CN108276266B - 一种蒽环类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种蒽环类化合物及其制备方法，所述蒽环类化合物具有式7所示化学结构：
Figure DDA0001567502070000011
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。应用本发明所述蒽环类化合物可以合成具有蒽环结构的天然产物或化合物，为合成具有类似结构的蒽环类药物或化合物提供了新的合成途径；另外，本发明所述制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现规模化生产具有重要意义。

Description

一种蒽环类化合物及其制备方法
技术领域
本发明是涉及一种蒽环类化合物及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
具有
Figure BDA0001567502060000011
结构的蒽环类化合物通常具有较好的生物活性，例如：贝那他汀(Benastatin)类药物中的贝那他汀A(Benastatin A，CAS#138968-85-1)、贝那他汀B(Benastatin B，CAS#138968-86-2)、贝那他汀C(Benastatin C，CAS#150151-88-5)、贝那他汀D(Benastatin D，CAS#150151-89-6)、贝那他汀E(Benastatin E)、贝那他汀F(Benastatin F)、贝那他汀G(Benastatin G)和贝那他汀J(Benastatin J)，研究表明这类化合物具有防止恶性细胞扩散的活性，上述化合物的结构式分别如下所示：
Figure BDA0001567502060000012
目前关于合成具有
Figure BDA0001567502060000013
结构的蒽环类化合物报道较少，更加没有合成具有
Figure BDA0001567502060000014
结构的贝那他汀类化合物的相关报道，研究发现，应用具有
Figure BDA0001567502060000015
(R1、R2、R3各自独立的选自C1～C8烷基，X为卤素)结构的化合物，经过简单的反应即可得到贝那他汀(Benastatin)类药物中的
Figure BDA0001567502060000021
部分或
Figure BDA0001567502060000022
部分，并且
Figure BDA0001567502060000023
中卤素的存在，也为最终合成贝那他汀(Benastatin)类药物奠定了基础，同时
Figure BDA0001567502060000024
中可改造的位点较多，也为其它类似结构的化合物或天然产物的合成提供了新的合成途径。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种蒽环类化合物及其制备方法。
本发明所述的蒽环类化合物，具有式7所示化学结构：
Figure BDA0001567502060000025
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。
作为优选方案，R1、R2、R3各自独立选自C1～C4烷基(以甲基、乙基或丙基较佳)，X为Cl、Br或I(以I较佳)。
一种制备式7所示的蒽环类化合物的方法，包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：
Figure BDA0001567502060000026
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。
作为优选方案，所述的步骤a是由式1化合物经维尔斯迈尔-哈克甲酰化反应，得到式2化合物。
作为进一步优选方案，步骤a的操作如下：将式1化合物溶于二取代甲酰胺中，在0～5℃下加入三氯氧磷，然后在85～95℃下进行反应，得到式2化合物。
作为更进一步优选方案，步骤a中，1mmol式1化合物需要加入(1～10)mL的二取代甲酰胺。
作为更进一步优选方案，所述二取代甲酰胺为N,N-二甲基甲酰胺。
作为更进一步优选方案，步骤a中，式1化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:2。
作为优选方案，所述的步骤b是由式2化合物在钛化合物类催化剂的催化下与式3化合物进行[4+2]环加成反应，得到式4化合物。
作为进一步优选方案，所述钛化合物类催化剂选自四异丙氧基钛酸酯、四正丁基钛酸酯、四(三甲基硅烷氧基)钛、二异丙氧基-双(乙酰丙酮基)钛中的任意一种。
作为进一步优选方案，步骤b中，在紫外灯的光照下、钛化合物类催化剂的催化下，式2化合物与式3化合物进行[4+2]环加成反应，得到式4化合物。
作为进一步优选方案，步骤b中，式2化合物：式3化合物：四异丙氧基钛酸酯的摩尔比为1：(5～7)：(2～4)。
作为优选方案，所述的步骤c是由式4化合物在有机溶剂中与氧化剂进行β羟基酮的氧化反应，得到式5化合物。
作为进一步优选方案，步骤c中，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。
作为进一步优选方案，步骤c中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、环己烷、二氧六环、二氯乙烷中的任意一种。
作为进一步优选方案，步骤c中，反应温度为65～85℃。
作为进一步优选方案，步骤c中，式4化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～1:2。
作为优选方案，所述的步骤d是由式5化合物在五价碘化合物和卤代试剂存在下发生芳构化及卤代反应，得到式6化合物。
作为进一步优选方案，步骤d中，所述五价碘化合物为碘酸钾。
作为进一步优选方案，步骤d中，反应温度为133～155℃。
作为进一步优选方案，步骤d中，反应溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯啉酮中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤d中，有机溶剂与水的体积比为(4～6)：1。
作为更进一步优选方案，步骤d中，1mmol式5化合物需要加入(5～15)mL的有机溶剂与水的混合溶剂。
作为进一步优选方案，步骤d中，式5化合物：五价碘化合物：卤代反应的摩尔比为2：(6～8)：(7～9)。
作为优选方案，所述的步骤e是由式6化合物在碱存在下与R3烷基化试剂进行反应，得到式7化合物。
作为进一步优选方案，步骤e中，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为进一步优选方案，步骤e中，反应温度为50～70℃，反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。
作为进一步优选方案，步骤e中，式6化合物：碱：R3烷基化试剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明所述的蒽环类化合物可改造的位点较多，为合成贝那他汀衍生物及其它类似结构的天然产物提供了新的化学合成途径；另外，本发明所述蒽环类化合物的制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现蒽环类化合物的工业化制备具有极强的实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1：制备本发明所述的蒽环类化合物
步骤a：制备式2所示化合物：
Figure BDA0001567502060000051
将式1化合物(3.51g,19.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后于0℃、氮气保护下缓慢滴加三氯氧磷(2.68mL,29.23mmol)，滴加完毕，于90℃下搅拌反应3小时，结束反应，反应液冷却至室温后缓慢倒入冰水中，得到的混合溶液用20wt％的氢氧化钠溶液调节pH至10，然后用乙醚萃取，合并有机相，得到的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，残余物用柱层析(8％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式2化合物(2.74g,产率为68％)，Rf＝0.30(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),6.31(d,J＝2.3Hz,1H),4.10(hept,J＝6.8Hz,1H),3.87(s,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.80,165.25,164.78,155.48,116.16,103.53,94.94,55.77,55.30,28.41,23.45(2C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C12H16O3,208.1099；found,208.1101。
步骤b：制备式4所示化合物：
Figure BDA0001567502060000052
将式2化合物(472.3mg，2.27mmol)在干燥的光反应管(石英管)中，在氮气保护下，加入47mL(10mg/mL)干燥且鼓泡除氧的1,4-二氧六环，混合均匀后，依次加入四异丙氧基钛酸酯(1.32mL,13.61mmol)和式3化合物(1.94mL,6.81mmol)，混合均匀后，于波长为300nm的光反应器中照射8.5小时，结束反应，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和食盐水各洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，残余物用柱层析(10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式4化合物(444.5mg,产率为64％)，Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.50(d,J＝2.3Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.16–3.13(m,1H),3.09(d,J＝6.1Hz,1H),2.80(ddd,J＝16.2,12.2,7.7Hz,1H),2.53–2.39(m,2H),2.17–2.00(m,1H),1.85–1.75(m,3H),1.43(s,3H),1.15(s,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ213.90,160.23,158.46,145.47,117.62,102.23,95.87,62.10,55.44,55.24,49.71,46.55,41.29,36.68,33.77,27.59,24.31,21.88ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C18H24O4,304.1675；found,304.1677。
步骤c：制备式5所示化合物：
Figure BDA0001567502060000061
将式4化合物(600mg，1.97mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，在0℃、氮气保护下加入2-碘酰基苯甲酸(728.3mg,2.56mmol)，加料完毕后回流反应13小时，结束反应，反应液自然冷却至室温后短硅胶柱过滤，滤液浓缩，残余物用柱色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式5化合物(499.0mg,产率为84％)，Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.75(s,1H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.50(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),2.36–2.33(m,2H),1.97–1.90(m,2H),1.63–1.46(m,1H),1.35–1.27(m,4H),0.94(s,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ186.90,181.75,163.88,162.11,156.39,113.20,106.97,101.46,96.29,55.99,55.18,41.41,37.96,31.01,24.27,23.59,23.22,20.65ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C18H22O4,302.1518；found,302.1519。
步骤d：制备式6所示化合物：
Figure BDA0001567502060000062
将式5化合物(909.6mg,2.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)与水(3mL)的混合溶剂中，依次加入碘酸钾(2.56g,11.96mmol)和碘(2.66g，10.5mmol)，然后于150℃下搅拌反应2.5小时，结束反应，反应液自然冷却至室温，加入饱和亚硫酸氢钠搅拌20分钟后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和食盐水各洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，残余物用柱色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式6化合物(747.1mg,产率为59％)，Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.78(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),1.65(s,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.31,165.01,163.75,161.63,155.88,150.74,143.86,118.02,115.98,112.35,103.87,96.89,82.77,56.38,55.50,39.01,33.92(2C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C18H17O4I,424.0172；found,404.0170。
步骤e：制备式7所示蒽环类化合物：
Figure BDA0001567502060000071
将式6化合物(796.4mg,1.88mmol)溶于丙酮(19mL)中，加入碳酸钾(518.9mg,3.76mmol)和硫酸二甲酯(0.19mL,2.25mmol)，然后于60℃下搅拌反应10.5小时，结束反应，反应液自然冷却至室温，旋干溶剂后，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式7所述蒽环类化合物(563.4mg,产率为68％)，Rf＝0.18(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),1.61(s,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.20,163.35,160.98,158.36,152.93,150.80,141.57,129.46,117.15,121.76,101.69,96.56,92.08,62.66,56.19,55.38,39.31,32.19(2C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C19H19O4I,438.0328；found,438.0330。
实施例2：应用本发明所述蒽环类化合物制备贝那他汀G
步骤1)：制备式9所示化合物：
Figure BDA0001567502060000081
将式8化合物(8.08g,25.58mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(64mL)中，加入碳酸钾(7.78g,56.27mmol)、硫酸二甲酯(5.09mL,53.72mmol)，然后于60℃下反应21.5小时，结束反应，反应液冷却至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相依次用水洗涤两次、饱和氯化钠洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(5％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式9化合物(7.74g,产率为88％)，Rf＝0.56(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.46(s,2H),3.91(s,3H),3.83(s,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.45,158.06(2C),151.22,118.61(q,J＝320.8Hz),112.81,97.85(2C),56.39(2C),52.69ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C11H11F3O7S,344.0178；found,344.0176。
步骤2)：制备式10所示化合物：
Figure BDA0001567502060000082
将式9化合物(7.77g,22.58mmol)溶于(113mL)二氯甲烷中，在-78℃、氮气保护下逐滴滴加三氯化硼的正己烷溶液(1.0M，22.58mL)，滴加完毕，于室温下反应10.5小时，结束反应，饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式10化合物(5.21g,产率为70％)，Rf＝0.63(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.82,164.89,162.28,153.75,118.60(q,J＝320.7Hz),102.94,102.92,96.18,56.56,52.76ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C10H9F3O7S,330.0021；found,330.0019。
步骤3)：制备式11所示化合物：
Figure BDA0001567502060000091
将式10化合物(5.21g,15.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(65ml)与三乙胺(15mL)的混合溶剂中，加入双三苯基膦二氯化钯(554.5mg,0.79mmol)和碘化亚铜(150.5mg,0.79mmol)，液氮冷冻除氧三次后，加入三异丙基硅基乙炔(7.08mL,31.60mmol)，然后于80℃下反应0.5小时，结束反应，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用蒸馏水洗涤三次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式11化合物(5.47g,产率为96％)，Rf＝0.63(5％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.52(s,1H),6.72(s,1H),6.47(s,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),1.13(s,21H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.22,163.22,160.48,129.88,113.86,105.91,105.46,103.16,94.28,56.29,52.55,18.62(6C),11.23(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C20H30O4Si,362.1913；found,362.1914。
步骤4)：制备式12所示化合物：
Figure BDA0001567502060000092
将式11化合物(5.45g，15.04mmol)溶于干燥的二氯甲烷(75mL)中，在0℃、氮气保护下，加入三乙胺(6.25mL,45.12mmol)，搅拌5分钟后，逐滴滴加三氟甲磺酸酐(2.54mL,18.05mmol)，滴加完毕后于室温下反应4小时，结束反应，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式12化合物(6.95g,产率为94％)，Rf＝0.42(5％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(s,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),1.15–1.10(m,21H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.01,158.01,146.53,127.54,118.42(t,J＝317.5Hz,1C),117.37,117.02,114.43,104.11,95.63,56.65,52.84,18.60(6C),11.20(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C21H29O6SiSF3,494.1406；found,494.1404。
步骤5)：制备式13所示化合物：
Figure BDA0001567502060000101
将式12化合物(6.95g,14.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)与三乙胺(12mL)的混合溶剂中，加入双三苯基膦二氯化钯(986.9mg,1.41mmol)和碘化亚铜(267.8mg,1.41mmol)，液氮冷冻除氧三次，加入1-戊炔(2.77mL，28.12mmol)，然后于80℃下反应1小时，结束反应，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用蒸馏水洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式13化合物(5.30g，产率为91％)，Rf＝0.42(5％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝1.2Hz,1H),6.88(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.35(t,J＝7.0Hz,2H),1.58(h,J＝7.2Hz,2H),1.12(s,21H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.15,155.82,128.07,126.05,125.53,122.96,113.42,105.55,94.71,92.37,77.03,56.01,52.39,21.95,21.35,18.59(6C),13.41,11.19(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C25H36O3Si,412.2434；found,412.2432。
步骤6)：制备式14所示化合物：
Figure BDA0001567502060000102
将式13化合物(2.0g，4.85mmol)溶于1,2-二氯甲烷(20mL)与三氟乙酸(5mL)的混合溶剂中，加入三溴化铟(516.0mg,1.46mmol)，然后于室温下反应4天，结束反应，反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(5％-10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式14化合物(1.86g，产率为96％)，Rf＝0.50(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝1.3Hz,1H),6.89(d,J＝1.3Hz,1H),6.09(s,1H),3.99(s,3H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(h,J＝7.4Hz,2H),1.17–1.12(m,21H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.22,159.37,159.14,140.41,130.58,120.73,112.01,108.56,105.57,102.42,95.34,56.38,35.17,20.02,18.62(6C),13.43,11.22(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C24H34O3Si,398.2277；found,398.2284。
步骤7)：制备式15所示化合物：
Figure BDA0001567502060000111
将式14化合物(1.83g,4.58mmol)溶于干燥的四氢呋喃(23mL)中，在氮气保护下，加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃，4.82mL)，然后于室温下反应1小时，结束反应，反应液中加入甲醇淬灭，再加入碳酸钙(2.29g,22.9mmol)和离子交换树脂(3.03g)搅拌15分钟，硅藻土过滤，浓缩，残余物用柱色谱(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式15化合物(841.9mg,产率为77％)，Rf＝0.24(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝1.4Hz,1H),6.94(d,J＝1.4Hz,1H),6.09(d,J＝0.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.26(s,1H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),1.83–1.65(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.24,159.38,159.24,140.52,129.23,120.71,112.27,109.03,102.39,82.36,80.59,56.40,35.20,20.07,13.46ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C15H14O3,242.0943；found,242.0942。
步骤8)：制备式16所示化合物：
Figure BDA0001567502060000112
将式15化合物(750mg,3.10mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，在-78℃、氮气保护下逐滴滴加三氯化硼溶液(1M正己烷，3.41mL)，滴加完毕后，于室温下反应0.5小时，结束反应，反应液加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(5％-10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式16化合物(688.8mg,产率为97％)，Rf＝0.75(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),6.99(d,J＝1.3Hz,1H),6.92(d,J＝1.3Hz,1H),6.21(s,1H),3.26(s,1H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.72(q,J＝7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.37,161.19,158.19,137.84,130.80,118.82,117.68,105.85,103.62,82.19,80.88,35.14,20.10,13.43ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C14H12O3,228.0786；found,228.0787。
步骤9)：制备式17所示化合物：
Figure BDA0001567502060000121
将式7化合物(907mg,2.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)与二异丙胺(3mL)的混合溶剂中，加入四三苯基膦钯(239.2mg，0.207mmol)、碘化亚铜(19.7mg,0.104mmol)，液氮冷冻除氧后，加入2.5mL冷冻除氧的式16化合物(496.2mg,2.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，然后于45℃下反应3小时，结束反应，反应液冷却至室温后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用蒸馏水洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式17化合物(837.0mg,产率为75％)，Rf＝0.5(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝1.4Hz,1H),6.97(d,J＝1.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.16(s,3H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.73(q,J＝7.4Hz,2H),1.66(s,6H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.20,166.34,163.29,161.12,160.99,160.65,158.01,152.84,151.29,137.79,135.69,132.08,129.04,119.64,118.15,117.22,116.81,116.14,105.26,103.65,101.73,96.53,92.58,89.30,62.70,56.11,55.31,39.44,35.06,32.11(2C),20.02,13.36ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C33H30O7,538.1992；found,538.2005。
步骤10)：制备式18所示化合物：
Figure BDA0001567502060000131
将式17化合物(53.6mg,0.10mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在氮气保护下加入10％钯/碳(10.7mg,0.02mmol)，通入氢气，然后于室温下反应6小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，浓缩，即得氢化的中间产物；将中间产物溶于二氯乙烷(1mL)中，加入碘(50.1mg,0.39mmol)和四甲基乙二胺碱式氯化铜(46.0mg,0.20mmol)，在50℃、氧气氛围下反应24小时，结束反应，反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸氢钠搅拌20分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式18化合物(58.7mg,产率为89％)，Rf＝0.1(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.98(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.71(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.19(s,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.24–3.06(m,2H),3.04–2.88(m,2H),2.47(t,J＝7.4Hz,2H),1.70(p,J＝7.5Hz,2H),1.64(s,6H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ184.75,166.05,163.14,160.79,160.47,158.06,157.44,154.75,153.34,148.72,137.30,132.89,132.78,128.18,119.43,117.87,116.31,103.70,103.61,101.60,96.50,87.47,62.65,56.16,55.36,42.53,39.26,35.14,32.29(2C),29.95,20.02,13.40ppm；
HRMS–ESI(m/z):[M+Na]+calcd for C33H33INaO7,691.1163；found,691.1166。
步骤11)：制备式19所示化合物：
Figure BDA0001567502060000141
将式18化合物(87.5mg,0.131mmol)置于15mL光反应管中，在氮气保护下，加入除氧的乙腈(13.1mL)和2,6-二甲基吡啶(140.3mg,1.31mmol)，摇匀后置于366nm的光反应器中光照3小时，结束反应，反应液中加入1N盐酸中和后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(50％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得贝那他汀中间体：式19化合物(50.3mg,产率为71％)，Rf＝0.3(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.24(s,1H),8.60(s,1H),6.77(s,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.26(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),2.92(dd,J＝8.6,5.1Hz,2H),2.82(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),1.80–1.74(m,2H),1.73(s,6H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.95,167.51,163.05,161.03,159.21,157.99,155.55,153.77,150.11,147.61,137.23,135.56,130.01,126.77,120.40,120.08,117.70,114.84,105.00,104.14,101.76,96.60,62.16,56.13,55.33,39.43,35.12,32.57(2C),30.67,20.55,20.13,13.42ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C33H32O7,540.2148；found,540.2152。
步骤12)：制备式20所示化合物：
Figure BDA0001567502060000142
将式19化合物(46.7mg,0.086mmol)溶于冰醋酸(9mL)与55wt％氢碘酸水溶液(3mL)的混合溶剂中，于120℃下反应6小时，结束反应，反应液冷却至室温后倒入冰水中，氯仿萃取，合并有机相，得到的有机相依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(15％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式20化合物(40.7mg,产率为95％)，Rf＝0.6(40％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,THF-d8)δ13.06(s,1H),12.89(s,1H),12.50(brs,1H),9.59(brs,1H),8.43(brs,1H),6.89(s,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(s,1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),2.87(s,4H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),1.77–1.74(m,2H),1.71(s,6H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,THF-d8)δ191.56,168.21,167.32,166.73,160.95,159.83,159.55,156.23,151.47,149.86,140.01,139.22,123.95,120.52,118.71,116.15,113.19,108.57,107.54,106.20,104.97,102.14,39.81,35.95,34.56(2C),31.42,21.19,20.53,13.89ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C30H26O7,498.1679；found,498.1688。
步骤13)：制备贝那他汀G：
Figure BDA0001567502060000151
将式20化合物(11mg,0.022mmol)溶于四氢呋喃(0.25mL)与水(0.25mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(12.4mg，0.221mmol)，然后于70℃反应7小时，结束反应，反应液冷却至室温后，用1N稀盐酸调pH＝5，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用制备型硅胶板分离(10％甲醇/二氯甲烷)，即得贝那他汀G(7mg,产率为62％)，Rf＝0.5(10％甲醇/二氯甲烷)。
经测试：1H NMR(500MHz,THF-d8)δ13.02(s,1H),12.93(s,1H),8.47(s,1H),6.69(s,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),6.22(d,J＝2.2Hz,1H),2.85(m,2H),2.79(m,2H),2.11(t,J＝8.0Hz,2H),1.70(s,6H),1.57(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,THF-d8)δ191.42,167.07,166.42,159.60,156.09,149.41,140.83,140.31,123.55,121.14,118.62,112.70,108.39,107.27,101.93,43.97,39.61,34.41(2C),30.76,20.48,17.76,14.38ppm；
HRMS–ESI(m/z):[M-H]-calcd for C30H27O7,515.1711；found,515.1686。
实施例3：应用本发明所述蒽环类化合物制备贝那他汀J
步骤1)至步骤11)同实施例2的步骤1)至步骤11)。
步骤12)：制备式21所示化合物：
Figure BDA0001567502060000161
将式19化合物(37.2mg,0.0689mmol)溶于干燥的二氯甲烷(0.7mL)中，在氮气保护下、0℃下加入三甲基碘硅烷(37.2mg,0.186mmol)，然后于室温下反应24小时，结束反应，反应液加入甲醇淬灭，直接旋干溶剂，残余物用柱色谱(50％二氯甲烷/石油醚)分离，即得式21化合物(33.3mg,产率为94％)，Rf＝0.81(40％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.15(s,1H),13.06(s,1H),12.31(s,1H),8.37(s,1H),6.77(s,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),6.26(s,1H),3.89(s,3H),2.92–2.88(m,2H),2.88–2.84(m,2H),2.53(t,J＝7.4Hz,2H),1.78-173(m,2H),1.72(s,6H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.59,167.48,166.21,165.91,159.79,158.65,158.35,154.48,150.56,148.76,138.94,137.79,122.97,119.72,117.65,115.04,112.26,108.38,106.17,105.04,104.14,98.72,55.54,38.91,35.16,34.06(2C),30.56,20.14,19.45,13.45ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C31H28O7,512.1835；found,512.1838。
步骤13)：制备贝那他汀J：
Figure BDA0001567502060000162
将式21化合物(26.0mg,0.0508mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入碳酸钾(7.0mg,0.0508mmol)和碘甲烷(7.2mg,0.0508mmol)，然后于室温下反应64小时，结束反应，反应液用1N盐酸中和后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相用蒸馏水洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用制备型硅胶板(二氯甲烷)分离，即得贝那他汀J(18.7mg,产率为70％)，Rf＝0.73(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.13(s,1H),13.11(s,1H),8.39(s,1H),7.05(s,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.19(s,1H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),2.94–2.89(m,2H),2.89–2.83(m,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),1.79-1.73(m,2H),1.71(s,6H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.67,166.37,165.94,160.75,159.59,159.42,158.80,154.44,149.26,149.16,140.18,138.72,126.76,123.87,120.34,117.58,112.82,112.57,108.33,106.23,102.74,98.84,61.57,55.57,38.96,35.29,33.92(2C),30.28,20.13,19.65,13.51ppm.
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C32H30O7,526.1992；found,526.1987。
本发明可以参照实施例1所述的制备方法，通过选择其他的1-异丙基-3,5-二烷氧基苯代替实施例1步骤a中的1-异丙基-3,5-二甲氧基苯(式I所示化合物)，通过选择其他的卤代试剂代替实施例1步骤d中的碘，通过选择其他的烷基化试剂代替实施例1步骤e中的硫酸二甲酯，从而可制得本发明所述的蒽环类化合物；由本发明所述蒽环类化合物制备成贝那他汀G、贝那他汀J及其衍生物或结构类似的化合物的方法可参照实施例2和实施例3中所述内容(制备贝那他汀J时，蒽环类化合物中的R1为甲基)。
综上所述，本发明提供了一种新的蒽环类化合物，应用该蒽环类化合物可以制得具有
Figure BDA0001567502060000171
结构的化合物(例如：贝那他汀G、贝那他汀J等贝那他汀药物)或其他具有类似结构的天然产物或化合物，为合成贝那他汀衍生物或其他类似结构的天然产物提供了新的合成途径；另外，本发明所述蒽环类化合物的制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现规模化生产具有重要意义。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种蒽环类化合物，其特征在于，具有式7所示化学结构：
Figure FDA0002643379630000011
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。
2.一种制备权利要求1所述的蒽环类化合物的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：
Figure FDA0002643379630000012
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素；所述的步骤b是由式2化合物在紫外灯的光照下及钛化合物类催化剂的催化下与式3化合物进行[4+2]环加成反应得到式4化合物，所述钛化合物类催化剂选自四异丙氧基钛酸酯、四正丁基钛酸酯、四(三甲基硅烷氧基)钛、二异丙氧基-双(乙酰丙酮基)钛中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的步骤a是由式1化合物经维尔斯迈尔-哈克甲酰化反应得到式2化合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的步骤c是由式4化合物在有机溶剂中与氧化剂进行β羟基酮的氧化反应得到式5化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的步骤d是由式5化合物在五价碘化合物和卤代试剂存在下发生芳构化及卤代反应得到式6化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤d中，所述五价碘化合物为碘酸钾。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的步骤e是由式6化合物在碱存在下与R3烷基化试剂进行反应得到式7化合物。
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