CN103417969B - 调控物及含有该调控物的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种调控物及含有该调控物的医药组合物，该调控物可调控插入素(integrins)及/或上皮膜蛋白质-2(epithelial？membrane？protein2,EMP2)表达，该医药组合物则用以治疗与插入素及/或上皮膜蛋白质-2相关的疾病。
Description
技术领域
本发明是关于一种调控物及含有该调控物的医药组合物。具体而言，该调控物可调控插入素(integrins)及/或上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)表达，该医药组合物则用以治疗与插入素及/或上皮膜蛋白质-2相关的疾病。
背景技术
插入素是媒介细胞与其周围组织附着的受器，该组织可能为其它细胞或是细胞外间质。插入素亦参与细胞信号传递的作用，从而调节细胞的形状、运动和细胞周期。一般而言，受体通知细胞其周遭环境的变化，细胞则因之做出反应。但插入素不只执行此种由外而内的信号传递，同时也具有由内而外的模式。因此，插入素自细胞外间质传递讯息至细胞，亦反应细胞的状态至外部环境，藉以使得细胞可以快速和灵活地反应其周遭环境的变化。
插入素是一群穿膜受体蛋白质，具有许多种形式，而许多细胞的细胞膜上含有多种形式的插入素。详细而言，细胞膜的插入素为异二聚体(heterodimer)形式，是由α插入素次单元(αsubunit)和β插入素次单元(βsubunit)经由非共价键结合，例如αV插入素(次单元)与β3插入素(次单元)结合后，将形成αVβ3插入素。
这些插入素会和表皮受体蛋白质(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)交互作用，从而影响癌细胞生长及产生化疗的抗药性。目前关于利用插入素治疗癌症的研究和临床治疗，是采用某些插入素的抗体来中和其受体蛋白的功能，使得癌细胞或其它高度表达插入素的细胞(如血管内皮细胞)的生长受到抑制。反过来说，为因应中枢神经系统的再生修复需要，可能需要可以活化插入素家族的物质。目前针对插入素的临床治疗应用研究主要包括癌症(cancer)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、克隆氏症(Crohn'sdisease)、干癣(psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)和急性冠状动脉症候群(acutecoronarysyndromes)等病症。
在2008年，这些病症的治疗在估计有超过十亿美金的市场。而目前针对这些病症的治疗的上市产品包括ReoPro(Abciximab)和Tysabri(Natalizumab)。ReoPro是人类化的阻断β3插入素功能的单株抗体，应用在不稳定型心绞痛(unstableangina)的冠状动脉气球扩张术临床治疗。Tysabri是抑制α4插入素功能的单株抗体，应用在反复发作型多发性硬化症的单一药物治疗。不过截至目前为止，针对单一插入素分子的抑制剂(如αVβ3)，并无法提供乐观的治疗效果。而且上述抗体药剂不但价格昂贵(如ReoPro的中国台湾健保核定价格为12,035圆，Tysabri则为75,000圆)，亦可能引起异种蛋白过敏，或是因宿主引发的免疫反应而失效。
此外，关于EMP2的临床应用与研究，目前均限于与女性荷尔蒙调控途径相关的疾病，如子宫颈内膜癌等。但在针对EMP2与其它疾病的关系的研究与应用，则尚未见有关报道。
发明内容
本发明的目的是为提供一种调控物及含有该调控物的医药组合物。该调控物可调控插入素(integrin)及/或上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)表达，该医药组合物则透过对于插入素及上皮膜蛋白质-2表达的调控，来治疗与插入素及/或上皮膜蛋白质-2相关的疾病。
为达上述目的，本发明提供一种用以治疗与插入素相关的疾病的医药组合物。其包含调控物，该调控物用以调控上皮膜蛋白质-2的表达；该调控物为异黄酮类化合物、或可表达该EMP2的载体、或其组合、或针对EMP2的干扰性核醣核酸(RNAinterference,RNAi)其中之一。
为达上述目的，本发明提供一种用以治疗与插入素相关的疾病的医药组合物。其包含非拮抗剂调控物，该非拮抗剂调控物可用于非受女性荷尔蒙调控的途径中，调控上皮膜蛋白质-2的表达。
为达上述目的，本发明提供一种抑制插入素(integrin)的表达的抑制剂。其中该抑制剂用于非受女性荷尔蒙调控的途径中，抑制上皮膜蛋白质-2的表达。
为达上述目的，本发明提供一种抑制上皮膜蛋白质-2的表达的抑制剂。其中该抑制剂用以抑制插入素(integrin)的表达。
为达上述目的，本发明提供一种用以治疗与上皮膜蛋白质-2相关的疾病的医药组合物。其包含调控物，该调控物用以抑制插入素的表达。
为达上述目的，本发明提供一种用以治疗膀胱癌的医药组合物。其包含调控物，该调控物调控插入素的表达，并调控上皮膜蛋白质-2的表达。
本说明书具体揭露了用以调控EMP2表达的调控物，可以做为用以治疗与插入素相关的疾病的医药组合物。也具体揭露了用以调控插入素表达的调控物，可以做为治疗与EMP2相关疾病的医药组合物等实用的独特技术。
附图说明
图1A为北方墨渍法图，图1B则为对应图1A的mRNA表达量化后的比较图；
图2是显示TSGH8301细胞株经不同浓度的金雀异黄酮处理后，对于其EPM2表达的影响；
图3是显示TSGH8301细胞株经金雀异黄酮处理后，培养天数对于其EPM2表达的影响；
图4A及图4B显示，TSGH8301细胞株及经转染TSGH8301/V、TSGH8301/EMP2-2及TSGH8301/EMP2-3的TSGH8301细胞株的生长情况；图5则为上述细胞株在特定时间的生长状况以及单一群落外观；
图6为小鼠肿瘤大小与EMP2表达的关系图；图7则为小鼠肿瘤重量与EMP2表达的关系图；
图8及图9均为RT-PCR的结果图；图10A、图10B、图11、图12A及图12B则均为real-timePCR的相对定量值结果图。
具体实施方式
为了易于说明，本发明可通过下述实例以进一步了解。
本发明的装置与方法将可由以下的实例说明而得到充分了解，并使得熟习本技艺的人士可以据以完成。然本发明的实施型态并不以下列实例为限。
请参见图1A，其为北方墨渍法图。其中显示RT4膀胱癌细胞株以10μg/mL的金雀异黄酮(genistein)的异黄酮类化合物处理24小时后，该RT4细胞株的EPM2的mRNA表达量及其对照组；β-actin则是作为常务性基因(housekeepinggene)，透过其mRNA表达量来进行标准化。请续参见图1B，为将图1A中投以金雀异黄酮处理的实验组及未经处理的对照组。两者细胞株的EPM2的mRNA表达量化后的比较图。其中未经金雀异黄酮处理的RT4细胞株，其EPM2的mRNA表达量定义为1。透过图1A及图1B可以得知，经金雀异黄酮此种异黄酮类化合物处理过后的RT4细胞株，其EPM2的mRNA表达量相较于对照组大幅增加，且约为对照组的3.5倍。也就是说，金雀异黄酮此种异黄酮类化合物，的确可以促进RT4细胞株中EPM2的mRNA的表达。
请参阅图2。其为TSGH8301人类膀胱癌细胞株在分别含有2μM、5μM及10μM浓度的金雀异黄酮的培养液中培养6天后，各该细胞株的EPM2与常务性基因的mRNA个别表达的相对量化比较图(二因子的变异数分析(twowayANOVA)，P=0.03)。透过图2可以得知，当金雀异黄酮的浓度在培养液中自2μM及5μM提高至10μM时，TSGH8301细胞株中EPM2的mRNA表达显著提高。亦即，金雀异黄酮对于促进TSGH8301细胞株中EPM2的mRNA表达，具有剂量依赖性(dose-dependent)的特性。
请参阅图3。其为TSGH8301膀胱癌细胞株在含有15μM浓度的金雀异黄酮的培养液中，分别培养2、4及6天后，各该细胞株的EPM2与常务性基因的mRNA个别表达的相对量化比较图(单因子的变异数分析(onewayANOVA)，P=0.03)。透过图3可以得知，随着培养时间的增加，经金雀异黄酮处理的TSGH8301细胞株，其EPM2的mRNA表达有随之上升的趋势。亦即，金雀异黄酮对于促进TSGH8301细胞株中EPM2的mRNA表达，具有时间依赖性(time-dependent)的特性。
透过图1A、图1B、图2及图3可知，金雀异黄酮此种异黄酮类化合物，当可做为促进EPM2表达的调控物。
请参阅图4A及图4B。图4A为TSGH8301细胞株、经转染空载体的TSGH8301细胞株(TSGH8301/V)以及经转染可过度表达(over-expressed)EMP2载体的TSGH8301细胞株2及3(TSGH8301/EMP2-2,-3)。在同一培养条件下，观察从培养基上开始培养起，第14天后的群落(focus)生长状况。其中该等培养基上的群落，是经吉姆萨染液(Gemisastain)染色。而该过度表达EMP2的载体，是为该空载体经插入EMP2基因后，再经适当药物筛选，可以持续过度表达EMP2的载体。图4B则为上述四株细胞株的群落数量(focinumber)数量图(配对型学生t检验(pairedStudent’sttest)，**P<0.01)。透过图4A及图4B可知，TSGH8301/EMP2-2或-3细胞株的群落数量均少于TSGH8301/V细胞株的群落数量，且具有显著差异。亦即，在TSGH8301细胞株中，过度表达EMP2可显著抑制TSGH8301人类膀胱癌细胞株的生长。
请参阅图5。图5为TSGH8301细胞株、TSGH8301/V细胞株以及TSGH8301/EMP2-2及TSGH8301/EMP2-3细胞株。在同一培养条件下，观察从培养基上开始培养起，第14天后的群落(focus)生长状况，以及相对应的单一群落外观。其中该培养基为含有0.35%琼脂(agar)的血清培养基，并藉以作为软琼脂分析法(softagarassay)的材料。用以针对上述细胞株进行非贴附性生长(anchorage-independentgrowth)分析，来观察该等具癌化倾向细胞株的生长情况。透过图5可知，TSGH8301/EMP2-2或-3细胞株的群落数量，均少于TSGH8301/V细胞株的群落数量，且具有显著差异(配对型学生t检验，P<0.05)。此外，图5亦显示了TSGH8301/EMP2-2或-3细胞株的单一群落大小，都比TSGH8301/V细胞株的单一群落来的小。
请参阅图6。为小鼠肿瘤大小与EMP2表达的关系图。详细地说，首先随机将约五至六周大小的雄性严重复合型免疫缺陷小鼠(severecombinedimmunodeficiencymale(SCID)mice)分成四组。并分别将1*107的TSGH8301、TSGH8301/V以及TSGH8301/EMP2-2及TSGH8301/EMP2-3等细胞株，以皮下注射方式接种至四组小鼠身上。从第0天开始饲养小鼠，并逐日纪录身上肿瘤体积的大小，直至第23天为止。第6图的横坐标即为小鼠的饲养天数(天)，纵坐标则为肿瘤体积大小(mm3)。透过图6可以得知，接种TSGH8301/EMP2-2细胞株的小鼠，其肿瘤明显小于接种TSGH8301/V细胞株的小鼠肿瘤(P=0.01)。显示在活体(invivo)状况下，促进EMP2的表达，确实可以抑制癌细胞的生长。
请参阅图7。此为小鼠肿瘤重量与EMP2表达的关系图。其中，上述四组小鼠继续饲养至接种后第31天时，测量并估计各组小鼠个别的肿瘤重量，并将相关数据制成图7。图7的横坐标为小鼠的饲养天数(天)，纵坐标则为肿瘤重量大小(g)。透过图7可以得知，接种TSGH8301/EMP2-2或TSGH8301/EMP2-3细胞株的小鼠，其肿瘤的重量显著低于接种TSGH8301/V细胞株的小鼠肿瘤(配对型学生t检验，**P＜0.01、*P＜0.05)。再次显示在活体状况下，促进EMP2的表达，确实可以抑制癌细胞的生长。
透过图4A、图4B、图5、图6及图7可知，EMP2基因为抑癌基因。亦即，藉由调控EMP2的表达，可以抑制癌细胞的生长或癌症的恶化进展。
请参阅图8。此为反转录聚合酶链式反应(reversetranscription-polymerasechainreaction,RT-PCR)的结果图。详细地说，图8左显示TSGH8301(即Stable8301)、TSGH8301/V(即StableGFP)以及TSGH8301/EMP2-2(即StableEG2)等稳定型细胞株(stablecellline)表达的EMP2与αV、α6、β1及β3等插入素在mRNA层次表达上的关系。图8右则显示含有GFP载体(即GFP)以及含有可过度表达EMP2的GFP-EMP2载体(即EMP2)等短暂转染细胞株(transienttransfectioncellline)，经过48小时后，其中的EMP2与αV、α6、β1及β3等插入素在mRNA层次表达上的关系。而在图8中，β-actin是当做常务性基因以便进行标准化之用。
透过图8可以得知，无论在稳定型细胞株或是在短暂转染细胞株中，EMP2表达量的上升，将会促进αV、α6、β1及β3等插入素在mRNA层次上的表达。亦即，可以促进EMP2表达的调控物，亦将能够促进包括αV、α6、β1及β3等插入素的表达。
请参阅图9。此为另一RT-PCR的结果图。详细地说，图9显示TSGH8301(即8301)以及TSGH8301/EMP2-2(即EMP2)等稳定型细胞株的EMP2表达，与α1及α5等插入素在mRNA表达层次上的关系。透过图9可以得知，在TSGH8301以及TSGH8301/EMP2-2等稳定型细胞株中，EMP2表达量的上升，将会抑制α1及α5等插入素在mRNA层次上的表达。亦即，可以促进EMP2表达的调控物，亦将能够抑制包括α1及α5等插入素的表达。
请参阅图10A及图10B。透过实时聚合酶连锁反应(real-timePCR)分别针对TSGH8301以及TSGH8301/EMP2-2(即8301/EMP2)等稳定型细胞株，分析EMP2与αV及β3等插入素在mRNA层次表达上的关系。其中，图10A及10B的纵坐标分别为αV及β3插入素mRNA表达量相较于TATA结合蛋白质(TATA-bindingprotein,TBP)mRNA的相对定量值(relativequantification)。图10A及图10B的横坐标，则都代表TSGH8301以及TSGH8301/EMP2-2两细胞株。透过图10A及图10B再次证实，在TSGH8301以及TSGH8301/EMP2-2等细胞株中，EMP2表达量的上升，将会促进αV及β3等插入素在mRNA层次上的表达。亦即，可以促进EMP2表达的调控物，也将能够促进包括αV及β3等插入素的表达。
整理以上图1A至图10B所示，不管是异黄酮类化合物，或是可以表达EMP2的载体，均可以做为促进EMP2表达的调控物。而且此等调控物促进EMP2表达后，不但可以抑制癌细胞的生长或癌症的恶化进展，也可以增加插入素的表达。也就是说，当某种疾病需要促进神经生长以作为治疗时，可以透过上述通过促进EMP2表达，来增加插入素表达的调控物(即异黄酮类化合物、或可表达EMP2的载体)，提高插入素的表达，藉以促进神经系统的再生修复。亦即，可以增加插入素表达的调控物及/或因子，将可以进一步通过促进神经修复或再生的方式，治疗部分或完全失去功能的神经损伤等相关疾病。
此外，承接上开论述，本发明亦利用EMP2及插入素的干扰性核醣核酸(RNAinterference,RNAi)做为工具，以针对上开已初步说明的EMP2及插入素两种蛋白质表达的关系，做进一步探究。
请续参阅图11。此为另一real-timePCR的相对定量结果图。详细地说，图11的结果，是探讨将针对αV及β3插入素的小发夹RNA(smallhairpinRNA,shRNA)，分别转染到TSGH8301以及TSGH8301/EMP2-2(即8301/EMP2)等稳定型细胞株后，透过调控插入素表达对于EMP2表达的影响。图11的纵坐标是指EMP2的mRNA相较于TBP的mRNA表达的相对定量值。横坐标则代表TSGH8301以及TSGH8301/EMP2-2两细胞株，分别转染针对β3插入素的shRNA(即sh-integrinβ3)或针对αV插入素的shRNA(即sh-integrinαV)后，以及未经转染(即Ctl组)的细胞株形态。其中，sh-integrinβ3A1、sh-integrinβ3C1、sh-integrinαVH1及sh-integrinαVG1的shRNA序列分别为
SEQIDNO.1
5’-CCGGCATTATGTTTACAGAGGACAACTCGAGTTGTCCTCTGTAAACATAATGTTTTT-3’、
SEQIDNO.2
5’-CCGGCCCTGTTACAATATGAAGAATCTCGAGATTCTTCATATTGTAACAGGGTTTTT-3’、
SEQIDNO.3
5’-CCGGGCCTTACAAATACAACAACAACTCGAGTTGTTGTTGTATTTGTAAGGCTTTTTG-3’及
SEQIDNO.4
5’-CCGGCGAGGGAAGTTACTTCGGATTCTCGAGAATCCGAAGTAACTTCCCTCGTTTTTG-3’。而经上述两类shRNA转染后，TSGH8301以及TSGH8301/EMP2-2细胞株中的β3插入素及αV插入素的表达，也相对应地受到抑制。
透过图11可知，无论是TSGH8301或TSGH8301/EMP2-2细胞株，经转染β3插入素的shRNA或αV插入素的shRNA后，其中EMP2的表达相较于未经转染者（8301/EMP2-Ctl组），均显著降低(配对型学生t检验，**P<0.001、*P<0.05)。显示在细胞中抑制插入素的表达，也将会抑制EMP2的表达。也就是说，当抑制剂得以抑制插入素的表达(如β3或αV插入素的shRNA等)时，此抑制剂亦可以同时用来抑制EMP2的表达。
请续参阅图12A及12B。此亦为real-timePCR的相对定量值结果图。其中图12A及图12B的结果，是探讨将针对EMP2的小干扰RNA（smallinterferingRNA,siRNA）转染到TSGH8301稳定型细胞株后，因之影响EMP2的表达，分别相对于αV及β3插入素表达的影响。图12A及图12B的纵坐标，分别是指αV及β3插入素的mRNA相较于TBP的mRNA的相对定量值。横坐标则表示TSGH8301细胞株分别转染针对EMP2的siRNA(即si-EMP2-2H、si-EMP2-4H、si-EMP2-2G及si-EMP2-2G)后，或未经转染(即Ctl组)的细胞株形态。而经上述EMP2的siRNA转染后，TSGH8301细胞株中的EMP2的表达，也相对应地受到抑制。
透过图12A及图12B可知，TSGH8301细胞株经过EMP2的siRNA转染后，无论是αV插入素或β3插入素，相较于未经转染者，其表达均显著降低(单因子的变异数分析，P分别小于0.05及0.001)。显示在细胞中抑制EMP2的表达，将会同时也抑制了插入素的表达。亦即，当抑制剂得以抑制EMP2的表达(如EMP2的siRNA)时，此抑制剂亦可以同时用来抑制插入素的表达。
进一步来说，图12A及图12B显示，当投以EMP2的RNAi(如siRNA)时，细胞中的EMP2不但因此被抑制，也同时抑制了插入素的表达。因此，当某些疾病需要抑制插入素表达以做为治疗目的时，像EMP2RNAi的调控物即可利用来治疗这些疾病。举例来说，需要抑制插入素的表达来治疗的疾病，包括癌症、多发性硬化症、克隆氏症、干癣、类风湿性关节炎、急性冠状动脉症候群等。
而从另一方面来看，由于TSGH8301细胞株是人类膀胱癌细胞株，且从上开显示的结果来看，调控TSGH8301细胞株插入素的表达，当可藉由调控EMP2的表达来达成(如见图8、图9、图10A、图10B、图12A及图12B等)。也就是说，相较于先前技术仅针对EMP2与女性荷尔蒙调控途径相关的疾病做探讨，本发明是藉由与女性荷尔蒙调控的生理途径无关的人类膀胱癌细胞模式，证实了利用对于EMP2表达的调控，可以在此模式中也调控插入素的表达。
承上，本发明所述的异黄酮类化合物、可表达EMP2的载体或是EMP2的si/shRNA，均非属透过拮抗作用来达到调控目的的拮抗剂(antagonist)调控物。亦即，本发明揭露了一种非拮抗剂调控物，该非拮抗剂调控物可用于非受女性荷尔蒙调控的途径中，调控EMP2的表达，并藉以调控插入素的表达。
综上所述，本说明书揭露了异黄酮类化合物可以活化EMP2基因的表达。此外，本说明书也揭露了透过基因转染来活化EMP2基因的表达，以及透过核糖核酸干扰技术，分别抑制EMP2基因或插入素蛋白质家族的表达，证实这两种膜蛋白质会彼此互相调控。再者，当EMP2表达变化时，插入素受体蛋白质家族的表达，也会有相同性质的上升或下降的变化。因此，透过调节EMP2的基因活性，可以成为控制插入素家族受体蛋白质表达的另一种有效工具。
所以，我们可以透过异黄酮类化合物、基因转染或核糖核酸干扰技术等非传统特殊抗体的模式，来调控EMP2基因表达，进而控制插入素蛋白质家族的表达，以达到临床治疗人类疾病的目的。
此外，本说明书揭露了异黄酮类化合物可以活化EMP2基因的表达，而高表达的EMP2将可以抑制膀胱癌的生长。在临床上，带有EMP2表达的上泌尿道癌症病患，相较于未有EMP2表达或EMP2表达较低者，其手术后存活率较高。而更进一步结合如上所述的各项实验结果后，可以得知本说明书揭露了一种调控物，该调控物可以调控插入素及EMP2的表达，而用以治疗膀胱癌。
透过如上所述的各项实验结果，可知本说明书清楚揭露了EMP2与插入素蛋白质家族互相调控的关系。而基于此等关系，本说明书具体揭露了用以调控EMP2表达的调控物，可以做为用以治疗与插入素相关的疾病的医药组合物。也具体揭露了用以调控插入素表达的调控物，可以做为治疗与EMP2相关疾病的医药组合物等实用的独特技术。
具体而言，以下所列的实例可以对本发明做更清楚的描述：
实施例1.一种用以治疗与插入素(integrin)相关疾病的医药组合物。其包含调控物，该调控物用以调控上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)的表达，该调控物为异黄酮类化合物、或可表达该EMP2的载体或其组合或针对EMP2的干扰性核醣核酸(RNAinterference,RNAi)其中之一。
实施例2.如实例1所述的医药组合物。其中该插入素是选自由αv插入素、β3插入素、与αvβ3插入素所组成的群组的其中之一。
实施例3.如实例1或2所述的医药组合物。其中该异黄酮类化合物为金雀异黄酮(Genistein)，且当该调控物为：该金雀异黄酮、该载体或其组合时，该调控物用以促进插入素的表达，该相关的疾病为需促进神经生长以及治疗的疾病；以及该干扰性核醣核酸时，该调控物用以抑制该插入素(integrin)的表达，该相关的疾病为癌症、多发性硬化症(multiplesclerosis)、克隆氏症(Crohn'sdisease)、干癣(psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、急性冠状动脉症候群(acutecoronarysyndromes)。
实施例4.一种用以治疗与插入素(integrin)相关的疾病的医药组合物。其包含非拮抗剂调控物，该非拮抗剂调控物可用于非受女性荷尔蒙调控的途径中，调控上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)的表达。
实施例5.一种抑制插入素(integrin)的表达的抑制剂。其中该抑制剂用于非受女性荷尔蒙调控的途径中，抑制上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)的表达。
实施例6.一种抑制上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)的表达的抑制剂。其中该抑制剂用以抑制插入素(integrin)的表达。
实施例7.一种用以治疗与上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)相关的疾病的医药组合物。其包含调控物，该调控物用以抑制插入素(integrin)的表达。
实施例8.如实例7所述的医药组合物。其中该插入素是选自由αv插入素、β3插入素、与αvβ3插入素所组成的群组的其中之一，该抑制剂是用以针对该等插入素的干扰性核醣核酸(RNAinterference,RNAi)。
实施例9.一种用以治疗膀胱癌的医药组合物。其包含调控物，该调控物调控插入素的表达，并调控上皮膜蛋白质-2(epithelialmembraneprotein2,EMP2)的表达。
实施例10.如实例9所述的医药组合物。其中该插入素是选自由α1插入素、α5插入素、αv插入素、β3插入素、与αvβ3插入素所组成的群组的其中之一。
惟值得注意，纵使本发明已由上述的实例所详细叙述，而可由在此领域具通常知识者任施匠思而为诸般修饰，然该等修饰皆不脱离如附申请专利范围所欲保护者。
Claims (1)
1.针对插入素的干扰性核醣核酸在制备抑制上皮膜蛋白质-2的表达的药物中的应用，所述插入素是选自由αV插入素、β3插入素或其组合所组成的群组的其中之一。
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