ITMI20100284A1 - Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone - Google Patents
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Description
Descrizione
“Nuovo procedimento per la preparazione del dronedaroneâ€
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone e dei suoi sali, in particolare un procedimento di sintesi che permette di ottenere i detti composti con buone rese, elevata purezza ed in modo industrialmente conveniente. L’invenzione concerne anche un nuovo intermedio di sintesi.
Il composto dal nome chimico N-[2-butil-3-(4-(3-(dibutilamino)propossi)benzoil)-5-benzofuranil]metansolfonammide, la cui denominazione comune internazionale à ̈ “dronedarone†, ha la seguente formula (I)
OO
O H<NBu>2SN
O Bu
O (I)
in cui “Bu†rappresenta n-butile.
Il dronedarone à ̈ un farmaco commercializzato da tempo per il trattamento delle aritmie cardiache. Le sintesi note del dronedarone sono molto complesse e prevedono l’introduzione dei vari gruppi funzionali sull’anello benzofuranico attraverso numerosi passaggi e purificazioni, a discapito delle rese e dell’applicabilità industriale dei detti procedimenti.
È uno scopo della presente invenzione fornire un procedimento per la preparazione del dronedarone che sia semplice da attuare industrialmente, che fornisca buone rese e che preveda composti intermedi facilmente purificabili.
Così secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione del dronedarone di formula (I), qui sopra, o di uno dei suoi sali, che comprende i seguenti passaggi: (a) ridurre il gruppo nitro del composto di formula (II)
OO
O
<O>2<N>R
Bu
O (II)
in cui “Bu†rappresenta n-butile e R rappresenta un idrogeno o un gruppo protettore rimovibile mediante idrogenazione, a dare il composto di formula (III)
OO
OH
H2N
Bu
O (III)
(b) bis-mesilare il composto (III) così ottenuto a dare il composto di formula (IV)
O O
O O
H O S CH3
H3C S N
O O Bu
O (IV)
(c) sostituire il gruppo mesilossi del composto (IV) con un gruppo dibutilammino per ottenere il dronedarone di formula (I)
O
O<O>
HNBu2
H3C S N
O Bu
O (I)
(d) eventualmente trasformare il dronedarone in uno dei suoi sali.
Secondo un aspetto vantaggioso dell’invenzione, i sali del dronedarone sono sali farmaceuticamente accettabili. Un sale particolarmente preferito à ̈ il cloridrato.
Per “gruppo protettore rimovibile mediante idrogenazione†si intende, secondo la presente invenzione, un gruppo protettore dell’idrossile che sia allontanabile per idrogenazione catalitica; tali gruppi sono ben noti all’esperto del ramo e includono, ad esempio, il gruppo benzile o un gruppo allile.
Passaggio (a)
Il passaggio (a) di riduzione del gruppo nitro può essere effettuato con un qualsiasi agente riducente adatto alla trasformazione del gruppo nitro in gruppo amminico. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, la riduzione (a) viene effettuata per via catalitica, utilizzando idrogeno ad esempio in presenza di un catalizzatore di Pd/C o PtO2in un solvente opportuno, quale ad esempio un alcol inferiore, come metanolo, etanolo, 1-propanolo, 2-propanolo, butanolo o le loro miscele.
La reazione di riduzione può essere condotta ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e circa 50°C, ad esempio intorno a 25-45°C, vantaggiosamente intorno a 30°C.
L’idrogeno può essere fornito alla reazione sotto pressione, ad esempio a una pressione di circa 4 bar, in una autoclave adatta.
Lo svolgimento della reazione può essere seguito secondo le tecniche note all’esperto del ramo, al termine della riduzione il catalizzatore può essere allontanato per filtrazione e il composto desiderato può essere isolato per concentrazione del solvente ed eventualmente purificato, ad esempio per cristallizzazione.
Passaggio (b)
Il passaggio (b) di bis-mesilazione permette di mesilare contemporaneamente il gruppo amminico formato nel passaggio (a) e il gruppo idrossile presente sulla catena laterale.
Questo passaggio à ̈ particolarmente vantaggioso perché consente, con una sola reazione, di introdurre il gruppo funzionale solfonammido (presente sul composto finale) e di sostituire il gruppo idrossi con il gruppo mesilossi, cioà ̈ con un ottimo gruppo uscente, adatto quindi per la successiva sostituzione con il gruppo dibutilammino.
La reazione può essere effettuata con un agente mesilante, ad esempio un mesil alogenuro, preferibilmente il mesil cloruro, in un solvente opportuno, ad esempio un solvente clorurato quale il diclorometano o acetonitrile, vantaggiosamente a temperature inferiori o uguali alla temperatura ambiente. In particolare, la prima parte della reazione, relativa all’aggiunta dell’agente mesilante, viene preferibilmente condotta a temperature intorno allo 0°C, ad esempio intorno a 0-5°C, o anche inferiori, mentre il proseguimento della reazione à ̈ vantaggiosamente condotto alla temperatura ambiente. Naturalmente l’agente mesilante sarà usato in quantità sufficienti per mesilare i due gruppi funzionali (amminico e idrossilico), quindi in quantità molari almeno doppie rispetto al composto di formula (III), preferibilmente in eccesso rispetto al doppio delle moli del composto di formula (III).
Al termine della reazione di mesilazione il composto desiderato à ̈ isolato secondo le tecniche ben note all’esperto del ramo e, se necessario o desiderato, purificato.
Passaggio (c)
Il passaggio (c) per la preparazione del dronedarone comprende la sostituzione del gruppo mesilossi con il gruppo dibutilammino e viene effettuato preferibilmente in un solvente polare aprotico adatto quale ad esempio la dimetilformammide, l’acetonitrile, preferibilmente acetonitrile, in presenza di dibutilammina.
La reazione può essere condotta a temperature di poco superiori alla temperatura ambiente e il composto finale di formula (I), se desiderato o necessario, può essere isolato secondo le tecniche note all’esperto del ramo.
Alternativamente, il dronedarone non viene isolato e purificato ma viene utilizzato grezzo nel passaggio (d) di salificazione.
Passaggio (d)
Il passaggio (d) di salificazione à ̈ opzionale e, se desiderato, viene à ̈ condotto secondo un qualsiasi metodo noto all’esperto del ramo che permetta di preparare il sale di dronedarone voluto, senza alterare i gruppi funzionali presenti sulla molecola
Così ad esempio il dronedarone può essere convertito nel sale cloridrato, per salificazione con un acido cloridrico in un solvente opportuno, come ben noto all’esperto del ramo.
Dei dettagli tecnici relativi al procedimento dell’invenzione saranno forniti nella Sezione Sperimentale che segue.
Il composto di formula (IV) à ̈ una molecola nuova e costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione, insieme ai suoi sali e/o solvati.
Il composto di partenza di formula (II) può essere preparato secondo ogni sintesi possibile.
Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, il composto di formula (II) à ̈ preparato a partire da un composto di formula (V)
OOH
O2N
Bu
O (V)
per reazione con un 3-alo-1-propanolo ad esempio 3-cloro-1-propanolo, o un 3-alo-1-propanolo protetto, in opportune condizioni di reazione. Un esempio di tale preparazione à ̈ fornito nella sezione sperimentale della presente descrizione.
Per “3-alo-1-propanolo protetto†si intende qui indicare un 3-alo-1-propanolo in cui il gruppo idrossile à ̈ protetto con un gruppo R come sopra definito.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha anche per oggetto la preparazione del dronedarone secondo i passaggi da (a) a (d) sopra descritti, in cui il composto di partenza di formula (II) à ̈ sintetizzato a partire dal composto di formula (V) qui sopra indicato, vantaggiosamente secondo il procedimento di sintesi sopra definito.
Tutti gli intermedi delle reazioni sopra discusse sono facilmente isolabili e, se desiderato o necessario, purificabili per cristallizzazione. Com’à ̈ noto, la cristallizzazione à ̈ un metodo semplice e agevolmente realizzabile in scala industriale (contrariamente alle purificazioni per cromatografia, ad esempio).
In particolare, la reazione di mesilazione à ̈ in generale una reazione critica nella produzione del dronedarone e il prodotto ottenuto necessita di norma di una accurata purificazione, quasi sempre per cromatografia. È stato invece osservato che quando la reazione di mesilazione non viene effettuata come ultima reazione (cioà ̈ quando si opera secondo la presente invenzione) à ̈ possibile evitare di purificare l’intermedio mesilato per cromatografia e ottenere comunque un prodotto finito con alte rese e buona purezza. Come detto, la semplicità dei metodi di purificazione à ̈ essenziale per una soddisfacente produzione industriale. Così, operando come descritto nella presente descrizione, non à ̈ necessario isolare e purificare il dronedarone alla fine del passaggio (c) ma si può direttamente procedere alla sua salificazione.
Rispetto ai procedimenti della tecnica anteriore, il procedimento dell’invenzione permette così di ottenere il dronedarone o i suoi sali in modo puro e con buone rese, senza dover sottoporre gli intermedi di reazione a ulteriori e laboriosi passaggi di purificazione e anche quando il procedimento venga messo in opera su scala industriale.
Ripetendo i procedimenti della tecnica anteriore, il richiedente ha potuto infatti constatare che tali passaggi di purificazione sono risultati essere invece necessari al fine di ottenere il dronedarone della purezza di grado farmaceutico necessario, con conseguenti ripercussioni negative sulle rese globali del procedimento e sui costi di produzione industriale.
Sezione Sperimentale
Esempio 1 (passaggio a)
Preparazione del 3-{4-[(5-ammino-2-butil-1-benzofuran-3-il)carbonil]fenossi}propan-1-olo ((formula (III))
In un’autoclave Buchi di vetro si caricano 180 g (0,453 mol) di 3-{4-[(2-butil-5-nitro-1-benzofuran-3-il)carbonil]fenossi}propan-1-olo (formula(II)) sciolti in 1800 ml di metanolo. Successivamente si aggiungono 9 g di Pd/C 10 % (50% H2O) e si carica H2alla pressione di 4 bar. La miscela viene lasciata in agitazione mantenendo la temperatura al di sotto dei 40°C. Terminato il consumo di idrogeno la reazione viene lasciata in agitazione per circa un’altra ora fino a che non raggiunge i 25°C. Si filtra il catalizzatore su pannello di celite e si concentra a residuo la soluzione alcolica contenente il prodotto. Si cristallizza il grezzo riprendendolo con 400 ml di toluene e si essicca il prodotto sotto vuoto a 40°C per 6-7 ore. Si ottengono 151 g del prodotto del titolo.
Resa: 91 %
<1>HNMR (CDCl3, 300 MHz): Î ́= 0,87 (3H, t); 1,35 (2H, m); 1,72 (2H, m); 2,08 (2H, m); 2,84 (2H, t); 3,88 (2H, t); 4,20 (2H, t); 6,63 (2H, m); 6,94 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,25 (1H, m); 7,82 (2H, d; J=8,7)
Pf = 86-90°C
Esempio 2 (passaggio b)
Preparazione del 3-{4-[2-butil-5-metansolfonammido-1-benzofuran-3-il)carbonil]fenossi}propil metansolfonato (formula (IV))
In una soluzione di 150 g del composto del passaggio (a) (0,408 mol) e 86,2 g di piridina (1,09 mol) in 1200 ml di diclorometano si gocciolano 124,3 g (1,09 mol) di mesil cloruro in 250 ml di diclorometano, controllando che la temperatura non superi i 10 °C. Terminato il gocciolamento si lascia la miscela di reazione a temperatura ambiente per circa 24 h. Si aggiungono alla fase organica 1000 ml di acqua deionizzata, preraffreddata a 0-5°C, e si miscelano le due fasi per circa 10 minuti. Successivamente si scarta la fase acquosa e si lava il diclorometano in sequenza con: 1000 ml di una soluzione acquosa di HCl 0,1 N, 1000 ml di una soluzione acquosa di NaHCO3al 2%, 1000 ml di acqua deionizzata. Si anidrifica la fase organica su Na2SO4, si filtra il sale e si evapora il solvente a pressione ridotta. Al residuo così ottenuto si aggiungono 1500 ml di toluene, si scalda a riflusso fino a completa dissoluzione del solido e si lascia rinvenire a temperatura ambiente. Si raffredda per 3-4 ore a 0-4°C e si filtra il solido. Il prodotto umido viene lavato su filtro con circa 150 ml di toluene preraffreddato a 0-5°C, scaricato ed essiccato a 40°C per 6-7 ore. Si ottengono 197 g del prodotto del titolo.
Resa 92%
<1>HNMR (CDCl3, 300 MHz): Î ́= 0,90 (3H, t); 1,35 (2H, m); 1,75 (2H, m); 2,27 (2H, m); 2,90 (3H,s); 2,92 (2H, t); 3,03 (3H, s); 4,21 (2H, t); 4,47 (2H, t); 6,59 (1H, s); 6,96 (2H, d, J=8,7 Hz) ;7,10 (1H, d, J=2,2 Hz); 7,26 (1H, dd, J=8,7 Hz, J=2,2 Hz); 7,45 (1H, d, J= 8,7); 7,79 (2H, d, J=8,7 Hz).
Pf.= 132-136 °C
Esempio 3 (passaggi c e d)
Preparazione del Dronedarone*HCl) (formula (I)* HCl)
Ad una sospensione di 195 g (0,372 mol) di dimesile in 1560 ml di acetonitrile si aggiungono 207 g (1,60 mol) di dibutilammina. Si scalda la soluzione a riflusso per 4-5h. Terminata la reazione si porta la miscela a 40-45°C e si distilla il solvente a pressione ridotta. Al residuo si aggiungono 957 ml di toluene e 750 ml di acqua deionizzata. Separata la fase acquosa si caricano 750 ml di acqua deionizzata e si porta il pH della soluzione a 4,6-4,8 con una soluzione di acido acetico all’80%. Si lascia in agitazione per circa 5-10 minuti e successivamente si separa la fase acquosa e si lascia l’eventuale interfase formatasi con la fase organica. Si lava il toluene per due volte con 750 ml di una soluzione al 1% di NaCl e con 750 ml di una soluzione acquosa di bicarbonato al 2 %. Si controlla il pH della fase acquosa : se à ̈ intorno a 6,5-7 si separa l’acqua, se à ̈ più basso si aggiunge sodio bicarbonato solido fino al raggiungimento del valore riportato. Si effettuano altri due lavaggi della fase organica con 750 ml di acqua deionizzata. Si aggiungono 7 g di carbone e si lascia la fase toluenica in agitazione a 40-50°C per circa 1 ora. La soluzione viene filtrata a caldo su pannello di celite e la fase organica priva di carbone viene concentrata a pressione ridotta. Il residuo così ottenuto viene sciolto in 585 ml di acetone a 30-35°C. Si gocciolano a questa temperatura 36,4 g di HCl al 37% mantenendo la miscela al di sotto dei 40°C. Si lascia rinvenire lentamente la reazione a temperatura ambiente e dopo circa 2 ore si raffredda a 0-5°C. Dopo 1 ora si filtra il solido e si lava il prodotto umido con circa 150 ml di acetone. Il dronedarone cloridrato grezzo viene ricristallizzato da acetone ed essiccato sotto vuoto a 40°C per 6-7 ore. Si ottengono 156 g di dronedarone cloridrato.
Resa: 71 %
Purezza HPLC > 99 %
<1>HNMR (CDCl3, 300 MHz): Î ́=0,90 (3H, t); 0,97 (6H, t); 1,38 (6H, m); 1,61 (1H, s); 1,76 (6H, m); 2,40 (2H, m); 2,90 (3H, s); 2,95 (2H, t); 3,06 (4H, m); 3,24 (2H, m); 4,23 (2H, t); 6,92 (2H, d, J=8,7 Hz,); 7,19 (1H, d, J=2,1); 7,31 (1H, dd, J=8,7, J=2,1); 7,40 (1H, d, J=8,7); 7,76 (2H, d, J=8,7); 11,90 (1H, s).
Pf.= 141-145°C
Esempio 4
Preparazione del 3-{4-[(2-butil-5-nitro-1-benzofuran-3-il)carbonil]fenossi}propan-1-olo (formula (II))
Ad una soluzione di 222 g (0,655 moli) di 2-butil-3-(4-idrossibenzoil)-5-nitro-benzofurano (formula (V)) in 1780 ml di DMF si aggiungono 312 g (2,26 moli) di carbonato di potassio, 11 g (0,066 moli) di ioduro di potassio e 11 g (0,034 moli) di tetrabutilammonio bromuro. Si scalda la miscela di reazione a 50°C e dopo circa 30 minuti si gocciolano 100 g di 3-cloro-1-propanolo. Al termine del gocciolamento si riporta la miscela di reazione a 80-85°C e si lascia in agitazione per 4-5 ore. Terminata la reazione si raffredda la miscela a 40-50°C e si rimuovono i sali inorganici per filtrazione. Si distilla il solvente organico a pressione ridotta, mantenendo al temperatura intorno ai 60-70°C, e si scioglie il residuo in 2220 ml di toluene. Dopo aver effettuato tre lavaggi della fase organica, ciascuno con 1130 ml di acqua deionizzata, si concentra il toluene a residuo. Si scioglie il grezzo con circa 100 ml di Etil acetato e si lascia la miscela in raffreddamento a 0-4°C per circa 12 ore. Si filtra il solido, si lava il prodotto umido con poco etil acetato preraffreddato a 0-5°C e si essicca sotto vuoto a 40°C per 6-7 ore. Si ottengono 181 g di 3-{4-[(2-butil-5-nitro-1-benzofuran-3-il)carbonil]fenossi}propan-1-olo (formula (II)).
Resa: 69 %
<1>HNMR (CDCl3, 300 MHz): Î ́=0,89 (3H, t); 1,37 (2H, m); 1,60 (1H, s); 1,74 (2H, m); 2,08 (2H, m); 2,92 (2H, t); 3,89 (2H, t); 4,23 (2H, t); 6,99 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,56 (1H, d, J= 9 Hz); 7,82 (2H, d, J=8,7); 8,20 (1H, dd, J=9, J=2,3); 8,32 (1H, d, J=2,3).
Pf.= 76-80°C
Claims (10)
- Rivendicazioni 1. Procedimento per la preparazione del dronedarone di formula (I), o di uno dei suoi sali, che comprende i seguenti passaggi: (a) ridurre il gruppo nitro del composto di formula (II) OO O <O>2<N>R Bu O (II) in cui “Bu†rappresenta n-butile e R rappresenta un gruppo protettore rimovibile per idrogenazione, a dare il composto di formula (III) OO OH H2N Bu O (III) (b) bis-mesilare il composto (III) così ottenuto a dare il composto di formula (IV) O O O O H O S CH H3 3C S N O O Bu O (IV) (c) sostituire il gruppo mesilossi del composto (IV) con un gruppo dibutilammino per ottenere il dronedarone di formula (I) O O<O> HNBu2 H3C S N O Bu O (I) (d) eventualmente trasformare il dronedarone in uno dei suoi sali.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio (d) il dronedarone à ̈ trasformato nel suo sale cloridrato.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui la riduzione del passaggio (a) Ã ̈ effettuata per via catalitica.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la mesilazione del passaggio (b) Ã ̈ effettuata con un mesil alogenuro.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui detto mesil alogenuro à ̈ il mesil cloruro.
- 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui nella mesilazione del passaggio (b), l’aggiunta del mesil alogenuro à ̈ condotta a una temperatura di circa 0-5°C.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui la mesilazione del passaggio (b) Ã ̈ in seguito condotta alla temperatura ambiente.
- 8. Procedimento secondo le rivendicazioni da 4 a 7, in cui il detto mesil alogenuro à ̈ usato in quantità molari almeno doppie rispetto al composto di formula (III).
- 9. Composto di formula (IV) O O O O H O S CH3 H3C S N O O Bu O (IV) in cui “Bu†rappresenta n-butile , suoi sali e/o solvati.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui il composto di formula (II) à ̈ preparato a partire dal composto di formula (V) OOH O2N Bu O (V) in cui “Bu†rappresenta n-butile, per reazione con un 3-alo-1-propanolo o un 3-alo-1-propanolo protetto.
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