CN114853707B - 一种合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法 - Google Patents

一种合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种合成二氟氢甲基化2,3‑二氢苯并吡喃‑4‑酮衍生物的方法采用二氟氢甲基三苯基溴化膦为二氟氢甲基化试剂，三(2‑苯基吡啶)合铱作为光催化剂，在碱和光照条件下，合成二氟氢甲基化2,3‑二氢苯并吡喃‑4‑酮衍生物。本发明采用稳定易得的二氟氢甲基三苯基溴化膦作为二氟氢甲基化试剂，克服了二氟乙酸强腐蚀性、刺激和毒性的不足。以稳定易得、商品化三(2‑苯基吡啶)合铱代替（Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6）为光催化剂，避免了复杂光催化剂的繁琐合成。本发明工艺流程简便，原料易得、反应条件温和、操作简单高效，底物适用范围广，工艺稳定易控，安全和环境友好，适合工业化生产。

Description

一种合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的 方法
技术领域
本发明一种合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法涉及在可见光照射条件下，以稳定易得的二氟氢甲基三苯基溴化膦为二氟氢甲基化试剂，商品化三(2-苯基吡啶) 合铱为光催化剂，高效实现烯醛类化合物的串联二氟氢甲基化环化反应，一步构建C-CF2H 键和C-C(O)键，合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法，具体属于有机合成技术领域。
背景技术
2,3-二氢苯并吡喃-4-酮骨架结构分子广泛存在于各种药物中间体、天然产物以及生物活性分子中，是各种复杂有价值有机化合物的合成砌块。随着含2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的药物分子被不断报道，越来越多2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的合成研究被化学工作者所开发。
2,3-二氢苯并吡喃-4-酮骨架结构分子的传统合成方法主要包括：(1)Aldol缩合反应((a) Chandrasekhar,S.；Vijeender,K.；Reddy,K.V.Tetrahedron Lett.,2005,46,6991；(b)Fridén-Saxin, M.；Pemberton,N.；da Silva Andersson,K.；Dyrager,C.；Friberg,A.；M.；Luthman,K.J. Org.Chem.,2009,74,2755.)；(2)氮杂卡宾催化分子内Stetter反应((a)Hirano,K.；Biju,A.T.； Piel,I.；Glorius,F.J.Am.Chem.Soc.,2009,131,14190；(b)Biju,A.T.；Wurz,N.E.；Glorius,F.J.Am.Chem.Soc.,2010,132,5970；(c)Rafiński,Z.；Kozakiewicz,A.；Rafińska,K.ACS Catal., 2014,4,1404；(d)Zhao,M.；Liu,J.-L.；Liu,H.-F.；Chen,J.；Zhou,L.Org.Lett.,2018,20,2676)； (3)色酮的1,4-共轭加成反应((a)Vila,C.；Hornillos,V.；Fananas-Mastral,M.；Feringa,B.L.Chem.Commun.,2013,49,5933；(b)Liu,J.；Li,Z.；Tong,P.；Xie,Z.；Zhang,Y.；Li,Y.J.Org. Chem.,2015,80,1632；(c)Hardman-Baldwin,A.M.；Visco,M.D.；Wieting,J.M.；Stern,C.； Kondo,S.-i.；Mattson,A.E.Org.Lett.,2016,18,3766.)；(4)过渡金属催化自由基串联环化反应((a)Zhao,J.；Li,P.；Li,X.；Xia,C.；Li,F.Chem.Commun.,2016,52,3661；(b)Yang,W.-C.； Dai,P.；Luo,K.；Ji,Y.-G.；Wu,L.Adv.Synth.Catal.,2017,359,2390；(c)Hu,H.；Chen,X.；Sun,K.；Wang,J.；Liu,Y.；Liu,H.；Fan,L.；Yu,B.；Sun,Y.；Qu,L.；Zhao,Y.Org.Lett.,2018,20,6157； (d)Hu,H.；Chen,X.；Sun,K.；Wang,J.；Liu,Y.；Liu,H.；Yu,B.；Sun,Y.；Qu,L.；Zhao,Y.Org.Chem.Front.,2018,5,2925；(e)Sheng,J.；Liu,J.；Chen,L.；Zhang,L.；Zheng,L.；Wei,X.Org. Chem.Front.,2019,6,1471.)。然而，上述合成方法往往程度不同地存在一些不足：较高的反应温度、化学区域选择性差、昂贵金属催化剂的使用、个别试剂毒性较大、环境污染严重、反应收率不高；并且大多数方法在2,3-二氢苯并吡喃-4-酮分子骨架上引入的官能团局限性较大。
近年来，光作为一种天然丰度大、方便易得、无毒无污染的可再生清洁能源被广泛应用于有机合成化学中，已然成为有效构建多功能化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的新方法。该类方法在构建2,3-二氢苯并吡喃-4-酮骨架分子的同时还引入多种官能团，如磺酰基((a)Mei,Y.；Zhao,L.；Liu,Q.；Ruan,S.；Wang,L.；Li,P.Green Chem., 2020,22,2270；(b)Li,G.-H.；Han,Q.-Q.；Sun,Y.-Y.；Chen,D.-M.；Wang,Z.-L.；Xu,X.-M.；Yu,X.-Y.Chin.Chem.Let.,2020,31,3255.)、芳甲酰基((a)He,X.-K.；Cai,B.-G.；Yang,Q.-Q.；Wang, L.；Xuan,J.Chem.AsianJ.2019,14,3269；(b)Zhu,H.-L.；Zeng,F.-L.；Chen,X.-L.；Sun,K.；Li, H.-C.；Yuan,X.-Y.；Qu,L.-B.；Yu,B.Org.Lett.,2021,23,2976.)、烷基((a)Huang,H.-L.；Du,J.-Y.； Li,Q.-L.；Gao,F.；Ma,C.-L.J.Org.Chem.2020,85,3963.)、环氧化成环醚(Jung,S.；Kim,J.； Hong,S.Adv.Synth.Catal.2017,359,3945.)、二氟烷基(Zhou,N.；Wu,M.；Zhang,M.；Zhou,X.AsianJ.Org.Chem.,2019,8,828)等。
二氟氢甲基基团是一类极其重要的有机官能团，由于其独特的物理化学性质(弱酸性)，可以通过建立氢键相互作用，提高生物活性化合物的结合选择性，而广泛存在于生物活性分子、天然产物以及药物分子中((a)Meanwell,N.A.J.Med.Chem.2011,54,2529；(b)Goure,W. F.；Leschinsky,K.L.；Wratten,S.J.；Chupp,J.P.J.Agric.Food Chem.,1991,39,981；(c)Kaneko, S.；Yamazaki,T.；Kitazume,T.J.Org.Chem.1993,58,2302；(d)Boland,S.；Alen,J.；Bourin,A.； Castermans,K.；Boumans,N.；Panitti,L.；Vanormelingen,J.；Leysen,D.；Defert,O.Bioorg.Med. Chem.Lett.,2014,24,4594.)。因此，发展高效、简洁的合成方法将二氟氢甲基基团引入有机分子骨架一直备受学术界和工业生产的关注。
2019年，浙江师范大学朱钢国课题组报道了可见光诱导烯醛类化合物与含二氟取代羧酸的脱羧串联二氟烷基化环化反应，合成系列含二氟烷基2,3-二氢苯并吡喃-4-酮的方法(方程式如下)(Zhou,Y.；Xiong,Z.；Qiu,J.；Kong,L.；Zhu,G.；Org.Chem.Front.,2019,6,1022.)。但是，在该方法中仅有3个底物被报道用于合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物，且该方法中的光敏剂(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6)合成复杂繁琐(需要在手套箱中操作)，并未商品化，采用了具有强腐蚀性、刺激性气味且有毒，对环境危害大的二氟乙酸作为二氟氢甲基化试剂，限制了其在实际生产中的应用。因此，开发一种商品化的光催化剂和稳定易得的二氟氢甲基化试剂来高效合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法仍是迫切需要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一步构建C-CF2H键和C-C(O)键，合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法。
本发明一种合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法采用二氟氢甲基三苯基溴化膦为二氟氢甲基化试剂，商品化的三(2-苯基吡啶)合铱为光催化剂，通过可见光诱导自由基串联二氟氢甲基化环化反应一步构建C-CF2H键和C-C(O)键，合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物；
具体过程为：以通式I所示的烯烃醛和通式II所示的二氟氢甲基三苯基溴化膦为起始原料，借助碱性2,6-二甲基吡啶的作用，在氩气保护、5W的蓝色LED灯照射下，通过光催化剂三(2-苯基吡啶)合铱[fac-Ir(ppy)3]的催化，在二甲基亚砜溶剂中进行串联二氟氢甲基化环化反应24h；反应产物经萃取、洗涤、干燥有机相后，再经柱层析分离提纯，制得通式III所示的二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物；
其中：通式I、通式II的投料摩尔比为1∶1.5，通式I和光催化剂的投料摩尔比为100∶2；通式I和碱性2,6-二甲基吡啶的投料摩尔比1∶1.5；
所述的通式I和通式III中：X为氧原子、取代氮原子或取代碳原子；R1为芳基、氰基、烷氧基、卤素或烷基；R2为烷基、氢原子或芳基；R3为氢原子或烷基。
本发明串联二氟氢甲基化环化反应方程式如下：
本发明有益效果：
1)本发明采用稳定易得的二氟氢甲基三苯基溴化膦代替二氟乙酸作为二氟氢甲基化试剂，在可见光照射下实现烯醛类化合物和二氟氢甲基三苯基溴化膦的自由基串联二氟氢甲基化环化反应合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物，避免了有强腐蚀性、刺激性气味且有毒，对环境危害大的二氟乙酸作为二氟氢甲基化试剂的使用。
2)本发明以稳定易得、商品化的三(2-苯基吡啶)合铱代替(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6) 作为光催化剂，避免了复杂光催化剂的繁琐合成，简化了工艺流程，为工业化合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物提供了更多选择。
3)本发明使用普通分析溶剂代替无水溶剂，简化了工艺流程，生产成本低，避免了因为无水溶剂的使用带来的繁琐操作。
4)本发明工艺流程简便，原料易得、反应条件温和、操作简单高效，采用可见光作为反应能源，底物适用范围广，工艺稳定易控，安全和环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基苯甲醛(0.2mmol,32.5mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物36.1mg，收率85％，无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J ＝7.9,1.4Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(tdd, J＝56.7,5.4,3.2Hz,1H),4.72–4.57(m,1H),4.23(t,J＝11.7Hz,1H),3.08(td,J＝11.8,5.9Hz,1H),2.67–2.39(m,1H),2.00–1.78(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.49,161.56, 136.17,127.38,121.60,120.26,117.80,116.04(t,J＝239.5Hz),70.43,40.40(dd,J＝5.2,3.4Hz),30.36(t,J＝22.3Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.47(d,J＝283.1Hz),-117.48(d,J＝ 283.0Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 213.2.
实施例2
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基-3-甲基苯甲醛(0.2mmol,35.4mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例8-甲基-3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物31.4mg，收率70％，无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.74(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.42–7.30(m,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.15(tdd,J＝56.7,5.5,3.2Hz,1H),4.67(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.23(t,J＝11.7Hz,1H),3.06(qd,J＝6.7,1.0Hz, 1H),2.52(ddddd,J＝23.8,16.1,15.0,5.9,3.2Hz,1H),2.24(s,3H),1.97–1.79(m,1H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ192.89,159.81,137.00,127.13,124.95,120.99,119.89,116.11(t,J＝239.4 Hz),70.32,40.24(dd,J＝5.3,3.3Hz),30.39(t,J＝22.3Hz),15.47.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -112.43(d,J＝282.9Hz),-117.48(d,J＝282.7Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 227.1.
实施例3
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基-4-甲基苯甲醛(0.2mmol,35.4mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例7-甲基-3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物29.0mg，收率64％，无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.14(tdd,J＝56.7,5.5,3.2Hz,1H),4.59(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.20(t,J＝11.6Hz,1H),3.03(td,J＝11.9,6.0Hz,1H),2.60 –2.42(m,1H),2.36(s,3H),1.96–1.78(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.19,161.60, 147.82,127.26,123.02,118.01,117.76,116.12(t,J＝239.5Hz),70.45,40.31(dd,J＝5.2,3.4Hz),30.44(t,J＝22.3Hz),21.90.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.42(d,J＝282.9Hz),-117.48(d, J＝282.8Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 227.1.
实施例4
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基-5-甲基苯甲醛(0.2mmol,35.4mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例6-甲基-3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物31.0mg，收率69％，无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.14(tdd,J＝56.7,5.5,3.3Hz,1H),4.59(dd,J＝11.4,5.1Hz,1H),4.20(dd,J＝14.1,9.1Hz,1H),3.05(td,J＝ 11.9,6.1Hz,1H),2.60–2.41(m,1H),2.31(s,3H),1.97–1.79(m,1H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ192.73,159.64,137.28,131.10,126.92,119.87,117.58,116.09(t,J＝239.4Hz),,70.44, 40.47(dd,J＝5.2,3.4Hz),30.46(t,J＝22.3Hz),20.36.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.47(d, J＝283.0Hz),-117.45(d,J＝282.9Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 227.1.
实施例5
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基-6-甲基苯甲醛(0.2mmol,35.4mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例5-甲基-3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物27.0mg，收率60％，无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.35–7.29(m,1H),6.82(t,J＝7.6Hz,2H),6.13(tdd,J＝56.8,5.5,3.3Hz,1H),4.57(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),4.19(t,J＝11.5Hz,1H),3.05(qd,J＝6.3,0.9Hz,1H),2.63(s,3H),2.57–2.40 (m,1H),1.95–1.79(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.92,162.54,142.36,134.86, 124.81,118.87,116.21(t,J＝239.4Hz),115.75,69.82,41.33(dd,J＝5.2,3.4Hz),30.59(t,J＝22.2Hz),22.82.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.43(d,J＝283.0Hz),-117.44(d,J＝282.6 Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 227.1.
实施例6
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基-3-叔丁基苯甲醛(0.2mmol,43.7mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例8-叔丁基-3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物46.0mg，收率86％，无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.80(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.16(tdd,J＝56.7,5.2,3.2Hz,1H),4.69(dd,J＝11.2,5.1Hz,1H),4.22(t,J＝11.6Hz,1H),3.08(td,J＝11.8, 5.8Hz,1H),2.62–2.41(m,1H),1.90(tdd,J＝20.8,14.3,6.5Hz,1H),1.39(s,9H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ193.20,160.75,138.98,133.17,125.52,121.14,121.06,116.16(t,J＝239.4 Hz),69.99,40.31(dd,J＝5.1,3.3Hz),34.89,30.49(t,J＝22.2Hz),29.56.19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-112.33(d,J＝282.7Hz),-117.39(d,J＝282.8Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 269.3.
实施例7
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲醛(0.2mmol, 35.4mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg) 真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例3-甲基 -3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物41.0mg，收率91％，无色液体。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.6,7.3,1.7Hz,1H),7.11–7.02(m, 1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(tt,J＝56.1,4.7Hz,1H),4.28(dd,J＝47.5,11.7Hz,2H),2.31–2.10(m,2H),1.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.16,160.91,136.08,127.91, 121.83,119.21,117.72,115.73(t,J＝239.0Hz),74.77,42.53(t,J＝4.2Hz),37.51(t,J＝21.9Hz),18.74.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.14,-111.20.MS(ESI):found[M+H]+ 227.2.
实施例8
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、3-甲酰基-4-烯丙氧基苯甲酸甲酯(0.2mmol, 44.1mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg) 真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例6-甲酸甲酯基-3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物42.0mg，收率78％，白色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H), 6.15(tdd,J＝56.6,5.3,3.2Hz,1H),4.72(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),4.29(t,J＝11.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.13(td,J＝11.6,5.8Hz,1H),2.69–2.45(m,1H),2.00–1.80(m,1H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ191.52,165.83,164.54,136.86,129.82,123.88,119.79,118.16,115.84(t,J＝ 239.6Hz),70.56,52.18,40.18(dd,J＝5.1,3.4Hz),30.10(t,J＝22.3Hz).19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-112.55(d,J＝283.6Hz),-117.58(d,J＝283.5Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 271.3.
实施例9
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基-5-氰基苯甲醛(0.2mmol,37.5mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例6-氰基-3-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮产物42.0mg，收率72％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.15(tdd,J＝56.5,5.1,3.1Hz,1H),4.76(dd,J＝11.6,5.4Hz,1H),4.31(t,J＝12.0Hz,1H),3.16(td,J＝11.7, 5.7Hz,1H),2.67–2.46(m,1H),1.99–1.82(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.45, 164.01,138.44,132.65,120.57,119.50,117.81,115.62(t,J＝239.7Hz),105.67,70.71,40.09(dd,J＝7.4,3.6Hz),29.90(t,J＝22.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.68(d,J＝283.7Hz), -117.65(d,J＝283.8Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 238.2.
实施例10
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、N-烯丙基-N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺 (0.2mmol,63.1mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol, 2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例 3-(2,2-二氟乙基)-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4-酮产物52.3mg，收率72％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝20.2,8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.59–7.53 (m,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,3H),6.02(tdd,J＝56.7,5.0,3.4Hz,1H),4.64(dd,J＝14.3,4.8Hz,1H),3.80–3.58(m,1H),2.56–2.49(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.39(s,3H),1.85–1.60(m, 1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.33,144.75,142.19,136.52,134.91,130.14,128.09, 126.81,125.30,124.16,123.66,115.87(t,J＝239.7Hz),50.63,39.52(t,J＝4.1Hz),31.49(t,J＝22.1Hz),21.51.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.81(d,J＝283.2Hz),-117.54(d,J＝283.2 Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 366.4.
实施例11
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙基-2-(2’-甲酰基苯基)丙二酸二乙酯 (0.2mmol,62.0mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol, 2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例 2-(2,2-二氟乙基)取代四氢萘酮类产物58.6mg，收率83％，无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.63–7.56(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.49–7.43(m,1H),6.18(tdd,J＝57.0,5.4,3.9Hz,1H),4.36–4.27(m,3H),4.20(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),3.03–2.92(m,2H),2.74–2.57(m,1H),2.53(t,J＝14.5Hz,1H),1.92(qdd,J＝14.9,11.7,5.8Hz, 1H),1.29(dt,J＝15.6,7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.34,170.25,169.06, 138.19,133.66,131.53,129.72,128.71,127.62,116.38(t,J＝239.1Hz),62.48,62.45,59.02,38.79(dd,J＝5.3,4.8Hz),35.94,34.32(t,J＝22.0Hz),13.97,13.86.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ -112.81(d,J＝283.5Hz),-117.51(d,J＝283.7Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 355.2.
实施例12
室温下，在25ml反应管中依次加入磁子、2-烯丙氧基苯甲醛(0.2mmol,40.5mg)，二氟氢甲基三苯基溴化膦(0.3mmol,117.6mg)和fac-Ir(ppy)3(0.004mmol,2.62mg)真空换氩三次后，加入2,6-Lutidine(0.3mmol,32.2mg)和2mL DMSO，在5W蓝光照射下反应24h，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，分别水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水硫酸钠干燥后，经柱色谱法分离提纯得到本实施例二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物24.5mg，收率49％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.55–7.43(m,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(t,J＝58.0Hz,1H),4.18(td,J＝11.8,4.6Hz,1H),2.67(t,J＝12.0Hz,1H),2.32–2.12(m,2H),2.07 (d,J＝16.0Hz,1H),2.03–1.94(m,1H),1.76(ddd,J＝16.0,12.7,3.7Hz,1H),1.46(ddd,J＝25.1, 12.8,2.9Hz,1H),1.33(dd,J＝34.3,20.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.14,160.89, 136.00,127.13,121.33,120.82,117.35,116.32(t,J＝241.0Hz),79.99(d,J＝1.9Hz),47.99(dd,J＝6.4,1.8Hz),39.86(t,J＝21.4Hz),31.67,21.53,20.75(dd,J＝6.1,4.8Hz).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-121.53(d,J＝282.2Hz),-133.85(d,J＝282.6Hz).MS(ESI):found[M+H]+ 253.2。

Claims (1)

1.一种合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法，其特征在于：所述的方法采用二氟氢甲基三苯基溴化膦为二氟氢甲基化试剂，商品化的三(2-苯基吡啶)合铱为光催化剂，通过可见光诱导自由基串联二氟氢甲基化环化反应一步构建C-CF2H键和C-C(O)键，合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物；
具体过程为：以通式I所示的烯烃醛和通式II所示的二氟氢甲基三苯基溴化膦为起始原料，借助碱性2,6-二甲基吡啶的作用，在氩气保护、5W的蓝色LED灯照射下，通过光催化剂三(2-苯基吡啶)合铱的催化，在二甲基亚砜溶剂中进行串联二氟氢甲基化环化反应24h；反应产物经萃取、洗涤、干燥有机相后，再经柱层析分离提纯，制得通式III所示的二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物；
其中：通式I、通式II的投料摩尔比为1∶1.5，通式I和光催化剂的投料摩尔比为100∶2；通式I和碱性2,6-二甲基吡啶的投料摩尔比1∶1.5；所述的通式I和通式III中：X为氧原子；R1为氢原子、烷基、氰基或酯基；R2为氢原子或烷基；R3为氢原子或烷基；
。
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