CN114262264A - 一种维生素K1的Heck反应合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素K1的Heck反应合成方法，涉及化学合成技术领域。所述方法利用Heck反应，从商品化的2‑甲基萘醌、由植物醇合成的植物基溴为原料，可以偶联得到维生素K1。本发明方法不存在区域选择性问题，而且原料易得，是一条实用，快速而合理的路线。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及维生素K1的合成。
背景技术
维生素K1是自然界中天然存在的一种化合物，也是人体不可缺少的重要维生素之一。维生素K1与临床多种疾病相关，如出血性疾病、骨代谢、心血管疾病、糖尿病、关节炎、结石、癌症等。因此发展简便高效的维生素K1的合成方法具有重要意义。
现有的合成维生素K1的方法有Friedel-Crafts烷基化合成法、
合成法、一锅合成法、侧链延长法和环戊二烯合成法等。环戊二烯合成法是目前在工业中合成维生素K1使用最为广泛的方法。该方法使用环戊二烯作为保护剂，使得原本处于醌羰基α位的非酸性烯氢转变为酮基α位氢，酸性大幅度增强，可与碱发生反应，生成碳负离子。通过碳负离子对植基卤素的亲核取代反应完成侧链的链接，后加热即可脱除环戊二烯保护剂。总体来看，该方法操作简单，有四步且每一步产率都很高。但是后续产物分离纯化难度较大，这是目前急需解决的问题。因此，还有必要对维生素K1的合成进行进一步优化。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、操作简单、反应条件温和、产品收率高、适合工业化生产的维生素K1的化学合成方法。
本发明经大量研究发现，利用Heck反应可以实现目标化合物维生素K1的合成。该反应的一般特点是：1)最适于由单取代烯烃制备二取代烯烃；2)烯烃上取代基的电子性质对反应结果的影响有限；3)Heck反应有较好的官能团兼容性；4)反应速率很快。
由此，本发明利用Heck反应，从2-甲基萘醌和植物基溴为原料，通过偶联得到维生素K1。该方法不存在区域选择性问题，而且原料易得，是一条实用、快速而合理的路线。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种维生素K1的Heck反应合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在圆底烧瓶中加入第二溶剂，再加入化合物(1)即植物醇；然后在冰水浴状态下，将三溴化磷缓慢加入含有化合物(1)的第二溶剂中，并继续反应；等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入第三溶剂淬灭未反应的三溴化磷；之后，取上层溶液，使用第四溶剂淋洗，淋洗后取上层溶液；通过旋蒸除去各溶剂后，可以得到化合物(2)即植物基溴，为(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯；
化学反应式如下：
(2)在反应管中依次加入化合物(3)即2-甲基萘醌、化合物(2)、催化剂、三苯基膦、碱；在一定温度下进行反应；等待反应结束后，加入第一溶剂，萃取收集有机相，加入干燥剂干燥有机相；干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物；混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，从而获得最终产物化合物(4)即维生素K1。
化学反应式如下：
优选地，所述第一溶剂包括正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
优选地，所述第二溶剂包括正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
优选地，所述第三溶剂包括正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
优选地，所述第四溶剂包括正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
优选地，在步骤(1)中所述化合物(1)和三溴化磷的摩尔比为1：(1～3)。
优选地，在步骤(2)中所述化合物(3)、化合物(2)、催化剂、三苯基膦、碱的摩尔比为1：(1～2)：(1～3)：(1～3)：(1～3)。
优选地，在步骤(2)中所述催化剂包括氯化镍、四三苯基膦镍、氯化钯、四三苯基膦钯或醋酸钯中的至少一种。
优选地，在步骤(2)中所述碱包括醋酸钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的至少一种。
优选地，在步骤(2)中所述干燥剂包括无水硫酸钠、固体氢氧化钠、固体氧化钙、无水氯化钙、无水碳酸钾或无水硫酸镁中的至少一种。
优选地，在步骤(2)中所述反应温度为60～120℃；
本发明所涉及的设备、试剂、工艺、参数等，除有特别说明外，均为常规设备、试剂、工艺、参数等，不再作实施例。
本发明所列举的所有范围包括该范围内的所有点值。
本发明中，所述“室温”即常规环境温度，可以为10～30℃。
与现有合成技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明的合成方法原料易得，试剂安全，有较好的经济效益；
2.本发明扩展了Heck反应的反应底物，经典Heck反应的底物包括芳基、苄基和苯乙烯基卤化物，在本发明中使用了烯丙基的溴代烷，仍能得到目标产物。
3.Heck反应有较好的官能团兼容性，且反应速率快，反应对水不敏感，溶剂也不需要彻底除氧。
4.本发明的合成方法简化了现有工艺，操作简单，副反应少，适合工业化生产。
附图说明
图1为(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯的1H NMR图。
图2为维生素K1的1H NMR图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
在50mL圆底烧瓶中加入15mL石油醚，再加入3g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将1.03mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(5mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(5mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率96.5％，纯度为98％。
在schlenk反应管中依次加入86.1mg 2-甲基萘醌(3)、179.7mg植物基溴(2)、5.6mg醋酸钯、13.1mg三苯基膦、106mg碳酸钠、101mg三乙胺。排出空气之后通入氮气，再加入3mL水。然后在95℃下反应10h。等待反应结束后，分三次加入5mL乙酸乙酯，萃取收集有机相，加入无水硫酸钠干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率88％，纯度为95％。
实施例2
在50mL圆底烧瓶中加入15mL异丙醚，再加入3g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将1.03mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入乙醇(5mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用乙醇(5mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去异丙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率93.5％，纯度为98.9％。
在schlenk反应管中依次加入86.1mg 2-甲基萘醌(3)、179.7mg植物基溴(2)、5.6mg氯化钯、13.1mg三苯基膦、106mg碳酸钾。排出空气之后通入氮气，再加入3mL水。然后在95℃下反应10h。等待反应结束后，分三次加入5mL乙酸丁酯，萃取收集有机相，加入无水硫酸钠干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率85％，纯度为98％。
实施例3
在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙醚，再加入7g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将2.5mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入正丙醇(10mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用正丙醇(10mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去乙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率91.8％，纯度为96％。
在schlenk反应管中依次加入95mg 2-甲基萘醌(3)、300mg植物基溴(2)、15mg氯化镍、35mg三苯基膦、318mg磷酸钾。排出空气之后通入氮气，再加入7mL水。然后在85℃下反应10h。等待反应结束后，分三次加入15mL乙酸乙酯，萃取收集有机相，加入无水氯化钙干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率91％，纯度为93％。
实施例4
在50mL圆底烧瓶中加入20mL石油醚，再加入7g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将2.5mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(10mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(10mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率97.6％，纯度为99％。
在schlenk反应管中依次加入95mg 2-甲基萘醌(3)、300mg植物基溴(2)、15mg醋酸钯、35mg三苯基膦、318mg碳酸钠。排出空气之后通入氮气，再加入7mL水。然后在85℃下反应10h。等待反应结束后，分三次加入15mL乙酸乙酯，萃取收集有机相，加入无水硫酸钠干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率90％，纯度为97％。
实施例5
在50mL圆底烧瓶中加入10mL乙醚，再加入5g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将2.0mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入正丙醇(7mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用正丙醇(7mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去乙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率93.6％，纯度为98.6％。
在schlenk反应管中依次加入65mg 2-甲基萘醌(3)、180mg植物基溴(2)、10mg氯化镍、25mg三苯基膦、218mg磷酸钾、116mg三乙胺。排出空气之后通入氮气，再加入5mL水。然后在115℃下反应10h。等待反应结束后，分三次加入10mL乙酸乙酯，萃取收集有机相，加入无水氯化钙干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率95％，纯度为98％。
实施例6
在圆底烧瓶中加入11mL乙醚，再加入6g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将3.0mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入正丙醇(8mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用正丙醇(8mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去乙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率91.6％，纯度为98％。
在schlenk反应管中依次加入45mg 2-甲基萘醌(3)、160mg植物基溴(2)、12mg氯化镍、23mg三苯基膦、208mg磷酸钾、126mg三乙胺。排出空气之后通入氮气，再加入6mL水。然后在105℃下反应20h。等待反应结束后，分三次加入20mL乙酸乙酯，萃取收集有机相，加入无水氯化钙干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率93％，纯度为97％。
实施例7
在圆底烧瓶中加入10mL石油醚，再加入5g植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将2mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应15min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(7mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(7mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率92％，纯度为99％。
在schlenk反应管中依次加入55mg 2-甲基萘醌(3)、100mg植物基溴(2)、12mg醋酸钯、31mg三苯基膦、233mg碳酸钠。排出空气之后通入氮气，再加入15mL水。然后在85℃下反应16h。等待反应结束后，分三次加入16mL乙酸乙酯，萃取收集有机相，加入无水硫酸钠干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率94％，纯度为98％。
实施例8
在圆底烧瓶中加入10mL异丙醚，再加入5g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将2mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入乙醇(10mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用乙醇(5mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去异丙醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率95.5％，纯度为96.9％。
在schlenk反应管中依次加入56.1mg 2-甲基萘醌(3)、139.7mg植物基溴(2)、7.6mg氯化钯、15.1mg三苯基膦、116mg碳酸钾。排出空气之后通入氮气，再加入5mL水。然后在95℃下反应13h。等待反应结束后，分三次加入7mL乙酸丁酯，萃取收集有机相，加入无水硫酸钠干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率95％，纯度为99％。
实施例9
在圆底烧瓶中加入25mL石油醚，再加入6g纯度为99％的植物醇(1)。然后在冰水浴状态下，将3.09mL三溴化磷逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(7mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(7mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯(2)即植物基溴，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率97.5％，纯度为99％。
在schlenk反应管中依次加入76.1mg 2-甲基萘醌(3)、169.7mg植物基溴(2)、4.6mg醋酸钯、12.1mg三苯基膦、101mg碳酸钠、109mg三乙胺。排出空气之后通入氮气，再加入5mL水。然后在95℃下反应15h。等待反应结束后，分三次加入6mL乙酸乙酯，萃取收集有机相，加入无水硫酸钠干燥有机相。干燥后的有机相使用旋转蒸发仪浓缩，得到混合物。需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚:乙酸乙酯(10/1，v/v)为洗脱剂，从而获得最终产物维生素K1(4)，为无明显气味的淡黄色油状液体，产率91％，纯度为98％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
将目前最为常用的环戊二烯合成法进行验证，使用经典路线合成了维生素K1。
对比例1：
(1)在50mL圆底烧瓶中加入15mL石油醚，再加入3g纯度为99％的植物醇。然后在冰水浴状态下，将1.03mL三溴化磷缓慢逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(5mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(5mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率91.5％，纯度为98％。
(2)在50mL圆底烧瓶中加入15mL二聚环戊二烯，在170℃下常压蒸馏，收集馏分得到环戊二烯。再取一个50mL圆底烧瓶，加入1.72g 2-甲基萘醌、0.1g月桂基三甲基溴化铵，之后加入10mL无水乙酸。最后，将新制的2.3mL环戊二烯加到2-甲基萘醌的乙酸溶液中，并保持在室温，搅拌反应5h。反应结束后，通过在50℃旋蒸，除去未反应的环戊二烯后加入饱和NaHCO3溶液洗至上层溶液呈碱性。上层残留物从无水乙醇中再结晶。过滤，在40℃环境中真空干燥5h。最终得到白色固体，产率63％，纯度为75％。
(3)在25mL反应管中先加入3mL四氢呋喃，再加入0.35g叔丁醇钾，一起搅拌溶解，保持温度在-4℃。之后另取3mL四氢呋喃，将0.5g 4a-甲基-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮溶解。将所得溶液缓慢滴加到溶解了叔丁醇钾的四氢呋喃中，将得到的红色溶液继续在-4℃下搅拌反应30min，得以溶解。之后另取3mL四氢呋喃，将0.86g植物基溴溶解。将所得溶液在30min内分次缓慢滴加到反应管中，并继续在-4℃下搅拌反应1h。反应结束后，加入1MHCl溶液，直至pH＝3.0。然后将所得黄色溶液旋转蒸发，用甲苯萃取两次。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，无水NaHSO4干燥，过滤并减压浓缩。最后得到产物为黄色油状液体，产率75％，纯度为68％。
(4)在25mL反应管中加入5mL乙酸，再加入上一步中制备得到的0.921g(E)-4a-甲基-9a-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮。在黑暗状态下，加热15min。然后将混合物冷却，并用旋转蒸发仪进行浓缩。得到混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚为洗脱剂，从而获得最终产物。最后得到维生素K1，为无刺激性气味的黄色粘稠状油性液体，产率59％，纯度为72％。
对比例2：
(1)在50mL圆底烧瓶中加入10mL石油醚，再加入1g纯度为99％的植物醇。然后在冰水浴状态下，将0.5mL三溴化磷缓慢逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(3mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(3mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率90.3％，纯度为97.6％。
(2)在50mL圆底烧瓶中加入10mL二聚环戊二烯，在170℃下常压蒸馏，收集馏分得到环戊二烯。再取一个50mL圆底烧瓶，加入2.0g 2-甲基萘醌、0.2g月桂基三甲基溴化铵，之后加入10mL无水乙酸。最后，将新制的2.5mL环戊二烯加到2-甲基萘醌的乙酸溶液中，并保持在室温，搅拌反应5h。反应结束后，通过在50℃旋蒸，除去未反应的环戊二烯后加入饱和NaHCO3溶液洗至上层溶液呈碱性。上层残留物从无水乙醇中再结晶。过滤，在40℃环境中真空干燥5h。最终得到白色固体，产率62％，纯度为77％。
(3)在25mL反应管中先加入5mL四氢呋喃，再加入0.5g叔丁醇钾，一起搅拌溶解，保持温度在-4℃。之后另取5mL四氢呋喃，将0.9g 4a-甲基-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮溶解。将所得溶液缓慢滴加到溶解了叔丁醇钾的四氢呋喃中，将得到的红色溶液继续在-4℃下搅拌反应30min，得以溶解。之后另取5mL四氢呋喃，将0.76g植物基溴溶解。将所得溶液在30min内分次缓慢滴加到反应管中，并继续在-4℃下搅拌反应1h。反应结束后，加入0.5M HCl溶液，直至pH＝3.0。然后将所得黄色溶液旋转蒸发，用甲苯萃取两次。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，无水NaHSO4干燥，过滤并减压浓缩。最后得到产物为黄色油状液体，产率73.5％，纯度为83％。
(4)在25mL反应管中加入7mL乙酸，再加入上一步中制备得到的1.0g(E)-4a-甲基-9a-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮。在黑暗状态下，加热15min。然后将混合物冷却，并用旋转蒸发仪进行浓缩。得到混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚为洗脱剂，从而获得最终产物。最后得到维生素K1，为无刺激性气味的黄色粘稠状油性液体，产率59％，纯度为75％。
对比例3：
(1)在圆底烧瓶中加入20mL石油醚，再加入10g纯度为99％的植物醇。然后在冰水浴状态下，将1mL三溴化磷缓慢逐滴加入上述溶液中，并继续反应25min。等待反应结束后，向圆底烧瓶之中加入甲醇(10mL)淬灭未反应的三溴化磷。之后，取上层溶液，使用甲醇(10mL)淋洗，淋洗后取上层溶液。通过旋蒸除去石油醚后，可以得到(E)-1-溴-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯，为有轻微刺激气味的深棕色油状液体，产率93.6％，纯度为98％。
(2)在圆底烧瓶中加入20mL二聚环戊二烯，在170℃下常压蒸馏，收集馏分得到环戊二烯。再取一个圆底烧瓶，加入4.0g 2-甲基萘醌、0.4g月桂基三甲基溴化铵，之后加入20mL无水乙酸。最后，将新制的2.5mL环戊二烯加到2-甲基萘醌的乙酸溶液中，并保持在室温，搅拌反应5h。反应结束后，通过在50℃旋蒸，除去未反应的环戊二烯后加入饱和NaHCO3溶液洗至上层溶液呈碱性。上层残留物从无水乙醇中再结晶。过滤，在40℃环境中真空干燥5h。最终得到白色固体，产率60％，纯度为73.5％。
(3)在反应管中先加入10mL四氢呋喃，再加入1.5g叔丁醇钾，一起搅拌溶解，保持温度在-4℃。之后另取10mL四氢呋喃，将2.0g 4a-甲基-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮溶解。将所得溶液缓慢滴加到溶解了叔丁醇钾的四氢呋喃中，将得到的红色溶液继续在-4℃下搅拌反应30min，得以溶解。之后另取10mL四氢呋喃，将0.76g植物基溴溶解。将所得溶液在30min内分次缓慢滴加到反应管中，并继续在-4℃下搅拌反应3h。反应结束后，加入1M HCl溶液，直至pH＝3.0。然后将所得黄色溶液旋转蒸发，用甲苯萃取两次。有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，无水NaHSO4干燥，过滤并减压浓缩。最后得到产物为黄色油状液体，产率65.7％，纯度为81％。
(4)在反应管中加入15mL乙酸，再加入上一步中制备得到的2.0g(E)-4a-甲基-9a-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)-1,4,4a,9a-四氢-1,4-亚甲基蒽-9,10-二酮。在黑暗状态下，加热15min。然后将混合物冷却，并用旋转蒸发仪进行浓缩。得到混合物需要经过柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚为洗脱剂，从而获得最终产物。最后得到维生素K1，为无刺激性气味的黄色粘稠状油性液体，产率57.6％，纯度为73.1％。
通过实验验证发现，现有的环戊二烯合成法第一步反应简单、快速且产率极高，无需柱层析或者其他分离方式，因此本发明沿用其方法合成植物基溴；而之后的步骤操作较为繁琐，副产物较多，分离困难，产率和纯度都一般。本发明方法与其相比较，更为简单快速，且产率和纯度都较高，更加适合工业化大量生产。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (10)
1.一种维生素K1的Heck反应合成方法，其特征在于：包括：在反应管中依次加入化合物(3)、化合物(2)、催化剂、三苯基膦、碱进行反应；反应结束后，加入第一溶剂，萃取收集有机相，有机相干燥、浓缩、纯化获得化合物(4)即维生素K1；
化学反应式如下式所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物(2)的合成方法包括：在0～5℃下，将三溴化磷加入含有化合物(1)的第二溶剂中，反应结束后，加入第三溶剂淬灭未反应的三溴化磷；取上层溶液，使用第四溶剂淋洗，淋洗后取上层溶液；除去溶剂后得到化合物(2)；
化学反应式如下式所示：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂、第四溶剂各自独立地选自正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、石油醚、乙醚、正丙醇、乙醇或甲醇中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述化合物(1)和三溴化磷的摩尔比为1：1～3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物(3)、化合物(2)、催化剂、三苯基膦、碱的摩尔比为1：1～2：1～3：1～3：1～3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂包括氯化镍、四(三苯基膦)镍、氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱包括醋酸钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机相采用干燥剂干燥，所述干燥剂包括无水硫酸钠、固体氢氧化钠、固体氧化钙、无水氯化钙、无水碳酸钾或无水硫酸镁中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应温度为60～120℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述纯化为柱层析纯化，利用硅胶柱，选择石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂。
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