ES2840454T3 - Intermedio sintético útil en la preparación de inhibidores de c-Met triazolopiridínicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de formula: **(Ver fórmula)** o una sal de adicion de acido del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedio sintético útil en la preparación de inhibidores de c-Met triazolopiridínicos
La proteína c-Met, conocida también como el receptor del factor de crecimiento hepatocítico (HGF), es un heterodímero de 190 kDa transmembrana con actividad tirosina-cinasa, codificada por el oncogén c-Met. Se ha demostrado que el sistema de transducción de señales de HGF/c-Met presentan varias respuestas celulares, incluidas actividades mitogénicas, proliferativas, morfogénicas y angiogénicas. La inhibición del sistema de HGF/c-Met tiene un potencial significativo para el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con un aspecto de la descripción se proporciona un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000002_0001
o una sal de adición de ácido del mismo.
En el presente documento se divulga al menos un compuesto de fórmula 1:
Figure imgf000002_0002
1
y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde
X es N, Y se selecciona de -O-, -S-, y -N(R7)- y R1 se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -CF3, - CF2H, cicloalquilo, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR3C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -n R13R14, y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o
X es N, Y está ausente y R1 es un heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -CF3, - CF2H, cicloalquilo, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14, y alquilo inferior sustituido con heterociclo; o
X es C(R6), Y se selecciona de -O-, -S-, y -N(R7)- o Y está ausente y R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -CF3, - CF2H, cicloalquilo, -C(O)R11, -C(O)Or 11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR3C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, - S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con -NR13R14, y alquilo inferior sustituido con heterociclo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo, o R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo elegido entre cicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclo de 3 a 7 miembros;
R4 se selecciona de halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto el halo, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, - NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, - NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 , y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi y alcoxi inferior,
cicloalcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, y alcoxi inferior,
heterocicloalcoxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, y alcoxi inferior, heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior, halo, hidroxi, y alcoxi inferior,
heteroariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior, halo, hidroxi, y alcoxi inferior,
arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior, halo, hidroxi, y alcoxi inferior,
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo inferior, halo, hidroxi, y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12, y -S(O)nNR13R14.
R5 se selecciona de hidrógeno, halo, OH, NH2, CF3, -CF2H, alquilo, alquenilo y alquinilo;
R6 se selecciona de hidrógeno, -OH, -NH2, -NHC(O)R11, halo y alquilo;
R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior;
cada n es independientemente 0, 1, o 2 ;
R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, hidroxi, y alcoxi inferior, o R13 y R14, con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo heterociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, hidroxi, y alcoxi inferior y además, opcionalmente, incluye uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo heterociclo en el que el uno o dos heteroátomos adicionales se seleccionan de -O-, -S-, y -N(R15)-; y
R15 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR«R14
siempre que
R1 no sea fenilo opcionalmente sustituido ni 4-piridinilo opcionalmente sustituido;
cuando X sea N, R2 sea hidrógeno o metilo, R3 y R5 sean hidrógeno, e Y esté ausente, entonces R1 no será quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo, ni 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo; y cuando X sea N, R2, R3 y R5 sean hidrógeno, e Y sea -O- o -N(R7)-, y R1 sea quinolin-6-ilo, 7-fluoroquinolin-6-ilo, 3-quinazolin-6-ilo, 2-3-dihidrobenzofuran-5-ilo, o 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo; entonces R4 será heteroarilo opcionalmente sustituido.
También se divulga en el presente documento una composición que comprende al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se utilizan en la presente descripción, se pretende que generalmente las siguientes palabras, frases y símbolos tengan los significados que se exponen a continuación, salvo en la medida que el contexto en que se utilicen indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen, en toda la solicitud, los significados que se indican a continuación:
Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
El término "alquilo" en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo y t-butilo. "Alquilo inferior" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 1-4 átomos de carbono.
Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo lineal o ramificado del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tertbutoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. Los grupos alcoxi generalmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "" Alcoxi inferior "se refiere a un alcoxi lineal o ramificado, en el que la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado C2-10, que contiene uno o más dobles enlaces C=C. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo y 2-butenilo.
El término "alquinilo" en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado C2-10, que contiene uno o más enlaces triples CeC. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo y 2-butinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 carbonos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo puede estar saturado o tener uno o más enlaces dobles (es decir, parcialmente insaturado), pero no completamente conjugado.
"Arilo" abarca:
Anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno;
sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; y
sistemas de anillos tricíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo carbocíclico aromático. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-il" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo, que se define por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define aquí.
El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a
Anillos aromáticos de 5 a 8 miembros, monocíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones de la divulgación, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, con los átomos de anillo restantes siendo carbono;
Anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones de la divulgación, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, con los átomos restantes del anillo siendo carbono y en el que al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y
Anillos tricíclicos de 11 a 14 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones de la divulgación, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, con los átomos restantes del anillo siendo carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático heterocíclico de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para tales sistemas de anillos de heteroarilo bicíclicos fusionados en los que solo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o el anillo de cicloalquilo.
Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones de la divulgación, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 2. En algunas realizaciones de la divulgación, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (según el número de la posición de enlace asignada prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2, 4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 1-pirazolilo, 2,3-pirazolilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. El heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se definió anteriormente.
El heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido (-O-), tales como N-óxidos de piridinilo.
Por "heterociclo" se entiende un único anillo alifático, usualmente con 3 a 7 átomos de anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. "Heterociclo" también se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S fusionados con un anillo aromático carbocíclico de 5 y 6 miembros, siempre que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o tener uno o más enlaces dobles (es decir, parcialmente insaturados). El heterociclo puede ser sustituido por oxo. El punto de la unión puede ser carbono o heteroátomo en el anillo heterocíclico.
Los heterociclos adecuados incluyen, por ejemplo, (numerados de la posición de enlace asignada prioridad 1), 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-pi peridi nilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo y 2,5-piperazinilo. También se contemplan grupos morfolinilo, que incluyen 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en los que se asigna prioridad 1 al oxígeno). El heterociclo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con una o más fracciones oxo, tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1, 1 -dioxo-1 -tiomorfolinilo.
Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define a continuación. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que tales grupos no pretenden introducir ningún patrón de sustitución o sustitución que sea estéricamente no práctica, sintéticamente no viable y/o inherentemente inestable.
El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, = O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable pretende implicar un compuesto que sea lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción, y la formulación posterior como agente que tenga al menos una utilidad práctica. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando (cicloalquil)alquilo se enumera como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la porción alquilo.
En algunas realizaciones de la divulgación, "sustituido con uno o más grupos" se refiere a dos hidrógenos en el átomo o grupo designado que se reemplaza independientemente con dos selecciones del grupo de sustituyentes indicado. En algunas realizaciones de la divulgación, "sustituido con uno o más grupos" se refiere a tres hidrógenos en el átomo o grupo designado que se reemplaza independientemente con tres selecciones del grupo de sustituyentes indicado. En algunas realizaciones de la divulgación, "sustituido con uno o más grupos" se refiere a cuatro hidrógenos en el átomo o grupo designado que se reemplaza independientemente con cuatro selecciones del grupo de sustituyentes indicado.
Los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de estos. En estas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, se pueden obtener mediante síntesis asimétricas o por resolución de los racematos o las mezclas de diastereómeros. La resolución de los racematos o mezclas de diastereómeros se puede conseguir, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna de cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC). Además, estos compuestos incluyen las formas Z y E (o las formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos descritos en la presente existen en varias formas tautoméricas, se pretende que el término "compuesto" incluya todas las formas tautoméricas del compuesto. Tales compuestos también incluyen las formas cristalinas incluidos los polimorfos y clatratos. De forma análoga, se pretende que el término "sal" incluya todos los isómeros, racematos, otras mezclas, las formas Z y E, formas tautoméricas y formas cristalinas de la sal del compuesto.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye, pero no se limita a, sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De forma análoga, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si un compuesto descrito en la presente se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varios métodos sintéticos que se pueden utilizar para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables atóxicas.
Un "solvato", tal como un "hidrato", se forma por interacción de un disolvente y un compuesto. Se pretende que el término "compuesto" incluya los solvatos, incluidos los hidratos, de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye solvatos, tales como hidratos, de sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluidos monohidratos y hemihidratos.
Un "quelato" se forma por coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos. Se pretende que el término "compuesto" incluya los quelatos de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye los quelatos de las sales.
Un "complejo no covalente" se forma por interacción de un compuesto y otra molécula sin que se forme un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación de complejos puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces por puentes de hidrógeno e interacciones electrostáticas (denominadas también enlaces iónicos). Estos complejos no covalentes quedan incluidos en el término "compuesto".
La expresión "enlace por puente de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (denominado también aceptor del enlace por puente de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno enlazado a un segundo átomo relativamente electronegativo (denominado también dador del enlace por puente de hidrógeno). En la química médica existe un conocimiento profundo de los dadores y aceptores del enlace por puente de hidrógeno adecuados (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, " Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, págs. 320-326 (1984)).
Tal como se utilizan en la presente, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se pretende que se refieran a grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u a otros fragmentos de moléculas.
El término "principio activo" se utiliza para hacer referencia a una sustancia química que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones de la divulgación, un "principio activo" es una sustancia química con utilidad farmacéutica.
Los términos "tratar", "tratamiento" o "alivio" se refieren a la administración de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente a un sujeto que padece cáncer, presenta un síntoma del cáncer o tiene predisposición a padecer cáncer, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, reducir, mejorar o afectar al cáncer, a los síntomas del cáncer, o la predisposición a padecer cáncer.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente que es eficaz para "tratar" una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso del cáncer, la cantidad eficaz puede provocar cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto como los descritos en la definición de "tratar", "tratamiento" y "alivio". Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de células cancerosas o tumorales; reducir el tamaño del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en órganos periféricos incluida, por ejemplo, la diseminación del tumor a tejidos blandos y huesos; inhibir y detener la metástasis tumoral; inhibir y detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer, reducir la morbilidad y mortalidad; mejorar la calidad de vida; o una combinación de tales efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de c-Met. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia in vivo se puede medir, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo hasta el avance de la enfermedad (TAE), las tasas de respuesta (TR), la duración de la respuesta y/o la calidad de vida. Las cantidades eficaces pueden variar, como se darán cuenta los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de administración, el uso de excipientes y el uso junto con otros agentes.
El término "inhibición" indica una reducción en la actividad basal de una actividad o un proceso biológico. La expresión "inhibición de la actividad de c-Met" se refiere a una reducción de la actividad de c-Met, como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, relativa a la actividad de c-Met en ausencia de dicho compuesto y/o dicha sal farmacéuticamente aceptable de este. La reducción de la actividad se puede deber a la interacción directa de dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente con c-Met, o se puede deber a la interacción de dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, con uno o más factores diferentes que a su vez afectan a la actividad de c-Met. Por ejemplo, la presencia de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, puede reducir la actividad de c-Met por unión directa a c-Met, al hacer que otro factor (directa o indirectamente) reduzca la actividad de c-Met o por reducción (directa o indirecta) de la cantidad de c-Met presente en la célula u organismo.
Los compuestos descritos en la presente y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden sintetizar a partir de materiales de partida que se pueden adquirir de proveedores comerciales mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas ilustran los métodos para preparar la mayoría de los compuestos. En cada uno de los esquemas, LG y LG’ son grupos salientes que pueden ser idénticos o diferentes. Y’ es -NHR7, -OH, -SH, -B(OH)2 o B(Or ’)2, y R1, R2, R3, R4, R5 e Y son como se definen en la presente.
Esquema I
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Los compuestos obtenidos de esta forma se pueden modificar además en sus posiciones periféricas para obtener los compuestos deseados. Las transformaciones de la química sintética se describen, por ejemplo, en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fiesefs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y sus ediciones posteriores.
Antes de usarlos, dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, se pueden purificar mediante cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alta resolución, cristalización u otros métodos adecuados.
También se proporciona una composición que contiene al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición que comprende al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden admnistrar de diversas formas conocidas, tales como por vía oral, parenteral, con un espray por inhalación o con un implante reservorio. El término "parenteral", tal como se utiliza en la presente, incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Una composición oral puede ser cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluidos, pero sin limitarse a, los comprimidos, las cápsulas, las emulsiones y suspensiones acuosas, las dispersiones y soluciones. Los portadores que se suelen utilizar para los comprimidos incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, a los comprimidos. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Una composición inyectable estéril (p. ej., suspensión acuosa u oleaginosa) se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear se encuentran el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean aceites fijos estériles convencionalmente como disolvente o medio de suspensión (p. ej., mono- o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de tipo glicérido, son útiles en la preparación de preparados inyectables, al igual que los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares.
Una composición de inhalación se puede preparar de acuerdo con técnicas muy conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados conocidos en la técnica.
La composición tópica se puede formular en forma de aceite, crema, loción, pomada y similares. Los portadores adecuados para la composición incluyen aceites minerales o vegetales, vaselina (parafina blanda blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcoholes de alto peso molecular (superior a C12). En algunas realizaciones de la divulgación, el portador farmacéuticamente aceptable es aquel en el que el principio activo es soluble. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes así como también agentes que confieren color o fragancia, si se desea. Además, se pueden emplear potenciadores de la penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. En las Patentes de EE. UU. 3.989.816 y 4.444.762 se pueden encontrar ejemplos de tales potenciadores.
Las cremas se pueden formular a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoemulsionante y agua, estando el principio activo incorporado en dicha mezcla disuelto en una cantidad pequeña de un aceite tal como aceite de almendras. Un ejemplo de este tipo de cremas es aquella que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras. Las pomadas se pueden formular mezclando una solución del principio activo en un aceite vegetal, tal como el aceite de almendras, con parafina blanda caliente y dejando enfriar la mezcla. Un ejemplo de este tipo de pomadas es aquella que incluye aproximadamente un 30% en peso de almendras y aproximadamente un 70% en peso de parafina blanda blanca.
Un portador farmacéuticamente aceptable se refiere a un portador que es compatible con los principios activos de la composición (y en algunas realizaciones de la divulgación, capaz de estabilizar los principios activos) y no es perjudicial para el sujeto que se ha de tratar. Por ejemplo, se pueden utilizar agentes solubilizantes, tales como ciclodextrinas (que forman complejos más solubles específicos con dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente), como excipientes farmacéuticos para suministrar los principios activos. Los ejemplos de otros portadores incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato sódico y pigmentos tales como amarillo D&C # 10.
Se pueden utilizar ensayos in vitro adecuados para evaluar de forma preliminar la eficacia para inhibir la actividad de c-Met de dicho compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente . Dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, se pueden examinar además para determinar su eficacia para tratar el cáncer mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden administrar a un animal (p. ej., un modelo en ratones) que padece cáncer y se pueden evaluar sus efectos terapéuticos. En función de los resultados, también se pueden determinar un pauta posológica y vía de administración adecuadas para los animales, tales como los seres humanos.
También se describe un método para inhibir la actividad de c-Met. El método comprende poner en contacto el receptor con una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente eficaz para inhibir la actividad de c-Met.
Dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden utilizar para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico beneficioso, por ejemplo, en sujetos con cáncer. Tal como se utiliza en la presente, el término “cáncer” se refiere a un trastorno celular caracterizado por: proliferación celular incontrolada o no regulada, diferenciación celular reducida, capacidad no deseada de invadir el tejido colindante y/o capacidad de establecer nuevo crecimiento en sitios ectópicos. El término “cáncer” incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores de transmisión hematógena. El término “cáncer” engloba enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartílago, sangre y vasos. El término “cáncer” engloba además cánceres primarios y metastásicos.
Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos incluyen el cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama incluido el cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata; cáncer de próstata incluidos el cáncer de próstata independiente de andrógenos y el dependiente de andrógenos; cáncer renal incluido, p. ej., el carcinoma de células renales metastásico; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón incluidos, p. ej., el carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP), carcinoma bronquioloalveolar (CBA) y adenocarcinoma de pulmón; cáncer ovárico incluidos, p. ej., el cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer del cuello uterino; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer de cabeza y cuello incluido, p. ej., el carcinoma escamocelular de cabeza y cuello; cáncer de piel incluido, p. ej., el melanoma maligno; cáncer neuroendocrino incluidos los tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales incluidos, p. ej., el glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme en adultos y astrocitoma anaplásico en adultos; cáncer óseo; sarcoma de tejido blando; y carcinoma tiroideo.
Los ejemplos no limitantes de neoplasias malignas hematológicas incluyen la leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC) incluida la LMC acelerada y la LMC en fase blástica (LMC-FB); leucemia linfoblástica aguda (LLA); leucemia linfocítica crónica (LLC); enfermedad de Hodgkin (EH); linfoma no hodgkiniano (LNH), incluidos el linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (SMD), incluidas la anemia refractaria (AR), anemia refractaria con sideroblastos anulares (ARSA), (anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y AREB en transformación (AREB-T); y síndromes mieloproliferativos.
En algunas realizaciones de la divulgación, los ejemplos del cáncer que se ha de tratar incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de estómago, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer óseo y leucemia.
En algunas realizaciones de la divulgación, dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se administran junto con otro agente terapéutico. En algunas realizaciones de la divulgación, el otro agente terapéutico es aquel que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se está tratando. Dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden administrar con otro agente terapéutico en una única forma farmacéutica o como una forma farmacéutica independiente. Cuando se administra como una forma farmacéutica independiente, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, a la vez o después de administrar dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente.
En algunas realizaciones de la divulgación, al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se administran junto con un agente antineoplásico. Tal como se utiliza en la presente, el término “agente antineoplásico” se refiere a cualquier agente que se administra a un sujeto con cáncer con el objetivo de tratar el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antineoplásicos incluyen: radioterapia; inmunoterapia; agentes quimioterápicos que dañan el ADN; y agentes quimioterápicos que interrumpen la replicación celular.
Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos que dañan el ADN incluyen inhibidores de topoisomerasas I (p. ej., irinotecán, topotecán, camptotecina y análogos o metabolitos de estos, y doxorrubicina); inhibidores de topoisomerasas II (p. ej., etopósido, tenipósido y daunorrubicina); agentes alquilantes (p. ej., melfalán, clorambucilo, busulfán, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C y ciclofosfamida); intercaladores del ADN (p. ej., cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); intercaladores del ADN y generadores de radicales libres tales como la bleomicina; y miméticos de nucleósidos (p. ej., 5-fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina e hidroxiurea).
Los agentes quimioterápicos que interrumpen la replicación celular incluyen: paclitaxel, docetaxel y análogos relacionados; vincristina, vinblastina y análogos relacionados; talidomida y análogos relacionados (p. ej., CC-5013 y CC-4047); inhibidores de proteínas tirosina-cinasa (p. ej., mesilato de imatinib y gefitinib); inhibidores de proteasomas (p. ej., bortezomib); inhibidores de NF-kappa B, incluidos los inhibidores de I kappa B cinasa; anticuerpos que se unen a proteínas sobreexpresadas en cánceres y de esta forma reducen la replicación celular (p. ej., trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab); y otros inhibidores de proteínas o enzimas que se sabe que se sobreexpresan, aumentan o activan en cánceres, cuya inhibición reduce la replicación celular.
EJEMPLOS
El compuesto de fórmula:
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es el Intermedio Z en el presente documento. Todos los demás compuestos divulgados en el presente documento se divulgan únicamente a modo de referencia.
Aunque se hayan extremado las precauciones para garantizar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), se debe tener en cuenta que puede haber algún error experimental o desviación. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la presión atmosférica o una presión próxima a esta. Todos los datos de MS se comprobaron con agilent 6120 agilent 1100. Todos los reactivos, excepto los intermedios, utilizados en esta invención se adquirieron de proveedores comerciales. Todos los nombres de los compuestos, excepto los reactivos, fueron generados con Chemdraw 8.0.
En los siguientes ejemplos, se utilizaron las siguientes abreviaturas:
AIBN a,a’-azo-isobutironitrilo
BINAP 2 ,2 ’-bis(difenilfosfino)-1, 1 ’-binaftilo
Boc ferf-butoxicarbonilo
Boc2O dicarbonato de di-t-butilo
i-BuNO2 nitrito de isobutilo
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DPPA difenilfosforilazida
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DEA N, N-dietilamina
ee exceso enantiomérico
EtaN trietilamina
h hora
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N ’-tetrametiluronio HMTA hexametilenotetramina
HOAc ácido acético
Reactivo de Lawesson 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano
mL mililitro(s)
min minuto(s)
MeOH metanol
MsCl cloruro de metanosulfonilo
NBS N-Bromosuccinimida
Pd(dppf)Cl2 complejo de diclorometano y 1,1’-dis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) Pd2(dba)a tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
PPha trifenilfosfina
THF tetrahidrofurano
Ti(i-Opr)4 isopropóxido de titanio (IV)
Xantphos 9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
Síntesis de amina (NH2CR1R2R3 en el Esquema I y II):
Intermedio A:
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1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-carbaldehído (A-2)
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-1) (7.23 g, 61.2 mmol) en ácido acético (20 mL) y agua (40 mL) se añadió HMTA (9.42 g, 67.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 oC durante 6 h. Se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se recogió y se secó para obtener el compuesto del título (7.90 g) MS (m/z): 147 (M+1)+.
(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metanol (A-3)
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (A-2) (5.0 g, 34.21 mmol) en EtOH (150 mL) se añadió NaBH4 (1.30 g, 34.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.0 g). MS (m/z): 149 (M+1)+.
3-(Azidometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridma (A-4)
A una mezcla de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3) (1.0 g, 6.75 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadieron DPPA (3.71 g, 13.5 mmol) y DBU (0.821 g, 5.4 mmol) respectivamente. Se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 6 h y después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.587 g). MS (m/z): 174 (M+1)+.
(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (A)
A una mezcla de 3-(azidometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-4) (1.50 g, 8.63 mmol) en EtOAc (150 mL) se añadió Pd/C al 10% (1.10 g). La mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (1.15 g).
Intermedio B:
Figure imgf000011_0002
1-(2-Cloropiridm-3-il)etanona (B-2)
A una solución de ácido 2-cloronicotínico (B-1) (7.88 g, 50.0 mmol) en THF (100 mL) se añadió bromuro de metilmagnesio (42 mL, solución 3 M de éter etílico) gota a gota a 0 oC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante 0.5 h y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió a hielo/agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto del título 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2). MS (m/z): 156 (M+1)+.
3-MetiMH-pirazolopirrolo[3,4-b]piridina (B-3)
Una solución de 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2) (6 g, 38.6 mmol) e 12ormaldeh (85%, 9.1 g, 154.4 mmol) en piridina (80 mL) se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (80 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 134 (M+1)+.
3-MetiMH-pirazolo[3,4-b]piridm-1-carboxilato de ferf-butilo (B-4)
A una solución de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-3) en EtOAc (300 mL) se añadieron (Boc)2° (16.4 g, 75 mmol), DMAP (610 mg, 5 mmol) y EtsN (10 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.3 g, 45.5% en dos pasos). MS (m/z): 134.
3-(Bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridma (B-5)
A una solución de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de ferf-butilo (B-4) (699 mg, 3 mmol) en CCU (15 mL) se añadieron NBS (641 mg, 3.6 mmol) y AIBN (70 mg, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche y después se filtró. El filtrado se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (15 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (m/z): 212 (M+1)+.
3-(Azidometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridma (B-6)
Una mezcla de 3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-5) y NaN3 (390 mg, 6 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a 80 oC durante 1.5 h. Después de enfriar la mazcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (25 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL) y se secaron con Na2SO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo un sólido (152 mg, 29.1% en dos pasos).
Cloruro de (1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-il)metanamomo (B)
Una mezcla de 3-(azidometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-6) (152 mg, 0.87 mmol), PPh3 (465 mg, 1.74 mmol) y 1 mL de NH4OH en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La solución se trató con HCl 2M, lo cual produjo precipitados. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (121 mg). MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio C:
Figure imgf000012_0001
(C-5) (C)
3-Aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2)
A una mezcla de 3-cloropiridin-2-carbonitrilo (C-1) (1.01 g, 7.29 mmol) y K2CO3 (1.10 g, 7.96 mmol) en DMF (10 mL) y agua (1 mL) se añadió tioglicolato de metilo (0.709 mL, 7.93 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se desactivó con agua fría (70 mL) y se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 209 (M+1 )+. Tieno[3,2-b]piridm-2-carboxilato de metilo (C-3)
A una solución de 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2) (930 mg, 4.47 mmol) en ácido hipofosforoso (35 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió nitrito de sodio (620 mg, 8.98 mmol) en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 3h en un baño de hielo y después el pH se ajustó a aproximadamente 7.0 con solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título. Ms (m/z): 194 (M+1)+.
Tieno[3,2-b]piridm-2-Nmetanol (C-4)
A una solución de tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-3) (600 mg, 3.1 mmol) en 30 mL de THF anhidro a 0 oC se añadió LiAlH4 (472 mg, 12.4 mmol) en THF anhidro (25 mL) gota a gota en 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió MeOH y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 166 (M+1)+.
2-(Clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-5)
A una solución de tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4) (17 mg, 0.1 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se añadió SOCh (120 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 184 (M+1)+.
Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanamina (C)
Se disolvió 2-(clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-5) (183 mg, 1 mmol) en NH3/metanol (7 N, 10 mL). La mezcla resultante se agitó a 50 oC durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedios D y D':
Tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2)
A una solución de 4-cloropiridin-3-carboxaldehído (D-1) (1.4 g, 10 mmol) disuelto en DMF (10 mL) y agua (1 mL) se añadieron K2CO3 (1.66 g, 12 mmol) y tioglicolato de metilo (1.07 mL, 12 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 45 oC durante toda la noche y después se neutralizó con agua fría. El matraz se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del título (1.23 g). MS (m/z): 194 (M+1)+.
Tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3)
A una solución de tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2) (15 g, 77.6 mmol) en THF anhidro (250 mL) se añadió LiAlH4 (4.42 g, 116.4 mmol) en porciones a 0 oC. La suspensión se agitó a 0 oC durante 1 h, y después se desactivó añadiendo NH4Cl saturado acuoso y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional (10.3 g).
Figure imgf000014_0001
2-(AzidometM)tieno[3,2-c]piridina (D-4)
A un matraz de fondo redondo secado al fuego que contenía tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3) (3.2 g, 19.4 mmol) se añadió DPPA (8 g, 6.26 mL, 29.1 mmol) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se enfrió hasta 0 °C, y a continuación se añadió DBU (4.43 g, 4 mL, 29.1 mmol) con una jeringa. La mezcla se dejó agitar a reflujo durante la noche. Después la reacción se repartió entre agua y éter etílico. La capa acuosa se extrajo con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para obtener el producto (3.27 g). MS (m/z): 191 (M+1)+.
Clorhidrato de tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanamina (D)
A una solución de 2-(azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4) (3 g, 15.8 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadió Ph3P (8.27 g, 31.5 mmol), seguido de NH4OH (2 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título (2.5 g).
Ácido tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico (D'-1)
A una solución de tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2) (12 g, 62.1 mmol) en MeOH (150 mL) y H2O (15 mL) se añadió UOH.H2O (5.2 g, 124.2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se acidificó con HCl acuoso 1 N. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 179 (M)+.
N-Metoxi-N-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (D'-2)
A una solución de ácido tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico (D'-1) (11.5 g, 64.2 mmol) en DCM (200 mL) y DMF (50 mL) se añadió Et3N (19.5 g, 26.6 mL, 192.6 mmol) seguido de HATU (36.6 g, 96.3 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se trató con clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (6.9 g, 70.6 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 223 (M+1)+.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D'-3)
A una solución de N-metoxi-N-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (D'-2) (11.1 g, 50 mmol) en THF anhidro (150 mL) se añadió MeMgBr (3 M en éter etílico, 25 mL, 75 mmol) a 0 oC en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió solución acuosa saturada de NH4O para desactivar la reacción. La mezcla resultante se extrajo posteriormente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 178 (M+1)+.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D'-4)
A una solución 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D'-3) (3.5 g, 1 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadió L¡AlH4 (1.13 g, 1.5 mmol) en porciones a 0 oC. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NH4CI y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se concentró y después se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanamina (D')
El intermedio D' se preparó a partir de 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D'-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente.
Intermedio E:
Figure imgf000015_0001
(E -1 ) (E -2 ) (E -3 ) (E )
Tieno[2,3-b]piridin-2-Nmetanol (E-2)
E-2 se preparó a partir de tieno[2 ,34b]piridin-2-carbaldehído (E-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A-3 a partir de A-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]piridin-2-Nmetanamma (E)
El intermedio E se preparó a partir de tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio C a partir de C-4, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedio F:
Figure imgf000015_0002
5-Metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-2)
A una solución de ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (F-1) (14.0 g, 0.1 mol) en MeOH (250 mL) se añadió H2SO4 concentrado (2.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 60 h. Se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla de reacción. A continuación la solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se secó con Na2SO4. Se eliminó el disolvente para obtener el compuesto del título (13.4 g).
5-Metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3)
Una solución de HNO3 concentrado (7.2 mL, 111.5 mmol) en H2SO4 concentrado (20 mL) se añadió gota a gota a la solución de 5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-2) (13.4 g, 86.0 mmol) en H2SO4 concentrado (30 mL) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se vertió sobre hielo-agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Se obtuvo un sólido como producto (14.8 g).
4-Amino-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-4)
A una solución de 5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3) (14.8 g, 73.6 mmol) en MeOH/THF (1:1, 300 mL) se añadió Ni Raney. La mezcla de reacción se desgasificó y se introdujo hidrógeno 3 veces, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 36 h bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Se filtró el Ni Raney y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCl acuoso (1 N, 150 mL) y se filtró. El filtrado se trató con NaOH acuoso (1 N) para ajustar el pH hasta aproximadamente 8-9. A continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se eliminó el disolvente para obtener el compuesto del título (8.1 g).
1-Acet¡MH-tieno[3,2-c]p¡razol-5-carbox¡lato de metilo (F-5)
A una solución de 4-amino-5-metiltiofen-2-carboxilato de metilo (F-4) (5.1 g, 30 mmol) en tolueno (120 mL) se añadieron anhídrido acético (16.0 g, 0.12 mol) y acetato de potasio (1.5 g, 15.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se trató con nitrito de isobutilo (10.5 g, 90.0 mmol) y a continuación se agitó a 100 oC durante toda la noche. Se añadió agua y a continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con Pet/EtOAc=10/1 para obtener el compuesto del título (5.3 g) como producto.
(1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6)
A una solución de 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.5 g, 20.0 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió lentamente NaBH4 (836 mg, 22.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en THF anhidro (80 mL) y a continuación se añadió lentamente LiAlH4 (1.5 g, 40.0 mmol) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante 30 min. Se añadió una solución acuosa de NH4CI gota a gota para detener la reacción. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (2.9 g).
Cloruro de (IH-tieno^^-^pirazol^-i^metanamimo (F)
El intermedio F se preparó a partir de (1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-3, tal como se describió anteriormente.
Intermedio G y G':
Ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1)
A una solución de 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.9 g, 21.8 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió una solución acuosa de KOH (6 N, 10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, posteriormente, se concentró al vacío. Se añadió HCl acuoso (6 N) para ajustar el pH hasta 5-6. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3.0 g).
Figure imgf000016_0001
(G'-3) (G'-4) (G'-5 (G')
1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-2)
A una solución de ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1) (3.0 g, 17.9 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió H2SO4 concentrado (0.3 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 60 h. Se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla. La mezcla se lavó con una solución acuosa de NaHCO3, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (2.4 g).
2-Etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-3) y 1-etiMH-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G'-3)
A una solución de 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxNato de metilo (G-2) (760 mg, 4.2 mmol) en DMF (4 mL) se añadieron bromoetano (915 mg, 8.3 mmol) y K2CO3 (1.7 g, 12.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 h en un tubo sellado. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener dos productos:
2-Et¡l-2H-t¡eno[3,2-c]p¡razol-5-carbox¡lato de metilo (351 mg) (G-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
1-Et¡l-1H-t¡eno[3,2-c]p¡razol-5-carbox¡lato de metilo (272 mg) (G'-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
Cloruro de (2-etM-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-N)metanaminio (G)
El intermedio G se preparó a partir de 2-et¡l-2H-t¡eno[3,2-c]p¡razol-5-carbox¡lato de metilo (G-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente.
MS (m/z): 182 (M+1)+.
Cloruro de (1-etiMH-tieno[3,2-c]pirazol-5-N)metanamina (G')
El intermedio G' se preparó a partir de 1-et¡l-1H-t¡eno[3,2-c]p¡razol-5-carbox¡lato de metilo (G'-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente.
MS (m/z): 182 (M+1)+.
Intermedio H y H':
Figure imgf000017_0001
1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (H-2)
A una solución de 1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-2-carbox¡lato de metilo (H-1) (880 mg, 5.0 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió NH3.H2O (6 mL). La reacción se calentó a 80 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (805 mg) como un sólido amarillo, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 162 (M+1)+.
(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-2-M)metanamma (H)
A una solución de 1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (H-2) (805 mg, 5.0 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0 oC bajo 1 atm de N2 se añadió lentamente LiAl H4 (570 mg, 15 mmol). La mezcla se agitó a 80 oC durante toda la noche. A continuación la mezcla se enfrió hasta 0 oC, se concentró y después se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (720 mg). MS (m/z): 148 (M+1)+.
1-((2-(TrimetMsilN)etoxi)metN)-lH-pirrolo[2,3-b]piridm-2-carboxNato de metilo (H'-1)
A una solución de 1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-2-carbox¡lato de metilo (H-1) (528 mg, 3 mmol) en THF anhidro (5 mL) a 0 oC se añadió NaH (240 mg, 6 mmol). La reacción se agitó durante 0.5 h con atmósfera de N2 y a continuación se añadió gota a gota SEMCl (526 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió H2O para detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (750 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación. MS (m/z): 307 (M+1)+.
(1-((2-(TrimetNsilM)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-2-N)metanamma (H')
El intermedio H' se preparó a partir de 1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo (H'-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 278 (M+1)+.
Intermedio I:
Figure imgf000018_0001
(I-1) (I-2) (I)
(1H-Pirrolo[3,2-fo]p¡r¡dm-2-¡l)metanamma (I)
El intermedio I se preparó a partir de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (I-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio H, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 148 (M+1)+.
Intermedio J:
Figure imgf000018_0002
CuCN / Pd(PPh3)4
Figure imgf000018_0003
Nti Raney
(J-4)
Figure imgf000018_0004
Tieno[2,3-b]pmdma (J-2)
A una solución vigorosamente agitada de 2-nitrotiofeno (J-1) (13 g, 0.1 mol) y ácido clorhídrico concentrado (195 mL) se añadió estaño (25 g) a 0 oC. Después de que se disolviera la mayor parte del estaño, se añadieron EtOH (70 mL) y ZnCl2 anhidro (6 g). La mezcla se calentó hasta 85 oC y a continuación se trató con bis(acetal dietílico) de malonaldehído (17.2 g, 0.078 mol) en EtOH (30 mL). La reacción resultante se mantuvo a 85 oC durante 1 h, a continuación se vertió sobre hielo (100 g ), se basificó con NH3.H2O y se extrajo con DCM (75 mL x3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 135 (M)+.
3-Bromot¡eno[2,3-b]p¡r¡dma (J-3)
Se añadió bromo (2.08 g,13 mmol) gota a gota a una mezcla de tieno[2,3-b]piridina (J-2) (1.35 g, 10 mmol), monohidrogenoortofosfato de dipotasio (940 mg, 5.4 mmol), bicarbonato de sodio (840 mg, 10 mmol) y sulfato de magnesio (2.0 g, 16.7mmol) en cloroformo (40 mL) que se había agitado a reflujo durante 16 h; la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 24 h, a continuación se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía. MS (m/z): 214 (M+1)+.
Tieno^^-^piridin^-carborntrilo (J-4)
A una solución agitada de 3-bromotieno[2,3-b]piridina (J-3) (107 mg, 0.5 mmol) y CuCN (60 mg, 0.67 mmol) en DMF anhidra (4 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 120 oC durante 5 h. A continuación, la mezcla enfriada se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 161 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]pmdm-3-ilmetanamma (J)
A una solución de tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (J-4) (320 mg, 2 mmol) en NH3.EtOH (25 mL) se añadió Ni/Raney (aproximadamente 300 mg). La reacción se desgasificó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedio K:
Figure imgf000019_0001
A una solución de 6-aminonicotinonitrNo (K-1) (4.0 g, 33.6 mmol) en EtOH anhidro (160 mL) se añadió 2-cloroacetaldehído (al 40% en H2O, 27.5 mL, 168 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua y se ajustó hasta un pH > 7 con una solución saturada de NaHCO3. El precipitado se separó y se secó para obtener el compuesto del título (4.80 g).
(H-Im¡dazo[1,2-a]p¡r¡dm-6-M)metanamma (K)
El intermedio K se preparó a partir de H-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (K-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
Intermedio L:
Figure imgf000019_0002
(L-1) (L-2) (L)
[1,2,4]Tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo (L-2)
A una solución agitada de 6-aminonicotinonitrilo (L-1) (8.7 g, 73 mmol) en DMF (35 mL) se añadió el acetal dimetílico de la N,N-dimetilformamida (35 mL, 294 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 130 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para obtener el intermedio deseado W-(5-cianopiridin-2-il)-W,W-dimetilformamidina.
A una solución agitada y enfriada con hielo del producto anterior en metanol (200 mL) y piridina (11.5 mL, 143 mmol) se añadió el ácido hidroxilamin-O-sulfónico (11.3 g, 100 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. A continuación, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.5 g). MS (m/z): 145 (M+1)+.
[1,2,4]TMazolo[1,5-a]pmdm-6-Mmetanamma (L)
El intermedio L se preparó a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-carbonitrilo (L-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
Intermedio M:
Figure imgf000019_0003
(M-1) m
Pirazolo^^-a^irimidin^-Mmetanamma (M)
El intermedio M se preparó a partir de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (M-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio N:
Figure imgf000020_0001
El intermedio N se preparó a partir del ácido quinolin-6-carboxílico según se describe en US2007/ 0265272.
Intermedio O:
Figure imgf000020_0002
Cloruro de quinolin-6-carbonilo (O-2)
A una mezcla del ácido quinolin-6-carboxílico (O-1) (2.0 g, 11.5 mmol) en CH2O 2 (250 mL) se añadieron 3 gotas de DMF a 0 oC y a continuación se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7.3 g, 57.5 mmol). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró para obtener el compuesto del título (2.2 g).
Quinolm-6-carboxamida (O-3)
A una solución de cloruro de quinolin-6-carbonilo (O-2) (2.2 g, 10.5 mmol) en THF (100 mL) se añadió amoniaco (5 mL) a 0 oC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró y se lavó con agua (15 mL) para obtener el compuesto del título (1.5 g). MS (m/z): 173 (M+1)+.
Quinolin-6-carbonitrilo (O-4)
A una mezcla de quinolin-6-carboxamida (O-3) (1.2 g, 7.2 mmol) y trietilamina (2.2 g, 21.8 mmol) en DCM (50 mL) a 0 oC se añadió anhídrido del ácido trifluoroacético (1.9 g, 8.9 mmol). La reacción se agitó durante 10 min a 0 oC y a continuación se detuvo con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título deseado (1.0 g). MS (m/z): 154 (M)+.
1-(Quinolin-6-il)ciclopropanamina (O)
Se añadió bromuro de etilmagnesio (7.7 mmol, 3 M en éter etílico) a una solución de quinolin-6-carbonitrilo (O-4) (540 mg, 3.5 mmol) y Ti(Oi-Pr)4 (3.9 mmol, 1.16 mL) en EfeO (15 mL) a -70 oC. La solución amarilla resultante se agitó durante 10 min, se calentó hasta temperatura ambiente en 1.5 h y a continuación se trató con BF3.Oet2 (7 mmol, 0.88 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 h. A continuación, se añadieron HCl acuoso 1 N (11 mL) y éter etílico (40 mL) y después se añadió NaOH (ac. al 10%, 30 mL). La mezcla se extrajo con éter etílico. Las capas combinadas de 20orm etílico se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título crudo, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 185 (M+1)+.
Intermedio P:
Figure imgf000020_0003
6-Bromo-7-fluoroquinolina y 6-bromo-5-fluoroquinolina (P-2)
Una mezcla de 4-bromo-3-fluoroanilina (P-1) (5.7 g, 30 mmol), propano-1,2,3-triol (11.04 g, 120 mmol), FeSO4.7H2O (1.92 g, 6.9 mmol) y nitrobenceno (2.22 g, 18 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a continuación se añadió H2SO4 concentrado (9.7 g, 9.9 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió sobre agua, se basificó con NH3.H2O hasta un pH de aproximadamente 8 y se extrajo con DCM. La capa orgánica concentrada se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con Pet/EtOAc=15/1) para obtener la mezcla del compuesto del título. 6.78 g. MS (m/z): 226 (M+1)+.
(7-FluoroqumoMn-6-M)metanamina y (5-fluoroquinolin-6-il)metanamina (P)
Estos compuestos se prepararon a partir de 6-bromo-7-fluoroquinolina y 6-bromo-5-fluoroquinolina (P-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-3, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 177 (M+1)+.
Intermedio Q:
Figure imgf000021_0001
(Q-1) (Q-2) (Q-3) (Q-4)
Pd2(dba)3 Ni Raney
-----------------------►
Figure imgf000021_0002
------------- *
Zn(CN)2 / DPPF
(Q-5)
Figure imgf000021_0003
5-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amma (Q-2)
A ácido acético glacial (125 mL) enfriado previamente hasta 5 oC, se añadieron tiocianato de potasio (93 g, 961 mmol) y 6-cloropiridin-3-amina (Q-1) (15 g, 117 mmol). La mezcla se colocó en una mezcla congelada de hielo y sal y se agitó, a la vez que se añadían 10 mL de bromo en ácido acético glacial (30 mL) con un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura nunca subiera por encima de 0 oC. Después de añadir todo el bromo, la solución se agitó durante 2 h más a 0 oC y a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (60 mL) rápidamente y la suspensión mantenida a 90 oC se filtró en caliente. La masa naranja retenida en el filtro se colocó en el recipiente de reacción. Se añadió ácido acético glacial (60 mL) al recipiente. La mezcla del recipiente se mantuvo a 85 oC y se volvió a filtrar en caliente. Los filtrados combinados se enfriaron y se neutralizaron con una solución concentrada de amoniaco hasta obtener un pH de 6. Se separó un precipitado como el compuesto del título (19 g). MS (m/z): 186 (M+1)+.
3-Amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3)
Se calentó a reflujo 5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2) (19 g,103 mmol) que contenía sulfito de sodio (2 g) en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (150 mL) durante toda la noche. Los sólidos se disolvieron completamente después de 1 h, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se neutralizó con ácido fórmico. Se separó un precipitado por filtración como el compuesto del título (16.4 g).
5-Clorotiazolo[5,4-b]piridina (Q-4)
Se calentó a reflujo 3-amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3) (16.4 g, 103 mmol) en ácido fórmico (80 mL) a 110 oC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con amoniaco concentrado hasta obtener un pH de 7. Se separó un precipitado por filtración como el compuesto del título (14.5 g). MS (m/z): 171 (M+1)+.
Tiazolo[5,4-b]piridin-5-carbonitrilo (Q-5)
A un vial de 8 mL con tapón de rosca equipado con una barra agitadora magnética, se añadieron 5-clorotiazolo[5,4-b]piridina (Q-4) (460 mg, 2.7 mmol), Zn(CN)2 (316 mg, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (123 mg, 0.13 mmol), DPPF (150 mg, 0.27 mmol) y DMF (5 mL, húmeda, que contenía un 1% de H2O). Se hizo pasar una corriente de nitrógeno por el vial y a continuación este se selló con el tapón de rosca. La mezcla se agitó a 120 oC durante toda la noche y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (151 mg).
Tiazolo[5,4-b]piridin-5-ilmetanamina (Q)
El intermedio Q se preparó a partir de tiazolo[5,4-b]piridin-5-carbonitrilo (Q-5) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Intermedio R:
Figure imgf000022_0001
(R-4) (R-5) (R)
2-(4-Cloropiridm-3-ilammo)-2-oxoacetato de etilo (R-2)
A una solución de 4-doropiridin-3-amina (R-1) (5 g, 38.9 mmol) en THF (100 mL) se añadió Et3N (4.72 g, 6.5 mL, 46.7 mmol) y a continuación 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (5.84 g, 4.78 mL, 42.8 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 229 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de etilo (R-3)
Una solución de 2-(4-cloropiridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de etilo (R-2) (8 g, 35 mmol) y reactivo de Lawesson (8.5 g, 21 mmol) en tolueno (100 mL) se calentó a reflujo durante 2 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 209 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanol (R-4)
A una solución de tiazolo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de etilo (R-3) (5 g, 24 mmol) en etanol (100 mL) se añadió NaBH4 (0.9 g, 24 mmol) en porciones a 0 °C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 167 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanamina (R)
El intermedio R se preparó a partir de tiazolo[4,5-c]piridin-5-ilmetanol (R-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 165 (M)+.
Intermedio S:
Figure imgf000022_0002
N-(2-Cloropiridm-3-il)acetamida (S-2)
A una mezcla de 3-cloropiridin-2-amina (S-1) (12.8 g, 100 mmol) y Et3N (3 mL) en DCM anhidro (50 mL) se añadió cloruro de acetilo (8 mL) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se ajustó el pH hasta aproximadamente 7 con una solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (17.1 g). MS (m/z): 171,6 (M+1)+.
2-Metiltiazolo[5,4-b]piridma (S-3)
El intermedio S-3 se preparó a partir de W-(2-cloropiridin-3-il)acetamida (S-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio R-3 a partir de R-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 151,6 (M+1)+.
2-(Bromometil)tiazolo[5,4-b]piridma (S-4)
El intermedio S-4 se preparó a partir de 2-metiltiazolo[5,4-b]piridina (S-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio B-5 a partir de B-4, tal como se describió anteriormente.
Tiazolo[5,4-b]piridin-2-Nmetanamina (S)
El intermedio S se preparó a partir de 2-(bromometil)t¡azolo[5,4-jb]pmdma (S-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio C a partir de C-5, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Intermedio T y T':
Figure imgf000023_0001
Benzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (T-2)
El intermedio T2 se preparó a partir del ácido 23orma[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio F-2 a partir de F-1, tal como se describió anteriormente.
Benzo[d]tiazol-6-ilmetanamina (T)
El intermedio T se preparó a partir de 23orma[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (T-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 165 (M+1)+.
1-(Benzo[d]tiazol-6-il)etanamina (T')
El intermedio T' se preparó a partir del ácido 23orma[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D'-5 a partir de D'-1, tal como se describió anteriormente, y del intermedio D a partir de D-4, tal como se describió anteriormente . MS (m/z): 179 (M+1)+.
Síntesis de intermedios de tipo éster o ácido borónico:
Intermedio U
Figure imgf000023_0002
Metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U-2)
A una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4-ol (U-1) (1.02 g, 10 mmol) y Et, N (1 mL) en DCM anhidro (20 mL) se añadió MsCl (2 mL) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.8 g).
4-Bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (U-3)
La mezcla de metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U-2) (1.8 g, 10 mmol), 4-bromo-1H-pirazol (1.46 g, 10 mmol) y K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) en DMF (10 mmol) se agitó a 80 oC durante toda la noche y a continuación se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (861 mg). MS (m/z): 231 (M+1)+.
1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (U)
A una mezcla de 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1H-p¡razol (U-3) (1.13 g, 4.48 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (861 mg, 3.73 mmol) y KOAc (12.43 g, 12.68 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió Pd (dppf)Ch (172 mg, 0.21 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 oC en atmósfera de N2. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se concentró al vacío y a continuación se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (170 mg). MS (m/z): 279 (M+1)+.
Intermedio V
Figure imgf000024_0001
(V-1) (V)
1-Et¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (V)
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (V-1) (3 g, 15 mmol) en DMF (6 mL) se añadieron bromoetano (3.24 g, 30 mmol) y K2CO3 (4.26 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 oC durante toda la noche, a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después con salmuera. La capa orgánica se separó, a continuación se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (3.40 g). MS (m/z): 223 (M+1)+.
Intermedio W
Figure imgf000024_0002
2-(4-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razoM-¡l)c¡clopentanona (W-1)
El ¡ntermed¡o W-1 se preparó a partir de 2-clorociclopentanona (1.06 g, 9 mmol) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del ¡ntermed¡o (V), tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 277 (M+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-Tetramet¡M,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-pirazoM-¡l)c¡clopentanol (W)
A una solución de 2-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clopentanona (W-1) (550 mg, 2 mmol) en metanol (5 mL) se añadió NaBH4 (150 mg, 4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg). MS (m/z): 279 (M+1)+.
Intermed¡o X
Figure imgf000024_0003
Este intermedio se preparó a partir de 4-bromo-1H-pirazol según se describe en US2007/ 0265272.
Otros ésteres o ácidos borónicos pirazólicos se prepararon de acuerdo con los procedimientos de los ¡ntermed¡os (U-X)
Intermedio Y:
2-(2,4-Din¡trofenox¡)¡so¡ndolin-1,3-d¡ona (Y-2)
A una suspensión de 2-h¡droxNso¡ndol¡n-1,3-d¡ona (20.0 g, 0.12 mol) en acetona (400 mL) se añadió Et3N (14.9 g, 0.15 mol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió una solución homogénea y a continuación se añadió 1-bromo-2,4-dinitrobenceno Y-1 (30.2 g, 0.12 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación se vertió sobre hielo-agua, el precipitado resultante se filtró, se lavó tres veces con MeOH frío y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (38.1 g).
Figure imgf000025_0001
2-(2,4-D¡mtrofeml)h¡drox¡lamma (Y-3)
A una solución de 2-(2,4-dinitrofenoxi)isoindolin-1,3-diona Y-2 (20.0 g, 60.7 mmol) en CH2CI2 (400 mL) se añadió una solución de 25ormaldeh hidratada (10.0 mL, 85%, 177 mmol) en MeOH (60 mL) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante 6 h y a continuación se trató con HCl acuoso frío (1 N, 400 mL). La mezcla resultante se filtró rápidamente y se lavó con MeCN. El filtrado se transfirió a un embudo. Se separó la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2O 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron para obtener el compuesto del título (7.9 g). MS (m/z): 183 (M-16)-.
2,4-Dinitrofenolato de 1-ammo-4-((fert-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)p¡r¡d¡mo (Y-4)
A una solución de piridin-4-ilmetanol (21.8 g, 0.20 mol) en CH2O 2 (200 mL) se añadieron Et3N (30.0 g, 0.30 mmol) y TBSCl (45.0 g, 0.30 mmol) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se detuvo con agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 4-((ferf-butildimetilsililoxi)metil)piridina.
Una mezcla de 4-((ferf-butildimetilsililoxi)metil)piridina (8.9 g, 39.7 mmol) y 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina Y-3 (7.9 g, 39.7 mmol) en MeCN (27 mL) se agitó a 40 oC durante 24 h y a continuación se concentró para obtener el compuesto del título (17.1g ), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 239 (M-183)+.
5-((fert-But¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡dm-3-carbox¡lato de met¡lo (Y-5)
A una solución de 2,4-dinitrofenolato de 1-amino-4-((ferf-butildimetilsililoxi)metil)piridinio Y-4 (13.4 g, 31.6 mmol) en DMF (60 mL) se añadieron propiolato de metilo (2.7 g, 31.6 mmol) y K2CO3 (6.5 g, 47.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se trató con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2SO4, a continuación se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2.9 g). MS (m/z): 321 (M+1)+.
5-(H¡drox¡met¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (Y-6)
A una solución de 5-((ferf-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-5 (2.9 g, 9.1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se trató con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g).
P¡razolo[1,5-a]p¡r¡dm-5-¡lmetanol (Y-7)
Una suspensión de 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-6 (1.9 g, 9.1 mmol) en H2SO4 al 40% se agitó a 80 oC durante 24 h, a continuación se neutralizó con NaOH 3N hasta obtener un pH = 7-8. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.1 g). MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio (Y)
El intermedio Y se preparó a partir de pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetanol (Y-7) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-3.
Intermedio Z
H-Imidazo[1,2-a]pindm-6-carboxilato de metilo (Z-2)
Figure imgf000026_0001
A una solución de Z-1 (9.0 g, 59.21 mmol) en EtOH anhidro (160 mL) se añadió cloroacetaldehído (al 40% en H2O, 48.6 mL, 296 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó hasta obtener un pH > 7 con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6.60 g). MS (m/z): 177 (M+1)+.
N-Metoxi-N-metil-H-imidazo[1,2-a]piridm-6-carboxamida (Z-3)
A una mezcla de Z-2 (5.0 g, 28.4 mmol) y W-metoximetanamina (5.54 g, 56.8 mmol) en THF anhidro (50 mL) a -20 oC en atmósfera de N2 se añadió cloruro de isopropilmagnesio (56.8 mL, 113.6 mmol) en 30 min. La mezcla resultante se agitó a -20 oC durante 30 min, a continuación se detuvo con una solución de NH4Cl al 20% y se extrajo con EtOAc (50 mL *3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3.0 g). MS (m/z): 206 (M+1)+.
1-(H-imidazo[1,2-a]pindm-6-il)etanamina (Z)
Se preparó a partir del compuesto Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D' a partir de D'-2.
Intermedio 1
Figure imgf000026_0002
intermedio 1
Ácido imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxílico (1-2)
A una mezcla del ácido 6-aminopiridazin-3-carboxílico (1-1) (1.39 g, 10 mmol) en etanol en un recipiente sellado, se añadió 2-cloroacetaldehído (4 mL, acuoso al 40%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 oC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del título (1.63 g). MS (m/z): 164 (M+1)+.
Imidazo[1,2-b]piridazm-6-carboxilato de metilo (1-3)
A una mezcla del ácido imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxílico (1-2) (1.63 g, 10 mmol) en SOCl2 (15 mL) se añadieron 10 gotas de DMF a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró y el sólido resultante se disolvió en metanol, se agitó durante un tiempo y a continuación se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta obtener un pH de 7. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (891 mg). MS (m/z): 178 (M+1)+.
Imidazo[1,2-b]piridazin-6-Nmetanol (1-4)
A una solución de imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (1-3) (891 mg, 5.03 mmol) en etanol (25 mL) se añadió NaBH4 (420 mg, 11.1 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (630 mg). MS (m/z): 150 (M+1)+.
Imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanamina (Intermedio 1)
El intermedio 1 se preparó a partir de imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento del intermedio D a partir de D-3. MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio 2
Figure imgf000027_0001
2-1
2-2 intermedio 2 Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (2-2)
A una mezcla de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (2-1) (1.0 g, 6.45 mmol) y Zn(CN)2 (770 mg, 6.58 mmol) en DMF anhidra (20 mL) purgada con N2, se añadió Pd(PPh3)4 (400 mg, 3.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante toda la noche. Después de enfriar la solución hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (620 mg).
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (Intermedio 2)
A una solución de pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (2-2) (620 mg, 4.31 mmol) en NH3 en MeOH (5 mL) se añadió Ni Raney (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de H2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (600 mg). MS (m/z): 149 (M+1)+. Intermedio 3
(3-1)
A una solución de 1-(piridin-4-il)etanona (100 mg, 0.82 mmol) disuelta en CH3CN (3 mL) se añadió Y-3 (180 mg, 0.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 oC y se agitó a 40 oC durante 24 h. Se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional (225 mg).
Figure imgf000028_0001
3-3
3-4 3-5 intermedio 3
5-Acetilpirazolo[1,5-a]piridm-3-carboxilato de metilo (3-2)
A una mezcla de (3-1) (100 mg, 0.31 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol) en DMF (1 mL) se añadió propiolato de metilo (29 mg, 0.34 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró la suspensión. El filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en Et2O y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (20 mg). MS (m/z): 219 (M+1)+.
1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanona (3-3)
Una suspensión de 5-acetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (3-2) (90 mg, 0.41 mmol) disuelto en H2SO4 al 50% (2 mL) se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar la solución hasta 0 °C, esta se trató con una solución de NaOH 5 N y a continuación se extrajo con Et2O. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash para obtener el compuesto del título (25 mg).
1-(Pirazolo[1,5-a]piridm-5-il)etanamma (Intermedio 3)
El intermedio 3 se preparó a partir de 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanona (3-3) siguiendo procedimientos similares a los procedimientos del intermedio D' a partir de D'-3. Ms (m/z): 162 (M+1)+.
Intermedio 4
Figure imgf000028_0002
N-(4-(ClorometM)piridm-2-il)-N’-hidroxiformimidamida (4-2)
A una solución de 4-(clorometil)piridin-2-amina (4-1) (1.56 g, 8.7 mmol) en propan-2-ol (15 mL) se añadió DMF-DMA (1.56 mL, 11.3 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 3 h. Después de enfriar la mezcla hasta 50 °C, esta se trató con NH2OH.HCl (0.781 g, 11.3 mmol) y a continuación se agitó a 50 C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (820 mg). MS (m/z): 186 (M+1)+.
7-(Clorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-3)
A una solución de W-(4-(clorometil)piridin-2-il)-W-hidroxiformimidamida (4-2) (820 mg, 4.4 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió TFAA (1.1 g, 5.28 mmol) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se trató con NaHCO3 acuoso hasta obtener un pH de 8, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (400 mg). MS (m/z): 168 (M+1)+.
7-(Azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-4)
A una solución de 7-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-3) (400 mg, 2.4 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se añadió NaN3 (250 mg, 3.6 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h y a continuación se detuvo con Na2S2O3 acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (340 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 175 (M+1)+.
[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridm-7-Mmetanamma (Intermedio 4)
A una solución de 7-(azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-4) (340 mg, 1.9 mmol) en metanol (20 mL) se añadió Pd/C (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se filtró para eliminar el Pd/C. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio 5
Figure imgf000029_0001
5-1 5-2 intermedio 5
Imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (5-2)
A una solución de 5-aminopirazin-2-carbonitrilo (5-1) (350 mg, 2.92 mmol) en etanol (15 mL) se añadió 2-cloroacetaldehído (4 mL, al 40% en agua). La mezcla se agitó a 110 oC durante toda la noche. La solución se concentró y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (280 mg). MS (m/z): 145.1 (M+H)+.
Imidazo[1,2-a]pirazin-6-ilmetanamina (Intermedio 5)
A una solución de imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (5-1) (180 mg, 1.25 mmol) en metanol (15 mL) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (160 mg). MS (m/z): 149.1 (M+H)+
Intermedio 6
Figure imgf000029_0002
6-1 6-2 intermedio 6
2-Bromopropanal (6-1)
A una solución de propionaldehído (20 mL, 265 mmol) en 25 mL de dioxano a 0 oC se añadió bromo (13.5 mL, 265 mmol) en un periodo de 1 h. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 10 min más hasta que la reacción se volvió incolora. La mezcla se diluyó con 200 mL de éter y se lavó con NaHSÜ4 acuoso, NaHCÜ3 y salmuera. La capa acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se secó con Na2SÜ4 y se concentró. El aceite resultante se purificó adicionalmente por destilación al vacío para obtener el compuesto del título (8.5 g).
3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (6-2)
A una solución de 6-aminonicotinonitrilo (1.2 g, 10.1 mmol) en etanol (80 mL) se añadió 2-bromopropanal (6-1) (6.9 g, 50.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 oC durante toda la noche. La solución se concentró, se diluyó con agua (20 mL) y se ajustó para obtener un pH > 7 con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3. El precipitado se separó para obtener el compuesto del título (430 mg). MS (m/z): 158 (M+H)+.
(3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermedio 6)
A una solución de 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (6-2) (200 mg, 1.27 mmol) en metanol (30 mL) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 100 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h, a continuación se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (200 mg). MS (m/z): 162 (M+H)+
Intermedio 7
Figure imgf000030_0001
7-1 7-2 7-3 intermedio 7
3-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-2)
A una solución de imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrNo (7-1) (1.43 g, 10 mmol) en 3 mL de ácido acético se añadieron acetato de sodio (3.03 g, 37 mmol) y después 30ormaldehido (6mL, al 37% en agua). La mezcla de reacción se agitó a 100 oC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se ajustó el pH de esta para obtener un pH > 7 con Na2CÜ3 acuoso. El precipitado se separó para obtener el compuesto del título (1.4 g). MS (m/z): 174.0 (M+H)+
3-(Metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-3)
A una solución de 3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-2) (346 mg, 2 mmol) en 20 mL de THF se añadió hidruro de sodio (240 mg, al 60% en aceite) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante 1 h y a continuación se añadió yoduro de metilo (615 mg, 4.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se trató con Na2CÜ3 acuoso y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 188.0 (M+H)+
(3-(MetoximetM)imidazo[1,2-a]piridm-6-M)metanamma (Intermedio 7)
A una solución de 3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-3) (300 mg, 1.6 mmol) en metanol (30 mL) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h. Se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 192.0 (M+H)+
Intermedio 8
Figure imgf000030_0002
intermedio 8
2-Metil-1,5-naftiridina (8-2)
Una mezcla de 6-metilpiridin-3-amina (8-1) (4.8 g, 44.4 mmol) y propan-1,2,3-triol (20 g, 222 mmol) en 5 mL de H2O se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, a continuación se añadió H2SO4 concentrado (47 g, 488 mmol) gota a gota en un periodo de 20 min a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a 150 oC durante 30 min. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua, se ajustó con NaOH 6 N para obtener un pH de 13 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2.9 g). MS: 145 (M+1)+.
1,5-Naftiridin-2-carbaldehído (8-3)
Una mezcla de 2-metil-1,5-naftiridina (8-2) (2.9 g, 20.1 mmol) y SeO2 (2.2 g, 20.1 mmol) en 40 mL de dioxano se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró. El residuo se trató con salmuera y se extrajo con DCM/i-PrOH = 4/1. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.81 g).
(1,5-Naftiridin-2-M)metanol (8-4)
A una solución de 1,5-naftiridin-2-carbaldehído (8-3) (1.0 g, 6.32 mmol) en MeOH (15 mL) y THF (15 mL) se añadió NaBH4 (84 mg, 2.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante 0.5 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (790 mg).
(1,5-Naftiridin-2-il)metanamina (Intermedio 8)
El intermedio 8 se preparó a partir de (1,5-naftiridin-2-il)metanol (8-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la síntesis del intermedio D a partir de D-3. MS (m/z): 160 (M+1)+.
Intermedio 9
Figure imgf000031_0001
Y-5 9-1 intermedio 9
5-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (9-1)
A una solución de 5-((ferf-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Y-5) (2.9 g, 9.1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se trató con acetato de etilo (50 mL). La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g).
5-(Aminometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (intermedio 9)
El intermedio 9 se preparó a partir de 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (9-1) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la síntesis del intermedio D a partir de D-3. MS (m/z): 148 (M+1)+.
Intermedio 10
Figure imgf000031_0002
intermedio 10
Ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxíNco (10-1)
A una solución de 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.2 g, 18.7 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió una solución de UOH.H2O (3.1 g, 74.8 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se añadió HCl 1 N para ajustar el pH hasta un pH de ~ 5, el precipitado resultante se separó y se secó para obtener el compuesto del título.
1-(1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-M)etanamina (intermedio 10)
El intermedio 10 se preparó a partir del ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxíl¡co (10-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio T' a partir de T-1. MS (m/z): 168 (M+1)+.
Intermedio 11
Figure imgf000032_0001
Z-3 intermedio 11
1-(Imidazo[1,2-a]piridin-6-il)propan-1-amma
El intermedio 11 se ptepató a partir de Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio Z a partir de Z-3.
Ejemplo 1. Preparación de los Compuestos de referencia 1-332
Los compuestos de referencia de la presente divulgación se pueden preparar de acuerdo con los siguientes ejemplos.
Compuesto de referencia 1, 1-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina
Figure imgf000032_0002
1
N2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazm-2,3-diamma
Una mezcla de (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (intermedio A) (442 mg, 3.0 mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amina (758 mg, 3.0 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1160 mg, 9.0 mmol) en EtOH (70 mL) se agitó a 150 oC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (70 mg). MS (m/z): 319 (M+1)+.
1-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazina
A una mezcla enfriada con hielo de N2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazin-2,3-diamina (48 mg, 0.15 mmol) en HOAc/H2O (1.5 mL/1.5 mL) se añadió NaNO2 (31 mg, 0.45 mmol) en agua (0.2 mL). La reacción se agitó durante 1.5 h en un baño de hielo y a continuación se añadió H2SO4 acuoso (al 49%, 0.1 mL). Se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, a continuación se ajustó hasta obtener un pH > 8 con una solución acuosa de NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (46 mg). MS (m/z): 332 (M+1)+.
1-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazma
La mezcla de 1-((1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazina (46 mg, 0.14 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (77 mg, 0.35 mmol), PdCb(dppf) (12 mg, 0.014 mmol) y Cs2COa (137 mg, 0.42 mmol) en dioxano/H2O (10:1, 8 mL) se agitó a 80 oC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (18 mg). MS (m/z): 332 (M+H).
Compuestos de referencia 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331
Los siguientes compuestos 2-59, 265-269, 272, 274-277,279-290, 293-296, 298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto de referencia 1 utilizando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas que serán reconocidas por un experto en la técnica:
Tabla 1
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El Compuesto de referencia 272 se preparó a partir del Compuesto de referencia 33 mediante el siguiente procedimiento:
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A una solución del compuesto de referencia 33 (66 mg, 0.2 mmol) en 0.1 mL de ácido acético, se añadieron acetato de sodio (60 mg, 0.73 mmol) y una solución acuosa de formaldehído (al 37%, 0.2 mL, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se filtró el precipitado resultante. El filtrado se purificó por cromatografía para obtener el compuesto de referencia 272 (30 mg).
Compuesto de referencia 60:
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3-Nitro-6-cloro-W-(tiazolo[4,5-c]piridm-2-ilmetil)piridm-2-amma
A una solución de 3-nitro-2,6-dicloropiridina (106 mg, 0.55 mmol) en isopropanol (3 mL) se añadieron secuencialmente Na2CO3 (116 mg, 1.1 mmol) y el intermedio R (100 mg, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. M f (m/z): 322 (M)+.
6-Cloro-W2-(tiazolo[4,5-c]piridm-2-ilmetil)piridm-2,3-diamina
fe añadió Pd/C al 10% (20 mg) a una solución de 3-nitro-6-cloro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2-amina (100 mg, 0.31 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. M f (m/z): 292 (M+1)+.
5-Cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridm-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-fo]piridma
Una solución de NaNO2 (42.5 mg, 0.62 mmol) en H2O (0.5 mL) se añadió gota a gota a una solución de 6-cloro-N2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (90 mg, 0.31 mmol) en AcOH (1 mL) y H2O (1 mL) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH ~ 9. El precipitado resultante se separó por filtración para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 303 (M+1)+.
5-(1-(2-(Tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(t¡azolo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡lmet¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-fo]piridma
A una solución del ¡ntermed¡o X (75 mg, 0.23 mmol), 5-cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-jb]piridina (64 mg, 0.21 mmol) en dioxano (1.5 mL) y H2 O (0.15 mL) se añadieron Pd(dppf)Cl2 (32.7 mg, 0.04 mmol) y Cs2 COa (98 mg, 0.3 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 120 °C en atmósfera de N2 durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 463 (M+1)+.
2-(4-(3-(T¡azolo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡lmet¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡dm-5-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)etanol
Se disolvió 5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (20 mg, 0.04 mmol) en MeOH/HCl (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 379 (M+1)+.
Compuestos de referenc¡a 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332
Los siguientes compuestos de referencia 61-76, 79, 81--151, 273, 291, 292, 297, 332 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto de referencia 60 empleando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica:
Tabla 2
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1 Em pleando el siguiente procedimiento, se sintetizó el Com puesto de referencia 94 a partir del intermedio 94-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Com puesto de referencia 60 em pleando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica :
Figure imgf000056_0001
Una solución de 94-a (30 mg, 0.06 mmol) en T F A (2 mL) y D CM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en una solución a cuo sa de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtO Ac. La capa orgánica se concentró y se purificó en gel de s ílic e para obtener el Com puesto 94.
2 El Com puesto de referencia 98 se preparó a partir del Com puesto de referencia 61 em pleando el siguiente procedimiento:
Figure imgf000056_0002
Una solución del Com puesto de referencia 61 en D CM se trató con Et3N y cloruro de acetilo a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se trató con agua y se extrajo con D CM (15 mL x 2). Los extractos orgánicos com binados se secaron, se concentraron y el residuo se purificó en gel de sílice para obtener el Com puesto de referencia 98.
3 El Com puesto de referencia 101 se preparó a partir del Com puesto de referencia 94 em pleando el siguiente procedimiento:
A una solución del Com puesto de referencia 94 (18 mg, 0.044 mmol) en D CM anhidro (2 mL) se añadió Et3N (12.2 uL, 0.088 mmol) y a continuación C H 3 I (2.4 uL, 0.048 mmol) a 0 oC . La m ezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante m ás de 1 h. S e añadió una solución a cuo sa saturada de bicarbonato de sodio a la m ezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuo sa se extrajo con EtO Ac. Los extractos com binados se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó en gel de sílice para obtener el Com puesto de referencia 101.
4 El Com puesto de referencia 104 se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Intermedios W-1 a W em pleando el Intermedio 104-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Com puesto de referencia 60.
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104-a 104
5 El Com puesto de referencia 105 se preparó a partir del intermedio 104-a mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000057_0002
Una m ezcla del intermedio 104-a (37 mg, 0.1 mmol) y una cantidad en exceso de dim etilam ina en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. S e añadió cianoborohidruro de sodio ( 12 mg). La m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se concentró. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y DCM . La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice para obtener el Com puesto 105 (8 mg).
6 En condiciones sim ilares a las del Com puesto de referencia 60, el Com puesto de referencia 108 se preparó em pleando el intermedio 108-a, el cual se preparó de acuerdo con el procedimiento de los intermedios U-3 a U.
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108-a 108
El Com puesto de referencia 109 se preparó de forma sim ilar al Com puesto de referencia 108.
7 El Com puesto de referencia 116 se preparó de acuerdo con los procedim ientos del Com puesto de referencia 94.
8 En el procedimiento del Com puesto de referencia 138, se em plearon P(t-Bu)3HBF4 y Pd2(dba)3 en lugar de Pd(dppf)Cl2.9
9 El Com puesto de referencia 148 se preparó mediante la siguiente ruta, em pleando condiciones sim ilares a las descritas para el Com puesto de referencia 60.
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De acuerdo con el procedimiento del Com puesto 148, el Com puesto 149 se preparó em pleando los reactivos e intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica. Compuesto de referencia 152: W-(1-metiMW-pirazol-3-N)-1-(qumolm-6-Nmetil)-1W-[1,2,3]triazolo[4,5-fc] pirazin-6-amina
Figure imgf000058_0002
A una suspensión de 6-((6-brom o -1H -[1,2,3]triazolo[4,5-6]pirazin-1-il)m etil)quinolina (68 mg, 0.2 mmol) (preparada a partir de quinolin-6-ilm etanam ina siguiendo los procedim ientos del Compuesto de referencia 1) y 1 -m e t il-1H -p irazol-3-am ina (20 mg, 0.22 mmol) en dioxano (5mL) se añadieron C s2C Ü 3 (72 mg, 0.22 mmol) y H 2 O (0.5 mL). La m ezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, a continuación se añadieron Pd2(dba)3 (0.02 mmol, 18 mg) y xantphos (0.04 mmol, 23 mg). La m ezcla resultante se agitó a 120 oC en atm ósfera de N2 durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó por crom atografía para obtener el com puesto del título (10 mg). M S (m/z): 358 (M+1)+.
Compuestos de referencia 80, 153-240
Los siguientes com puestos de referencia 80, 153-240 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Com puesto de referencia 152 em pleando las am inas y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Tabla 3
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Figure imgf000060_0001
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10 En condiciones sim ilares a las descritas para el Com puesto de referencia 152, el Com puesto de referencia 154 se sintetizó em pleando el intermedio 154-a, el cual se preparó de acuerdo con el procedimiento del Com puesto de referencia 244 en condiciones ad ecuad as, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
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Pd2(dba)2/Xantphos/Cs2CO2 dba)3/Xanthphos/Cs2CO3
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154 -a 154
De acuerdo con el procedimiento del Com puesto de referencia 154, los Com puestos de referencia 177 y 239 se prepararon em pleando los reactivos e intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Compuesto de referencia 244: 6-((6-(Piridm-4-Ntio)-1tf-[1,2,3]triazolo[4,5-£]pirazm-1-N)metil)qumolma
Figure imgf000069_0003
La m ezcla de 6-((5-cloro-3H -[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-il)m etil)quinolina (60 mg, 0.2 mmol) (preparada de acuerdo con el Com puesto de referencia 60), C s 2 C Ü 3 (195 mg, 0.6 mmol) y clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (52 mg, 0.3 mmol) en DM F (1.5 mL) se agitó a 120 oC durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por crom atografía para obtener el com puesto del título. M S (m/z): 399 (M+1)+.
Compuestos 245-260
L o s s ig u ie n te s c o m p u e s to s 245-260 s e p re p a ra ro n d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 244 e m p le a n d o lo s in te rm e d io s c o r re s p o n d ie n te s en c o n d ic io n e s s im ila re s , q u e s e rá n re c o n o c id a s p o r un e x p e r to en la té c n ic a .
Tabla 4
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Compuesto de referencia 261: N-(5-(1-metiMH-pirazol-4-N)-3-(qumolm-6-Nmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida
Figure imgf000072_0001
N-(2,6-D¡clorop¡r¡dm-4-¡l)mtram¡da
S e a ñ a d ió 2 ,6 -d ic lo ro p ir id in -4 -a m in a (3.0 g, 18 m m o l) c u id a d o s a m e n te a á c id o s u lfú r ic o c o n c e n tra d o (20 m L ). La m e z c la s e e n fr ió e n un b a ñ o d e h ie lo y s e a ñ a d ió á c id o n ítr ic o fu m a n te (2.6 m L ) g o ta a g o ta co n u n a p ip e ta . La m e z c la s e c a le n tó h a s ta te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e a g itó d u ra n te 1 h, a c o n t in u a c ió n s e v e r t ió s o b re h ie lo p ic a d o , c o n lo q u e s e o b tu v o un p re c ip ita d o b la n c o . E l p re c ip ita d o b la n c o s e s e p a ró p o r f i lt ra c ió n , s e la v ó c o n a g u a f r ía y s e s e c ó p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (3.7 g), e l c u a l s e e m p le ó e n e l s ig u ie n te p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l.
2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-amina
S e a ñ a d ió N -(2 ,6 -d ic lo ro p ir id in -4 - il ) n it ra m id a (3.7 g, 18 m m o l) a á c id o s u lfú r ic o c o n c e n tra d o (5 m L ) y la m e z c la de re a c c ió n s e c a le n tó a 60 oC d u ra n te 30 m in . D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la d e re a c c ió n h a s ta te m p e ra tu ra a m b ie n te , e s ta s e v e r t ió s o b re h ie lo p ic a d o y s e a ñ a d ió h id ró x id o d e a m o n io c o n c e n tra d o h a s ta q u e el pH lle g ó a a p ro x im a d a m e n te 7. E l p re c ip ita d o s e s e p a ró p o r f ilt ra c ió n , s e la v ó c o n a g u a e n fr ia d a co n h ie lo y s e s e c ó p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (2.5 g ). M S (m /z ) : 208 (M 1 )+ .
N-(2,6-D¡cloro-3-mtrop¡ridm-4-¡l)acetam¡da
S e a ñ a d ió 2 ,6 -d ic lo ro -3 -n it ro p ir id in -4 -a m in a (208 m g, 1 m m o l) a a n h íd r id o a c é t ic o (2 m L ) y la m e z c la d e re a c c ió n s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te to d a la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la d e re a c c ió n h a s ta te m p e ra tu ra a m b ie n te , e s ta s e b a s if ic ó c o n N a 2C O 3 a c u o s o h a s ta o b te n e r un pH d e 8. A c o n t in u a c ió n , la m e z c la re s u lta n te s e e x tra jo co n C H 2O 2. L a c a p a o rg á n ic a s e s e p a ró , s e s e c ó co n N a 2S O 4 y s e c o n c e n tró p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to de l t í tu lo (240 m g ), el c u a l s e e m p le ó e n e l s ig u ie n te p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. M S (m /z ): 250 (M 1 )+ .
N-(6-Cloro-3-mtro-2-(qumolm-6-¡lmet¡lammo) p¡r¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
A u n a m e z c la d e N -(2 ,6 -d ic lo ro -3 -n it ro p ir id in -4 - i l) a c e ta m id a (240 m g, 0.96 m m o l) y q u in o lin -6 - i lm e ta n a m in a (150 m g, 0.96 m m o l) e n C H 3C N (10 m L ) s e a ñ a d ió E t3N (0.5 m L ). L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 80 °C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la h a s ta te m p e ra tu ra a m b ie n te , e s ta s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía en ge l d e s í lic e e lu y e n d o co n D C M /M e O H = 50 /1 p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (220 m g ). M S (m /z ) : 372 (M 1 )+ .
N-(3-Ammo-6-cloro-2-(qumolm-6-Mmet¡lammo)p¡r¡dm-4-¡l)acetam¡da
A u n a s o lu c ió n d e W -(6 -c lo ro -3 -n it ro -2 -(q u in o lin -6 - ilm e t i la m in o )p ir id in -4 - il)a c e ta m id a (220 m g, 0.593 m m o l) en m e ta n o l (5 m L ) y C H 2 O 2 (5 m L ) s e a ñ a d ió u n a c a n t id a d c a ta lí t ic a d e P d /C al 10 % . L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te e n 1 a tm d e H 2 d u ra n te 1h y a c o n t in u a c ió n s e f ilt ró . E l f i l t r a d o s e c o n c e n tró p a ra o b te n e r el c o m p u e s to d e l t í tu lo , el c u a l s e e m p le ó e n e l s ig u ie n te p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. M S (m /z ): 342 (M 1 )+ .
N-(5-Cloro-3-(qumolm-6-¡lmet¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡dm-7-¡l)acetam¡da
S e a ñ a d ió W -(3 -a m in o -6 -c lo ro -2 -(q u in o lin -6 - ilm e t i la m in o )p ir id in -4 - il)a c e ta m id a a u n a s o lu c ió n d e á c id o a c é t ic o (2 m L ) y a g u a (2 m L ) a 0 oC, y a c o n t in u a c ió n s e a ñ a d ió N a N O 2 (180 m g, 2.6 m m o l) e n H 2O (0.2 m L ). L a re a c c ió n s e a g itó a 0 oC d u ra n te 1 h y a c o n t in u a c ió n s e b a s if ic ó c o n N a O H al 30 % h a s ta o b te n e r un pH = 7. E l p re c ip ita d o re s u lta n te s e s e p a ró p o r f i lt ra c ió n p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (80 m g ), e l cu a l s e e m p le ó e n e l s ig u ie n te p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. M S (m /z ): 353 (M 1 )+ .
N-(5-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-(qumolm-6-¡lmet¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡dm-7-¡l)acetam¡da
A u n a m e z c la d e N -(5 -c lo ro -3 -(q u in o lin -6 - i lm e t i l ) -3 H -[1 ,2 ,3 ] t r ia z o lo [4 ,5 -b ]p ir id in -7 - i l) a c e ta m id a (80 m g, 0.227 m m o l), 1 -m e ti l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t¡ l-1 ,3 ,2 -d ¡o x a b o ro la n -2 - il) -1 H -p ¡ ra z o l (50 m g , 0.24 m m o l) y N a 2C O 3 (48 m g, 0.25 m m o l) en d io x a n o (10 m L ) y H 2O (1 m L ) e n a tm ó s fe ra d e N 2 s e a ñ a d ió P d (d p p f)C l2 (20 m g , 0.02 m m o l) . L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 100 oC e n a tm ó s fe ra d e N 2 d u ra n te to d a la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la d e re a c c ió n h a s ta te m p e ra tu ra a m b ie n te , e s ta s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (7 m g). M S : 400 (M 1 )+ .
Compuesto de referencia 262: 5-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b] piridin-7-ol
Figure imgf000073_0001
6-Cloro-3-n¡tro-N2-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na
A una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (624 mg, 3 mmol) y quinolin-6-ilmetanamina (316 mg, 2 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió Et3N (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del título (658 mg). MS (m/z): 330 (M+1)+.
6-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-n¡tro-N2-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na
A una mezcla de 6-cloro-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (658 mg, 2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2.4 mmol) y Na2CÜ3 (424 mg, 4 mmol) en dioxano (20 mL) y H2O (2 mL) en atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 oC en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 376 (M+1)+ .
6-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-n¡tro-2-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-ol
A una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil) piridin-2,4-diamina (260 mg, 0.69 mmol) en HBF4 (5 mL) a 0 oC se añadió HNO2 (96 mg, 1.4 mmol) en H2O (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante toda la noche y a continuación se basificó con NaHCO3 acuoso hasta obtener un pH = 6-7. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg). MS (m/z): 377 (M+1)+.
3-Am¡no-6-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-ol
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (200 mg, 0.53 mmol) en metanol (10 mL) se añadió Pd/C al 10% (20 mg, 0.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 2 h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (170 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 347 (M+1)+.
5-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b] piridin-7-ol
Se añadió 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ol (170 mg, 0.49 mmol) a una solución de ácido acético (3 mL) y H2O (3 mL) a 0 °C, y a continuación se añadió NaNO2 (69 mg, 10 mmol) en H2O (0.3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante 1 h, a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH = 6-7 y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (120 mg). MS (m/z): 358 (M+1)+.
Compuesto de referencia 263: 6-((7-Cloro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]pir¡d¡n-3-¡l)met¡l)qu¡nol¡na
Figure imgf000073_0002
S e d is o lv ió 5 -(1 -m e t il- 1 H -p ira z o l-4 - i l) -3 -(q u in o lin -6 - i lm e t i l) -3 H -[1 ,2 ,3 ] t r ia z o lo [4 ,5 -6 ]p ir id in -7 -o l (120 m g , 0.336 m m o l) en P O C la (2 m L ). L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 110 °C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la h a s ta 0 oC , e s ta s e b a s if ic ó c o n N a H C O 3 a c u o s o h a s ta o b te n e r un pH = 7 y s e e x tra jo c o n E tO A c . La c a p a o rg á n ic a s e s e p a ró , se s e c ó c o n N a 2 S O 4 a n h id ro , s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (25 m g ). M S : 376 (M 1)+ .
Compuesto de referencia 264: 5-(1-MetiMW-pirazol-4-il)-3-(qumolm-6-ilmetil)-3W-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-amina
Figure imgf000074_0001
2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de íerí-butilo
A u n a s o lu c ió n d e 2 ,6 -d ic lo ro -3 -n it ro p ir id in -4 -a m in a (832 m g , 4 m m o l) e n T H F (10 m L ) s e a ñ a d ie ro n D M A P (50 m g , 0.4 m m o l) y (B o c ) 2 O (1.0 g, 4.6 m m o l) e n e s te o rd e n . La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 2 h y a c o n t in u a c ió n s e c o n c e n tró . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía en g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n P e t /E tO A c = 50 /1 p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1.20 g).
6-Cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de íerí-butilo
U n a s o lu c ió n d e 2 ,6 -d ic lo ro -3 -n it ro p ir id in -4 - ilc a rb a m a to d e fe r í -b u t i lo (1.2 g, 3.9 m m o l) y q u in o lin -6 - i lm e ta n a m in a (616 m g , 3.9 m m o l) en C H 3 C N (15 m L ) y E t3 N (1 m L ) s e a g itó a 80 oC d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la h a s ta te m p e ra tu ra a m b ie n te , e s ta s e c o n c e n tró . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1.60 g ). M S (m /z ): 430 (M 1)+ .
6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-mtro-2-(qumolm-6-ilmetilammo) piridin-4-ilcarbamato de íerí-butilo
A u n a m e z c la d e 6 -c lo ro -3 -n itro -2 -(q u in o lin -6 - i lm e t i la m in o )p ir id in -4 - i lc a rb a m a to d e íe r í -b u t i lo (860 m g , 2 m m o l) , 1-m e t i l - 4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 H -p ira z o l (416 m g , 2 m m o l) y N a2C O 3 (424 m g , 4 m m o l) en d io x a n o (20 m L ) y H 2 O (2 m L ) e n a tm ó s fe ra d e N 2 s e a ñ a d ió P d (d p p f)C l2 (163 m g , 0.2 m m o l) . L a re a c c ió n s e a g itó a 80 oC e n a tm ó s fe ra d e N 2 d u ra n te to d a la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la h a s ta te m p e ra tu ra a m b ie n te , e s ta se c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (950 m g ). M S (m /z ) : 476 (M 1)+ .
3-Ammo-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(qumolm-6-ilmetilammo) piridin-4-ilcarbamato de íerí-butilo
A u n a s o lu c ió n d e 6 -(1 -m e t il-1 H -p ira z o l-4 - i l) -3 -n it ro -2 -(q u in o l in -6 - i lm e t i la m in o )p ir id in -4 - i lc a rb a m a to d e íe r í -b u ti lo (950 m g , 2 m m o l) en m e ta n o l (10 m L ) s e a ñ a d ió P d /C al 10 % (95 m g , 0.1 e q ) . L a re a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te e n 1 a tm d e H 2 d u ra n te 1h y a c o n t in u a c ió n s e f ilt ró . E l f i l t ra d o s e c o n c e n tró p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to de l t í tu lo (890 m g ), e l c u a l s e e m p le ó en e l s ig u ie n te p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. M S (m /z ): 446 (M 1)+ .
5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(qumolm-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-amina
S e a ñ a d ió 3 -a m in o -6 -(1 -m e t i l- 1 H -p ira z o l-4 - i l ) -2 -(q u in o lin -6 - i lm e t i la m in o )p ir id in -4 - i lc a rb a m a to d e íe r í -b u t i lo (890 m g , 2 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e á c id o a c é t ic o (5 m L ) y a g u a (5 m L ) a 0 oC , y a c o n t in u a c ió n s e a ñ a d ió N a N O 2 (300 m g , 4 m m o l) e n H 2 O (0.5 m L ). L a re a c c ió n s e a g itó a 0 oC d u ra n te 1 h y a c o n t in u a c ió n s e b a s if ic ó c o n N a O H a l 30 % h a s ta o b te n e r un p H = 8. S e f ilt ró la m e z c la re s u lta n te p a ra o b te n e r u n s ó lid o . E l s ó lid o s e t ra tó c o n T F A (3 m L ) y a c o n t in u a c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 0.5 h m á s , a n te s d e t ra ta r lo c o n N a 2 C O 3 a c u o s o p a ra a ju s ta r e l pH a 8. L a m e z c la re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (190 m g ). M S : 358 (M 1)+ .
Compuesto de referencia 278: 1-((3-Bromoimidazo[1,2-a]piridm-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
Figure imgf000075_0001
A u n a s o lu c ió n d e C o m p u e s to 33 (10 m g , 0.03 m m o l) e n C H C I3 (3 m L ) s e a ñ a d ió N B S (5.4 m g , 0.031 m m o l) . La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te to d a la n o c h e . S e e v a p o ró e l d is o lv e n te y e l re s id u o se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (11 m g ). M S (m /z ): 411.7 (M 1)+ .
Compuesto 300:
Figure imgf000075_0002
E l Compuesto de referencia 300 s e p re p a ró c o n N C S d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to 278. M S (m /z ) : 365.9 (M 1)+ .
Compuesto de referencia 306: 2-(4-(1-((3-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridm-6-il)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1 -il)etanol
Figure imgf000075_0003
A u n a s o lu c ió n d e 306-a (60 m g , 0.13 m m o l) (p re p a ra d a d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l Compuesto de referencia 1) e n 0.1 m L d e á c id o a c é t ic o s e a ñ a d ie ro n a c e ta to d e s o d io (39 m g , 0.48 m m o l) y a c o n t in u a c ió n fo rm a ld e h íd o (0.13 m L , a l 37 % en a g u a ) . L a m e z c la s e a g itó a 100 °C d u ra n te to d a la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r , se a ju s tó e l pH d e la m e z c la h a s ta u n pH > 7 c o n N a O H a c u o s o . S e re c o g ió e l p re c ip ita d o re s u lta n te y se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (10 m g ). M S (m /z ) : 392.0 (M H )+
Compuesto de referencia 307: 6-((6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazm-1-il)metil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carbaldehído
Figure imgf000075_0004
A u n a m e z c la d e l Compuesto de referencia 33 (33 m g , 0.1 m m o l) e n 0.2 m L d e á c id o a c é t ic o y 0.4 m L d e a g u a se a ñ a d ió h e x a m e ti le n te t ra m in a (16 m g , 0.11 m m o l) . La m e z c la s e a g itó a 120 °C d u ra n te to d a la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r , s e a ju s tó e l pH d e la m e z c la h a s ta un pH > 7 c o n N a O H a c u o s o y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (5 m g ). M S (m /z ): 360.0 (M H )+ .
Compuesto de referencia 311: 2-(4-(1-(Pirazolo[1,5-a]piridm-5-ilmetil)-1W-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazm-6-il)-1W-pirazol-1 -il)etanol
Figure imgf000076_0001
A u n a s o lu c ió n d e 1 -(p ir a z o lo [1 ,5 -a ]p ir id in -5 - i lm e t il ) -6 -(1 -(2 -( te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - ilo x i)e t i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -1 H -[1 ,2 ,3 ] t r ia z o lo [4 ,5 -6 ]p ira z in a 311-a (10 m g , 0.022 m m o l) (p re p a ra d a d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 1) e n C H C b s e a ñ a d ió N B S (4.4 m g , 0.025 m m o l) . La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 1 h, a c o n t in u a c ió n s e c o n c e n tró . E l re s id u o re s u lta n te s e d is o lv ió e n C H C b (2 m L ) y M e O H (2 m L ) y a c o n t in u a c ió n se a ñ a d ió H C l 6 N en M e O H . L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó d u ra n te 30 m in , a c o n t in u a c ió n s e t ra tó c o n N H 3.H 2O p a ra lle v a r e l p H h a s ta un v a lo r d e 8. L a m e z c la s e c o n c e n tró y se p u r if ic ó p o r T L C p re p . p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . M S (m /z ): 439.9 (M 1 )+ .
Compuesto de referencia 312: 5-((6-(1-(2-Hidroxietil)-1W-pirazol-4-il)-1W-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazm-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído
Figure imgf000076_0002
A u n a s o lu c ió n d e 1 -(p ir a z o lo [1 ,5 -a ]p ir id in -5 - i lm e t il ) -6 -(1 -(2 -( te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - ilo x i)e t i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -1 H -[1 ,2 ,3 ] t r ia z o lo [4 ,5 -6 ]p ira z in a 311 -a (125 m g , 0.28 m m o l) e n A c O H /H 2O (2 m L/1 m L ) s e a ñ a d ió H M T A (79 m g , 0.56 m m o l) . L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 110 °C d u ra n te 2 h, a c o n t in u a c ió n s e t ra tó c o n N H 3.H 2O p a ra lle v a r e l pH h a s ta un v a lo r d e 8. A c o n t in u a c ió n , la m e z c la re s u lta n te se c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r T L C p re p . p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (67 m g ). M S (m /z ) : 389.37 (M 1 )+ .
Compuesto de referencia 313: 2-(4-(1-((3-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridm-5-il)metil)-1W-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazm-6-il)-1H-pirazol-1 -il)etanol
Figure imgf000076_0003
A u n a s o lu c ió n d e l Compuesto de referencia 312 (10 m g , 0.025 m m o l) e n M e O H s e a ñ a d ió N a B H 4 (4 m g , 0.051 m m o l) . L a re a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 1 h, a c o n t in u a c ió n s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r T L C p re p . p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t ítu lo .
Compuesto de referencia 318: 1-(1-(3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridm-6-il)etil)-6-(1-metil-1W-pirazol-4-il)-1W-[1,2,3]triazolo[4,5-fo]pirazina
Figure imgf000077_0001
E l In te rm e d io 318-a s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l Compuesto d e re fe re n c ia 306 u t il iz a n d o el C o m p u e s to d e re fe re n c ia 331.
A u n a m e z c la d e (6 -(1 -(6 -(1 -m e t iM H -p ira z o l-4 - i l ) -1 H -[1 ,2 ,3 ] t r ia z o lo [4 ,5 -b ]p ira z in -1 - i l) e t i l )H - im id a z o [1 ,2 -a ]p ir id in -3 -il)m e ta n o l 318-a (40 m g , 0.11 m m o l) en 30 m L d e T H F s e a ñ a d ió h id ru ro d e lit io (22 m g , 0.53 m m o l, a l 60 % e n a c e ite m in e ra l) a 0 °C . L a m e z c la s e a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h, a c o n t in u a c ió n se a ñ a d ió y o d o m e ta n o (60 m g , 0.43 m m o l) . La m e z c la s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te to d a la n o c h e , a c o n t in u a c ió n s e t ra tó c o n N a2C O 3 s a t., a c o n t in u a c ió n se c o n c e n tró . E l re s id u o s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e t ilo . L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a ro n c o n N a2S O 4, s e c o n c e n tra ro n y se p u r if ic a ro n p o r c ro m a to g ra fía e n g e l d e s í lic e p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (30 m g ) M S (m /z ): 389.9 (M H )+
Compuestos de referencia 319 y 320:
Figure imgf000077_0002
L o s C o m p u e s to s d e re fe re n c ia 319 and 320 s e p re p a ra ro n d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 327. C o m p u e s to d e re fe re n c ia 319: M S : 388.9 (M 1 )+ ; C o m p u e s to d e re fe re n c ia 320 M S : 431 (M 1 )+
Compuesto de referencia 321:
Figure imgf000077_0003
E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 321 s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 318 a p a r t ir d e l C o m p u e s to 272. M S : 389.9 (M 1 )+ .
Compuesto de referencia 322:
Figure imgf000078_0001
5-((6-Bromo-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (322-b)
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( In te rm e d io 322-b) s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 307.
5-((6-(1 -(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (322-c)
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( In te rm e d io 322-c) s e p re p a ró a p a r t ir d e 322-b d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 1.
(5-((6-(1 -(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (332-d)
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( In te rm e d io 322-d) s e p re p a ró a p a r t ir d e 322-c d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 313. M S (m /z ): 476.1 (M H )+ .
1- ((3-(Metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazma (332-e)
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( In te rm e d io 322-e) s e p re p a ró a p a r t ir d e 322-d d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 318.
2- (4-(1 -((3-(Metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazm-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)etanol (compuesto de referencia 322)
A u n a m e z c la d e 322-e (40 m g , 0.082 m m o l) e n m e ta n o l (15 m L ) s e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e H C l e n m e ta n o l (0.5 m L , 5 N ). L a m e z c la s e a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h, a c o n t in u a c ió n s e t ra tó c o n a m o n ia c o p a ra a ju s ta r e l pH h a s ta > 7. L a s o lu c ió n re s u lta n te s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (15 m g ).
Compuesto de referencia 323:
E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 323 s e p re p a ró a p a r t ir d e l c o m p u e s to d e re fe re n c ia 272 d e a c u e rd o c o n e l p ro c e d im ie n to d e l Compuesto de referencia 318. M S : 403.9 (M 1 )+
Compuesto de referencia 327: W-metil-1-(6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-fc]pirazm-1-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanamina
Figure imgf000079_0001
A u n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e re fe re n c ia 33 (50 m g , 0.15 m m o l) en á c id o a c é t ic o (0.5 m L ) s e a ñ a d ie ro n c lo ru ro d e a m o n io (61 m g , 0.9 m m o l) y fo rm a ld e h íd o (61 m g , 0.75 m m o l, a l 37 % en a g u a ). L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 55 °C d u ra n te 24 h. La re a c c ió n s e t ra tó c o n a m o n ia c o p a ra a ju s ta r e l p H h a s ta > 7, a c o n t in u a c ió n s e c o n c e n tró y se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (15 m g ). M S (m /z ): 374.8 (M H )+ .
Compuesto de referencia 330:
Figure imgf000079_0002
W-(5-(1-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-fc]pirazm-1-il)etil)piridm-2-il)formamida (330-a)
E n u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e re fe re n c ia 331 (1.0 g) e n 100 m L d e C H 2 C l2 s e h iz o b u rb u je a r O 3 a -60 - -70 °C d u ra n te 30 m in , a c o n t in u a c ió n N 2 d u ra n te 10 m in . L a m e z c la de re a c c ió n s e t ra tó c o n u n a s o lu c ió n d e N a 2 S O 3 y se a g itó d u ra n te 10 m in . La m e z c la d e re a c c ió n s e e x tra jo c o n C H 2 C l2. L a c a p a o rg á n ic a s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo c o m o u n s ó lid o (300 m g ). M S (m /z ): 322 (M H )+ .
5-(1 -(6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-fo]pirazin-1 -il)etil)piridin-2-amina (Compuesto de referencia 330)
U n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to 330-a (300 m g ) en 10 m L d e H C l/C H 3 O H s e a g itó d u ra n te to d a la n o c h e , a c o n t in u a c ió n s e c o n c e n tró y s e b a s if ic ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a 2 C O 3. L a m e z c la re s u lta n te se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo c o m o un s ó lid o , 155 m g .
Compuesto de referencia 77 y 78:
Figure imgf000079_0003
C o m p u e s to d e re fe re n c ia 77 C o m p u e s to d e re fe re n c ia 78 E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 332 ra c é m ic o (4 m g ) s e re s o lv ió p o r H P L C q u ira l p a ra o b te n e r lo s e n a n tió m e ro s ó p t ic a m e n te p u ro s C o m p u e s to d e re fe re n c ia 77 (0.7 m g ) y 78 (1.1 m g ) (c o n d ic io n e s d e H P L C : s is te m a G ils o n , c o lu m n a : D ic e l IA 4.6 x 250 m m ; fa s e m ó v il: n -h e x a n o / / -P rO H / D E A = 70 / 30 / 0.1 ; v e lo c id a d d e f lu jo : 1 m L /m in ; d e te c to r : U V 254 n m ). E l C o m p u e s to 77 e s e l p r im e ro q u e s e e lu y e , c o n a l m e n o s un 98 % d e e e , M S (m /z ) : 386 (M 1)+ . E l C o m p u e s to 78 e s e l s e g u n d o q u e s e e lu y e , c o n a l m e n o s un 98 % d e e e , M S (m /z ): 386 (M 1)+ .
Compuesto de referencia 270 y 271
Figure imgf000080_0001
E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 331 ra c é m ic o (3 m g ) s e re s o lv ió p o r H P L C q u ira l p a ra o b te n e r lo s e n a n tió m e ro s ó p t ic a m e n te p u ro s C o m p u e s to d e re fe re n c ia 270 (0.9 m g ) y 271 (1.1 m g ) (c o n d ic io n e s d e H P L C : s is te m a G ils o n , c o lu m n a : D ic e l IA 20 x 250 m m ; fa s e m ó v il: E tO H /C H 3 C N = 9 /1 ; v e lo c id a d d e f lu jo : 8 m L /m in ; d e te c to r : U V 254 n m ). E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 270 e s e l p r im e ro q u e s e e lu y e , c o n a l m e n o s un 98 % d e ee , M S (m /z ) : 346 (M 1 )+ y el C o m p u e s to d e re fe re n c ia 271 e s e l s e g u n d o q u e s e e lu y e , c o n un 93 % d e e e , M S (m /z ): 346 (M 1)+ .
Compuestos de referencia 314 y 315 :
Figure imgf000080_0002
E l c o m p u e s to 310 ra c é m ic o (5 m g ) s e re s o lv ió p o r H P L C q u ira l p a ra o b te n e r lo s e n a n t ió m e ro s ó p t ic a m e n te p u ro s C o m p u e s to d e re fe re n c ia 314 (1.0 m g ) y C o m p u e s to d e re fe re n c ia 315 (1.9 m g ). (c o n d ic io n e s d e H P L C : s is te m a G ils o n , c o lu m n a : D ic e l IA 20 x 250 m m ; fa s e m ó v il: n -h e x a n o / / -P rO H /D E A = 6 / 4 / 0.1 ; v e lo c id a d d e f lu jo : 8 m L /m in ; d e te c to r : 254 n m ). E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 314 e s el p r im e ro q u e s e e lu y e , c o n un 95 % d e ee , M S (m /z ) : 376 (M 1)+ . E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 315 e s e l s e g u n d o q u e s e e lu y e , c o n un 80 % d e e e , M S (m /z ): 376 (M 1)+ .
Compuestos de referencia 324 y 325:
Figure imgf000080_0003
E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 318 ra c é m ic o (50 m g ) s e re s o lv ió p o r H P L C q u ira l p a ra o b te n e r lo s C o m p u e s to s d e re fe re n c ia e n a n t io m é r ic o s 324 (15 m g ) y 325 (8 m g ). ( c o n d ic io n e s d e H P L C : s is te m a G ils o n , c o lu m n a : D ic e l IA 20 x 250 m m IA ; fa s e m ó v il: e ta n o l/m e ta n o l/D E A = 70 /30 /0.1 ; d e te c to r : U V 254 n m ). E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 324 e s e l p r im e ro q u e s e e lu y e , c o n a l m e n o s un 98 % d e e e , M S (m /z ): 390 (M 1 )+ . E l C o m p u e s to d e re fe re n c ia 325 e s e l s e g u n d o q u e s e e lu y e , c o n a l m e n o s un 90 % d e e e , M S (m /z ): 390 (M 1 )+ .Ejemplo de referencia 2: Inhibición de la actividad cinasa de c-Met empleando el ensayo Transcreener FP
1. R e a c t iv o s
K it d e e n s a y o T ra n s c re e n e n ™ C IN A S A : B e llb ro o k L a b s ., 3003 -10 K ;
M e t h u m a n a re c o m b in a n te : In v itro g e n , P V 3143 ;
P o li E 4 Y (s u s tra to ) : S ig m a , P 0275 ; 5 m g /m L , d is u e lto e n H 2O ;
ta m p ó n d e e n s a y o : H E P E S 67 m M , 0.013 % d e T r ito n X -100 , M g C l2 27 m M , M n C l2 0.67 m M , D T T 1.25 m M , pH d e 7.4 ;
A T P 10 m M : In v it ro g e n e , P V 3227 ;
E D T A 500 m M : In v it ro g e n e , 15575 -038 ;
p la c a G re in e r n e g ra d e 96 p o c illo s : G re in e r , 675076.
2. P re p a ra c ió n d e la s o lu c ió n
D ilu c ió n d e l c o m p u e s to : d i lu ir lo s a r t íc u lo s d e l e s tu d io h a s ta 5 v e c e s la c o n c e n tra c ió n d e e n s a y o e m p le a n d o D M S O al 20 % .
Figure imgf000081_0001
P re p a ra r e l d i lu y e n te d e A T P : d i lu ir e l p a tró n d e A T P 10 m M h a s ta 25 j M c o n ta m p ó n d e e n s a y o ;
P re p a ra r e l d i lu y e n te d e A D P : d i lu ir e l p a tró n d e A T P 500 j M h a s ta 25 j M c o n ta m p ó n d e e n s a y o ;
Figure imgf000081_0002
3. R e a c c ió n e n z im á tic a : e n u n a p la c a d e re a c c ió n d e 96 p o c illo s
A ñ a d ir 5 j L d e l a r t íc u lo d e e s tu d io o 5 j L d e D M S O al 20 % o 5 j L d e E D T A 500 m M ;
A ñ a d ir 10 j L d e l p a tró n d e e n z im a /s u s tra to ;
A ñ a d ir 10 j L d e d i lu y e n te d e A T P p a ra in ic ia r la re a c c ió n e n z im á tic a y m e z c la r e n un a g ita d o r d e p la c a s ;
A ñ a d ir 5 j L d e D M S O al 20 % , 10 j L d e ta m p ó n d e e n s a y o y 10 j L d e p a tró n d e la c u rv a e s tá n d a r d e A T P en p o c illo s d e c u rv a s e s tá n d a r ;
A g i ta r s u a v e m e n te a 28 °C d u ra n te 45 m in .
4. D e te n e r la re a c c ió n y d e te c ta r e l A D P
P re p a ra r la m e z c la d e d e te c c ió n : D e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r ito s e n e l k it d e e n s a y o , s e a ñ a d ie ro n in d ic a d o r A le x a 633 , a n t ic u e rp o c o n tra A D P y ta m p ó n d e d e te n c ió n y d e te c c ió n a H 2 O y s e m e z c la ro n c o m p le ta m e n te .
P re p a ra r e l c o n tro l d e in d ic a d o r s o lo : D e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r ito s e n e l k it d e e n s a y o , s e a ñ a d ie ro n in d ic a d o r A le x a 633 d e A D P y ta m p ó n d e d e te n c ió n y d e te c c ió n a H 2 O y s e m e z c la ro n c o m p le ta m e n te .
P re p a ra r e l c o n tro l s in in d ic a d o r : D e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r ito s e n e l k it d e e n s a y o , e l ta m p ó n d e d e te n c ió n y d e te c c ió n s e d i lu y ó co n H 2O;
A ñ a d ir 25 |j L d e m e z c la d e d e te c c ió n , c o n tro l d e in d ic a d o r s o lo y c o n tro l s in in d ic a d o r a lo s p o c illo s c o r re s p o n d ie n te s , re s p e c t iv a m e n te ;
L a p la c a d e re a c c ió n s e a g itó s u a v e m e n te a 28 °C d u ra n te 1 h;
S e d e te rm in ó la p o la r iz a c ió n d e f lu o re s c e n c ia (F P , p o r s u s s ig la s e n in g lé s ) c o n un T E C A N F 500. L o n g itu d d e o n d a d e e x c ita c ió n : 610 nm , lo n g itu d d e o n d a d e e m is ió n : 670 nm .
5. A n á lis is d e lo s d a to s
[A D P ] d e l p o c illo d e c o m p u e s to
In h ib ic ió n (% ) = 100 - ---------------------------------------------------------------------------------- x 100
[A D P ] d e l p o c illo d e c o n tro l p o s it iv o
D o n d e :
[A D P ] d e l p o c illo d e c o m p u e s to re p re s e n ta la c o n c e n tra c ió n d e A D P d e l p o c illo d e c o m p u e s to .
[A D P ] d e l p o c illo d e c o n tro l p o s it iv o re p re s e n ta la c o n c e n tra c ió n d e A D P de l p o c illo d e D M S O al 20 % .
L a c o n v e rs ió n d e l v a lo r d e m P e n c o n c e n tra c ió n d e A D P s e b a s a e n la fó rm u la q u e s e d e te rm in a m e d ia n te la c u rv a e s tá n d a r . L a m e d ic ió n de l v a lo r d e m P s e h a c e s ig u ie n d o la s u g e re n c ia d e la s in s tru c c io n e s p ro p o rc io n a d a s p o r B e llB ro o k L a b s (w w w .b e l lb ro o k la b s .c o m ).
CI50: calculada empleando el software XL-Fit 2.0.
L o s v a lo re s d e C I50 d e lo s c o m p u e s to s d e re fe re n c ia 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 e s tá n c o m p re n d id o s e n e l in te rv a lo d e 0.001 a m e n o s d e 0.1 j M.
L o s v a lo re s d e C I50 d e lo s c o m p u e s to s d e re fe re n c ia 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320, e s tá n c o m p re n d id o s e n tre 0.1 j M y m e n o s d e 1 j M.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s to d e fó rm u la :
Figure imgf000083_0001
o u n a s a l d e a d ic ió n d e á c id o d e l m is m o .
2. U n c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, d e fó rm u la :
Figure imgf000083_0002
en fo rm a d e b a s e lib re .
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