CN101220015A - 一种生产金雀异黄酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种金雀异黄酮的合成生产方法，是将2，4，6，4’－四羟基苯基苄酮在DMF/BF3－Et2O/MeSO2Cl条件下增加碳原子和环合反应，减少投料约50％的DMF/BF3－Et2O，且80％回收再用。同时应用Hoesch反应制备中间体时，用异丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有机溶剂代替无水乙醚，且多次回收套用，回收率95％，安全又环保，降低生产成本，两步摩尔总收率45.9％。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学和功能食品领域，具体而言，本发明涉及豆类作物中的有效成分单体金雀异黄酮的节约资源、安全和环保的改进生产方法。
背景技术
金雀异黄酮，又名染料木素，英文名：Genistein，化学名：5，7，4’-三羟基异黄酮，分子式：C15H10O5，分子量：270.24，美国化学文摘号：[446-72-0]，是存在于豆类作物和齿状植物中的一种天然雌激素，具有抗肿瘤、抑菌、降血脂、抗氧化、清除自由基等生物活性。其结构式如下：
从大豆豆粕中提取单体，是生产金雀异黄酮方法之一，但提取金雀异黄酮的工艺复杂、纯度低、色泽差，成本也较高。因此，以全合成的化学方法生产纯度高、成本较低的金雀异黄酮单体势在必行。
从异黄酮化学结构看，是C6-C3-C6，关键是要为中间体2-羟基苯基苄酮提供一个具有反应活性的碳原子，且要环合起来，变二环为三环的异黄酮结构。
用化学合成金雀异黄酮，大体上有三条工艺路线：
(一)最早由Wilson Baker和Robert Robinson合成金雀异黄酮(J.Chem.Soc.，1926，2713-2720)，以间苯三酚为起始原料，经Hoesch反应，环合、缩合、甲基化、氧化、脱羧、脱甲基7步反应，后经改进改为5步，收率低，周期较长。
(二)Wilson.Baker和J.Chardderton等人(J.Chem.Soc.，1953，1852-1860)提出以草酰氯提供两个碳原子，环合后再脱羧，收率有所提高，但脱羧这一步消耗太高，使工艺缺乏实用意义。
(三)DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl法。该法由DMF提供一个碳原子，BF3-Et2O则与2-羟基苯基苄酮形成络合物，由MeSO2Cl催化有利于环合生成苯并吡喃酮，反应条件温和，反应时间短。这一工艺路线主要代表文献有：
(1)R.J.Bass(J.Chem.Soc.，1976，78-79)发表了用DMF/BF3-Et2O合成5，7，-二羟基-4’-甲氧基异黄酮，需经去甲基后生成金雀异黄酮；
(2)Pelter.A等(Synthesis，1978，843)发表了“一步法”，用二甲基甲酰胺为溶剂，再加入二甲基甲酰胺二甲缩醛/三氟化硼乙醚进行增碳环合，其中三氟化硼乙醚：三羟基-4’-甲氧基去氧二苯乙醇酮(摩尔比)为8∶1，换算成重量比为4.3∶1。摩尔收率：45％，但资源利用率低，不利于环境保护。
(3)Kristina.W等(J.Chem.Soc.Perkintrans.1991，12：3005-3008)，发表了“一锅法”，即以间苯三酚和对羟基苯乙酸以三氟化硼乙醚为催化剂进行缩合，以DMF/MeSO2Cl进行增碳环合，摩尔收率：53％。经实验操作很难分离到纯品；
(4)Yu Heng-Chang等人的微波法(J.Agric.Food.Chem.1994，42：1869-1871)。
综合上述金雀异黄酮的合成方法，我们部分地吸取了DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl路线的优点：直接以2-羟基苯基苄酮进行增碳环合反应，不必用保护基，革除二甲氧基甲酰胺二甲缩醛；特别是考虑到三氟化硼乙醚是易燃，有毒，有腐蚀性的化工原料，我们将其投料比文献减少一半，即节约了资源，又有利于保护环境并优化各种反应条件；同时参考Hoesch反应，将溶剂无水乙醚改用沸点较高的异丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有机溶剂，使金雀异黄酮的工业化生产得以安全实施。
发明目的
本发明的目的使提供一种能安全工业化生产、节约化工原料，条件尽量温和，原料成本较低。本发明的另一目的是将工业规模的二步反应合成法是基于回收DMF和三氟化硼乙醚和套用异丙醚有利于环境保护的金雀异黄酮的工业化生产。
发明内容
本发明内容之一：对游离酚羟基不加保护，把2-羟基苯基苄酮直接用DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl进行增碳和环合反应，优化投料配比和反应条件，反应式如下：
在反应过程包括两步反应：增加碳原子的反应和环和反应，首先，用DMF提供一个碳原子，用三氟化硼乙醚与多羟基物形成络合物保护羟基；再以甲基磺酰氯为催化剂进行环合反应。在增碳反应中，为增加碳原子，投料比为四羟基苯基苄酮∶DMF∶BF3-Et2O＝1∶1～6∶1～5(重量比)，反应温度30-50℃，反应时间1-8小时，优选投料配比为：四羟基苯基苄酮∶DMF∶BF3-Et2O＝1∶3∶2(重量比)，优选反应温度为40℃，优选反应时间为1.5小时；在环合反应时，投料比为四羟基苯基苄酮∶DMF∶MeSO2Cl＝1∶1～6∶1～4(重量比)，反应温度40-80℃，反映时间1-10小时，优选投料配比为：四羟基苯基苄酮∶DMF∶MeSO2Cl＝1∶2.4∶1.2(重量比)，优选反应温度为50℃，优选反应时间为3小时。
本发明内容之二：制备中间体2，4，6，4’-四羟基苯基苄酮时改进了Hoesch反应中的反应溶剂，用工业品异丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有机溶剂替代易燃易爆的低沸点溶剂无水乙醚：
所述的异丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有机溶剂均有市售，沸点比乙醚高，操作时多次反复套用，适当补充新的5-10％异丙醚或正丁醚或硝基苯等溶剂有利安全生产又保护环境。
本发明的特征是充分优选四羟基苯基苄酮与DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl之间的投料配比，不需保护酚羟基直接增加碳原子和环合反应，步骤简约，条件温和，减少投料比，节约资源；同时选用沸点较高的异丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有机溶剂代替Hoesch反应中的易燃易爆的无水乙醚，并多次套用操作，降低成本，有利安全和环保生产，两步摩尔总收率45.9％，收率高于现有技术文献报道。在工业生产中产生了积极的效果。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一.金雀异黄酮的制备
称四羟基苯基苄酮20Kg(76.92摩尔)，溶于60KgDMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，投入到干净的500L反应釜中，滴加三氟化硼乙醚40Kg(281.69摩尔)，控制温度低于40℃，加热至50℃，同时减压，抽去反应中释放的乙醚，然后滴加甲基磺酰氯24Kg和48KgDMF的混合液，控制温度50-55℃，保持反应2小时，减压蒸出DMF合三氯化硼乙醚。用分子筛
经干燥处理和蒸馏，可再用。
在另一个1000L搪瓷釜中加水800Kg，将环合反应液放入其中，搅拌12小时，物料折出。出料，得粗品湿重约80Kg.用95％乙醇重结晶，加活性炭脱色二次重结晶，过滤，烘干得淡黄色精品11.3Kg，mp：297-298℃，含量(HPLC)≥99.0％。产品的红外、质谱与天然标准品(Sigma)完全一致，摩尔收率54％。
实施例二.2，4，6，4’-四羟基苯基苄酮的制备
在500L反应釜内投入异丙醚180Kg、干燥无水氯化锌29Kg、无水间苯三酚25Kg(198摩尔)和对羟基苯乙腈29Kg(218摩尔)，不断通入干躁氯化氢气体，连续8-10小时。在通氯化氢的同时，反应釜夹套用冰盐水冷却，控制温度0℃以下，室温放置12小时，再通氯化氢气体8-10小时，重复二次，室温放置12小时，反应结束。用真空吸取上层异丙醚清液移至另一储罐(可供下批套用)，向釜中加入冷水200Kg，搅拌，使物料基本溶解，加热，回流2小时保证充分水解，冷却，析出结晶，出料；干燥得中间体约43.4Kg，摩尔收率77％～85％，含量(HPLC)≥92％，可直接用于下步反应。
Claims (3)
1.一种生产金雀异黄酮的化学合成法，该方法是以2，4，6，4’-四羟基苯基苄酮与DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl反应，即经过增加碳原子和环合反应，制备得到金雀异黄酮：
该方法用DMF提供一个碳原子，用比文献减少一半的投料量三氟化硼乙醚，与多羟基形成络合物保护羟基，革除二甲基甲酰胺缩醛再以甲基磺酰氯为催化剂进行环合反应。
2.根据权利要求1的方法，在增加碳原子反应时，投料比为四羟基苄酮∶DMF∶BF3-Et2O＝1∶1～6∶1～5(重量比)，反应温度在30-50℃
3.根据权利要求1-2的方法，其中在环合反应时，投料比为：四羟基苄酮∶DMF∶MeSO2Cl＝1∶1～6∶1～4(重量比)，反应温度40-80℃。
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