CN111808034A - 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯的方法，属于有机化学领域。其反应步骤如下：三氯乙腈1与甲酰肼2反应生成中间体3，接着环合反应得到中间体4，最后醇解反应生成1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯5。本发明仅需三步反应，整体收率高，避免了传统的合成工艺中危险的重氮化脱氨反应，降低反应过程中安全风险，同时也能降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及五元含氮杂环的合成，具体涉及一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法。
背景技术
1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，分子式为C4H5N3O2，CAS：4928-88-5，作为非常重要的医药中间体,可以用来制备抗病毒和抗肿瘤利巴韦林等药物。目前文献报道的方法主要包括两大类：
第一类：以石灰氮为原料合成，肼解、缩合、酯化、脱氨等步骤得到产品。石灰氮为起始原料的合成路径：石灰氮先和水合肼反应得到腈基加成的产物，然后再与草酸进行缩合得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯-5-胺基，脱胺基过程一般要经过重氮化然后在醇溶液中经过放氮过程得到胺基被氢取代产物，但是该工艺需要得到重氮盐这种中间体，重氮化合物是一种极易爆炸的危险化合物且脱氮过程需要在甲醇中进行放氮反应，水溶液中极易得到副产品胺基被羟基取代的产物，目前市场上主要以这种方式合成该产品，但存在一定的工艺危险性。
第二类：氰基甲酸乙酯合成法：以氰基甲酸乙酯为原料经过和甲酰肼的加成然后环合得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯再和经过甲醇的醇解得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。以氰基甲酸乙酯为原料经过和酸乙醇的得到乙氧基脒盐酸盐，再和甲酰肼进行加成反应，然后高温条件下进行环合得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯，再经过甲醇发生酯交换得到最终产品。由于氰基甲酸乙酯合成需要用到氰化钠这种剧毒化学品，安全成本较高，不适合进行规模化生产。以草酸二乙酯为原料和水合肼反应得到单肼基取代产物再进行硫代将之后再与甲酰胺进行缩合反应得到最终产品。由于硫代反应过程中气味特别难闻，生产上无法进行工业化生产。
以上合成方法中，从石灰氮方法需要进行重氮化步骤，该反应比较危险，氰基甲酸乙酯法原料的合成需要用到剧毒氰化钠比较难以实现，而草酸二乙酯法需要进行硫代步骤环保问题比较难以处理。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯方法，连续三步即可完成反应。本发明方法整体收率高，避免了传统的合成工艺中危险的重氮化脱氨反应，降低反应过程中安全风险，同时也能降低生产成本。采用原料均为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
本发明所述一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，包括如下步骤：三氯乙腈1与甲酰肼2反应生成中间体3，接着环合反应得到中间体4，最后醇解反应生成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯5，反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
第一步，在醇溶剂和催化剂混合，滴加三氯乙腈后，再将甲酰肼溶液加入反应液中，反应结束，过滤得到中间体3；
第二步，将中间体3升温环合反应，得到中间体4；
第三步，在无机碱/醇溶剂中，分批加入中间体4，然后升温反应；趁热过滤得到滤液降温，得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述醇溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DMAP。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，三氯乙腈1与甲酰肼2摩尔比为1:1.0-1.3。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，反应温度为0-30℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，加入加成产物3升温至固体熔融，反应结束后降温凝固得到中间体4。其中，反应温度为90-100℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，中间体4与碱摩尔比为1:3.0-3.5。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，滤液降温后过滤得到粗品，采用甲醇重结晶纯化得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。
发明的有益效果：
1、设计路线新颖，与石灰氮工艺相比，降低了反应危险性，步骤缩短，简化生产操作。
2、与氰基甲酸乙酯工艺相比，三氯乙腈等原料便宜易得、操作过程简单易于工业化的实现。
3、与草酸二乙酯等工艺相比，避免了具有刺激气味硫代过程，生产过程更加安全、环保。
4、第二步反应过程中经过高温环合不需要使用催化剂就可以构建五元杂环。
具体实施例：
实施例1
第一步，在反应瓶内加入甲醇200mL，降温至0℃加入碳酸钾1.4g(0.01mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈28.9g(0.2mol)，滴加完毕保温反应20min，然后滴加甲酰肼12.0g(0.2mol)的甲醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应4h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗，收集滤饼减压烘干得36.5g(0.180mol)加成中间体3，收率90％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(0.18mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1h，降温冷却得到32.9g(0.16mol)中间体4，收率88.9％。
第三步，将甲醇钠27g(0.501mol)溶于200mL甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品19.1g(0.150mol)。粗品加入190mL甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯18.5g(0.146mol)，HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ14.83(s,1H,)8.75(s,1H),3.93(s,3H)。HPLC 98.1％，mp 198.5℃，收率91.2％。
实施例2
第一步，在反应瓶内加入甲醇200mL，降温至0℃加入碳酸铯3.3g(0.01mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈28.9g(0.2mol)，滴加完毕保温反应20min，然后滴加甲酰肼12.0g(0.2mol)的甲醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应4h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗，收集滤饼减压烘干得37.5g(0.181mol)加成中间体3，收率91％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(0.181mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1h，降温冷却得到29.8g(0.161mol)中间体4，收率88.7％。
第三步，将甲醇钠27.1g(0.502mol)溶于200mL甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品19.2g(0.151mol)。粗品加入195mL甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯18.4g(0.145mol)，HPLC 98.3％，mp 198.5℃，收率90.3％。
实施例3
第一步，在反应瓶内加入乙醇200mL，降温至0℃加入碳酸钾1.4g(0.01mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈28.9g(0.2mol)，滴加完毕保温反应20min，然后滴加甲酰肼12.0g(0.2mol)的乙醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应4h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量乙醇冲洗，收集滤饼减压烘干得35.5g(0.175mol)加成中间体3，收率87.5％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(0.175mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1h，降温冷却得到28.6g(0.155mol)中间体4，收率88.6％。
第三步，将甲醇钠26.1g(0.484mol)溶于200mL甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品18.1g(0.143mol)。粗品加入185mL甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯17.5g(0.138mol)，HPLC 98.1％，mp 198.5℃，收率89.0％。
实施例4
第一步，在反应瓶内加入异丙醇200mL，降温至0℃加入碳酸钾1.4g(0.01mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈28.9g(0.2mol)，滴加完毕保温反应20min，然后滴加甲酰肼12.0g(0.2mol)的异丙醇醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应4h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量异丙醇醇冲洗，收集滤饼减压烘干得26.3g(0.13mol)加成中间体3，收率65％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(0.13mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1h，降温冷却得到21.3g(0.115mol)中间体4，收率88.5％。
第三步，将甲醇钠19.4g(0.359mol)溶于200mL甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品13.8g(0.109mol)。粗品加入190mL甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯13.1g(0.103mol)，HPLC 98.1％，mp 198.5℃，收率89.6％。
实施例5
第一步，在反应瓶内加入甲醇200mL，降温至0℃加入碳酸钾1.4g(0.01mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈28.9g(0.2mol)，滴加完毕保温反应20min，然后滴加甲酰肼13.2g(0.22mol)的甲醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应4h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗，收集滤饼减压烘干得37.5g(0.185mol)加成中间体3，收率92.8％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(0.185mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1h，降温冷却得到32.9g(0.168mol)中间体4，收率90.8％。
第三步，将甲醇钠28.3g(0.523mol)溶于200mL甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品20.1g(0.158mol)。粗品加入195mL甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯19.3g(0.152mol)，HPLC 98.4％，mp 198.5℃，收率90.5％。
实施例6
第一步，在反应瓶内加入甲醇200mL，降温至0℃加入碳酸钾1.4g(0.01mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈28.9g(0.2mol)，滴加完毕保温反应20min，然后滴加甲酰肼15.6g(0.26mol)的甲醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应4h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗，收集滤饼减压烘干得35.7g(0.176mol)加成中间体3，收率88％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(0.176mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1h，降温冷却得到29.3g(0.158mol)中间体4，收率89.8％。
第三步，将甲醇钠26.6g(0.493mol)溶于200mL甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品19.0g(0.149mol)。粗品加入195mL甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯18.0g(0.142mol)，HPLC 98.5％，mp 198.4℃，收率89.9％。
实施例7
第一步，在反应瓶内加入甲醇200mL，降温至0℃加入碳酸钾1.4g(0.01mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈28.9g(0.2mol)，滴加完毕保温反应20min，然后滴加甲酰肼13.2g(0.22mol)的甲醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应4h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗，收集滤饼减压烘干得37.1g(0.183mol)加成中间体3，收率91.5％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(0.183mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1h，降温冷却得到32.9g(0.165mol)中间体4，收率90.1％。
第三步，将氢氧化钠21.2g(0.530mol)溶于200mL甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品19.8g(0.156mol)。粗品加入190mL甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯18.9g(0.149mol)，HPLC 98.1％，mp 198.5℃，收率90.3％。
实施例8
第一步，在反应瓶内加入甲醇20L，降温至0℃加入碳酸钾140g(1mol)，接着保持反应液温度在0-5℃，再缓慢滴入三氯乙腈2.89Kg(20mol)，滴加完毕保温反应30min，然后滴加甲酰肼1.32Kg(22mol)的甲醇溶液。滴加完毕后升温至25℃反应5h，此时大量白色固体析出，降温至10℃抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗，收集滤饼减压烘干得36.9Kg(18.2mol)加成中间体3，收率91.0％。
第二步，在三口反应瓶内，加入上述加成中间体3(18.2mol)，升温至95℃至固体熔融，保温1.5h，降温冷却得到31.3Kg(16.3mol)中间体4，收率89.6％。
第三步，将氢氧化钠20.3Kg(50.9mol)溶于200L甲醇，混合均匀后加入至上述中间体4中，搅拌至固体溶解后升温至50℃反应3h，HPLC跟踪至原料消失，热滤将大部分氯化钠除掉，滤饼用少量热甲醇洗涤，收集滤液转移到反应瓶中降温至5℃，析出固体抽滤得粗品19.3Kg(15.3mol)。粗品加入190L甲醇重结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯18.35(14.6mol)，HPLC 98.1％，mp 198.4℃，收率89.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：三氯乙腈1与甲酰肼2反应生成中间体3，接着环合反应得到中间体4，最后醇解反应生成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯5，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，在醇溶剂和催化剂混合，滴加三氯乙腈后，再将甲酰肼溶液加入反应液中，反应结束，过滤得到中间体3；
第二步，将中间体3升温环合反应，得到中间体4；
第三步，在无机碱/醇溶剂中，分批加入中间体4，然后升温反应；趁热过滤得到滤液降温，得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。
3.根据权利要求2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：醇溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。
4.根据权利要求2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DMAP。
5.根据权利要求1或2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：第一步中，三氯乙腈1与甲酰肼2摩尔比为1:1.0-1.3。
6.根据权利要求1或2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：第一步中，反应温度为0-30℃。
7.根据权利要求2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：第二步中，加入加成产物3升温至固体熔融，反应结束后降温凝固得到中间体4；其中反应温度为90-100℃。
8.根据权利要求2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：第三步中，碱选自甲醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
9.根据权利要求1或2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：第三步中，中间体4与碱摩尔比为1:3.0-3.5。
10.根据权利要求1或2所述合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：第三步中，滤液降温后过滤得到粗品，采用甲醇重结晶纯化得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。
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