CN114394908A - 一种制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑羟基‑3‑氨基苯乙酮(HoAPE)的制备方法。采用2‑羟基苯乙酮为原料，经过磺酸占位，硝化，还原串联反应一锅生成2‑羟基‑3‑硝基苯乙酮(HoNPE)，再经过Fe/浓HCl还原得到目标化合物。HoAPE属于2‑羟基苯乙酮的衍生物，可用于合成具有防治哮喘和过敏性鼻炎作用的普仑司特(Pranlukast)以及合成具有抗肿瘤活性的苯并噁唑类查尔酮化合物，是构造具有生物活性分子的重要医药中间体。本发明技术的化学反应原料廉价易得，反应的选择性好、时间短、产率高，纯度超过99％。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
2-羟基-3-氨基苯乙酮(HoAPE)作为2-羟基苯乙酮的衍生物是一种重要的具有生物活性的物质和医药中间体。应用于合成具有防治哮喘和过敏性鼻炎作用的药物-普仑司特(Pranlukast)。该药为白三烯受体拮抗剂，于1995年在日本上市。还可用于合成具有抗肿瘤活性的苯并噁唑类查尔酮化合物以及其它化工中间体。现有文献已经公开了采用HoAPE合成普仑司特和普仑司特中间体的方法，用于构建8-氨基-4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃苯并吡喃。其分子结构关系式如(I)。
目前文献公开的合成HoAPE主要有以下几种方法：
1.消除卤素法：CN 101450943，JP 03095144以及GB 2298863报道了以4-氯苯酚或4-溴苯酚为起始原料，经过酯化、Fries重排、硝化、还原脱卤制得HoAPE。该方法选择性较好，但需要四步反应，综合产率不高，且需经过Pd/C还原脱卤，成本较高。
2.生物酶法：Applied&Environmental Microbiology,2003,69(11):6520–6526报道了以3-硝基苯乙酮为原料，通过生物酶催化2位羟基化，得到HoNPE。还原可得目标化合物。由于生物酶比较脆弱，易失活且价格昂贵，规模化生产有一定的局限性。
3.Fries重排法：GB 2413552报道了由2-硝基苯酚为起始原料，经过酯化、Fries重排、还原制得。由于Fries重排反应属于亲电反应，硝基作为吸电子基对Fries重排反应不利，需要较为苛刻反应条件、特殊催化剂或者微波辅助等促进反应进行。
4.直接合成法：化学研究与应用,2014,26(7):1148-154报道了以2-羟基苯乙酮为原料，直接硝化制得HoNPE，再经还原可得到HoAPE。该方法步骤简单，但是直接硝化的反应选择性差，容易产生大量羟基对位硝化异构体副产物，反应时间长，副产物分离难、目标物产率和纯度不高。
5.卤素占位法：CN 107098822报道了以邻氨基苯乙酮为原料，经过酰胺化，溴代，Hoesch反应，还原四步反应制备了HoAPE，Hoesch反应需要在干燥的HCl气流中进行，还原需要加氢加压，操作复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-羟基-3-氨基苯乙酮(HoAPE)的方法，利用该方法可以获得高纯度HoAPE，适合用于制备药物中间体和下游化合物，尤其适合用于药物普仑司特药物的制备。
制备HoAPE反应中，关键点在于通过反应进行磺酸基占位制备高纯度中间体HoNPE，在探索制备HoNPE反应中，如果不进行磺化占位，则主要产物是HoAPE的同分异构体2-羟基-5-氨基苯乙酮。研究中发现，制备HoNPE时，采用浓硫酸磺化占位效果一般，用发烟硫酸或三氧化硫磺化操作不便，经过反复多次探索优化磺化试剂和反应条件，发现采用氯磺酸磺化占位、硫酸硝酸混酸硝化、水解脱除磺酸占位基一锅串联反应产生了出乎意料的良好结果，制备的关键中间体HoNPE收率好、纯度高，并且采用氯磺酸磺化时不产生水，氯磺酸用量少，产生的废酸少，反应温度较低，磺化效果好，为还原HoNPE制备高纯度HoAPE奠定了基础。
本发明制备HoAPE的方法，特点是串联磺化，硝化，磺酸基水解反应一锅串联反应生成HoNPE粗品，再通过脱色、重结晶可获得高纯度的HoNPE，该中间体稳定易保存，用Fe/浓HCl还原HoNPE可以制得高纯度HoAPE。本发明技术简化了反应路线，缩短了反应进程，通过磺化占位，有效屏蔽了2-羟基-5-氨基苯乙酮的形成，操作平稳可控。
本发明通过下述技术方案实现，操作步骤包括：
(1)在反应瓶中加入2-羟基苯乙酮，搅拌下加入磺化剂，持续搅拌至无气泡冒出。
(2)将反应瓶移至室温，搅拌反应至无气泡冒出，逐渐升温反应，至磺化反应完成。
(3)将反应瓶冷却降温至20℃以下，搅拌下滴加浓硝酸和浓硫酸混合液，至硝化反应完成。
(4)将反应液加入碎冰猝灭反应，加尿素除去微量未反应的硝酸，加热水解脱除磺酸占位基团。
(5)用酯萃取反应液，酯层加无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到亮黄色油状液体，冷却析出黄色固体。用活性炭和硅藻土脱色除杂，重结晶制得中间体HoNPE。
(6)将HoNPE的硝基还原得到HoAPE盐酸盐。
(7)用少量饱和氯化钠溶液洗涤HoAPE盐酸盐，将其溶于水，加萃取剂，用碱调节pH至中性完成脱盐，干燥有机层，旋除萃取剂并重结晶得到HoAPE。
本发明优选的技术方案为：
上述反应(1)中，在反应瓶中加入2-羟基苯乙酮，0℃～20℃搅拌下加入磺化剂，持续搅拌至无气泡冒出，约10-30分钟，优选0℃～5℃搅拌下反应15分钟，磺化剂优选氯磺酸。
氯磺酸与2-羟基苯乙酮的物质的量的比为2:1～1:1，优先1.5:1。
上述反应(2)中，将反应瓶移至室温，继续搅拌反应至无气泡冒出，逐渐升温至65℃～110℃反应至无气泡冒出，优选80℃反应至无气泡冒出，磺化反应完成，约30-90分钟，优选60分钟。
上述反应(3)中，将反应瓶降温至20℃以下，搅拌下滴加浓硝酸与浓硫酸的混酸进行硝化反应，滴加完毕后反应1～2小时，优先1h。
混酸(浓硝酸与浓硫酸)摩尔比为1:1～1:3，优选1:2。2-羟基苯乙酮与混酸中硝酸的物质的量的比为1:1～1:2，优选1:1。
上述反应(4)中，反应液加入碎冰猝灭反应，加尿素除去微量未反应的硝酸，尿素的添加量约为2-羟基苯乙酮物质的量的0～10％，加热反应液至回流使磺酸基水解脱除占位基团。
上述反应(5)中，用乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯萃取，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯萃取，酯层加无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去萃取剂，用活性炭和硅藻土脱色除杂，重结晶得到HoNPE产品，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇，优选甲醇、乙醇。
上述反应(6)中，将HoNPE在还原剂中进行还原。还原剂为Fe/浓HCl、Raney Ni/N2H4·H2O、Raney Ni/EtOH、Zn/NH4Cl、Sn/浓HCl、SnCl2/H2O、Fe/EtOH-浓HCl等，其中较好的是Fe/EtOH-浓HCl、Fe/浓HCl、Raney Ni/EtOH体系，优选Fe/浓HCl体系。
还原Fe粉与HoNPE的物质的量的比为5:1～15:1，优选10:1。
在还原Fe粉和浓HCl体系中回流1-2小时，优选1h。
将反应液冷却至室温，有固体析出，过滤得到HoAPE盐酸盐。
上述反应(7)中，用少量饱和氯化钠溶液洗涤HoAPE盐酸盐，加适量的水至HoAPE盐酸盐完全溶解，加乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选乙酸乙酯。用碱调节pH至中性，干燥酯层，旋除溶剂得到产物。调碱可选用NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、(NH4)2CO3、NH4HCO3等溶液，优选NaOH溶液。减压蒸除萃取剂后用甲醇/水或乙醇/水重结晶制得高纯度HoAPE。
上述制备方法的反应式如下：
本发明取得的积极效果是：
(1)采用本发明路线短，串联磺化，硝化，磺酸基水解一锅串联反应效率高。
(2)本发明具有操作简单，反应时间短，选择性好，产物纯度高，后处理简单的优点。
本发明较好的解决了2-羟基苯乙酮中硝化选择性差问题，与文献报道中采用的制备方法相比反应时间短，反应可控，操作简单，原料廉价易得，成本低，产品收率高，纯度好。
本发明的技术特色是将磺化占位，硝化，磺酸基水解有效串联实现关键中间体HoNPE的一锅化学反应，通过对磺化条件的探究，优选出氯磺酸为磺化试剂，0℃～5℃投料，再控制反应温度逐渐升高至80℃，获得了出乎意料的高效磺化转化率，从而有效避免了2-羟基苯乙酮5位硝化的可能性，使后续的硝化反应高选择性的定位在2-羟基苯乙酮3位上，为制备高纯度目标化合物奠定了基础。采用浓硫酸/浓硝酸进行硝化反应，硝化反应完成后加水回流水解掉磺酸基，完成关键中间体HoNPE的制备，进一步用Fe/浓HCl回流反应还原中间体HoNPE可得HoAPE盐酸盐，经碱化萃取脱盐精制可得超过99％的高纯度HoAPE。
附图说明
图1：HoAPE的分子结构图
图2：HoNPE的1H NMR图。
图3：HoNPE的13C NMR图。
图4：HoNPE的MS图。
图5：HoAPE的1H NMR图。
图6：HoAPE的13C NMR图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明。为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合制备化合物的波谱数据、附图及实施例对本发明进行进一步的详细说明。应当理解此处所描述的具体实施例，仅仅用于解释本发明并不用于限定本发明。
实施例1 HoNPE的制备
混酸的配制：将硝酸0.32g(5.25mmol)与硫酸1.03g(10.51mmol)在冰水浴中混合均匀备用。
于100mL烧瓶中加入2-羟基苯乙酮0.68g(4.99mmol)，0℃～5℃搅拌下滴加氯磺酸0.87g(7.47mmol，1.5eq)，反应15分钟基本无气泡产生，转为室温反应30分钟，再逐渐升温至80℃反应1h。降温至20℃以下，向反应体系中滴加配置好的混酸，滴加完毕后继续搅拌反应1h。向体系中加入20g碎冰猝灭反应，加入约0.05g尿素除去反应可能剩余的硝酸，逐渐升温至回流，使磺酸基水解，TLC监测反应至完全。用乙酸乙酯萃取，分液，酯层加无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到HoNPE粗品0.97g。用活性炭和硅藻土脱色除杂，甲醇重结晶精制得淡黄色固体0.75g，收率82.9％。熔点：97～98℃。
HoNPE的的分子式:C8H7NO4，分子量为181.15。
IR(波数/cm-1):3447.39,3093.04,2925.15,1651.05,1525.43,1438.42,1355.62,833.87,747.35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.29(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.23(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),2.74(s,3H)。见附图2。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ205.45,154.81,138.63,137.45,131.72,123.17,119.25,28.42。见附图3。
MS:[M+1]+m/z＝182.1。见附图4。
实施例2 HoAPE的制备
于50mL烧瓶中加入HoNPE 0.91g(5.02mmol)和还原Fe粉2.81g(50.31mmol，10eq)。搅拌下向反应瓶中加入浓HCl 15mL。待反应平稳时，加热回流反应1h，停止反应。放置至室温有大量白色固体析出，冷冻后抽滤，用饱和氯化钠溶液洗涤固体，得到HoAPE盐酸盐白色固体。固体加少量水和乙酸乙酯，滴加1mol/L NaOH溶液调节溶液pH至中性，分液，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸馏除去乙酸乙酯得HoAPE粗品，HPLC纯度96.33％，所得粗品用甲醇/水重结晶得黄褐色固体0.66g，收率86.9％，HPLC纯度99.30％。熔点：95～96℃。
HoAPE的分子式:C8H9NO2，分子量为151.17。分子结构见附图1
IR(波数/cm-1):3439.79,3349.94,2925.38,1625.45,1465.61,1314.97,826.23,768.20。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.50(s,1H),7.18(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.92(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.76(t,J＝7.9Hz,1H),4.34(s,2H),2.64(s,3H)。见附图5
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ205.21,150.42,128.89,120.08,119.65,119.03,118.81,26.83。见附图6
LC-MS：[M+1]+152.1。
实施例3 HoNPE的制备
于100mL烧瓶中加入2-羟基苯乙酮0.68g(4.99mmol)，0℃搅拌下逐滴滴加浓硫酸4.90g(50.00mmol，10eq)，0～5℃反应至无气泡冒出，约15min，逐渐升温至110℃反应1h，降温，20℃以下加入浓硝酸0.32g(5.25mmol)和浓硫酸1.47g(15.00mmol)组成的混酸，室温搅拌反应1h，加入20g碎冰猝灭反应，加入0.05g尿素除去反应剩余的硝酸，加热回流至磺酸基完全水解，冷却加乙酸甲酯萃取，酯层加无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到HoNPE粗品，用活性炭和硅藻土脱色除杂，乙二醇重结晶得到产品0.45g。收率49.7％。
实施例4-7 HoNPE的制备
于100mL烧瓶中分别加入2-羟基苯乙酮0.68g(4.99mmol)0℃～5℃搅拌下分别逐滴滴加氯磺酸0.58g(4.98mmol，1eq)、0.70g(6.01mmol，1.2eq)、0.87g(7.47mmol，1.5eq)1.16g(9.95mmol，2eq)，80℃反应1h，再于20℃以下加入混酸溶液(同实施例1)，室温搅拌反应1h，反应完毕后加入20g碎冰猝灭反应，加入0.05g尿素除去反应剩余的硝酸，加热回流至磺酸基水解，冷却加乙酸丁酯萃取，酯层旋干后用活性炭和硅藻土脱色除杂，异丙醇重结晶，得到产品。实验结果见表1。
表1不同氯磺酸用量下制备HoNPE
a(相对于2-羟基苯乙酮)
实验结果表明，氯磺酸用量相当于2-羟基苯乙酮为1.5eq时，收率相对较好，氯磺酸用量过少，磺化不完全导致收率较低，氯磺酸用量过多，可能引发副反应从而影响收率。
实施例8-12 HoNPE的制备
于250mL烧瓶中分别加入2-羟基苯乙酮1.36g(9.99mmol)0℃～5℃搅拌下滴加氯磺酸1.75g(15.02mmol，1.5eq)，反应约15min即待无气泡冒出时，分别逐渐升温至65℃，70℃，75℃，80℃，85℃下反应1h，再于20℃以下浓硝酸0.63g(10.00mmol)和浓硫酸1.96g(20.00mmol)组成的混酸，室温搅拌反应1h，反应完毕后加入40g碎冰猝灭反应，加入0.10g尿素除去反应剩余的硝酸，加热回流至磺酸基水解，冷却加乙酸丁酯萃取，酯层旋干后用活性炭和硅藻土脱色除杂，乙醇重结晶，得到产品。实验结果见表2。
表2不同反应温度条件下制备HoNPE
实验结果表明，磺化温度为80℃时，收率较好，温度过低，导致磺化速率变慢，从而磺化不完全。温度过高，容易引发副反应，生成苯磺酰氯，给后续水解造成困难，从而降低收率。
实施例13-15 HoNPE的制备
于100mL烧瓶中分别加入2-羟基苯乙酮0.68g(5.00mmol)0℃～5℃搅拌下滴加氯磺酸0.87g(7.47mmol，1.5eq)，反应约15min即待无气泡冒出时，逐渐升温至80℃下反应0.5h、1h、2h，再于20℃以下加入混酸溶液(同实施例1)，室温搅拌反应1h，反应完毕后加入20g碎冰猝灭反应，加入0.05g尿素除去反应剩余的硝酸，加热回流至磺酸基水解，冷却加乙酸乙酯萃取，酯层旋干后用活性炭和硅藻土脱色除杂，乙醇重结晶，得到产品。实验结果见表3。
表3不同反应时间条件下制备HoNPE
实施例16-22 HoAPE的制备
依照实施例2进行HoNPE还原反应，采用Fe/浓HCl、Raney Ni/N2H4·H2O、Raney Ni/EtOH、Zn/NH4Cl、Sn/浓HCl、SnCl2/H2O、Fe/EtOH还原体系，室温～回流温度下反应1h制备了HoAPE盐酸盐白色固体，固体加少量水和乙酸丁酯，滴加1mol/L NaOH溶液调节溶液pH至中性，分液，用无水硫酸钠干燥酯层，减压蒸除乙酸丁酯得HoAPE，用乙醇/水重结晶得黄褐色固体HoAPE。实验结果见表4。
表4不同还原体系制备HoAPE
实验结果表明，实施例22的Fe粉/盐酸回流效果较好，且后处理简便，产率较高。
实施例23-25 HoAPE的制备
于100mL烧瓶中分别加入HoNPE 1.82g(10.05mmol)和还原Fe粉2.82g(50.49mmol，5eq)、5.62g(100.63mmol，10eq)、8.38g(150.04mmol，15eq)。搅拌下向反应瓶中分别加入浓HCl 15mL、30mL、45mL。待反应平稳时，加热回流反应1h，停止反应。放置至室温有大量白色固体析出，冷冻后抽滤，用饱和氯化钠溶液洗涤固体，得到HoAPE盐酸盐固体，固体加少量水和乙酸乙酯，滴加1mol/L NaOH溶液调节溶液pH至中性，分液，用无水硫酸钠干燥酯层，减压蒸除乙酸乙酯并用乙醇/水重结晶得黄褐色固体HoAPE。实验结果见表5。
表5不同还原剂Fe的用量条件下制备HoAPE
Claims (10)
1.一种制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在反应瓶中加入2-羟基苯乙酮，搅拌下加入磺化剂，持续搅拌至无气泡冒出；
(2)将反应瓶移至室温，搅拌反应至无气泡冒出，逐渐升温反应，至磺化反应完成；
(3)将反应瓶冷却降温至20℃以下，搅拌下滴加浓硝酸和浓硫酸混合液，至硝化反应完成；
(4)将反应液加入碎冰猝灭反应，加尿素除去微量未反应的硝酸，加热水解脱除磺酸占位基团；
(5)用酯萃取反应液，酯层加无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到亮黄色油状液体，冷却析出黄色固体，用活性炭和硅藻土脱色除杂，重结晶制得中间体HoNPE；
(6)将HoNPE的硝基还原得到HoAPE盐酸盐；
(7)用少量饱和氯化钠溶液洗涤HoAPE盐酸盐，将其溶于水，加萃取剂，用碱调节pH至中性完成脱盐，干燥有机层，旋除萃取剂并重结晶得到HoAPE。
2.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于：
步骤(1)磺化反应中，反应温度为0～20℃，优选反应温度为0～5℃，搅拌时间为10～30分钟；优选搅拌时间为15分钟；步骤(2)磺化反应中，反应温度为65～110℃，优选反应温度为80℃，搅拌时间为30～90分钟，优选搅拌时间为60分钟；
步骤(6)还原反应中，得到的HoNPE在还原Fe粉和浓HCl体系中回流1～2小时，优选回流1小时。
3.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于，串联磺化，硝化，磺酸基水解反应一锅完成中间体HoNPE的制备；串联反应采用浓硫酸或氯磺酸进行磺化，浓硝酸/浓硫酸混酸进行硝化，酸性条件加热水解脱除磺酸基，萃取产品，脱色，重结晶得中间体HoNPE。
4.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(1)磺化反应中磺化剂为浓硫酸或氯磺酸，较好的磺化试剂为氯磺酸，反应物料比为氯磺酸与2-羟基苯乙酮的物质的量的比为2:1～1:1，优选1.5:1。
5.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(3)硝化反应时，2-羟基苯乙酮与硝酸的物质的量的比为1:1～1:2，优选1:1，混酸即浓硝酸与浓硫酸摩尔比为1:1～1:3，优选1:2。
6.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征是步骤(5)中用乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯萃取HoNPE，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯萃取。
7.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(5)中用甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇重结晶HoNPE，优选甲醇、乙醇。
8.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(6)硝基还原中，将HoNPE在还原剂中进行还原，还原剂为Fe/浓HCl、Raney Ni/N2H4·H2O、Raney Ni/EtOH、Zn/NH4Cl、Sn/浓HCl、SnCl2/H2O、Fe/EtOH-浓HCl等，其中较好的是Fe/EtOH-浓HCl、Fe/浓HCl、Raney Ni/EtOH体系，优选Fe/浓HCl体系。
9.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(6)还原Fe粉与HoNPE的物质的量的比为5:1～15:1，优选10:1。
10.根据权利要求1所述的制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(7)中，用少量饱和氯化钠溶液洗涤HoAPE盐酸盐，加水溶解HoAPE盐酸盐，再加萃取剂乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选乙酸乙酯，形成酯水混合溶液，用碱调节pH至中性，调碱可选用NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、(NH4)2CO3、NH4HCO3等溶液，优选NaOH溶液，减压蒸除萃取剂后用甲醇/水或乙醇/水重结晶制得高纯度HoAPE。
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