RU2543386C2 - Производные пиразолопиримидина и их применение в качестве ингибиторов pde10 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), которое обладает ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 10. В формуле (I) Rпредставляет собой водород, галоген или низший алкил; кольцо А представляет собой необязательно замещенные 6-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в качестве гетероатомов, или группу, содержащую циклоалифатическое 6-членное кольцо, конденсированное с указанным гетероарилом, которое выбрано из 6-членного циклоалкана и алифатического 6-членного гетероциклического кольца, содержащего атом кислорода; кольцо В представляет собой необязательно замещенные 4-6-членную моноциклическую содержащую азот гетероциклическую группу, которая может дополнительно содержать атом кислорода или 3-6-членную моноциклическую углеводородную группу, которая необязательно частично насыщена; Rпредставляет собой водород; низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из низшего алкокси; или низший циклоалкил. Значения радикалов R,Y, а также заместителей кольца А и В приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, к способу лечения или предотвращения шизофрении, тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства, заболевания, имеющего в качестве симптома недостаток познавательной способности, аффективного расстройства или эпизода настроения, каждый из которых опосредован активностью фосфодиэстеразы 10. 10 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразолопиримидина, обладающим превосходной ингибирующей фосфодиэстеразу 10 (PDE10) активностью и применимым в качестве фармацевтических средств, и к способам получения таких соединений и их применению.

Уровень техники

Фосфодиэстераза циклических нуклеотидов (далее называемая фосфодиэстеразой или PDE) является ферментом, который гидролизует фосфодиэфирную связь в циклических нуклеотидах, таких как цАМФ (циклический 3',5'-монофосфат аденозина) или цГМФ (циклический 3',5'-монофосфат гуанозина) и т.д., в качестве субстрата, образуя при этом нуклеотиды, такие как 5'-АМФ (5'-монофосфат аденозина) или 5'-ГМФ (5'-монофосфат гуанозина) и т.д.

Циклические нуклеотиды, такие как цАМФ и цГМФ, принимают участие в регуляции многих функций в живом организме в качестве вторичных мессенджеров передачи внутриклеточных сигналов. Внутриклеточные концентрации цАМФ и цГМФ, которые изменяются в ответ на внеклеточные сигналы, регулируются балансом между ферментами, принимающими участие в синтезе цАМФ и цГМФ (аденилатциклазой и гуанилатциклазой), и PDE, принимающей участие в гидролизе таких ферментов.

Что касается PDE млекопитающих, до сих пор были выделены и идентифицированы многие типы PDE у млекопитающих, их классифицировали на множество семейств согласно гомологии аминокислотной последовательности, биохимическим свойствам, характеризации ингибиторами и т.д. (Francis et al., Prog. Nucleic Acid Res., vol. 65, pp. 1-52, 2001).

Среди таких различных семейств PDE млекопитающих, фосфодиэстераза 10 (PDE10) [более конкретно фосфодиэстераза 10А (PDE10A)] распознает как цАМФ, так и цГМФ в качестве субстрата. Описано, что PDE10 имеет более высокую аффинность к цАМФ. Кроме того, выделены и идентифицированы кДНК PDE10A человека, мыши и крысы. Более того, было подтверждено существование белков PDE10. ((Fujishige et al., J. Biol. Chem., vol. 274, pp. 18438-18445, 1999;.Kotera et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 261, pp. 551-557, 1999; Soderling et al., Proc. Natl. Sci. USA, vol. 96, pp. 7071-7076, 1999;.and Loughley et al., Gene, vol. 234, pp. 109-117, 1999).

Что касается ингибирующих PDE10 соединений (ингибиторов PDE10), то есть соединений, обладающих ингибирующим воздействием на ферментативную активность PDE10, описаны следующие соединения.

Например, в ЕР 1250923 (Pfizer) и WO 2005/082883 (Pfizer) в качестве ингибиторов PDE10 описаны папаверин и различные ароматические гетероциклические соединения, такие как соединения хиназолина и изохиназолина.

В этих публикациях описано также, что ингибиторы PDE10 являются применимыми для лечения или профилактики заболеваний или состояний, таких как

психотическое заболевание:

например, шизофрения, шизофрениформное заболевание, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, вызванное веществом психотическое расстройство, параноидное или шизоидное расстройство личности и т.д.;

тревожное расстройство:

например, паническое расстройство, агорафобия, специфическая фобия, социальная фобия, обессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство и т.д.;

нарушение движений:

например, болезнь Хантингтона, дискинезия, связанная с терапией агонистом допамина, болезнь Паркинсона, синдром усталых ног и т.д.;

привыкание к чрезмерному употреблению лекарственного средства:

например, хронический алкоголизм, аддикция к амфетамину, кокаину или опиату и т.д.;

нарушения, имеющие дефицит познавательной способности в качестве симптома:

например, деменция (в том числе болезнь Альцгеймера, слабоумие вследствие множественных инфарктов и т.д.), делирий, нарушение, вызывающее потерю памяти, посттравматическое стрессовое нарушение, задержка психического развития, расстройство научения, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), связанное с возрастом снижение познавательной способности и т.д.;

аффективное расстройство:

например, депрессивный эпизод тяжелой степени, дистимическое расстройство, незначительное депрессивное расстройство, биполярное депрессивное расстройство (включающее в себя биполярное депрессивное расстройство I и биполярное депрессивное расстройство II), циклотимическое нарушение и т.д., или

эпизод настроения:

например, большой депрессивный эпизод, маниакальный или смешанный эпизод, гипоманиакальный эпизод и т.д.

Кроме того, в них описано также, что ингибиторы PDE10 являются применимыми для лечения или профилактики нейродегенеративных нарушений, например, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона, и т.д.

В публикации Menniti et al. [Menniti et al., Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8(1): 54-59) описано, что ингибиторы PDE10 обладают потенциалом в качестве антипсихотических агентов вместе с потенциалом улучшения когнитивных симптомов при шизофрении.

В WO 2003/000693 (Bayer) описаны соединения имидазотриазина в качестве ингибиторов PDE10. В этой заявке описано также, что ингибиторы PDE10 применимы для лечения или профилактики нейродегенеративных нарушений, особенно болезни Паркинсона.

В WO 2003/014117 (Bayer) описаны различные соединения пирролоизохинолина в качестве ингибиторов PDE10. В ней описано также, что эти соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении активности PDE10, проявляют антипролиферативную активность и являются применимыми для лечения рака. Кроме того, в ней описано, что эти соединения применимы для лечения состояний боли и/или для снижения температуры тела при лихорадочном состоянии.

В WO 2005/12485 (Bayer) описано, что ингибиторы PDE10 применимы для стимуляции секреции инсулина из клеток поджелудочной железы. Кроме того, в ней описано, что ингибиторы PDE10 являются применимыми для лечения или профилактики диабета и связанных с ним заболеваний, например, диабета типа 1 или типа 2, инсулинорезистентного диабета у подростка (MODY), латентного аутоиммунного диабета взрослого человека (LADA), ослабленной толерантности к глюкозе (IGT), пониженного содержания глюкозы в крови натощак (IGF), обусловленного беременностью диабета, метаболического синдрома Х и т.д.

Смотрите также WO 2005/120514 (Pfizer), в которой описаны ингибиторы PDE10, которые, как сообщается, являются применимыми для уменьшения массы тела и/или ожирения при лечении страдающих ожирением пациентов. Кроме того, в ней описано, что эти ингибиторы PDE10 являются применимыми для лечения инсулинорезистентного диабета (NIDDM), метаболического синдрома и непереносимости глюкозы, и т.д.

Что касается соединений пиразолопиримидина, в настоящее время известны следующие соединения.

В WO 2007/076055 (Entremed Inc.) описаны соединения пиразолопиримидина, обладающие действием в качестве антагониста активированного рецептора протеиназы. Однако они явно отличаются от соединений настоящего изобретения на основе их фармакологического действия и структуры.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые соединения, обладающие превосходной ингибирующей PDE10 активностью, способы получения таких соединений, применение соединений и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и тому подобное.

Авторами настоящего изобретения были найдены новые соединения пиразолопиримидина, обладающие превосходной ингибирующей PDE10 активностью, что таким образом привело к завершению изобретения.

То есть настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой [I]

в которой

R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил или циано;

кольцо А представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу;

кольцо В представляет собой необязательно замещенную 3-6-членную моноциклическую группу; и

Y представляет собой необязательно замещенную аминогруппу,

необязательно замещенную циклическую аминогруппу,

необязательно замещенный алифатический 3-6-членный моноциклилокси,

необязательно замещенный низший алкил или

необязательно замещенный низший алкил-О-,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболевания, содержащему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы [I] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также к применению указанного соединения для изготовления лекарственного средства.

Более того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффект изобретения

Соединения формулы [I] или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению обладают превосходной ингибирующей PDE10 активностью (то есть ингибирующей активностью в отношении ферментативной активности фосфодиэстеразы 10).

Промышленная применимость

Соединения настоящего изобретения и фармацевтическая композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента, являются применимыми для лечения или профилактики заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности PDE10 (то есть ингибированием ферментативной активности фосфодиэстеразы 10) [например, шизофрении, тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства, заболевания, имеющего в качестве симптома недостаток познавательной способности, и эпизода настроения, и т.д.].

Лучший способ осуществления изобретения

В настоящем изобретении нижеследующие термины имеют следующие значения, если не указано иначе.

Низший алкил, в том числе “низший алкил” в группе (низший алкил)амино или ди(низший алкил)амино и тому подобное, включает в себя неразветвленную или разветвленную группу, имеющую 1-6 атомов углерода (С_1-6), предпочтительно, 1-4 атома углерода (C_1-4). Низший алкил конкретно включает в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил и тому подобное.

Низший циклоалкил включает в себя циклическую группу, имеющую 3-8 атомов углерода (С_3-8), предпочтительно, 3-6 атомов углерода (C_3-6). Кроме того, включены циклоалкилы, имеющие 1-2 низших алкильных заместителя у их циклического остатка. Низший циклоалкил конкретно включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.

Низшие циклоалканы включают в себя кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода (С_3-8), предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода (C_3-6). Кроме того, включены циклоалканы, имеющие 1-2 низших алкильных заместителя у их циклического остатка. Низший циклоалкан конкретно включает в себя циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан и тому подобное.

Низшие алкокси включают в себя алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (С_1-6), предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода (C_1-4). Кроме того, включена любая группа низший алкил-О- или низший циклоалкил-О-. Низший алкокси конкретно включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси и тому подобное.

Низший алканоил включает в себя неразветвленную или разветвленную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода (С_2-7), предпочтительно, от 2 до 5 атомов углерода (С_2-5). Кроме того, низший алканоил включает в себя любую группу из групп низший алкил-CO- или низший циклоалкил-СО-. Низший алканоил конкретно включает в себя формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, изобутаноил, пивалоил и тому подобное.

Низший алкилен включает в себя неразветвленную или разветвленную группу, имеющую 1-6 атомов углерода (С_1-6), предпочтительно, 1-4 атома углерода (С_1-4).

Низший алкенил и низший алкенилен включают в себя группы, имеющие 2-7 атомов углерода (С_2-7), предпочтительно 2-5 атомов углерода (С_2-5) и по меньшей мере одну двойную связь.

Низший циклоалкенил включает в себя циклическую группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода (C_3-8), предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода (С_3-6). Низший циклоалкенил включает в себя также низшие циклоалкенилы, имеющие 1-2 низших алкильных заместителя у их циклического остатка.

Галоген включает в себя фтор, хлор, бром или йод.

Галоген(низший алкил) включает в себя низший алкил, замещенный атомами галогена (обычно от 1 до 5, предпочтительно 1-3 атомами галогена). Галоген(низший алкил) конкретно включает в себя фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, перфторалкил и тому подобное. Более конкретно он включает фторметил, дифторметил, трифторметил и тому подобное.

Галоген(низший алкокси) включает в себя низший алкокси, замещенный атомами галогена (обычно от 1 до 5, предпочтительно, 1-3 атомами галогена). Галоген(низший алкокси) конкретно включает в себя фторалкокси, дифторалкокси, трифторалкокси, перфторалкокси и тому подобное. Более конкретно галоген(низший алкокси) включает в себя дифторметокси, трифторметокси и тому подобное.

Арил включает в себя С_6-14-моноциклическую, -бициклическую или -трициклическую ароматическую углеводородную группу, предпочтительно, C_6-10-моноциклические или -бициклические арилы. Арилы конкретно включают в себя фенил, нафтил, фенантрил, антрил и тому подобное.

Замещенный амино включает в себя моно- или дизамещенный ациклический амино.

Циклический амино включает в себя 1-пирролидинил, 1-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил и тому подобное.

Вторичной гидрокси является гидрокси, который соединяется с атомом углерода, соединенным с одним атомом водорода и двумя атомами углерода.

Третичный гидрокси является гидрокси, который соединяется с атомом углерода, соединяющимся с тремя атомами углерода.

В соединении формулы [I] настоящего изобретения R¹ включает в себя водород, галоген, низший алкил или циано, предпочтительным является атом водорода.

Гетероциклический остаток "необязательно замещенной гетероциклической группы", представленной кольцом А, предпочтительно, включает в себя "моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в качестве гетероатомов, или группу, имеющую конденсированное с ним алифатическое 5-6-членное кольцо". "Алифатическое 5-6-членные кольцо", которое становится конденсированным, включает в себя 5-6-членный циклоалкан и алифатическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо (предпочтительно, 5-6-членное гетероциклическое кольцо имеет гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, в частности атома кислорода), например, в частности, циклогексан, тетрагидропиран и тому подобное.

Конкретные примеры гетероциклического остатка включают в себя пиридил, пиразинил, хинолил, хиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил и тому подобное. Среди них предпочтительными являются пиразинил, хинолил, хиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил и пиразоло[1,5-а]пиримидинил и особенно предпочтительными являются пиразинил и хиноксалинил. Кроме того, гетероциклический остаток предпочтительно имеет структуру, представленную формулой [II]:

в которой

X^a представляет собой N или СН и

кольцо X^b представляет собой кольцо бензола, кольцо пиридина или алифатическое 5-6-членное кольцо или оно отсутствует.

Конкретные примеры гетероциклического остатка включают в себя пиридин-2-ил, пиразин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил, 7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил, пиридо[3,4-b]пиразин-2-ил, пиридо[3,4-b]пиразин-3-ил и тому подобное. Среди них предпочтительными являются пиразин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил, пиридо[3,4-b]пиразин-2-ил и пиридо[3,4-b]пиразин-3-ил и тому подобное и особенно предпочтительными являются пиразин-2-ил и хиноксалин-2-ил.

"Необязательно замещенная гетероциклическая группа", представленная кольцом А, может быть незамещенной или может иметь 1 или более (например, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3) заместителей, которые являются одинаковыми или разными. Примеры такого заместителя включают в себя

низший алкил;

низший циклоалкил;

галоген;

галоген(низший алкил);

гидрокси,

низший алкокси;

галоген(низший алкокси);

необязательно замещенный амино (например, он может иметь 1-2 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила, галогена и т.д.); и необязательно замещенный циклический амино (например, он может иметь 1-3 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила, галогена и тому подобного). Среди них предпочтительными являются низший алкил, циклоалкил, галоген, галоген(низший алкил), необязательно замещенный амино и необязательно замещенный циклический амино. Особенно предпочтительными являются низший алкил и галоген.

Предпочтительное кольцо А включает в себя группу формулы [VI] или [VII]:

в которых Х^с представляет собой кольцо бензола, кольцо пиридина или алифатическое 5-6-членное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила; циклоалкила; галогена; галоген(низшего алкила); амино, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и галогена; и циклического амино, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и галогена;

R^4a представляет собой водород или низший алкил, в частности метил;

R^4b представляет собой водород или низший алкил, в частности метил;

R^4c и R^4d независимо выбраны из низшего алкила; циклоалкила; галогена; галоген(низшего алкила); амино, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и галогена; и циклического амино, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разыми и выбраны из низшего алкила и галогена.

"Алифатическое 5-6-членное кольцо" в X^b или X^c включает в себя 5-6-членный циклоалкан и алифатическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо (предпочтительно, алифатическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо имеет гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, в частности атома кислорода).

Конкретный пример кольца А включает в себя

3-метилпиразин-2-ил;

3,6-диметилпиразин-2-ил;

3,5,6-триметилпиразин-2-ил;

3-метилпиридин-2-ил;

3,6-диметилпиридин-2-ил;

3-метилхиноксалин-2-ил;

3-этилхиноксалин-2-ил;

4-этилхиноксалин-2-ил;

3-трифторметилхиноксалин-2-ил;

3,6-диметилхиноксалин-2-ил;

3,7-диметилхиноксалин-2-ил;

3,8-диметилхиноксалин-2-ил;

7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил;

3-метил-7-трифторхиноксалин-2-ил;

3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил;

5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил;

3-метилхинолин-2-ил;

4-метилхинолин-2-ил;

3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил;

3-метил-5-пропилпиразин-2-ил;

2-метил-5-пропилпиразин-3-ил;

2,6-диметил-5-пропилпиразин-3-ил;

5-изобутил-2-метилпиразин-3-ил;

2,6-диметил-5-изобутилпиразин-3-ил;

2,6-диметил-5-циклопропилпиразин-3-ил;

2-метилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил;

3-метилпиридо[3,4-b]пиразин-2-ил;

2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил;

3-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил; и

6-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил;

в особенности 3-метилхиноксалин-2-ил и 7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил.

Моноциклический остаток "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группы", представленной кольцом B, включает в себя "4-6-членную моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу" и "3-6-членную моноциклическую углеводородную группу". Среди них предпочтительными являются "4-5-членное моноциклическое азотсодержащее алифатическое гетероциклическое кольцо" и "3-5-членная моноциклическая алифатическая углеводородная группа". Более предпочтительной является "4-5-членная моноциклическая азотсодержащая алифатическая гетероциклическая группа, имеющая связь у атома азота циклической группы".

Конкретные примеры “4-6-членной моноциклической азотсодержащей гетероциклической группы" включают в себя пирролидинил, азетидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и соответствующую ей ненасыщенную моноциклическую группу, которая является частично или полностью ненасыщенной. Среди них предпочтительными являются пирролидинил, азетидинил, пиразолидинил и соответствующая им ненасыщенная моноциклическая группа, которая является частично или полностью ненасыщенной. Среди них более предпочтительными являются 1-пирролидинил, 1-азетидинил, 1-пиразолидинил и соответствующая им ненасыщенная моноциклическая группа, которая является частично или полностью ненасыщенной (например,

, 1-пиразол и тому подобное), 1-пирролидинил и 1-азетидинил являются еще более предпочтительными и 1-пирролидинил является особенно предпочтительным.

Примеры "3-6-членной моноциклической углеводородной группы" включают в себя C_3-6циклоалкил, который необязательно является частично ненасыщенным. Конкретные примеры ее включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное. Среди них предпочтительными являются циклопентил, циклопентенил (1-циклопентенил и тому подобное) и тому подобное.

Примеры "3-6-членной моноциклической группы" включают в себя 1-пирролидинил, 1-азетидинил, 1-пиразолил, циклопропил, циклопентил, циклопентен-1-ил и тому подобное.

“Необязательно замещенная 3-6-членная моноциклическая группа”, представленная кольцом B, может быть незамещенной или может иметь 1 или более (например, от 1 до 3) заместителей, которые являются одинаковыми или разными. Примеры таких заместителей включают в себя

галоген;

оксо;

гидрокси;

необязательно замещенный низший алкил (например, он может иметь 1-2 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси, низшего алкокси и тому подобного);

низший алкокси;

(низший алкил)сульфонилокси;

необязательно замещенный амино (например, он может иметь 1-2 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и тому подобного) и тому подобное. Среди них предпочтительными являются галоген; гидрокси; необязательно замещенный низший алкил (например, он может иметь 1-2 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси, низшего алкокси и тому подобного) и тому подобное и особенно предпочтительным является галоген, в частности фтор.

Предпочтительные примеры Y включают группу, представленную следующей формулой [III]:

-Z-R² [III],

в которой

Z представляет собой -N(R³)-, -O- или C_1-2алкилен;

R³ представляет собой водород; низший алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси; или низший циклоалкил; и

R² представляет собой

(1) низший алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, низшей алкокси, низшего циклоалкила, гидроксизамещенного низшего циклоалкила, галоген(низшего алкила) и моно- или ди(низший алкил)амино, или

(2) необязательно замещенную алифатическую 3-6-членную моноциклическую группу.

Z, предпочтительно, представляет собой -N(R³)- или -О-, более предпочтительно, -N(R³)-.

R³, предпочтительно, представляет собой водород или низший алкил (например, метил), более предпочтительно, водород.

"Низший алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, низшего алкокси, низшего циклоалкила, гидроксизамещенного низшего циклоалкила, галоген(низшего алкила) и моно- или ди(низший алкил)амино, представляющий радикал R², предпочтительно, представляет собой гидроксизамещенный низший алкил, необязательно замещенный галоген(низшим алкилом). Гидрокси "гидроксизамещенного низшего алкила" R², предпочтительно, представляет собой вторичный или третичный гидрокси, в частности, третичный гидрокси.

Конкретный пример "низшего алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, низшего алкокси, низшего циклоалкила, гидроксизамещенного низшего циклоалкила, галоген(низшего алкила) и моно- или ди(низший алкил)амино”, включает в себя

2-гидроксипропан-1-ил,

2-гидрокси-2-метилпропан-1-ил,

1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-3-ил и

3-гидрокси-3-метилбутан-1-ил.

Моноциклический остаток "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группы”, представленной R², предпочтительно, включает в себя 4-6-членную (предпочтительно, 5-6-членную) алифатическую моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома азота и атома серы; C_3-6(предпочтительно, C_5-6)циклоалкил, и тому подобное.

Конкретные примеры моноциклического остатка включают тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиенил, тиетанил, пиперидил, C_3-6циклоалкил (циклогексил, циклопентил, циклобутил и циклопропил) и тому подобное. Среди них тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, C_3-6циклоалкил и тому подобное являются предпочтительными. Среди них тетрагидропиранил, циклогексил и тому подобное являются особенно предпочтительными.

Кроме того, более конкретные примеры моноциклического остатка включают в себя 3- или 4-тетрагидропиранил, 3-тетрагидрофуранил, 3-оксетанил, 3- или 4-тетрагидротиопиранил, 3-тетрагидротиенил, 3-тиетанил, 4-пиперидил, C_3-6циклоалкил и тому подобное. Среди них 3- или 4-тетрагидропиранил, 3-тетрагидрофуранил, 3-оксетанил, 3-тетрагидротиенил, 4-пиперидил, C_3-6циклоалкил и тому подобное являются предпочтительными. Среди них 3- или 4-тетрагидропиранил, 3-тетрагидрофуранил, циклогексил и тому подобное являются еще более предпочтительными.

"Необязательно замещенная алифатическая 3-6-членная моноциклическая группа”, представленная R², может быть незамещенной или может иметь 1 или более (например, 1-3) заместителей, которые являются одинаковыми или разными. Примеры таких заместителей включают в себя галоген, оксо, гидрокси, низший алканоил, низший алкокси и необязательно замещенный низший алкил и тому подобное (например, он может иметь 1-2 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси, низшего алкокси и т.д.). Галоген, оксо, гидроксил, низший алканоил, низший алкокси, низший алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси, являются еще более предпочтительными.

"Необязательно замещенная алифатическая 3-6-членная моноциклическая группа”, представленная R², предпочтительно, представляет собой группу, представленную следующей формулой [IV]:

в которой

X³ представляет собой -О-, -S-, -C(R^2c)(R^2d)- или -SO₂-;

s и t равны, каждый независимо, 1, 2, 3 или 4;

s+t равно 1, 2, 3, 4 или 5, и

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой водород, галоген, оксо, гидрокси, низший алканоил, низший алкокси или низший алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси.

X³ представляет собой, предпочтительно, -О- или -C(R^2c)(R^2d)-.

s и t, предпочтительно, равны 1 или 2, более предпочтительно, 2.

s+t, предпочтительно, равно 2, 3 или 4, более предпочтительно, 3 или 4.

"Необязательно замещенная алифатическая 3-6-членная моноциклическая группа”, представленная R², более предпочтительно, представляет собой группу, представленную следующей формулой [V]:

в которой символы имеют такие же значения, как указаны выше.

Примеры "необязательно замещенного амино", представленного Y, включают в себя незамещенный амино и замещенный амино. Среди них замещенный амино является предпочтительным.

Примеры "замещенного амино”, представленного Y, включают в себя замещенные амино, имеющие 1-2 заместителя, которые являются одинаковыми или разными. Примеры таких заместителей "замещенного амино" включают в себя заместители, которые являются подобными указанным выше группам, представленным R³ и R² в формуле [III].

"Замещенный амино", представленный Y, предпочтительно, является монозамещенным амино. Заместителем в таком случае, предпочтительно, является заместитель, который является подобным указанным выше группам, представленным R² в формуле [III], и более предпочтительно, заместителем, который является подобным "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группе" или "необязательно замещенному низшему алкилу", представленному R².

Конкретные примеры "замещенного амино", представленного Y формулы [I], включают в себя

4-тетрагидропираниламино;

N-метил-N-тетрагидропиран-4-иламино;

(2-гидрокси-2-метилпропан-1-ил)амино;

(4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино;

3-оксетаниламино;

(1-гидроксиметилциклопропан-1-ил)амино;

циклопропиламино;

2-гидроксипропан-1-иламино;

2-метоксиэтан-1-иламино;

4-гидроксициклогексиламино;

4-метоксициклогексиламино;

4-этоксициклогексиламино;

2,2-диметилтетрагидропиран-4-иламино;

2,6-диметилтетрагидропиран-4-иламино;

1,1,1,-трифтор-2-гидроксипропан-3-иламино;

3-тетрагидропираниламино;

2-цианоэтан-1-иламино;

(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино;

1,1-дифторэтан-2-иламино;

1-гидроксициклопропан-1-илметиламино;

3-тетрагидрофураниламино;

1-метилпиперидин-4-иламино;

ди-(1-метоксиэтан-2-ил)амино;

N-циклопропил-N-тетрагидропиран-4-иламино;

N-этил-N-тетрагидропиран-4-иламино;

2-гидроксипропан-1-иламино;

3-гидрокси-3-метилбутан-1-иламино;

2-гидроксициклогексан-1-иламино;

1-гидрокси-2,2-диметилпропан-3-иламино;

1,1-диоксотетрагидротиофен-3-иламино;

1-ацетилпиперидин-4-иламино;

1-пропилпиперидин-4-иламино;

1-этилпиперидин-4-иламино;

1-(N,N-диметиламино)этан-2-иламино; и

4,4-дифторциклогексиламино,

в частности, 4-тетрагидропираниламино, (2-гидрокси-2-метилпропан-1-ил)амино, (4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино, 2-гидроксипропан-1-иламино, 1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-3-иламино и 3-гидрокси-3-метилбутан-1-иламино.

Примеры "циклического амино", представленного Y, предпочтительно, включают в себя 1-пирролидинил, морфолин-4-ил, 1-пиперидил, 1-пиперазинил и тому подобное. Среди них 1-пирролидинил, морфолин-4-ил и тому подобное являются предпочтительными.

Примеры "необязательно замещенного алифатического 3-6-членного моноциклического" остатка в "необязательно замещенном алифатическом 3-6-членном моноциклилокси”, представленном Y, включают в себя остатки, которые аналогичны указанной выше "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группе”, представленной R² в формуле [III].

"Необязательно замещенный низший алкил", представленный Y, может быть незамещенным алкилом или может быть алкилом, имеющим 1 и более (например, от 1 до 3) заместителей, которые являются одинаковыми или разными. Примеры таких заместителей включают в себя необязательно замещенную алифатическую 3-6-членную моноциклическую группу, гидрокси, галоген, циано, низший алкокси, моно- или ди(низший алкил)амино, циклоалкил и тому подобное. Примеры такой "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группы" включают в себя группы, которые аналогичны указанной выше "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группе", представленной R² в формуле [III].

"Необязательно замещенный низший алкил-О-", представленный Y, может быть незамещен или может иметь 1 и более (например, от 1 до 3) заместителей, которые являются одинаковыми или разными. Примеры таких заместителей включают в себя галоген, гидрокси, низший алкокси и тому подобное.

Один аспект настоящего изобретения включает в себя такое соединение формулы [I], в которой R¹ представляет собой водород.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, у которого кольцо А представляет собой необязательно замещенный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в качестве гетероатомов, или группу, имеющую алифатическое 5-6-членное кольцо, конденсированное с ним.

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой группу формулы [II], которая является необязательно замещенной.

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой пиридил, пиразинил, хинолил, хиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой пиридил, пиразинил, хинолил, хиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил и пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой пиразинил, хинолил, хиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил и пиразоло[1,5-а]пиримидинил.

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой пиразинил и хиноксалинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой пиразин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил, пиридо[3,4-b]пиразин-2-ил и пиридо[3,4-b]пиразин-3-ил, каждый из которых является необязательно замещенным.

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой пиразин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых является необязательно замещенным.

Другие аспекты изобретения включают в себя указанное выше соединение, у которого кольцо А может иметь 1 или более (например, от 1 до 6, предпочтительно, от 1 до 3) заместителей, которые являются одинаковыми или разными заместителями, выбранными из низшего алкила; низшего циклоалкила; галогена; галоген(низшего алкила); гидрокси; низшего алкокси; галоген(низшего алкокси); необязательно замещенного амино (например, он может иметь 1-2 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила, галогена и тому подобного); и необязательно замещенного циклического амино (например, он может иметь от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила, галогена и тому подобного).

В одном из этих аспектов заместителями в "необязательно замещенной гетероциклической группе", представленной кольцом А, являются 1-6 заместителей, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила; галогена; галоген(низшего алкила); гидрокси; низшего алкокси; галоген(низшего алкокси); амино, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и галогена; и циклического амино, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и галогена.

В одном из этих аспектов заместителями в "необязательно замещенной гетероциклической группе", представленной кольцом А, являются 1-3 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила; галогена; галоген(низшего алкила); амино, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и галогена; и циклического амино, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила и галогена.

В одном из этих аспектов заместителями в "необязательно замещенной гетероциклической группе", представленной кольцом А, являются 1-3 заместителя, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и галогена.

Другой аспект изобретения включает в себя такие соединения формулы [I], у которых кольцо А представляет собой группу формулы [VI] или [VII].

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой группу формулы [VI].

В одном из этих аспектов кольцо А представляет собой группу формулы [VII].

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, у которого моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом B, является 4-6-членной моноциклической азотсодержащей гетероциклической группой.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом B, является 4-6-членной моноциклической азотсодержащей гетероциклической группой или 3-6-членной моноциклической углеводородной группой.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом B, выбран из группы состоящей из пирролидинила, азетидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и C_3-6циклоалкила или соответствующей им ненасыщенной моноциклической группы.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом B, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, азетидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и соответствующей им ненасыщенной моноциклической группы, которая является частично или полностью ненасыщенной.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе”, представленной кольцом B, является пирролидинилом, азетидинилом, пиразолидинилом и соответствующей им ненасыщенной моноциклической группой, которая, предпочтительно, является полностью или частично ненасыщенной.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом B, является 1-пирролидинилом, 1-азетидинилом, 1-пиразолидинилом и соответствующей им ненасыщенной моноциклической группой, которая является частично или полностью ненасыщенной.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом B, является 1-пирролидинилом, 1-азетидинилом, 1-пиразолилом, циклопропилом, циклопентилом или циклопентен-1-илом.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом B, является 1-пирролидинилом.

Другой аспект изобретения включает указанное выше соединение, у которого "необязательно замещенная 3-6-членная моноциклическая группа", представленная кольцом B, является 3-6-членной моноциклической группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из галогена; оксо; гидрокси; низшего алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси; низшего алкокси; низшего алкилсульфонилокси; и амино, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из низшего алкила.

В одном из этих аспектов "необязательно замещенная 3-6-членная моноциклическая группа", представленная кольцом B, является 3-6-членной моноциклической группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из галогена; гидрокси; низшего алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, у которого Y представлен формулой [III].

В одном из этих аспектов Y представлен формулой [III], в которой Z представляет собой -N(R³)- или -О-.

В одном из этих аспектов Y представлен формулой [III], в которой Z представляет собой -N(R³) -.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, у которого Y представлен формулой [III], в которой R³ является водородом.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, у которого Y представлен формулой [III], в которой "необязательно замещенная алифатическая 3-6-членная моноциклическая группа”, представленная R², является алифатической 3-6-членной моноциклической группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из галогена; оксо; гидрокси; низшего алканоила; низшего алкокси и низшего алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группе" представлен формулой [IV].

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группе" представлен формулой [V].

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в "необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группе", представленной R², выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, оксетанила, тетрагидротиопиранила, тетрагидротиенила, тиетанила, пиперидила, циклогексила, циклопентила и циклобутила.

В одном из этих аспектов моноциклический остаток в “необязательно замещенной алифатической 3-6-членной моноциклической группе", представленной R², выбран из группы, состоящей из 3- или 4-тетрагидропиранила, 3-тетрагидрофуранила, 3-оксетанила, 3- или 4-тетрагидротиопиранила, 3-тетрагидротиенила, 3-тиетанила, 4-пиперидила и C_3-6циклоалкила.

В одном из этих аспектов Y представлен формулой [III], в которой R² представляет собой низший алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, низшего алкокси, низшего циклоалкила, гидроксизамещенного низшего циклоалкила, галоген(низшего алкила) и моно- или ди(низший алкил)амино.

В одном из этих аспектов Y представлен формулой [III], в которой R² представляет собой необязательно замещенную алифатическую 3-6-членную моноциклическую группу.

В одном из этих аспектов Y представлен формулой [III], в которой R² представляет собой

(1) низший алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, низшего алкокси, гидроксизамещенного низшего циклоалкила, галоген(низшего алкила) и моно- или ди(низший алкил)амино; или

(2) 3- или 4-тетрагидропиранила, 3-тетрагидрофуранила, 3-оксетанила, 3-тетрагидротиенила, 4-пиперидила, циклогексила или C_3-6циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из галогена; оксо; гидрокси; низшего алканоила; низшего алкокси; и низшего алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси.

В одном из этих аспектов Y представлен формулой [III], в которой R² выбран из группы, состоящей из 4-тетрагидропиранила; 4-гидрокси-4-метилциклогексила; 2-гидроксипропан-1-ила; 2-гидрокси-2-метилпропан-1-ила; 1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-3-ила и 3-гидрокси-3-метилбутан-1-ила.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, в котором Y представляет собой необязательно замещенную аминогруппу.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, в котором Y представляет собой необязательно замещенную циклическую аминогруппу.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, в котором Y представляет собой необязательно замещенную алифатическую 3-6-членную моноциклилоксигруппу.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, в котором Y представляет собой необязательно замещенный низший алкил.

Другой аспект изобретения включает в себя указанное выше соединение, в котором Y представляет собой необязательно замещенный низший алкил-О-.

Предпочтительно, примеры соединений формулы [I] включают в себя свободную форму каждого из соединений, описанных в примерах (примеры 1.001-1.200, 2.001, 3.001, 4.001-4.005, 5.001 и 5.002), или его фармацевтически приемлемую соль.

Особенно предпочтительные примеры соединений включают в себя соединения, выбранные из группы, состоящей из

2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.001);

N-метил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.002);

5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.003);

1-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола (свободная форма соединения примера 1.006);

5-(2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (пример 1.009);

2-метил-3-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]хиноксалина (свободная форма соединения примера 1.010);

5-циклопент-1-ен-1-ил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (пример 1.011);

транс-4-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола (свободная форма соединения примера 1.013);

2-(5,7-дипирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-3-метилхиноксалина (свободная форма соединения примера 1.019);

(2S)-1,1,1-трифтор-3-{[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}пропан-2-ола (свободная форма соединения примера 1.027);

3-{[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}пропаннитрила (свободная форма соединения примера 1.031);

N-(транс-4-метоксициклогексил)-2-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.047);

2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-N,N-бис-(2-метоксиэтил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.050);

5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-оксетан-3-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (соединение примера 1.058);

1-{[5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола (свободная форма соединения примера 1.059);

N-циклопропил-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.062);

2-(3-этилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(транс-4-метоксициклогексил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.081);

транс-4-({5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола (свободная форма соединения примера 1.085);

(1S,2S)-2-{[2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола (свободная форма соединения примера 1.097);

2-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.109);

2-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.111);

2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-N-[(3R)-1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил]-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.112);

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.114);

2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-N-(1-пропилпиперидин-4-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.123);

N'-[2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамина (свободная форма соединения примера 1.126);

N-(4,4-дифторциклогексил)-2-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (пример 1.133);

N-метил-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (пример 1.158);

((2S)-1-{2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-иламино]пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил}пирролидин-2-ил)метанола (свободная форма соединения примера 1.147);

{(2S)-1-[7-[циклопропил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил]пирролидин-2-ил}метанола (свободная форма соединения примера 1.152);

1-[2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]азетидин-3-ола (свободная форма соединения примера 1.154);

2-метил-3-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]хиноксалина (пример 2.001);

транс-1-метил-4-{[2-(3-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола (свободная форма соединения примера 1.173);

цис-4-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола (свободная форма соединения примера 1.175);

N-метил-2-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.181);

2-метил-1-[(6'-метил-5-пирролидин-1-ил-2,5'-дипиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]пропан-2-ола (свободная форма соединения примера 1.184);

1-{[2-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола (пример 1.187);

1-{[2-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола (свободная форма соединения примера 1.189);

2-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.190);

2-(3-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.197);

2-метил-1-{[2-(3-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}пропан-2-ола (свободная форма соединения примера 1.198);

N-(транс-4-метоксициклогексил)-2-(3-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (свободная форма соединения примера 1.199);

2-(2-метилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (пример 5.001) и

2-(3-метилпиридо[3,4-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина

(пример 5.002);

или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формулы [I] настоящего изобретения могут быть в свободной форме (свободное основание или свободная кислота) или в форме фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя соли неорганических кислот, такие как гидрохлоридные, сульфатные, нитратные, фосфатные или гидроброматные соли, и соли органических кислот, такие как ацетатные, фумаратные, оксалатные, цитратные, метансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные или малеатные соли, и тому подобное. Кроме того, когда соединения настоящего изобретения содержат заместитель(и), такой как карбоксильная группа, фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли с основаниями (например, соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и тому подобное, или соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция).

Соединения формулы [I] или их соли настоящего изобретения включают в себя любую из их внутримолекулярных солей, аддуктов, сольватов или гидратов.

Соединения формулы [I] настоящего изобретения можно получить в соответствии со следующими способами, но способы их получения не должны ограничиваться этими способами.

Способ получения 1

Соединения формулы [I], в которых R¹ представляет собой водород и Y представляет собой необязательно замещенный амино, необязательно замещенный циклический амино, необязательно замещенную алифатическую 3-6-членную моноциклилоксигруппу или необязательно замещенный низший алкокси, то есть соединения, представленные

формулой [Ia¹] [в которой B¹ представляет собой необязательно замещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, Y^a представляет собой необязательно замещенный амино, необязательно замещенный циклический амино, необязательно замещенный алифатический (3-6-членный моноциклил)окси или необязательно замещенный низший алкокси и другие символы имеют значения, указанные выше];

формулой [Ia²] [в которой B² представляет собой необязательно замещенную 3-6-членную моноциклическую группу, в которой моноциклический остаток является ненасыщенным, и другие символы имеют значения, указанные выше]; и

формулой [Ia³] [в которой B³ представляет собой необязательно замещенную 3-6-членную моноциклическую группу, в которой моноциклический остаток является насыщенным, и другие символы имеют значения, указанные выше];

можно получить следующим способом получения.

Соединение формулы [1] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше] подвергают взаимодействию с ацетонитрилом, получая при этом соединение формулы [2] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [2] подвергают взаимодействию с гидразином, получая при этом соединение формулы [3] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [3] подвергают взаимодействию с этилмалонилхлоридом с последующим добавлением нуклеофильного агента, получая при этом соединение формулы [4] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше]. Альтернативно, соединение формулы [3] подвергают взаимодействию с этилгидромалонатом, получая при этом соединение формулы [4].

Соединение формулы [4] подвергают циклизации с получением соединения формулы [5] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [5] подвергают галогенированию, получая при этом соединение формулы [6] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [6] подвергают взаимодействию с соединением формулы [8] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше], получая при этом соединение формулы [7] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [7] подвергают взаимодействию с соединением формулы [9] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше], получая при этом соединение формулы [Ia¹], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы [7] подвергают взаимодействию с соединением формулы [10] [в которой L представляет собой -B(OR)₂, -B(OH)₂ или -SnR₃, R представляет собой низший алкил и другие символы имеют значения, указанные выше], получая при этом соединение формулы [Ia²], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы [Ia²] восстанавливают, получая при этом соединение формулы [Ia³], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Взаимодействие соединения формулы [1] и ацетонитрила проводят подходящим образом в присутствии основания. В качестве такого основания можно подходящим образом применять, например, алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно подходящим образом применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, толуол и тому подобное. Реакцию проводят подходящим образом при температуре от -78°C до 100°C, в частности, при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Взаимодействие соединения формулы [2] и гидразина подходящим образом проводят в присутствии кислоты. В качестве такой кислоты можно подходящим образом применять, например, органические кислоты, такие как уксусная кислота, и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно подходящим образом применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, органические растворители, такие как уксусная кислота, или их комбинацию. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 0°C до 150°C, в частности при температуре от 80°C до 120°C.

Что касается взаимодействия соединения формулы [3] и этилмалонилхлорида, предпочтительные примеры нуклеофильного агента включают в себя спирты, такие как этанол. Реакцию подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания подходящим образом можно применять, например, органические основания, такие как триэтиламин и пиридин. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно подходящим образом применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, метиленхлорид, хлороформ, пиридин и тому подобное или их комбинация. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от -78°C до 100°C, в частности, при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Что касается взаимодействия соединения формулы [3] и этилгидромалоната, реакцию подходящим образом проводят в присутствии агента конденсации. В качестве такого агента конденсации можно подходящим образом применять, например, гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно подходящим образом применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например хлористый метилен, хлороформ, пиридин, диметилформамид и N-метилпирролидон, и тому подобное или их комбинацию. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от -20°C до 60°C, в частности при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Реакцию циклизации соединения формулы [4] подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания подходящим образом можно применять, например, органические основания, такие как диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин, основания металлов, такие как гидрид натрия, или водный раствор аммиака. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, воду, диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпирролидон и тому подобное или их комбинацию. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от -78°C до 100°C, в частности при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Реакцию галогенирования соединения формулы [5] можно проводить путем предоставления соединению возможности взаимодействия с галогенирующим агентом. Примеры такого галогенирующего агента включают в себя оксихлорид фосфора и тому подобное. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, предпочтительно, можно применять толуол, ксилол и тому подобное. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 0°C до 150°C, в частности при температуре от 80°C до 120°C.

Взаимодействие соединения формулы [6] с соединением формулы [8] подходящим образом проводят в присутствии основания. В случае, когда соединением формулы [8] является соединение, имеющее аминогруппу, можно подходящим образом применять в качестве такого основания, например, органические основания, такие как диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин, основания металлов, такие как гидрокарбонат натрия и карбонат калия, и тому подобное. В случае, когда соединением формулы [8] является соединение, имеющее спиртовую гидроксильную группу, в качестве такого основания можно применять, например, основания металлов, такие как гидрид натрия, и тому подобное. В случае, когда соединением формулы [8] является соединение, имеющее фенольную гидроксильную группу, в качестве такого основания можно подходящим образом применять, например, основания металлов, такие как гидрид натрия и карбонат цезия, и тому подобное. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и тому подобное, или их комбинацию. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от -78°C до 100°C, в частности при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Взаимодействие соединения формулы [7] с соединением формулы [9] подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания подходящим образом можно применять, например, органические основания, такие как диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин, основания металлов, такие как гидрокарбонат натрия и карбонат калия, и тому подобное. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно подходящим образом применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и тому подобное или их комбинацию. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от -78°C до 100°C, в частности при температуре от 0°C до 100°C.

Взаимодействие соединения формулы [7] с соединением формулы [10] подходящим образом проводят в присутствии палладиевого катализатора. В качестве такого палладиевого катализатора подходящим образом можно применять палладиевый катализатор с валентностью 0 или валентностью 2, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, ацетат палладия(II). В случае, когда L представляет собой -B(OR)₂ или -B(OH)₂, реакцию подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания подходящим образом можно применять, например, основания металлов, такие как карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, фосфаты щелочных металлов и фториды щелочных металлов, органические основания, такие как триэтиламин, и тому подобное. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе или без растворителя. В качестве такого растворителя можно подходящим образом применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол, толуол, бензол, хлороформ, воду или их комбинацию. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 60°C до 150°C, в частности при температуре от 80°C до 120°C.

Восстановление соединения формулы [Ia²] хорошо осуществляют реакцией каталитического гидрирования, которую проводят в присутствии катализатора, такого как палладий, в атмосфере водорода. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, можно применять растворители типа сложного эфира, такие как этилацетат, спиртовые растворители, такие как этанол, растворители типа эфира, такие как тетрагидрофуран, содержащие галоген растворители, такие как метиленхлорид, или их комбинацию. Реакцию проводят подходящим образом в таком растворителе в атмосфере водорода при давлении от 1 до 3 атм и при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Способ получения 2

Соединения формулы [I], в которых R¹ представляет собой водород и Y представляет собой необязательно замещенный алкил, то есть соединения, представленные следующими формулами:

формулой [Ia⁴] [в которой Y^b представляет собой необязательно замещенный алкил и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше],

формулой [Ia⁵] [в которой каждый символ имеет такие же значения, как указаны выше] и

формулой [Ia⁶] [в которой каждый символ имеет такие же значения, как указаны выше]

можно получить следующим способом получения.

Соединение формулы [3] подвергают взаимодействию с соединением формулы [11] [в которой каждый символ имеет значения, как указанные выше] с последующим добавлением нуклеофильного агента, получая при этом соединение формулы [12] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы {12] подвергают циклизации, получая при этом соединение формулы [13] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [13] подвергают галогенированию, получая при этом соединение формулы [14] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [14] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше] подвергают взаимодействию с соединением формулы [9], получая при этом соединение формулы [Ia⁴], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы [14] подвергают взаимодействию с соединением формулы [10], получая при этом соединение формулы [Ia⁵], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы [Ia⁵] восстанавливают, получая при этом соединение формулы [Ia⁶], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Взаимодействие соединения формулы [11] с соединением формулы [3] можно проводить взаимодействием соединения формулы [11] с галогенирующим агентом, таким как оксалилхлорид, получая при этом хлорангидрид кислоты, с последующим взаимодействием продукта, подобным взаимодействию соединения формулы [3] с этилмалонилхлоридом, как описано в способе получения 1. Соединение формулы [11] можно получить обычным синтетическим способом для получения сложного β-кетоэфира.

Циклизацию соединения формулы [12] подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания можно подходящим образом применять, например, органические основания, такие как диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин, основания металлов, такие как гидрид натрия, или водный раствор аммиака. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, можно подходящим образом применять спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, вода, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и тому подобное или их комбинация. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от -78°C до 100°C, в частности, при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Галогенирование соединение формулы [13] можно проводить таким же способом, как реакцию галогенирования соединения формулы [5], описанную в способе получения 1.

Взаимодействие соединения формулы [14] с соединением формулы [9] можно проводить аналогично взаимодействию соединения формулы [7] с соединением формулы [9], описанному в способе получения 1.

Взаимодействие соединения формулы [14] с соединением формулы [10] можно проводить аналогично взаимодействию соединения формулы [7] с соединением формулы [10], описанному в способе получения 1.

Восстановление соединения формулы [Ia⁵] можно проводить аналогично восстановлению соединения формулы [Ia²], описанному в способе получения 1.

Способ получения 3

Соединения формулы [Ia³] можно получить также следующим способом.

Соединение формулы [3] подвергают взаимодействию с соединением формулы [15] [в которой R представляет собой низший алкил и другие символы имеют значения, указанные выше], получая при этом соединение формулы [16] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [16] подвергают галогенированию для получения соединения формулы [17] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [17] подвергают взаимодействию с соединением формулы [8], получая при этом соединение формулы [Ia³], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Взаимодействие соединения формулы [3] с соединением формулы [15] подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания можно подходящим образом применять, например, алкоксид натрия и тому подобное. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и подходящим образом можно применять, например, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и метоксиэтанол или их комбинация. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 60°C до 160°C, в частности при температуре от 80°C до 130°C.

Галогенирование соединения формулы [16] можно проводить таким же способом, как реакцию галогенирования соединения формулы [5], описанную в способе получения 1.

Взаимодействие соединения формулы [17] с соединением формулы [8] можно проводить таким же способом, как взаимодействию соединения формулы [6] с соединением формулы [8], описанную в способе получения 1.

Способ получения 4

Соединения формулы [I], в которой R¹ не является водородом, то есть соединения, представленные

формулой [Ib¹] [в которой R^1a представляет собой галоген и другие символы имеют значения, указанные выше] и

формулой [Ib²] [в которой R^1b представляет собой низший алкил или циано и другие символы имеют значения, указанные выше]

можно получить следующим способом получения.

Соединение формулы [Ia] подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, получая при этом соединение формулы [Ib¹], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы [Ib¹] подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом или цианирующим агентом, получая при этом соединение формулы [Ib²], которое необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Примеры галогенирующего агента, применяемого в указанном выше способе для получения соединения формулы [Ib¹], включают в себя, например, N-галогенсукцинимид. Эту реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, можно подходящим образом применять, например, галогенсодержашие растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Описанный выше способ получения соединения формулы [Ib²] подходящим образом проводят в присутствии палладиевого катализатора. В качестве такого палладиевого катализатора можно подходящим образом применять палладиевый катализатор с валентностью 0 или валентностью 2, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, дифенилфосфино(dppf)палладий(II) хлорид, ацетат палладия(II) и тому подобное. В качестве такого алкилирующего агента, применяемого в данном способе, можно подходящим образом применять борсодержащие агенты, такие как триметилбороксин, и цинксодержащие агенты, такие как диалкилцинк и алкилцинкгалогенид. В качестве такого цианирующего агента, применяемого в способе, можно подходящим образом применять цианид цинка и тому подобное. В случае, когда борсодержащий агент применяют в качестве алкилирующего агента, реакцию подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания подходящим образом можно применять, например, основания металлов, такие как карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, фосфаты щелочных металлов и фториды щелочных металлов, органические основания, такие как триэтиламин и тому подобное. Этот способ можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, можно подходящим образом применять, например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол, толуол, бензол, хлороформ, воду или их комбинацию. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 60°C до 150°C, в частности, при температуре от 80°C до 120°C.

Способ получения 5

Соединения формулы [Ia⁷] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше] можно получить также следующим способом.

Соединение формулы [19] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше] можно получить таким же способом, как указанные выше способы получения 1-4, из соединения формулы [18] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше], альтернативного соединению формулы [3].

Соединение формулы [19] подвергают гидролизу, получая при этом соединение формулы [20] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [20] подвергают взаимодействию с гидрохлоридом с N,O-диметилгидроксиламина, получая при этом соединение формулы [21] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [21] подвергают взаимодействию с соединением формулы [23] [в которой Hal представляет собой галоген и каждый символ имеет значения, указанные выше], получая при этом соединение формулы [22] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [22] подвергают окислению, получая при этом соединение формулы [24] [в которой каждый символ имеет значения, указанные выше].

Соединение формулы [24] подвергают взаимодействию с соединением формулы [25] [где

означает одинарную связь или двойную связь и каждый символ имеет такие же значения, какие указаны выше], получая при этом соединение формулы [Ia⁷] [в которой каждый символ имеет такие же значения, какие указаны выше].

Гидролиз соединения формулы [19] подходящим образом проводят в присутствии основания. В качестве такого основания применяют гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное. Гидролиз можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, подходящим образом можно применять воду; спирт, такой как метанол, этанол и тому подобное; эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное, или их смесь. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Взаимодействие соединения формулы [20] с гидрохлоридом N,О-диметилгидроксиламина подходящим образом проводят в присутствии агента конденсации, такого как карбодиимидный реагент (в качестве такого карбодиимидного реагента применяют дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и тому подобное), фосфорный реагент (в качестве такого фосфорного реагента применяют диэтилцианофосфат и тому подобное) или реагент типа галогенангидрида кислоты (в качестве такого реагента типа галогенангидрида кислоты применяют алкилхлоркарбонат и тому подобное). Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно подходящим образом применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, можно подходящим образом применять галогенсодержащие растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид. Реакцию проводят подходящим образом при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Взаимодействие соединения формулы [21] с соединением формулы [23] подходящим образом проводят в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, подходящим образом можно применять эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от -78°С до комнатной температуры. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, подходящим образом можно применять тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Окисление соединения формулы [22] подходящим образом проводят в присутствии окисляющего реагента. В качестве такого окисляющего реагента можно подходящим образом применять нитрит натрия. Реакцию можно проводит в присутствии кислоты, такой как конц. хлористоводородная кислота. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, можно подходящим образом применять тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Взаимодействие соединения формулы [24] с соединением формулы [25] подходящим образом проводят в подходящем растворителе. В качестве такого растворителя можно применять любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию, например, подходящим образом можно применять воду, спирт, такой как метанол, этанол и тому подобное, или их смесь. Реакцию подходящим образом проводят при температуре от 0°C до комнатной температуры. Когда в формуле [25] символ

означает одинарную связь, соединение формулы [Ia⁷] можно получить реакцией окисления общепринятым способом после указанного выше взаимодействия соединения формулы [24] с соединением формулы [25].

Исходные соединения в указанных выше схемах получения (способы получения 1-4) можно получить способами, известными в данной области и/или указанными в ссылочных примерах, описанных ниже.

Кроме того, соединениям формулы [I], полученным по указанным выше схемам (способы получения 1-4), можно предоставить возможность для структурного превращения в другие соединения формулы [I] методиками, указанными в примерах, описанных ниже, и/или известными в данной области, или их сочетанием.

В случае, когда соединение настоящего изобретения, синтетические промежуточные соединения или исходные соединения имеют функциональную группу (гидроксильную группу, амино, карбокси), реакцию можно проводить посредством защиты функциональной группы защитной группой, обычно применяемой в органической синтетической химии, такой как группы, описанные в Greene's Protecting Group in Organic Synthesis, и затем защитную группу можно удалить, чтобы получить нужное соединение.

Соединения настоящего изобретения или их исходные соединения можно выделить и очистить в виде свободной формы (свободного основания или свободной кислоты) или в виде их соли. Соль можно получить обычно применяемыми обработками для образования солей. Например, обработку для получения соли можно проводить добавлением кислоты или основания или их раствора к раствору или суспензии соединения настоящего изобретения. Предпочтительные кислоты для получения фармацевтически приемлемой соли включают в себя хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, лимонную кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и малеиновую кислоту. Предпочтительные основания для получения фармацевтически приемлемой соли включают в себя соли щелочных металлов, таких как соли натрия и калия, и соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция. Растворителем для получения раствора или суспензии соединения настоящего изобретения может быть любой растворитель, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию образования соли. Примеры его включают в себя воду; спирт, такой как метанол, этанол и пропанол; сложный эфир, такой как этилацетат; эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; дихлорметан и хлороформ или их смесь.

Выделение и очистку можно проводить обычными химическими процедурами, такими как экстракция, концентрирование, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация и различные типы хроматографии.

Соединения формулы [I] или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению обладают превосходной ингибирующей PDE10 активностью, то есть ингибирующей активностью в отношении ферментативной активности фосфодиэстеразы 10 (PDE10, в частности PDE10A), у млекопитающих. Соединения формулы [I] или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению являются также очень селективными в отношении PDE10.

Кроме того, соединения формулы [I] или их фармацевтически приемлемый соли настоящего изобретения проявляют различные фармакологические эффективности благодаря их ингибирующей PDE10 активности. Соответственно этому, фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы [I] или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, можно применять для ингибирования активности PDE10. Кроме того, указанную фармацевтическую композицию можно применять для лечения или профилактики заболеваний или состояний, симптомы которых можно смягчить ингибированием активности PDE10.

В качестве заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности PDE10, можно указать, например

психотическое заболевание, такое как шизофрения:

например, шизофрения, шизофрениформное заболевание, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, вызванное веществом психотическое расстройство, параноидное или шизоидное расстройство личности и т.д.;

тревожное расстройство:

например, паническое расстройство, агорафобию, специфическую фобию, социальную фобию, обессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство и т.д.;

привыкание к чрезмерному употреблению лекарственного средства:

например, хронический алкоголизм, аддикцию к амфетамину, кокаину или опиату и т.д.;

нарушения, содержащие дефицит познавательной способности в качестве симптома:

например, деменцию (в том числе болезнь Альцгеймера, слабоумие вследствие множественных инфарктов и т.д.), делирий, нарушение, вызывающее потерю памяти, послетравматическое стрессовое нарушение, задержку психического развития, расстройство научения, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), связанное с возрастом снижение познавательной способности и т.д.; и

аффективное расстройство:

например, депрессивный эпизод тяжелой степени, дистимическое расстройство, незначительное депрессивное расстройство, биполярное депрессивное расстройство (включающее в себя полярное депрессивное расстройство I и биполярное депрессивное расстройство II), циклотимическое нарушение и т.д., или

эпизод настроения:

например, большой депрессивный эпизод, маниакальный или смешанный эпизод, гипоманиакальный эпизод и т.д.

Из этих заболеваний и состояний может быть желательно сосредоточиться на лечении следующих заболеваний посредством применения соединений изобретения:

шизофрении;

тревожного расстройства:

например, панического расстройства, социальной фобии, обессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства;

привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства;

нарушений, содержащих дефицит познавательной способности в качестве симптома:

например, деменции (в том числе болезни Альцгеймера и т.д.), расстройства научения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и связанного с возрастом снижение познавательной способности; и

аффективного расстройства,

например, депрессивного эпизода тяжелой степени, дистимического расстройства, незначительного депрессивного расстройства, биполярного расстройства.

Из этих заболеваний и состояний может быть желательно более конкретно сосредоточиться на лечении следующих заболеваний посредством применения соединений изобретения:

шизофрении;

тревожного расстройства:

например, панического расстройства, социальной фобии, обессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, и

аффективного расстройства,

например, депрессивного эпизода тяжелой степени, дистимического расстройства, незначительного депрессивного расстройства, биполярного расстройства.

Может быть желательно сосредоточиться более конкретно на лечении шизофрении посредством применения соединений изобретения.

Помимо этого, соединения изобретения можно применять для лечения заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности PDE10, в том числе, например,

нарушения движений или нейродегенеративного нарушения,

включая дискинезию, связанную с терапией агонистом допамина;

болезнь Хантингтона;

болезнь Паркинсона, и

синдром усталых ног.

Помимо этого, соединения изобретения можно применять для лечения заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности PDE10, в том числе, например, рака.

Кроме этого, соединения изобретения можно применять для лечения заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности PDE10, включающего в себя, например,

диабет типа 1 или типа 2 (или инсулиннезависимый диабет (NIDDM),

ослабленную толерантность к глюкозе (IGT),

пониженное содержание глюкозы в крови натощак (IGF),

метаболический синдром и

связанные с метаболизмом нарушения, включающие в себя избыток массы тела или избыток жира в теле у страдающего ожирением пациента.

В объеме данного изобретения имеется также способ лечения или предотвращения заболевания или состояния введением пациенту (или субъекту), нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, в объем настоящего изобретения включено также применение соединения формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства.

Ингибирующее действие на PDE10 и фармакологические действия соединений настоящего изобретения можно подтвердить известными способами и эквивалентными им способами.

Например, измерения ингибирующей PDE10 активности можно проводить способом, описанным ниже в экспериментальном примере 1, или способами, описанными в литературе. Смотрите, например, Fujishige et al., Eur. J. Biochem., vol. 266, pp. 1118-1127, 1999, and Mukai et al., Br. J. Pharmacol., vol. 111, pp.389-390, 1994.

Кроме того, селективность соединений, описанная в контексте в отношении PDE10, можно оценить с помощью способов, описанных в литературе. Смотрите, например, Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol. 60, pp. 1333-1341, 2000;. Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 271, pp. 575-583, 2000; Yuasa et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 275, pp. 31469-31479, 2000; Gamanuma et al., Cellular Signaling, vol. 15, pp. 565-574, 2003.

Фармакологические действия на симптомы шизофрении можно детектировать посредством систем тестирования in vivo на мышах или крысах.

- МК-801-индуцированную двигательную активность:

[O'Neil and Shaw, Psychopharmacology, 1999, 145:237-250].

- Индуцированную апоморфином двигательную активность:

[Geyer et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1987, 28:393-399; Ellenbroek, Pharmacol. Ther., 1993, 57:1-78].

- Избегание условного рефлекса:

[Moor et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262:545-551].

Фармакологические действия для улучшения симптома недостаточной познавательной способности при шизофрении и т.д. можно определить посредством следующих систем тестирования in vivo на мышах или крысах.

- МК-801-индуцированную недостаточность ингибирования предшествующего импульса (PPI) при содержании в условиях изоляции:

[Mansbach and Geyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299-308; Bakshi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1994, 271:787-794;. Bubenikova et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 80:591-596].

- Недостаточность ингибирования предшествующего импульса (PPI), вызванную содержанием в условиях изоляции:

[Cilia et al., Psychopharmacology, 2001, 156:327-337].

- МК-801-индуцированную недостаточность при задании распознавания неизвестного объекта (NOR):

[Karasawa et al., Behav. Brain. Res., 2008, 186:78-83].

Соединения формулы [I] или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для введения в общепринятые фармацевтические препараты, такие как таблетки, гранулы, капсулы, порошок, раствор, суспензия, эмульсия, ингаляционное средство, инъецируемые средства, капли и т.д., смешиванием соединения(ий) с инертным фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для каждого пути введения.

Примеры таких носителей включают в себя любые общепринятые фармацевтически приемлемые вещества, такие как связывающие средства (аравийская камедь, желатин, сорбит, поливинилпирролидон и т.д.), эксципиенты (лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, сорбит и т.д.), смазывающие вещества (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль и т.д.), дезинтегрирующие вещества (картофельный крахмал и т.д.) и тому подобное.

В случае инъецируемых средств и капель соединения настоящего изобретения можно смешивать с дистиллированной водой для инъекций, физиологическим солевым раствором, водным раствором глюкозы и тому подобной жидкостью.

Путь введения соединений формулы [I] или их фармацевтически приемлемых солей не ограничивается конкретным путем. Их можно вводить перорально или парентерально (например, посредством внутривенного, внутримышечного, подкожного, трансдермального, трансназального, энтерального пути или через слизистую оболочку).

Кроме того, в случае лечения заболевания центральной нервной системы (ЦНС), лекарственное средство можно непосредственно или опосредованно вводить в головной мозг, преодолевая гематоэнцефалический барьер (ВВВ). Примеры таких способов включают в себя интрацереброваскулярное (i.c.v.) введение и способ введения, сопровождаемый внутривенной инъекцией гипертонического раствора, который делает возможным временное открытие BBB (осмотическое открытие).

Когда соединение формулы [I] или его фармацевтически приемлемую соль применяют для медицинского использования, дозировку соединения можно определить в соответствии с эффективностью или свойством этого соединения, чтобы установить диапазон доз, который является достаточно эффективным для достижения желаемой фармакологической эффективности. Дозировка может варьировать в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и состояния пациента. Обычный диапазон доз может быть, например, диапазоном от 0,001 до 300 мг/кг в день, предпочтительно диапазоном от 0,001 до 30 мг/кг в день.

Способ лечения или профилактики с использованием соединения настоящего изобретения применяют для лечения или профилактики заболевания человека. Однако его можно также применять для млекопитающего, отличающегося от человека.

Ниже настоящее изобретение иллюстрируется более подробно следующими примерами. Примеры приведены для иллюстрации изобретения, но не должны истолковываться как ограничивающие изобретение. Дается ссылка на формулу изобретения для определения того, что не было представлено авторами изобретения.

ПРИМЕРЫ

Экспериментальный пример 1: измерение ингибирующей PDE10 активности

(1) Бычий PDE10A (bPDE10A) выделяли и получали из бычьего полосатого тела, согласно способам, описанным в ссылке Fujishige et al., Eur. J. Biochem., vol. 266, pp. 1118-1127, 1999. PDE10A человека (hPDE10A) выделяли из COS-7-клеток, трансфицированных плазмидами, кодирующими PDE10A2, согласно способам, описанным в ссылке Kotera et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 261, pp. 551-557, 1999. Полученные растворы ферментов применяли для анализа PDE.

Анализ PDE проводили согласно модифицированному способу, указанному в публикации Kotera et al. (Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol. 60, pp. 1333-1341, 2000), методом радиомеченых нуклеотидов.

В частности, измерения ингибирующих активностей проводили следующим способом.

Способ

Испытуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). 2 мкл раствора соединения добавляли в 96-луночный планшет, и в этот 96-луночный планшет добавляли реакционную смесь (20 мкл раствора фермента PDE в 50 мМ Трис-HCl, рН 8,0, 40 мкл буфера для анализа (50 мМ Трис-HCl, рН 8,0, 2 мМ MgCl₂, 0,07% 2-меркаптоэтанола и 0,825 мг/мл бычьего сывороточного альбумина) и 20 мкл 1 мг/мл змеиного яда в 50 мМ Трис-HCl, pH 8,0). Ферментативную реакцию начинали добавлением и перемешиванием с 20 мкл раствора субстрата, содержащего приблизительно 35 нМ ³Н-цАМФ в 50 мМ Трис-HCl, рН 8,0. Конечная концентрация цАМФ в реакционных смесях была 7 нМ. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин. После инкубации реакцию останавливали добавлением 100 мкл метанола, и образовавшиеся растворы наносили на фильтрующий планшет, содержащий Dowex (1×8 200-400) и центрифугировали. 50 мкл элюата вместе с элюатом промывания с дополнительными 100 мкл метанола собирали в другой планшет, и измеряли радиоактивность.

(2) Соединения примеров, указанных ниже, испытывали на ингибирование PDE с применением способа, описанного выше.

Они имели величину IC₅₀ 30 нм или меньше. Величины IC₅₀ некоторых предпочтительных соединений приведены в следующих таблицах I и II.

Таблица I
№ примера	IC50 (нМ)	№ примера	IC50 (нМ)	№ примера	IC50 (нМ)
1.001 (HCl)	0,11	1.047	0,045	1.112	0,0085
1.002 (3/2 HCl)	0,0045	1.050	0,019	1.114	0,044
1.003 (HCl)	0,83	1.058	0,65	1.123	0,15
1.006	0,090	1.059	0,32	1.126	0,17
1.009	0,20	1.062	0,87	1.133	0,23
1.010 (HCl)	0,38	1.081	0,39	1.144 (свободное)	0,48
1.011	0,22	1.085	0,18	1.147	0,39
1.013	0,090	1.097	0,035	1.152	0,0068
1.019	0,57	1.109	0,78	1.154	1,08
1.027	0,13	1.111	0,46	2.001	0,36
1.031	0,052
* Эти результаты получали с применением бычьего PDE10A.

Таблица II
№ примера	IC50 (нМ)	№ примера	IC50 (нМ)	№ примера	IC50 (нМ)
1.173	0,27	1.187	0,60	1.198	0,82
1.175	0,12	1.189	0,18	1.199	0,89
1.181	0,64	1.190	0,69	5.001	0,15
1.184	2,5	1.197	2,5	5.002	0,28
* Эти результаты получали с применением PDE10A человека.

Пример 1.001

(а)

Способ А: получение проводили способом, аналогичным способу, описанному в Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379).

Способ B: суспензию 3-хлорхиноксалин-2-карбоксилата (86,0 г, 363 ммоль), триметилбороксина (22,8 г, 0,182 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (8,90 г, 11,0 ммоль) и карбоната калия (100 г, 727 ммоль) в 1,4-диоксане (726 мл) нагревали при 115°С в течение 4 час. Затем снова добавляли триметилбороксин (22,8 г, 0,182 ммоль), и смесь нагревали при такой же температуре в течение 2 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли этилацетатом (700 мл) и фильтровали через целит с применением этилацетата (1000 мл). Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (900 г силикагеля, гексан:этилацетат=9:1-17:3) с последующей перекристаллизацией из холодного гексана, получая при этом этил-3-метилхиноксалин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 217 (М+Н).

(b)

К суспензии трет-бутоксида калия (72,7 г, 647 ммоль) в толуоле (810 мл) добавляли раствор этил-3-метилхиноксалин-2-карбоксилата (70,0 г, 324 ммоль) и ацетонитрила (38,3 мл, 809 ммоль) в толуоле (270 мл) по каплям в течение 50 мин при 5°C. После перемешивания в течение 5 мин при 0°C добавляли воду (585 мл). Органический слой экстрагировали водой (100 мл), и водные слои объединяли и подкисляли до рН 3-4 10% водной хлористоводородной кислотой. Образовавшийся осадок собирали и растворяли в тетрагидрофуране. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,2 кг силикагеля, элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:этилацетат=19:1), получая при этом 3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 212 (М+Н).

(c)

Суспензию 3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (45,8 г, 217 ммоль) и моногидрата гидразина (15,8 мл, 325 ммоль) в уксусной кислоте (109 мл) и этаноле (1083 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляли водой (360 мл) и подщелачивали до рН 8 бикарбонатом натрия. Образовавшийся осадок собирали и промывали диизопропиловым эфиром. Сырой продукт разбавляли метанолом (1077 мл) и добавляли карбонат калия (29,9 г), и затем смесь нагревали при 60°C в течение 2 час. Осадок собирали и промывали диизопропиловым эфиром, получая при этом 3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 226 (М+Н).

(d)

Способ А: к раствору 3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (5,00 г, 22,2 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (111 мл) добавляли этилмалонилхлорид (5,68 мл, 44,4 ммоль) и пиридин (37,2 мл, 45,9 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 3 час, реакционную смесь разбавляли этанолом (118 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. После добавления воды (260 мл) образовавшийся осадок собирали и промывали водой, получая при этом этил-3-{[3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 340 (М+Н).

Способ В: к суспензии 3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (5,00 г, 22,2 ммоль) и этилгидромалоната (2,88 мл, 24,4 ммоль) в пиридине (89 мл) добавляли гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (6,38 г, 33,3 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 час при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (100 мл), и образовавшийся осадок собирали и промывали водой с последующим промыванием диэтиловым эфиром, получая при этом этил-3-{[3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 340 (М+Н).

(е)

Способ А (свободная форма): суспензию этил-3-{[3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (20,0 г, 58,9 ммоль) в 28% водном аммиаке (295 мл) и метаноле (1176 мл) перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (1500 мл) и этилацетатом (1000 мл). Водный слой концентрировали в вакууме и добавляли воду (40 мл). Смесь подкисляли до рН 5-6 10% водной хлористоводородной кислотой и затем добавляли этанол (360 мл). Образовавшийся осадок собирали и промывали 95% водным этанолом и этанолом, получая при этом 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 292 (M-H).

Способ B (соль DMAP): суспензию этил-3-{[3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,00 г, 2,95 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) (1,08 г, 8,84 ммоль) в воде (7 мл), тетрагидрофуране (7 мл) и метаноле (7 мл) нагревали при 65°C в течение 4 час. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом, получая при этом соль DMAP 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диола.

MC (APCI): m/z 294 (М+Н).

(f)

Суспензию 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диола (2,98 г, 6,95 ммоль) в оксихлориде фосфора (10,7 мл) нагревали при 100°С в течение 1 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в водный раствор карбоната калия и затем осадок собирали и промывали водой, получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-2-метилхиноксалин.

MC (APCI): m/z 330/332 (М+Н).

(g)

Суспензию 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-2-метилхиноксалина (991 мг, 3,00 ммоль), 4-аминотетрагидропирана (364 мг, 3,60 ммоль) и триэтиламина (1,25 мл, 9,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали в течение 2 час при комнатной температуре. После охлаждения до 0°C реакционную смесь разбавляли водой. Образовавшийся осадок собирали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (200 г силикагеля, элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:этилацетат=1:1), получая при этом 5-хлор-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APC1): m/z 395/397 (M+H).

(h)

Суспензию 5-хлор-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (620 мг, 1,57 ммоль) в пирролидине (12 мл) нагревали при 80°C в течение 3 час. Затем реакционную смесь выливали в холодную воду. Образовавшийся осадок собирали и промывали водой, получая при этом 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 430 (М+Н).

(i)

К суспензии 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (655 мг, 1,52 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (0,915 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 час и затем добавляли воду (3,1 мл) и этанол (5,0 мл). Смесь была прозрачным раствором, и его затем охлаждали до температуры окружающей среды, получая при этом гидрохлорид 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (соединение примера 1.001, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,86-1,91 (4H, м), 2,04-2,06 (4H, м), 3,08 (3H, с), 3,46-3,53 (2H, м), 3,63 (4H, м), 3,94 (2H, м), 4,09 (1H, м), 5,62 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,83-7,90 (2H, м), 8,08 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 8,14 (1H, дд, J=8,0, 1,3 Гц), 8,20 (1H, шир.).

Получение дигидрохлоридной соли проводили также аналогичным способом с применением избыточного количества водного раствора хлористоводородной кислоты.

Пример 1.002

(а)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (g) из 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-2-метилхиноксалина (200 мг, 0,606 ммоль) и N-метил-4-аминотетрагидропирана (84 мг, 0,729 ммоль), получая при этом 5-хлор-N-метил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 409/411 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (h), из 5-хлор-N-метил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 0,245 ммоль), получая при этом N-метил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 444 (М+Н).

(с)

Получение производили таким же способом, как в примере 1.001 (i), из N-метил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (692 мг, 1,53 ммоль), получая при этом гидрохлорид N-метил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (соединение примера 1.002, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,78-1,81 (2H, м), 1,98-2,07 (6H, м), 3,10 (3H, с), 3,13 (3H, с), 3,63 (4H, шир.), 3,39-3,44 (2H, м), 3,99 (2H, дд, J=11,2, 4,5 Гц), 5,24 (1H, м), 5,46 (1H, с), 7,02 (1H, с), 7,85-7,89 (2H, м), 8,05-8,07 (1H, м), 8,13-8,15 (1H, м).

Получение 3/2-гидрохлоридной соли проводили также аналогичным способом с применением избыточного количества водного раствора хлористоводородной кислоты.

Пример 1.003

(а)

К суспензии 5-хлор-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (пример 1.001 (g)) (4,26 г, 10,8 ммоль), гидрохлорида (R)-3-фторпирролидина (13,7 г, 108 ммоль) и диизопропилэтиламина (20,7 г, 160 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (108 мл) нагревали при 80ºC в течение 3 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (800 г силикагеля, элюирование с применением от смеси гексан:этилацетат=1:1 до этилацетата), получая при этом 5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 448 (М+Н).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (i), из 5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (4,15 г, 9,27 ммоль), получая при этом гидрохлорид 5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (соединение примера 1.003, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,83-1,94 (4H, м), 2,21-2,45 (2H, м), 3,08 (3H, с), 3,47-3,52 (1H, м), 3,66-3,72 (1H, м), 3,80-4,14 (4H, м), 5,58 (1H, м), 5,66 (1H, с), 6,88 (1H, с), 7,83-7,90 (2H, м), 8,07 (1H, м), 8,14 (1H, м), 8,19 (1H, шир.).

Получение дигидрохлоридной соли также проводили аналогичным способом с применением избыточного количества водного раствора хлористоводородной кислоты.

Пример 1.004

(а)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (а). К раствору трет-бутил-(Е)-[(1E)-1-этил-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]диазенкарбоксилата (смотрите Synlett. 2003, 8, 1183; 1,50 г, 6,19 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 1,2-фенилендиамин (683 мг, 6,19 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 22 час, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от гексана до смеси гексан:этилацетат=6:1), получая при этом этил-3-этилхиноксалин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 217 (М+Н).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3-этилхиноксалин-2-карбоксилата (2,37 г, 10,3 ммоль), получая при этом 3-(3-этилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 226 (М+Н).

(с)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (с), из 3-(3-этилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (1,00 г, 9,01 ммоль), получая при этом 3-(3-этилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 240 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3-этилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (1,41 г, 5,89 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3-этилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 354 (М+Н).

(е)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001, (е) из этил-3-{[3-(3-этилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,70 г, 4,81 ммоль), получая при этом 2-(3-этилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 306 (M-H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как способ примера 1.001 (f), из 2-(3-этилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диола (1,03 г, 2,41 ммоль), получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-2-этилхиноксалин.

MC (APCI): m/z 344/346 (M+H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как способ примера 1.001 (g), из 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-2-этилхиноксалина (734 мг, 2,13 ммоль), получая при этом 5-хлор-2-(3-этилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 409/411 (M+H).

(h)

Получение проводили таким же способом, как способ примера 1.001 (h), из 5-хлор-2-(3-этилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (204 мг, 0,500 ммоль), получая при этом 2-(3-этилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 444 (M+H).

(i)

К раствору 2-(3-этилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (132 мг, 2,00 ммоль) в хлороформе (2,0 мл) добавляли 4 н. раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,5 мл). Образовавшийся осадок собирали и промывали диэтиловым эфиром, получая при этом дигидрохлорид 2-(3-этилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (соединение примера 1.004, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,31 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,85-1,91 (4H, м), 2,04-2,06 (4H, м), 3,45 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,65 (4H, м), 3,94 (2H, м), 4,12 (1H, м), 5,64 (1H, с), 6,86 (1H, с), 7,84-7,92 (2H, м), 8,10-8,15 (2H, м), 8,34 (1H, шир.д, J=8,8 Гц).

Пример 1.005

(а)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3-трифторметилхиноксалина (10,4 г, 38,5 ммоль), получая при этом 3-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (ESI): m/z 264 (M-H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (8,33 г, 31,4 ммоль), получая при этом 3-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (ESI): m/z 280 (М+Н).

(с)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (6,34 г, 22,7 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (ESI): m/z 394 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (е), из этил-3-{[3-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (6,87 г, 17,5 ммоль), получая при этом 2-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 346 (M-H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а] пиримидин-5,7-диола (4,94 г, 14,2 ммоль), получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-2-трифторметилхиноксалин.

MC (APCI): m/z 384/386 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (g), из 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-2-трифторметилхиноксалина (300 мг, 0,781 ммоль), получая при этом 5-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 449/451 (M+H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (h), из 5-хлор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(3-трифторметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (172 мг, 0,384 ммоль), получая при этом 5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.

MC (APCI): m/z 484 (М+Н).

(h)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (i), из 5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (177 мг, 0,367 ммоль), получая при этом гидрохлорид 5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (соединение примера 1.005, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,78-1,86 (4H, м), 2,03-2,07 (4H, м), 3,,45-3,51(2H, м), 3,63 (4H, м), 3,91 (2H, м), 4,09 (1H, м), 5,65 (1H, с), 6,69 (1H, с), 8,11-8,19 (2H, м), 8,31-8,39 (2H, м).

Пример 1.006

(а)

К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 12,0 г, 300 ммоль) в толуоле (450 мл) добавляли раствор этил-7-фтор-3-метилхиноксалин 2-карбоксилата (35,1 г, 150 ммоль) и ацетонитрила (19,6 мл, 375 ммоль) в толуоле (40 мл) по каплям на протяжении 35 мин при 85°C. После перемешивания в течение 5 мин при такой же температуре реакционную смесь охлаждали до 0°C, и затем добавляли воду (175 мл). Водный слой отделяли и органический слой экстрагировали 1 н. водным раствором гидроксида натрия (200 мл). Объединенный водный слой подкисляли до рН 2 конц. хлористоводородной кислотой (45,0 мл) при 0°C, и образовавшийся осадок собирали и промывали водой (150 мл). Твердое вещество растворяли в хлороформе (1000 мл) и воде (500 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (300 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этанолом, получая при этом 3-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 230 (М+Н).

(b)

К суспензии 3-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (48,6 г, 212 ммоль) в этаноле (530 мл) и уксусной кислоте (53 мл) добавляли гидразингидрат (79%, 19,6 мл, 318 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 час и затем концентрировали в вакууме. Остаток последовательно растирали с водой и диизопропиловым эфиром, получая при этом 3-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразо1-5-амин.

MC (APCI): m/z 244 (М+Н).

(c)

К суспензии 3-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (45,7 г, 188 ммоль) в пиридине (750 мл) добавляли этилгидромалонат (5,35 мл, 62,5 ммоль) и гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (54,0 г, 282 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 час и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали последовательно с водой, этанолом и ацетоном, получая при этом этил-3-{[3-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 358 (М+Н).

(d)

К суспензии этил-3-{[3-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (30,0 г, 84,0 ммоль) в метаноле (210 мл), тетрагидрофуране (210 мл) и воде (210 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (51,3 г, 420 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания при 85°С в течение 5 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом (750 мл) и водой (750 мл) при температуре окружающей среды. Нерастворимое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат промывали водой (450 мл). Объединенный водный слой промывали этилацетатом (500 мл ×2) и подкисляли до рН 2 конц. хлористоводородной кислотой (17,0 мл) при температуре окружающей среды и затем перемешивали на протяжении ночи. Образовавшийся осадок собирали и промывали водой, получая при этом 2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 312 (M+Н).

(е)

Суспензию 2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диола (8,30 г, 26,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (81,1 г, 534 ммоль) нагревали при 100°C в течение 3 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в 10% водный раствор карбоната калия (700 мл) при 0°C. Образовавшийся осадок собирали и промывали водой, получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-6-фтор-2-метилхиноксалин.

MC (APCI): m/z 348/350 (M+H).

(f)

Суспензию 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-6-фтор-2-метилхиноксалина (157 мг, 0,451 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), 1-амино-2-метилпропан-2-ола (48 мг, 0,541 ммоль) и карбоната калия (187 мг, 1,35 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду, и образовавшийся осадок собирали и промывали водой, получая при этом 1-{[5-хлор-2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ол.

MC (APCI): m/z 401/403 (M+H).

(g)

Суспензию 1-{[5-хлор-2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола (170 мг, 0,424 ммоль), гидрохлорида (с)-3-фторпирролидина (268 мг, 2,12 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (387 мг, 2,54 ммоль) в N-метилпирролидиноне (5,0 мл) нагревали при 70°С на протяжении ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли охлажденной льдом водой. Образовавшийся осадок собирали и промывали водой, получая при этом 1-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол.

MC (APCI): m/z 454 (М+Н).

(h)

К суспензии 1-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола (213 мг, 0,470 ммоль) в этаноле (3,0 мл) добавляли 2 н. водную хлористоводородную кислоту (0,282 мл), и смесь нагревали при 80°C, и затем добавляли этанол (2,0 мл) и воду (0,2 мл). Смесь медленно охлаждали до температуры окружающей среды и затем добавляли этанол (2,0 мл). Образовавшийся осадок собирали и промывали диэтиловым эфиром, получая при этом гидрохлорид 1-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 1.006, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,24 (6H, с), 2,25-2,43 (2H, м), 3,10 (3H, с), 3,62-3,70 (2H, м), 3,80-4,01 (4H, м), 5,52-5,63 (1H, м), 5,71 (1H, с), 6,94 (1H, с), 7,81 (1H, ддд, J=9,1, 8,8, 2,7 Гц), 7,95 (1H, дд, J=9,6, 2,9 Гц), 7,99 (1H, шир.), 8,14 (1H, дд, J=9,1, 5,9 Гц).

Пример 1.007

Суспензию 5-хлор-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (пример 1.001 (g)) (398 мг, 1,01 ммоль) и (S)-3-гидроксипирролидина (351 мг, 4,03 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (5,0 мл) нагревали при 80°С в течение 6 час. Затем реакционную смесь выливали в холодную воду. Образовавшийся осадок собирали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от этилацетата до смеси этилацетат:метанол=7:3), получая при этом 1-[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]пирролидин-3-ол (соединение примера 1.007, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1,74-1,81 (2H, м), 2,12-2,22 (4H, м), 3,03 (3H, с), 3,58 (2H, дт, J=2,3, 11,9 Гц), 3,65-3,76 (5H, м), 4,08 (2H, дт, J=11,6, 3,2 Гц), 4,64-4,67 (1H, м), 5,16 (1H, с), 6,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,66 (1H, с), 7,70-7,76 (2H, м), 8,03-8,05 (1H, м), 8,17-8,19 (1H, м).

Пример 1.008

К раствору 1-[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]пирролидин-3-ола (200 мг, 0,449 ммоль) и метансульфонилхлорида (77 мг, 0,673 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли триэтиламин (0,125 мл, 0,898 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 2 час реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=97:3), получая при этом (3S)-1-[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]пирролидин-3-илметансульфонат (соединение примера 1.008, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,73-1,83 (2H, м), 2,12-2,15 (2H, м), 2,30-2,39 (1H, м), 2,47-2,52 (1H, м), 3,04 (3H, с), 3,08 (3H, с), 3,56-3,63 (2H, м), 3,68-3,89 (4H, м), 3,99-4,02 (1H, м), 4,07-4,10 (2H, м), 5,19 (1H, с), 5,44-5,46 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,67 (1H, с), 7,70-7,77 (2H, м), 8,03-8,06 (1H, м), 8,16-8,19 (1H, м).

Пример 1.009

Раствор (3S)-1-[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]пирролидин-3-илметансульфоната (50 мг, 0,0955 ммоль), 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозана (108 мг, 0,286 ммоль) и фторида калия (17 мг, 0,286 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=97:3), получая при этом 5-(2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (соединение примера 1.009, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,73-1,82 (2H, м), 2,13-2,16 (2H, м), 3,04 (3H, с), 3,59 (2H, дт, J=11,8, 2,1Гц ), 3,68-3,78 (1H, м), 4,09 (2H, дт, J=11,8, 3,6 Гц), 4,38 (4H, шир.), 5,17 (1H, с), 5,98 (2H, с), 6,17 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,67 (1H, с), 7,69-7,77 (2H, м), 8,03-8,06 (1H, м), 8,17-8,19 (1H, м).

Пример 1.010

(а)

К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 12 мг, 0,303 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляли 4-гидрокситетрагидропиран (31 мг, 0,303 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли 5-хлор-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (пример 1.001 (g)) (100 мг, 0,303 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре на протяжении ночи и затем выливали в воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-1:1), получая при этом 2-[5-хлор-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-3-метилхиноксалин.

MC (APCI): m/z 396/398 (M+H).

(b)

Смесь 2-[5-хлор-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-3-метилхиноксалина (90 мг, 0,227 ммоль), пирролидина (49 мг, 0,682 ммоль), трет-бутоксида натрия (33 мг, 0,341 ммоль), ацетата палладия(II) (52 мг, 0,227 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила (179 мг, 0,454 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) нагревали при 100°C в течение 40 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1-1:9), получая при этом 2-метил-3-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]хиноксалин.

MC (APCI): m/z 431 (М+Н).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (i), получая при этом гидрохлорид 2-метил-3-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]хиноксалина (соединение примера 1.010, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,82-1,90 (2H, м), 2,04-2,07 (4H, м), 2,14-2,18 (2H, м), 3,09 (3H, с), 3,62-3,68 (6H, м), 3,90-3,95 (2H, м), 5,35-5,41 (1H, м), 6,12 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,82-7,89 (2H, м), 8,03-8,08 (1H, м), 8,13-8,15 (1H, м).

Получение дигидрохлоридной соли также проводили аналогичным способом с применением избыточного количества водного раствора хлористоводородной кислоты.

Пример 1.011

Суспензию 5-хлор-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (пример 1.001 (g)) (97 мг, 0,246 ммоль), циклопентен-1-илбороновой кислоты (55 мг, 0,491 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (57 мг, 0,0493 ммоль) и фторида цезия (112 мг, 0,737 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл) нагревали при 80°C в течение 3 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-2:3), получая при этом 5-циклопент-1-ен-1-ил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (соединение примера 1.011, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,73-1,86 (2H, м), 2,03-2,21 (4H, м), 2,60-2,66 (2H, м), 2,86-2,93 (2H, м), 3,05 (3H, с), 3,61 (2H, ддд, J=11,8, 11,8, 2,4 Гц), 3,77-3,87 (1H, м), 4,10 (2H, ддд, J=11,8, 3,3, 3,3 Гц), 6,19 (1H, с), 6,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,68 (1H, с), 7,08 (1H, с), 7,72-7,79 (2H, м), 8,04-8,08 (1H, м), 8,17-8,21 (1H, м).

Пример 1.012

Суспензию 5-циклопент-1-ен-1-ил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (30 мг, 0,0703 ммоль) и палладия на угле (5%, 30 мг) в дихлорметане (2,0 мл) и метанола (2,0 мл) перемешивали в течение 3 час в атмосфере водорода. Затем реакционную смесь фильтровали с применением хлороформа и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=19:1-1:1), получая при этом 5-циклопентил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (соединение примера 1.012, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,67-1,95 (8H, м), 2,08-2,20 (4H, м), 3,05 (3H, с), 3,11-3,23 (1H, м), 3,60 (2H, ддд, J=11,8, 11,8, 2,4 Гц), 3,74-3,85 (1H, м), 4,10 (2H, ддд, J=11,5, 3,3, 3,3 Гц), 5,94 (1H, с), 6,32 (1H , д, J=7,9 Гц), 7,02 (1H, с), 7,71-7,79 (2H, м), 8,04-8,08 (1H, м), 8,16-8,20 (1H, м).

Пример 1.013

(а)

Получение проводили таким же способом, как и в примере 1.006 (f), из 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-6-фтор-2-метилхиноксалина (1,90 г, 5,46 ммоль) и транс-4-амино-1-метилциклогексанола (846 мг, 6,55 ммоль), получая при этом транс-4-{[5-хлор-2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-1-метилциклогексанол.

MC (APCI): m/z 441/443 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.006 (g), из транс-4-{[5-хлор-2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-1-метилциклогексанола (1,32 г, 3,00 ммоль), получая при этом транс-4-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанол).

MC (APCI): m/z 494 (М+Н).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.006 (h), из транс-4-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола (1,18 г, 2,39 ммоль), получая при этом гидрохлорид транс-4-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола (соединение примера 1.013, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,22 (3H, с), 1,55-1,65 (4H, м), 1,70-1,81 (2H, м), 1,83-1,92 (2H, м), 2,19-2,44 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,63-4,01 (5H, м), 5,55 (1H, м), 5,61 (1H, с), 6,82 (1H, с), 7,79-7,83 (1H, м), 7,91-7,94 (2H, м), 8,14-8,17 (1H, м).

Примеры 1.014-1.171

Соединения примеров 1.014-1.171, перечисленные в таблице примеров, приведенной ниже, получали таким же способом, как описано выше в примере 1.001.

Пример 1.172

(а)

Соль (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино-5-бензилоксипентановой кислоты и дициклогексиламина (10,0 г, 19,8 ммоль) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от этилацетата до смеси этилацетат:метанол=19:1) для удаления дициклогексиламина. Образовавшееся масло, этил-2-амино-3-оксобутаноат (3,60 г, 19,8 ммоль), гидрохлорид этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,69 г, 29,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (4,01 г, 29,7 ммоль), триэтиламин (6,87 мл, 49,5 ммоль) в хлороформе (40 мл) перемешивали в течение 6 час при комнатной температуре, а затем реакционную смесь выливали в воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-3:2), получая при этом этил-2-{[5-(бензилокси)-N-(трет-бутоксикарбонил)-1-норвалил]амино}-3-оксобутаноат.

MC (APCI): m/z 468 (M+NH₄).

(b)

К раствору этил-2-{[5-(бензилокси)-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-норвалил]амино}-3-оксобутаноата (5,31 г, 11,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 4 н. хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 час при такой же температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Раствор остатка в пиридине (40 мл) нагревали при 60°C в течение 23 час. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в дихлорметане (20 мл) добавляли диоксид марганца (1,03 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 час при такой же температуре реакционную смесь фильтровали через целит с применением хлороформа. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=19:1), получая при этом этил-5-[3-(бензилокси)пропил]-6-гидрокси-3-метилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 331 (М+Н).

(с)

Суспензию этил-5-[3-(бензилокси)пропил]-6-гидрокси-3-метилпиразин-2-карбоксилата (2,91 г, 8,80 ммоль) и гидроксид палладия (1,06 г) в этаноле (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 7 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали через целит с применением этанола. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=19:1), получая при этом этил-6-гидрокси-5-(3-гидроксипропил)-3-метилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 241 (М+Н).

(d)

К раствору этил-6-гидрокси-5-(3-гидроксипропил)-3-метилпиразин-2-карбоксилата (1,03 г, 4,29 ммоль) и трифенилфосфина (1,69 г, 6,43 ммоль) в тетрагидрофуране (86 мл) добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (40 масс.% раствор в толуоле, 2,92 мл, 6,43 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 50 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-7:3), растиранием с диизопропиловым эфиром и колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=19:1), получая при этом этил-2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 223 (М+Н).

(е)

Получение проводили таким же способом, как способ В в примере 1.006 (а), из этил-2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-карбоксилата (725 мг, 3,26 ммоль), получая при этом 3-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 218 (М+Н).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (с), из 3-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-3-оксопропаннитрила (505 мг, 2,32 ммоль), получая при этом 3-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 232 (М+Н).

(g)

Получение проводили таким же способом, как способ В примера 1.006 (с), из 3-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-1H-пиразол-5-амина (550 мг, 2,38 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 346 (М+Н).

(h)

Суспензию этил-3-{[3-(2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (535 мг, 1,55 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (946 мг, 7,75 ммоль) в метаноле (15 мл), тетрагидрофуране (15 мл) и воде (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 25 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли до рН 2 6 н. водной хлористоводородной кислотой при 0°C, и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом.

Сырой продукт и оксихлорид фосфора (11,9 г, 77,5 ммоль) обрабатывали таким же способом, как в примере 1.001 (f), получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин.

MC (APCI): m/z 336/338 (M+H).

(i)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (g), из 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразина (150 мг, 0,466 ммоль), получая при этом транс-4-{[5-хлор-2-(2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}-1-метилциклогексанол.

MC (APCI): m/z 429/431 (M+H).

(j)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из транс-4-{[5-хлор-2-(2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}-1-метилциклогексанола (183 мг, 0,427 ммоль), получая при этом транс-1-метил-4-{[2-(2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанол.

MC (APCI): m/z 464 (M+H).

(k)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.004 (i), из транс-1-метил-4-{[2-(2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола (140 мг, 0,302 ммоль), получая при этом гидрохлорид транс-1-метил-4-{[2-(2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-3-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола (соединение примера 1.172, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

MC (APCI): m/z 464 (M+H).

¹H NMR (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,75 (1H, шир.), 7,92 (1H, шир.д), 6,67 (1H, с), 5,55 (1H, с), 4,36 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,88 (1H, шир.), 3,62 (4H, шир.), 2,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (3H, с), 2,04-2,11 (6H, м), 1,82-1,86 (2H, м), 1,72-1,80 (2H, м), 1,58-1,60 (4H, м), 1,22 (3H, с).

Пример 1.173

(a)

К раствору 2-метокси-6,7-дигидро-8H-пирано[2,3-b]пиразина (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 2585-2593; 3,16 г, 19,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (95 мл) добавляли N-бромсукцинимид (5,08 г, 28,5 ммоль) при комнатной температуре и затем нагревали при 60°С в течение 5 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 2% водным раствором сульфита натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-7:3), получая при этом 3-бром-2-метокси-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин.

MC (APCI): m/z 247 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как способ В примера 1.001 (a), из 3-бром-2-метокси-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразина (2,50 мг, 10,2 ммоль), получая при этом 2-метокси-3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин.

MC (APCI): m/z 181 (M+H).

(c)

К суспензии 2-метокси-3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразина (1,95 г, 10,8 ммоль) в сульфолане (25 мл) добавляли иодтриметилсилан (15,0 г, 75,0 ммоль) при 30°C. Реакционную смесь нагревали при 40-45°C в течение 8 час и затем охлаждали до температуре окружающей среды и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2% водным сульфитом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и хлороформом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от этилацетата до смеси этилацетат:метанол=93:7), получая при этом 3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ол и выделенное исходное соединение.

MC (APCI): m/z 177 (M+H).

(d)

К суспензии 3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ола (735 мг, 6,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,45 г, 19,0 ммоль) в дихлорметане (37 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин при 0°С трифторметансульфоновый ангидрид (2,14 г, 7,59 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при такой же температуре реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-7:3), получая при этом 3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-илтрифторметансульфонат.

MC (APCI): m/z 299 (M+H).

(e)

Раствор 3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-илтрифторметансульфоната (298 мг, 1,00 ммоль), ацетата палладия(II) (11 мг, 0,0490 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцена (55 мг, 0,0992 ммоль) и триэтиламина (202 мг, 2,00 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (3,0 мл) нагревали при 80°C в течение 24 час в атмосфере монооксида углерода. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от смеси гексан:этилацетат=3:1 до этилацетата), получая при этом этил-3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 223 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как способ В примера 1.006 (a), из этил-3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-карбоксилата (337 мг, 1,52 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 218 (M+H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (236 мг, 1,09 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC(APCI): m/z 232 (M+H).

(h)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (c), из 3-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (253 мг, 1,09 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 346 (M+H).

(i)

Суспензию этил-3-{[3-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (293 мг, 0,848 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (518 мг, 4,24 ммоль) в метаноле (3 мл), тетрагидрофуране (3 мл) и воде (3 мл) нагревали в течение 8 час. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом, получая при этом 2-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 300 (M+H).

(j)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (376 мг, 0,843 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин.

MC (APCI): m/z 336/338 (M+H).

(k)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (g), из 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразина (98 мг, 0,241 ммоль), получая при этом транс-4-{[5-хлор-2-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}-1-метилциклогексанол.

MC (APCI): m/z 429/431 (M+H).

(l)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из транс-4-{[5-хлор-2-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}-1-метилциклогексанола (46 мг, 0,107 ммоль), получая при этом транс-1-метил-4-{[2-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанол.

MC (APCI): m/z 464 (M+H).

(m)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.004 (i), из транс-1-метил-4-{[2-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола (44 мг, 0,0949 ммоль), получая при этом гидрохлорид транс-1-метил-4-{[2-(3-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола (соединение примера 1.173, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

MC (APCI): m/z 464 (M+H).

¹Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-d₆): δ 7,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,65 (1H, с), 5,52 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,80-3,94 (1H, м), 3,57-3,67 (4H, м), 2,96 (2H, дд, J=6,4, 6,1 Гц), 2,74 (3H, с), 2,09 (2H, ддт, J=6,4, 6,1, 5,1 Гц), 2,00-2,07 (4H, м), 1,70-1,87 (4H, м), 1,55-1,63 (4H, м), 1,21 (3H, с).

Примеры 1.174-1.200

Соединения примеров 1.174-1.200, указанные в таблице примеров, приведенной ниже, получали таким же способом, как описано выше в примере 1.001.

Пример 2.001

(a)

Получение проводили таким же способом, как описано в Chem. Pharm. Bu11. 1980, 28, 2494, из этилгидромалоната (2,65 г, 19,3 ммоль) и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетилхлорида (1,50 г, 8,76 ммоль), получая при этом этил-3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бутаноат.

MC (APCI): m/z 215 (M+H).

(b)

Суспензию этил-3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бутаноата (960 мг, 4,48 ммоль) и 1 н. водного раствора гидроксида натрия (9,00 мл, 9,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром и затем подкисляли до рН 3 0,5 н. серной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом 3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бутановую кислоту.

MC (ESI): m/z 185 (M-H).

(c)

К раствору 3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бутановой кислоты (186 мг, 1,00 ммоль) в толуоле (2,5 мл) и тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли оксалилхлорид (190 мг, 1,50 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 час, реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая при этом сырой хлорангидрид кислоты (3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бутаноилхлорид).

К раствору 3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (пример 1.001 (c)) (68 мг, 0,300 ммоль) и диизопропилэтиламина (194 мг, 1,50 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли раствор сырого хлорангидрида кислоты в дихлорметане (1,0 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этанолом (6,0 мл) и нагревали при 60°С в течение 3 час. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=9:1), получая при этом N-[3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бутанамид.

MC (APCI): m/z 394 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А в примере 1.001 (е), из N-[3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бутанамида (41 мг, 0,104 ммоль), получая при этом 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ол.

MC (ESI): m/z 374 (М-Н).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ола (18 мг, 0,047 ммоль), получая при этом 2-[5-хлор-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]-3-метилхиноксалин.

MC (APCI): m/z 394/396 (М+Н).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (h), из 2-[5-хлор-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]-3-метилхиноксалина (16 мг, 0,041 ммоль), получая при этом 2-метил-3-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]хиноксалин (соединение примера 2.001, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,43-1,53 (2H, м), 1,67-1,71 (2H, м), 2,01-2,08 (5H, м), 2,36-2,41 (1H, м), 3,03 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,12 (3H, с), 3,28-3,40 (3H, м), 3,97 (2H, дд, J=11,3, 3,2 Гц), 6,00 (1H, с), 6,86 (1H, с), 7,68-7,75 (2H, м), 8,01-8,06 (1H, м), 8,12-8,16 (1H, м).

Пример 3.001

(a)

Смесь 3-(3-метилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (пример 1.001 (c)) (200 мг, 0,888 ммоль), этил-3-циклопропил-3-оксопропаноата (416 мг, 2,66 ммоль) и метоксида натрия (28% раствор в метаноле, 1,03 г, 5,34 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь подкисляли до рН 3-4 уксусной кислотой. Смесь разбавляли водой, и образовавшийся осадок собирали и промывали диизопропиловым эфиром, получая при этом 5-циклопропил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ол.

MC (APCI): m/z 318 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 5-циклопропил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ола (153 мг, 0,481 ммоль), получая при этом 2-(7-хлор-5-циклопропилпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3-метилхиноксалин.

MC (APCI): m/z 336/338 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (g), из 2-(7-хлор-5-циклопропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-3-метилхиноксалина (140 мг, 0,418 ммоль), получая при этом 5-циклопропил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин (соединение примера 3.001, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,31-1,42 (4H, м), 1,80-2,02 (4H, м), 2,26-2,37 (1H, м), 3,08 (3H, с), 3,49 (2H, ддд, J=11,8, 11,8, 1,8 Гц), 3,96 (2H, дд, J=10,6, 3,3 Гц), 4,18-4,37 (1H, м), 6,50 (1H, с), 7,09 (1H, с), 7,83-7,94 (2H, м), 8,09 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 8,17 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 9,18-9,36 (1H, м).

Пример 4.001

5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин (50 мг, 0,0962 ммоль) нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество и N-бромсукцинимид (17 мг, 0,0962 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) перемешивали при 0°С в течение 50 мин. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1-1:1), получая при этом 3-бром-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (соединение примера 4.001, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,67-1,75 (2H, м), 1,86-1,89 (2H, м), 1,97 (4H, шир.), 3,44-3,48 (2H, м), 3,53 (4H, шир.), 3,87-3,89 (3H, м), 5,56 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,14-8,20 (2H, м), 8,33-8,35 (1H, м), 8,39-8,41 (1H, м).

Пример 4.002

Получение проводили таким же способом, как способ А в примере 1.001 (a), из 3-бром-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина (30 мг, 0,0533 ммоль), получая при этом 3-метил-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин (соединение примера 4.002, указанное в таблице примеров, приведенной ниже).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,62-1,72 (2H, м), 1,89-1,93 (2H, м), 1,94-1,97 (4H, м), 2,05 (3H, с), 3,45-3,53 (6H, м), 3,86-3,89 (3H, м), 5,49 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,07-8,15 (2H, м), 8,28-8,30 (1H, м), 8,34-8,36 (1H, м).

Примеры 4.003-4.005

Соединения примеров 4.003-4.005, указанные в таблице примеров, приведенной ниже, получали таким же способом, как описано в описанном выше примере 4.001.

Примеры 5.001 и 5.002

(a)

К раствору этил-5-аминопиразол-3-карбоксилата (5,00 г, 26,1 ммоль) и этилгидромалоната (3,62 г, 27,4 ммоль) в пиридине (130 мл) добавляли N,N'-диизопропилкарбодиимид (4,28 г, 33,9 ммоль) при 0°C. После перемешивания при такой же температуре, реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=19:1) и растирали с диизопропиловым эфиром, получая при этом этил-5-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]-1H-пиразол-3-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 270 (M+H).

(b)

К суспензии этил-5-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]-1H-пиразол-3-карбоксилата (2,60 г, 9,66 ммоль) в этаноле (50 мл) и воде (50 мл) добавляли N,N-диметиламинопиридин (3,54 г, 29,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 22 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью этилацетат/этанол, получая при этом этил-5,7-дигидроксипиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 224 (M+H), 123 (M+H, DMAP).

(c)

Суспензию этил-5,7-дигидроксипиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (9,59 г, 43,0 ммоль) и оксихлорида фосфора (20,0 мл, 215 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и хлороформ. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме, получая при этом этил-5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 260/262 (M+H).

(d)

К раствору этил-5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (7,82 г, 30,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли 4-аминотетрагидропиран (3,65 г, 36,1 ммоль) и триэтиламин (9,12 г, 90,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 70 мин при комнатной температуре и затем выливали в воду. Образовавшийся осадок собирали, получая при этом этил-5-хлор-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 325 (M+H).

(e)

К раствору этил-5-хлор-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (5,88 г, 18,1 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (50 мл) добавляли триэтиламин (5,50 г, 54,3 ммоль) и пирролидин (1,59 мл, 19,0 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали при 60°C в течение 20 час. Затем добавляли пирролидин (1,59 мл, 19,0 ммоль) и смесь нагревали при 60°C в течение 24 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок собирали, получая при этом этил-5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 360 (M+H).

(f)

К раствору этил-5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (1,89 г, 5,26 ммоль) в этаноле (25 мл) и тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10,5 мл, 10,5 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 23 час при такой же температуре добавляли 6 н. водную хлористоводородную кислоту (1,75 мл, 3,50 ммоль), и затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром, получая при этом 5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту.

MC (APCI): m/z 330 (M-H).

(g)

К суспензии 5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,15 г, 5,26 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,27 г, 13,0 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (2,49 г, 13,0 ммоль) и триэтиламин (2,30 г, 22,7 ммоль) при 0ºC. После перемешивания в течение 17 час при комнатной температуре реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:метанол=19:1), получая при этом N-метокси-N-метил-5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид.

MC (APCI): m/z 375 (M+H).

(h)

К суспензии N-метокси-N-метил-5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (4,34 г, 11,6 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (15,2 г, 69,6 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (1,49 г, 12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и затем нагревали при 50ºC в течение 10 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от смеси хлороформ:этилацетат=13:7 до этилацетата и затем смеси этилацетат:метанол=4:1), получая при этом трет-бутил-(2-{[метокси(метил)амино]карбонил}-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамат.

MC (APCI): m/z 475 (M+H).

(i)

К раствору трет-бутил-(2-{[метокси(метил)амино]карбонил}-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата (2,22 г, 4,68 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли раствор этилмагнийбромида (1 M в тетрагидрофуране, 14,0 мл, 14,0 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 мин при такой же температуре реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от хлороформа до смеси хлороформ:этилацетат=3:2), получая при этом трет-бутил-(2-пропионил-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамат.

MC (APCI): m/z 444 (M+H).

(j)

К суспензии трет-бутил-(2-пропионил-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата (500 мг, 1,13 ммоль) и нитрита натрия (233 мг, 3,38 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли конц. раствор хлористоводородной кислоты (36%, 5,0 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 20 час при комнатной температуре, реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:этилацетат=1:1-1:9), получая при этом 1-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]пропан-1,2-дион.

MC (APCI): m/z 358 (M+H).

(k)

К раствору 1-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]пропан-1,2-диона (87 мг, 0,243 ммоль) в метаноле (3 мл) и воде (0,3 мл) добавляли 3,4-диаминопиридин (29 мг, 0,268 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 час при такой же температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1-19:1) и ВЭЖХ (хиралпак IC, 20Ф×250 мм, гексан:этанол:диэтиламин=30:70:0,1, скорость потока 5,0 мл/мин), получая при этом 2-(3-метилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин (соединение примера 5,001, указанное в таблице примеров, приведенной ниже) в качестве более полярного соединения и 2-(2-метилпиридо[3,4-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин (соединение примера 5,002, указанное в таблице примеров, приведенной ниже) в качестве менее полярного соединения. Абсолютную конфигурацию определяли рентгеноструктурным анализом 2-(2-метилпиридо[3,4-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина.

Более полярное соединение, МС (APCI): m/z 358 (M+H).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,58(1H, с), 8,79 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,7 Гц), 6,70 (1H, с), 6,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,21 (1H, с), 4,08 (2H, дт, J=11,9, 3,4 Гц), 3,68-3,75 (1H, м), 3,57-3,62 (6H, м), 3,10 (3H, с), 2,13-2,16 (2H, м), 2,03-2,07 (4H, м), 1,72-1,82 (2H, м).

Менее полярное соединение, MC (APCI): m/z 358 (M+H).

¹Н-ЯМР (400МГц, CDCl₃): δ 9,48(1H, с), 8,78 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=5,7 Гц), 6,73 (1H, с), 6,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,21 (1H, с), 4,08 (2H, дт, J=11,9, 3,6 Гц), 3,68-3,75 (1H, м), 3,57-3,62 (6H, м), 3,11 (3H, с), 2,13-2,16 (2H, м), 2,03-2,07 (4H, м), 1,72-1,82 (2H, м).

Ссылочный пример 1.01

(a)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3,5-диметилхиноксалин-2-карбоксилата (1,03 г, 4,47 ммоль), получая при этом 3-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 226 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (797 мг, 3,54 ммоль), получая при этом 3-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 240 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (783 мг, 3,27 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 354 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-{[3-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,17 г, 3,31 ммоль), получая при этом 2-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 306 (M-H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (997 мг, 3,24 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3,5-диметилхиноксалин (соединение ссылочного примера 1.01, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.02

(a)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3,6-диметилхиноксалин-2-карбоксилата (555 мг, 2,41 ммоль), получая при этом 3-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 226 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (385 мг, 1,71 ммоль), получая при этом 3-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 240 (М+Н).

(c)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (347 мг, 1,45 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 354 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-{[3-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (452 мг, 1,28 ммоль), получая при этом 2-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 306 (M-H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (383 мг, 1,25 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3,6-диметилхиноксалин (соединение ссылочного примера 1.02, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

MC (APCI): m/z 344/346 (M+H).

Ссылочный пример 1.03

(a)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3,7-диметилхиноксалин-2-карбоксилата (10,0 г, 43,4 ммоль), получая при этом 3-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 226 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (8,11 г, 36,0 ммоль), получая при этом 3-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 240 (М+Н).

(c)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (300 мг, 1,25 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 354 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-{[3-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (700 мг, 1,98 ммоль), получая при этом 2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 306 (М-Н).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диола (1,39 г, 4,52 ммоль), получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилхиноксалин (соединение ссылочного примера 1.03, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.04

(a)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3,8-диметилхиноксалин-2-карбоксилата (1,50 г, 6,51 ммоль), получая при этом 3-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 226 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (400 мг, 1,78 ммоль), получая при этом 3-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 240 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (250 мг, 1,04 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 354 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-{[3-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (158 мг, 0,447 ммоль), получая при этом 2-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 308 (М+Н).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3,8-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (316 мг, 1,01 ммоль), получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-2,5-диметилхиноксалин (соединение ссылочного примера 1.04, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.05

(a)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3-метил-7-трифторметилхиноксалин-2-карбоксилата (15,0 г, 52,8 ммоль), получая при этом метил-3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 280 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из метил-3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-карбоксилата (2,11 г, 7,56 ммоль), получая при этом 3-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 294 (M+H).

(с)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]-1H-пиразол-5-амина (2,13 г, 7,25 ммоль), получая при этом этил-3-({3-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]-1H-пиразол-5-ил}амино)-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 408 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-({3-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]-1H-пиразол-5-ил}амино)-3-оксопропаноата (2,29 г, 5,63 ммоль), получая при этом 2-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 360 (M-H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (2,00 г, 5,54 ммоль), получая при этом 3-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)хиноксалин (соединение ссылочного примера 1.05, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.06

(a)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-карбоксилата (970 мг, 3,91 ммоль), получая при этом 3-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 244 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (250 мг, 1,03 ммоль), получая при этом 3-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 258 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (262 мг, 1,02 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 372 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-{[3-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (224 мг, 0,605 ммоль), получая при этом 2-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 324 (М-Н).

(е)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(5-фтор-3,7-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (198 мг, 0,605 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-5-фтор-3,7-диметилхиноксалин (соединение ссылочного примера 1.06, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.07

(а)

К раствору гидрохлорида D-аланамида (18,5 г, 149 ммоль) в метаноле (230 мл) и воде (23 мл) последовательно добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия (13,5 г, 338 ммоль) при -10°С, и затем добавляли 1,2-циклогександион (15,1 г, 135 ммоль) при такой же температуре. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь нейтрализовали 2 н. водной хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок собирали и промывали водой и диизопропиловым эфиром, получая при этом 2-гидрокси-3-метил-4,5,6,7-тетрагидрохиноксалин.

МС APCI): m/z 165 (М+Н).

(b)

Смесь 2-гидрокси-3-метил-4,5,6,7-тетрагидрохиноксалина (1,61 г, 9,78 ммоль) и оксихлорида фосфора(V) (7,50 г, 48,9 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 6 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия при 0°С, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с применением от гексана до смеси гексан:этилацетат=17:3), получая при этом 2-хлор-3-метил-4,5,6,7-тетрагидрохиноксалин.

МС APCI): m/z 183/185 (М+Н).

(с)

Смесь 2-гидрокси-3-метил-4,5,6,7-тетрагидрохиноксалина (1,16 г, 6,36 ммоль), молибденгексакарбонила (2,35 г, 9,35 ммоль), ацетата палладия(II) (142 мг, 0,636 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафталина (396 мг, 0,636 ммоль), карбоната цезия (2,07 г, 6,36 ммоль) и этанола (0,482 мл, 8,26 ммоль) в толуоле (19 мл) и ацетонитриле (12 мл) нагревали при 80°С на протяжении ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали с применением хлороформа. Фильтраты объединяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=97:3-3:2), получая при этом этил-3-метил-4,5,6,7-тетрагидрохиноксалин.

МС APCI): m/z 221 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3-метил-4,5,6,7,-тетрагидрохиноксалина, (2,39 г, 10,9 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MS (APCI): m/z 216 (M+H).

(е)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (с), из 3-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (1,82 г, 8,46 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин.

МС (APCI): m/z 230 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (2,08 г, 8,46 ммоль) и соединения примера 1.001 (e), получая при этом 2-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 296 (M-H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диола (2,16 г, 6,93 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин (соединение ссылочного примера 1,07, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.08

(a)

Суспензию 3,5,6-триметилпиразин-2-ил)метанола (смотрите Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3315; 14,8 г, 97,2 ммоль) и оксида марганца(IV) (30,0 г) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит с применением дихлорметана. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме, получая при этом 3,5,6-триметилпиразин-2-карбальдегид.

MC (APCI): m/z 151 (M+H).

(b)

К раствору 3,5,6-триметилпиразин-2-карбальдегида (4,51 г, 30,0 ммоль), 2-метил-2-бутена (12,8 мл, 120 ммоль) и дигидрата дигидрофосфата натрия (4,68 г, 30,0 ммоль) в трет-бутаноле (90 мл) и воде (30 мл) добавляли порциями при 0°С 80% раствор хлорита натрия (10,2 г, 90,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 50 мин реакционную смесь выливали в 2 н. водную хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом 3,5,6-триметилпиразин-2-карбоксилат.

MC (ESI): m/z 165 (M-H).

(c)

К раствору 3,5,6-триметилпиразин-2-карбоксилата (5,38 г, 30,0 ммоль) в метаноле (90 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (3,70 мл, 51,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом метил-3,5,6-триметилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 181 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из метил-3,5,6-триметилпиразин-2-карбоксилата (2,91 г, 16,1 ммоль), получая при этом 3-оксо-3-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)пропаннитрил.

MC (APCI): m/z 190 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-оксо-3-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)пропаннитрила (2,58 г, 13,6 ммоль), получая при этом 3-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 204 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как способ В примера 1.001 (d), из 3-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (1,00 г, 4,92 ммоль), получая при этом этил-3-оксо-3-{[3-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}пропаноат.

MC (APCI): m/z 318 (M+H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-оксо-3-{[3-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}пропаноата (1,25 г, 3,94 ммоль), получая при этом 2-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 272 (M+H).

(h)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (1,16 г, 4,28 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин (соединение ссылочного примера 1.08, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.09

(a)

Смесь 2-нитробензальдегида (10,0 г, 66,2 ммоль) и гептагидрата сульфата железа(II) (129 г, 464 ммоль) в этаноле (150 мл) и воде (150 мл) нагревали при 100°C в течение 5 мин, и затем осторожно по каплям при такой же температуре добавляли 28% водный аммиак (173 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит с применением диэтилового эфира. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом сырой 2-аминобензальдегид.

Раствор 2-аминобензальдегида, 2-оксомасляной кислоты (13,5 г, 132 ммоль) и этоксида натрия (13,5 г, 198 ммоль) в этаноле (331 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 час. После охлаждения до 0°C, добавляли 96% серную кислоту (10,6 мл, 97,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 час. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь подщелачивали до рН 8-9 насыщенным раствором бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=19:1-2:1), получая при этом этил-3-метилхинолин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 218 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3-метилхинолин-2-карбоксилата (500 мг, 2,32 ммоль), получая при этом 3-(3-метилхинолин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 211 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3-метилхинолин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (243 мг, 1,16 ммоль), получая при этом 3-(3-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 225 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (250 мг, 1,11 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 339 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как способ А в примере 1.001 (e), из этил-3-{[3-(3-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (369 мг, 1,09 ммоль), получая при этом 2-(3-метилхинолин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 293 (M-H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3-метилхинолин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (295 мг, 1,01 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3-метилхинолин (соединение ссылочного примера 1.09, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.10

(a)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из метил-4-метилхинолин-2-карбоксилата (смотрите Chem. Pharm. Bu11. 1981, 29, 2485; 1,00 г, 4,97 ммоль), получая при этом 3-(4-метилхинолин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 211 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(4-метилхинолин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (674 мг, 3,35 ммоль), получая при этом 3-(4-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 225 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(4-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (985 мг, 3,35 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(4-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 339 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-{[3-(4-метилхинолин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,32 г, 3,35 ммоль), получая при этом 2-(4-метилхинолин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 291 (М-Н).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(4-метилхинолин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диола (1,08 г, 3,32 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-4-метилхинолин (соединение ссылочного примера 1.10, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.11

(a)

К раствору 3,6-диметил-2-иодпиразина (смотрите J. Org. Chem. 1961, 26, 1907; 1,00 г, 4,27 ммоль) в диэтиловом эфире (13 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,6 M раствор в гексане, 1,64 мл, 4,27 ммоль) при -35ºC. После перемешивания при такой же температуре в течение 10 мин, реакционную смесь выливали в сухой лед. Смесь экстрагировали 4 н. водным раствором гидроксида натрия, и затем водный слой подкисляли конц. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром, получая при этом 3,6-диметилпиразин-2-карбоксилат.

MC (ESI): m/z 151 (M-H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.08 (c), из 3,6-диметилпиразин-2-карбоксилата (161 мг, 1,06 ммоль), получая при этом метил-3,5,6-триметилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 181 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из метил-3,6-диметилпиразин-2-карбоксилата (2,38 г, 14,3 ммоль), получая при этом 3-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 176 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (2,47 г, 14,1 ммоль), получая при этом 3-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина.

MC (APCI): m/z 190 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (1,81 г, 9,56 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 304 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-{[3-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,78 г, 5,87 ммоль), получая при этом 2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 258 (M+H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (750 мг, 2,92 ммоль), получая при этом 5,7-дихлор-2-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин (соединение ссылочного примера 1.11, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.12

(а)

Получение проводили таким же способом, как описано в публикации Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379, из 3,4-диметил-1,2-фенилендиамина (12,0 г, 52,6 ммоль), получая при этом этил-3,6,7-триметилхиноксалин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 231 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (b), из этил-3,6,7-триметилхиноксалин-2-карбоксилата (7,90 г, 34,3 ммоль), получая при этом 3-оксо-3-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)пропаннитрил.

MC (APCI): m/z 240 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-оксо-3-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)пропаннитрила (5,18 г, 21,6 ммоль), получая при этом 3-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 254 (М+Н).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (d), из 3-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (3,90 г, 15,4 ммоль), получая при этом этил-3-оксо-3-{[3-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино]пропаноат.

MC (APCI): m/z 368 (М+Н).

(e)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.001 (e), из этил-3-оксо-3-{[3-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}пропаноата (1,06 г, 2,89 ммоль), получая при этом 2-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (ESI): m/z 320 (M-H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3,6,7-триметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (1,44 г, 2,89 ммоль), получая при этом 2-(5,7-дихлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3,6,7-триметилхиноксалин (соединение ссылочного примера 1.12, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.13

(a)

N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (22,4 г, 128 ммоль), этил-2-амино-3-оксобутаноат (21,1 г, 116 ммоль), гидрохлорид этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (28,9 г, 151 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (23,1 г, 151 ммоль), триэтиламин (16,2 мл, 116 ммоль) в хлороформе (350 мл) перемешивали в течение 13 час при комнатной температуре и затем добавляли триэтиламин (20,0 мл, 143 ммоль). После перемешивания в течение 4 час при такой же температуре реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1-1:1), получая при этом этил-2-{[N-(трет-бутоксикарбонил)глицил]амино}-3-оксобутаноат.

MC (APCI): m/z 320 (M+NH₄), 303 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.172 (b), из этил-2-{[N-трет-бутоксикарбонил)глицил]амино}-3-оксобутаноата (22,1 г, 73,1 ммоль), получая при этом этил-6-гидрокси-3-метилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 183 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.07 (b), из этил-6-гидрокси-3-метилпиразин-2-карбоксилата (6,73 г, 36,9 ммоль), получая при этом этил-6-хлор-3-метилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 201/203 (M+H).

(d)

Суспензию этил-6-хлор-3-метилпиразин-2-карбоксилата (1,94 г, 9,67 ммоль), изобутилбороновой кислоты (1,97 г, 19,3 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (212 мг, 0,290 ммоль) и карбоната калия (2,67 г, 19,3 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) нагревали при 100ºC в течение 4,5 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит с применением этилацетата. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над бикарбонатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, и нерастворимые вещества отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-3:1), получая при этом этил-6-изобутил-3-метилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 223 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (a), из этил-6-изобутил-3-метилпиразин-2-карбоксилата (1,76 г, 7,92 ммоль), получая при этом 3-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 218 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (1,61 г, 7,41 ммоль), получая при этом 3-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 232 (M+H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (c), из 3-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (1,25 г, 5,40 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 346 (M+H).

(h)

Суспензию этил-3-{[3-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,13 г, 3,29 ммоль) и триэтиламина (1,38 мл, 9,88 ммоль) в метаноле (9 мл), тетрагидрофуране (9 мл) и воде (9 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь подкисляли до рН 2 2 н. водной хлористоводородной кислотой и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с водой, получая при этом 2-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 300 (M+H).

(i)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (663 мг, 2,22 ммоль), получая при этом 5,7-дихлор-2-(6-изобутил-3-метилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин (соединение ссылочного примера, 1.13, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.14

(a)

Получение проводили таким же способом, как способ В примера 1.001 (d), из N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина (5,62 г, 29,7 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира L-треонина (4,58 г, 27,0 ммоль), получая при этом метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил-L-треонината.

MC(APCI): m/z 305 (M+H).

(b)

К раствору метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил-L-треонината (9,00 г, 29,6 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (15,1 г, 35,5 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 70 мин, добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1-1:1), получая при этом метил-(2S)-2-{[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил]амино}-3-оксобутаноат.

MC (APCI): m/z 303 (M+H).

(c)

Раствор метил-(2S)-2-{[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил]амино}-3-оксобутаноата (3,05 г, 10,1 ммоль) и 4 н. хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 час при такой же температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Раствор остатка в пиридине (50 мл) нагревали при 60°С в течение 4 час. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью гексан-этилацетат (1:1), получая при этом метил-6-гидрокси-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 183 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.07 (b), из метил-6-гидрокси-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилата (4,55 г, 25,0 ммоль), получая при этом метил-6-хлор-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 201/203 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.13 (d), из метил-6-хлор-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилата (960 мг, 4,78 ммоль), получая при этом метил-6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилат.

MC(APCI): m/z 223 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (a), из метил-6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилата (945 мг, 4,25 ммоль), получая при этом 3-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 232 (M+H).

(g)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (972 мг, 4,20 ммоль), получая при этом 3-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 246 (M+H).

(h)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (c), из 3-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (950 мг, 3,87 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 360 (M+H).

(i)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.006 (d), из этил-3-{[3-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,12 г, 3,12 ммоль), получая при этом 2-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 314 (M+H).

(j)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (845 мг, 2,70 ммоль), получая при этом 5,7-дихлор-2-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин (соединение ссылочного примера 1.14, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.15

(a)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.13 (d), из этил-6-хлор-3-метилпиразин-2-карбоксилата (ссылочный пример 1.13 (c)) (1,50 г, 7,48 ммоль) и н-пропилбороновой кислоты (1,32 г, 15,0 ммоль), получая при этом этил-3-метил-6-пропилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 209 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (a), из этил-3-метил-6-пропилпиразин-2-карбоксилата (1,09 г, 5,23 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 204 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (1,07 г, 5,23 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 218 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (c), из 3-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (1,15 г, 5,29 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 332 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.13 (h), из этил-3-{[3-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (1,07 г, 3,23 ммоль), получая при этом 2-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 286 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (803 мг, 2,81 ммоль), получая при этом 5,7-дихлор-2-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин (соединение ссылочного примера 1.15, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.16

(a)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.13 (d), из метил-6-хлор-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилата (который описан в ссылочном примере 1.14 (d)) (2,30 г, 10,7 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (1,84 г, 21,4 ммоль), получая при этом этил-6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 221 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (a), из этил-6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-карбоксилата (2,30 г, 10,4 ммоль), получая при этом 3-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 216 (M+H).

(c)

Сначала получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (872 мг, 4,05 ммоль), получая при этом неочищенное соединение (839 мг, 90%). Затем получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (c), из полученного неочищенного соединения (839 мг), получая при этом этил-3-{[3-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 344 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.13 (h), из этил-3-{[3-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (990 мг, 2,88 ммоль), получая при этом 2-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 298 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 2-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (772 мг, 2,60 ммоль), получая при этом 5,7-дихлор-2-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин (соединение ссылочного примера 1.16, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.17

(a)

Получение проводили таким же способом, как способ В примера 1.001 (d), из N-(трет-бутоксикарбонил)-L-норвалина (13,0 г, 59,8 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира L-треонина (9,23 г, 54,4 ммоль), получая при этом метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-норвалил-L-треонинат.

MC (APCI): m/z 333 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как ссылочном примере 1.14 (b), из метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-L-норвалил-L-треонината (15,8 г, 47,5 ммоль), получая при этом метил-(2S)-2-{[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-норвалил]амино}-3-оксобутаноат.

MC (APCI): m/z 348 (M+H).

(c)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.172 (b), из метил-(2S)-2-{[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-норвалил]амино}-3-оксобутаноата (10,3 г, 31,2 ммоль), получая при этом метил-6-гидрокси-3-метил-5-пропилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 211 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.07 (b), из метил-6-гидрокси-3-метил-5-пропилпиразин-2-карбоксилата (3,49 г, 16,6 ммоль), получая при этом метил-6-хлор-3-метил-5-пропилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 229/231 (M+H).

(e)

К раствору метил-6-хлор-3-метил-5-пропилпиразин-2-карбоксилата (3,00 г, 13,1 ммоль) и триэтиламина (1,83 мл, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли палладий на угле (5%, M, влажный, 300 мг) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 час в атмосфере водорода, и затем фильтровали через целит с применением тетрагидрофурана. К фильтрату добавляли диоксид марганца (1,0 г) при комнатной температуре. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь фильтровали через целит с применением тетрагидрофурана. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1-13:7), получая при этом метил-3-метил-5-пропилпиразин-2-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 195 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (a), из метил-3-метил-5-пропилпиразин-2-карбоксилата (1,77 г, 9,11 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-5-пропилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрил.

MC (APCI): m/z 204 (M+H).

(g)

Сначала получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(3-метил-5-пропилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила (2,00 мг, 9,84 ммоль), получая при этом 3-(3-метил-5-пропилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 218 (M+H).

(h)

Первое получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (с), из 3-(3-метил-5-пропилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (1,37 г, 6,31 ммоль), получая при этом неочищенное соединение (2,19 г).

MC (APCI): m/z 344 (M+H).

Второе получение проводили таким же способом, как в ссылочном примере 1.13 (h), из этил-3-{[3-(3-метил-5-пропилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (2,19 г), получая при этом сырое соединение (1,04 г).

MS (APCI): m/z 286 (M+H).

Третье получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из сырого соединения (1,04 г), получая при этом 5,7-дихлор-2-(3-метил-5-пропилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин (соединение ссылочного примера 1.17, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

Ссылочный пример 1.18

(a)

Раствор 3-аминопиразола (5,00 г, 60,2 ммоль) и этилоксалпропионата (24,3 г, 120 ммоль) в этаноле (602 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с хлороформом и диизопропиловым эфиром, получая при этом неочищенное соединение (10,4 г, 78%).

Раствор неочищенного соединения (7,38 г, 33,4 ммоль) и оксихлорида фосфора (62,3 г, 668 ммоль) в толуоле (67 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе, и раствор выливали в 10% водный раствор карбоната калия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-7:3), получая при этом неочищенное соединение (7,07 г, 88%).

Суспензию неочищенного соединения (4,49 г, 18,7 ммоль), палладия на угле (5%, M, влажный, 2,25 г) и триэтиламина (2,61 мл, 18,7 ммоль) в тетрагидрофуране (190 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1-2:3), получая при этом этил-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат.

MC (APCI): m/z 206 (M+H).

(b)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (a), из этил-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилата (3,42 г, 16,7 ммоль), получая при этом 3-(6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-3-оксопропионитрил.

MC (APCI): m/z 201 (M+H).

(c)

Сначала получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (c), из 3-(6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-3-оксопропионитрила (2,45 г, 12,2 ммоль), получая при этом 3-(6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-5-амин.

MC (APCI): m/z 215 (M+H).

(d)

Получение проводили таким же способом, как способ А примера 1.006 (c), из 3-(6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-5-амина (2,30 г, 10,7 ммоль), получая при этом этил-3-{[3-(6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноат.

MC (APCI): m/z 329 (M+H).

(e)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.006 (d), из этил-3-{[3-(6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-3-оксопропаноата (3,20 г, 9,75 ммоль), получая при этом 6'-метил-2,5'-дипиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диол.

MC (APCI): m/z 283 (M+H).

(f)

Получение проводили таким же способом, как в примере 1.001 (f), из 6'-метил-2,5'-дипиразоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диола (2,86 г, 9,75 ммоль), получая при этом 5,7-дихлор-6'-метил-2,5'-дипиразоло[1,5-a]пиримидин (соединение ссылочного примера 1.18, указанное в таблице ссылочных примеров, приведенной ниже).

В описании применяли следующие аббревиатуры:

"MC (APCI)" означает масс-спектрометрию (масс-спектрометрию с химической ионизацией при атмосферном давлении);

"MC (ESI)" означает масс-спектрометрию (масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением);

"Me" означает метильную группу;

"Et" означает этильную группу;

"Pr" означает пропильную группу;

"Bu" означает бутильную группу и

"Boc" означает трет-бутоксикарбонильную группу.

Структурная формула и физические свойства и т.д. соединений примеров и ссылочных примеров показаны в следующих таблицах примеров и таблицах ссылочных примеров.

Таблица примеров
Пример	Структура	Соль	МС (APCI)
1.001		HCl 2 HCl	430 (M+H)
1.002		HCl 3/2 HCl	444 (M+H)
1.003		HCl 2 HCl	448 (M+H)
1.004		2 HCl	444 (M+H)
1.005		HCl	484 (M+H)
1.006		HCl	454 (M+H)

1.007		Свободная форма	446 (M+H)
1.008		Свободная форма	524 (M+H)
1.009		Свободная форма	428 (M+H)
1.010		HCl 2 HCl	431 (M+H)
1.011		Свободная форма	427 (M+H)
1.012		Свободная форма	429 (M+H)
1.013		HCl	494 (M+H)
1.014		Свободная форма	402 (M+H)

1.015		HCl	416 (M+H)
1.016		HCl	386 (M+H)
1.017		HCl 3/2 HCl	458(M+H)
1.018		HCl	404 (M+H)
1.019		2 HCl	400 (M+H)
1.020		2 HCl	404 (M+H)
1.021		HCl 2 HCl	444 (M+H)
1.022		HCl 3/2 HCl	458 (M+H)
1.023		HCl 3/2 HCl	472 (M+H)

1.024		3/2 HCl	458 (M+H)
1.025		3/2 HCl	476 (M+H)
1.026		Свободная форма	346 (M+H)
1.027		HCl	458 (M+H)
1.028		HCl 2 HCl	458 (M+H)
1.029		3/2 HCl	430 (M+H)
1.030		HCl	418 (M+H)
1.031		HCl	399 (M+H)
1.032		HCl	418 (M+H)

1.033		HCl	410 (M+H)
1.034		HCl	416 (M+H)
1.035		HCl	458 (M+H)
1.036		HCl	416 (M+H)
1.037		2 HCl	458 (M+H)
1.038		HCl 2 HCl	444 (M+H)
1.039		2 HCl	430 (M+H)
1.040		3/2 HCl	430 (M+H)
1.041		HCl	458 (M+H)

1.042		HCl	416 (M+H)
1.043		5/2 HCl	443 (M+H)
1.044		Свободная форма	487 (M+H)
1.045		5/2 HCl	444 (M+H)
1.046		HCl	498 (M+H)
1.047		5/4 HCl	526 (M+H)
1.048		2 HCl	462 (M+H)
1.049		HCl	462 (M+H)
1.050		2 HCl	476 (M+H)

1.051		2 HCl	484 (M+H)
1.052		2 HCl	472 (M+H)
1.053		HCl	448 (M+H)
1.054		HCl	462 (M+H)
1.055		HCl	436 (M+H)
1.056		Свободная форма	427 (M+H)
1.057		HCl	434 (M+H)
1.058		Свободная форма	420 (M+H)

1.059		HCl	436 (M+H)
1.060		3/2 HCl	476 (M+H)
1.061		3/2 HCl	476 (M+H)
1.062		HCl	404 (M+H)
1.063		HCl	428 (M+H)
1.064		HCl	476 (M+H)
1.065		HCl	476 (M+H)
1.066		2 HCl	476 (M+H)

1.067		HCl	448 (M+H)
1.068		HCl	422 (M+H)
1.069		HCl	462 (M+H)
1.070		HCl	434 (M+H)
1.071		3/2 HCl	476 (M+H)
1.072		HCl	436 (M+H)
1.073		HCl	476 (M+H)
1.074		HCl	434 (M+H)
1.075		HCl 3/2 HCl	476 (M+H)

1.076		Свободная форма	434 (M+H)
1.077		HCl 3/2 HCl	462 (M+H)
1.078		3/2 HCl	516 (M+H)
1.079		HCl	544 (M+H)
1.080		2 HCl	462 (M+H)
1.081		2 HCl	490 (M+H)
1.082		3/2 HCl	462 (M+H)
1.083		HCl	530 (M+H)

1.084		HCl	502 (M+H)
1.085		HCl	530 (M+H)
1.086		HCl	468 (M+H)
1.087		HCl	494 (M+H)
1.088		9/10 HCl	440 (M+H)
1.089		HCl	494 (M+H)
1.090		HCl	466 (M+H)
1.091		HCl	490 (M+H)

1.092		HCl 4/5 HCl	490 (M+H)
1.093		2 HCl	472 (M+H)
1.094		3/2 HCl	444 (M+H)
1.095		3/4 HCl	512 (M+H)
1.096		HCl	512 (M+H)
1.097		HCl	462 (M+H)
1.098		HCl	462 (M+H)
1.099		HCl	476 (M+H)
1.100		HCl	448 (M+H)

1.101		HCl	454 (M+H)
1.102		HCl	476 (M+H)
1.103		HCl	462 (M+H)
1.104		HCl	436 (M+H)
1.105		HCl	422 (M+H)
1.106		HCl	450 (M+H)
1.107		HCl	450 (M+H)
1.108		HCl	476 (M+H)
1.109		2 HCl	444 (M+H)

1.110		Свободная форма	462 (M+H)
1.111		2 HCl	444 (M+H)
1.112		2 HCl	478 (M+H)
1.113		HCl	458 (M+H)
1.114		5/2 HCl	485 (M+H)
1.115		HCl 2 HCl	472 (M+H)
1.116		3/2 HCl	444 (M+H)
1.117		2 HCl	430 (M+H)
1.118		HCl	458 (M+H)

1.119		HCl	472 (M+H)
1.120		HCl 2 HCl	472 (M+H)
1.121		2 HCl	418 (M+H)
1.122		HCl	472 (M+H)
1.123		3 HCl	485 (M+H)
1.124		3 HCl	471 (M+H)
1.125		2 HCl	472 (M+H)
1.126		3 HCl	431 (M+H)
1.127		HCl 2 HCl	444 (M+H)

1.128		HCl	462 (M+H)
1.129		HCl	448 (M+H)
1.130		Свободная форма	434 (M+H)
1.131		3/5 HCl	408 (M+H)
1.132		HCl	422 (M+H)
1.133		Свободная форма	468 (M+H)
1.134		HCl	462 (M+H)
1.135		HCl	440 (M+H)
1.136		3/4 HCl	452 (M+H)

1.137		HCl	480 (M+H)
1.138		Свободная форма	408 (M+H)
1.139		Свободная форма	436 (M+H)
1.140		6/5 HCl	410 (M+H)
1.141		HCl	436 (M+H)
1.142		Свободная форма	396 (M+H)
1.143		HCl	422 (M+H)
1.144		HCl Свободная форма	422 (M+H)
1.145		HCl	460 (M+H)

1.146		3/2 HCl	446 (M+H)
1.147		3/2 HCl	460 (M+H)
1.148		HCl	446 (M+H)
1.149		3/2 HCl	460 (M+H)
1.150		3/2 HCl	502 (M+H)
1.151		HCl	474 (M+H)
1.152		3/2 HCl	514 (M+H)
1.153		HCl	449 (M+H)
1.154		2 HCl	446 (M+H)

1.155		2 HCl	458 (M+H)
1.156		Свободная форма	523 (M+H)
1.157		Свободная форма	419 (M+H)
1.158		Свободная форма	408 (M+H)
1.159		Свободная форма	394 (M+H)
1.160		Свободная форма	414 (M+H)
1.161		2 HCl	447 (M+H)
1.162		2 HCl	447 (M+H)

1.163		2 HCl	446 (M+H)
1.164		2 HCl	488 (M+H)
1.165		2 HCl	429 (M+H)
1.166		2 HCl	429 (M+H)
1.167		2 HCl	474 (M+H)
1.168		Свободная форма	454 (M+H)
1.169		3/2 HCl	476 (M+H)
1.170		HCl	417 (M+H)

1.171		HCl	448 (M+H)
1.172		3/2 HCl	464 (M+H)
1.173		3/2 HCl	464 (M+H)
1.174		HCl	494 (M+H)
1.175		HCl	494 (M+H)
1.176		Свободная форма	436 (M+H)
1.177		Свободная форма	450 (M+H)
1.178		Свободная форма	450 (M+H)

1.179		Свободная форма	424 (M+H)
1.180		Свободная форма	464 (M+H)
1.181		HCl	436 (M+H)
1.182		HCl	410 (M+H)
1.183		HCl	450 (M+H)
1.184		HCl	407 (M+H)
1.185		Свободная форма	450 (M+H)
1.186		Свободная форма	436 (M+H)
1.187		Свободная форма	438 (M+H)

1.188		Свободная форма	456 (M+H)
1.189		HCl	422 (M+H)
1.190		HCl	434 (M+H)
1.191		HCl	452 (M+H)
1.192		2 HCl	440 (M+H)
1.193		3/2 HCl	436 (M+H)
1.194		Свободная форма	470 (M+H)
1.195		Свободная форма	470 (M+H)

1.196		3/2 HCl	424 (M+H)
1.197		5/2 HCl	436 (M+H)
1.198		3/2 HCl	424 (M+H)
1.199		3/2*HCl	464 (M+H)
1.200		3/2*HCl	482 (M+H)
2.001		Свободная форма	429 (M+H)
3.001		Свободная форма	401 (M+H)
4.001		Свободная форма	562/564 (M+H)

4.002		Свободная форма	498 (M+H)
4.003		Свободная форма	532/534 (M+H)
4.004		Свободная форма	526/528 (M+H)
4.005		Свободная форма	522/524 (M+H)
5.001		Свободная форма	431 (M+H)
5.002		Свободная форма	431 (M+H)

Таблица ссылочных примеров
Ссылочные примеры	Структура	Соль	МС (APCI)
1.01		Свободная форма	344/346 (M+H)
1.02		Свободная форма	344/346 (M+H)
1.03		Свободная форма	344/346 (M+H)
1.04		Свободная форма	344/346 (M+H)
1.05		Свободная форма	398/400 (M+H)
1.06		Свободная форма	362/364 (M+H)
1.07		Свободная форма	334/336 (M+H)
1.08		Свободная форма	308/310 (M+H)

1.09		Свободная форма	329/331 (M+H)
1.10		Свободная форма	329/331 (M+H)
1.11		Свободная форма	294/296 (M+H)
1.12		Свободная форма	358/360 (M+H)
1.13		Свободная форма	336/338 (M+H)
1.14		Свободная форма	350/352 (M+H)
1.15		Свободная форма	322/324 (M+H)
1.16		Свободная форма	334/336 (M+H)
1.17		Свободная форма	322/324 (M+H)

1.18

Свободная форма

319/321 (M+H)

Claims (20)

1. Соединение, представленное формулой [I]

в которой
R¹ представляет собой водород, галоген или низший алкил;
кольцо А представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, где
гетероциклический остаток "необязательно замещенной гетероциклической группы", представленной кольцом А, представляет собой 6-10-членное моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в качестве гетероатомов, или группу, содержащую циклоалифатическое 6-членное кольцо, конденсированное с указанным гетероарилом, которое выбрано из 6-членного циклоалкана и алифатического 6-членного гетероциклического кольца, содержащего атом кислорода, и где "необязательно замещенная гетероциклическая группа", представленная кольцом А, необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, которые одинаковы или различны и выбраны из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, низший алкокси, галоген, галоген - низший алкил и 5-членную циклическую аминогруппу, необязательно замещенную галогеном;
кольцо В представляет собой необязательно замещенную 3-6-членную моноциклическую группу, где
моноциклический остаток "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группы", представленной кольцом В, представляет собой 4-6-членную моноциклическую содержащую азот гетероциклическую группу, которая может дополнительно содержать атом кислорода или 3-6-членную моноциклическую углеводородную группу, которая необязательно частично насыщена, и где
"необязательно замещенная 3-6-членная моноциклическая группа", представленная кольцом В, необязательно замещена от 1 до 2 заместителями, которые одинаковы или различны и выбраны из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкилсульфонокси и низший алкил, необязательно замещенный от 1 до 2 заместителями, которые одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из гидрокси и низшего алкила; и
Υ представляет собой аминогруппу,
5-6-членную циклическую аминогруппу, которая может дополнительно содержать атом кислорода,
низший алкил, замещенный тетрагидропиран-4-илом, или
группу формулы [III]

,
где
Ζ представляет собой -N(R³)-, -О- или С_1-2 алкилен;
R³ представляет собой водород; низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из низшего алкокси; или низший циклоалкил; и
R² представляет собой
(1) низший алкил, необязательно замещенный от 1 до 2 заместителями, которые одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, низшего алкила, низшего алкокси, низшего циклоалкила, гидроксизамещенного низшего циклоалкила, галоген-низшего алкила и моно- или ди-низший алкиламино; или
(2) 4-6-членную алифатическую моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, или С₃-₆-циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 2 заместителями, которые одинаковы или различны и выбраны из группы, состоящей из галогена, оксо, гидроксила, низшего алканоила, низшего алкокси и низшего алкила,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
гетероциклический остаток в необязательно замещенной гетероциклической группе", представленной кольцом А, выбрана из группы, состоящей из пиридила, пиразинила, хинолила, хиноксалинила, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинила, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразинила, пиридо[3,4-b]пиразинила и пиразоло[1,5-а]пиримидинила,
моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом В, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, азетидинила, имидазолидинила, пиразолила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и С₃-₆циклоалкила, или соответствующей ненасыщенной моноциклической группы; и
гетероциклический остаток в 4-6-членной алифатической моноциклической гетероциклической группе", представленной R², выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, оксетанила, тетрагидротиопиранила, тетрагидротиенила, тиетанила и пиперидила.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
гетероциклический остаток в "необязательно замещенной гетероциклической группе", представленной кольцом А, выбран из группы, состоящей из пиридин-2-ила, пиразин-2-ила, хинолин-2-ила, хиноксалин-2-ила, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ила, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ила, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-3-ила, пиридо[3,4-b]пиразин-2-ила и пиридо[3,4-b]пиразин-3-ила,
моноциклический остаток в "необязательно замещенной 3-6-членной моноциклической группе", представленной кольцом В, выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, 1-азетидинила, 1-пиразолидинила, циклопентила и циклопентенила; и
гетероциклический остаток в "4-6-членной алифатической моноциклической гетероциклической группе", представленной R², выбран из группы, состоящей из 3- или 4-тетрагидропиранила, 3-тетрагидрофуранила, 3-оксетанила, 3- или 4-тетрагидротиопиранила, 3-тетрагидротиенила, 3-тиетанила и 4-пиперидила.

4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А представляет собой пиразинил, хинолил, хиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил и пиразоло[1,5-а]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила; низшего циклоалкила; галогена; галоген(низшего алкила) и 5-членного циклической аминогруппы, необязательно замещенной заместителем, выбранным из галогена;
кольцо В представляет собой 1-пирролидинил, 1-азетидинил, 1-пиразолил, циклопропил, циклопентил или циклопентен-1-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из галогена; гидрокси; низшего алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси,
R² представляет собой
(1) низший алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксизамещенного низшего циклоалкила, галоген(низшего алкила) и моно- или ди(низший алкил)амино; или
(2) 3- или 4-тетрагидропиранил, 3-тетрагидрофуранил, 3-оксетанил, 3-тетрагидротиенил, 4-пиперидил или С₃-₆циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из галогена; оксо; гидрокси; низшего алканоила; низшего алкокси; и низшего алкила; и
R³ представляет собой водород.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А представляет собой пиразин-2-ил или хиноксалин-2-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и галогена; и
кольцо В представляет собой 1-пирролидинил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из галогена; гидрокси; низшего алкила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из гидрокси и низшего алкокси.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород и Ζ представляет собой -N(R³)-.

8. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из
2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
N-метил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
1-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола;
5-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-метил-3-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]хиноксалина;
5-циклопент-1-ен-1-ил-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
транс-4-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола;
2-(5,7-дипирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-3-метилхиноксалина;
(2S)-1,1,1-трифтор-3-{[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}пропан-2-ола;
3-{[2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}пропаннитрила;
N-(транс-4-метоксициклогексил)-2-[3-метил-7-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-Ν,Ν-бис(2-метоксиэтил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-N-оксетан-3-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
1-{[5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола;
N-циклопропил-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-(3-этилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(транс-4-метоксициклогексил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
транс-4-({5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-[3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола;
(1S,2S)-2-{[2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола;
2-(3,5-диметилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-(3,6-диметилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-N-[(3R)-1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил]-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-N-(1-пропилпиперидин-4-ил)-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
Ν′-[2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-Ν,Ν-диметилэтан-1,2-диамина;
Ν-(4,4-дифторциклогексил)-2-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
N-метил-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(3,5,6-триметилпиразин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
((2S)-1-{2-(3-метилхиноксалин-2-ил)-7-[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-иламино]пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
{(2S)-1-[7-[циклопропил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
1-[2-(3,7-диметилхиноксалин-2-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]азетидин-3-ола;
2-метил-3-[5-пирролидин-1-ил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]хиноксалина;
транс-1-метил-4-{[2-(3-метил-7,8-дигидро-бН-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}циклогексанола;
цис-4-({2-(7-фтор-3-метилхиноксалин-2-ил)-5-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}амино)-1-метилциклогексанола;
N-метил-2-(3-метил-6-пропилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-метил-1-[(6′-метил-5-пирролидин-1-ил-2,5′-дипиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино]пропан-2-ола;
1-{[2-(6-изобутил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола;
1-{[2-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола;
2-(6-циклопропил-3,5-диметилпиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-
Ν-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-(3-метил-7,8-дигидро-бН-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-метил-1-{[2-(3-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино}пропан-2-ола;
Ν-(транс-4-метоксициклогексил)-2-(3-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-илпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина;
2-(2-метилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина; и
2-(3-метилпиридо[3,4-b]пиразин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина.

9. Способ ингибирования активности фосфодиэстеразы 10, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности фосфодиэстеразы 10, посредством ингибирования активности фосфодиэстеразы 10 у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ лечения или предотвращения шизофрении, тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства, заболевания, имеющего в качестве симптома недостаток познавательной способности, аффективного расстройства или эпизода настроения, каждый из которых опосредован активностью фосфодиэстеразы 10, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при ингибировании активности фосфодиэстеразы 10.

13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении или предотвращении заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности фосфодиэстеразы 10, посредством ингибирования активности фосфодиэстеразы 10 у пациента.

14. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении или предотвращении шизофрении, тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства, заболевания, имеющего в качестве симптома недостаток познавательной способности, аффективного расстройства или эпизода настроения, каждый из которых опосредован активностью фосфодиэстеразы 10.

15. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности фосфодиэстеразы 10.

16. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности фосфодиэстеразы 10, посредством ингибирования активности фосфодиэстеразы 10 у пациента.

17. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения шизофрении, тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства, заболевания, имеющего в качестве симптома недостаток познавательной способности, аффективного расстройства или эпизода настроения, каждый из которых опосредован активностью фосфодиэстеразы 10.

18. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности фосфодиэстеразы 10, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

19. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания или состояния, симптомы которого можно смягчить ингибированием активности фосфодиэстеразы 10, посредством ингибирования активности фосфодиэстеразы 10 у пациента, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

20. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения шизофрении, тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства, заболевания, имеющего в качестве симптома недостаток познавательной способности, аффективного расстройства или эпизода настроения, каждый из которых опосредован активностью фосфодиэстеразы 10, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.