CN116874454A - 一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，涉及有机合成技术领域。以3‑硝基邻苯二甲酸为起始反应物料，原材料价格低廉易得，通过优化工艺路线，将还原与环化步骤合并在一步，再经过重氮化水解共两步反应，不用对过程产物额外做更多的预提纯处理。相对于传统方法，本发明的合成方法反应步骤少，工艺简单易于，对生产设备要求低；反应条件温和易达到，更利于工业放大生产，具有更好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法。
背景技术
3-羟基邻苯二甲酸酐，又名3-羟基苯酐、羟基苯酐，是重要的有机化工原料之一，其主要衍生物有邻苯二甲酸二丁酯、二辛酯和二异丁酯等，可以用作PVC等的增塑剂；还可用于生产不饱和聚酯树脂、醇酸树脂、染料及颜料、多种油漆、食品添加剂、医药中的缓泻剂酚酞、农药中的亚胺硫磷、灭草松以及糖精钠等。亦能用作环氧树脂固化剂及分析试剂等，具有十分广泛的应用范围，是一种重要的精细化学品。此外，3-羟基邻苯二甲酸酐还可用于修饰卵清蛋白体外对抗HPV、HIV、单纯疱疹病毒等的活性物质的制备，该潜在活性物质药物有望成为预防性疾病的猎杀微生物的新型药物，该关键医药中间体，具有广泛的应用前景。
3-羟基邻苯二甲酸酐属新型精细化学品，传统的生产方式存在工艺复杂，设备成本高的问题，与下游相关产品巨大的产能相比，3-羟基邻苯二甲酸酐的产能明显供应不足。
目前所报道的3-羟基邻苯二甲酸酐的合成路线普遍存在以下问题：
(1)反应工艺路线长，反应体系复杂，操作繁琐，收率低；
(2)催化剂价格昂贵，用量大，起始物料难以获取；
(3)反应条件苛刻，存在一定安全隐患，对设备、工艺要求较高。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，旨在保证目标产品收率的前提下，提供一种反应步骤少、条件温和、易于工业化放大生产的合成方法。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，包括：将3-硝基邻苯二甲酸在钯碳催化剂存在的条件下进行还原，，反应结束后与脱水剂反应得到反应液，将反应液浓缩后得到固体物料，将固体物料在亚硝酸钠存在的条件下进行重氮化水解得到目标产物，反应路线如下：
在可选的实施方式中，制备固体物料的过程包括：将3-硝基邻苯二甲酸、无机碱、有机溶剂和钯碳催化剂混合，然后滴加还原剂反应，控制反应温度为30℃-50℃，反应时间为1h-5h，反应完成之后与脱水剂混合反应，反应结束后取上清液进行固液分离得到反应液，将反应液进行浓缩得到固体物料；
优选地，有机溶剂选自甲苯。
在可选的实施方式中，钯碳催化剂的用量与3-硝基邻苯二甲酸的质量比为0.1-3.5:100，优选为0.5-2:100。
在可选的实施方式中，无机碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种；
优选地，3-硝基邻苯二甲酸与无机碱的摩尔比为1:2-3；更优选为1:2-2.5。
在可选的实施方式中，还原剂为水合肼，还原剂与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为2-4:1，优选为2.5-3.5:1。
在可选的实施方式中，脱水剂选自多聚磷酸、浓硫酸和五氧化二磷中的至少一种；
优选地，脱水剂与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为20-40:1，更优选为25-35:1。
在可选的实施方式中，在还原反应完成之后与脱水剂混合，升温回流1h-3h，液相色谱跟踪直至反应完全；
优选地，回流时间为1.5h-2.5h。
在可选的实施方式中，将固体物料、水和无机酸混合，然后滴加亚硝酸钠溶液反应，控制反应温度为0℃-5℃，反应时间为1h-3h，之后升温至30℃-50℃保温2h-6h；
优选地，滴加亚硝酸钠溶液反应的过程中，控制反应温度为0℃-3℃，反应时间为2h-3h，保温时间为3h-5h。
在可选的实施方式中，亚硝酸钠与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为1.5-1.8:1；
优选地，无机酸选自浓硫酸和浓盐酸中的至少一种；
优选地，无机酸与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为8-11：1。
在可选的实施方式中，还包括：在保温结束之后进行萃取，将得到的有机相浓缩、干燥得到粗品，将粗品进行重结晶；
优选地，萃取是采用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，每次萃取使用的乙酸乙酯量与反应液的质量比为0.3-1:1；更优选地，萃取次数为3次-6次，进一步优选为3次-4次；
优选地，干燥温度为70℃-90℃，干燥时间为6h-10h；
优选地，利用丙酮进行重结晶。
本发明具有以下有益效果：以3-硝基邻苯二甲酸为起始反应物料，原材料价格低廉易得，通过优化工艺路线，将还原与环化步骤合并在一步，再经过重氮化水解共两步反应，不用对过程产物额外做更多的预提纯处理。相对于传统方法，本发明的合成方法反应步骤少，工艺简单易于，对生产设备要求低；反应条件温和易达到，更利于工业放大生产，具有更好的工业化应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备得到产物的氢谱图；
图2为实施例1制备得到产物的液相色谱检测图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，其合成路线如下：
需要说明的是，以3-硝基邻苯二甲酸为起始反应物料，，原材料价格低廉易得，通过优化工艺路线，将还原与环化步骤合并在一步进行，之后经过重氮化水解得到目标产物。
具体而言，制备方法包括如下步骤：
S1、还原与环化
将3-硝基邻苯二甲酸在钯碳催化剂存在的条件下进行还原，反应结束后与脱水剂反应得到反应液，将反应液浓缩后得到固体物料。利用价格低廉的3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，将还原和环化步骤合并在一步，不对过程产物额外做更多的预提纯处理，操作方便。
需要说明的是，本发明选用钯碳作为催化剂，其反应活性高，用量少，反应速度快，且反应后过滤可重复循环使用，活性无明显衰减。
在一些实施例中，制备固体物料的过程包括：将3-硝基邻苯二甲酸、无机碱、有机溶剂和钯碳催化剂混合，然后滴加还原剂反应，滴加完毕后反应时间为1h-5h，控制反应温度为30℃-50℃，反应完成之后与脱水剂混合反应，反应结束后取上清液进行固液分离得到反应液，将反应液进行浓缩得到固体物料。固液分离的方式不限，可以为一般的过滤，催化剂钯碳回收重复使用，滤液(即反应液)浓缩得到固体物料。
有机溶剂可以采用甲苯；无机碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种，可以为以上任意一种或几种。
在一些实施例中，钯碳催化剂的用量与3-硝基邻苯二甲酸的质量比为0.1-3.5:100，优选为0.5-2:100，如可以为0.1:100、0.5:100、1.0:100、2.0:100、3.0:100、3.5:100等。
3-硝基邻苯二甲酸与无机碱的摩尔比为1:2-3；更优选为1:2-2.5，如可以为1:2.0、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:3.0等。
还原剂可以为水合肼，还原剂与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为2-4:1，优选为2.5-3.5:1，如可以为2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1等。
脱水剂选自多聚磷酸、浓硫酸和五氧化二磷中的至少一种，可以为以上任意一种或几种。脱水剂与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为20-40:1，优选为25-35:1，如可以为20:1、25:1、30:1、35:1、40:1等。
需要说明的是，通过对还原和环化过程中的各原料的种类和用量进行优化，使还原与环化在一步反应，且不用对过程产物额外做更多的预提纯处理，使合成过程简便易行，反应条件更温和。
在可选的实施方式中，在还原反应完成之后与脱水剂混合，升温回流1h-3h，液相色谱跟踪直至反应完全。优选地，回流时间为1.5h-2.5h，以使反应充分进行。
具体地，回流温度为混合体系溶剂的常压沸点，回流时间可以为1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h等。
S2、重氮化水解
将固体物料在亚硝酸钠存在的条件下进行重氮化水解得到目标产物。
在实际操作过程中，将固体物料、水和无机酸混合，然后滴加亚硝酸钠溶液反应，控制反应温度为0℃-5℃，反应时间为1h-3h，之后升温至30℃-50℃保温2h-6h。优选地，滴加亚硝酸钠溶液反应的过程中，控制反应温度为0℃-3℃，反应时间为2h-3h，保温时间为3h-5h。
具体地，滴加亚硝酸钠溶液反应的过程中，控制反应温度可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃等，反应时间可以为1h、2h、3h等；之后升高温度进行反应，控制反应温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，保温时间可以为2h、3h、4h、5h、6h等。
在一些实施例中，亚硝酸钠与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为1.5-1.8:1，如可以为1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1等。无机酸选自浓硫酸和浓盐酸中的至少一种，可以为以上任意一种或几种，无机酸与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为8-11：1，如可以为8:1、9:1、10:1、11:1等。
S3、分离纯化
在步骤S2保温结束之后进行萃取，将得到的有机相浓缩、干燥得到白色粗品，将粗品进行重结晶得到白色纯品。
在一些实施例中，萃取是采用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，通过多次萃取将目标产物充分萃取出来。
萃取的次数不限，可以为3次、4次、5次、6次等。每次萃取使用的乙酸乙酯量与反应液的质量比为0.3-1:1，如可以为0.3:1、0.5:1、0.7:1、1.0:1等。
在一些实施例中，干燥温度为70℃-90℃，干燥时间为6h-10h，以去除固体表面的杂质。干燥的温度可以为70℃、80℃、90℃等，干燥时间可以为6h、8h、10h等。
在一些实施例中，利用丙酮进行重结晶，以进一步提高产品的纯度。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
需要说明的是，以下实施例中进行高效液相色谱(HPLC)测试的仪器为岛津LC-2030型高效液相色谱仪、紫外-可见光检测器、Durashell C18(L)色谱柱(250×4.6mmi.d.；颗粒尺寸，5μm)，色谱柱温度：25℃，检测器波长：254nm，流动相比例：0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈(30:70)，流动相流速：1mL/min。
实施例1
本实施例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将3-硝基邻苯二甲酸(106g，0.5mol)、氢氧化钾(83g，1.25mol)、溶剂甲苯(2.5L)、催化剂钯碳(1.06g，购自西安凯立新材料股份有限公司，钯碳，牌号：KL0105001)一起加入反应瓶中并开启搅拌。搅拌30min后，常温下开始缓慢滴加水合肼(79g，1.25mol)，滴加过程中反应体系会慢慢升温，滴加完毕后反应3h，反应温度35℃。反应结束后加入多聚磷酸(12.5mol)继续升温回流2h，全程液相色谱取样跟踪，回流结束后原料已转化完全。反应结束后取上清液并过滤，催化剂钯碳回收重复使用，滤液浓缩得固体102g。
(2)将步骤(1)得到的固体、去离子水(3L)加入反应瓶中，缓慢滴加浓硫酸(392g，4mol)，之后再缓慢滴加亚硝酸钠(55.2g，0.8mol)水溶液反应，整体过程控制反应温度2℃，反应时间2h。反应结束后升温40℃保温4h，全程HPLC监测至转化完全。
(3)步骤(2)保温结束后体系用乙酸乙酯萃取3遍，每次用量为体系重量0.5倍，之后合并有机相后浓缩、80℃真空干燥8h得类白色粗品3-羟基邻苯二甲酸酐(68.4g，纯度98.3％)，收率82％。粗品经丙酮重结晶后得到白色纯品(纯度99.5％)。
本实施例制备得到的产品的氢谱图如图1所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),7.85–7.67(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H)。
本实施例制备得到产品的色谱图如图2所示。
实施例2
本实施例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将3-硝基邻苯二甲酸(212g，1mol)、氢氧化钾(165g，2.5mol)、溶剂甲苯(5L)、催化剂钯碳(3.18g)一起加入反应瓶中并开启搅拌。搅拌30min后，常温下开始缓慢滴加水合肼(188g，3mol)，滴加过程中反应体系会慢慢升温，滴加完毕后反应3h，反应温度40℃。反应结束后加入多聚磷酸(30mol)继续升温回流1.5h，全程液相色谱取样跟踪，回流结束后原料已转化完全。反应结束后取上清液并过滤，催化剂钯碳回收重复使用，滤液浓缩得固体193g。
(2)将步骤(1)得到的固体、去离子水(6L)加入反应瓶中，缓慢滴加浓硫酸(882g，9mol)，之后再缓慢滴加亚硝酸钠(110.4g，1.6mol)水溶液反应，整体过程控制反应温度2℃，反应时间3h。反应结束后升温30℃保温4h，全程HPLC监测至转化完全。
(3)保温结束后体系用乙酸乙酯萃取3遍，每次用量为体系重量0.6倍，之后合并有机相后浓缩、80℃真空干燥8h得类白色粗品3-羟基邻苯二甲酸酐(143.5g，纯度97.2％)，收率85％。粗品经丙酮重结晶后得到白色纯品(纯度99.1％)。
实施例3
本实施例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将3-硝基邻苯二甲酸(212g，1mol)、氢氧化钾(185g，2.8mol)、溶剂甲苯(5L)、催化剂钯碳(6.36g)一起加入反应瓶中并开启搅拌。搅拌30min后，常温下开始缓慢滴加水合肼(188g，3mol)，滴加过程中反应体系会慢慢升温，滴加完毕后反应4h，反应温度40℃。反应结束后加入多聚磷酸(30mol)继续升温回流2.5h，全程液相色谱取样跟踪，回流结束后原料已转化完全。反应结束后取上清液并过滤，催化剂钯碳回收重复使用，滤液浓缩得固体182g。
(2)将步骤(1)得到的固体、去离子水(6L)加入反应瓶中，缓慢滴加浓硫酸(882g，9mol)，之后再缓慢滴加亚硝酸钠(124.2g，1.8mol)水溶液反应，整体过程控制反应温度0℃，反应时间3h。反应结束后升温50℃保温4h，全程HPLC监测至转化完全。
(3)保温结束后体系用乙酸乙酯萃取4遍，每次用量为体系重量1倍，之后合并有机相后浓缩、80℃真空干燥8h得类白色粗品3-羟基邻苯二甲酸酐(134.5g，纯度98.8％)，收率81％。粗品经丙酮重结晶后得到白色纯品(纯度99.75％)。
实施例4
本实施例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将3-硝基邻苯二甲酸(1060g，5mol)、氢氧化钾(989g，15mol)、溶剂甲苯(25L)、催化剂钯碳(31.8g)一起加入反应瓶中并开启搅拌。搅拌30min后，常温下开始缓慢滴加水合肼(1095g，17.5mol)，滴加过程中反应体系会慢慢升温，滴加完毕后反应4h，反应温度35℃。反应结束后加入多聚磷酸(150mol)继续升温回流2.5h，全程液相色谱取样跟踪，回流结束后原料已转化完全。反应结束后取上清液并过滤，催化剂钯碳回收重复使用，滤液浓缩得固体1031g。
(2)将步骤(1)得到的固体、去离子水(30L)加入反应瓶中，缓慢滴加浓硫酸(3920g，40mol)，之后再缓慢滴加亚硝酸钠(124.2g，7.5mol)水溶液反应，整体过程控制反应温度0℃，反应时间2h。反应结束后升温40℃保温3h，全程HPLC监测至转化完全。
(3)保温结束后体系用乙酸乙酯萃取4遍，每次用量为体系重量0.5倍，之后合并有机相后浓缩、80℃真空干燥8h得类白色粗品3-羟基邻苯二甲酸酐(716.4g，纯度98.5％)，收率86％。粗品经丙酮重结晶后得到白色纯品(纯度99.2％)。
对比例1
本对比例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，与实施例1的区别仅在于：使用雷尼镍催化第一步反应。
结果显示：第一步反应结束后，反应原料无法反应完全，最终得到产品颜色偏黄(37.6g，纯度48％)，收率为22％。
对比例2
本对比例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，与实施例1的区别仅在于：第二步反应温度为30℃。
结果显示：第二步反应过程中，液相监控出现较多杂峰副产物，最终产物颜色偏黄绿色(44.8g，纯度66％)，收率为36％。
对比例3
本对比例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，与实施例1的区别仅在于：第二步反应滴加浓硫酸与3-硝基邻苯二甲酸摩尔比为3:1。
结果显示：第二步反应过程中，液相监控出现较多杂峰副产物，最终产物颜色偏橙黄色(76.2g，纯度42％)，收率为39％。
对比例4
本对比例提供一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，与实施例1的区别仅在于：还原反应完成后加入脱水剂反应，反应温度为60℃。
结果显示：第一步反应得到的中间产品较少，且最终产物颜色偏橙黄色(24.2g，纯度62％)，收率为18.3％。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3-羟基邻苯二甲酸酐的制备方法，其特征在于，包括：将3-硝基邻苯二甲酸在钯碳催化剂存在的条件下进行还原，反应结束后与脱水剂反应得到反应液，将所述反应液浓缩后得到固体物料，将所述固体物料在亚硝酸钠存在的条件下进行重氮化水解得到目标产物，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备所述固体物料的过程包括：将3-硝基邻苯二甲酸、无机碱、有机溶剂和所述钯碳催化剂混合，然后滴加还原剂反应，控制反应温度为30℃-50℃，反应时间为1h-5h，反应完成之后与所述脱水剂混合反应，反应结束后取上清液进行固液分离得到反应液，将所述反应液进行浓缩得到所述固体物料；
优选地，所述有机溶剂选自甲苯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳催化剂的用量与3-硝基邻苯二甲酸的质量比为0.1-3.5:100，优选为0.5-2:100。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种；
优选地，3-硝基邻苯二甲酸与所述无机碱的摩尔比为1:2-3；更优选为1:2-2.5。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为水合肼，所述还原剂与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为2-4:1，优选为2.5-3.5:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂选自多聚磷酸、浓硫酸和五氧化二磷中的至少一种；
优选地，所述脱水剂与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为20-40:1，更优选为25-35:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在还原反应完成之后与所述脱水剂混合，升温回流1h-3h，液相色谱跟踪直至反应完全；
优选地，回流时间为1.5h-2.5h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述固体物料、水和无机酸混合，然后滴加亚硝酸钠溶液反应，控制反应温度为0℃-5℃，反应时间为1h-3h，之后升温至30℃-50℃保温2h-6h；
优选地，滴加亚硝酸钠溶液反应的过程中，控制反应温度为0℃-3℃，反应时间为2h-3h，保温时间为3h-5h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，亚硝酸钠与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为1.5-1.8:1；
优选地，所述无机酸选自浓硫酸和浓盐酸中的至少一种；
优选地，所述无机酸与3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为8-11：1。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括：在保温结束之后进行萃取，将得到的有机相浓缩、干燥得到粗品，将所述粗品进行重结晶；
优选地，萃取是采用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，每次萃取使用的乙酸乙酯量与反应液的质量比为0.3-1:1；更优选地，萃取次数为3次-6次，进一步优选为3次-4次；
优选地，干燥温度为70℃-90℃，干燥时间为6h-10h；
优选地，利用丙酮进行重结晶。
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