JP5222632B2 - ビアリール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
しかしながら、有機溶媒は人や環境に有害であるだけなく、工業的生産では大量に使用されるためコスト的に不利となる。
したがって、本発明は、触媒の再利用が可能であり、有機溶媒を要しないビアリール化合物の製造プロセスを提供することを目的とする。
先ず、本明細書において使用する、各式中の記号の定義を説明する。
環A及び環Bは芳香族炭化水素環又は芳香族複素環であるが、これらは単環、縮合環及び鎖状多環のいずれであってよい。芳香族炭化水素環としては、例えば、炭素数6〜14の芳香族炭化水素環が例示され、具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環、ビフェニル環、アントラセン環、フェナントレン環、テトラセン環等が例示される。また、芳香族複素環としては、例えば、1〜3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む総員数5〜14の芳香族複素環が例示され、具体的には、フラン環、ピロール環、チオフェン環、ピリジン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環等が例示される。
環A及び環Bとしてはベンゼン環、ナフタレン環、フラン環、ピロール環、チオフェン環が好適であり、特に環Bとしてはベンゼン環、フラン環、ピロール環、チオフェン環が好適である。
また、Xにおける三置換シリル基としては、例えば、トリアルキルシリル基、トリアルコキシシリル基、アルキルジアリールシリル基、アリールジアルキルシリル基、トリアリールシリル基等が例示される。トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等が例示され、またトリアルコキシシリル基としては、例えば、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル基、トリイソプロポキシシリル基、トリt−ブトキシシリル基等が例示される。アルキルジアリールシリル基としては、例えば、t−ブチルジフェニルシリル基等が例示され、またアリールジアルキルシリル基としては、例えば、フェニルジメチルシリル基等が例示され、更にトリアリールシリル基としては、例えば、トリフェニルシリル基等が例示される。中でも、トリアルコキシシリル基が好適であり、特にトリC1-4アルコキシシリル基が好適である。
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好適であり、その置換位置は環Bがベンゼン環であるとき3位又は4位が好適である。なお、環Bがハロゲン原子で置換されている場合、反応選択性の点から、R2よりもZのハロゲン原子の方が強い活性を有することが望ましい。
また、アルキルスルホン酸基としては、例えば、C1-16アルキルスルホン酸基が例示される。C1-12アルキルスルホン酸基としては、例えば、メタンスルホン酸基、エタンスルホン酸基、プロパンスルホン酸基、イソプロピルスルホン酸基、ブタンスルホン酸基、オクチルスルホン酸基、ヘキサデカンスルホン酸基等が例示される。また、置換アルキルスルホン酸基としては、例えば、ハロゲン置換アルキルスルホン酸基等が例示される。ハロゲン置換アルキルスルホン酸基としては、トリフルオロメタンスルホン酸基、トリクロロメタンスルホン酸基、クロロエタンスルホン酸基、トリフルオロエタンスルホン酸基、パーフルオロブタンスルホン酸基、パーフルオロオクタンスルホン酸基等が例示される。
中でも、ハロゲン化アルキルスルホン酸基が好適であり、特にトリフルオロメタンスルホン酸基が好適である。
更に、アリールスルホン酸基としては、例えば、ベンゼンスルホン酸基、ナフタレンスルホン酸基等が例示される。置換アリールスルホン酸基としては、ハロゲン置換アリールスルホン酸基、アルキル置換アリールスルホン酸基、ハロゲン化アルキル置換アリールスルホン酸基、ニトロ置換アリールスルホン酸基等が例示される。ハロゲン置換アリールスルホン酸基としては、例えば、フルオロベンゼンスルホン酸基、クロロベンゼンスルホン酸基、ブロモベンゼンスルホン酸基、ヨードベンゼンスルホン酸基、ジクロロベンゼンスルホン酸基、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸基等が例示され、またアルキル置換アリールスルホン酸基としては、例えば、p−トルエンスルホン酸基、tert−ブチルベンゼンスルホン酸基、トリイソプロピルベンゼンスルホン酸基等が例示される。ハロゲン化アルキル置換アリールスルホン酸基としては、例えば、トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸基等が例示され、またニトロ置換アリールスルホン酸基としては、例えば、ニトロベンゼンスルホン酸基等が例示される。
中でも、ハロゲン化アルキル置換アリールスルホン酸基が好適であり、特にトリフルオロメチルベンゼンスルホン酸基が好適である。
1価の炭化水素基としては、例えば、直鎖状、分枝状又は環状の炭素数1〜20、特に炭素数1〜8のアルキル基、炭素数6〜10のアリール基が好適である。直鎖状又は分枝状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基等が例示され、中でも、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が好適である。また、環状アルキル基としては、例えば、炭素数3〜10、特に炭素数3〜6の環状アルキル基が好適である。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が例示される。中でも、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。炭素数6〜10のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。1価の炭化水素基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基で置換されていてもよく、例えば、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が例示され、中でもトリフルオロメチル基、ブロモメチル基が好適である。
アルコキシ基としては、例えば、炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルコキシ基が好適である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基等が例示され、中でもメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、tert−ブトキシ基が好適である。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
なお、R4における、置換若しくは非置換の1価の炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基、ニトロ基、チオール基、シアノ基フェニル基、アミノ基又は水酸基は上記と同義である。
また、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びR5の芳香環上の置換位置は任意であり、更にR1〜R5が2個以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
aは0〜5の整数であるが、0〜2の整数、特に0又は1が好適である。
bは0〜4の整数であるが、0〜2の整数、特に0又は1が好適である。
cは0〜4の整数であるが、0又は1が好適である。
本発明の製造方法は、第1の芳香族化合物と第2の芳香族化合物とをクロスカップリン反応により炭素−炭素結合を形成させてビアリール化合物を得るものであるが、このクロスカップリング反応をパラジウム触媒、有機第4級アンモニウム塩及び水の共存下に行うことを特徴とする。
Me:メチル基、Tf:トリフルオロメタンスルホニル基
パラジウムの担持量は特に制限されないが、担体の質量に対して、好ましくは0.1〜10質量%、更に好ましくは1〜10質量%、特に好ましくは3〜7質量%である。
パラジウム触媒の使用量の下限は、第1の芳香族化合物の質量に対して、好ましくは0.5質量%、特に好ましくは2.0質量%であり、他方上限は好ましくは10質量%、特に好ましくは5質量%である。このような使用量とすることで、反応を促進させて副生成物の生成を抑制することができる。
有機第4級アンモニウムヒドロキシドとしては、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、グリシジルトリアルキルアンモニウムヒドロキシド、クロロヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリアルキルアンモニウムヒドロキシド等が例示される。中でも、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドが好適である。なお、窒素原子に結合したアルキル基は同一でも異なっていてもよく、炭素数1〜20の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基、更に炭素数1〜8の直鎖アルキル基、特に炭素数1〜6の直鎖アルキル基が好適である。
グリシジルトリアルキルアンモニウムヒドロキシドとしては、例えば、グリシジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドが例示され、クロロヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウムヒドロキシドとしては、例えば、クロロヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムヒドロキシドが例示される。また、ベンジルトリアルキルアンモニウムヒドロキシドとしては、例えば、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシドが例示される。
第4級アンモニウム含有陰イオン交換樹脂としては、例えば、ベンゼン環にトリメチルアンモニウム基を有するポリスチレン樹脂(強塩基性陰イオン交換樹脂)、ベンゼン環にジメチルエタノールアンモニウム基を有するポリスチレン樹脂(強塩基性陰イオン交換樹脂)が例示される。
水の使用量の下限は、第1の芳香族化合物の質量に対する容量比で、好ましくは4倍量(v/w、以下同様)、特に好ましくは10倍量であり、他方上限は好ましくは100倍量、特に好ましくは30倍である。このような使用量とすることで、副生成物の生成を抑制することができる。
第2の芳香族化合物の使用量は、第1の芳香族化合物1当量に対して、好ましくは0.5〜2当量、更に好ましくは0.6〜1.5当量、特に好ましくは0.67〜1.1当量である。このような配合割合とすることで、クロスカップリング反応をより一層促進させることができる。
また、基Yが−SO3Hである化合物の場合、結晶性を高めるために、反応液を濾過して得られた濾液にアルカリ金属の水酸化物又は炭酸化物等の水溶液を添加し、スルホン酸をアルカリ金属塩の形態にして晶析させた後、濾過することで目的物を単離することが好ましい。
なお、回収されたパラジウム触媒は、本発明の製造方法にそのまま再利用することが可能である。
フロー式合成装置10は、原料溶液1を送液するための送液ポンプ2と、原料溶液1を予備加熱するための予備加熱部3と、クロスカップリング反応させるためのカラムリアクター4と、反応後の溶液を貯蔵するための貯蔵槽5とから構成されている。
カラムリアクターの材質は、耐食性であって、本反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、SUSが好適である。また、カラムの大きさは適宜選択することが可能であるが、例えば、内径が3〜10mmであり、長さが200〜1000mmである。
カラムリアクターは所定の反応温度に加熱されるが、加熱手段としては、公知のものを使用することができ、例えば、リボンヒーターやオイルバス等が例示される。
予備加熱部としては、原料溶液を所定の反応温度に加熱できれば特に限定されないが、例えば、SUS製の配管を使用することができ、また上記と同様の加熱手段を採用することができる。なお、予備加熱部及びカラムリアクターには、温度制御するための温度センサーを設置することが好ましい。
なお、反応後の溶液の後処理は、上記において説明したとおりである。
Biphenyl-4-carboxylic acid の合成
Phenylboronic acid 5.0g (41.01mmol)、4-bromo-benzoic acid 8.00g (39.78mmol, 0.97eq.)に26%Me4N・OH水溶液 32.35g (92.27mmol, 2.25eq.)を加え室温下攪拌溶解した。溶解後、水道水 150mL (30v/w)と5% Pd/C STD type 125mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水30mLで洗浄した。ろ液を0.5M HCl水溶液 131mL (65.50mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-carboxylic acid (7.73g, 98%)を得た。
Biphenyl-4-carboxylic acid の合成
Phenylboronic acid 1.0g (8.20mmol)、4-iodo-benzoic acid 2.03g (8.20mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 6.47g (18.45mmol, 2.25eq.)を加え室温下攪拌した。室温攪拌下、水道水 30mL (30v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で2時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水6mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 14mL (14.00mmol, 1.7eq)で中和し晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-carboxylic acid (1.60g, 98%)を得た。
Biphenyl-4-carboxylic acid の合成
Phenylboronic acid 226mg (1.85mmol)、4-trifluoromethanesulfonyloxy-benzoic acid 500mg (1.85mmol, 1.0eq.)、5% Pd/C STD type 6mg (0.025w/w)に水道水 6.8mL (30v/w)を加え室温下攪拌した。室温攪拌下、26%Me4N・OH水溶液 1.46g (4.16mmol, 2.25eq.)を加えAr置換下、外温80℃で4時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水1.4mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 3.2mL (3.15mmol, 1.7eq)で中和し晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-carboxylic acid (206mg, 56%)を得た。
Biphenyl-4-carboxylic acid の合成
Trimethoxyphenylsilane 1.0g (5.04mmol)、4-iodo-benzoic acid 0.63g (2.52mmol, 0.50eq.)に26%Me4N・OH水溶液 3.98g (11.34mmol, 2.25eq.)を加え室温下攪拌を開始した。攪拌下、水道水 25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、46時間加熱還流した。室温冷却後,Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水6mLで洗浄した。ろ液を0.5M HCl水溶液 21mL (10.5mmol, 2.1eq)で中和し晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-carboxylic acid(415mg, 83%)を得た。
Biphenyl-3-carboxylic acid の合成
Phenylboronic acid 1.0g (8.20mmol)、3-bromo-benzoic acid 1.65g (8.20mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 6.47g (18.45mmol, 2.25eq.)を加え室温下攪拌した。室温攪拌下、水道水 25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水6mLで洗浄した。ろ液を0.5M HCl水溶液 26mL (13.0mmol, 1.6eq)で中和し中和晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-3-carboxylic acid (1.58g, 97%)を得た。
3-Fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
Phenylboronic acid 1.0g (8.20mmol)、4-bromo-2-fluoro-benzoic acid 1.80g (8.20mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 6.47g (18.45mmol, 2.25eq.)を加え外温50℃で攪拌溶解した。溶解後、水道水 25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液に6M HCl水溶液 2.2mL (13.12mmol, 1.6eq)を滴下して中和晶析した後、水道水10mLを追加して30分間攪拌した。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥して3-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (1.67g, 94%)を得た。
4'-Fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Fluoro-phenylboronic acid 500mg (3.57mmol)、4-bromo-benzoic acid 718mg (3.57mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 2.50g (7.14mmol, 2.0eq.)、水道水 17mL (34v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 12.5mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1時間反応した。室温冷却後,Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水5mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 4mL (4mmol, 1.12eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水10mLを加え5分間攪拌した後、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (0.73g, 94%)を得た。
4'-Chloro-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Chloro-phenylboronic acid 1.0g (6.40mmol)、4-bromo-benzoic acid 1.29g (6.40mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 5.05g (14.40mmol, 2.25eq.)、水道水 25mL (25v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で2時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 1.7mL (10.20mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水30mLを加えた後、氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-chloro-biphenyl-4-carboxylic acid (1.48g, 99%)を得た。
4'-Methoxy-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Methoxy-phenylboronic acid 1.0g (6.58mmol)、4-bromo-benzoic acid 1.32g (6.58mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 5.19g (14.81mmol, 2.25eq.)、水道水 25mL (25v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 1.75mL (10.53mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水15mLを加えた後、氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-methoxy-biphenyl-4-carboxylic acid (1.29g, 86%)を得た。
4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Trifluoromethyl-phenylboronic acid 1.0g (5.27mmol)、4-bromo-benzoic acid 1.06g (5.27mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 4.16g (11.86mmol, 2.25eq.)を加え外温50℃で攪拌溶解した。溶解後、水道水 10mL (10v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 1.7mL (8.40mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥して4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-carboxylic acid (1.25g, 89%)を得た。
4'-Methyl-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Methyl-phenylboronic acid 3.0g (22.07mmol)、4-bromo-benzoic acid 4.44g (22.07mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 17.41g (49.66mmol, 2.25eq.)を加え外温50℃で攪拌溶解した。溶解後、5% Pd/C STD type 75mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水30mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 5.9mL (35.40mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水30mLを加えた後、氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid (4.56g, 97%)を得た。
2'-Methyl-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
2-Methyl-phenylboronic acid 1.0g (7.36mmol)、4-bromo-benzoic acid 1.48g (7.36mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 5.81g (16.56mmol, 2.25eq.)を加え外温80℃で攪拌溶解した。溶解後、水道水 25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 2.0mL (12.00mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水10mLを加えた後、氷冷下1.5時間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して2'-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid (1.49g, 95%)を得た。
4'-Ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Ethyl-phenylboronic acid 3.0g (20.00mmol)、4-bromo-benzoic acid 4.02g (20.00mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 15.78g (45.00mmol, 2.25eq.)を加え外温60℃で攪拌した。加温攪拌下、水道水 75mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 75mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で2.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水15mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 5.3mL (31.80mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水45mLを加えた後、室温下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-ethyl-biphenyl-4-carboxylic acid (4.48g, 99%)を得た。
4'-Octyl-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Octyl-phenylboronic acid 200mg (0.85mmol)、4-bromo-benzoic acid 166mg (0.83mmol, 0.97eq.)に26%Me4N・OH水溶液 673mg (1.92mmol, 2.25eq.)、水道水 5mL (25v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 5mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温100℃で2時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水2mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 1.4mL (1.40mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。室温下1時間攪拌し、析出した結晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-octyl-biphenyl-4-carboxylic acid (254mg, 99%)を得た。
4'-Hydroxy-biphenyl-4-carboxylic acid の合成
4-Bromo-benzoic acid 1.27g (6.30mmol, 0.87eq.)に26%Me4N・OH水溶液 5.72g (16.31mmol, 2.25eq.)を加え室温下、攪拌溶解した。溶解後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)および4-hydroxy-phenylboronic acid 1.0g (7.25mmol)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 1.93mL (11.58mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水25mLを加えた後、氷冷下30分間攪拌し、析出した結晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-hydroxy-biphenyl-4-carboxylic acid (1.30g, 96%)を得た。
4-Naphthalen-1-yl-benzoic acid の合成
1-Naphthaleneboronic acid 1.0g (5.81mmol)、4-bromo-benzoic acid 1.06g (5.28mmol, 0.9eq.)に26%Me4N・OH水溶液 4.58g (13.07mmol, 2.25eq.)、水道水 25mL (25v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。反応終了後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 1.41mL (8.46mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析液に水道水10mLを加えた後、氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4-naphthalen-1-yl-benzoic acid (1.20g, 92%)を得た。
4-Naphthalen-2-yl-benzoic acid の合成
2-Naphthaleneboronic acid 1.0g (5.81mmol)、4-bromo-benzoic acid 1.17g (5.81mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 4.58g (13.07mmol, 2.25eq.)、水道水 30mL (30v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1時間反応した。反応後、Pd/Cを熱時吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 1.9mL (11.4mmol, 2.0eq)で中和し晶析させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4-naphthalen-2-yl-benzoic acid (1.19g, 83%)を得た。
4-Furan-2-yl-benzoic acid の合成
2-Furanboronic acid 1.20g (10.72mmol)、4-iodo-benzoic acid 1.77g (7.15mmol, 0.67eq.)に26%Me4N・OH水溶液 7.06g (20.14mmol, 1.88eq.)、水道水 25mL (21v/w)を加え攪拌溶解した後、5% Pd/C STD type 25mg (0.021w/w)を加えAr置換下、外温45℃で6時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 2.4mL (14.4mmol, 1.34eq)で中和し晶析させた。室温下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4-Furan-2-yl-benzoic acid (1.23g, 91%)を得た。
4-Furan-3-yl-benzoic acid の合成
3-Furanboronic acid 525mg (4.69mmol)、4-iodo-benzoic acid 942mg (3.80mmol, 0.81eq.)に26%Me4N・OH水溶液 3.53g (10.06mmol, 2.14eq.)、水道水 12.5mL (24v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 12.5mg (0.024w/w)を加えAr置換下、外温45℃で5.5時間反応した。反応後、Pd/Cを熱時吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水30mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 1.2mL (7.20mmol, 1.54eq)で中和し晶析させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4-Furan-3-yl-benzoic acid (680mg, 95%)を得た。
4-Thiophen-3-yl-benzoic acid の合成
3-Thiopheneboronic acid 1.0g (7.81mmol)、4-iodo-benzoic acid 1.94g (7.81mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 6.16g (17.57mmol, 2.25eq.)を加え外温45℃で攪拌溶解した。溶解後、水道水 25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温45℃で3.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 2.1mL (12.60mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4-Thiophen-3-yl-benzoic acid (1.49g, 93%)を得た。
Biphenyl-4-sulfonic acid sodium saltの合成
Phenylboronic acid 478mg (3.92mmol)、4-bromobenzenesulfonic acid monohydrate 1.0g (3.92mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 3.09g (8.82mmol, 2.25eq.)を加え攪拌した。攪拌下、水道水 14mL (30v/w)と5% Pd/C STD type 12mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水5mLで洗浄した。ろ液に1M NaOH水溶液 7mL (7.0mmol, 1.8eq)を滴下し目的物のNa塩を析出させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-sulfonic acid sodium salt (711mg, 71%)を得た。
4'-Methyl-biphenyl-4-sulfonic acid sodium saltの合成
4-Methyl-phenylboronic acid 1.0g (7.36mmol)、4-bromobenzenesulfonic acid monohydrate 1.88g (7.36mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 5.81g (16.56mmol, 2.25eq.)を加え攪拌溶解した。溶解後、水道水 25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液に2M NaOH水溶液 7.5mL (15.0mmol, 2.0eq)を滴下し目的物のNa塩を析出させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-Methyl-biphenyl-4-sulfonic acid sodium salt (1.73g, 87%)を得た。
2'-Methyl-biphenyl-4-sulfonic acid sodium saltの合成
2-Methyl-phenylboronic acid 300mg (2.21mmol)、4-bromobenzenesulfonic acid monohydrate 563mg (2.21mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 1.74g (4.97mmol, 2.25eq.)、水道水 7.5mL (25v/w) を加えた後、5% Pd/C STD type 7.5mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で3時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水1.5mLで洗浄した。ろ液に2M NaOH水溶液 5mL (10.0mmol, 4.5eq)を滴下し目的物のNa塩を析出させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して2'-Methyl-biphenyl-4-sulfonic acid sodium salt (458mg, 76%)を得た。
4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonic acid sodium saltの合成
4-Chloro-phenylboronic acid 300mg (1.92mmol)、4-bromobenzenesulfonic acid monohydrate 490mg (1.92mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 1.51g (4.32mmol, 2.25eq.)、水道水 7.5mL (25v/w) を加えた後、5% Pd/C STD type 7.5mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で4時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水1.5mLで洗浄した。ろ液に2M NaOH水溶液 2.7mL (5.40mmol, 2.8eq)を滴下し目的物のNa塩を析出させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonic acid sodium salt (500mg, 90%)を得た。
4'-n-Butyl-biphenyl-4-sulfonic acid sodium salt の合成
4-n-Butylbenzeneboronic acid 500mg (2.81mmol)、4-bromobenzenesulfonic acid monohydrate 717mg (2.81mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 2.22g (6.32mmol, 2.25eq.)、水道水 12.5mL (25v/w) を加えた後、5% Pd/C STD type 12.5mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水2.5mLで洗浄した。ろ液に2M NaOH水溶液 2.5mL (5.06mmol, 1.8eq)を滴下し目的物のNa塩を析出させた。氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して4'-n-Butyl-biphenyl-4-sulfonic acid sodium salt (839mg, 96%)を得た。
Biphenyl-4-yl-acetic acid の合成
Phenylboronic acid 1.0g (8.20mmol)、(4-Bromo-phenyl)-acetic acid 1.76g (8.20mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 6.47g (18.45mmol, 2.25eq.)を加え外温50℃で攪拌溶解した。溶解後、水道水25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を0.6M HCl水溶液 22mL (13.20mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析後、氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-yl-acetic acid (1.64g, 94%)を得た。
(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-acetic acid の合成
4-Methyl-phenylboronic acid 1.0g (7.36mmol)、(4-Bromo-phenyl)-acetic acid 1.58g (7.36mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 5.81g (16.56mmol, 2.25eq.)を加え攪拌した。攪拌下、水道水25mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 12mL (12.00mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析後、氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-acetic acid (1.60g, 96%)を得た。
5-25. (2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-acetic acid の合成 (P. 6, Table 1, Run 25)
2-Methyl-phenylboronic acid 0.50g (3.68mmol)、(4-Bromo-phenyl)-acetic acid 0.79g (3.68mmol, 1.0eq.) に26%Me4N・OH水溶液 2.90g (8.28mmol, 2.25eq.)を加え攪拌した。攪拌下、水道水12.5mL (25v/w)と5% Pd/C STD type 12.5mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温80℃で1.5時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を6M HCl水溶液 0.98mL (5.88mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。晶析後、氷冷下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-acetic acid (0.72g, 87%)を得た。
回収Pd/Cを用いたBiphenyl-4-carboxylic acid の合成
実施例2で使用し回収したPd/Cを用いて実施例2と同様の方法により反応を行った。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水30mLで洗浄した。ろ液を0.5M HCl水溶液 131mL (65.50mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-carboxylic acid (7.72g, 98%)を得た。
回収Pd/Cを用いたBiphenyl-4-carboxylic acid の合成
実施例30で使用し回収したPd/Cを用いて実施例2と同様の方法により反応を行った。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水30mLで洗浄した。ろ液を0.5M HCl水溶液 131mL (65.50mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。析出した結晶を吸引ろ過にてろ別し、水道水で結晶を洗浄した後、減圧乾燥してbiphenyl-4-carboxylic acid (7.74g, 98%)を得た。
4-Chloro-phenylboronic acid 1.0g (6.40mmol)、 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid 1.22g (6.40mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 5.05g (14.40mmol, 2.25eq.)、水道水 30mL (30v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下,外温100℃で30分間反応し、次いで4-Chloro-phenylboronic acid 0.4g (2.56mmol, 0.4eq.)を追加し更に1時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 10mL (10.00mmol, 1.6eq)で中和し晶析させた。室温下30分間攪拌し、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して5-(4-Chloro-phenyl)-furan-2-carboxylic acid (1.12g, 77%)を得た。
5-Bromo-thiophene-2-carboxylic acid 1.70g (8.20mmol) に26%Me4N・OH水溶液 6.47g (18.45mmol, 2.25eq.)、水道水 30mL (30v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下、外温100℃で攪拌溶解させ、Phenylboronic acid 1.0g (8.20mmol)を反応液に添加した。反応2.5時間後、Phenylboronic acid 0.4g (3.28mmol, 0.4eq.)を反応液に追加し更に2時間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 13mL (13.00mmol, 1.6eq)で中和晶析させ、室温下30分間攪拌後、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥して5-Phenyl-thiophene-2-carboxylic acid (1.40g, 84%)を得た。
Phenylboronic acid 1.0g (8.20mmol)、 (4-Bromo-phenyl)-hydroxy-acetic acid 1.89g (8.20mmol, 1.0eq.)に26%Me4N・OH水溶液 6.47g (18.45mmol, 2.25eq.)、水道水 25mL (25v/w)を加えた後、5% Pd/C STD type 25mg (0.025w/w)を加えAr置換下,外温80℃で40分間反応した。室温冷却後、Pd/Cを吸引ろ過にて除去し、残渣を水道水10mLで洗浄した。ろ液を1M HCl水溶液 13mL (13.00mmol, 1.6eq)で中和晶析させ、室温下30分間攪拌後、析出晶を吸引ろ過にてろ別した。ろ別した結晶を水道水で洗浄した後、減圧乾燥してBiphenyl-4-yl-hydroxy-acetic acid (1.80g, 96%)を得た。
Biphenyl-4-carboxylic acid の連続フロー式合成
PB 3.0g (24.6mmol)、4-BBA 4.8g (23.9mmol, 0.99eq)、 26% (CH3)4NOH 19.4g (55.4mmol, 2.25eq)を蒸留水 90mL (30v/w)に室温で溶解し原料溶液を調製した。図1と同様の構成の合成装置に送液ポンプにより水を供給し装置内を水で置換した。次いで、予備加熱部及びカラムリアクターを80〜90℃に加熱し温度が安定後、送液ポンプにより流速1.0mL/minで試原料溶液を予備加熱部及びカラムリアクターへ送液した。カラムリアクターから送出された反応後の溶液をTLC分析し、原料化合物の消失し副生成物のなく定量的に反応が進行したことを確認した。なお、カラムリアクターとして、SUS製カラム(φ4.6mm×250mm)に5% Pd/C (NX type, 50%wet) 3.5gを、蒸留水を用いて充填したものを使用した。
フラスコに4-Fluoro-phenylboronic acid 500mg (3.57mmol)、4-bromo-benzoic acid 718mg (3.57mmol, 1.0eq.)、水道水 20mL (40v/w)、 K2CO3 2.47g (17.85mmol, 5.0eq)、 5% Pd/C STD type 50mg (0.1w/w)を順次添加し、Ar置換下、外温40℃で1.5時間反応した。TLCで反応終了を確認したが、反応液中に目的物の塩が大量に析出した。外温を110℃とし加熱還流したが目的物の塩が溶解する事はなかった。
フラスコに4-Fluoro-phenylboronic acid 500mg (3.57mmol)、 4-bromo-benzoic acid 718mg (3.57mmol, 1.0eq.)、 水道水 20mL (40v/w)、 NaOH 714mg (17.85mmol, 5.0eq)、 5% Pd/C STD type 50mg (0.1w/w)を順次添加し、Ar置換下、外温40℃で2時間反応した。TLCで反応終了を確認したが、反応液中に目的物の塩が大量に析出した。外温を110℃とし加熱還流したが目的物の塩が溶解する事はなかった。
フラスコに4-Fluoro-phenylboronic acid 500mg (3.57mmol)、 4-bromo-benzoic acid 718mg (3.57mmol, 1.0eq.)、 水道水 20mL (40v/w)、 KOH 1000mg (17.85mmol, 5.0eq)、 5% Pd/C STD type 50mg (0.1w/w)を順次添加し、Ar置換下、外温40℃で2時間反応した。TLCで反応終了を確認したが、反応液中に目的物の塩が大量に析出した。外温を110℃とし加熱還流したが目的物の塩が溶解する事はなかった。
フラスコに4-Fluoro-phenylboronic acid 500mg (3.57mmol)、 4-bromo-benzoic acid 718mg (3.57mmol, 1.0eq.)、 水道水 20mL (40v/w)、 K3PO4 3.79g (17.85mmol, 5.0eq)、 5% Pd/C STD type 50mg (0.1w/w)を順次添加し、Ar置換下、外温40℃で2時間反応した。TLCで反応終了を確認したが、反応液中に目的物の塩が大量に析出した。外温を110℃とし加熱還流したが目的物の塩が溶解する事はなかった。
2 送液ポンプ
3 予備加熱部
4 カラムリアクター
5 貯蔵槽
10 フロー式合成装置
Claims (10)
- 下記一般式(1);
環Aは芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を示し、
Xはボロン酸若しくはそのエステルの残基又は3置換シリル基を示し、
R1はそれぞれ独立に置換又は非置換の1価の基を示し、
mは0〜9の整数を示す。)
で表される第1の芳香族化合物と、下記一般式(2);
環Bは芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を示し、
Yは−COOH、−R−COOH(Rは炭素数1〜6の置換又は非置換の2価の炭化水素基)又は−SO3Hを示し、
Zはアニオン性脱離基を示し、
R2はそれぞれ独立に置換又は非置換の1価の基を示し、
nは0〜9の整数を示す。]
で表される第2の芳香族化合物とを、パラジウム−炭素、有機第4級アンモニウムヒドロキシド及び水の共存下にクロスカップリング反応させる工程と、
反応液を濾過し、下記一般式(3);
で表されるビアリール化合物と、前記パラジウム−炭素とを分離し、前記パラジウム−炭素を回収する工程と、
を備える、前記一般式(3)で表されるビアリール化合物の製造方法。 - 第1の芳香族化合物が下記一般式(4);
Q1は窒素原子、酸素原子、硫黄原子、−CH2=CH2−又は下記式(5);
で表される2価の芳香族炭化水素基を示し、
Xは−B(OR0)2(R0は水素原子、アルキル基、又は2つのR0が一緒になってそれぞれ隣接する酸素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を示す。)又は3置換シリル基を示し、
R3はそれぞれ独立に置換又は非置換の1価の炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基、ニトロ基、チオール基、シアノ基、アミノ基又は水酸基を示し、
aは0〜5の整数を示す。]
で表されるものであり、
第2の芳香族化合物が下記一般式(6);
Q1は前記と同義であり、
Yは−COOH、−R−COOH(Rは炭素数1〜6の置換又は非置換の2価の炭化水素基)又は−SO3Hを示し、
Zはアニオン性脱離基を示し、
R5はそれぞれ独立に置換若しくは非置換の1価の炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基、ニトロ基、チオール基、シアノ基、アミノ基又は水酸基を示し、
cは0〜4の整数を示す。)
で表されるものである、請求項1記載の製造方法。 - 有機第4級アンモニウムヒドロキシドの使用量が第1の芳香族化合物に対して1.5当量以上である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- パラジウム−炭素の使用量が第1の芳香族化合物の質量に対して0.5質量%以上である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水の使用量が第1の芳香族化合物の質量に対する容量比で4倍量(v/w)以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
- 第2の芳香族化合物の使用量が第1の芳香族化合物に対して0.5〜2当量である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 反応温度が30〜100℃である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 第1の芳香族化合物と、第2の芳香族化合物と、有機第4級アンモニウムヒドロキシドと、水を含む溶液を、パラジウム−炭素を充填したカラムリアクターに通過させて連続的に反応させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- Zが−SO3Hであるとき、クロスカップリング反応後において−SO3Hをアルカリ金属塩に処理する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
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