CN117945858A - 一种大麻二酚的合成方法、中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种大麻二酚的合成方法、中间体及其制备方法，以将原料I在酸催化下与(1S，4R)‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇反应得到中间体II；将中间体II通过Suzuki偶联或与格式试剂偶联反应，得到中间体III。最后，中间体III在酸性条件下脱烷基得到最终产物大麻二酚。本发明反应体系简单，反应条件易控制，易于放大生产；本发明方法制备的大麻二酚中间体通过常规方法即可重结晶纯化，收率均在80％以上。三步反应制得的大麻二酚总收率达70％以上，纯度达99.1％，完全满足原药料指标，为大麻二酚的工业化生产提供了新的方法与思路。

Description

一种大麻二酚的合成方法、中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种大麻二酚的合成方法、中间体及其制备方法。
背景技术
大麻二酚(cannabidiol，CBD)，英文名称：cannabidiol，化学名称：2-[(1R，6R)-3-methyl-6-(1-methylethenyl)-2-cyclohexen-1-yl]-5-pentyl-3-benzenediol，CAS号：13956-29-1，分子式为C21H30O2，化学结构式为：
其性状表现为白色至淡黄色结晶，熔点为66℃-67℃，几乎不溶于水，溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿等有机溶剂。
大麻二酚是药用植物大麻中的主要化学成分，提取自雌性大麻植株。不同于THC，CBD是大麻中的非成瘾性成分，大量的体外和体内试验已经证明了大麻二酚的治疗效果，它具有抗炎、镇痛、抗惊厥、抗焦虑、抗癫痫、神经保护和抗肿瘤等特性。
除此之外，大麻二酚也广泛使用于化妆品、服装、食品、饮料、非处方补充剂等行业。2018年全球市场估计为46亿美元，预计到2024年仅在美国的销售额就超过200亿美元。
目前工业生产CBD的方法主要是通过从天然植物大麻的花叶中提取，但该方法工业规模化生产的局限性较大，且提取得到的CBD中均有不同含量的THC，影响CBD的开发使用。因此，通过化学合成的方法获得CBD是提高CBD产量的必要途径。
最早的大麻二酚(Cannabidiol)的合成方法是3，5-二羟基戊苯和反式-薄荷基-2，8-二烯-1-醇在Lewis酸催化的烷基化反应。我们对该路线进行复现，由于反应选择性差，导致生成的杂质多，收率低。
专利CN 106810426 A报道的大麻二酚合成路线是通过2，4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯先经过酯交换反应，再发生Friedel-Crafts烷基化反应，最后高温水解脱羧得到CBD，我们也对该路线进行了复现，发现酯交换收率低，且不易分离纯化。
目前已知的大麻二酚合成路线均存在一定的缺陷，如反应的选择性差、杂质多、产品的分离纯化难度较大、成本昂贵等。因此很有必要开发出反应选择性高、操作简便、适于工业化生产的制备方法。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种反应条件较温和，工艺简便，且适合工业化的制备大麻二酚及其衍生物的工艺方法。
本发明的第二个目的，是提供合成大麻二酚的关键中间体II、中间体III，以及两中间体的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种大麻二酚的合成方法，包括如下步骤：
(1)将原料I在酸催化下与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇反应，得到中间体II；
(2)将中间体II通过偶联反应，得到中间体III；
(3)将中间体III在酸性条件下脱烷基，即得大麻二酚；
其中，所述的原料I的结构式为
所述的中间体II的结构式为
所述的中间体III的结构式为
所述的原料I、中间体II及中间体III通式中，R为C1-C6直链或支链，或THP基；X为氯、溴或碘。
具体地，步骤(1)反应具体步骤如下：
将原料I与反应溶剂A混合，再加入酸催化剂与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，在加热条件下进行搅拌反应；待反应完成后，冷却至室温，经碱洗、萃取、浓缩、重结晶，过滤干燥即得中间体II。
优选地，加入碱溶液进行洗涤后，水相用甲苯进行两次萃取，合并浓缩有机相，再加入乙酸乙酯进行重结晶，过滤干燥即得中间体II。
具体地，步骤(1)中，反应溶剂A为水、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡咯烷酮或甲苯中任意一种或两种以上的组合。
所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛、氯化锌或三氯化铝中的任意一种；加热反应的温度为80～120℃，搅拌反应3～6h。
作为选择地，步骤(2)中，所述偶联反应为采用Suzuki偶联反应，反应式(1)如下：
具体地，采用Suzuki偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂B混合，再依次加入正戊基硼化物、碱和钯催化剂，惰性气氛下，于60-120℃充分反应；反应结束后冷却至室温后，将反应液过滤，经洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到中间体III。
优选地，将中间体II、反应溶剂B加入反应容器中，开启搅拌，再依次加入正戊基硼化物和碱，氮气置换后，加入钯催化剂，再次置换氮气，加热条件下，搅拌反应12h；冷却至室温后，将反应液过滤，并用饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩有机相，再用乙酸乙酯重结晶，得到中间体III。
优选地，反应溶剂B为水、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡咯烷酮或甲苯中任意一种或多种的组合；所述的正戊基硼化物为戊烷基三氟硼酸钾、戊烷基硼酸或戊烷基硼酸酯中的任意一种；所述的钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PhCN)2Cl2中的任意一种；所述碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或磷酸钠中的任意一种。
作为另一选择地，步骤(2)中，所述偶联反应为采用格式试剂偶联反应，反应式(2)如下：
具体地，采用格式试剂偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂C和钯催化剂混合，开启搅拌，惰性气氛下加入正戊基卤化镁格式试剂，于25-60℃下充分反应；反应结束后淬灭反应，经萃取、洗涤、干燥，浓缩除去部分溶剂，冷却析晶，得到中间体III。
优选地，将中间体II、反应溶剂和钯催化剂加入反应容器中，开启搅拌，氮气置换后，加入正戊基溴化镁溶液。加热反应4h；冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去部分溶剂，冷却析晶，得到中间体III。
优选地，反应溶剂C为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中任意一种或多种的组合；所述的正戊基卤化镁格式试剂为正戊基溴化镁或正戊基氯化镁；所述的钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PhCN)2Cl2。
具体地，步骤(3)反应式如下：
酸性条件采用如下酸性试剂提供：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼乙醚络合物、吡啶对甲苯磺酸盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、冰醋酸或硫酸。
优选地，步骤(3)反应步骤为：将中间体III溶于反应溶剂D中，加入酸性试剂，搅拌反应1-4小时，恢复至室温。加水淬灭反应液，并用DCM萃取或直接减压浓缩反应液后，用DCM稀释。将所得DCM溶液，用饱和食盐水洗涤，并干燥，减压浓缩得到粗品。再用丙酮重结晶，过滤干燥即得大麻二酚。
反应溶剂D为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或水中任意一种或两种以上的组合。
进一步地，本发明还要求保护一种合成大麻二酚的中间体II，它具有如下的结构式：
其中，R为C1-C6直链或支链，或THP基；X为氯、溴或碘。
更进一步地，本发明还提供上述合成大麻二酚的中间体II的制备方法，将原料I与反应溶剂A混合，再加入酸催化剂与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，在80～120℃下进行搅拌反应；待反应完成后，冷却至室温，经碱洗、萃取、浓缩、重结晶，过滤干燥即得中间体II；
其中，原料I的的结构式为
进一步地，本发明还要求保护一种合成大麻二酚的中间体III，它具有如下的结构式：
其中，R为C1-C6直链或支链，或THP基；X为氯、溴或碘。
进一步地，本发明还提供上述合成大麻二酚的中间体III的制备方法，包括如下步骤：
将原料I与反应溶剂A混合，再加入酸催化剂与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，在80～120℃下进行搅拌反应；待反应完成后，冷却至室温，经碱洗、萃取、浓缩、重结晶，过滤干燥即得中间体II；
其中，原料I的结构式为
中间体II结构式为
将中间体II通过Suzuki偶联反应，或者格式试剂偶联反应，即得中间体III。
进一步地，本发明还提供上述合成大麻二酚的中间体III的一种制备方法：
所述偶联反应为采用Suzuki偶联反应，反应式(1)如下：
采用Suzuki偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂B混合，再依次加入正戊基硼化物、碱和钯催化剂，惰性气氛下，于60-120℃充分反应；反应结束后冷却至室温后，将反应液过滤，经洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到中间体III。
进一步地，本发明还提供上述合成大麻二酚的中间体III的另一种制备方法：
所述偶联反应为采用格式试剂偶联反应，反应式(2)如下：
采用格式试剂偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂C和钯催化剂混合，开启搅拌，惰性气氛下加入正戊基卤化镁格式试剂，于25-60℃下充分反应；反应结束后淬灭反应，经萃取、洗涤、干燥，浓缩除去部分溶剂，冷却析晶，得到中间体III。
有益效果：
(1)本发明通过使用1-溴-3，5-二甲氧基苯及其类似物与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇反应来实现，该方法具有化学反应选择性高、操作简便、产品纯度高等优点，适于开发为大规模生产工艺。
(2)本发明反应体系简单，反应温度在120℃以内，反应条件易控制，易于放大生产；制备的大麻二酚中间体II和中间体III通过常规方法即可重结晶纯化。中间体II的收率可高达90％左右，纯度达98.5％，中间体III的收率可达87％左右，纯度达98.5％，均能达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求；本方法制得的大麻二酚三步合成总收率高达70％以上，纯度达99.1％，完全满足原药料指标，为大麻二酚的工业化生产提供了新的方法与思路。相比目前报道的现有CBD合成工艺，在近乎具有相同价格的原料基础上，总收率由报道的60％，提升至70％左右。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是实施例1制备的中间体II-1的1HNMR谱图。
图2是实施例2制备的中间体III-1的1HNMR谱图。
图3是实施例3制备的CBD的1HNMR谱图。
图4是实施例4制备的中间体II-2的1HNMR谱图。
图5是实施例5制备的中间体III-2的1HNMR谱图。
图6是实施例7制备的中间体II-3的1HNMR谱图。
图7是本发明三步反应制备大麻二酚的反应过程图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
实施例1：中间体II-1的制备
将143.6g 1-溴-3，5-二甲氧基苯(原料I-1)和1L甲苯加入2L反应瓶中，开启搅拌，再依次加入33.9g对甲苯磺酸和100.0g(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇；升温至110℃，并搅拌4h；冷却至室温，加入400mL饱和碳酸钠溶液，搅拌10min，分液，水相用甲苯萃取(200mL×3)，合并有机相，减压浓缩后，加入300mL乙酸乙酯，加热使粗品溶解，热过滤，滤液在0℃下静置析晶12h，过滤，干燥得到218.7g类白色固体，收率94.8％，纯度98.5％。制备的中间体II-1的1HNMR谱图如图1所示。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ6.72(2H,s),5.25(1H,s),4.52-4.50(2H,d,J＝7.2Hz),4.10-4.06(1H,m),3.71(6H,s),2.93(1H,m),2.18-1.95(2H,m),1.77-1.73(1H,m),1.68(3H,s),1.55-1.51(1H,m)；ESI-MS m/z:351.1[M+H]+
实施例2：中间体III-1的制备
将100g中间体II-1和1L甲苯加入2L反应瓶中，开启搅拌，依次加入49.5g正戊基硼酸和78.7g碳酸钾，置换氮气三次，加入16.5g四三苯基膦钯，再次置换氮气，反应升温至80℃，并搅拌反应12h；冷却至室温，过滤，加入300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩有机相，再加入300mL乙酸乙酯，加热至回流，热过滤，滤液降温至0-5℃，析晶，过滤，干燥得到白色固体88.5g，收率85.6％，纯度90.8％。制备的中间体III-1的1HNMR谱图如图2所示。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ6.35(2H,s),5.23(1H,s),4.46-4.44(2H,d,J＝7.2Hz),4.02-3.97(1H,m),3.75(6H,s),2.96-2.87(1H,td,J＝11.5,4.5Hz),2.72-2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.26-2.15(1H,m),2.02-2.01(1H,m),1.79-1.74(1H,m),1.69(3H,s),1.58(6H,brs),1.35(4H,m)0.94-0.90(3H,t,J＝6.8Hz)；ESI-MS m/z:343.2[M+H]+
实施例3：大麻二酚的制备
将50g中间体III-1溶于400mL无水DCM中，并降温至-15℃。在氮气保护下，滴加320mL三溴化硼二氯甲烷溶液(1M)。滴加完成后，将溶液升至室温，并搅拌2h。加入100mL水猝灭反应，分出水相后，用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相。合并有机相，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩粗品。再加入260mL丙酮，加热至回流，热过滤，滤液降温至0℃，并保温析晶12h，过滤，干燥得到白色固体即大麻二酚(CBD)38.2g，收率83.2％，纯度99.5％。制备的大麻二酚(CBD)的1HNMR谱图如图3所示。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.68(2H,s),6.01(2H,s),5.08(1H,s),4.55-4.37(2H,m),3.90-3.76(1H,m),3.03(1H,m),2.30(2H,t,J＝7.6Hz),2.00(2H,dd,J＝49.0,15.5Hz),1.73-1.55(8H,m),1.54-1.40(2H,m),1.36-1.17(4H,m),0.86(3H,t,J＝6.9Hz)，ESI-MS m/z:315.2[M+H]+
实施例4:中间体II-2的制备
将201.7g原料2,2’-[(5-溴-1,3-亚苯基)双(氧基)]双(四氢-2H-吡喃)(I-2)和1L甲苯加入2L入反应瓶中，开启搅拌，再依次加入22.6g对甲苯磺酸和100.0g(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，升温至110℃，并搅拌4h，冷却至室温，加入350mL饱和碳酸钠溶液，搅拌10min，分液，水相用200mL甲苯萃取两次，合并有机相，减压浓缩后，加入300mL乙酸乙酯，加热使粗品溶解，热过滤，滤液在0℃下静置析晶12h，过滤，干燥得到254.7g类白色固体，收率87.9％，纯度97.7％。制备的中间体II-2的1HNMR谱图如图4所示。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ6.72(2H,s),5.61-5.59(2H,m),5.25(1H,s),4.62-4.54(2H,d,J＝7.2Hz),4.10-4.06(1H,m),3.74-3.63(4H,m),2.98-2.89(1H,td,J＝11.5,4.5Hz),2.18-1.86(6H,m),1.77-1.65(8H,m),1.59-1.51(5H,m)；ESI-MS m/z:491.2[M+H]+
实施例5:中间体III-2的制备
将100g中间体II-2，100mL纯化水和1L乙醇加入500mL反应瓶中，开启搅拌，依次加入68.5g正戊基硼酸频呢醇酯和56.2g碳酸钾，置换氮气三次，加入11.8g四三苯基膦钯，再次置换氮气，升温至70℃反应12h；冷却至室温，反应液过滤，滤液浓缩后，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至300mL，冷却析晶，过滤，干燥得到白色固体85.8g，收率87.4％，纯度95.6％。制备的中间体III-2的1HNMR谱图如图5所示。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ6.72(2H,s),5.61-5.59(2H,m),5.25(1H,s),4.52-4.50(2H,d,J＝7.2Hz),4.10-4.06(1H,m),3.74-3.63(4H,m),2.98-2.89(1H,td,J＝11.5,4.5Hz),2.70-2.56(2H,t,J＝7.5Hz),2.18-1.86(6H,m),1.77-1.63(10H,m),1.59-1.51(5H,m),1.34(4H,m),0.95-0.91(3H,t,J＝6.8Hz)；ESI-MS m/z:483.2[M+H]+
实施例6：大麻二酚的制备
向50g中间体III-2的乙醇溶液(500mL)中加入416mg吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)，回流反应1小时后，冷却至室温。减压浓缩后，加入400mLDCM，搅拌下，用200mL饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，减压浓缩粗品。再加入260mL丙酮，加热至回流，热过滤，滤液降温至0℃，并保温析晶12h，过滤，干燥得到白色固体即大麻二酚29.8g，收率91.5％，纯度99.1％。
实施例7：中间体II-3的制备
将113.4g的1-氯-3，5-二甲氧基苯(原料I-3)和1L甲苯加入2L反应瓶中，开启搅拌，再依次加入33.9g对甲苯磺酸和100.0g(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，升温至110℃，并搅拌4h。冷却至室温，加入400mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用甲苯萃取(200mL×3)，合并有机相，减压浓缩后，加入300mL乙酸乙酯，加热使粗品溶解，热过滤，滤液在0℃下静置析晶12h，过滤，干燥得到175.4g类白色固体，收率87.0％，纯度98.8％。制备的中间体II-3的1HNMR谱图如图6所示。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ6.81(2H,s),5.25(1H,s),4.53-4.50(2H,d,J＝7.2Hz),4.12-4.09(1H,m),3.80(6H,s),2.98-2.90(1H,td,J＝11.5,4.5Hz),2.18-1.94(2H,m),1.78-1.74(1H,m),1.68(3H,s),1.57-1.54(1H,m)；ESI-MS m/z:307.1[M+H]+
实施例8：中间体III-1的制备
于反应瓶中加入100g中间体II-3、24.1g催化剂Pd(dppf)Cl2和无水四氢呋喃(500mL)，氮气置换3次，加入正戊基溴化镁溶液(977.7mL，1M，THF)，60℃反应4h。反应结束后，降至室温。搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(1L)淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至200mL，冷却析晶，过滤，干燥得到白色固体102.6g，收率91.9％，纯度97.2％。
实施例9大麻二酚的制备
将50g中间体III-1溶于400mL无水DCM中，并降温至-15℃。在氮气保护下，滴加320mL三溴化硼二氯甲烷溶液(1M)。滴加完成后，将溶液升至室温，并搅拌2h。加入100mL水猝灭反应，分出水相后，用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相。合并有机相，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩粗品。再加入260mL丙酮，加热至回流，热过滤，滤液降温至0℃，并保温析晶12h，过滤，干燥得到白色固体即大麻二酚40.5g，收率88.2％，纯度99.5％。
本发明采用如图7所示的三步反应制得的大麻二酚总收率达70％以上，纯度达99.1％，完全满足原药料指标，为大麻二酚的工业化生产提供了新的方法与思路。
本发明提供了一种大麻二酚的合成方法、中间体及其制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种大麻二酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将原料I在酸催化下与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇反应，得到中间体II；
(2)将中间体II通过偶联反应，得到中间体III；
(3)将中间体III在酸性条件下脱烷基，即得大麻二酚；
其中，所述的原料I的结构式为
所述的中间体II的结构式为
所述的中间体III的结构式为
所述的原料I、中间体II及中间体III通式中，R为C1-C6直链或支链，或THP基；X为氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的大麻二酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)反应具体步骤如下：
将原料I与反应溶剂A混合，再加入酸催化剂与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，在加热条件下进行搅拌反应；待反应完成后，冷却至室温，经碱洗、萃取、浓缩、重结晶，过滤干燥即得中间体II；
所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛、氯化锌或三氯化铝中的任意一种；加热反应的温度为80～120℃。
3.根据权利要求1所述的大麻二酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述偶联反应为采用Suzuki偶联反应，反应式(1)如下：
采用Suzuki偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂B混合，再依次加入正戊基硼化物、碱和钯催化剂，惰性气氛下，于60-120℃充分反应；反应结束后冷却至室温后，将反应液过滤，经洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到中间体III；
其中，所述的正戊基硼化物为戊烷基三氟硼酸钾、戊烷基硼酸或戊烷基硼酸酯中的任意一种；所述的钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PhCN)2Cl2中的任意一种；所述碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或磷酸钠中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的大麻二酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述偶联反应为采用格式试剂偶联反应，反应式(2)如下：
采用格式试剂偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂C和钯催化剂混合，开启搅拌，惰性气氛下加入正戊基卤化镁格式试剂，于25-60℃下充分反应；反应结束后淬灭反应，经萃取、洗涤、干燥，浓缩除去部分溶剂，冷却析晶，得到中间体III；
其中，所述的正戊基卤化镁格式试剂为正戊基溴化镁或正戊基氯化镁；所述的钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PhCN)2Cl2。
5.一种合成大麻二酚的中间体II，其特征在于，它具有如下的结构式：
其中，R为C1-C6直链或支链，或THP基；X为氯、溴或碘。
6.权利要求5所述合成大麻二酚的中间体II的制备方法，其特征在于，将原料I与反应溶剂A混合，再加入酸催化剂与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，在80～120℃下进行搅拌反应；待反应完成后，冷却至室温，经碱洗、萃取、浓缩、重结晶，过滤干燥即得中间体II；
其中，原料I的的结构式为
7.一种合成大麻二酚的中间体III，其特征在于，它具有如下的结构式：
其中，R为C1-C6直链或支链，或THP基；X为氯、溴或碘。
8.权利要求7所述合成大麻二酚的中间体III的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将原料I与反应溶剂A混合，再加入酸催化剂与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，在80～120℃下进行搅拌反应；待反应完成后，冷却至室温，经碱洗、萃取、浓缩、重结晶，过滤干燥即得中间体II；
其中，原料I的结构式为
中间体II结构式为为
将中间体II通过Suzuki偶联反应，或者格式试剂偶联反应，即得中间体III。
9.根据权利要求8所述合成大麻二酚的中间体III的制备方法，其特征在于，
所述偶联反应为采用Suzuki偶联反应，反应式(1)如下：
采用Suzuki偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂B混合，再依次加入正戊基硼化物、碱和钯催化剂，惰性气氛下，于60-120℃充分反应；反应结束后冷却至室温后，将反应液过滤，经洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到中间体III。
10.根据权利要求8所述合成大麻二酚的中间体III的制备方法，其特征在于，
所述偶联反应为采用格式试剂偶联反应，反应式(2)如下：
采用格式试剂偶联反应步骤如下：将中间体II、反应溶剂C和钯催化剂混合，开启搅拌，惰性气氛下加入正戊基卤化镁格式试剂，于25-60℃下充分反应；反应结束后淬灭反应，经萃取、洗涤、干燥，浓缩除去部分溶剂，冷却析晶，得到中间体III。
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