CN111018910A - 一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种铜催化合成含芳环α‑羟基膦酸酯的方法，该方法为：将二乙基亚膦酸酯、芳香醛溶于有机溶剂中，并加入铜催化剂及有机锂试剂，之后在室温下反应60‑150分钟，经分离纯化即得到含芳环α‑羟基膦酸酯。与现有技术相比，本发明合成工艺简单绿色，具有优良的选择性和较高产率，且具有广泛的底物范围，在生物和药物化学工业等领域具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于合成化学技术领域，涉及一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法。
背景技术
α-羟基膦酸酯作为一类重要的有机膦化合物，是一些抗病毒制剂、抗癌药物及多种酶的结构单元，具有多种生物功能，在生物和药物化学工业等领域具有广泛的应用价值。二烷基亚膦酸酯与醛、酮的加成反应是合成α-羟基膦酸酯的直接且原子经济性的方法。因此，研究热点一直集中在如何开发出有效的催化剂催化这一反应。
到目前为止，已经开发了包括无机化合物、有机小分子、酸、碱、主族和过渡金属化合物等催化体系，但这些催化体系的催化效率不高，且废弃物较多，不适宜大规模应用。另一方面，稀土金属有机配合物也是这类反应的有效催化剂，但该类催化剂合成步骤较多，且本身对空气和水极其敏感，对反应设备要求很高。
因此，开发合成出α-羟基膦酸酯的高效催化体系具有非常重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法。本发明在铜催化剂和有机锂试剂存在的条件下，将二乙基亚膦酸酯、芳香醛溶于有机溶剂中，在室温下反应60-150分钟，分离纯化，即得含芳环α-羟基膦酸酯。本发明合成工艺简单绿色，具有优良的选择性和较高产率，且具有广泛的底物范围，在生物和药物化学工业等领域具有广泛的应用价值。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，该方法为：将二乙基亚膦酸酯、芳香醛溶于有机溶剂中，并加入铜催化剂及有机锂试剂，之后在室温下反应60-150分钟，经分离纯化即得到所述的含芳环α-羟基膦酸酯。
进一步地，所述的芳香醛包括苯甲醛、4-甲基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氟苯甲醛或2-氯苯甲醛中的一种。
进一步地，所述的有机溶剂包括甲苯或四氢呋喃中的一种。
进一步地，所述的铜催化剂包括碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜中的一种。
进一步地，所述的有机锂试剂包括甲基锂、正丁基锂或苯基锂中的一种。
进一步地，所述的芳香醛、二乙基亚膦酸酯、铜催化剂、有机锂试剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):(0.01-0.03):(0.05-0.08)。
优选地，所述的芳香醛、二乙基亚膦酸酯、铜催化剂、有机锂试剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):0.02:(0.05-0.08)。
进一步地，每1mL有机溶剂中加入0.4-0.6mmol芳香醛。
优选地，每1mL有机溶剂中加入0.5mmol芳香醛。
进一步地，分离纯化过程为：反应结束后浓缩反应液，再进行柱层析分离。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明中合成方法简单绿色，使用廉价易得原料二乙基亚膦酸酯和芳香醛直接构建含芳环α-羟基膦酸酯。
2)本发明中反应条件温和，在室温下反应就可高产率得到相应产物。
3)本发明使用廉价易得且性质稳定的碘化亚铜CuI、溴化亚铜CuBr或氯化亚铜CuCl为催化剂，绿色而经济。
4)本发明具有很好的底物普适性，从而更好地便于应用。
5)本发明在药物中间体合成方面有很大的应用潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
在反应管中依次加入苯甲醛(1.0mmol)、二乙基亚膦酸酯(1.0mmol)、催化剂碘化亚铜CuI(0.02mmol)、甲基锂(0.05mmol)，再加入溶剂甲苯2mL，室温下反应60分钟，反应结束后浓缩反应液，柱层析分离得到相应产物，分离产率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),3.78(dd,J＝9.6,5.2Hz 1H),3.94～4.08(m,4H),5.01(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),7.28～7.38(m,3H),7.48～7.49(m,2H)。HRMS理论值C11H17O4P(M)+：244.0864；实际测量值：244.0867。
实施例2：
在反应管中依次加入4-甲基苯甲醛(1.0mmol)、二乙基亚膦酸酯(1.2mmol)、催化剂碘化亚铜CuI(0.02mmol)、甲基锂(0.08mmol)，再加入溶剂四氢呋喃2mL，室温下反应100分钟，反应结束后浓缩反应液，柱层析分离得到相应产物，分离产率为93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),2.34(d,J＝1.7Hz,3H),3.93～4.09(m,4H),4.97(d,J＝10.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(dd,J＝8.1,2.0Hz,2H)。HRMS理论值C12H19O4P(M)+：258.1021；实际测量值：258.1020。
实施例3：
在反应管中依次加入2-甲基苯甲醛(1.0mmol)、二乙基亚膦酸酯(1.2mmol)、催化剂溴化亚铜CuBr(0.02mmol)、正丁基锂(0.06mmol)，再加入溶剂甲苯2mL，室温下反应150分钟，反应结束后浓缩反应液，柱层析分离得到相应产物，分离产率为95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),2.38(s,3H),3.89～4.10(m,4H),5.25(d,J＝10.9Hz,1H),7.14～7.25(m,3H),7.62～7.64(m,1H)。HRMS理论值C12H19O4P(M)+：258.1021；实际测量值：258.1023。
实施例4：
在反应管中依次加入4-硝基苯甲醛(1.0mmol)、二乙基亚膦酸酯(1.0mmol)、催化剂氯化亚铜CuCl(0.02mmol)、苯基锂(0.08mmol)，再加入溶剂四氢呋喃2mL，室温下反应150分钟，反应结束后浓缩反应液，柱层析分离得到相应产物，分离产率为96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(m,6H),4.04～4.16(m,4H),4.83(s,1H),5.16(d,J＝12.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H)。HRMS理论值C11H16NO6P(M)+：289.0715；实际测量值：289.0716。
实施例5：
在反应管中依次加入3-硝基苯甲醛(1.0mmol)、二乙基亚膦酸酯(1.2mmol)、催化剂碘化亚铜CuI(0.02mmol)、正丁基锂(0.06mmol)，再加入溶剂甲苯2mL，室温下反应120分钟，反应结束后浓缩反应液，柱层析分离得到相应产物，分离产率为95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24～1.31(m,6H),4.04～4.20(m,4H),5.15(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),5.40(s,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.40(m,1H)。HRMS理论值C11H16NO6P(M)+：289.0715；实际测量值：289.0718。
实施例6：
在反应管中依次加入4-氟苯甲醛(1.0mmol)、二乙基亚膦酸酯(1.2mmol)、催化剂溴化亚铜CuBr(0.02mmol)、正丁基锂(0.06mmol)，再加入溶剂甲苯2mL，室温下反应100分钟，反应结束后浓缩反应液，柱层析分离得到相应产物，分离产率为94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23～1.27(m,6H),3.95～4.09(m,4H),4.99(d,J＝10.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H),7.44～7.48(m,2H)。HRMS理论值C11H16FO4P(M)+：262.0770；实际测量值：262.0772。
实施例7：
在反应管中依次加入2-氯苯甲醛(1.0mmol)、二乙基亚膦酸酯(1.2mmol)、催化剂碘化亚铜CuI(0.02mmol)、正丁基锂(0.08mmol)，再加入溶剂甲苯2mL，室温下反应100分钟，反应结束后浓缩反应液，柱层析分离得到相应产物，分离产率为97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(t,J＝7.0Hz,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),3.94～4.18(m,4H),5.56(d,J＝11.6Hz,1H),7.22～7.24(m,1H),7.30～7.36(m,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H)。HRMS理论值C11H16ClO4P(M)+：278.0475,实际测量值：278.0477。
实施例8：
一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，该方法为：将二乙基亚膦酸酯、芳香醛溶于有机溶剂中，并加入铜催化剂及有机锂试剂，之后在室温下反应60分钟，经分离纯化即得到含芳环α-羟基膦酸酯。
其中，芳香醛、二乙基亚膦酸酯、铜催化剂、有机锂试剂的摩尔比为1.0:1.2:0.01:0.08。每1mL有机溶剂中加入0.4mmol芳香醛。
实施例9：
一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，该方法为：将二乙基亚膦酸酯、芳香醛溶于有机溶剂中，并加入铜催化剂及有机锂试剂，之后在室温下反应150分钟，经分离纯化即得到含芳环α-羟基膦酸酯。
其中，芳香醛、二乙基亚膦酸酯、铜催化剂、有机锂试剂的摩尔比为1.0:1.0:0.03:0.05。每1mL有机溶剂中加入0.6mmol芳香醛。
实施例10：
一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，该方法为：将二乙基亚膦酸酯、芳香醛溶于有机溶剂中，并加入铜催化剂及有机锂试剂，之后在室温下反应90分钟，经分离纯化即得到含芳环α-羟基膦酸酯。
其中，芳香醛、二乙基亚膦酸酯、铜催化剂、有机锂试剂的摩尔比为1.0:1.1:0.02:0.06。每1mL有机溶剂中加入0.5mmol芳香醛。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，该方法为：将二乙基亚膦酸酯、芳香醛溶于有机溶剂中，并加入铜催化剂及有机锂试剂，之后在室温下反应60-150分钟，经分离纯化即得到所述的含芳环α-羟基膦酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，所述的芳香醛包括苯甲醛、4-甲基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氟苯甲醛或2-氯苯甲醛中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括甲苯或四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，所述的铜催化剂包括碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，所述的有机锂试剂包括甲基锂、正丁基锂或苯基锂中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，所述的芳香醛、二乙基亚膦酸酯、铜催化剂、有机锂试剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):(0.01-0.03):(0.05-0.08)。
7.根据权利要求6所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，所述的芳香醛、二乙基亚膦酸酯、铜催化剂、有机锂试剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):0.02:(0.05-0.08)。
8.根据权利要求1所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，每1mL有机溶剂中加入0.4-0.6mmol芳香醛。
9.根据权利要求8所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，每1mL有机溶剂中加入0.5mmol芳香醛。
10.根据权利要求1所述的一种铜催化合成含芳环α-羟基膦酸酯的方法，其特征在于，分离纯化过程为：反应结束后浓缩反应液，再进行柱层析分离。
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