KR101905350B1 - 특정 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피라진, 이들의 조성물 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피라진, 이들의 조성물 및 이들의 사용 방법을 제공한다.

Description

특정 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피라진, 이들의 조성물 및 이들의 사용 방법{CERTAIN TRIAZOLOPYRIDINES AND TRIAZOLOPYRAZINES, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF USE THEREFOR}
본 발명은 특정 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피라진, 이들의 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
간세포 성장 인자(HGF) 수용체로도 공지된 c-Met 단백질은 c-met 종양발생유전자(oncogene)에 의해 코딩되는, 티로신 키나제 활성을 나타내는 경막 190 kDa 이종이량체이다. HGF/c-Met 신호전달 경로는 유사분열, 증식, 형태발생 및 혈관신생 활성을 포함하는 다양한 세포 반응을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. HGF/c-Met 경로의 억제는 암의 치료에 대한 상당한 잠재력을 갖는다.
하나 이상의 하기 화학식 1의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112017079313915-pat00001
상기 식에서,
X는 N이고, Y는 -O-, -S- 및 -N(R7)-로부터 선택되고, R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
X는 N이고, Y는 부재하고, R1은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 축합된 이환 헤테로아릴이거나; 또는
X는 C(R6)이고, Y는 -O-, -S- 및 -N(R7)-로부터 선택되거나 Y는 부재하고, R1은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택된 고리를 형성하고;
R4는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로를 제외하고 이들 각각은 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알콕시; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 사이클로알콕시; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알콕시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 할로, OH, NH2, CF3, -CF2H, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 선택되고;
R6은 수소, -OH, -NH2, -NHC(O)R11, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 할로, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클 고리를 형성하고, 이 헤테로사이클 고리는 할로, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 헤테로사이클 고리 내에 -O-, -S- 및 -N(R15)-로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 더 포함하고;
R15는 수소, 저급 알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택되며;
단, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 4-피리디닐이 아니고;
X가 N이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3 및 R5가 수소이고, Y가 부재하는 경우, R1은 퀴놀린-6-일, 7-플루오로퀴놀린-6-일, 3-퀴나졸린-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일이 아니고;
X가 N이고, R2, R3 및 R5가 수소이고, Y가 -O- 또는 -N(R7)-이고, R1이 퀴놀린-6-일, 7-플루오로퀴놀린-6-일, 3-퀴나졸린-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일인 경우, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물도 제공된다.
수용체를 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, c-Met의 활성을 억제하는 방법도 제공된다.
유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염을 c-Met의 억제에 반응하는 암의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, c-Met의 억제에 반응하는 암을 치료하는 방법도 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 단어, 어구 및 부호는 이들이 사용된 문맥이 달리 명시하는 경우를 제외하고 일반적으로 이하에 기재된 의미를 갖는다. 하기 약어들 및 용어들은 표시된 의미를 갖는다:
2개의 문자 또는 부호 사이에 존재하지 않는 대쉬("-")는 치환기에 대한 부착점을 표시하기 위해 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다.
"알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 의미한다. 알콕시 기는 통상적으로 산소 가교를 통해 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알콕시"는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 지칭한다.
본원에서 용어 "알케닐"은 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유하는 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐 및 2-부테닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 용어 "알키닐"은 하나 이상의 C≡C 삼중 결합을 함유하는 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐 기의 예로는 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 포화된 및 부분적으로 불포화된 환형 탄화수소 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 상기 고리는 포화될 수 있거나 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나(즉, 부분적으로 불포화될 수 있으나) 전체적으로 공액화되지 않는다.
"아릴"은 5원 및 6원 탄소환 방향족 고리, 예를 들면, 벤젠; 하나 이상의 고리가 탄소환 및 방향족 고리인 이환 고리계, 예를 들면, 나프탈렌, 인단 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린; 및 하나 이상의 고리가 탄소환 및 방향족 고리인 삼환 고리계, 예를 들면, 플루오렌을 포함한다.
예를 들면, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클 고리에 축합된(단, 부착점은 탄소환 방향족 고리에 존재함) 5원 및 6원 탄소환 방향족 고리를 포함한다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 이가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해, "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 일가 다환 탄화수소 라디칼로부터 유도된 이가 라디칼은 상응하는 일가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되는데, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 이하에 별도로 정의된 헤테로아릴을 어떠한 방식으로든 포함하거나 헤테로아릴과 어떠한 방식으로든 중첩되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 탄소환 방향족 고리가 헤테로사이클 방향족 고리와 축합되는 경우, 생성된 고리계는 본원에서 정의된 바와 같이 아릴이 아니라 헤테로아릴이다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 용어 "할로겐" 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자, 예를 들면, 1 내지 4개의 이종원자, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소인 5원 내지 8원 방향족 단환 고리; N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자, 예를 들면, 1 내지 4개의 이종원자, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소이고 하나 이상의 이종원자가 방향족 고리에 존재하는 8원 내지 12원 이환 고리; 및 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자, 예를 들면, 1 내지 4개의 이종원자, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 이종원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소이고 하나 이상의 이종원자가 방향족 고리에 존재하는 11원 내지 14원 삼환 고리를 지칭한다.
예를 들면, 헤테로아릴은 5원 내지 7원 사이클로알킬 고리에 축합된 5원 내지 7원 헤테로사이클 방향족 고리를 포함한다. 고리들 중 하나만이 하나 이상의 이종원자를 함유하는 이러한 축합된 이환 헤테로아릴 고리계의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 존재할 수 있다.
헤테로아릴 기의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 이종원자들은 서로 인접하지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 S 및 O 원자의 총 수는 2이하이다. 일부 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다.
헤테로아릴 기의 예로는 (우선적으로 1로 배정된 결합 위치로부터 번호 매겨진) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
자유 원자가를 갖는 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해, "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 일가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 이가 라디칼은 상응하는 일가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되는데, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 피리딜 기는 피리딜리덴으로 명명된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 아릴을 포함하거나 아릴과 중첩되지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리계, 예컨대, 피리디닐 N-옥사이드도 포함한다.
"헤테로사이클"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 이종원자 및 상기 이종원자들 중 하나 이상을 포함하는 조합물 이외에 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 통상적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 단일 지방족 고리를 의미한다. 또한,"헤테로사이클"은 5원 및 6원 탄소환 방향족 고리와 축합된(단, 부착점은 헤테로사이클 고리에 존재함), N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 상기 고리는 포화될 수 있거나 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다(즉, 부분적으로 불포화될 수 있다). 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로사이클 고리 내의 탄소 또는 이종원자일 수 있다.
적합한 헤테로사이클은 예를 들면, (우선적으로 1로 배정된 결합 위치로부터 번호 매겨진) 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐 및 2,5-피페라지닐을 포함한다. (산소가 우선적으로 1로 배정되어 번호 매겨진) 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐을 포함하는 모르폴리닐 기도 고려된다. 또한, 치환된 헤테로사이클은 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계, 예컨대, 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고 해당 설명이 상기 사건 또는 상황이 얼어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬"은 "알킬" 및 이하에 정의된 바와 같은 "치환된 알킬" 둘다를 포함한다. 당업자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 대하여 이러한 기가 입체적으로 비현실적인, 합성적으로 실현불가능한 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하기 위한 것이 아님을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 기로 치환된다는 것(단, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않음)을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 상기 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 치환기 및/또는 변수의 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 발생시키는 경우에만 이러한 조합이 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 단리 및 적어도 실용적인 유용성을 갖는 약제로서의 후속 제제화를 견딜만큼 충분히 강한 화합물을 내포하기 위한 것이다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 치환기는 모핵 구조 내와 함께 명명된다. 예를 들면, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되어 있는 경우, 이 치환기와 모핵 구조의 부착점은 알킬 부분에 존재한다는 것을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, "하나 이상의 기로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 2개의 수소가 표시된 치환기 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 독립적으로 치환된다는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "하나 이상의 기로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 3개의 수소가 표시된 치환기 군으로부터 선택된 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "하나 이상의 기로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 4개의 수소가 표시된 치환기 군으로부터 선택된 4개의 치환기로 독립적으로 치환된다는 것을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 이의 광학 이성질체, 라세미체 및 이들의 다른 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학적 활성 형태는 비대칭 합성에 의해, 또는 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다. 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분리는 예를 들면, 통상적인 방법, 예컨대, 분리제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 이용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z 형태 및 E 형태(또는 시스 형태 및 트랜스 형태)를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 용어 "화합물"은 이 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함하기 위한 것이다. 이러한 화합물은 다형체 및 포접체를 포함하는 결정 형태도 포함한다. 유사하게, 용어 "염"은 화합물의 염의 모든 이성질체, 라세미체, 다른 혼합물, Z 및 E 형태, 호변이성질체 형태 및 결정 형태를 포함하기 위한 것이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 무기산과의 염, 예컨대, 염산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설핀산염, 질산염 및 유사 염; 및 유기산과의 염, 예컨대, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 석신산염, 구연산염, 아세트산염, 젖산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 2-히드록시에틸설폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 스테아르산염, 및 알칸산염, 예컨대, 아세트산염, HOOC-(CH2)n-COOH(이때, n은 0 내지 4임) 및 유사 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 유사하게, 약학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 자유 염기는 상기 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 자유 염기인 경우, 부가 염, 특히 약학적으로 허용되는 부가 염은 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 상기 자유 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 무독성 약학적으로 허용되는 부가 염을 제조하기 위해 이용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
"용매화물", 예컨대, "수화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 수화물을 포함하는 용매화물을 포함하기 위한 것이다. 유사하게, "염"은 염의 용매화물, 예컨대, 수화물을 포함한다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용되는 용매화물, 예컨대, 일수화물 및 반수화물을 포함하는 수화물이다.
"킬레이트"는 2개(또는 그 이상의) 점에서 화합물과 금속 이온의 배위결합에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 킬레이트를 포함하기 위한 것이다. 유사하게, "염"은 염의 킬레이트를 포함한다.
"비공유 착물"은 화합물과 또 다른 분자의 상호작용에 의해 형성되고, 이때 상기 화합물과 상기 분자 사이에 공유결합이 형성되지 않는다. 예를 들면, 착물화는 반데르발스 상호작용, 수소결합 및 정전기적 상호작용(이온결합으로도 지칭됨)을 통해 일어날 수 있다. 이러한 비공유 착물은 용어 "화합물"에 포함된다.
용어 "수소결합"은 음전성 원자(수소결합 수용체로도 공지되어 있음)와 제2 상대적 음전성 원자(수소결합 공여체로도 공지되어 있음)에 부착된 수소 원자 사이의 결합 형성을 지칭한다. 적합한 수소결합 공여체 및 수용체는 약품화학에서 잘 이해되어 있다[G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)].
본원에서 사용된 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 동의어이고 결합에 부착될 수 있는 분자의 작용기 또는 작용성 단편, 또는 분자의 다른 단편을 표시하기 위한 것이다.
용어 "활성제"는 생물학적 활성을 나타내는 화학물질을 표시하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, "활성제"는 약학적 유용성을 갖는 화학물질이다.
"치료하는", "치료" 또는 "경감"은 암, 암의 증상 또는 암에 대한 소인을 치유하거나, 치료하거나, 경감하거나, 완화하거나, 변경시키거나, 제거하거나, 호전시키거나, 개선하거나, 또는 영향을 미치기 위한 목적으로 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염을, 암, 암의 증상 또는 암에 대한 소인을 갖는 피험체에게 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량"은 피험체에서 질환 또는 장애를 "치료하기"에 효과적인, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다. 암의 경우, 유효량은 상기 "치료하는", "치료" 및 "경감"의 정의에 기재된 바와 같이 피험체에서 관찰될 수 있거나 측정될 수 있는 변화들 중 임의의 변화를 야기할 수 있다. 예를 들면, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시킬 수 있거나; 종양 크기를 감소시킬 수 있거나; 예를 들면, 종양이 연질 조직 및 골 내로 퍼지는 것을 포함하는 말초 기관 내로의 종양 세포 침윤을 억제하거나 중단시킬 수 있거나; 종양 전이를 억제하거나 중단시킬 수 있거나; 종양 성장을 억제하거나 중단시킬 수 있거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화할 수 있거나; 이환율 및 사망률을 감소시킬 수 있거나; 삶의 질을 개선할 수 있거나; 또는 이러한 효과들의 조합 효과를 나타낼 수 있다. 유효량은 c-Met 활성의 억제에 반응하는 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 암 요법의 경우, 생체내 효능은 예를 들면, 생존 기간, 질환 진행까지의 시간(TTP), 반응 속도(RR), 반응 기간 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 유효량은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 약제의 동시사용에 따라 변경될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성의 감소를 표시한다. "c-Met 활성의 억제"는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 부재 하에서의 c-Met의 활성에 비해 상기 하나 이상의 화합물 및/또는 상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 존재에 대한 직접적인 또는 간접적인 반응으로서의 c-Met의 활성 감소를 지칭하다. 상기 활성 감소는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염과 c-Met의 직접적인 상호작용, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염과 c-Met 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 존재는 c-Met에 직접적으로 결합함으로써, 또 다른 인자가 (직접적으로 또는 간접적으로) c-Met 활성을 감소시키게 함으로써, 또는 세포 또는 유기체에 존재하는 c-Met의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 c-Met 활성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세한 설명은 이하에 기재된다.
하나 이상의 하기 화학식 1의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112017079313915-pat00002
상기 식에서,
X는 N이고, Y는 -O-, -S- 및 -N(R7)-로부터 선택되고, R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
X는 N이고, Y는 부재하고, R1은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 축합된 이환 헤테로아릴이거나; 또는
X는 C(R6)이고, Y는 -O-, -S- 및 -N(R7)-로부터 선택되거나 Y는 부재하고, R1은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택된 고리를 형성하고;
R4는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로를 제외하고 이들 각각은 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알콕시; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 사이클로알콕시; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알콕시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 할로, OH, NH2, CF3, -CF2H, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 선택되고;
R6은 수소, -OH, -NH2, -NHC(O)R11, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 할로, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클 고리를 형성하고, 이 헤테로사이클 고리는 할로, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 헤테로사이클 고리 내에 -O-, -S- 및 -N(R15)-로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 더 포함하고;
R15는 수소, 저급 알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택되며;
단, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 4-피리디닐이 아니고;
X가 N이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3 및 R5가 수소이고, Y가 부재하는 경우, R1은 퀴놀린-6-일, 7-플루오로퀴놀린-6-일, 3-퀴나졸린-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일이 아니고;
X가 N이고, R2, R3 및 R5가 수소이고, Y가 -O- 또는 -N(R7)-이고, R1이 퀴놀린-6-일, 7-플루오로퀴놀린-6-일, 3-퀴나졸린-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일인 경우, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, X는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 C(R6)이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소, 할로 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, Y는 -O-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -S-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -N(R7)-이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, Y는 부재한다.
일부 실시양태에서, R1은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 퀴놀린-6-일, 티에노[3,2-c]피리딘-2-일, 벤조[d]티아졸-6-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 퀴놀린-6-일이다.
일부 실시양태에서, R1은 하기 고리계들로부터 선택된 고리계이다:
Figure 112017079313915-pat00003
상기 식들에서, 상기 고리계들 각각은 할로, CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 상기 고리계 각각은 이 고리계 내의 고리들 중 어느 하나 상의 임의의 개방 원자가에서 R2 및 R3을 갖는 탄소에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 하기 고리계들로부터 선택된 고리계이다:
Figure 112017079313915-pat00004
상기 식들에서, 상기 고리계들 각각은 할로, CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NR13R14로 치환된 저급 알킬 및 헤테로사이클로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 상기 도시된 상기 고리계 각각은 표시된 위치에서 R2 및 R3을 갖는 탄소에 부착된다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이고, R3은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이고, R3은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4는 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알콕시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로, 히드록시, -NR13S(O)nR12, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알콕시 및 저급 알콕시로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알콕시 및 저급 알콕시로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알콕시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리딘-1일, 피페리딘-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 모르폴린-4-일 및 6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알콕시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 모르폴린-4-일 및 6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, CF3, -CF2H, 히드록시, 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알콕시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알콕시; 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬; 및 저급 알킬, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 저급 알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 저급 알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
본원에 기재된 화합물 1 내지 332로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염도 제공된다.
본원에 기재된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 공지되어 있는 방법에 의해 상업적으로 입수될 수 있는 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식은 대다수의 화합물의 제조에 대한 방법을 예시한다. 반응식 각각에서, LG 및 LG'는 동일하거나 상이할 수 있는 이탈기이다. Y'는 -NHR7, -OH, -SH, -B(OH)2 또는 B(OR')2이고, R1, R2, R3, R4, R5 및 Y는 본원에서 정의된 바와 같다.
[반응식 I]
Figure 112017079313915-pat00005
[반응식 II]
Figure 112017079313915-pat00006
이로써 수득된 화합물은 그의 말단 위치에서 추가로 변형되어 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 합성 화학 변환은 예를 들면, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)], 문헌[L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)] 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이들의 후속 개정판에 기재되어 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염은 사용 전에 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 다른 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물도 제공된다.
본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 다양한 공지된 방식으로, 예컨대, 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 이식된 저장소(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 관주 기법을 포함한다.
경구 조성물은 정제, 캡슐제, 유제, 및 수용성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 제형일 수 있다. 정제를 위해 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘도 전형적으로 정제에 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 유제가 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁화제와 조합된 유성 상(phase)에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 일부 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가될 수 있다.
멸균 주사가능한 조성물(예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액)은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, 트윈(Tween) 80) 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클 및 용매들 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질(예를 들면, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드)로서 사용된다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 약학적으로 허용되는 천연 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유이기 때문에 주사가능한 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제도 함유할 수 있다.
흡입 조성물은 약학 제제화 분야에서 잘 공지되어 있는 기법에 따라 제조될 수 있고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지되어 있는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용함으로써 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
국소 조성물은 오일, 크림, 로션, 연고 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이 조성물에 적합한 담체는 식물유 또는 광유, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 활성 성분이 용해될 수 있는 담체이다. 또한, 원하는 경우, 유화제, 안정화제, 보습제 및 산화방지제뿐만 아니라 착색제 또는 향료도 포함될 수 있다. 추가로, 경피 침투 향상제가 이들 국소 제제에서 사용될 수 있다. 이러한 향상제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 발견될 수 있다.
크림은 광유, 자가 유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제제화될 수 있고, 이때 상기 혼합물에는 소량의 오일, 예컨대, 아몬드유에 용해된 활성 성분이 혼합되어 있다. 이러한 크림의 일례는 약 40부의 물, 약 20부의 밀랍, 약 40부의 광유 및 약 1부의 아몬드유를 포함하는 크림이다. 연고는 식물유, 예컨대, 아몬드유 중의 활성 성분의 용액을 가온된 연질 파라핀과 혼합하고 혼합물을 냉각시킴으로써 제제화될 수 있다. 이러한 연고의 일례는 약 30중량%의 아몬드유 및 약 70중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 연고이다.
약학적으로 허용되는 담체는 조성물의 활성 성분과 상용가능하고(일부 경우, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고) 치료될 피험체에게 유해하지 않은 담체를 지칭한다. 예를 들면, 가용화제, 예컨대, (본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염과 함께 보다 높은 가용성의 특정 착물을 형성하는) 사이클로덱스트린은 활성 성분의 전달을 위한 약학적 부형제로서 사용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 안료, 예컨대, 디앤드씨 옐로우(D&C Yellow) # 10이 있다.
적합한 시험관내 분석을 이용하여 c-Met의 활성 억제에 있어서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 예비적으로 평가할 수 있다. 암 치료에 있어서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 생체내 분석으로 더 조사할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 암을 갖는 동물(예를 들면, 마우스 모델)에게 투여할 수 있고, 그의 치료 효과를 평가할 수 있다. 결과에 기초하여, 적절한 투여량 범위 및 동물, 예컨대, 인간에 대한 투여 경로도 결정할 수 있다.
c-Met의 활성 억제 방법도 제공된다. 이 방법은 수용체를, c-Met의 활성을 억제하기에 효과적인 소정량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 예를 들면, 암을 갖는 피험체에서 유리한 치료 또는 예방 효과를 달성할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "암"은 비제어된 또는 비조절된 세포 증식, 감소된 세포 분화, 주변 조직을 침습하는 부적절한 능력, 및/또는 이소(ectopic) 부위에서 신규 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포 장애를 지칭한다. 용어 "암"은 고형 종양 및 혈액유래 종양을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 골, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 암 및 전이성 암을 더 포함한다.
고형 종양의 비제한적 예로는 췌장암; 방광암; 결장직장암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐 의존성 전립선암 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 예를 들면, 전이성 신장 세포 암종을 포함하는 신장암; 간세포암; 예를 들면, 비소세포 폐암(NSCLC), 기관지폐포 암종(BAC) 및 폐의 선암종을 포함하는 폐암; 예를 들면, 진행성 상피암 또는 원발성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁암; 위암; 식도암; 예를 들면, 두경부의 편평세포 암종을 포함하는 두경부암; 예를 들면, 악성 흑색종을 포함하는 피부암; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예를 들면, 아교종, 역형성 희소돌기아교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형성 아교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종을 포함하는 뇌종양; 골암; 연조직 육종; 및 갑상선 암종이 있다.
혈액암의 비제한적 예로는 급성 골수성 백혈병(AML); 가속화된 만성 골수성 백혈병(CML) 및 CML 급성전환기(CML-BP)를 포함하는 CML; 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 호지킨병(HD); 소포성 림프종 및 외투세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종(NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia); 불응성 빈혈(RA), 고리철적혈모구를 동반하는 불응성 빈혈(RARS), 과도한 모세포를 동반하는 불응성 빈혈(RAEB) 및 전환기 RAEB(RAEB-T)를 포함하는 골수이형성 증후군(MDS); 및 골수증식성 증후군이 있다.
일부 실시양태에서, 치료될 암의 예로는 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 뇌암, 골암 및 백혈병이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 치료될 질환 또는 증상을 갖는 환자에게 통상적으로 투여되는 치료제이다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염은 단일 투여 제형 또는 별도의 투여 제형으로서 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제가 별도의 투여 제형으로서 투여되는 경우, 상기 다른 치료제는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 투여와 동일한 시간에, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염은 항신생물제(anti-neoplastic agent)와 함께 투여된다. 본원에서 사용된 용어 "항신생물제"는 암을 치료하기 위한 목적으로 암을 갖는 피험체에게 투여되는 임의의 물질을 지칭한다. 항신생물제의 비제한적 예로는 방사선요법; 면역요법; DNA 손상 화학요법제; 및 세포 복제를 파괴하는 화학요법제가 있다.
DNA 손상 화학요법제의 비제한적 예로는 토포이소머라제(topoisomerase) I 억제제(예를 들면, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 캠포테신(camptothecin) 및 이의 유사체 또는 대사물질, 및 독소루비신(doxorubicin)); 토포이소머라제 II 억제제(예를 들면, 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide) 및 다우노루비신(daunorubicin)); 알킬화제(예를 들면, 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 이포스아미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 스트렙토조신(streptozocin), 데카르바진(decarbazine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin) C 및 사이클로포스프아미드(cyclophosphamide)); DNA 인터칼레이터(intercalator)(예를 들면, 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin)); DNA 인터칼레이터 및 자유 라디칼 발생제, 예컨대, 블레오마이신(bleomycin); 및 뉴클레오시드 모사체(예를 들면, 5-플루오로우라실, 카페시티빈(capecitibine), 젬시타빈(gemcitabine), 플루다라빈(fludarabine), 사이타라빈(cytarabine), 머캡토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 펜토스타틴(pentostatin) 및 히드록시우레아(hydroxyurea))가 있다.
세포 복제를 파괴하는 화학요법제는 패클리탁셀(paclitaxel), 독세탁셀(docetaxel) 및 관련 유사체; 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin) 및 관련 유사체; 탈리도마이드(thalidomide) 및 관련 유사체(예를 들면, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나제 억제제(예를 들면, 이마티니브 메실레이트(imatinib mesylate) 및 제피티니브(gefitinib)); 프로테아솜(proteasome) 억제제(예를 들면, 보르테조미브(bortezomib)); I 카파 B 키나제의 억제제를 포함하는 NF-카파 B 억제제; 암에서 과다발현된 단백질에 결합하여 세포 복제를 하향조절하는 항체(예를 들면, 트라스투주마브(trastuzumab), 리투시마브(rituximab), 세툭시마브(cetuximab) 및 베바시주마브(bevacizumab)); 및 암에서 상향조절되거나, 과다발현되거나 또는 활성화되는 것으로 공지된 단백질 또는 효소(이의 억제는 세포 복제를 하향조절함)의 다른 억제제를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시하기 위한 것이고 어떠한 방식으로든 한정하기 위한 것으로 간주되어서는 안 된다. 사용된 수치(예를 들면, 양, 온도 등)에 대하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 약간의 실험 오차 및 편차가 해결되어야 한다. 달리 명시되어 있지 않은 한, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다. 모든 MS 데이터는 아질런트(agilent) 6120 아질런트 1100에 의해 확인되었다. 본 발명에서 사용된 중간체를 제외한 모든 시약들은 상업적으로 입수될 수 있다. 상기 시약들을 제외한 모든 화합물 명칭은 켐드로우(Chemdraw) 8.0에 의해 발생되었다.
하기 실시예에서, 하기 약어들이 사용된다:
AIBN: a,a'-아조-이소부티로니트릴
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc: tert-부톡시카르보닐
Boc20: 디-tert-부틸-디카르보네이트
i-BuNO2: 이소부틸니트라이트
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DEA: N,N-디에틸아민
ee: 거울상이성질체 과량
Et3N: 트리에틸아민
h: 시간
HATU: 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HMTA: 헥사메틸렌테트라민
HOAc: 아세트산
라웨손(Lawesson) 시약: 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄
㎖: 밀리리터(s)
min: 분(s)
MeOH: 메탄올
MsCl: 염화메탄설포닐
NBS: N-브로모석신이미드
Pd(dppf)Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ll)디클로라이드 디클로로메탄 착물
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)
PPh3: 트리페닐포스핀
THF: 테트라히드로푸란
Ti(i-OPr)4: 티탄(IV) 이소프로폭사이드
잔트포스(Xantphos): 9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐
아민(반응식 I 및 II에서 NH 2 CR 1 R 2 R 3 )의 합성:
중간체 A:
Figure 112017079313915-pat00007
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드(A-2)
HMTA(9.42 g, 67.3 mmol)를 아세트산(20 ㎖) 및 물(40 ㎖) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(A-1)(7.23 g, 61.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 생성된 침전물을 수집하고 건조하여 표제 화합물(7.90 g)을 수득하였다. MS (m/z): 147 (M+1)+.
(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올(A-3)
NaBH4(1.30 g, 34.21 mmol)를 EtOH(150 ㎖) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드(A-2)(5.0 g, 34.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.0 g)을 수득하였다. MS (m/z): 149 (M+1)+.
3-(아이도메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(A-4)
DPPA(3.71 g, 13.5 mmol) 및 DBU(0.821 g, 5.4 mmol)를 무수 THF(50 ㎖) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올(A-3)(1.0 g, 6.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 6시간 동안 환류시킨 후 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.587 g)을 수득하였다. MS (m/z): 174 (M+1)+.
(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄아민(A)
10% Pd/C(1.10 g)을 EtOAc(150 ㎖) 중의 3-(아지도메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(A-4)(1.50 g, 8.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 대기압의 H2 하에 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물(1.15 g)을 수득하였다.
중간체 B:
Figure 112017079313915-pat00008
1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온(B-2)
브롬화메틸마그네슘(42 ㎖, 3 M 에틸 에테르 용액)을 0℃에서 THF(100 ㎖) 중의 2-클로로니코틴산(B-1)(7.88 g, 50.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완결시, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(150 ㎖)에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온(B-2)을 수득하였다. MS (m/z): 156 (M+1)+.
3-메틸-1H-피라졸로피롤로[3,4-b]피리딘(B-3)
피리딘(80 ㎖) 중의 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온(B-2)(6 g, 38.6 mmol) 및 히드라진(85%, 9.1 g, 154.4 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하고 물(80 ㎖)로 희석한 후 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 134 (M+1)+.
tert-부틸 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(B-4)
(Boc)20(16.4 g, 75 mmol), DMAP(610 mg, 5 mmol) 및 Et3N(10 g, 100 mmol)을 EtOAc(300 ㎖) 중의 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(B-3)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.3 g, 2 단계에 의해 45.5%)을 수득하였다. MS (m/z): 134.
3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(B-5)
NBS(641 mg, 3.6 mmol) 및 AIBN(70 mg, 0.3 mmol)을 CCl4(15 ㎖) 중의 tert-부틸 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(B-4)(699 mg, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반한 후 여과하였다. 여과액을 포화된 수성 Na2CO3(15 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 212 (M+1)+.
3-(아이도메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(B-6)
DMF(6 ㎖) 중의 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(B-5) 및 NaN3(390 mg, 6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(40 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 고체를 수득하였다(152 mg, 2 단계에 의해 29.1%).
(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄아미늄 클로라이드(B)
THF(20 ㎖) 중의 3-(아지도메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(B-6)(152 mg, 0.87 mmol), PPh3(465 mg, 1 .74 mmol) 및 1 ㎖ NH4OH의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 2 M HCl로 처리하여 침전물을 생성하였다. 상기 침전물을 여과를 통해 수집하여 표제 화합물(121 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 149 (M+1)+.
중간체 C:
Figure 112017079313915-pat00009
메틸 3-아미노티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트(C-2)
메틸 티오글리콜레이트(0.709 ㎖, 7.93 mmol)를 DMF(10 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 3-클로로피리딘-2-카르보니트릴(C-1)(1.01 g, 7.29 mmol) 및 K2CO3(1.10 g, 7.96 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉수(70 ㎖)로 급랭시키고 얼음 상에 놓아 침전을 향상시켰다. 침전물을 여과를 통해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 209 (M+1)+.
메틸 티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트(C-3)
최소량의 물 중의 아질산나트륨(620 mg, 8.98 mmol)을 얼음조 내에서 냉각된 차아인산(35 ㎖) 중의 메틸 3-아미노티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트(C-2)(930 mg, 4.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조 내에서 3시간 동안 교반한 후, 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 약 7.0으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 194 (M+1)+.
티에노[3,2-b]피리딘-2-일메탄올(C-4)
무수 THF(25 ㎖) 중의 LiAlH4(472 mg, 12.4 mmol)를 0℃에서 무수 THF(30 ㎖) 중의 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트(C-3)(600 mg, 3.1 mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 166 (M+1)+.
2-(클로로메틸)티에노[3,2-b]피리딘(C-5)
SOCl2(120 mg)를 무수 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 티에노[3,2-b]피리딘-2-일메탄올(C-4)(17 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 184 (M+1)+.
티에노[3,2-b]피리딘-2-일메탄아민(C)
2-(클로로메틸)티에노[3,2-b]피리딘(C-5)(183 mg, 1 mmol)을 NH3/메탄올(7 N, 10 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. MS (m/z): 165 (M+1)+.
중간체 D 및 D'
메틸 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트(D-2)
K2CO3(1.66 g, 12 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(1.07 ㎖, 12 mmol)를 DMF(10 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해된 4-클로로피리딘-3-카르복스알데히드(D-1)(1.4 g, 10 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한 후 냉수로 급랭시켰다. 플라스크를 얼음 상에 놓아 침전을 향상시켰다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 공기 건조하여 표제 화합물(1.23 g)을 수득하였다. MS (m/z): 194 (M+1)+.
티에노[3,2-c]피리딘-2-일메탄올(D-3)
LiAlH4(4.42 g, 116.4 mmol)를 0℃에서 무수 THF(250 ㎖) 중의 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트(D-2)(15 g, 77.6 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하여 급랭시키고 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔사를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(10.3 g).
Figure 112017079313915-pat00010
2-(아지도메틸)티에노[3,2-c]피리딘(D-4)
THF(50 ㎖) 중의 DPPA(8 g, 6.26 ㎖, 29.1 mmol)를, 티에노[3,2-c]피리딘-2-일메탄올(D-3)(3.2 g, 19.4 mmol)을 함유하는 화염 건조된 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 후, 주사기를 통해 DBU(4.43 g, 4 ㎖, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물과 에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.27 g)을 수득하였다. MS (m/z): 191 (M+1)+.
티에노[3,2-c]피리딘-2-일메탄아민 히드로클로라이드(D)
Ph3P(8.27 g, 31.5 mmol)를 무수 THF(50 ㎖) 중의 2-(아지도메틸)티에노[3,2-c]피리딘(D-4)(3 g, 15.8 mmol)의 용액에 첨가한 후 NH4OH(2 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5 g)을 수득하였다.
티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산(D'-1)
LiOH.H2O(5.2 g, 124.2 mmol)을 MeOH(150 ㎖) 및 H2O(15 ㎖) 중의 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트(D-2)(12 g, 62.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 1 N 수성 HCl로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과를 통해 수집하고 공기 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 179 (M)+.
N-메톡시-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드(D'-2)
Et3N(19.5 g, 26.6 ㎖, 192.6 mmol)을 DCM(200 ㎖) 및 DMF(50 ㎖) 중의 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산(D'-1)(11.5 g, 64.2 mmol)의 용액에 첨가한 후 HATU(36.6 g, 96.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(6.9 g, 70.6 mmol)로 처리하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 223 (M+1)+.
1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)에탄온(D'-3)
MeMgBr(에틸 에테르 중의 3 M, 25 ㎖, 75 mmol)을 N2 하에 0℃에서 무수 THF(150 ㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드(D'-2)(11.1 g, 50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응액을 급랭시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 178 (M+1)+.
1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)에탄올(D'-4)
LiAlH4(1.13 g, 1.5 mmol)를 0℃에서 무수 THF(50 ㎖) 중의 1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)에탄온(D'-3)(3.5 g, 1 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 급랭시키고 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고 농축한 후 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)에탄아민(D')
전술된 바와 같이 중간체 A-3으로부터 중간체 A를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)에탄올(D'-4)로부터 중간체 D'를 제조하였다.
중간체 E:
Figure 112017079313915-pat00011
티에노[2,3-b]피리딘-2-일메탄올(E-2)
전술된 바와 같이 중간체 A-2로부터 중간체 A-3을 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 티에노[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드(E-1)로부터 화합물 E-2를 제조하였다. MS (m/z): 166 (M+1)+.
티에노[2,3-b]피리딘-2-일메탄아민(E)
전술된 바와 같이 중간체 C-4로부터 중간체 C를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 티에노[2,3-b]피리딘-2-일메탄올(E-2)로부터 중간체 E를 제조하였다. MS (m/z): 165 (M+1)+.
중간체 F:
Figure 112017079313915-pat00012
메틸 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트(F-2)
농축된 H2SO4(2.0 ㎖)를 MeOH(250 ㎖) 중의 5-메틸티오펜-2-카르복실산(F-1)(14.0 g, 0.1 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 60시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 희석하였다. 그 다음, 유기 용액을 포화된 Na2CO3 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(13.4 g)을 수득하였다.
메틸 5-메틸-4-니트로티오펜-2-카르복실레이트(F-3)
농축된 H2SO4(20 ㎖) 중의 농축된 HNO3(7.2 ㎖, 111.5 mmol)의 용액을 0℃에서 농축된 H2SO4(30 ㎖) 중의 메틸 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트(F-2)(13.4 g, 86.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 생성물(14.8 g)로서 수집하였다.
메틸 4-아미노-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트(F-4)
레이니 Ni을 MeOH/THF(1:1, 300 ㎖) 중의 메틸 5-메틸-4-니트로티오펜-2-카르복실레이트(F-3)(14.8 g, 73.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 충전시킨 후, 1 대기압의 수소 하에 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 레이니 Ni을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 수성 HCl(1 N, 150 ㎖)로 처리하고 여과하였다. 여과액을 수성 NaOH(1 N)로 처리하여 pH를 약 8 내지 9로 조절하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하여 표제 화합물(8.1 g)을 수득하였다.
메틸 1-아세틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(F-5)
아세트산 무수물(16.0 g, 0.12 mol) 및 아세트산칼륨(1.5 g, 15.1 mmol)을 톨루엔(120 ㎖) 중의 메틸 4-아미노-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트(F-4)(5.1 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 아질산이소부틸(10.5 g, 90.0 mmol)로 처리한 다음, 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 Pet/EtOAc=10/1로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 생성물로서 표제 화합물(5.3 g)을 수득하였다.
(1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메탄올(F-6)
NaBH4(836 mg, 22.0 mmol)를 MeOH(30 ㎖) 중의 메틸 1-아세틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(F-5)(4.5 g, 20.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 무수 THF(80 ㎖)에 용해시킨 후, LiAlH4(1.5 g, 40.0 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NH4Cl 수용액을 적가하여 반응액을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물(2.9 g)을 수득하였다.
(1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메탄아미늄 클로라이드(F)
전술된 바와 같이 중간체 D-3으로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 (1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메탄올(F-6)로부터 중간체 F를 제조하였다.
중간체 G 및 G':
1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산(G-1)
KOH 수용액(6 N, 10 ㎖)을 MeOH(15 ㎖) 중의 메틸 1-아세틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(F-5)(4.9 g, 21 .8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 수성 HCl(6 N)을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하여 표제 화합물(3.0 g)을 수득하였다.
Figure 112017079313915-pat00013
메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(G-2)
농축된 H2SO4(0.3 ㎖)를 MeOH(50 ㎖) 중의 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산(G-1)(3.0 g, 17.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 60시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 상기 혼합물을 희석하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물(2.4 g)을 수득하였다.
메틸 2-에틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(G-3) 및 메틸 1-에틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(G'-3)
브로모에탄(915 mg, 8.3 mmol) 및 K2CO3(1.7 g, 12.6 mmol)을 DMF(4 ㎖) 중의 메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(G-2)(760 mg, 4.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 관 내에서 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 하기 2종의 생성물을 수득하였다:
메틸 2-에틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(351 mg)(G-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
메틸 1-에틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(272 mg)(G'-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
(2-에틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메탄아미늄 클로라이드(G)
전술된 바와 같이 중간체 D-2로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 2-에틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(G-3)로부터 중간체 G를 제조하였다. MS (m/z): 182 (M+1)+.
(1-에틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메탄아민 클로라이드(G')
전술된 바와 같이 중간체 D-2로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 1-에틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(G'-3)로부터 중간체 G'를 제조하였다. MS (m/z): 182 (M+1)+.
중간체 H 및 H':
Figure 112017079313915-pat00014
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드(H-2)
NH3.H2O(6 ㎖)를 MeOH(2 ㎖) 중의 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(H-1)(880 mg, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공 하에 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 황색 고체로서 표제 화합물(805 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 162 (M+1)+.
(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민(H)
LiAlH4(570 mg, 15 mmol)를 1 대기압의 N2 하에 0℃에서 무수 THF(10 ㎖) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드(H-2)(805 mg, 5.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(720 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 148 (M+1)+.
메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(H'-1)
NaH(240 mg, 6 mmol)를 0℃에서 무수 THF(5 ㎖) 중의 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(H-1)(528 mg, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 N2 하에 0.5시간 동안 교반한 후 SEMCl(526 mg, 3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응액을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(750 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 307 (M+1)+.
(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민(H')
전술된 바와 같이 중간체 D-2로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(H'-1)로부터 중간체 H'를 제조하였다. MS (m/z): 278 (M+1)+.
중간체 I:
Figure 112017079313915-pat00015
(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄아민(I)
전술된 바와 같이 중간체 H를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트(I-1)로부터 중간체 I를 제조하였다. MS (m/z): 148 (M+1)+.
중간체 J:
Figure 112017079313915-pat00016
티에노[2,3-b]피리딘(J-2)
주석(25 g)을 0℃에서 2-니트로티오펜(J-1)(13 g, 0.1 mol)과 농축된 염화수소산(195 ㎖)의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 대부분의 주석이 용해된 후, EtOH(70 ㎖) 및 무수 ZnCl2(6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열한 후, EtOH(30 ㎖) 중의 말론알데히드 비스(디에틸 아세탈)(17.2 g, 0.078 mol)로 처리하였다. 생성된 반응액을 85℃에서 1시간 동안 유지한 후, 얼음(100 g) 상에 붓고 NH3.H2O로 염기성화시키고 DCM(75 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 135 (M)+.
3-브로모티에노[2,3-b]피리딘(J-3)
브롬(2.08 g,13 mmol)을, 환류 하에 16시간 동안 교반된 클로로포름(40 ㎖) 중의 티에노[2,3-b]피리딘(J-2)(1.35 g, 10 mmol), 오르토인산일수소이칼륨(940 mg, 5.4 mmol), 중탄산나트륨(840 mg, 10 mmol) 및 황산마그네슘(2.0 g, 16.7 mmol)의 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 교반한 후, 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 크로마토그래피로 정제하였다. MS (m/z): 214 (M+1)+.
티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(J-4)
Pd(PPh3)4(57 mg, 0.05 mmol)를 무수 DMF(4 ㎖) 중의 3-브로모티에노[2,3-b]피리딘(J-3)(107 mg, 0.5 mmol) 및 CuCN(60 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응액을 질소로 탈기시키고 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 냉각된 혼합물을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 161 (M+1)+.
티에노[2,3-b]피리딘-3-일메탄아민(J)
레이니/Ni(약 300 mg)을 NH3.EtOH(25 ㎖) 중의 티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(J-4)(320 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 수소로 탈기시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 165 (M+1)+.
중간체 K:
Figure 112017079313915-pat00017
H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(K-2)
2-클로로아세트알데히드(H2O 중의 40%, 27.5 ㎖, 168 mmol)를 무수 EtOH(160 ㎖) 중의 6-아미노니코티노니트릴(K-1)(4.0 g, 33.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 4시간 동안 환류시킨 후 농축하였다. 생성된 잔사를 물에 용해시키고 포화된 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 표제 화합물(4.80 g)을 수득하였다.
(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄아민(K)
전술된 바와 같이 중간체 J-4로부터 중간체 J를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(K-2)로부터 중간체 K를 제조하였다.
중간체 L:
Figure 112017079313915-pat00018
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴(L-2)
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(35 ㎖, 294 mmol)을 DMF(35 ㎖) 중의 6-아미노니코티노니트릴(L-1)(8.7 g, 73 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 원하는 중간체 N'-(5-시아노피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름아미딘을 수득하였다.
히드록실아민-O-설폰산(11.3 g, 100 mmol)을 메탄올(200 ㎖) 및 피리딘(11.5 ㎖, 143 mmol) 중의 상기 생성물의 빙냉 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔사를 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.5 g)을 수득하였다. MS (m/z): 145 (M+1)+.
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메탄아민(L)
전술된 바와 같이 중간체 J-4로부터 중간체 J를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴(L-2)로부터 중간체 L을 제조하였다.
중간체 M:
Figure 112017079313915-pat00019
피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일메탄아민(M)
전술된 바와 같이 중간체 J-4로부터 중간체 J를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보니트릴(M-1)로부터 중간체 M을 제조하였다. MS (m/z): 149 (M+1)+.
중간체 N:
Figure 112017079313915-pat00020
미국 특허출원 공개공보 제2007/0265272호에 기재된 바와 같이 퀴놀린-6-카르복실산으로부터 중간체 N을 제조하였다.
중간체 O:
Figure 112017079313915-pat00021
퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드(O-2)
3 방울의 DMF를 0℃에서 CH2Cl2(250 ㎖) 중의 퀴놀린-6-카르복실산(O-1)(2.0 g, 11.5 mmol)의 혼합물에 첨가한 후 염화옥살릴(7.3 g, 57.5 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하여 표제 화합물(2.2 g)을 수득하였다.
퀴놀린-6-카르복스아미드(O-3)
암모니아(5 ㎖)를 0℃에서 THF(100 ㎖) 중의 퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드(O-2)(2.2 g, 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하고 물(15 ㎖)로 세척하여 표제 화합물(1.5 g)을 수득하였다. MS (m/z): 173 (M+1)+.
퀴놀린-6-카르보니트릴(O-4)
트리플루오로아세트산 무수물(1.9 g, 8.9 mmol)을 0℃에서 DCM(50 ㎖) 중의 퀴놀린-6-카르복스아미드(O-3)(1.2 g, 7.2 mmol) 및 트리에틸아민(2.2 g, 21.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 물로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 원하는 표제 화합물(1.0 g)을 수득하였다. MS (m/z): 154 (M)+.
1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로판아민(O)
브롬화에틸마그네슘(7.7 mmol, 에틸 에테르 중의 3 M)을 -70℃에서 Et2O(15 ㎖) 중의 퀴놀린-6-카르보니트릴(O-4)(540 mg, 3.5 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4(3.9 mmol, 1.16 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 10분 동안 교반하고 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, BF3.OEt2(7 mmol, 0.88 ㎖)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 1 N 수성 HCl(11 ㎖) 및 에틸 에테르(40 ㎖)를 첨가한 후 NaOH(10% 수성, 30 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 에틸 에테르 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 미정제 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 185 (M+1)+.
중간체 P:
Figure 112017079313915-pat00022
6-브로모-7-플루오로퀴놀린 및 6-브로모-5-플루오로퀴놀린(P-2)
4-브로모-3-플루오로아닐린(P-1)(5.7 g, 30 mmol), 프로판-1,2,3-트리올(11.04 g, 120 mmol), FeSO4.7H2O(1.92 g, 6.9 mmol) 및 니트로벤젠(2.22 g, 18 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 농축된 H2SO4(9.7 g, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물에 붓고 NH3.H2O를 사용하여 pH를 약 8로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 농축된 유기층을 실리카 겔 크로마토그래피(Pet/EtOAc=15/1로 용출함)로 정제하여 표제 화합물 혼합물(6.78 g)을 수득하였다. MS (m/z): 226 (M+1)+.
(7-플루오로퀴놀린-6-일)메탄아민 및 (5-플루오로퀴놀린-6-일)메탄아민(P)
이들 화합물들은 전술된 바와 같이 중간체 J-3로부터 중간체 J를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 6-브로모-7-플루오로퀴놀린 및 6-브로모-5-플루오로퀴놀린(P-2)으로부터 제조되었다. MS (m/z): 177 (M+1)+.
중간체 Q:
Figure 112017079313915-pat00023
5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(Q-2)
티오시안산칼륨(93 g, 961 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-아민(Q-1)(15 g, 117 mmol)을 5℃로 미리 냉각된 빙초산(125 ㎖)에 첨가하였다. 온도가 0℃를 초과하여 상승하지 않는 속도로 빙초산(30 ㎖) 중의 브롬(10 ㎖)을 첨가 깔대기로부터 첨가하면서, 혼합물을 얼음과 염의 동결 혼합물에 넣고 교반하였다. 모든 브롬이 첨가된 후, 용액을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물(60 ㎖)을 신속히 첨가하고, 90℃로 유지된 슬러리를 고온 여과하였다. 주황색 필터 케이크를 반응 플라스크 내에 넣었다. 빙초산(60 ㎖)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크 내의 혼합물을 85℃로 유지하고 다시 한번 고온 여과하였다. 모아진 여과액을 냉각시키고 농축된 암모니아 용액을 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 침전물을 표제 화합물(19 g)로서 수집하였다. MS (m/z): 186 (M+1)+.
3-아미노-6-클로로피리딘-2-티올(Q-3)
아황산나트륨(2 g)을 함유하는 5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(Q-2)(19 g, 103 mmol)을 20% 수산화나트륨 수용액(150 ㎖) 중에서 밤새 환류시켰다. 1시간 후에 고체가 완전히 용해된 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 포름산으로 중화시켰다. 침전물을 여과를 통해 표제 화합물(16.4 g)로서 수집하였다.
5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘(Q-4)
포름산(80 ㎖) 중의 3-아미노-6-클로로피리딘-2-티올(Q-3)(16.4 g, 103 mmol)을 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축된 암모니아를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 침전물을 여과를 통해 표제 화합물(14.5 g)로서 수집하였다. MS (m/z): 171 (M+1)+.
티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르보니트릴(Q-5)
5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘(Q-4)(460 mg, 2.7 mmol), Zn(CN)2(316 mg, 2.7 mmol), Pd2(dba)3(123 mg, 0.13 mmol), DPPF(150 mg, 0.27 mmol) 및 DMF(5 ㎖, 습윤, 1%의 H2O를 함유함)를, 자기 교반 막대가 장착된 8 ㎖ 나사 마개 바이알에 첨가하였다. 상기 바이알을 질소로 가득 채운 후 나사 마개로 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(151 mg)을 수득하였다.
티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일메탄아민(Q)
전술된 바와 같이 중간체 J-4로부터 중간체 J를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르보니트릴(Q-5)로부터 중간체 Q를 제조하였다. MS (m/z): 166 (M+1)+.
중간체 R:
Figure 112017079313915-pat00024
에틸 2-(4-클로로피리딘-3-일아미노)-2-옥소아세테이트(R-2)
Et3N(4.72 g, 6.5 ㎖, 46.7 mmol)을 THF(100 ㎖) 중의 4-클로로피리딘-3-아민(R-1)(5 g, 38.9 mmol)의 용액에 첨가한 후 THF(5 ㎖) 중의 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(5.84 g, 4.78 ㎖, 42.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc에 용해시키고 수성 포화된 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 229 (M+1)+.
에틸 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복실레이트(R-3)
톨루엔(100 ㎖) 중의 에틸 2-(4-클로로피리딘-3-일아미노)-2-옥소아세테이트(R-2)(8 g, 35 mmol) 및 로웨슨(Lawesson) 시약(8.5 g, 21 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시킨 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 209 (M+1)+.
티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메탄올(R-4)
NaBH4(0.9 g, 24 mmol)를 0℃에서 에탄올(100 ㎖) 중의 에틸 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복실레이트(R-3)(5 g, 24 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 167 (M+1)+.
티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메탄아민(R)
전술된 바와 같이 중간체 A-3으로부터 중간체 A를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메탄올(R-4)로부터 중간체 R을 제조하였다. MS (m/z): 165 (M)+.
중간체 S:
Figure 112017079313915-pat00025
N-(2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드(S-2)
염화아세틸(8 ㎖)을 무수 DCM(50 ㎖) 중의 3-클로로피리딘-2-아민(S-1)(12.8 g, 100 mmol) 및 Et3N(3 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 약 7로 조절하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(17.1 g)을 수득하였다. MS (m/z): 171.6 (M+1)+.
2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘(S-3)
전술된 바와 같이 중간체 R-2로부터 중간체 R-3을 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 N-(2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드(S-2)로부터 중간체 S-3을 제조하였다. MS (m/z): 151.6 (M+1)+.
2-(브로모메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘(S-4)
전술된 바와 같이 중간체 B-4로부터 중간체 B-5를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘(S-3)으로부터 중간체 S-4를 제조하였다.
티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메탄아민(S)
전술된 바와 같이 중간체 C-5로부터 중간체 C를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 2-(브로모메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘(S-4)으로부터 중간체 S를 제조하였다. MS (m/z): 166 (M+1)+.
중간체 T 및 T':
Figure 112017079313915-pat00026
메틸 벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(T-2)
전술된 바와 같이 중간체 F-1로부터 중간체 F-2를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 벤조[d]티아졸-6-카르복실산(T-1)으로부터 중간체 T2를 제조하였다.
벤조[d]티아졸-6-일메탄아민(T)
전술된 바와 같이 중간체 D-2로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(T-2)로부터 중간체 T를 제조하였다. MS (m/z): 165 (M+1)+.
1-(벤조[d]티아졸-6-일)에탄아민(Τ')
전술된 바와 같이 중간체 D'-1로부터 중간체 D'-5를 합성하는 절차, 및 전술된 바와 같이 중간체 D-4로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 벤조[d]티아졸-6-카르복실산(T-1)으로부터 중간체 T'를 제조하였다. MS (m/z): 179 (M+1)+.
붕산 또는 에스테르 중간체의 합성:
중간체 U:
Figure 112017079313915-pat00027
테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(U-2)
MsCl(2 ㎖)을 무수 DCM(20 ㎖) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-올(U-1)(1.02 g, 10 mmol) 및 Et3N(1 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.8 g)을 수득하였다.
4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(U-3)
DMF(10 mmol) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(U-2)(1.8 g, 10 mmol), 4-브로모-1H-피라졸(1.46 g, 10 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 10 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(861 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 231 (M+1)+.
1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(U)
Pd(dppf)Cl2(172 mg, 0.21 mmol)을 N2 하에 DMSO(5 ㎖) 중의 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(U-3)(1.13 g, 4.48 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(861 mg, 3.73 mmol) 및 KOAc(12.43 g, 12.68 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 진공 하에 농축한 후 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 279 (M+1)+.
중간체 V:
Figure 112017079313915-pat00028
1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(V)
브로모에탄(3.24 g, 30 mmol) 및 K2CO3(4.26 g, 30 mmol)을 DMF(6 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(V-1)(3 g, 15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후 EtOAc로 희석하고 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 분리한 후 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(3.40 g)을 수득하였다. MS (m/z): 223 (M+1)+.
중간체 W:
Figure 112017079313915-pat00029
2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄온(W-1)
전술된 바와 같이 중간체 V를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 2-클로로사이클로펜탄온(1.06 g, 9 mmol)으로부터 중간체 W-1을 제조하였다. MS (m/z): 277 (M+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄올(W)
NaBH4(150 mg, 4 mmol)를 메탄올(5 ㎖) 중의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜탄온(W-1)(550 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고 물로 세척하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 279 (M+1)+.
중간체 X:
Figure 112017079313915-pat00030
이 중간체는 미국 특허출원 공개공보 제2007/0265272호에 기재된 바와 같이 4-브로모-1H-피라졸로부터 제조되었다.
다른 피라졸 붕산 또는 에스테르는 중간체(U 내지 X)의 합성 절차에 따라 제조되었다.
중간체 Y:
2-(2,4-디니트로펜옥시)이소인돌린-1,3-디온(Y-2)
Et3N(14.9 g, 0.15 mol)을 아세톤(400 ㎖) 중의 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온(20.0 g, 0.12 mol)의 현탁액에 첨가하고, 균질한 용액이 될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한 후, 1-브로모-2,4-디니트로벤젠(Y-1)(30.2 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고 냉각된 MeOH로 3회 세척하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물(38.1 g)을 수득하였다.
Figure 112017079313915-pat00031
2-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민(Y-3)
MeOH(60 ㎖) 중의 히드라진 수화물(10.0 ㎖, 85%, 177 mmol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2(400 ㎖) 중의 2-(2,4-디니트로펜옥시)이소인돌린-1,3-디온(Y-2)(20.0 g, 60.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 후 냉각된 수성 HCl(1 N, 400 ㎖)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 신속히 여과하고 MeCN으로 세척하였다. 여과액을 깔대기 내로 옮겼다. 유기층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조한 후 농축하여 표제 화합물(7.9 g)을 수득하였다. MS (m/z): 183 (M-16)+.
1-아미노-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트(Y-4)
Et3N(30.0 g, 0.30 mmol) 및 TBSCl(45.0 g, 0.30 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(200 ㎖) 중의 피리딘-4-일메탄올(21.8 g, 0.20 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 물로 급랭시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-피리딘을 수득하였다.
MeCN(27 ㎖) 중의 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘(8.9 g, 39.7 mmol) 및 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민(Y-3)(7.9 g, 39.7 mmol)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반한 후 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(17.1 g)을 수득하였다. MS (m/z): 239 (M-183)+.
메틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(Y-5)
메틸 프로피올레이트(2.7 g, 31.6 mmol) 및 K2CO3(6.5 g, 47.4 mmol)을 DMF(60 ㎖) 중의 1-아미노-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트(Y-4)(13.4 g, 31.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 물로 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고, 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.9 g)을 수득하였다. MS (m/z): 321 (M+1)+.
메틸 5-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(Y-6)
TBAF(3.5 g, 13.7 mmol)를 무수 THF(20 ㎖) 중의 메틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(Y-5)(2.9 g, 9.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 처리하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.9 g)을 수득하였다.
피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일메탄올(Y-7)
40% H2SO4 중의 메틸 5-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(Y-6)(1.9 g, 9.1 mmol)의 현탁액을 80℃에서 24시간 동안 교반한 후 3 N NaOH를 사용하여 pH 7 내지 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1 g)을 수득하였다. MS (m/z): 149(M+1)+.
중간체(Y):
전술된 바와 같이 중간체 D-3으로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일메탄올(Y-7)로부터 중간체 Y를 제조하였다.
중간체 Z:
Figure 112017079313915-pat00032
메틸 H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(Z-2)
클로로아세트알데히드(H2O 중의 40%, 48.6 ㎖, 296 mmol)를 무수 EtOH(160 ㎖) 중의 중간체 Z-1(9.0 g, 59.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고 포화된 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절하고 EtOAc로 추출하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.60 g)을 수득하였다. MS (m/z): 177 (M+1)+.
N-메톡시-N-메틸H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드(Z-3)
염화이소프로필마그네슘(56.8 ㎖, 113.6 mmol)을 N2 하에 -20℃에서 무수 THF(50 ㎖) 중의 중간체 Z-2(5.0 g, 28.4 mmol) 및 N-메톡시메탄아민(5.54 g, 56.8 mmol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후 20% NH4Cl 용액으로 급랭시키고 EtOAc(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고 실리콘 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.0 g)을 수득하였다. MS (m/z): 206 (M+1)+.
1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에탄아민(Z)
중간체 D'-2로부터 중간체 D'를 합성하기 위한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 Z-3으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 1:
Figure 112017079313915-pat00033
이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산(1-2)
2-클로로아세트알데히드(4 ㎖, 40% 수성)를 밀봉된 플라스크 내의 에탄올 중의 6-아미노피리다진-3-카르복실산(1-1)(1.39 g, 10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 100℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하여 표제 화합물(1.63 g)을 수득하였다. MS (m/z): 164 (M+1)+.
메틸 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트(1-3)
10 방울의 DMF를 실온에서 SOCl2(15 ㎖) 중의 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산(1-2)(1.63 g, 10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고, 생성된 고체를 메탄올에 용해시키고 잠시 동안 교반한 후 포화된 NaHCO3 수용액으로 처리하여 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(891 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 178 (M+1)+.
이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메탄올(1-4)
NaBH4(420 mg, 11.1 mmol)를 실온에서 에탄올(25 ㎖) 중의 메틸 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트(1-3)(891 mg, 5.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(630 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 150 (M+1)+.
이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메탄아민(중간체 1)
중간체 D-3으로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메탄올(1-4)로부터 중간체 1을 제조하였다. MS (m/z): 149 (M+1)+.
중간체 2:
Figure 112017079313915-pat00034
피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보니트릴(2-2)
Pd(PPh3)4(400 mg, 3.46 mmol)를 N2로 교환되는 무수 DMF(20 ㎖) 중의 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(2-1)(1.0 g, 6.45 mmol) 및 Zn(CN)2(770 mg, 6.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(620 mg)을 수득하였다.
피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일메탄아민(중간체 2)
레이니 Ni(100 mg)을 MeOH(5 ㎖) 중의 NH3 중의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보니트릴(2-2)(620 mg, 4.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물(600 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 149(M+1)+.
중간체 3:
(3-1)
중간체 Y-3(180 mg, 0.9 mmol)을 CH3CN(3 ㎖)에 용해된 1-(피리딘-4-일)에탄온(100 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사(225 mg)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112017079313915-pat00035
메틸 5-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(3-2)
메틸 프로피올레이트(29 mg, 0.34 mmol)를 DMF(1 ㎖) 중의 중간체(3-1)(100 mg, 0.31 mmol) 및 K2CO3(60 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 생성된 잔사를 Et2O에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 219(M+1)+.
1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)에탄온(3-3)
50% H2SO4(2 ㎖)에 용해된 메틸 5-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(3-2)(90 mg, 0.41 mmol)의 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후 5 N NaOH 용액으로 처리한 후 Et2O로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다.
1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)에탄아민(중간체 3)
중간체 D'-3으로부터 중간체 D'를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)에탄온(3-3)으로부터 중간체 3을 제조하였다. MS (m/z): 162 (M+1)+.
중간체 4:
Figure 112017079313915-pat00036
N-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-N'-히드록시포름이미드아미드(4-2)
DMF-DMA(1.56 ㎖, 11.3 mmol)를 N2 하에 실온에서 프로판-2-올(15 ㎖) 중의 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민(4-1)(1.56 g, 8.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 50℃로 냉각시킨 후 NH2OH.HCl(0.781 g, 11.3 mmol)로 처리한 다음 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(820 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 186 (M+1)+.
7-(클로로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(4-3)
TFAA(1.1 g, 5.28 mmol)를 N2 하에 0℃로 냉각된 무수 THF(5 ㎖) 중의 N-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-N'-히드록시포름이미드아미드(4-2)(820 mg, 4.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 수성 NaHCO3으로 처리하여 pH를 8로 조절하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 168 (M+1)+.
7-(아지도메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(4-4)
NaN3(250 mg, 3.6 mmol)을 N2 하에 무수 DMF(5 ㎖) 중의 7-(클로로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(4-3)(400 mg, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 수성 Na2S203으로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(340 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 175 (M+1)+.
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일메탄아민(중간체 4)
Pd/C(30 mg)을 메탄올(20 ㎖) 중의 7-(아지도메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(4-4)(340 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(1 대기압) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 Pd/C을 제거하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 149 (M+1)+.
중간체 5:
Figure 112017079313915-pat00037
이미다조[1,2-a]피라진-6-카르보니트릴(5-2)
2-클로로아세트알데히드(4 ㎖, 물 중의 40%)를 에탄올(15 ㎖) 중의 5-아미노피라진-2-카르보니트릴(5-1)(350 mg, 2.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 145.1 (M+H)+.
이미다조[1,2-a]피라진-6-일메탄아민(중간체 5)
레이니 니켈(물 중의 슬러리, 150 mg) 및 1 N 암모니아를 메탄올(15 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피라진-6-카르보니트릴(5-1)(180 mg, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(1 대기압) 하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물(160 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 149.1 (M+H)+.
중간체 6:
Figure 112017079313915-pat00038
2-브로모프로판알(6-1)
브롬(13.5 ㎖, 265 mmol)을 0℃에서 디옥산(25 ㎖) 중의 프로피온알데히드(20 ㎖, 265 mmol)의 용액에 1시간 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물이 무색이 될 때까지 상기 반응 혼합물을 추가 10분 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 200 ㎖의 에테르로 희석하고 수성 NaHSO4, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수층을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 오일을 진공 하에 증류로 더 정제하여 표제 화합물(8.5 g)을 수득하였다.
3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(6-2)
2-브로모프로판알(6-1)(6.9 g, 50.5 mmol)을 에탄올(80 ㎖) 중의 6-아미노니코티노니트릴(1.2 g, 10.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고 물(20 ㎖)로 희석하고 포화된 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물(430 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 158 (M+H)+.
(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄아민(중간체 6)
레이니 니켈(물 중의 슬러리, 100 mg) 및 1 N 암모니아를 메탄올(30 ㎖) 중의 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(6-2)(200 mg, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 2시간 동안 교반한 후 여과하고 농축하여 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 162 (M+H)+.
중간체 7:
Figure 112017079313915-pat00039
3-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(7-2)
아세트산나트륨(3.03 g, 37 mmol)을 아세트산(3 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(7-1)(1.43 g, 10 mmol)의 용액에 첨가한 후 포름알데히드(6 ㎖, 물 중의 37%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 수성 Na2CO3을 사용하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 174.0 (M+H)+.
3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(7-3)
수소화나트륨(240 mg, 오일 중의 60%)을 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 3-(히드록시메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(7-2)(346 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 요오드화메틸(615 mg, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 Na2CO3으로 처리한 후 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 188.0 (M+H)+.
(3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄아민(중간체 7)
레이니 니켈(물 중의 슬러리, 150 mg) 및 1 N 암모니아를 메탄올(30 ㎖) 중의 3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(7-3)(300 mg, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 192.0 (M+H)+.
중간체 8:
Figure 112017079313915-pat00040
2-메틸-1,5-나프티리딘(8-2)
H2O(5 ㎖) 중의 6-메틸피리딘-3-아민(8-1)(4.8 g, 44.4 mmol) 및 프로판-1,2,3-트리올(20 g, 222 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 농축된 H2SO4(47 g, 488 mmol)를 실온에서 20분 이내에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물에 붓고 6 N NaOH를 사용하여 pH를 13으로 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.9 g)을 수득하였다. MS: 145 (M+1)+.
1,5-나프티리딘-2-카르브알데히드(8-3)
디옥산(40 ㎖) 중의 2-메틸-1,5-나프티리딘(8-2)(2.9 g, 20.1 mmol) 및 Se02(2.2 g, 20.1 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하였다. 잔사를 염수로 처리하고 DCM/i-PrOH=4/1로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.81 g)을 수득하였다.
(1,5-나프티리딘-2-일)메탄올(8-4)
NaBH4(84 mg, 2.21 mmol)를 MeOH(15 ㎖) 및 THF(15 ㎖) 중의 1,5-나프티리딘-2-카르브알데히드(8-3)(1.0 g, 6.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(790 mg)을 수득하였다.
(1,5-나프티리딘-2-일)메탄아민(중간체 8)
중간체 D-3으로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 (1,5-나프티리딘-2-일)메탄올(8-4)로부터 중간체 8을 제조하였다. MS (m/z): 160 (M+1)+.
중간체 9:
Figure 112017079313915-pat00041
메틸 5-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(9-1)
TBAF(3.5 g, 13.7 mmol)를 무수 THF(20 ㎖) 중의 메틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(Y-5)(2.9 g, 9.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.9 g)을 수득하였다.
메틸 5-(아미노메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(중간체 9)
중간체 D-3으로부터 중간체 D를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 5-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(9-1)로부터 중간체 9를 제조하였다. MS (m/z): 148 (M+1)+.
중간체 10:
Figure 112017079313915-pat00042
1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산(10-1)
물(5 ㎖) 중의 LiOH.H2O(3.1 g, 74.8 mmol)의 용액을 MeOH(50 ㎖) 중의 메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(F-5)(4.2 g, 18.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 약 5로 조절하고, 생성된 침전물을 수집하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1-(1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)에탄아민(중간체 10)
중간체 T-1로부터 중간체 T'를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산(10-1)으로부터 중간체 10을 제조하였다. MS (m/z): 168 (M+1)+.
중간체 11:
Figure 112017079313915-pat00043
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)프로판-1-아민
중간체 Z-3으로부터 중간체 Z를 합성하는 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 11을 제조하였다.
실시예 1. 화합물 1 내지 332의 제조
하기 실시예에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 당업자는 하기 실시예가 본 발명을 한정하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 정확한 용매, 조건 또는 양을 변경하거나 적절한 보호기를 갖는 등가의 시약 및 중간체를 사용하는 것이 가능할 수 있다.
화합물 1: 1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피라진
Figure 112017079313915-pat00044
N 2 -((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-6-브로모피라진-2,3-디아민
EtOH(70 ㎖) 중의 (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄아민(중간체 A)(442 mg, 3.0 mmol), 3,5-디브로모피라진-2-아민(758 mg, 3.0 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1160 mg, 9.0 mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 319 (M+1)+.
1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진
물(0.2 ㎖) 중의 NaNO2(31 mg, 0.45 mmol)를 HOAc/H2O(1.5 ㎖/1.5 ㎖) 중의 N2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-6-브로모피라진-2,3-디아민(48 mg, 0.15 mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 얼음조 내에서 1.5시간 동안 교반한 후 수성 H2SO4(49%, 0.1 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 후 3 N NaOH 수용액을 사용하여 pH를 8 초과의 수준으로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(46 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 332 (M+1)+.
1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피라진
디옥산/H2O(10:1, 8 ㎖) 중의 1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1H-[1,2,3]트리아졸로-[4,5-b]피라진(46 mg, 0.14 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(77 mg, 0.35 mmol), PdCl2(dppf)(12 mg, 0.014 mmol) 및 Cs2CO3(137 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 332 (M+H).
화합물 2 내지 59, 265 내지 269, 272, 274 내지 277, 279 내지 290, 293 내지 296, 298, 299, 301 내지 305, 308 내지 310, 316, 317, 326, 328, 329 및 331
당업자에 의해 인식될 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 보론산 또는 에스테르를 사용하여 화합물 2 내지 59, 265 내지 269, 272, 274 내지 277, 279 내지 290, 293 내지 296, 298, 299, 301 내지 305, 308 내지 310, 316, 317, 326, 328, 329 및 331을 화합물 1의 합성 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112017079313915-pat00045
Figure 112017079313915-pat00046
Figure 112017079313915-pat00047
Figure 112017079313915-pat00048
Figure 112017079313915-pat00049
Figure 112017079313915-pat00050
Figure 112017079313915-pat00051
Figure 112017079313915-pat00052
Figure 112017079313915-pat00053
Figure 112017079313915-pat00054
Figure 112017079313915-pat00055
Figure 112017079313915-pat00056
화합물 272는 하기 절차에 의해 화합물 33으로부터 제조되었다:
Figure 112017079313915-pat00057
아세트산나트륨(60 mg, 0.73 mmol) 및 포름알데히드 수용액(37%, 0.2 ㎖, 2.8 mmol)을 아세트산(0.1 ㎖) 중의 화합물 33(66 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물로 희석하고 포화된 탄산나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여과액을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 272(30 mg)를 수득하였다.
화합물 60:
Figure 112017079313915-pat00058
3-니트로-6-클로로-N-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민
Na2CO3(116 mg, 1.1 mmol) 및 중간체 R(100 mg, 0.61 mmol)을 이소프로판올(3 ㎖) 중의 3-니트로-2,6-디클로로피리딘(106 mg, 0.55 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 322 (M)+.
6-클로로-N 2 -(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민
10% Pd/C(20 mg)을 MeOH(2 ㎖) 및 THF(10 ㎖) 중의 3-니트로-6-클로로-N-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민(100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 대기압의 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 292 (M+1)+.
5-클로로-3-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
H2O(0.5 ㎖) 중의 NaNO2(42.5 mg, 0.62 mmol)의 용액을 0℃에서 AcOH(1 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 6-클로로-N2-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민(90 mg, 0.31 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 30% 수성 NaOH를 사용하여 약 pH 9까지 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 303 (M+1)+.
5-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
Pd(dppf)Cl2(32.7 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.3 mmol)을 N2 하에 디옥산(1.5 ㎖) 및 H2O(0.15 ㎖) 중의 중간체 X(75 mg, 0.23 mmol) 및 5-클로로-3-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(64 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 N2 하에 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 463 (M+1)+.
2-(4-(3-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
5-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(20 mg, 0.04 mmol)을 MeOH/HCl(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 379 (M+1)+.
화합물 61 내지 76, 79, 81 내지 151, 273, 291, 292, 297 및 332
당업자에 의해 인식될 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 보론산 또는 에스테르를 사용하여 화합물 60의 합성 절차에 따라 하기 화합물 61 내지 76, 79, 81 내지 151, 273, 291, 292, 297 및 332를 제조하였다:
Figure 112017079313915-pat00059
Figure 112017079313915-pat00060
Figure 112017079313915-pat00061
Figure 112017079313915-pat00062
Figure 112017079313915-pat00063
Figure 112017079313915-pat00064
Figure 112017079313915-pat00065
Figure 112017079313915-pat00066
Figure 112017079313915-pat00067
Figure 112017079313915-pat00068
Figure 112017079313915-pat00069
Figure 112017079313915-pat00070
1하기 절차를 이용하여, 당업자에 의해 인식될 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 보론산 또는 에스테르를 사용하여 화합물 60의 합성 절차에 따라 제조된 중간체 94-a로부터 화합물 94를 합성하였다:
Figure 112017079313915-pat00071
TFA(2 ㎖) 및 DCM(2 ㎖) 중의 중간체 94-a(30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔사를 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 94를 수득하였다.
2하기 절차를 이용하여 화합물 61로부터 화합물 98을 제조하였다:
Figure 112017079313915-pat00072
DCM 중의 화합물 61의 용액을 실온에서 Et3N 및 염화아세틸로 3시간 동안 처리하였다. 그 다음, 상기 용액을 물로 처리하고 DCM(15 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조하고 농축하고 잔사를 실리카 상에서 정제하여 화합물 98을 수득하였다.
3하기 절차를 이용하여 화합물 94로부터 화합물 101을 제조하였다: Et3N(12.2 ㎕, 0.088 mmol)을 0℃에서 무수 DCM(2 ㎖) 중의 화합물 94(18 mg, 0.044 mmol)의 용액에 첨가한 후 CH3I(2.4 ㎕, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간에 걸쳐 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 상에서 정제하여 화합물 101을 수득하였다.
4화합물 60의 합성 절차에 따라 제조된 중간체 104-a를 사용하여 중간체 W-1 내지 W의 합성 절차에 따라 화합물 104를 제조하였다.
Figure 112017079313915-pat00073
5하기 절차를 이용하여 중간체 104-a로부터 화합물 105를 제조하였다.
Figure 112017079313915-pat00074
메탄올(5 ㎖) 중의 중간체 104-a(37 mg, 0.1 mmol) 및 과량의 디메틸아민의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노 보로히드라이드(12 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 포화된 수성 중탄산나트륨 및 DCM으로 처리하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 정제하여 화합물 105(8 mg)를 수득하였다.
6화합물 60의 합성 조건과 유사한 조건 하에, 중간체 U-3 내지 U의 합성 절차에 따라 제조된 중간체 108-a를 사용하여 화합물 108을 제조하였다.
Figure 112017079313915-pat00075
화합물 109를 화합물 108과 유사하게 제조하였다.
7화합물 94의 합성 절차에 따라 화합물 116을 제조하였다.
8화합물 138의 합성 절차에서 Pd(dppf)Cl2 대신에 P(t-Bu)3HBF4 및 Pd2(dba)3을 사용하였다.
9화합물 60에 대해 기재된 조건과 유사한 조건을 이용하여 하기 경로에 따라 화합물 148을 제조하였다.
Figure 112017079313915-pat00076
화합물 148의 합성 절차에 따라, 당업자에 의해 인식될 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 149를 제조하였다.
화합물 152: N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로-[4,5-b]피라진-6-아민
Figure 112017079313915-pat00077
Cs2CO3(72 mg, 0.22 mmol) 및 H2O(0.5 ㎖)을 디옥산(5 ㎖) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(68 mg, 0.2 mmol)(화합물 1의 합성 절차에 따라 퀴놀린-6-일메탄아민으로부터 제조됨) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(20 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 충전시킨 후, Pd2(dba)3(0.02 mmol, 18 mg) 및 잔트포스(xantphos)(0.04 mmol, 23 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 대기압의 N2 하에 120℃에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 생성된 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 358 (M+1)+.
당업자에 의해 인식될 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 아민을 사용하여 화합물 152의 합성 절차에 따라 하기 화합물 80 및 153 내지 240을 제조하였다:
Figure 112017079313915-pat00078
Figure 112017079313915-pat00079
Figure 112017079313915-pat00080
Figure 112017079313915-pat00081
Figure 112017079313915-pat00082
Figure 112017079313915-pat00083
Figure 112017079313915-pat00084
Figure 112017079313915-pat00085
Figure 112017079313915-pat00086
Figure 112017079313915-pat00087
Figure 112017079313915-pat00088
10화합물 152에 기재된 조건과 유사한 조건 하에, 당업자에 의해 인식될 적절한 조건 하에 화합물 244의 합성 절차에 따라 제조된 중간체 154-a를 사용하여 화합물 154를 합성하였다.
Figure 112017079313915-pat00089
화합물 154의 합성 절차에 따라, 당업자에 의해 인식될 적절한 조건 하에 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 177 및 239를 제조하였다.
화합물 244: 6-((6-(피리딘-4-일티오)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)-퀴놀린
Figure 112017079313915-pat00090
DMF(1.5 ㎖) 중의 6-((5-클로로-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀린(60 mg, 0.2 mmol)(화합물 60의 합성 절차에 따라 제조됨), Cs2CO3(195 mg, 0.6 mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드(52 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 399 (M+1)+.
화합물 245 내지 260
당업자에 의해 인식될 유사한 조건 하에 상응하는 중간체를 사용하여 화합물 244의 합성 절차에 따라 하기 화합물 245 내지 260을 제조하였다.
Figure 112017079313915-pat00091
Figure 112017079313915-pat00092
화합물 261: N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)아세트아미드
Figure 112017079313915-pat00093
N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드
2,6-디클로로피리딘-4-아민(3.0 g, 18 mmol)을 농축된 황산(20 ㎖)에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, 발연 질산(2.6 ㎖)을 피펫을 통해 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후 분쇄된 얼음 상에 부어 백색 침전물을 발생시켰다. 상기 백색 침전물을 여과를 통해 수집하고 냉수로 세척하고 건조하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(3.7 g)을 수득하였다.
2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민
N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드(3.7 g, 18 mmol)를 농축된 황산(5 ㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 분쇄된 얼음 상에 붓고, pH가 약 7에 도달할 때까지 농축된 수산화암모늄을 첨가하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 빙냉수로 세척하고 건조하여 표제 화합물(2.5 g)을 수득하였다. MS (m/z): 208 (M+1)+.
N-(2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일)아세트아미드
2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민(208 mg, 1 mmol)을 아세트산 무수물(2 ㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 8이 될 때까지 수성 Na2CO3을 사용하여 상기 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(240 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 250 (M+1)+.
N-(6-클로로-3-니트로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일)아세트아미드
Et3N(0.5 ㎖)을 CH3CN(10 ㎖) 중의 N-(2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일)아세트아미드(240 mg, 0.96 mmol) 및 퀴놀린-6-일메탄아민(150 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, DCM/MeOH =50/1로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 372 (M+1)+.
N-(3-아미노-6-클로로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일)아세트아미드
10% 촉매량의 Pd/C을 메탄올(5 ㎖) 및 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 N-(6-클로로-3-니트로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일)아세트아미드(220 mg, 0.593 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 대기압의 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 342 (M+1)+.
N-(5-클로로-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)아세트아미드
N-(3-아미노-6-클로로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일)아세트아미드를 0℃에서 아세트산(2 ㎖) 및 물(2 ㎖)의 용액에 첨가한 후 H2O(0.2 ㎖) 중의 NaNO2(180 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, pH가 7이 될 때까지 30% NaOH를 사용하여 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(80 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 353 (M+1)+.
N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)아세트아미드
Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.02 mmol)을 N2 하에 디옥산(10 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 N-(5-클로로-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)아세트아미드(80 mg, 0.227 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg, 0.24 mmol) 및 Na2CO3(48 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7 mg)을 수득하였다. MS: 400 (M+1)+.
화합물 262: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로-[4,5-b]피리딘-7-올
Figure 112017079313915-pat00094
6-클로로-3-니트로-N 2 -(퀴놀린-6-일메틸)피리딘-2,4-디아민
Et3N(0.5 ㎖)을 CH3CN(10 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민(624 mg, 3 mmol) 및 퀴놀린-6-일메탄아민(316 mg, 2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하여 표제 화합물(658 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 330 (M+1)+.
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로-N 2 -(퀴놀린-6-일메틸)피리딘-2,4-디아민
Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0.2 mmol)을 N2 하에 디옥산(20 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 6-클로로-3-니트로-N2-(퀴놀린-6-일메틸)피리딘-2,4-디아민(658 mg, 2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(500 mg, 2.4 mmol) 및 Na2CO3(424 mg, 4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 376 (M+1)+.
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-올
H2O(0.5 ㎖) 중의 HNO2(96 mg, 1 .4 mmol)를 0℃에서 HBF4(5 ㎖) 중의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로-N2-(퀴놀린-6-일메틸)피리딘-2,4-디아민(260 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 후, pH가 6 내지 7이 될 때까지 수성 NaHCO3을 사용하여 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 377 (M+1)+.
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-올
10% Pd/C(20 mg, 0.1 eq)을 메탄올(10 ㎖) 중의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로-N2-(퀴놀린-6-일메틸)피리딘-2,4-디아민(200 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 대기압의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(170 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 347 (M+1)+.
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-올
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-올(170 mg, 0.49 mmol)을 0℃에서 아세트산(3 ㎖) 및 H2O(3 ㎖)의 용액에 첨가한 후 H2O(0.3 ㎖) 중의 NaNO2(69 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 pH가 6 내지 7이 될 때까지 수성 30% NaOH를 사용하여 염기성화시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 358 (M+1)+.
화합물 263: 6-((7-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀린
Figure 112017079313915-pat00095
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-올(120 mg, 0.336 mmol)을 POCl3(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 pH가 7이 될 때까지 수성 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다. MS: 376 (M+1)+.
화합물 264: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로-[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure 112017079313915-pat00096
tert-부틸 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일카르바메이트
DMAP(50 mg, 0.4 mmol) 및 (Boc)2O(1.0 g, 4.6 mmol)를 THF(10 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민(832 mg, 4 mmol)의 용액에 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 Pet/EtOAc=50/1로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.20 g)을 수득하였다.
tert-부틸 6-클로로-3-니트로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트
CH3CN(15 ㎖) 및 Et3N(1 ㎖) 중의 tert-부틸 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-일카르바메이트(1.2 g, 3.9 mmol) 및 퀴놀린-6-일메탄아민(616 mg, 3.9 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.60 g)을 수득하였다. MS (m/z): 430 (M+1)+.
tert-부틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트
Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.2 mmol)을 N2 하에 디옥산(20 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 tert-부틸 6-클로로-3-니트로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트(860 mg, 2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(416 mg, 2 mmol) 및 Na2CO3(424 mg, 4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(950 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 476 (M+1)+.
tert-부틸 3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트
10% Pd/C(95 mg, 0.1 eq)을 메탄올(10 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-니트로-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트(950 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 대기압의 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 표제 화합물(890 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 446 (M+1)+.
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-아민
tert-부틸 3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(퀴놀린-6-일메틸아미노)피리딘-4-일카르바메이트(890 mg, 2 mmol)를 0℃에서 아세트산(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 용액에 첨가한 후 H2O(0.5 ㎖) 중의 NaNO2(300 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 pH가 8이 될 때까지 30% NaOH를 사용하여 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 TFA(3 ㎖)로 처리한 후 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 수성 Na2CO3으로 처리하여 pH를 8로 조절하였다. 생성된 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190 mg)을 수득하였다. MS: 358 (M+1)+.
화합물 278: 1-((3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진
Figure 112017079313915-pat00097
NBS(5.4 mg, 0.031 mmol)를 CHCl3(3 ㎖) 중의 화합물 33(10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 411.7 (M+1)+.
화합물 300:
Figure 112017079313915-pat00098
화합물 278의 절차에 따라 NCS를 사용하여 화합물 300을 제조하였다. MS (m/z): 365.9 (M+1)+.
화합물 306: 2-(4-(1-((3-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure 112017079313915-pat00099
아세트산나트륨(39 mg, 0.48 mmol)을 아세트산(0.1 ㎖) 중의 화합물 306-a(60 mg, 0.13 mmol)(화합물 1의 합성 절차에 따라 제조됨)의 용액에 첨가한 후 포름알데히드(0.13 ㎖, 물 중의 37%)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후 수성 NaOH를 사용하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절하였다. 생성된 침전물을 수집하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 392.0 (M+H)+.
화합물 307: 6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112017079313915-pat00100
헥사메틸렌테트라민(16 mg, 0.11 mmol)을 아세트산(0.2 ㎖) 및 물(0.4 ㎖) 중의 화합물 33(33 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후 수성 NaOH를 사용하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 360.0 (M+H)+.
화합물 311: 2-(4-(1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure 112017079313915-pat00101
NBS(4.4 mg, 0.025 mmol)를 CHCl3 중의 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일메틸)-6-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진(311-a)(10 mg, 0.022 mmol)(화합물 1의 합성 절차에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 생성된 잔사를 CHCl3(2 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 MeOH 중의 6 N HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후 NH3.H2O로 처리하여 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 농축하고 분취-TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 439.9 (M+1)+.
화합물 312: 5-((6-(1-(2-히드록시에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112017079313915-pat00102
HMTA(79 mg, 0.56 mmol)를 AcOH/H2O(2 ㎖/1 ㎖) 중의 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일메틸)-6-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진(311-a)(125 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 후 NH3.H2O로 처리하여 pH를 8로 조절하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 농축하고 분취-TLC로 정제하여 표제 화합물(67 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 389.37 (M+1)+.
화합물 313: 2-(4-(1-((3-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure 112017079313915-pat00103
NaBH4(4 mg, 0.051 mmol)를 MeOH 중의 화합물 312(10 mg, 0.025 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하고 분취-TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 318: 1-(1-(3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진
Figure 112017079313915-pat00104
화합물 331을 사용하여 화합물 306의 합성 절차에 따라 중간체 318-a를 제조하였다.
수소화나트륨(22 mg, 0.53 mmol, 광유 중의 60%)을 0℃에서 THF(30 ㎖) 중의 (6-(1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)에틸)H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올(318-a)(40 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(60 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화된 Na2CO3으로 처리한 후 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 389.9 (M+H)+.
화합물 319 및 320:
Figure 112017079313915-pat00105
화합물 319 및 320을 화합물 327의 합성 절차에 따라 제조하였다. 화합물 319: MS: 388.9 (M+1)+; 화합물 320: MS: 431 (M+1)+.
화합물 321:
Figure 112017079313915-pat00106
화합물 272로부터 출발하는 화합물 318의 합성 절차에 따라 화합물 321을 제조하였다. MS: 389.9 (M+1)+.
화합물 322:
Figure 112017079313915-pat00107
5-((6-브로모-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드(322-b)
화합물 307의 합성 절차에 따라 표제 화합물(중간체 322-b)을 제조하였다.
5-((6-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드(322-c)
화합물 1의 합성 절차에 따라 중간체 322-b로부터 표제 화합물(중간체 322-c)을 제조하였다.
(5-((6-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올(332-d)
화합물 313의 합성 절차에 따라 중간체 322-c로부터 표제 화합물(중간체 322-d)을 제조하였다. MS (m/z): 476.1 (M+H)+.
1-((3-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)-6-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진(332-e)
화합물 318의 합성 절차에 따라 중간체 322-d로부터 표제 화합물(중간체 322-e)을 제조하였다.
2-(4-(1-((3-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(화합물 322)
메탄올 중의 HCl 용액(0.5 ㎖, 5 N)을 메탄올(15 ㎖) 중의 중간체 322-e(40 mg, 0.082 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 암모니아로 처리하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절하였다. 생성된 용액을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다.
화합물 323:
Figure 112017079313915-pat00108
화합물 318의 합성 절차에 따라 화합물 272로부터 화합물 323을 제조하였다. MS: 403.9 (M+1)+.
화합물 327: N-메틸-1-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄아민
Figure 112017079313915-pat00109
염화암모늄(61 mg, 0.9 mmol) 및 포름알데히드(61 mg, 0.75 mmol, 물 중의 37%)를 아세트산(0.5 ㎖) 중의 화합물 33(50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 암모니아로 처리하여 pH를 7 초과의 수준으로 조절한 후 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 374.8 (M+H)+.
화합물 330:
Figure 112017079313915-pat00110
N-(5-(1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)에틸)피리딘-2-일)포름아미드(330-a)
O3을 -60 내지 -70℃에서 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 화합물 331(1.0 g)의 용액에 30분 동안 발포한 후 N2를 10분 동안 발포하였다. 반응 혼합물을 Na2SO3 용액으로 처리하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(300 mg)을 수득하였다. MS (m/z): 322 (M+H)+.
5-(1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-1-일)에틸)피리딘-2-아민(화합물 330)
HCl/CH3OH(10 ㎖) 중의 화합물 330-a(300 mg)의 용액을 밤새 교반한 후 농축하고 Na2CO3 용액으로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(155 mg)을 수득하였다.
화합물 77 및 78:
Figure 112017079313915-pat00111
라세미체 화합물 332(4 mg)를 키랄 HPLC(HPLC 조건: 길슨 시스템; 컬럼: 다이셀(Dicel) IA 4.6 x 250 mm; 이동상: n-헥산/i-PrOH/DEA = 70/30/0.1; 유속: 1 ㎖/분; 검출기: UV 254 nm)로 분리하여 광학적으로 순수한 거울상이성질체 화합물 77(0.7 mg) 및 78(1.1 mg)을 생성하였다. 화합물 77은 98% 이상의 ee를 갖는 제1 용출제(MS (m/z): 386 (M+1)+)이다. 화합물 78은 98% 이상의 ee를 갖는 제2 용출제(MS (m/z): 386 (M+1)+)이다.
화합물 270 및 271:
Figure 112017079313915-pat00112
라세미체 화합물 331(3 mg)을 키랄 HPLC(HPLC 조건: 길슨 시스템; 컬럼: 다이셀 IA 20 x 250 mm; 이동상: EtOH/CH3CN = 9/1; 유속: 8 ㎖/분; 검출기: UV 254 nm)로 분리하여 광학적으로 순수한 거울상이성질체 화합물 270(0.9 mg) 및 271(1.1 mg)을 생성하였다. 화합물 270은 98% 이상의 ee를 갖는 제1 용출제(MS (m/z): 346 (M+1)+)이고, 화합물 271은 93%의 ee를 갖는 제2 용출제(MS (m/z): 346 (M+1)+)이다.
화합물 314 및 315:
Figure 112017079313915-pat00113
라세미체 화합물 310(5 mg)을 키랄 HPLC(HPLC 조건: 길슨 시스템; 컬럼: 다이셀 IA 20 x 250 mm; 이동상: n-헥산/i-PrOH/DEA = 6/4/0.1; 유속: 8 ㎖/분; 검출기: UV 254 nm)로 분리하여 광학적으로 순수한 거울상이성질체 화합물 314(1.0 mg) 및 315(1.9 mg)를 생성하였다. 화합물 314는 95%의 ee를 갖는 제1 용출제(MS (m/z): 376 (M+1)+)이다. 화합물 315는 80%의 ee를 갖는 제2 용출제(MS (m/z): 376 (M+1)+)이다.
화합물 324 및 325:
Figure 112017079313915-pat00114
라세미체 화합물 318(5 mg)을 키랄 HPLC(HPLC 조건: 길슨 시스템; 컬럼: 다이셀 IA 20 x 250 mm; 이동상: 에탄올/메탄올/DEA = 70/30/0.1; 검출기: UV 254 nm)로 분리하여 거울상이성질체 화합물 324(15 mg) 및 325(8 mg)를 생성하였다. 화합물 324는 98% 이상의 ee를 갖는 제1 용출제(MS (m/z): 390 (M+1)+)이다. 화합물 325는 90% 이상의 ee를 갖는 제2 용출제(MS (m/z): 390 (M+1)+)이다.
실시예 2: 트랜스크리너(Transcreener) FP 분석을 이용한 c-Met 키나제 활성의 억제
1. 시약
트랜스크리넨(Transcreenen)(상표명) 키나제 분석 키트: 벨브룩 랩스(Bellbrook Labs.), 3003-10K;
재조합 인간 Met: 인비트로겐(Invitrogen), PV3143;
폴리 E4Y(기질): 시그마(Sigma), P0275; H2O에 용해된 5 mg/㎖;
분석 완충제: 67 mM HEPES, 0.013% 트리톤 X-100, 27 mM MgCl2, 0.67 mM MnCl2, 1.25 mM DTT, pH 7.4;
10 mM ATP: 인비트로겐, PV3227;
500 mM EDTA: 인비트로겐, 15575-038; 및
96 웰 흑색 그레이너(Greiner) 플레이트: 그레이너, 675076.
2. 용액 제조
화합물 희석: 20% DMSO를 사용하여 시험 제품을 시험 농도의 5배로 희석한다.
효소/기질 원액 제조: 분석 완충제를 사용하여 재조합 인간 c-Met 및 폴리 E4Y를 0.5 ㎍/㎖(c-Met의 경우) 및 62.5 ㎍/㎖(폴리 E4Y의 경우)로 희석한다. 혼합물을 사용할 때까지 얼음 상에 보관한다.
ATP 희석제 제조: 분석 완충제를 사용하여 10 mM ATP 원액을 25 μM로 희석한다.
ADP 희석제: 분석 완충제를 사용하여 500 μM ADP 원액을 25 μM로 희석한다.
다음과 같이 ATP 표준 곡선 원액을 제조한다:
컬럼 ADP 희석제(㎕) ATP 희석제(㎕)
1 50 0
2 25 25
3 10 40
4 5 45
5 5 95
6 5 195
7 5 495
8 4 496
9 3 497
10 2 498
11 1 499
12 1 999
3. 96-웰 반응 플레이트에서의 효소 반응
5 ㎕의 시험 제품, 5 ㎕의 20% DMSO 또는 5 ㎕의 500 mM EDTA를 첨가하고; 10 ㎕의 효소/기질 원액을 첨가하고; 10 ㎕의 ATP 희석제를 첨가하여 효소 반응을 개시하고 플레이트 진탕기 상에서 혼합하고; 5 ㎕의 20% DMSO, 10 ㎕의 분석 완충제 및 10 ㎕의 ATP 표준 곡선 원액을 표준 곡선 웰 내로 첨가하고; 28℃에서 45분 동안 약하게 진탕하였다.
4. 반응의 중단 및 ADP의 검출
검출 혼합물 제조: 분석 키트에 기재된 절차에 따라, 알렉사(Alexa)633 탐침자(tracer), ADP 항체, 및 중단 및 검출 완충제를 H2O에 첨가하고 철저히 혼합하였다. 탐침자만을 함유하는 대조군의 제조: 분석 키트에 기재된 절차에 따라, ADP 알렉사633 탐침자, 및 중단 및 검출 완충제를 H2O에 첨가하고 철저히 혼합하였다. 탐침자 무함유 대조군의 제조: 분석 키트에 기재된 절차에 따라, 중단 및 검출 완충제를 H2O로 희석하였다. 25 ㎕의 검출 혼합물, 탐침자만을 함유하는 대조군 및 탐침자 무함유 대조군을 각각 상응하는 웰 내로 첨가하였다. 반응 플레이트를 28℃에서 1시간 동안 약하게 진탕하였다. 형광 편광(FP)을 테칸(TECAN) F500 상에서 측정하였다. 여기 파장: 610 nm. 방출 파장: 670 nm.
5. 데이터 분석
Figure 112017079313915-pat00115
상기 식에서,
화합물 웰 [ADP]는 화합물 웰의 ADP 농도를 나타낸다. 양성 대조군 웰 [ADP]는 20% DMSO 웰의 ADP 농도를 나타낸다. ADP 농도로의 mP 값의 전환은 표준 곡선에 의해 결정된 식에 기초한다. mP 값의 측정은 벨브룩(BellBrook) 실험실(www.bellbrooklabs.com)에 의해 제공된 지침서의 제안에 따라 수행되었다.
IC50: 엑스엘-피트(XL-Fit) 2.0 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
화합물 7, 8, 11, 12, 16, 19, 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77, 127, 128, 129, 153, 156, 158, 161, 163, 169, 190, 192, 193, 195, 197, 198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332, 1, 13, 14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97, 102, 104, 111, 112, 113, 115, 117, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329 및 331의 IC50 값은 0.001 내지 0.1 μM 미만이다.
화합물 2, 5, 6, 9, 17, 18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 109, 110, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317 및 320의 IC50 값은 0.1 내지 1 μM 미만이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018502185655-pat00116

    상기 식에서,
    X는 C(R6)이고;
    Y는 -O-, -S- 및 -N(R7)-로부터 선택되거나 Y는 부재하고;
    R1은 할로, -CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, -C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 히드록시로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, -NR13R14로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 및 헤테로사이클로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택된 고리를 형성하고;
    R4는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 할로를 제외하고 이들 각각은 히드록시, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소; 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 사이클로알콕시; 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알콕시; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, 할로, OH, NH2, CF3, -CF2H, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 선택되고;
    R6은 수소, -OH, -NH2, -NHC(O)R11, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 선택되고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클 고리를 형성하고, 이 헤테로사이클 고리는 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 헤테로사이클 고리 내에 -O-, -S- 및 -N(R15)-로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 더 포함하고;
    R15는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 수소 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 선택되는 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -O-인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -S-인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -N(R7)-인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R7이 수소 또는 메틸인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 부재하는 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R1이, 각각 할로, CF3, -CF2H, 사이클로알킬, -C(O)R11, C(O)OR11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 히드록시로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, -NR13R14로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 및 헤테로사이클로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 하기로부터 선택된 고리계인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018035548424-pat00117
    .
  9. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3이 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 사이클로알킬을 형성하는 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R4가 히드록시, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소; 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R4가 히드록시, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소; 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R4가 히드록시, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -OC(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C(O)OR12 및 -NR13C(O)NR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소; 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 할로, 히드록시 및 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클; 할로; 시아노; -C(O)R11; -C(O)OR11; -NR13R14; -NR13C(O)R11; -NR13S(O)nR12; -NR13S(O)nNR13R14; -NR13C(O)OR12; -NR13C(O)NR13R14; -C(O)NR13R14; -S(O)nR12; 및 -S(O)nNR13R14로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    2-(4-(3-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-아민;
    4-(5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)모르폴린;
    6-((5-(1H-피롤-2-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    에틸 2-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
    2-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
    2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)티에노[3,2-b]피리딘;
    2-(4-(3-(티에노[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 염산염;
    2-(4-(3-((1-(에톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    6-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)티에노[3,2-c]피리딘;
    6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)벤조[d]티아졸;
    2-(4-(3-(벤조[d]티아졸-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(3-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-메틸-5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-아민;
    (S)-2-(4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)에틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    (R)-2-(4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)에틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    6-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1H-피라졸-1-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1H-피라졸-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    N-(2-메톡시에틸)-5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-아민;
    N-메틸-5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피콜린아미드;
    N-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(3-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)페닐)메탄설폰아미드;
    2-(4-(3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    6-((5-(티오펜-2-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(3-메톡시페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    N-(5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드;
    N-(5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-메틸-3-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민;
    6-((5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    2-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 아세테이트;
    6-((5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    1-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;
    6-((5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피콜리노니트릴;
    (5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)티오펜-2-일)메탄올;
    N,N-디메틸-1-(5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)티오펜-2-일)메탄아민;
    2-(4-(3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    6-((5-(2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1-메틸-1H-이미다조l-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    2-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-이미다조l-1-일)에탄올;
    N-(2-메톡시에틸)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-아민;
    3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(3-메톡시페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(4-(3-(1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
    N-(5-(3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴;
    6-((5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    2-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜타놀;
    3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-(1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)사이클로프로필)퀴놀론;
    2-(4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    3-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)티에노[2,3-b]피리딘;
    2-(4-(3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    7-플루오로-6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    2-(4-(3-((7-플루오로퀴놀린-6-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 염산염;
    5-플루오로-6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    2-(4-(3-((5-플루오로퀴놀린-6-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 염산염;
    6-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    5-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸;
    3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(4-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(4-(3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(3-(티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    5-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-((5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    6-((5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    2-(4-(3-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    6-((5-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-(3-클로로페닐)-3-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(4-클로로페닐)-3-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(5-메톡시피리딘-3-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(5-메틸피리딘-3-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    6-((5-(1H-이미다조l-1-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    4-((3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)피콜리노니트릴;
    (1R,2R)-2-((2-((3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)피리딘-4-일)아미노)사이클로펜타놀;
    4-메톡시-N-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(피리딘-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(피리딘-3-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    (1R,2R)-2-((3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)사이클로펜타놀;
    (1S,2R)-2-((3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)사이클로펜타놀;
    (1R,2S)-2-((3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)사이클로펜타놀;
    5-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘;
    (1-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    1-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-올;
    1-(((3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)사이클로헥사놀;
    6-((5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    3-(퀴놀린-6-일메틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)아세트아미드;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-올;
    6-((7-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)퀴놀론;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-아민;
    2-(4-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘;
    2-((5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)-1,5-나프티리딘;
    2-(4-(3-((1,5-나프티리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올; 및
    2-(4-(3-(1-(퀴놀린-6-일)에틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올.
  14. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
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