CN113278019A - 一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体公开了一种咪唑并[1,2‑A]吡啶类化合物的合成方法。本发明方法采用2,6‑二氨基吡啶和2‑溴丙二醛为原料，经一步反应，在简单的加热反应条件下，反应即得到目标产物。本发明方法原料便宜易得，路线简单，反应步骤少，生产方便，不需要使用危险的还原试剂和含重金属氧化剂，环保安全，易于提纯。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，特别涉及一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物是一类非常重要的医药中间体。咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物具有抗病毒、抗菌、抗发炎、杀菌的生理特性；也可用于治疗焦虑、失眠等精神疾病，具有镇静和抗焦虑作用；还可作为治疗艾滋病病毒感染的备用药物，其潜能不可估量，是药物研发中使用频率非常高的一种关键核心结构。迄今为止，有关咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成已得到广泛的研究。但是，开发咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物合成的新方法仍然是有机合成化学工作者的重要任务。
例如5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛，其结构式如下所示，
5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛是一种非常重要的咪唑并[1,2-A]吡啶类中间体，目前已广泛地应用在医药研发等领域，但是目前关于其合成方法仅有以下合成方法的报道：
以2,6-二氨基吡啶化合物为原料，先与氯甲酰基乙酸乙酯反应，得到中间体1，然后再将中间体1用硼氢化钠还原成中间体2，然后再用氧化剂氧化得到最终产物5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛。
对以上合成方法进行分析可知，存在以下缺点：
(1)合成方法步骤太多，路线太长，总收率低，成本高昂。
(2)在中间体1还原成中间体2时，需要用到比较危险的还原剂硼氢化钠，且收率非常低；本发明在实验过程中对报道的路线进行了重复，收率只有10％左右，且重复性很差，经常出现得不到产物的情况，并且也尝试了多种其他还原剂，如四氢铝锂、硼氢化锂等，均无法成功，增加了反应操作难度和风险。
(3)需要用到氧化剂PCC等含重金属的氧化剂，达不到绿色环保的要求，且反应后生成大量的含重金属的废渣，处理成本高昂。
因此，有必要对合成5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛的方法进行改进，实现咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的绿色、高效、规模化生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法，本发明方法原料便宜易得，路线简单，反应步骤少，生产方便，不需要使用危险的还原试剂和含重金属氧化剂，环保安全，易于提纯。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法，反应方程式为：
合成方法包括：将原料1和原料2在反应溶剂中加热反应，得到目标产物。
作为本发明一种优选的实施方案，所述合成方法包括：首先将原料1溶解在反应溶剂中，然后降温到0～5℃；之后再滴加溶解有原料2的反应溶剂，加完毕后升温进行加热反应，监测直到原料1反应完全，停止反应。
作为本发明一种优选的实施方案，原料1与原料2的反应摩尔比为1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:1.5。
作为本发明一种优选的实施方案，采用的反应溶剂任意选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的任一种；优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。
作为本发明一种优选的实施方案，加热反应时反应温度为50～70℃。
作为本发明一种更优选的实施方案，所述原料1与原料2的反应摩尔比为1:1.2；和/或，采用的反应溶剂为1,4-二氧六环；和/或，加热反应时的温度为55～65℃。
本发明还提供了一种采用所述合成方法制得的咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物。
相比现有的合成方法，本发明合成方法的有益效果是：本发明提供的新的咪唑并[1,2-A]吡啶化合物的合成方法，采用2,6-二氨基吡啶和2-溴丙二醛为原料，经一步反应，在简单的加热反应条件下，反应即得到目标产物。本发明方法具有原料便宜易得，路线简单，反应步骤少，一步反应即可；生产方便，不需要使用危险的还原试剂和含重金属氧化剂，环保安全；产物易于提纯。由于减少了反应步骤，还避免了危险还原剂和重金属氧化剂的使用，因此大大降低了生产成本，同时，实验操作简单，产生废物少，因此有望开发成为工业化的生产方法。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛产物的核磁图谱。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供的合成方法的反应式为：
合成方法的合成步骤为：
将2,6-二氨基吡啶(10.9g，100mmol)溶于100mL的1,4-二氧六环中，之后降温至0℃，再向反应体系中缓慢加入溶解有2-溴丙二醛(18.1g，120mmol)的1,4-二氧六环溶液，加完毕后缓慢升温至60℃，保温反应6h，TLC监测2,6-二氨基吡啶完全反应，反应结束。之后反应体系降至0℃，加入100mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反萃2次，合并有机相，浓缩得粗品。再用柱层析纯化分离得到产品，亮黄色粉末，质量14.7g，收率为91.3％，产物的核磁图谱见图1所示。
实施例2
本实施例提供的合成方法的反应式为：
通过以下方法合成：
将2,6-二氨基吡啶(10.9g，100mmol)溶于100mL的1,4-二氧六环中，之后降温至0℃，再向反应体系中缓慢加入溶解有2-溴丙二醛(15.0g，100mmol)的1,4-二氧六环溶液，加完毕后缓慢升温至50℃，保温反应8h，TLC监测2,6-二氨基吡啶完全反应，反应结束。之后反应体系降至0℃，加入100mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反萃2次，合并有机相，浓缩得粗品。采用柱层析纯化分离得到产品，亮黄色粉末，质量13.2g，收率82.0％。
实施例3
本实施例提供的合成方法采用的反应式同实施例1，通过以下方法合成：
将2,6-二氨基吡啶(10.9g，100mmol)溶于100mL的1,4-二氧六环中，之后降温至0℃，再向反应体系中缓慢加入溶解有2-溴丙二醛(22.5g，150mmol)的1,4-二氧六环溶液，加完毕后缓慢升温至70℃，保温反应3h，TLC监测2,6-二氨基吡啶完全反应，反应结束。之后反应体系降至0℃，加入100mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反萃2次，合并有机相，浓缩得粗品。采用柱层析纯化分离得到产品，亮黄色粉末，质量13.8g，收率85.7％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (7)
1.一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
合成方法包括：将原料1和原料2在反应溶剂中加热反应，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，首先将原料1溶解在反应溶剂中，然后降温到0～5℃；之后滴加溶解有原料2的反应溶剂，加完毕后升温进行加热反应，监测直到原料1反应完全，停止反应。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，原料1与原料2的反应摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1～1:1.5。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，反应溶剂任意选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的任一种；优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，加热反应的温度为50～70℃。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述原料1与原料2的反应摩尔比为1:1.2；和/或，反应溶剂为1,4-二氧六环；和/或，加热反应的温度为55～65℃。
7.采用权利要求1～6任一项所述合成方法制得的咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物。
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