CN114276225A - 一种维生素k1的有机锌试剂合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素K1的有机锌试剂合成方法，涉及有机合成技术领域。所述方法以2‑甲基萘醌为起始原料，并将植物基溴制成了活性更强的有机锌试剂，二者通过共轭加成获得最终产物维生素K1。本发明产率较高，步骤简单，所使用的试剂成本较低，有大规模工业生产应用的前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及维生素K1的合成。
背景技术
维生素K1是一种天然产物，在许多植物中的含量较为丰富。维生素K1被称为抗出血维生素，也被人们广泛应用在畜牧业，饲料等领域。现有的维生素K1的合成方法有：
(1)在专利WO 2016060670 A1中使用甲萘醌为原料，采用非金属氧化途径合成维生素K1：
该方法采用Na2S2O4的氧化的到维生素K1，存在很大的安全隐患，因为Na2S2O4具有自燃性和爆炸性，不适合用于工业化生产。
(2)在欧洲专利EP 0613877 A1中对维生素K1的合成做了改进：
该方法操作简单，且产率高，但是后续产物分离纯化难度较大。
因此，还有必要对维生素K1的合成进行进一步优化。
发明内容
本发明的目的是提供一种价格低廉、操作简单、产品收率高的维生素K1的化学合成方法。
有机锌试剂作为一种在有机合成中广泛使用的有机金属试剂，也是最早发现的有机金属试剂之一，具有独特反应特点。由于有机锌试剂反应活性比较低，这使其具有十分出色的官能团兼容性，同时也具有十分优异的化学、区域、立体选择性，同时也保留了有机金属试剂优秀的反应活性，可与各种亲电试剂反应，在合成中常用于偶联反应、共轭加成等关键步骤。
综上所述，本发明以2-甲基萘醌为起始原料，并将植物基溴制成了活性更强的有机锌试剂，二者通过共轭加成获得最终产物维生素K1。本反应简单、快速且产率极高，无需柱层析或者其他分离方式，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种维生素K1的有机锌试剂合成方法，所述方法如下式所示：
具体包括如下步骤：
(1)植物基溴的合成：用植物醇(1)与三溴化磷反应得到植物基溴(2)，即(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯；
(2)维生素K1的合成：在schlenk反应管中，依次加入2-甲基萘醌(3)、植物基溴(2)、金属锌、碘化亚铜；之后加入适量第一溶剂；然后在一定温度下隔绝氧气反应一段时间；反应结束后，向schlenk反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化；得到混合物；通过萃取等方式收集混合物中的有机相，有机相使用旋转蒸发仪等方式除去各溶剂，得到混合物；之后混合物需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂，从而获得最终产物化合物(4)即维生素K1。
具体地，所述植物基溴(2)的合成方法包括：在0～5℃下，将三溴化磷加入含有植物醇(1)的第二溶剂中，反应结束后，加入第三溶剂淬灭未反应的三溴化磷；取上层溶液，使用第四溶剂淋洗，淋洗后取上层溶液；除去各溶剂后得到植物基溴(2)。
优选地，所述的第一溶剂包括四氢呋喃、正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种，优选四氢呋喃。
优选地，所述的第二溶剂包括正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
优选地，所述的第三溶剂包括正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
优选地，所述的第四溶剂包括正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
优选地，步骤(1)中，所述的植物醇(1)与三溴化磷的摩尔比为1：(1～3)。
优选地，步骤(2)中，所述的2-甲基萘醌(3)、植物基溴(2)、金属锌、碘化亚铜的摩尔比为1：(1～3)：(1～5)：(0.1～1)，优选为1：(1～2)：(2～4)：(0.4～1)。
优选地，步骤(2)中，所述的反应温度为25～100℃。
优选地，步骤(2)中，所述的反应时间为5～24h。
本发明所涉及的设备、试剂、工艺、参数等，除有特别说明外，均为常规设备、试剂、工艺、参数等，不再作实施例。
本发明所列举的所有范围包括该范围内的所有点值。
本发明中，所述“室温”即常规环境温度，可以为10～30℃。
与现有合成技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明的合成方法原料易得，试剂安全，有较好的经济效益。
2.本发明反应简单、快速且产率极高，中间过程无需柱层析或者其他分离方式。
3.本发明利用2-甲基萘醌上2号位甲基的空间位阻，特异性地保护了4号位的羰基。并通过调整邻二醇的空间位阻，提高了反应的产率。
4.本发明的合成方法简化了现有工艺，操作简单，副反应少，适合工业化生产。
附图说明
图1为植物基溴的1H NMR图。
图2为维生素K1的1H NMR图。
具体实施方式
以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
(1)植物基溴的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入12mL石油醚，再加入4g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将1.23mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(6mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(6mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率98.5％，纯度为99％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入172.18mg 2-甲基萘醌(3)、529mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、130.8mg金属锌、38mg碘化亚铜。之后加入5mL无水四氢呋喃。然后在60℃下反应10h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率90.3％，纯度为94％。
实施例2
(1)植物基溴的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入10mL乙醚，再加入6g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将1.83mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应30min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入乙醇(10mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用乙醇(10mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去乙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率96.3％，纯度为97.6％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入190mg 2-甲基萘醌(3)、551mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、150mg金属锌、45mg碘化亚铜。之后加入5mL四氢呋喃。然后在70℃下反应8h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率92.1％，纯度为95.4％。
实施例3
(1)植物基溴的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入15mL异丙醚，再加入10g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将3mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应35min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入乙醇(7mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用乙醇(7mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去异丙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率97.8％，纯度为98％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入190mg 2-甲基萘醌(3)、531mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、140mg金属锌、45mg碘化亚铜。之后加入5mL四氢呋喃。然后在85℃下反应12h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率93％，纯度为96.4％。
实施例4
(1)植物基溴的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入20mL石油醚，再加入13g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将10mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应60min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(15mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(15mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率96.8％，纯度为97.2％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入137mg 2-甲基萘醌(3)、491mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、113mg金属锌、34mg碘化亚铜。之后加入9mL四氢呋喃。然后在90℃下反应16h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率91.7％，纯度为93.9％。
实施例5
(1)植物基溴的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入16mL石油醚，再加入12g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将10mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应60min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(10mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(10mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率93.8％，纯度为98.6％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入135mg 2-甲基萘醌(3)、471mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、143mg金属锌、44mg碘化亚铜。之后加入7mL四氢呋喃。然后在85℃下反应20h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率92.3％，纯度为97.9％。
实施例6
(1)植物基溴的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入13mL石油醚，再加入5g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将3.23mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应15min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(4mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(6mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率98.5％，纯度为99％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入175mg 2-甲基萘醌(3)、329mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、130.8mg金属锌、38mg碘化亚铜。之后加入5mL无水四氢呋喃。然后在60℃下反应10h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率90.3％，纯度为94％。
实施例7
(1)植物基溴的合成：
在圆底烧瓶中加入13mL异丙醚，再加入11g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将6mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应30min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入乙醇(8mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用乙醇(8mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去异丙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率94.8％，纯度为97.9％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入190mg 2-甲基萘醌(3)、531mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、140mg金属锌、45mg碘化亚铜。之后加入5mL四氢呋喃。然后在85℃下反应12h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率93％，纯度为96.4％。
实施例8
(1)植物基溴的合成：
在圆底烧瓶中加入20mL乙醚，再加入10g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将3mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应30min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入乙醇(15mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用乙醇(15mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去乙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率97.3％，纯度为98.6％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入120mg 2-甲基萘醌(3)、351mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、110mg金属锌、55mg碘化亚铜。之后加入15mL四氢呋喃。然后在75℃下反应18h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率95.1％，纯度为98.4％。
实施例9
(1)植物基溴的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入12mL石油醚，再加入4g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将1.23mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(6mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(6mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯即植物基溴(2)，产率98.5％，纯度为99％。
(2)维生素K1的合成：
在schlenk反应管中排出空气之后通入氮气，依次加入172.18mg 2-甲基萘醌(3)、529mg(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)、130.8mg金属锌、38mg碘化亚铜。之后加入5mL无水四氢呋喃。然后在60℃下反应10h。反应结束后，向反应管中通入空气，体系中的产物充分氧化。得到混合物。收集有机相，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到混合物。之后需要使用柱层析法纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，产率90.3％，纯度为94％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
目前在工业中合成维生素K1，最为人们所广泛使用的便是文中提到的环戊二烯合成法。因此为了验证该路线，使用经典路线合成了维生素K1。
对比例1：
(1)在50mL圆底烧瓶中加入15mL石油醚，再加入3g纯度为99％的植物醇。然后在冰水浴状态下，将1.03mL三溴化磷缓慢逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(5mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(5mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率91.5％，纯度为98％。
(2)在50mL圆底烧瓶中加入15mL二聚环戊二烯，在170℃下常压蒸馏，收集馏分得到环戊二烯。再取一个50mL圆底烧瓶，加入1.72g 2-甲基萘醌、0.1g月桂基三甲基溴化铵，之后加入10mL无水乙酸。最后，将新制的2.3mL环戊二烯加到2-甲基萘醌的乙酸溶液中，并保持在室温，搅拌反应5h。反应结束后，通过在50℃旋蒸，除去未反应的环戊二烯后加入饱和NaHCO3溶液洗至上层溶液呈碱性。上层残留物从无水乙醇中再结晶。过滤，在40℃环境中真空干燥5h。最终得到白色固体，产率63％，纯度为75％。
(3)在25mL反应管中先加入3mL四氢呋喃，再加入0.35g叔丁醇钾，一起搅拌溶解，保持温度在-4℃。之后另取3mL四氢呋喃，将0.5g 4a-甲基-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮溶解。将所得溶液缓慢滴加到溶解了叔丁醇钾的四氢呋喃中，将得到的红色溶液继续在-4℃下搅拌反应30min，得以溶解。之后另取3mL四氢呋喃，将0.86g植物基溴溶解。将所得溶液在30min内分次缓慢滴加到反应管中，并继续在-4℃下搅拌反应1h。反应结束后，加入1MHCl溶液，直至pH＝3.0。然后将所得黄色溶液旋转蒸发，用甲苯萃取两次。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，无水NaHSO4干燥，过滤并减压浓缩。最后得到产物为黄色油状液体，产率75％，纯度为68％。
(4)在25mL反应管中加入5mL乙酸，再加入上一步中制备得到的0.921g(E)-4a-甲基-9a-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮。在黑暗状态下，加热15min。然后将混合物冷却，并用旋转蒸发仪进行浓缩。得到混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚为洗脱剂，从而获得最终产物。最后得到维生素K1，为无刺激性气味的黄色粘稠状油性液体，产率59％，纯度为72％。
对比例2：
(1)在50mL圆底烧瓶中加入10mL石油醚，再加入1g纯度为99％的植物醇。然后在冰水浴状态下，将0.5mL三溴化磷缓慢逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(3mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(3mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率90.3％，纯度为97.6％。
(2)在50mL圆底烧瓶中加入10mL二聚环戊二烯，在170℃下常压蒸馏，收集馏分得到环戊二烯。再取一个50mL圆底烧瓶，加入2.0g 2-甲基萘醌、0.2g月桂基三甲基溴化铵，之后加入10mL无水乙酸。最后，将新制的2.5mL环戊二烯加到2-甲基萘醌的乙酸溶液中，并保持在室温，搅拌反应5h。反应结束后，通过在50℃旋蒸，除去未反应的环戊二烯后加入饱和NaHCO3溶液洗至上层溶液呈碱性。上层残留物从无水乙醇中再结晶。过滤，在40℃环境中真空干燥5h。最终得到白色固体，产率62％，纯度为77％。
(3)在25mL反应管中先加入5mL四氢呋喃，再加入0.5g叔丁醇钾，一起搅拌溶解，保持温度在-4℃。之后另取5mL四氢呋喃，将0.9g 4a-甲基-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮溶解。将所得溶液缓慢滴加到溶解了叔丁醇钾的四氢呋喃中，将得到的红色溶液继续在-4℃下搅拌反应30min，得以溶解。之后另取5mL四氢呋喃，将0.76g植物基溴溶解。将所得溶液在30min内分次缓慢滴加到反应管中，并继续在-4℃下搅拌反应1h。反应结束后，加入0.5M HCl溶液，直至pH＝3.0。然后将所得黄色溶液旋转蒸发，用甲苯萃取两次。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，无水NaHSO4干燥，过滤并减压浓缩。最后得到产物为黄色油状液体，产率73.5％，纯度为83％。
(4)在25mL反应管中加入7mL乙酸，再加入上一步中制备得到的1.0g(E)-4a-甲基-9a-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮。在黑暗状态下，加热15min。然后将混合物冷却，并用旋转蒸发仪进行浓缩。得到混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚为洗脱剂，从而获得最终产物。最后得到维生素K1，为无刺激性气味的黄色粘稠状油性液体，产率59％，纯度为75％。
对比例3：
(1)在圆底烧瓶中加入20mL石油醚，再加入10g纯度为99％的植物醇。然后在冰水浴状态下，将1mL三溴化磷缓慢逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(10mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(10mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率93.6％，纯度为98％。
(2)在圆底烧瓶中加入20mL二聚环戊二烯，在170℃下常压蒸馏，收集馏分得到环戊二烯。再取一个圆底烧瓶，加入4.0g 2-甲基萘醌、0.4g月桂基三甲基溴化铵，之后加入20mL无水乙酸。最后，将新制的2.5mL环戊二烯加到2-甲基萘醌的乙酸溶液中，并保持在室温，搅拌反应5h。反应结束后，通过在50℃旋蒸，除去未反应的环戊二烯后加入饱和NaHCO3溶液洗至上层溶液呈碱性。上层残留物从无水乙醇中再结晶。过滤，在40℃环境中真空干燥5h。最终得到白色固体，产率60％，纯度为73.5％。
(3)在反应管中先加入10mL四氢呋喃，再加入1.5g叔丁醇钾，一起搅拌溶解，保持温度在-4℃。之后另取10mL四氢呋喃，将2.0g 4a-甲基-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮溶解。将所得溶液缓慢滴加到溶解了叔丁醇钾的四氢呋喃中，将得到的红色溶液继续在-4℃下搅拌反应30min，得以溶解。之后另取10mL四氢呋喃，将0.76g植物基溴溶解。将所得溶液在30min内分次缓慢滴加到反应管中，并继续在-4℃下搅拌反应3h。反应结束后，加入1M HCl溶液，直至pH＝3.0。然后将所得黄色溶液旋转蒸发，用甲苯萃取两次。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，无水NaHSO4干燥，过滤并减压浓缩。最后得到产物为黄色油状液体，产率65.7％，纯度为81％。
(4)在反应管中加入15mL乙酸，再加入上一步中制备得到的2.0g(E)-4a-甲基-9a-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮。在黑暗状态下，加热15min。然后将混合物冷却，并用旋转蒸发仪进行浓缩。得到混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚为洗脱剂，从而获得最终产物。最后得到维生素K1，为无刺激性气味的黄色粘稠状油性液体，产率57.6％，纯度为73.1％。
通过三次的实验验证上述方法发现，第一步反应简单、快速且产率极高，无需柱层析或者其他分离方式，因此本发明沿用其方法合成植物基溴；而之后的步骤操作较为繁琐，副产物较多，分离困难，产率和纯度都一般。而本发明的方法反应简单快速，副反应少，产率高，适合工业化生产。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (10)
1.一种维生素K1的有机锌试剂合成方法，其特征在于：在反应管中依次加入2-甲基萘醌(3)、植物基溴(2)、金属锌、碘化亚铜、第一溶剂，隔绝氧气反应；反应结束后使体系中的产物充分氧化，得到混合物；收集混合物中的有机相，有机相除去溶剂后纯化获得化合物(4)即维生素K1；
化学反应式如下式所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述植物基溴(2)由植物醇(1)与三溴化磷反应得到，化学反应式如下式所示：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述植物基溴(2)的合成方法包括：在0～5℃下，将三溴化磷加入含有植物醇(1)的第二溶剂中，反应结束后，加入第三溶剂淬灭未反应的三溴化磷；取上层溶液，使用第四溶剂淋洗，淋洗后取上层溶液；除去溶剂后得到植物基溴(2)。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述的第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂、第四溶剂各自独立地选自正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇、甲醇或四氢呋喃中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的植物醇(1)与三溴化磷的摩尔比为1：1～3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的2-甲基萘醌(3)、植物基溴(2)、金属锌、碘化亚铜的摩尔比为1：1～3：1～5：0.1～1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度为25～100℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应时间为5～24h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述使体系中的产物充分氧化的方法为向反应管中通入空气。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述纯化为柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂。
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Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657287A (en) * | 1968-10-16 | 1972-04-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing isoprenoid quinones |
| JPS5379848A (en) * | 1976-12-23 | 1978-07-14 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Preparation of vitamine k1, k2 |
| US20050137409A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Sunil Ashtekar | Processes for preparing benzoquinones and hydroquinones |
| CN101139272A (zh) * | 2006-09-08 | 2008-03-12 | 南京莱因医药科技有限公司 | 维生素k2的合成方法 |
| CN101139274A (zh) * | 2007-09-27 | 2008-03-12 | 上海交通大学 | 用烯烃复分解反应合成辅酶q10的方法 |
| CN102485709A (zh) * | 2010-12-01 | 2012-06-06 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 维生素k2类化合物的制备方法 |
| CN104744230A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-07-01 | 安徽万和制药有限公司 | 一种合成维生素k1的方法 |
| JP2019034945A (ja) * | 2013-07-02 | 2019-03-07 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | ２，３，６−トリメチルフェノールの酸化による２，３，５−トリメチルベンゾキノンの製造方法 |
| CN111153765A (zh) * | 2019-12-21 | 2020-05-15 | 南京汉欣医药科技有限公司 | 不同顺反异构体比例维生素k1及其中间体卤代植物醇的制备方法 |
-
2021
- 2021-10-29 CN CN202111279761.1A patent/CN114276225B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657287A (en) * | 1968-10-16 | 1972-04-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing isoprenoid quinones |
| JPS5379848A (en) * | 1976-12-23 | 1978-07-14 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Preparation of vitamine k1, k2 |
| US20050137409A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Sunil Ashtekar | Processes for preparing benzoquinones and hydroquinones |
| CN101139272A (zh) * | 2006-09-08 | 2008-03-12 | 南京莱因医药科技有限公司 | 维生素k2的合成方法 |
| CN101139274A (zh) * | 2007-09-27 | 2008-03-12 | 上海交通大学 | 用烯烃复分解反应合成辅酶q10的方法 |
| CN102485709A (zh) * | 2010-12-01 | 2012-06-06 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 维生素k2类化合物的制备方法 |
| JP2019034945A (ja) * | 2013-07-02 | 2019-03-07 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | ２，３，６−トリメチルフェノールの酸化による２，３，５−トリメチルベンゾキノンの製造方法 |
| CN104744230A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-07-01 | 安徽万和制药有限公司 | 一种合成维生素k1的方法 |
| CN111153765A (zh) * | 2019-12-21 | 2020-05-15 | 南京汉欣医药科技有限公司 | 不同顺反异构体比例维生素k1及其中间体卤代植物醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
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| ZHENYU HAN ET AL.: "Concise Synthesis of 1, 4-Benzoquinone-Based Natural Products as Mitochondrial Complex I Substrates and Substrate-Based Inhibitors", 《CHEMMEDCHEM》, vol. 15, 16 September 2020 (2020-09-16), pages 2491 * |
| 过静华等: "维生素K_1缩合反应进展", 《中国医药工业杂志》, vol. 17, no. 10, 31 December 1986 (1986-12-31), pages 36 - 38 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114276225B (zh) | 2024-03-19 |
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