CN113321622A - 一种1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。以氨基胍碳酸氢盐和草酸为原料，加入无机强碱环合得到3‑氨基三氮唑‑5‑羧酸，接着在酸性条件下与亚硝酸钠反应得到重氮盐再与次磷酸反应得到1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸，随后与甲基化试剂反应得到1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酸甲酯。本发明操作简明，原料易得，经济适用性强。

Description

一种1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯，CAS：57031-66-0，英文名称:1-Methyl-1H-[1,2,4]triazole-3-carboxylicacidmethylester。三唑是含有三个氮原子的杂环化合物，其药效团呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗结核、抗病毒等。含三唑的化合物已成为近年来药物合成研究与开发人热点和重要领域之一。目前已有众多的含三唑的抗微生物药物用于临床，发挥着各种各样的作用。其中1,2,4-三氮唑可通过阻断脂质的生物合成或其他的作用机制乙酯结核分枝杆菌生长。1,2,4-三氮唑具有抗菌活性外，还具有抗肿瘤、抗HIV、抗流感、抗炎、抗疟疾、抗丙肝和抗结核等多种生物活性和广谱、高效、低毒和低耐药性等优点，广泛存在于药物分子中，如抗肿瘤药物阿那曲唑、精神药三唑仑、抗HIV药物马拉维诺和抗真菌药特康唑等。
1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯是合成广谱抗病毒药物利巴韦林的重要中间体。1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯用于治疗或预防HBV或HDV感染和相关病症的取代双环化合物的新型、可扩展的方法。
[Chemistry andbiodiversity,2017,vol.14,#12,art.no.E1700351]采用1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯与碘甲烷在四氢呋喃中混合，滴加叔丁醇钾反应合成，收率52％。由于1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯原料价格较高，并且碘甲烷易挥发、有毒且价格较贵，往往用量需要过量，不利于工业化生产。其合成方程如下：
Figure BDA0003137040970000021
因此，有必要对1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯进行合成工艺深入研究，从而提供更优、原料易得，实用性强并经济的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法。以氨基胍碳酸氢盐和草酸为原料，加入无机强碱环合得到3-氨基三氮唑-5-羧酸，随后在酸性条件下与亚硝酸钠反应得到重氮盐再与次磷酸脱氨基得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸，随后与甲基化试剂反应得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。本发明操作简明，原料易得，实用性强并经济。
本发明所述一种1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003137040970000022
第一步：将草酸二水合物与水混合，升温下分批加入氨基胍碳酸氢盐，随后加入无机强碱水溶液调节pH＝12-13，回流关环后经酸化得到3-氨基三氮唑-5-羧酸；
第二步：将3-氨基三氮唑-5-羧酸与酸混合在乙腈中，滴加亚硝酸钠，随后加入次磷酸/次磷酸盐和醇反应得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸。
第三步：将1,2,4-三氮唑-3-羧酸、甲基化试剂和碱在溶剂中混合，升温反应，乙醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案第一步中所述加入氨基胍碳酸氢盐的温度为80-85℃，所述无机强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案第一步中所述氨基胍碳酸氢盐、草酸二水合物与无机强碱摩尔比例1：1.50-1.60：1.60-1.70。
进一步地，在上述技术方案第二步中所述酸选自65％硫酸或45％氢溴酸。
进一步地，在上述技术方案第二步中所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案第二步中所述3-氨基三氮唑-5-羧酸、亚硝酸钠和次磷酸/次磷酸盐摩尔比例1:1.10-1.20:2.00-2.50。
进一步地，在上述技术方案第三步中所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。
进一步地，在上述技术方案第三步中所述碱选自碳酸氢钾、碳酸钾和三乙胺或其中二者混合。
进一步地，在上述技术方案第三步中所述,2,4-三氮唑-3-羧酸、甲基化试剂和碱的摩尔比例为1：2.10-8.00：2.00-2.50。
发明有益效果
1、原料易得，价格便宜，生产成本相对低廉。避免应用毒性强，挥发快，价格贵的碘甲烷。
2、重氮化脱氨基方法，采用乙腈作为溶剂，可大大增加重氮盐的溶解性，防止析出固体，降低脱氨基时的温度，避免重氮盐在高温下分解，降低安全隐患。
3、通过甲基化试剂碳酸二甲酯或硫酸二甲酯进行对氨基和羧基的甲基化反应，区域选择性高，分离收率高达75-80％。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
3-氨基三氮唑-5-羧酸的合成
实施例1
Figure BDA0003137040970000041
氮气保护下，将草酸二水合物(63g，0.5mol)加入水(120mL)中；升温至80-85℃下溶清，分批加入氨基胍碳酸氢盐(44.9g，0.33mol)。升温至98-100℃反应5小时，降温至50-60℃，然后加入30％NaOH水溶液调节pH＝11-12。随后升温至回流1小时，冷却至室温并用浓盐酸调节至pH＝3-4。过滤，滤饼用水淋洗及冷的甲醇淋洗。得到3-氨基三氮唑-5-羧酸40.45g，收率95.7％，HPLC 99.3％。
1,2,4-三氮唑-3-羧酸的合成
实施例2
Figure BDA0003137040970000051
氮气保护下，将3-氨基三氮唑-5-羧酸(38.4g，0.3mol)和乙腈(40mL)混合，降温至0℃，加入126g 45％氢溴酸并搅拌溶解后-2～2℃加入然后缓慢滴加含亚硝酸钠(22.1g，0.32mol)溶于31mL水的溶液，滴加完毕后再搅拌2小时，加入含次磷酸(40g)的甲醇溶液。反应4小时，颜色逐渐由橙色变为无色。缓慢升温至25-35℃，反应3小时。分层，水层为用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤。有机相浓缩至不流液，加入30％甲醇水溶液打浆，过滤得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸26.5g，收率78.1％，HPLC97.9％。m/z＝114.0470[M+H]+。
实施例3
Figure BDA0003137040970000052
氮气保护下，将3-氨基三氮唑-5-羧酸(38.4g，0.3mol)和乙腈(40mL)混合，降温至0℃，加入90.5g 65％硫酸并搅拌溶解后-2～2℃加入然后缓慢滴加含亚硝酸钠(22.1g，0.32mol)溶于31mL水的溶液，滴加完毕后再搅拌2小时，加入次磷酸钠(56g)和乙醇30mL。反应3小时，颜色逐渐由橙色变为无色。缓慢升温至25-35℃，继续反应5小时。分层，水层为用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤。有机相浓缩至不流液，加入30％甲醇水溶液打浆，过滤得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸27.5g，收率81.2％，HPLC98.3％。
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
实施例4
Figure BDA0003137040970000061
氮气保护下，将1,2,4-三氮唑-3-羧酸(28.3g,0.25mol)、碳酸二甲酯182g、碳酸钾(69g,0.5mol)和三乙胺3g投入在反应瓶内，升温至100℃反应16小时，降温至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至不流液，加入乙酸乙酯溶解，水洗至pH＝7-8，有机相浓缩，乙醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯28.6g，收率81.1％，HPLC99.6％。m/z＝142.1[M+1]+。1H NMR(DMSO-d6,400M Hz):3.87(s,3H),4.05(s,3H,),8.72(s,1H).
实施例5
Figure BDA0003137040970000062
氮气保护下，将1,2,4-三氮唑-3-羧酸(28.3g,0.25mol)、硫酸二甲酯(78.8g,0.625mol)、碳酸钾(96.6g,0.7mol)和丙酮200mL投入在反应瓶内，升温至40℃反应4小时，降温至室温，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤液浓缩至不流液，加入乙酸乙酯溶解，水洗至pH＝7-8，有机相浓缩，乙醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯30.2g，收率85.6％，HPLC99.6％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003137040960000011
第一步：将草酸二水合物与水混合，升温下分批加入氨基胍碳酸氢盐，随后加入无机强碱水溶液调节pH＝12-13，回流关环后经酸化得到3-氨基三氮唑-5-羧酸；
第二步：将3-氨基三氮唑-5-羧酸与酸混合在乙腈中，滴加亚硝酸钠，随后加入次磷酸/次磷酸盐和醇反应得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸；
第三步：将1,2,4-三氮唑-3-羧酸、甲基化试剂和碱在溶剂中混合，升温反应，乙醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第一步其特征在于：所述加入氨基胍碳酸氢盐的温度为80-85℃，所述无机强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第一步其特征在于：所述氨基胍碳酸氢盐、草酸二水合物与无机强碱摩尔比例1：1.50-1.60：1.60-1.70。
4.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第二步其特征在于：所述酸选自65％硫酸或45％氢溴酸。
5.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第二步其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第二步其特征在于：所述3-氨基三氮唑-5-羧酸、亚硝酸钠和次磷酸/次磷酸盐摩尔比例1:1.10-1.20:2.00-2.50。
7.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第三步其特征在于：所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。
8.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第三步其特征在于：所述碱选自碳酸氢钾、碳酸钾和三乙胺或其中二者混合。
9.根据权利要求1所述1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法，第三步其特征在于：所述,2,4-三氮唑-3-羧酸、甲基化试剂和碱的摩尔比例为1：2.10-8.00：2.00-2.50。
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