CN114890902B - 2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，主要包括两个步骤：在低温下向溶剂I与二甲基硫醚的体系中通氯气，先滴加化合物I，再滴加有机碱I，升温反应，经后处理得到化合物II；向反应器中加入溶剂II、化合物II和活化锌合金，升温，回流，搅拌，然后向反应体系中滴加醋酸，反应得到2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺。本公开的方案缩短了反应路线，反应更加温和、环保，大大提高了反应安全性，同时，反应收率更高。

Description

2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺中间体2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法。
背景技术
氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药物，属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂。目前已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛应用。
2-甲基-3-三氟甲基苯胺是重要的医药和农药中间体，也是合成氟尼辛葡甲胺的关键中间体，目前国内只有一家生产，因为生产的门槛较高，技术危险度较高，很难产业化，导致价格一直稳定居于高位。
美国专利US5965735公开了一种三步合成路线，但此路线用到丁基锂，使用量大，价格成本贵，同时甲基化试剂碘甲烷或者硫酸二甲酯毒性大，反应条件需要低温进行。因此，该路线不适用工业化生产。
中国专利CN103570558公开了一种四步合成路线，该方案的技术路线长，成本高，以及甲基化试剂毒性大，反应条件严格等问题。因此，该路线不适用于工业化生产。
中国专利CN102491906公开了一种两步氟化合成路线，该路线2步氟化反应对反应设备要求高，同时得到的产物为混合物，分离纯化难度大。因此，该路线也不适用于工业生产。
故，需要设计一种新的制备方法，以适应工业生产的需求。
发明内容
发明目的：提供一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，以解决现有技术存在的上述问题。
技术方案：
根据本申请的一个方面，提供一种1. 2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，该方法主要包括如下步骤：
步骤1、在-15℃~-30℃下，向溶剂I和二甲基硫醚组成的体系中通入氯气，先滴加化合物I，再滴加有机碱I，升温至40-80℃，反应后，经后处理得到化合物II；
步骤2、向反应器中加入溶剂II、化合物II和活化锌合金，升温至70℃~90℃，回流，搅拌，然后向反应体系中滴加醋酸，反应得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺；
化合物I、化合物II的结构式如下：
Figure 133842DEST_PATH_IMAGE001
；
溶剂I为二氯甲烷、1,2二氯乙烷或氯苯；有机碱I为三乙胺、DIPEA、吡啶或N-甲基吗啉；
溶剂II为异丙醇或异丁醇。
优选的，溶剂I为1,2二氯乙烷。优选的，有机碱为三乙胺。优选的，溶剂II为异丙醇。
根据本申请的一个方面，所述活化锌合金的制备过程如下：
向反应器中依次加入预定量的锌粉和盐酸，搅拌，静置后倒去上层水相，然后加入纯化水洗涤，再加入金属配体，溶于上层的纯化水中，加热至75~85℃后，加入锌粉，搅拌，静置倒去上层水相，分别用无水乙醇和MTBE洗涤，将得到的锌合金置于真空干燥箱，放入五氧化二磷，抽真空，加热至75~85℃，放置10~14小时。
优选的，所述金属配体包括硫酸铜CuSO4、醋酸铜Cu（OAc）2、醋酸银AgOAc、醋酸钯Pd（OAc）2、Co(η5-C5H5)2和乙酰丙酮亚铁Fe(acac)2。更优选的，所述金属配体为硫酸铜。
优选的，所述金属配体的质量为锌粉质量的5~25%，更为优选的，10%~25%，进一步优选的，18%~22%，更进一步优选的，19%~21%。最为优选的20% 。
优选的，所述有机碱I的当量为2~5eq，更为优选的，2.5~4.5eq，进一步优选的，3.5~4.5，更进一步优选的，3.9~4.2eq。
优选的，二甲基硫醚的当量为1.5~3.0eq，更为优选的，1.8~2.5eq，进一步优选的，1.8~2.2eq。最为优选的，2.0eq。
优选的，氯气的当量为1.2~2.0eq 。更为优选的1.5~1.8eq，进一步优选的1.5eq。
优选的，所述活化锌合金的当量为3~8eq。更为优选的，4-6eq，最为优选的4eq。
有益效果：缩短了反应路线，反应更加温和、环保，大大提高了反应安全性，同时，反应产率更高。
附图说明
图1为本公开反应流程示意图。
图2为137-A的质谱图。
图3为137-A的核磁共振氢谱图。
图4为137-B的质谱图。
图5为137-B的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
如图1所示，本公开的技术方案主要包括两个步骤：
步骤1、在-15℃~-30℃下，向溶剂I和二甲基硫醚组成的体系中通入氯气，先滴加化合物I，再滴加有机碱I，升温至40-80℃，反应后，经后处理得到化合物II；
步骤2、向反应器中加入溶剂II、化合物II和活化锌合金，升温至70℃~90℃，回流，搅拌，然后向反应体系中滴加醋酸，反应得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺。
Figure 382421DEST_PATH_IMAGE002
第一组实施例
取1L三口瓶，加入1,2二氯乙烷：600ml，DMS：35.7g，降温至-20℃~-30℃，搅拌下通入氯气：27.2g，控制体系温度低于-30℃，通气完成后保温搅拌10mins，滴加137-1：50g，滴加完保温10mins，再滴加三乙胺：103.3g，滴加完保温30mins，取样检测原料反应完，撤去干冰浴，然后将反应体系升温至60℃，保温6h，取样检测，反应完结束。
后处理：向反应液中加入5%氢氧化钠溶液：洗涤一次，食盐水洗涤一次，常压蒸馏二氯甲烷，再减压蒸馏回收三乙胺，得到粗品。减压精馏产品，得到产品137-A 52.9g，收率81%，纯度大于98%。
取1L三口瓶，加入异丙醇：150ml，137-A：50g，活化锌合金：50.8g，升温至80℃回流，搅拌，缓慢滴加醋酸60ml，滴加完毕后保温反应16h，取样HPLC检测原料反应完。
后处理：过滤，滤饼用少量异丙醇漂洗一次，收集滤饼至500ml反应瓶中，加入MTBE300ml，10%的氢氧化钠200g，室温下搅拌1h，再次过滤，滤饼用少量MTBE漂洗一次，滤液分层除去水相，食盐水洗涤一次，有机相常压蒸馏除去MTBE，粗品通过减压精馏得白色结晶状固体137-B：31.8g，纯度≥99.0%，收率93%。
首先制备活化锌合金，500ml三口瓶，加入锌粉50g，然后加入3%的稀盐酸40ml，高速搅拌约1min，静置倒去上层水相，重复两次上述操作，然后加入纯化水100ml，洗涤3次，再将硫酸铜10g溶于300ml纯化水中，将硫酸铜溶液加热至80℃，然后加入锌粉中，剧烈搅拌30s，静置倒去上层水相，锌合金分别用无水乙醇和MTBE洗涤，得到的锌合金置于真空干燥箱，放入五氧化二磷，抽真空，控制温度80℃，放置12h后即得到活化的锌合金。
第二组实施例
其中，反应过程参考第一组实施例，DMSO二甲基亚砜，DCM二氯甲烷，TEA三乙胺。
Figure 371105DEST_PATH_IMAGE003
第三组实施例
其中，反应过程参考第一组实施例，DMS 二甲基硫醚，DCM二氯甲烷，TEA三乙胺，DCE 1,2-二氯乙烷，EA乙酸乙酯。
Figure 654319DEST_PATH_IMAGE004
从第二组和第三组实施例可知，
如果采用二甲基亚砜和草酰氯进行反应，首先需要控制反应温度在很低的范围，低于-60℃，因此反应条件更为苛刻，需要设备和能量进行冷却。而温度升高，中间体的稳定性不好，不仅反应收率降低，而且非常危险。其次，反应非常剧烈，快速放出大量的热，滴加DMSO时，体系中大量放出CO和CO2，产生副产物二甲硫醚，爆炸的风险性大幅提高，还需要额外的气体回收系统，系统更加复杂。而CO为有毒有害气体，也影响生产工作。最后，在没有溶剂的情况下，草酰氯和DMSO直接接触有爆炸的风险。
而根据第三组实施例的数据，采用二甲硫醚和氯气进行反应，温度的降低反而可能导致收率下降，因此无需控制非常低的温度，更加节省能源，反应过程中也没有有毒有害气体放出，反应更加温和及环保，因此无需气体吸收装置，系统更加简单。最后，氯气和二甲硫醚的成本相对较低。在-0℃的情况下，尤其是-15℃-30℃下，原料剩余和收率均比较理想，比第二组实施例更有优势。
需要注意的是，第二组和第三组实施例的反应机理是不同的。注意第二组实施例，随着温度的增加，收率在降低。根据实验检测数据和理论分析可知，这可能是由于反应过程中，快速放热，导致中间态不稳定，温度控制的越低，有利于吸收反应放热，从而增加中间态的稳定性。
第三组实施例中，随着温度的升高，反应收率相应提高，而温度降低，收率相对下降，原料剩余相对增多。根据实验检测数据和原理分析，可以推知，第三组实施例的反应过程，放热并不如第二组实施例那样剧烈，如果将温度控制在很低的温度，则会导致反应变慢，不利于中间态物质向产物转化，而通过适当升高温度，则可以使中间态物质倾向于转化成产物，减少副产物。
因此，第二组实施例和第三组实施例的反应是具有相当大差别的。第三组实施例的反应，通过将温度控制在一个相对较高的范围，不仅有利于中间态物质向产物转化，也有利于提高反应可控性，降低温控所需的能量，降低实验设备的复杂度，提高安全性能。
换句话说，本方案克服了现有反应路线综合性能差的缺陷，在反应速度、温度、收率和安全环保等多个因素下取得了平衡，具有非常好的工业应用前景。
第四组实施例
其中，反应过程参考第一组实施例。IPA异丙醇。
Figure 70257DEST_PATH_IMAGE005
第五组实施例
Figure 540553DEST_PATH_IMAGE006
由第四组和第五组实施例可知，通过活化锌合金的作用，第四组实施活化锌实施例的收率远远高于第五组实施雷尼镍对照例的收率。同时，反应时间短、溶剂的用量更少，从不同实施例的对比可以看出，相关材料用量在一定范围内减少，收率等参数是同等的。而如果用未活化锌粉，则无法得到最终产品。

Claims (4)

1.2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、在-15℃~-30℃下，向溶剂I和二甲基硫醚组成的体系中通入氯气，先滴加化合物I，再滴加有机碱I，升温至40-80℃，反应后，经后处理得到化合物II；
步骤2、向反应器中加入溶剂II、化合物II和活化锌合金，升温至70℃~90℃，回流，搅拌，然后向反应体系中滴加醋酸，反应得到2-甲基-3-三氟甲基苯胺；
化合物I、化合物II的结构式如下：
Figure 509091DEST_PATH_IMAGE001
；
溶剂I为二氯甲烷、1,2二氯乙烷或氯苯；有机碱I为三乙胺、DIPEA、吡啶或N-甲基吗啉；
溶剂II为异丙醇或异丁醇；
所述活化锌合金的制备过程如下：
向反应器中依次加入预定量的锌粉和盐酸，搅拌，静置后倒去上层水相，然后加入纯化水洗涤，再加入金属配体，溶于上层的纯化水中，加热至75~85℃后，加入锌粉，搅拌，静置倒去上层水相，分别用无水乙醇和MTBE洗涤，将得到的锌合金置于真空干燥箱，放入五氧化二磷，抽真空，加热至75~85℃，放置10~14小时；
所述金属配体包括CuSO4和Cu（OAc）2。
2.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述金属配体的质量为锌粉质量的5~25%。
3.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述有机碱I的当量为2~5eq，二甲基硫醚的当量为1.5~3.0eq，氯气的当量为1.2~2.0eq 。
4.如权利要求1所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述活化锌合金的当量为3~8eq。
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