CN113683574A - 一种合成1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 - Google Patents
一种合成1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113683574A CN113683574A CN202111046712.3A CN202111046712A CN113683574A CN 113683574 A CN113683574 A CN 113683574A CN 202111046712 A CN202111046712 A CN 202111046712A CN 113683574 A CN113683574 A CN 113683574A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- triazole
- trityl
- iodide
- formate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- HAGYXNVNFOULKK-UHFFFAOYSA-N 1-trityl-1,2,4-triazole Chemical compound N1=CN=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HAGYXNVNFOULKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 11
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- NKPPQSVPTZHGMA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=CN(C)N=1 NKPPQSVPTZHGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- YQUUIBWHCXBFDE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-trityl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQUUIBWHCXBFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 nitrogen atom heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KNEVZPTVZIVFNE-UHFFFAOYSA-N 2-trityl-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KNEVZPTVZIVFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-2-olate;oxolane Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-].C1CCOC1 JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酸甲酯的方法，属于有机合成技术领域。以1,2,4‑三氮唑为原料，取代反应得到1‑三苯甲基‑1H‑1,2,4‑三唑，接着在LDA作用下与氯甲酸甲酯反应得到1‑三苯甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑甲酸甲酯，三氟乙酸作用下异构化得到1‑三苯甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酸甲酯，随后与碘甲烷发生季铵化反应得到1‑甲基‑1‑三苯甲基‑1H‑1,2,4‑三唑碘化物，最后Pd/C加氢脱出Tr保护得到1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酸甲酯。本发明利用构型转化，得到构型单一的产品，反应操作简单，原料易得。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯，CAS：57031-66-0，以其为原料合成双环化合物，可用于治疗HBV或HDV感染。1,2,4-三唑含有三个氮原子的杂环化合物，其结构容易反生互变异构，因此在合成此类物质同时会存在异构体出现。
目前合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯主要是用1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯与碘甲烷进行甲基化反应，采用叔丁醇钾做亲核试剂与碘甲烷反应，收率52％[Chemistry and biodiversity,2017,vol.14,#12,art.no.E1700351]。欧洲专利WO2014/78417,2014,A1采用氢化钠与碘甲烷反应制备，收率34％。其方程式如下：
通过实验发现，反应体系谱图中主要呈现三个峰，经过LC-MS分析可能包括产品、异构体及1-二甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯碘化物，结构式为：
产物可通过水洗，甲醇重结晶得到合格产品，但收率低33-38％，分子利用率低，目前未找到减少烷基化产物中的区域化学扰动和最大限度地减少过度烷基化(即季铵化)的方法，但Pestic.Sci.1997,50,297-311中方法提供了反应思路。其中有关反应方程式如下：
通过实验(实施例)化合物2在三氟乙酸体系中可绝大部分转化为化合物3。
本发明采有全新的路线制备1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯并对反应路线进行优化，最终得到一种更优、原料易得，操作及其简单的反应路线，避免了异构化问题，巧妙让中间体全部季铵化，然后加氢脱三苯甲基得到最终产物。
发明内容
本发明公开了一种合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法。以1,2,4-三氮唑为原料，取代反应得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑，接着在LDA作用下与氯甲酸甲酯反应得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯，三氟乙酸作用下异构化得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯，随后与碘甲烷发生季铵化反应得到1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物，最后Pd/C加氢脱出Tr保护得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。本发明利用构型转化，得到构型单一的产品，反应操作简单，原料易得。
本发明所述一种合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，包括如下步骤：
第一步：1,2,4-三唑、三乙胺与N,N-二甲基甲酰胺混合，分批加入三苯基氯甲烷，反应得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑；
第二步：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑与LDA低温反应，接着滴加氯甲酸甲酯，得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；
第三步：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯在三氟乙酸存在下，异构化得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；
第四步：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯和碘甲烷混合，有机溶剂中反应，得到1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物；
第五步：1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物与钯碳催化氢化，得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述1,2,4-三唑、三乙胺与三苯基氯甲烷摩尔比为1：1.20-1.25：0.98-1.00。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑、LDA与氯甲酸甲酯摩尔比为1：1.10-1.20：1.20-1.30。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述三氟乙酸为原料质量的6-8倍。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯与碘甲烷摩尔比为1：1.00-1.02。
进一步地，在上述技术方案中，第五步所述钯碳为市场常见的5％或10％Pd/C；加入量为原料1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物重量的3-10％；压力为0.1-1.0MPa。
发明有益效果
本发明操作简单，原料易得。通过实验对文献方法进行验证，并对本化合物进行实验，可以合理对异构化进行转换，甲基化过程全部季铵化，通过加氢方式脱保护后得到产物。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑的合成
实施例1
将三乙胺(121.4g,1.2mol)、1,2,4-三唑(69.1g,1.0mol)和DMF(50mL)混合溶清。10～15℃分批加入三苯甲基氯(278.2g,0.98mol)，缓慢升温至室温反应9小时，加入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，有机相减压下浓缩，加入正庚烷得到285.9g 1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑，HPLC 99.2％，收率91.8％。
1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯的合成
实施例2
氩气保护下，将1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑(62.3g,0.2mol)和200mL四氢呋喃混合，降温至-78～-70℃，缓慢滴加1M LDA/四氢呋喃溶液230mL，随后滴加氯甲酸甲酯(24.6g,0.26mol)/四氢呋喃溶液，控制温度-70～-60℃反应4小时，自然升温至室温，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，加入正庚烷替换，过滤得到57.1g 1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯，HPLC 98.9％，收率77.3％。
1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
实施例3
氮气保护下，将1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(55.4g,0.15mol)和三氟乙酸(440g)混合，室温下搅拌24小时，30-50℃减压浓缩至不流液，加入二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机相干燥，有机相浓缩至不流液得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯58.0g，直接用于下一步，HPLC94.3％。
1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物的合成
实施例4
将上述1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(58g)、碘甲烷(21.3g,0.15mol)、N,N-二异丙基乙胺(5g)和乙醇200mL混合在高压反应釜内，升温至110℃反应32小时，降温至室温，浓缩至不流液得到1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物79.8g，直接用于下一步，HPLC90.3％。
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
实施例5
将1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物(79.8g)、10％Pd/C(4g)和400mL甲醇投入到加氢釜内，氮气和氢气置换，随后通入氢气并保持压力在1.0Mpa，反应16小时后压力不掉，氮气置换，过滤，滤液减压浓缩，随后甲醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯17.1g，HPLC 99.6％，收率80.6％。HNMR和HPLC与标准样品出峰一致。
实施例6
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
按照文献：
将1,2,4-三唑(12.7g,0.1mol)、碘甲烷(14.2g,0.1mol)和四氢呋喃(120mL)混合溶清。10-15℃滴加20％叔丁醇钾四氢呋喃溶液(67.3g,0.12mol)，18-22℃反应2小时，UPLC分析产物占65％，季铵化占6％，异构化占22％。加入水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，有机相减压下浓缩，加入甲醇重结晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯5g，HPLC99.2％，收率35.6％。
实施例7
按照文献：
氮气保护下将1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛5g和三氟乙酸40g混合，室温下搅拌24小时，每3小时UPLC检测，发现原料峰随时间延长越来越少，但产物峰越来越多。通过LC-MS确认分子量一致。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：1,2,4-三唑、三乙胺与N,N-二甲基甲酰胺混合，分批加入三苯基氯甲烷，反应得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑；
第二步：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑与LDA低温反应，接着滴加氯甲酸甲酯，得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；
第三步：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯在三氟乙酸存在下，异构化得到1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；
第四步：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯和碘甲烷混合，有机溶剂中反应，得到1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物；
第五步：1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物与钯碳催化氢化，得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，其特征在于：第一步中，所述1,2,4-三唑、三乙胺与三苯基氯甲烷摩尔比为1：1.20-1.25：0.98-1.00。
3.根据权利要求1所述合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，其特征在于：第二步中，所述1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑、LDA与氯甲酸甲酯摩尔比为1：1.10-1.20：1.20-1.30。
4.根据权利要求1所述合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，其特征在于：第三步中，所述三氟乙酸为原料质量的6-8倍。
5.根据权利要求1所述合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，其特征在于：第四步中，所述1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯与碘甲烷摩尔比为1：1.00-1.02。
6.根据权利要求1所述合成1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法，其特征在于：第五步中，所述钯碳加入量为原料1-甲基-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑碘化物重量的3-10％；压力为0.1-1.0MPa。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111046712.3A CN113683574B (zh) | 2021-09-06 | 2021-09-06 | 一种合成1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111046712.3A CN113683574B (zh) | 2021-09-06 | 2021-09-06 | 一种合成1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113683574A true CN113683574A (zh) | 2021-11-23 |
| CN113683574B CN113683574B (zh) | 2023-11-17 |
Family
ID=78585607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111046712.3A Active CN113683574B (zh) | 2021-09-06 | 2021-09-06 | 一种合成1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113683574B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992019629A1 (en) * | 1991-04-27 | 1992-11-12 | Japat Ltd. | Triazole compounds |
| CN1335834A (zh) * | 1998-12-25 | 2002-02-13 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的芳族杂环化合物 |
| WO2021126804A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives and methods of use thereof for the treatment of herpes viruses |
| CN113321622A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-08-31 | 上海晋鲁医药科技有限公司 | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
-
2021
- 2021-09-06 CN CN202111046712.3A patent/CN113683574B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992019629A1 (en) * | 1991-04-27 | 1992-11-12 | Japat Ltd. | Triazole compounds |
| CN1335834A (zh) * | 1998-12-25 | 2002-02-13 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的芳族杂环化合物 |
| US20040002485A1 (en) * | 1998-12-25 | 2004-01-01 | Toshio Fujishita | Heteroaromatic derivatives having an inhibitory activity against HIV integrase |
| WO2021126804A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives and methods of use thereof for the treatment of herpes viruses |
| US20230066268A1 (en) * | 2019-12-18 | 2023-03-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Indazole derivatives and methods of use thereof for the treatment of herpes viruses |
| CN113321622A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-08-31 | 上海晋鲁医药科技有限公司 | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOHN M.COX等: "The Design and Synthesis of Inhititors of Imidazoleglycerol Phosphate Dehydratase as Potential Herbicides", 《PESTIC.SCI.》, vol. 50, pages 297 - 311, XP009042462, DOI: 10.1002/(SICI)1096-9063(199708)50:4<297::AID-PS592>3.0.CO;2-2 * |
| 刘大安;裴叔宸;薛琛琛;李冉;吴勇;: "1-甲基-4-苯基-1H-1, 2, 3-三唑-5-甲酸衍生物的定向合成", 有机化学, vol. 35, no. 02, pages 446 - 449 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113683574B (zh) | 2023-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ229040A (en) | Process for the preparation of 2',3'-dideoxycytidine (ddc), and intermediates used therein | |
| CN112125805B (zh) | 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体 | |
| CN113683574B (zh) | 一种合成1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 | |
| EP2524909A2 (en) | Preparation method of 4-aminomethylbenzoic acid | |
| CN113336761B (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| CN112159360B (zh) | 2-二甲胺基-6-苯甲胺基取代的三嗪类化合物的制备方法 | |
| CN107118211A (zh) | 利奥西呱的制备方法 | |
| CN108084077B (zh) | 一种扎鲁司特中间体的合成方法 | |
| CN112778189A (zh) | （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼 | |
| CN113480453B (zh) | NH2-PEG5-NHBoc的合成方法 | |
| CN113651762B (zh) | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN110724098A (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法 | |
| DK152672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf | |
| JP3103447B2 (ja) | Ｎ−（２−クロロピリジン−５−イル−メチル）−エチレンジアミン | |
| CN112125864B (zh) | 一种1,1’-二氨基-5,5’-联四唑的合成方法 | |
| CN113956209B (zh) | Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法 | |
| CN111978188B (zh) | 一种盐酸美西律杂质c的制备方法 | |
| CN116789658A (zh) | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法 | |
| CN114539288B (zh) | 一种依维莫司的制备方法 | |
| CN112830895B (zh) | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 | |
| CN114380681B (zh) | 一种2-(溴甲基)-2-丁基己酸的合成方法 | |
| KR102632488B1 (ko) | 연속 흐름 화학에 의한 bbmo의 합성 방법 | |
| CN110452139B (zh) | 一种2-甲基-3-溴-6-甲砜基苯腈的制备方法 | |
| CN116589409A (zh) | 一种氯唑啉胺的化学合成方法 | |
| EP2456758B1 (en) | A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |