, 37% в воде). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного Ха₂СО₃. Осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г).

МС (т/ζ): 174.0 (М+Н)+.

3-(Метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (7-3).

К раствору 3-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-2) (346 мг, 2 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (240 мг, 60% в масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли метилйодид (615 мг, 4.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали водным Ха₂СО₃, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Ха₂ЗО₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

МС (т/ζ): 188.0 (М+Н)+

(3-(Метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метанамин (промежуточное соединение 7).

К раствору 3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (7-3) (300 мг, 1.6 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (взвесь в воде, 150 мг) и 1н. аммиак. Реакционную смесь перемешивали под Н₂ в течение 2 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

МС (т/ζ): 192.0 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 8:

промежуточное соединение 8

2-Метил-1,5-нафтиридин (8-2).

Смесь 6-метилпиридин-3-амина (8-1) (4.8 г, 44.4 ммоль) и пропан-1,2,3-триола (20 г, 222 ммоль) в 5 мл Н₂О перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем в течение 20 мин при комнатной температуре по каплям добавляли концентрированную Н₂8О₄ (47 г, 488 ммоль). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь выливали в воду, рН устанавливали на значение 13 с помощью 6н. ХаОН и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Ха₂ЗО₄, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2.9 г).

МС: 145(М+1)+.

1,5-Нафтиридин-2-карбальдегид (8-3).

Смесь 2-метил-1,5-нафтиридина (8-2) (2.9 г, 20.1 ммоль) и 8еО₂ (2.2 г, 20.1 ммоль) в 40 мл диоксана нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ/изо-РгОН=4/1. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Ха₂ЗО₄, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.81 г).

(1,5-Нафтиридин-2-ил)метанол (8-4).

К раствору 1,5-нафтиридин-2-карбальдегида (8-3) (1.0 г, 6.32 ммоль) в МеОН (15 мл) и ТГФ (15 мл) добавляли ХаВН₄ (84 мг, 2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (790 мг).

- 32 030141

(1,5-Нафтиридин-2-ил)метанамин (промежуточное соединение 8).

Промежуточное соединение 8 получали из (1,5-нафтиридин-2-ил)метанола (8-4), следуя методикам, подобным методике синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3.

МС (т/ζ): 160 (М+1)+.

Промежуточное соединение 9:

Метил 5-(гидроксиметил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат (9-1).

К раствору метил 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (Υ-5) (2.9 г, 9.1 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли ТВАР (3.5 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали этилацетатом (50 мл). Получающуюся смесь промывали соляным раствором, сушили над Яа₂8О₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г).

Метил 5-(аминометил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (промежуточное соединение 9).

Промежуточное соединение 9 получали из метил 5-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилата (9-1), следуя методикам, подобным методике синтеза промежуточного соединения Ό из Ό-3.

МС (т/ζ): 148 (М+1)+.

Промежуточное соединение 10:

промежуточное соединение 10

1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновая кислота (10-1).

К раствору метил 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоксилата (Р-5) (4.2 г, 18.7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли раствор ЫОН.Н₂О (3.1 г, 74.8 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 1н. НС1, устанавливая рН на значение ~5, получающийся осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

1-(1Н-Тиено[3,2-с]пиразол-5-ил)этанамин (промежуточное соединение 10).

Промежуточное соединение 10 получали из 1Н-тиено[3,2-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (10-1), следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Т' из Т-1.

МС (т/ζ): 168 (М+1)+.

Промежуточное соединение 11:

промежуточное соединение 11

1 -(Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пропан-1 -амин.

Промежуточное соединение 11 получали из Ζ-3, следуя подобным методикам синтеза промежуточного соединения Ζ из Ζ-3.

Пример 1. Получение соединений 1-332.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со следующими примерами. Специалисту в данной области будет понятно, что следующие примеры не ограничивают изобретение. Например, может быть возможна замена соответствующих растворителей, условий, количеств, или увеличение числа эквивалентов реагентов и промежуточных соединений с подходящими защитными группами.

- 33 030141

Соединение 1,1-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин:

^-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бромпиразин-2,3-диамин.

Смесь (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанамина (промежуточное соединение А) (442 мг, 3.0 ммоль), 3,5-дибромпиразин-2-амина (758 мг, 3.0 ммоль) и ^этил-М-изопропилпропан-2-амина (1160 мг, 9.0 ммоль) в ЕЮН (70 мл) перемешивали при 150°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).

МС (т/ζ): 319 (М+1)+.

1-((1 Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиразин.

К охлажденной льдом смеси ^-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бромпиразин-2,3диамина (48 мг, 0.15 ммоль) в НОАс/Н₂О (1.5 мл/1.5 мл) добавляли ΝαΝΟ₂ (31 мг, 0.45 ммоль) в воде (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч в ледяной бане и затем добавляли водную Н₂8О₄ (49%, 0.1 мл). Получающейся смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем рН устанавливали на значение >8 с помощью 3н. водного раствора №ОН и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над №₂8О₄. фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).

МС (т/ζ): 332 (М+1)+.

1-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]-триазоло[4,5Ь]пиразин.

Смесь 1-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-бром-1Н-[1,2,3] триазоло-[4,5-Ь]пиразина (46 мг, 0.14 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (77 мг, 0.35 ммоль), ΡάΟ₂(άρρί) (12 мг, 0.014 ммоль) и Сз₂СО₃ (137 мг, 0.42 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (10:1, 8 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).

МС (т/ζ): 332 (М+Н).

Соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277, 279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310, 316-317, 326, 328-329, 331.

Следующие соединения 2-59, 265-269, 272, 274-277, 279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310, 316-317, 326, 328-329, 331 получали в соответствии с методиками получения соединения 1, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области.

- 34 030141

Таблица 1

Соединение	Структура	ЖХ/МС данные
2	^ν==ι г— '^Ν'Χν^Ρ5 ^Ν Τ X -·^Ν	349 (Μ+1)⁺
3	\|\Щ Ε ν' Й 1 X -·^Ν	332 (Μ+1)⁺
4	"°υί	358 (Μ+1)⁺
5	V γ\ ) Ν 1 Ν / 1	379 (Μ+1)⁺
6	Ο. Ν ^3>ν	351 (Μ+1)⁺
7	ο—\ ζ^Ν=η <ΑΛ^^Ν	379 (Μ+1)⁺
8	<ν иХ IX ·’^Ν ⁴ν^ν	346 (Μ+1)⁺
9	ΗΟ^. .^Ν=1 /ХЛ-кС 1 Ν Ζ Ν ^Ν I X -·^Ν ⁴ν^ν	362 (Μ+1)⁺

- 35 030141

10	_ζΝ^ но-α ,^Ν=η Τ Τ ..ν	362 (Μ+1)⁺
11	Αν'Α? II I Ν Υ^ΛΝ'	349 (Μ+1)⁺
12	Χ,Α ..Ν δ Ν Ν	379 (М+1)⁺
13	НО ) ^Η( ζ-^^Ν· Ν~. лЛх ^ΝХЮщХ ³ Τ X -·^Ν Ν ^Ν	367.4 (М)⁺
14	'^Ν4ι ν*γΝ^_Ν> 4^"ν	348 (М)⁺
15	(¾ ^^==/ 4 2 ^ζ* *'ζ Μ Α ο 1	377 (М+1)⁺
16	но Υ-. η \ Λ-Ν Ν-, // ϊ ^ΝΧν%Χ V" Ν у X > ^\|\Γ ^Ν	362 (М+1)⁺
17	у -ίχ Ν·—. '—\ ^νΆΧν^/ I Τ /^Ν	407 (М+1)⁺
18	Η Ρ ^ΝΧ("ν,ρνγΝ I X э ⁴ν^·ν	418 (М+1)⁺

- 36 030141

19	\ Ν~~,	/Ν. Ν	Ν ί ,Ν ν'		-3 /> "Ν	363 (Μ+1)⁺
20	НО Ν— V	и Ν	1 -Ν ^"Ν	Ο	-δ /> "Ν	393 (Μ+1)⁺
21	ОН ζ	<___Ν, Ύ3 Ν	<^Ν ,Ν	Οί		393 (Μ+1)⁺
22	0 Ν%	X 3	δ /Ά -Ν ,Ν	зС	Ί	419 (Μ+1)⁺
	—ο
23	< ΝV	ν^Ν	ε-Ν ,Ν "Ν	1 Λ	393 (Μ+1)⁺
24	Α ν-Ч Ύ η о 4	ν^ν	Ν	φ-Ν V	432 (Μ+1)⁺
25	'ν—, ^Ы'Д	\/Ν. Ιι ч Ν	Г ,Ν "Ν	σ	% -Ν Η	352 (Μ+1)⁺
26	Ν-, ^Ν'3	ΐΐ 4	,Ν "Ν		*Ν -Ν Η	366 (Μ+1)⁺
27	N0—^ Ν—, ^ν'3	\/Ν. Τι \ <> Ν	Г <^Νί ,Ν ν'	-0	^Ν — Ν Η	363 (Μ+1)⁺

- 37 030141

28	ι	349 (Μ+1)⁺
29	χ^Ν>	377 (М+1)⁺
30	0 11 >	379 (М+1)⁺
31	к ^ΝΧ"γΡ	366 (М+1)⁺
32	но ? г-Х к ЛХ/^М^ ^ΝΆΧν__ν ^Λ з Τ Τ -^Ν	396.7 (М+1)⁺
33	к ΧΤ /χχΧ¹ 1 Χ··^Ν	332 (М+1)⁺
34	Λ хг ν 1 _Ν γΛΧ А\хкМ ι Χ·'^ν	360 (М+1)⁺
35	ΝΟ-л <-^νΟμ 'ν—. Χί Υ Ν Л _Ν Λ\Χ ν\/ν_Ν 1 Λ·^Ν ⁴\|\Χν	357 (М+1)⁺
36	^ΗΟ\ % к V^м кк	362 (М+1)⁺

- 38 030141

37	_ Г 1Λ -^Ν	380 (Μ+1)⁺
38	НО Ъ НХ? Ν, 1 .. / Χγ-Ν^Μ δ 1 Λ -·^Ν	396 (Μ+1)⁺
39	ΟΝ / /^Ν· к Дж \ЪД 1 X -·^Ν	391.7 (Μ+1)⁺
40	—/ /^Ν· ж ХХЖ ^Ν»⁸ 1 X ·’^Ν	394.5 (Μ+1)⁺
41	0 \-νΧ ί χ> ⁴ν^ν	363 (Μ+1)⁺
42	(^Ср3 г—X к 00^Νυ ι -^ν	406.9 (Μ+1)⁺
43	Η \ Ζ~^^Ν· к кТк νΓ·^Ν	338 (Μ+1)⁺
44	л χΧ^Ν ^ν0ν 0 X Χ··^ν	324 (Μ+1)⁺
45	/ 0 ) ^Η ^ΝΧγΝ Ν Τ Τ·'^ν	382 (Μ+1)⁺

- 39 030141

46	Η 0 Ν-»,	Ύ " ¥	X? τ^^Ν ί ·^>Ν	401 (Μ+1)⁺
47	Ν—,	(X Ν	X? Ν ,Ν ν'	360 (Μ+1)⁺
48	СР, < Ν—.	-Ν< Ус	Χτ^Ν -Ν	400 (Μ+1)⁺
		Ί '"ΓΤ	,Ν 'Ν
49	< Ν·—,	μ"’ Ί\Γ	ν-ν .‘ν -ν'	347 (Μ+1)⁺
50	0 % Ν-, ^Ы'Д	"δ I, Ν	ν-ν Ν X ^Ν —Ν	363 (Μ+1)⁺
51	\ Ν-,	,Ν'Ν	'X XX Ν ,Ν ν'	333 (Μ+1)⁺
52	X ^ΝλΧ	I X	гСг Ν ,Ν Ν	401 (Μ+1)⁺
53	0 ί’ Ν-χ	IX	,^Ν=η Ν Ν Ν	377 (Μ+1)⁺
54	0 X Ν-, ^М'Д	-,Ν_χ I ) ⁴Ν^Χ	Χτ^Ν <^Ν[ ,Ν —Ν	363 (Μ+1)⁺

- 40 030141

55	Ν-, // [ _ν Τ X ..'ν	403 (Μ+1)⁺
56	-тд χΧ Ν^Λ^Ν _Ν X X -·^ν	354 (Μ+1)⁺
57	^\^ΝΧ^Ν·ν "	358 (Μ+1)⁺
58	к. ΐ X -^ν	376 (Μ+1)⁺
59	οX ζ ζ и X ίχ	359 (Μ+1)⁺
265	но ? г-О \ Λ\,'Ν Ν-, X· /^Ν ^ΝΧ\χΝ _Ν " X Χ-^Ν ⁴ιΧ"Ν	362 (Μ+1) ⁺
266	\ χΡ νΧΧ,ν^^ν Χ_νΧν^ν	332 (Μ+1) ⁺
267	/^СГз χχ, <_ν //ρ ν'^ν ^ΝΧ£^^Νίχ^Ν Ί Χ-^Ν	400 (Μ+1) ⁺
268	ί χΧ X Χ·'^{Ν к}Х"^м	376 (Μ+1) ⁺

- 41 030141

269	^Ί^^ΝΧ% '	346 (Μ+1) ⁺
272*	0 \ гЬ\| ^νί Α Τ ^ΝΧν	362 (Μ+1) ⁺
274	\ ,Ν'^Ν\^Ν Τι Л -^Ν	333.1 (Μ+1)⁺
275	η _Ν >Χ^Ν X X > Ί\ ν	329.1 (Μ+1)⁺
276	/"Ν⁷^ ΑΓ Τ ^Ι\Γ Ν	359 (Μ+1)⁺
277	^РзСЛ <^νΧν /Хи » 1X -’^Ν	413.9 (Μ+1)⁺
279	Сг к X Ν II μ / (Γ Υ ,Ν ⁴\|\Γ ^Ν	333 (Μ+1)⁺
280	Ρ Ρ Χ\^Ν рС Μ Ύ Γ Ν ^ΝΥΧν ν Τ Υ . Ν Ν Ν	401 (Μ+1)⁺

- 42 030141

281	^НО\ /=1 Η Ν'%Ν Ν—. 41 ! I X -^Ν	363.1 (Μ+1)⁺
282	ΝΟ^Ν. ΧΧΧ ΧΧγΑ^Ν ^Η	360.1 (Μ+1)⁺
283	Ν> ΧίΡ-^ν ^Ν'Χν Ν^ίί 1 Χ·^;ν ⁴γΓ"ν	379.0 (Μ+1)⁺
284	ζ^ΝΑ ЛУ Νγν V?	332.9 (Μ+1)⁺
285	V/	333 (Μ+1)⁺
286	Ν'-, μ Ч I I > ⁴Χ"Ν	374.1 (Μ+1)⁺
287	γ- _Γο 1 Χ·^;ν ⁴ν^ν	400.9 (Μ+1)⁺
288	ΗΟ -^Ν% /^{Ν Ν}Χ\/Ν Ν⁴^⁷ 1 X -·^Ν ⁴ν^ν	363.0 (Μ+1)⁺

- 43 030141

289	\ <1 N 11/	350 (Μ+1)⁺
290	Η ^Ν-> ΐν I	373 (Μ+1)⁺
293	СРз /Г~П ( νΑ ^Ν Ν-, А/ ,^Ν ^Ν^ΛγΝ _Ν "	401 (Μ+1)⁺
294	\ /^ΝΧΧ _Ν-~. 41 ,^Ν ^ΝΧΧχΝ Ν 1 Λ·^Ν	333 (Μ+1)⁺
295	Βγ^Ν ν ^Η 1X -·^Ν	335.9 (Μ+1)⁺
296	°> 4 /⁵ίΡ^ν '^ΝΊ\ λΛΛ-ν ^ΝΧΧχ%Χ ^Η I X -^Ν ⁴ν^ν	380.0 (Μ+1)⁺
298	'ν-, ΐΧ К X -^Ν ⁴\|\Γ Ν	346 (Μ+1)⁺
299	к υαΧ^ν ^ΝΧΧ/^Ν^Ν ^Η X Χ-^;ν	351.9 (Μ+1)⁺

- 44 030141

301	А ,η V /V I Χ·^:ν	357.0 (Μ+1)⁺
302	ΝΟχΑΚ // ^ν'^Ν ΥΥ^Ν	354.1 (Μ+1)⁺
303	τι Υα^ν	346.1 (Μ+1)⁺
304	\ 0 0==/ но γ Α ΥΥ ,^Ν-η <ΑΖ/^ν'^ν Ά\Α%μ ΐ I ·^Ν ⁴ν^ν	420.0 (Μ+1)⁺
305	⁰ Υ % XX X Χ-·^ν	376.0 (Μ+1)⁺
308	\ 0 4 αΥ" В Α -^Ν	376.0 (Μ+1)⁺
309	\ 0 ⁰ Υ ζ αα Β Τ ^Ν ⁴Α"ν	405.9 (Μ+1)⁺
310	но ' ''ν '^ХХ ^ν_γβ ΑΥχ Ν^, 1 ΥΥ ^кА"^м	375.9 (Μ+1)⁺

- 45 030141

316	ν'1 _Ν 1 X ·’^Ν	333.0 (Μ+1)⁺
317	но '^νΊ\ Ύ Χ-^Ν	362.9 (Μ+1)⁺
326	Ύ X ·^Ν ⁴ν^·ν	360.1 (Μ+1)⁺
328	"X- >7° Αχ-	332.1 (Μ+1)⁺
329	°Τ^Νιΐ νΧΡ¹ Α° Χν	466.1 (Μ+1)⁺
331	\ ₄ /Γ^ν^ν Ν 1 Ν Χ^Νν	346 (Μ+1) ⁺

Соединение 272 получали из соединения 33 по следующей методике:

он

К раствору соединения 33 (66 мг, 0.2 ммоль) в 0.1 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (60 мг, 0.73 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0.2 мл, 2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Получающийся осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью хроматографии с получением соединения 272 (30 мг).

3-Нитро-6-хлор-Ы-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.

К раствору 3-нитро-2,6-дихлорпиридина (106 мг, 0.55 ммоль) в изопропаноле (3 мл) последовательно добавляли Να₂ΟΟ₃ (116 мг, 1.1 ммоль) и промежуточное соединение К (100 мг, 0.61 ммоль). Реакци- 46 030141

онную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 322 (М)+.

6-Хлор-Н²-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамин.

10% Ρά/С (20 мг) добавляли к раствору 3-нитро-6-хлор-Н-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)пиридин-2-амина (100 мг, 0.31 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н₂ в течение 1 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

МС (тА):292 (М+1)+.

5-Хлор-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.

Раствор NаNΟ₂ (42.5 мг, 0.62 ммоль) в Н₂О (0.5 мл) добавляли по каплям к раствору 6-хлор-Ы²(тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамина (90 мг, 0.31 ммоль) в АсОН (1 мл) и Н₂О (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали 30% водным №ЮН до рН~9. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 303 (М+1)+.

5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.

К раствору промежуточного соединения X (75 мг, 0.23 ммоль), 5-хлор-3-(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридина (64 мг, 0.21 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и Н₂О (0.15 мл) добавляли Рй(йрр£)С1₂ (32.7 мг, 0.04 ммоль) и С§₂СО₃ (98 мг, 0.3 ммоль) под Ν₂. Получающуюся смесь перемешивали при 120°С в течение ночи под Ν₂ и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 463 (М+1)+.

2-(4-(3-(Тиазоло[4,5-с]пиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.

5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(тиазоло[4,5-с]пиридин-2илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин (20 мг, 0.04 ммоль) растворяли в МеОН/НС1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 379 (М+1)+.

Соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332

Следующие соединения 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332 получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области.

- 47 030141

Таблица 2

Соединение	Структура	ЖХ/МС данные
61	О	372 (Μ+1)⁺
62	^Η2^ΝχΧ\ Ν	354 (Μ+1)⁺
63	?Л	424 (Μ+1)⁺
64	<А гм ^Νχ) Η '^,Ν	327 (Μ+1)⁺
65	ν5 ο ,_( '^О-ЛУУ	414 (Μ+1)⁺
66	0 /-О ^Ν~~Ί γ-'-ΧΓ/^Π IΣ > Λ^ίί^Ν	386 (Μ+1)⁺
67	1	348 (Μ+1)⁺

- 48 030141

68	ΐΐ >	378(Μ+1)⁺
69	Ζ^θΝ ^Ν^4<^Ν^^Νχ "ο ΪΠ Ί	419 (Μ+1)⁺
70	%Αν^/Ν	369 (Μ+1)⁺
71	У ,-έΟ "X" Ρ 1 .Ν	348(Μ+1)⁺
72	-Λ . -V I I >	348(Μ+1)⁺
73	-о, "--У У ^Ζ/Ν	378 (Μ+1)⁺
74	1 Ν-—, /Γ-γ^Ν II Γ .'ν \Αν	378(Μ+1)⁺
75	ν γ~Ο ыр Ο Ν	331 (Μ+1)⁺
76	ΡΎ-Ν νρ ДГ ^χ) Ν<Ρ<θ^Ν ^\=Χ	368(Μ+1)⁺

- 49 030141

79		353 (Μ+1)⁺
81	Η Λν ιι ν~^Ν' '—\ / \ί=<Ν·^Ν	328 (Μ+1)⁺
82	(Φ —0 Ν'.. % ,^Ν=< " ν> УЧ Υ^Νη _ν=»	412 (Μ+1)⁺
83	/ /^Ν'Ν ην /~Α ζ^Ν=\ -μ θ'Ν=/ ΥΥ	396 (Μ+1)⁺
84	Φ ν,ο μΥ'^ν	431 (Μ+1)⁺
85	χ^Ν=Λ Α 4-Κ ί ° <^λ__ζ^ν=Υ.ν	431 (Μ+1)⁺

- 50 030141

86		361 (Μ+1)⁺
87	Г-θ' ^Ν7	344(Μ+1)⁺
88	-₀ΧΛγ^Ν γΝ^^Ο	368(Μ+1)⁺
90	Νί00 Η \=/л-г	432 (Μ+1)⁺
91	00 /° N4. -0 7=\ " N0 УА \-Ν к \=/νΑ	396 (Μ+1)⁺
92	Η 0 'ΐΓ Τν	399 (Μ+1)⁺
93	^Ν^4γ^Νχν-Ν [I I ,ιμ	386(Μ+1)⁺
94¹	η ^00 ^'Κ_/ ^ν4^ν>	411 (Μ+1)⁺

- 51 030141

95	ν-<^Ν'ν^ Ά/Έ λ /{ ЖЖ^Ν	356(Μ+1)⁺
96		412 (Μ+1)⁺
97	^Ο^Ζ	412 (Μ+1)⁺
98²	Λ°ν Ν ΡΑ ЖЖ ¹ ύ г·.	414(Μ+1)⁺
99	^ΊΓ ν Ν	413 (Μ+1)⁺
100	ж Λλ_ν ΡΑ Ν.~]Ι .. (I 2 ν	386(Μ+1)⁺
101³	ч гЖА α Λθ "ЧЖЖ	425(Μ+1)⁺
102	\ /Ж Ж? ΑχΑ^Νχ) ΑΑ'	369 (Μ+1)⁺

- 52 030141

103		/Λ-Ν гАл ^ч) I -Ν Ν	364(Μ+1)⁺
104⁴	НО—χ ο.	ЛХ'Ь 1 . Ν	374(Μ+1)⁺
105⁵	\ Ν-Λ / \ Γ ]ί	аСо 1 .Ν	401 (Μ+1)⁺
106	0^ ζ^Ν^ -Э.	Ζ ГЧ ууСП ζ^Ν < -Χ*Χ ^Ζ/	375(Μ+1)⁺
107	Ν^~	V 1Λ^Ν	413 (Μ+1)⁺
108⁶	\ ^Ν% νΑ^ν ^4 )“Ч Υ %- Ν '—6 \^<ν·^ν	342 (Μ+1)⁺
109⁶	ηο^Ύ <Ο Ν"\ У	Ά γ-Ν ? V X, ,Ν ^=⁷	372 (Μ+1)⁺
110	Ν^~ X	ί) /-ХЭ\Э \ν [I 1 .14	412 (Μ+1)⁺
111	-ο Ν—. Д	Η гу γνΌΤίί 0 \ . Ν \^-_Ν	375(Μ+1)⁺

- 53 030141

112	X Ν	357 (Μ+1)⁺
113	Ν X μ γ^Ν	375(Μ+1)⁺
114	? ХА Ν—. _# / Τ X ..'Ν \Χ~-Ν	376(Μ+1)⁺
115	κ, Η ν^Ν»^Νχ /ГУ ° υν^,ΧΛ Υ ' кн	385(Μ+1)⁺
116⁷	Ν-, X η 4 χΐ "χ/π \|Ι Г .ν Εχ \^Ν	400 (Μ+1)⁺
117	ΝΟ-, ^==4 χ, _ν χΟχ "ΧΧ^ν '	367 (Μ+1)⁺
118	0 ν^Ν1 Г X / ίΧ^Ν '	412 (Μ+1)⁺
119	Γ° »“Χ Ν ΑΧ ^ιΓ Χ^Ν, ~~	412 (Μ+1)⁺

- 54 030141

120	Ν=, ιΧ^:ν	332 (Μ+1)⁺
121	С /У ΧΧνΝ I ΐ .Ν ¥¥" ν'	400 (Μ+1)⁺
122		368(Μ+1)⁺
123	но	398(Μ+1)⁺
124	д? XX/	378(Μ+1)⁺
125	^__Ν\^¥χΝ. _Ν' IX	348(Μ+1)⁺
126	ο > -^Ν^ Ν— __β [ ϊ υ -^Ν	362 (Μ+1)⁺
127	Т% \^~Ν	360 (Μ+1)⁺

- 55 030141

128	но Λτ^Ν,	390 (М+1)⁺
129	^ΧΝ /^\-ν ^мкукк 1 .Ν ^Н	360 (М+1)⁺
130	но Т Т ·^{Ν р}	390 (М+1)⁺
131	^вХ»,_ук Ск	356 (М+1)⁺
132	к χχ> ^МАк к 3 кХк	337 (М+1)⁺
133	\ гк А-,..к ϊ Г > кк_М	331 (М+1)⁺
134	к χ X /г кХ ск	361 (М+1)⁺
135	X хУ Х«Х Ск	345 (М+1)⁺

- 56 030141

136	X хг ΪΧ^:ν	359 (Μ+1)⁺
137	( ν-ν ν^νι >	346(Μ+1)⁺
138⁸	0 X ν-ν «Ά Αχ) ιΧ^ν '	362 (Μ+1)⁺
139	Ν. χ⁸> Ν /I Ν=< /I л 4 ,_/ У-Ν "Лт. /=Л // Г γ-Ν	379 (Μ+1)⁺
140	ζ X? ΧΧ^:ν	359 (Μ+1)⁺
141	ϊ ϊ >	399 (Μ+1)⁺
142	X /X Ν /1 Ν=< ίί \\ Ц _ У-Ν Χ^Ν лХ X Υ γ-Ν	349 (Μ+1)⁺
143	/ ,с? ΧΧν^ν	401 (Μ+1)⁺

- 57 030141

144		370 (Μ+1)⁺
145	Η -Ν ^ΝΟγΝ Ν	328 (Μ+1)⁺
146	'^Ύ Τ^νν \ί^Ν	370 (Μ+1)⁺
147	Τ^ΝΝ \ί^Ν	410 (Μ+1)⁺
148⁹	НО ^Ν~-ι -V V / ΜγΝ Ν ^{5 Ν} Ίί V . ν Ό’	379 (Μ+1)⁺
149⁹	γ γ~Ο ΟΧ^{5 Ν} II ί .Ν Ον	349 (Μ+1)⁺
150	9 .^Νη ΧΠ 'Γ^ΝΑχΝ _Ν' ΟΥ ° ΐι Τ.'ν	406 (Μ+1)⁺
151	νΥ?ν Ν«. Α ,^Ν —ν ~Ί Λ\Χ \?>Κ/^ν^ν_χ	332 (Μ+1)⁺
273	НО /=] ν χτ Ιί Τ -^Νυ-Ν	362.1 (Μ+1)⁺

291	"Ά^Ν ,ί ιΧ^Ν	343.1 (Μ+1)⁺
292	V Χ?Ν νο / ιΧ'^Ν	411 (Μ+1)⁺
297	% V «XΎ V	373.1 (Μ+1)⁺
332	IV >	386(Μ+1)⁺

- 58 030141

¹ Используя следующую методику, соединение 94 синтезировали из промежуточного соединения 94-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60, используя соответствующие промежуточные соединения и бороновую кислоту или ее сложные эфиры при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области.

Раствор 94-а (30 мг, 0.06 ммоль) в ТФУ (2 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле с получением соединения 94.

² Соединение 98 получали из соединения 61, используя следующую методику:

Раствор соединения 61 в ДХМ обрабатывали Εΐ₃Ν и ацетилхлоридом при комнатной температуре в течение 3 ч. Его затем обрабатывали водой и экстрагировали ДХМ (2x15 мл). Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 98.

³ Соединение 101 получали из соединения 94, используя следующую методику: К раствору соединения 94 (18 мг, 0.044 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) при 0°С добавляли Εΐ₃Ν (12.2 мкл, 0.088 ммоль) и, далее, СН₃1 (2.4 мкл, 0.048 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над №₂8О₄и концентрировали. Получающийся остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 101.

⁴ Соединение 104 получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений \-1 - используя промежуточное соединение 104-а, которое получали в соответствии с методиками получения соединения 60.

Смесь промежуточного соединения 104-а (37 мг, 0.1 ммоль) и избыточного количества диметиламина в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (12 мг). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с получением соединения 105 (8 мг).

⁶ При условиях, подобных условиям получения соединения 60, соединение 108 получали с использованием промежуточного соединения 108-а, которое получали в соответствии с методикой получения промежуточных соединений И-3 - И:

- 59 030141

Соединение 109 получали подобно соединению 108.

⁷ Соединение 116 получали в соответствии с методиками получения соединения 94.

⁸ Р(1-Ви)₃НВР₄ и Рй₂(йЬа)₃ использовали взамен Рй(йрр1)С1₂ в методике получения соединения 138.

⁹ Соединение 148 получали следующим путем с использованием условий, подобных описанным для

В соответствии с методикой получения соединения 148, соединение 149 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области техники:

Соединение 152. N-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-(хинолин-6-илметил)-1Н-[1,2,3]Ίриазоло[4,5Ь]пиразин-6-амин:

К суспензии 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)хинолина (68 мг, 0.2 ммоль) (полученного из хинолин-6-илметанамина, следуя методикам получения соединения 1) и 1-метил-1Нпиразол-3-амина (20 мг, 0.22 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли С§₂С0₃ (72 мг, 0.22 ммоль) и Н₂О (0.5 мл). Смесь вакуумировали и наполняли Ν₂ трижды, затем добавляли Рй₂(йЬа)₃ (0.02 ммоль, 18 мг) и ксантфос (0.04 ммоль, 23 мг). Получающуюся смесь перемешивали при 120°С под одной атмосферой Ν₂в течение ночи и затем концентрировали. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).

МС (т/ζ): 358 (М+1)+.

Соединения 80, 153-240.

Следующие соединения 80, 153-240 получали в соответствии с методикой получения соединения 152, используя соответствующие промежуточные соединения и амины при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области.

- 60 030141

Таблица 3

Соединение	Структура	ЖХ/МС данные
80	/^Ν И 7 Υ^ν'-Ν	328 (Μ+1)⁺
153	·?" ,-<Р II Г >	389 (Μ+1)⁺
154¹⁰	1 Г'Сэ^ γΝ Ν _{Ν Ν} ν №	383 (Μ+1)⁺
155	ϊΧΎχ^Ν>^	369 (Μ+1)⁺
156	Η Ар) Ν ν {1 Ί {I ] . ν	385 (Μ+1)⁺
157	X? χΡ νν XX/	369 (Μ+1)⁺
158	ΥΧ^Νχ^Νχ+^ ^к\|\Г	369 (Μ+1)⁺
159	9 η /—Ρ#^-Ν ^οΛΥΎ^νϊ^νΧ^ν'^ν	399 (Μ+1)⁺
160	η ^ΡΓΊΡ^ν .Ο^Ν Ν _Ν ^ζ ΥΧ' γΓ Τ Χ·.’^ν	359 (Μ+1)⁺
161	Η /-ζ~ρ- Ν /γ^Νγ^ΝνΝ υυ з Τ у Γ /ν	360 (Μ+1)⁺
162	ο' νΑ V ΛΗ ™_γΝ Ν 1 X ·’^Ν	385 (Μ+1)⁺
163	η Λ\>Ρ~ Ύ^Ν Ν Ν ν'Χ Ύν'^Ν	369 (Μ+1)⁺

- 61 030141

164	Ν.___ Γ Τ I X ->	389 (Μ+1)⁺
165	^н μ /Ά^”^ г Τ τ τ 4 ⁴Ν ^Ν <Χ	440 (Μ+1)⁺
166	?χ η хС^”^ τ τ χ χ ·>	440 (Μ+1)⁺
167	ζ^Ν 4%- Ν Γ Τ I X ^Ν 0	440 (Μ+1)⁺
168	χΜ Ν χχ-Ν	355 (Μ+1)⁺
169	Ν ^ΝΧ Χ^Ν	355(Μ+1)+
170	αγνΧΝνΝ^зХХ V ΧΑν^ν	393 (Μ+1)⁺
171	^η ηχο χ^Ν Ν _Ν 5"^ _С\|А7 ΙΧ^Ν	393 (Μ+1)⁺
172	ΛγΧνΝ~^~^ ~~Хз 1 X ·’^Ν ^{8 4}ν^ν	375 (Μ+1)⁺

- 62 030141

173	н /—^Ν Ν -Ν Τ Τ ΊΓ ;_Ν	358 (Μ+1)⁺
174	η λΧ-7 (ТУТ Τ·α Υ сг Г0 Η	412 (Μ+1)⁺
175	Ν^Ο /=ΧΧ Χ^Ν Ν См Χ_νΧ_ν·^ν	412 (Μ+1)⁺
176	Η /—Ο>“^Ν Ν^Ν Ν _Ν\\ / I .Ν X³	375 (Μ+1)⁺
177¹⁰	ι гС> ^ν ν ν' Л ΐ I ·^Ν	369 (Μ+1)⁺
178	Η λΧλ ΐ /Ογ^γΝ Ν _Ν Χ^Ν ΧΧν'^Ν	384 (Μ+1)⁺
179	η лХд ΐ /Ογ^γ^ΝγΝ ν	384 (Μ+1)⁺
180	Η лСл ^Νχ) Ν ν I Л IX -·^Ν	384 (Μ+1)⁺
181		368(Μ+1)+

- 63 030141

182	ΥΥ- ³	368 (Μ+1)⁺
183	°γ% ν Χλ^Ν ^ΗΝχ<^Ν<^Ν 11 ·>	385 (Μ+1)⁺
185	Η Ν _ν__ν	429 (Μ+1)⁺
186	η ⁴Ό^χ^'°γ^γ'^Νγ^Νν^Ν· ^_νΣ_ν-^Ν	429 (Μ+1)⁺
187	ΛΛ' ^Ν γ ^Ν γ ""Ν Ν Ν	384 (Μ+1)⁺
188	Υ^γΝ ^Ν	369 (Μ+1)⁺
189	Η лАд ^Νχ) ^Ν^^^Ν^χΝ^-Ν ^=⁷	357(Μ+1)+
190	^Νεγ^νΝ ^Ν N2 I X-·^Ν Ν ^Ν	380 (Μ+1)⁺
191	Η / Α#^-Ν Ν^Ν Ν Ν Ύ ΗΝ Τ у Γ Ν Υ	358 (Μ+1)⁺

- 64 030141

192	%/=ν —ν νχ χχχχ ^Η ν ν / ΧΧ·^Ν	412 (Μ+1)⁺
193	<0 Χύ ΠΜγΝ^ [I Γ .'ν Χν	440 (Μ+1)⁺
194	η /Χχχ ^^οϊΥϊΎ^Ν·_Ν	415 (Μ+1)⁺
195	η /ОдД-Ν Ν Ν Ν-к Ι_νΧν^Ν	385 (Μ+1)⁺
196	η >ν" Ν Ν Ν _Ν ί Τ 1 Τ·'^Ν ^ιΧν	369 (Μ+1)⁺
197	η /ΟγΝ Ν Ν _Ν(	385 (Μ+1)⁺
198	Η /-X#^{- Ν} ν^ΧΧ-ν Ν ά Η 1 . Ν	344 (Μ+1)⁺
199	Νγ"_Υν«ΧΧ^	359 (Μ+1)⁺
200	^н ДАМ 0 1 { ί . Ν ρ >Χ	359 (Μ+1)⁺

- 65 030141

201	он	Д 7	415 (Μ+1)⁺
г	Η ,Ν_χ	Ν I ⁴ι\τ	<^Ν ,'ν Ν	"V	Ζ^Ν
202		4^	Η ,Ν.	X	-Ν ,Ν ~Ν		— Ν	427 (Μ+1)⁺
203	Η Ν— —о	/=Ν Ύχ	N ,‘ν Μ	Γϊ	,Ν.	428 (Μ+1)⁺
204	0	τ	Η Ν	/Ν. ¹ X	-Ν ,Ν 'Ν	θ'	Ν	428 (Μ+1)⁺
205	___ ⁰ X		Η ,Ν [ί	,Ν. 'ή* 'Ν	-Ν ,‘ν -ν'	ο	/} —Ν	414 (Μ+1)⁺
206	НО Η 1 ''Ν-х/ θ' X		Η ,Ν χ	.Ν Х>С. 'Ν	-Ν ,‘ν -ν'	ο	/} -Ν	454 (Μ+1)⁺
207							/}	454 (Μ+1)⁺
	ΗΟ Η V и \> Ν.		Η ,Ν χ	.Ν Х>С. 'Ν	-Ν ,‘ν -ν'	ο	-Ν
208	I °>							429 (Μ+1)⁺
	ό Ν	Η _χΝ_χ	,Ν. ΐ 3 Ν	<^Ν ,‘ν		г
209	I °>							428(Μ+1)+
	ό Ν	Η /^Νχ	,Ν. ΐ 3 Ν	<^Ν ,‘ν		г

- 66 030141

210	?'н χΡ ΑγΝ Ν _ν'	385 (Μ+1)⁺
211	9 Η Αζ^ΝγΝ_νΝ У ’ У 1 ,Ν	429 (Μ+1)⁺
212	νά γ χΡ ΗΝ^Ν _Ν' 1 Χ··^Ν	355 (Μ+1)⁺
213	\ ΧΧν ? Η ΛχΝ Ν _Ν' υ ιχ	385 (Μ+1)⁺
214	<γ ΥθΥ Χν ν _ν \=Υ Τ Ί -Ν ХЧ'	328 (Μ+1)⁺
215	Ν<χ Η 7 Ч/νΝ Ν _Ν' ί 1 У I ·’^Ν ^ΝΧ ΥΧ	379 (Μ+1)⁺
216	) /ХР 9 η γ\/Γ Χν Ν _Νи л У 1 -^Ν	429 (Μ+1)⁺
217	^=\ СЫга1 7 . л7 °γ-4^Ν Ν N. ν'Χ 4_νΧ_Ν'^ν	441 (Μ+1)⁺
218	/^=\ СЫга1 Υ χΡ = η /Ч-Э Ν _Ν( ^_ΝΡν^Ν	441 (Μ+1)⁺

- 67 030141

219	н н гАд	453 (Μ+1)⁺
220	η 7 Α^ΑχΑ-^Ν ΑΑ ί Ί I Σ ·^Ν Ск	423 (Μ+1)⁺
221	η λ^υαΧ 7 Ρ,Ο^,ΙΓ,ΝγΝ _Ν ΑΑ ΑΑ ^Ι\ί ν"	423 (Μ+1)⁺
222	Ρ . Α Νγ-^Α Ν ' Ι_νΧ_ν-^ν	440 (Μ+1)⁺
223	η λν_-Λ 7 ΑΆΆΆ ΑΑ ί Ί ΐ Σ ·^Ν ΣΥ Σ^ν' ΟΝ	380 (Μ+1)⁺
224	η лад 7 ν ύ" ν •ϊν' " Ί ϊ I ·^Ν Υ*Υ'	383 (Μ+1)⁺
225	Η /— _Ν	379 (Μ)⁺
226	^Η9 η η /—ζ~Χ^Ν ΙγΝγ^ΝγΝ ν Ο-Ρ ^_νΛν^Ν	455 (Μ+1)⁺
227	ы /—ζχχ ^ν ^_η/\/Ο Ν Ν Ν _Ν' Σ Σ Σ Σ-'^ν Α Α^ν	428 (Μ)⁺

- 68 030141

228	^н9 н н /—^Ν Κ/ΝγνΝγΝ _Ν ^ΝΧ ΧΧν'^Ν	456 (Μ+1)⁺
229		453 (Μ+1)⁺
230	ΓΥ^Ν, Η ΛνΧς ^χ) Τι Τ I I ν ⁴[\Γ Ν'	440 (Μ+1)⁺
231	Η Η /—4- Ά χΝγΑ Ν Ν ιί Υ Τι Τ ν ⁴Ν Ν"	384 (Μ+1)⁺
232	⁴8-%^ΝνΈ^Υ2 сг ο № Ο I	447 (Μ+1)⁺
233	/ ΛΥν-Ν ? Η /Άλ '> Υθχ^ργ^Ν-^Λ^Ν Α	427 (Μ)⁺
234	ίΧγΧ /<ν Ν Ν νν ΧΧ_νν	384 (Μ+1)⁺
235	ίΧγ^Ν<τ ^Νχ=> χχ ·^Ν	368 (Μ+1)⁺
236	η АД 7 ^γ^ΝγΝ μ Νχ^ СДм^М	354 (Μ+1)⁺

- 69 030141

237	Ν _Ν \Х Г Т Т X у	354 (М+1)⁺
238	Χχο	379 (М+1)⁺
239¹⁰	V РА	394 (М+1)⁺
240	Н°Л N N N Т Ύ Υ /Ν ЕХ	394 (М+1)⁺
241	Хиральное но Н РЧД X ό'"·ΐΧ· '	361 (М+1)⁺
242	Хиральное НО н ЛУЛ \ I \|1 [ .Ν	361 (М+1)⁺
243	Хиральное НО ^Н N Х^Х· ·^,Ν	361 (М+1)⁺

¹⁰ При подобных условиях, описанных для соединения 152, соединение 154 синтезировали с использованием промежуточного соединения 154-а, которое получали в соответствии с методикой получения соединения 244, при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области:

В соответствии с методикой получения соединения 154, соединения 177 и 239 получали, используя соответствующие промежуточные соединения и реагенты при соответствующих условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области.

Соединение 244. 6-((6-(Пиридин-4-илтио)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)хинолин:

Смесь 6-((5-хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина (60 мг, 0.2 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 60), С§₂СО₃ (195 мг, 0.6 ммоль) и гидрохлорид 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (52 мг, 0.3 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 399 (М+1)+.

- 70 030141

Соединения 245-260.

Следующие соединения 245-260 получали в соответствии с методиками получения соединения 244, используя соответствующие промежуточные соединения при подобных условиях, которые будут очевидны специалисту в данной области.

Таблица 4

Соединение	Структура	ЖХ/МС данные
245	х ах Χν Ν _Ν ^ζ ΧΛ^Ν	375 (Μ+1)⁺
246	но Ъ хОд \χΝ N м ХА?	347 (М+1)⁺
247	П " XX ^он 1А?	389 (М+1)⁺
248	⁵γ^Νχ^Ν, "	372 (М+1)⁺
249	9 хР Οχ/Ν _Ν' ϊ Г />	362 (М+1)⁺
250		356 (М+1)⁺
252	ХХхХ	372 (М+1)⁺
253	сур	361 (М+1)⁺
254	/АХ^-" _Ν' ++ X XI X	389 (М)⁺
255	X хэ Т г\\ /Χ^Ν Ο^Ν ν ϊ Χ·Ν ⁴Χ"ν	370 (М+1)⁺

- 71 030141

256		370 (Μ+1)⁺
257		356 (Μ+1)⁺
258	[II [I I ,,Ν	356 (Μ+1)⁺
259	Ν Ο <2 ^_ν·0'ν^/	371 (Μ+1)⁺
260	Ό X Χ·:^ν	337 (Μ+1)⁺

Соединение 261. Ы-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-7 -ил)ацетамид:

2,6-Дихлорпиридин-4-амин (3.0 г, 18 ммоль) осторожно добавляли к концентрированной серной кислоте (20 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям через пипетку добавляли дымящую азотную кислоту (2.6 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч и затем выливали на дробленый лед, что приводило к белому осадку. Белый осадок собирали путем фильтрования, промывали холодной водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3.7 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2,6-Дихлор-3-нитропиридин-4-амин

Ы-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)нитрамид (3.7 г, 18 ммоль) добавляли к концентрированной серной кислоте (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на дробленый лед и добавляли концентрированный гидроксид аммония до тех пор, пока значение рН не станет приблизительно 7. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой со льдом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г).

МС (т/ζ): 208 (М+1)+.

N-(2,6-Дихлор-3 -нитропиридин-4 -ил)ацетамид.

К уксусному ангидриду (2 мл) добавляли 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амин (208 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивали водным Ха₂СО₃ до тех пор, пока значение рН не станет 8. Получающуюся смесь затем экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили над Ха₂ЗО₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (240 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 250 (М+1)+.

Х-(6-Хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ил)ацетамид.

К смеси Х-(2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)ацетамида (240 мг, 0.96 ммоль) и хинолин-6илметанамина (150 мг, 0.96 ммоль) в СН₃СХ (10 мл) добавляли Εΐ₃Ν (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН = 50/1 с получением указанного в заго- 72 030141

ловке соединения (220 мг).

МС (т/ζ): 372 (М+1)+.

Х-(3-Лмиио-6-хлор-2-(хинолии-6-илметиламиио)пиридин-4-ил)ацетамид.

К раствору N-(6-хлор-3-иитро-2-(хииолии-6-илметиламиио)пиридии-4-ил)ацетамида (220 мг, 0.593 ммоль) в метаноле (5 мл) и СН₂С1₂ (5 мл) добавляли каталитическое количество 10% Ρά/С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н₂ в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 342 (М+1)+.

N-(5-Хлор-3-(хииолии-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридии-7-ил)ацетамид.

N-(3-Λмиио-6-хлор-2-(хииолии-6-илметиламиио)пиридии-4-ил)ацетамид добавляли к раствору уксусной кислоты (2 мл) и воде (2 мл) при 0°С с последующим добавлением ΝαΝΟ₂ (180 мг, 2.6 ммоль) в Н₂О (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем подщелачивали с помощью 30% ХаОН до рН 7. Получающийся осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (80 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 353 (М+1)+.

N-(5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хииолии-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридии-7ил)ацетамид.

К смеси N-(5-хлор-3-(хииолии-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридии-7-ил)ацетамида (80 мг, 0.227 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)-1Н-пиразола (50 мг, 0.24 ммоль) и Ха₂СО₃ (48 мг, 0.25 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н₂О (1 мл) под Ν₂ добавляли Рй(йрр£)С1₂ (20 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под Ν₂ в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7 мг).

МС(тЕ): 400 (М+1)+.

Соединение 262. 5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хииолии-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-

6-Хлор-3-иитро-N2-(хииолии-6-илметил)пиридии-2,4-диамии.

К смеси 2,6-дихлор-3-иитропиридии-4-амииа (624 мг, 3 ммоль) и хииолии-6-илметаиамииа (316 мг, 2 ммоль) в СН₃СХ (10 мл) добавляли Εΐ₃Ν (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (658 мг).

МС (т/ζ): 330 (М+1)+.

6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-иитро-N2-(хииолии-6-илметил) пиридин^^-диамин.

К смеси 6-хлор-3-иитро-N2-(хииолии-6-илметил)пиридии-2,4-диамииа (658 мг, 2 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)-1Н-пиразола (500 мг, 2.4 ммоль) и Ха₂СО₃ (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и Н₂О (2 мл) под Ν₂ добавляли Рй(йрр£)С1₂ (160 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С под Ν₂ в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

МС (т/ζ): 376 (М+1)+.

6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-иитро-2-(хииолии-6-илметиламиио)пиридии-4-ол.

К смеси 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-иитро-N²-(хииолии-6-илметил)пиридии-2,4-диамииа (260 мг, 0.69 ммоль) в НВР₄ (5 мл) при 0°С добавляли IΙΝΟ₂ (96 мг, 1.4 ммоль) в Н₂О (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи, затем подщелачивали водным ХаНСО₃ до рН 6-7. Получающуюся смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

МС (т/ζ): 377 (М+1)+.

- 73 030141

3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино) пиридин-4-ол.

К раствору 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-М²-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,4-диамина

(200 мг, 0.53 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Ρά/С (20 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н₂ в течение 2 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (170 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 347 (М+1)+.

5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ол.

3 -Амино-6-( 1 - метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-ол (170 мг,

0.49 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (3 мл) и Н₂О (3 мл) при 0°С с последующим добавлением NаNО₂ (69 мг, 10 ммоль) в Н₂О (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали водным 30% ХаОН до рН 6-7 и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

МС (т/ζ): 358 (М+1)+.

Соединение 263. 6-((7-Хлор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин:

5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ол (120 мг, 0.336 ммоль) растворяли в РОС1₃ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С, смесь подщелачивали водным \а11СО₃ до рН 7 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над безводным Nа₂δО₄, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).

МС (т/ζ): 376 (М+1)+.

Соединение 264. 5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло-[4,5Ь]пиридин-7-амин:

трет-Бутил 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамат.

К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (832 мг, 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ΏΜΑΡ (50 мг, 0.4 ммоль) и (Вос)₂О (1.0 г, 4.6 ммоль) в указанном порядке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Ре1/ЕЮАс=50/1 с получением указанного в заголовке соединения (1.20 г).

трет-Бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамат.

Раствор трет-бутил 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-илкарбамата (1.2 г, 3.9 ммоль) и хинолин-6илметанамина (616 мг, 3.9 ммоль) в СН₃СN (15 мл) и Εί₃Ν (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1.60 г).

МС (т/ζ): 430 (М+1)+.

трет-Бутил 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат.

К смеси трет-бутил 6-хлор-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4-илкарбамата (860 мг, 2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (416 мг, 2 ммоль) и \а_;СО₃ (424 мг, 4 ммоль) в диоксане (20 мл) и Н₂О (2 мл) под Ν₂ добавляли Ρά(άρρί)Ο₂ (163 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С под Ν₂ в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).

МС (т/ζ): 476 (М+1)+.

- 74 030141

трет-Бутил 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат.

К раствору трет-бутил 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин4-илкарбамата (950 мг, 2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Рб/С (95 мг, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под 1 атм Н₂ в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (890 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 446 (М+1)+.

5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-7-амин. трет-Бутил 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(хинолин-6-илметиламино)пиридин-4илкарбамат (890 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору уксусной кислоты (5 мл) и воде (5 мл) при 0°С с последующим добавлением \а\О₂ (300 мг, 4 ммоль) в Н₂О (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем подщелачивали с помощью 30% ΝαΟΙ I до рН 8. Получающуюся смесь фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ТФУ (3 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение других 0.5 ч, до обработки водным \а₂СО₃ до значения рН 8. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

МС (т/ζ): 358 (М+1)+.

Соединение 278. 1-((3-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин:

К раствору соединения 33 (10 мг, 0.03 ммоль) в СНС1₃ (3 мл) добавляли ΝΒ3 (5.4 мг, 0.031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (11 мг).

МС (т/ζ): 411.7 (М+1)+.

Соединение 300:

Соединение 300 получали с использованием Ν^ в соответствии с методикой получения соединения 278.

МС (т/ζ): 365.9 (М+1)+.

Соединение 306. 2-(4-(1-((3-(Гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)метил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол:

К раствору 306-а (60 мг, 0.13 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 1) в 0.1 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (39 мг, 0.48 ммоль) и затем формальдегид (0.13 мл, 37% в воде). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения, рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного ΝαΟΠ Получающийся осадок собирали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).

МС (т/ζ): 392.0 (М+Н)+

- 75 030141

Соединение 307. 6-((6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид:

К смеси соединения 33 (33 мг, 0.1 ммоль) в 0.2 мл уксусной кислоты и 0.4 мл воды добавляли гексаметилентетрамин (16 мг, 0.11 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения, рН смеси устанавливали на значение >7 с помощью водного ЫаОН и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5 мг).

МС (т/ζ): 360.0 (М+Н)+.

Соединение 311. 2-(4-(1-(Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол:

311

311-а

К раствору 1 -(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 311-а (10 мг, 0.022 ммоль) (полученного в соответствии с методикой получения соединения 1) в СНС1₃ добавляли ΝΒδ (4.4 мг, 0.025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали. Получающийся остаток растворяли в СНС1₃ (2 мл) и МеОН (2 мл) с последующим добавлением 6н. НС1 в МеОН. Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин, затем обрабатывали NН₃.Н2О до достижения значения рН 8. Смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения.

МС (т/ζ): 439.9 (М+1)+.

Соединение 312. 5-((6-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид:

К раствору 1 -(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-илметил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразина 311-а (125 мг, 0.28 ммоль) в АсОН/Н₂О (2 мл/1 мл) добавляли НМТА (79 мг, 0.56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч, затем обрабатывали КНуЩО до достижения значения рН 8. Получающуюся смесь затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).

МС (т/ζ): 389.37 (М+1)+.

Соединение 313. 2-(4-(1-((3-(Гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-1Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол:

К раствору соединения 312 (10 мг, 0.025 ммоль) в МеОН добавляли ХаВН.) (4 мг, 0.051 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ с получением указанного в заголовке соединения.

- 76 030141

Соединение 318. 1-(1-(3-(Метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)этил)-6-(1-метил-1И-пиразол4-ил)-1И-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин

Промежуточное соединение 318-а получали в соответствии с методикой получения соединения 306 путем использования соединения 331. К смеси (6-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)этил)Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанола 318-а (40 мг,

0.11 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0°С добавляли гидрид натрия (22 мг, 0.53 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли йодметан (60 мг, 0.43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали насыщ. №₂С0₃, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Να₂80₄, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).

МС (т/ζ): 389.9 (М+Н)+

Соединения 319 и 320:

Соединения 319 и 320 получали в соответствии с методикой получения соединения 327: соединение 319: МС: 388.9 (М+1)+; соединение 320 МС: 431 (М+1)+.

Соединение 321:

Соединение 321 получали в соответствии с методикой получения соединения 318 исходя из соединения 272.

МС: 389.9 (М+1)+.

Соединение 322:

- 77 030141

5-((6-Бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид

(322-Ь).

Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-Ь) получали в соответствии с методикой получения соединения 307.

5-((6-( 1 -(2-(Т етрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиразин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбальдегид (322-с).

Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-с) получали из 322-Ь в соответствии с методикой получения соединения 1.

(5-((6-( 1 -(2-(Т етрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1 И-пиразол-4-ил)- 1И-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиразин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)метанол (332-ά).

Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-ά) получали из 322-с в соответствии с методикой получения соединения 313.

МС (т/ζ): 476.1 (М+Н)+.

1- ((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-1И-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин (332-е).

Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 322-е) получали из 322-ά в соответствии с методикой получения соединения 318.

2- (4-(1-((3-(Метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)метил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол (соединение 322).

К смеси 322-е (40 мг, 0.082 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли раствор НС1 в метаноле (0.5 мл, 5н.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения >7. Получающийся раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).

Соединение 323:

Соединение 323 получали из соединения 272 в соответствии с методикой получения соединения

318.

МС: 403.9 (М+1)+.

Соединение 327. П-Метил-1-(6-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанамин:

К смеси соединения 33 (50 мг, 0.15 ммоль) в уксусной кислоте (0.5 мл) добавляли хлорид аммония (61 мг, 0.9 ммоль) и формальдегид (61 мг, 0.75 ммоль, 37% в воде). Смесь перемешивали при 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывали аммиаком до приведения рН до значения >7, затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).

МС (т/ζ): 374.8 (М+Н)+.

П-(5-(1-(6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)этил)пиридин-2ил)формамид (330-а).

- 78 030141

В раствор соединения 331 (1.0 г) в 100 мл СН₂С1₂ барботировали О₃ при температуре от -60 до -70°С в течение 30 мин, затем Ν₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали раствором Nа₂δОз и перемешивали в течение 10 мин. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органический слой концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (300 мг).

МС (т/ζ): 322 (М+Н)+.

5-(1-(6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиразин-1-ил)этил)пиридин-2-амин (соединение 330).

Раствор соединения 330-а (300 мг) в 10 мл НС1/СН₃ОН перемешивали в течение ночи, затем концентрировали и подщелачивали раствором \а₂СО_;. Получающуюся смесь очищали с помощью хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 155 мг.

Соединения 77 и 78:

Рацемическое соединение 332 (4 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 77 (0.7 мг) и 78 (1.1 мг) (ЖХВД условия: система ОПзоп, колонка: О1се1 ΙΑ 4.6x250 мм; подвижная фаза: н-гексан/изо-РгОН/ΏΕΑ = 70/ 30/ 0.1; скорость потока, 1 мл/мин; детектор: УФ 254 нм).

Соединение 77 элюируется первым по меньшей мере с 98% ее, МС (т/ζ): 386 (М+1)+.

Соединение 78 элюируется вторым по меньшей мере с 98% ее, МС (т/ζ): 386 (М+1)+.

Соединения 270 и 271:

Рацемическое соединение 331 (3 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 270 (0.9 мг) и 271 (1.1 мг). (ЖХВД условия: система ОПзоп, колонка: О1се1 ΙΑ 20x250 мм; подвижная фаза: ΕίОН/СНзСN = 9/1; скорость потока = 8 мл/мин; детектор: УФ 254 нм).

Соединение 270 элюируется первым по меньшей мере с 98% ее, МС (т/ζ): 346 (М+1)+.

Соединение 271 элюируется вторым с 93% ее, МС (т/ζ): 346 (М+1)+.

Соединения 314 и 315:

Рацемическое соединение 310 (5 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением оптически чистых энантиомеров - соединения 314 (1.0 мг) и соединения 315 (1.9 мг). (ЖХВД условия: система ОПзоп, колонка: Пюе1 ΙΑ 20x250 мм; Подвижная фаза: м-гексан/изо-РгОН/ ΏΕΑ = 6/4/0.1; скорость потока: 8 мл/мин; детектор: 254 нм).

Соединение 314 элюируется первым с 95% ее, МС (т/ζ): 376 (М+1)+.

Соединение 315 элюируется вторым с 80% ее, МС (т/ζ): 376 (М+1)+.

Соединения 324 и 325:

Рацемическое соединение 318 (50 мг) разделяли с помощью хиральной ЖХВД с получением энантиомерных соединений 324 (15 мг) и 325 (8 мг). (ЖХВД условия: система СИзоп; колонка: О1се1 ΙΑ,

- 79 030141

20x250 мм 1А: подвижная фаза: этанол/метанол/ΌΕΑ = 70/30/0.1: детектор: УФ 254 нм).

Соединение 324 элюируется первым по меньшей мере с 98% ее, МС (т/ζ): 390 (М+1)+.

Соединение 325 элюируется вторым по меньшей мере с 90% ее, МС (т/ζ): 390 (М+1)+.

Пример 2. Ингибирование активности с-Ме! киназы с использованием исследования Тгапзсгеепег РР.

1. Реактивы.

Набор реактивов Тгапзсгеепеп™ КШАЗЕ: Ве11Ьгоок ЬаЬз., 3003-10К.

Рекомбинантная человеческая Ме1: 1пу11годеп, РУ3143.

Поли-Е4У (подложка): Зщта, Р0275; 5 мг/мл, растворенный в Н₂О.

Буфер для анализа: 67 мМ НЕРЕЗ, 0.013% Тритон Х-100, 27 мМ М§С1₂, 0.67 мМ МпС1₂, 1.25 мМ ΌΤΤ, РЬ 7.4.

10 мМ АТФ: 1пу11годеп, РУ3227.

500 мМ ΕΌΤΑ: 1пуЬгодепе, 15575-038.

96-луночный черный планшет Огешег: Огешег, 675076.

2. Приготовление раствора.

Разбавление соединения: исследуемые препараты с использованием 20% ДМСО разбавляют до 5 раз с получением тестируемой концентрации.

Приготовление запаса фермент/подложка: разбавляют рекомбинантную людскую с-Ме! и поли-Е4У в буфере для анализа до 0.5 мкг/мл для с-Ме! и 62.5 мкг/мл для поли-Е4У. Смесь выдерживали на льду до использования.

Приготовление АТФ разбавителя: разбавляют 10 мМ АТФ исходный раствор до 25 мкМ буфером для анализа.

Приготовление АДФ разбавителя: разбавляют 500 мкМ АДФ исходный раствор до 25 мкМ буфером для анализа.

Приготовление АТФ для калибровочной кривой исходного раствора, как указано ниже.

3. Ферментативная реакция: в 96-луночном реакционном планшете.

Добавление 5 мкл исследуемого препарата или 5 мкл 20% ДМСО или 5 мкл 500 мМ ЕБТА.

Добавление 10 мкл исходного раствора фермент/подложка.

Добавление 10 мкл АТФ разбавителя до начала ферментной реакции и перемешивание на планшетном шейкере.

Добавление 5 мкл 20% ДМСО, 10 мкл буфера для анализа и 10 мкл исходного раствора АТФ для калибровочной кривой в лунки для калибровочной кривой.

Осторожное встряхивание при 28°С в течение 45 мин.

4. Остановка реакции и выявление АДФ.

Приготовление смеси обнаружения: В соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, А1еха633 индикатор, АДФ антитело и останавливающий и обнаруживающий буфер добавляли в Н₂О и тщательно перемешивали.

Приготовление индикатора, только для контроля: В соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, АДФ А1еха633 индикатор и останавливающий и обнаруживающий буфер добавляли к Н2О и тщательно перемешивали.

Приготовление индикатора, не контроль: В соответствии с методиками, описанными в наборе реактивов, останавливающий и обнаруживающий буфер разбавляли Н₂О.

Добавление 25 мкл смеси обнаружения, индикатора, только для контроля, и индикатора, не для контроля, в соответствующие лунки.

- 80 030141

Реакционный планшет осторожно встряхивали при 28°С в течение 1 ч.

Поляризацию флуоресценции (ПФ) измеряли на приборе ΤΕСΑN Е500. Длина волны возбуждения: 610 нм, длина волны излучения: 670 нм.

5. Анализ данных.

г- Лунка с соединением 1аДФ1 ,

Ингибирование (%)=100----¹ г-ϊ^{х 100}

Лунка с положительным контр о л ем [АДФ]

где Лунка с соединением [АДФ] представляет АДФ концентрацию соединения в лунке;

Лунка с положительным контролем [АДФ] представляет АДФ концентрацию с 20% ДМСО в лунке.

Преобразование тР значения в концентрацию АДФ основано на формуле, которая определяется калибровочной кривой. Измерение тР значения следует указаниям инструкций, обеспеченных фирмой Ве11Вгоок БаЬ§ (ААА.Ье11Ьгоок1аЬ§.сот).

1С₅₀ вычислены с использованием программного обеспечения ХЬ-Ρΐί 2.0.

1С₅₀ значения соединений 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57,

77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223,

224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88,

89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145,

146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186,

188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246,

248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295,

298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 находятся в

диапазоне от 0.001 до менее чем 0.1 мкМ.

1С₅₀ значения соединений 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320 находятся в диапазоне от 0.1 до менее чем 1 мкМ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы 1

и/или его фармацевтически приемлемая соль, где X означает С(К⁶);

Υ выбирают из -Ο-, -δ- и -Ν(Κ⁷)- или Υ отсутствует;

К¹ означает 8-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -СЕ3, -СР2Н, С3-12циклоалкила, ^(Ο)Κ.¹¹, ^(Ο)ΟΚ.¹¹, -СН -ΧΟ)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ^χΟ)^¹, -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΚ¹², -ΝΚ¹³δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΚ?Χ(Ο)ΟΚ¹², -ΝΚ¹³χΟ)ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ΝΟ2, -δ(Ο)_ηΚ¹², -δ(Ο)ηΝΚ¹³Κ¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, С2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_1-4алкила, С1-4алкила, замещенного гидрокси, С1-4алкила, замещенного С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного -ΝΚ¹³Κ¹⁴, и С_1-4алкила, замещенного гетероциклом;

К² и К³ независимо выбирают из водорода и С_1-10алкила или К² и К³ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла;

К⁴ выбирают из галогена, С_1-10алкила, С_3-12циклоалкила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых, за исключением галогена, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из

С_1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, Смалкокси, циано, галогена, -С^^К¹¹, -С^Ж^К¹⁴, Ж³К¹⁴, -Ο^Ο)*¹¹, -ΝΕ^Ο)^¹, -Ν^^Ο)^¹², ^К^^Ж¹³^⁴, -NΚ¹³С(Ο)ΟΚ¹² и -NΚ¹³С(Ο)NΚ¹³Κ¹⁴,

С_1-4алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и С_1-4алкокси, С_3-12циклоалкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и С_1-4алкокси,

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, галогена, гидрокси и С_1-4алкокси,

арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, галогена, гидрокси и С_1-4алкокси,

- 81 030141

гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, галогена, гидрокси и С₁_₄алкокси,

галогена, циано, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -МПС -Ж¹³С(0)К^п, -Ν^ΥΘ/Η¹², -^8(0)^¹³^

13_О14.

-С(())МП1П.

-МК^СЩЖ^К¹⁴,

-8(0)_пК и -8(0)^¹¾

К⁵ выбирают из водорода, галогена, 0Н, ΝΉ₂, СР₃, -СР₂Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила и С_2-10алкинила;

К⁶ выбирают из водорода, -0Н, -ΝΉ2, -ХНС(0)К¹¹, галогена и С1-10алкила;

К⁷ выбирают из водорода и С_1-4алкила; каждый η независимо означает 0, 1 или 2;

К¹¹, К¹², К¹³ и К¹⁴ независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, С3-12циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых, за исключением водорода, необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-4алкила, гидрокси и С1-4алкокси, или К¹³ и К¹⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием гетероциклического кольца, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-4алкила, гидрокси и С_1-4алкокси и дополнительно необязательно включает один или два дополнительных гетероатома в гетероциклическом кольце, где один или два дополнительных гетероатома выбирают из -0-, -8- и -Ы(К¹⁵)-; и

К¹⁵ выбирают из водорода, С1-4алкила, -С(0)К¹¹, -С(0)0К¹¹, -С(0)МК¹³К¹⁴, -8(0)пК¹² и -8(0),^^¾%

где арил представляет собой 5- или 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо; гетероцикл представляет собой:

(ί) одиночное алифатическое кольцо с 3-7 атомами в кольце, содержащее по меньшей мере два атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, а также их комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеупомянутых гетероатомов; или

(ίί) 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, конденсированное с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце;

где кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенными);

гетероцикл может быть замещенным с помощью оксогруппы;

точка присоединения может быть углеродом или гетероатомом в гетероциклическом кольце; гетероарил выбран из:

(ί) 5-8-членных ароматических, моноциклических колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода;

(ίί) 8-12-членных бициклических колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11-14-членных трициклических колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где остальные атомы кольца являются атомами углерода и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.
2. Соединение по п.1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁶ выбирают из водорода и С_1-4алкила.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ означает -0-.
4. Соединение по любому из пп.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ означает -8-.
5. Соединение по любому из пп.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ означает -Ы(К⁷)-.
6. Соединение по п.5 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁷ означает водород или метил.
7. Соединение по любому из пп.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ отсутствует.
8. Соединение по любому из пп.1-7 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ означает кольцевую систему, выбранную из:

- 82 030141

где каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, СР₃, -СР₂Н, С_3-12циклоалкила, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹¹, -СК, -С(О)МК¹³К¹⁴, -КК¹³К¹⁴, -ХК¹³С(О)К¹¹, -МК¹³3(О)пК¹², -Ν^ΧΟ^ΝΕ¹³^⁴, -МК¹³С(О)ОК¹², -№К¹³С(О)МК¹³К¹⁴, -ΝΟ2, -3(О)_пК¹², -3(О)пХК¹³К¹⁴, гетероцикла, гетероарила, арила, С2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_1-4алкила, С1-4алкила, замещенного гидрокси, С1-4алкила, замещенного С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного -МК¹³К¹⁴, и С_1-4алкила, замещенного гетероциклом, где арил, гетероцикл и гетероарил являются такими, как определено в п. 1.
9. Соединение по любому из пп.1-8 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где К² и К³ независимо выбирают из водорода и С_1-6алкила или К² и К³ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-членный циклоалкил.
10. Соединение по любому из пп.1-9 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ означает арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из

С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С1-4алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)ХК¹³К¹⁴, -МК¹³К¹⁴, -ОС(О)К¹¹, -МК¹³С(О)К¹¹, -МК¹³3(О)_пК¹², -Ν^ΧΟ^ΝΕ¹³^⁴, -МК¹³С(О)ОК¹² и -Ж¹³С(О)Ж¹³К¹⁴,

С1-4алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и С_1-4алкокси,

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, галогена, гидрокси и С_1-4алкокси,

арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, галогена, гидрокси и С_1-4алкокси,

гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, галогена, гидрокси и С_1-4алкокси,

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹¹-МК¹³С(О)ОК¹², -NΚ¹³С(Ο)NΚ¹³Κ¹⁴, -С(О)ХК¹³К¹⁴, -3(О)_пК¹² и -8(0)Ж¹³К¹⁴

-ЯК¹³К¹⁴, -МК¹³С(О)К¹¹, -МК¹³3(О)пК¹², -NΚ¹³3(Ο)ηNΚ¹³Κ¹⁴,

где арил, гетероцикл и гетероарил являются такими, как определено в п.1.
11. Соединение по любому из пп.1-9 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ означает

гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из

С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидро¹¹ -С(О)ХК¹³К¹⁴, -МК¹³К¹⁴,

-МК¹³3(О)пК¹², -NΚ¹³3(Ο)ηNΚ¹³Κ¹⁴, -МК¹³С(О)ОК¹² и -NΚ¹³С(Ο)NΚ¹³Κ¹⁴,

кси, С_1-4алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК

-МК¹³С(О)К¹¹,

-ОС(О)К¹

С1-4алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и С1-4алкокси,

- 83 030141

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из

С1_-4алкила,

галогена, гидрокси и С_3-4алкокси, галогена, циано, -С(О)К^П, -С(О)ОК'

-ΝΚ¹³Κ¹⁴,

-МК¹³С(О)К¹¹,

-ИК¹³8(О)_ПК¹²,

-^^(ОкНК^К¹⁴,

-\К ’С(О)ОК -ΝΚ ’С(О)\К ’К \ -С(О)\Н ³н

где гетероцикл является таким, как определено в п.1.
12. Соединение по любому из пп.1-9 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ означает гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из

С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С_!-4алкокси, циано, галогена, -С(О)ОК¹¹, -С(О)МК¹³К¹⁴, -ΝΚ¹³Κ¹⁴, -ОС(О)К¹¹, ^К.¹³С(О)К.^П, -МК¹³8(О)_ПК¹², -МК^СО^К.¹³^⁴, -МК¹³С(О)ОК¹² и -ΝΚ ТЮЛК ’К 4

С1-4алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси и С1-4алкокси,

гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, галогена, гидрокси и С1-4алкокси,

галогена, циано, -С(О)К¹¹, -С(О)ОК¹

-ΝΚ¹³Κ¹⁴,

-ЦК¹³С(О)К^П,

-ИК¹³8(О)_ПК¹²,

-NК¹³8(Ο)_ηNК¹³К¹⁴,

-ПК¹³С(О)ОК£ -\К С(О)\К К . -С(О)\К К . -8(О)пК¹² и -8(О)пМК.¹³К.¹⁴, где гетероцикл и гетероарил являются такими, как определено в п.1.
13. Композиция, ингибирующая с-Ме!-активность, включающая соединение по любому из пп.1-12 и/или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.