RU2689788C2 - ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ - Google Patents
ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689788C2 RU2689788C2 RU2016134130A RU2016134130A RU2689788C2 RU 2689788 C2 RU2689788 C2 RU 2689788C2 RU 2016134130 A RU2016134130 A RU 2016134130A RU 2016134130 A RU2016134130 A RU 2016134130A RU 2689788 C2 RU2689788 C2 RU 2689788C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- dimethoxyphenyl
- dimethyl
- pyrimidine
- amine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 192
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 67
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- OBSBKQPPLHSZBU-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-[(4-methylphenyl)methyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3C=CC(C)=CC=3)N2N=C1C OBSBKQPPLHSZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CHFHLLRPKVPRKX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3C=CC(F)=CC=3)N2N=C1C CHFHLLRPKVPRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TWCYMPJYRKTZKP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C)=NC2=C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)C(C)=NN12 TWCYMPJYRKTZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBVPEDQMSBLKBA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3C=CC(Cl)=CC=3)N2N=C1C HBVPEDQMSBLKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GVNJISSYDZPTMJ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N2N=C1C GVNJISSYDZPTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKLSLBVMZJPYMK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3C=CC=CC=3)N2N=C1C DKLSLBVMZJPYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZNLFTCAGUPSBF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3N=CC=CC=3)N2N=C1C KZNLFTCAGUPSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- WPFZGADUIUVTCF-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound NC1=CC=NC2=CC=NN12 WPFZGADUIUVTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLNYJRAFJKJYPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]methyl]phenyl]ethanone Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C=1C(=NN2C1N=C(C=C2NCC2=CC=C(C=C2)C(C)=O)C)C PLNYJRAFJKJYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- RZNHUVAFKGHHQT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=CC4=CC=CC=C34)N2N=C1C RZNHUVAFKGHHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WSKROKBJLCOYIR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=NC=C3)N2N=C1C WSKROKBJLCOYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HHJZAOCYINMJSK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-[(2-methylpyrimidin-4-yl)methyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C=1C(=NN2C1N=C(C=C2NCC2=NC(=NC=C2)C)C)C HHJZAOCYINMJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JBKQNEDBXTWVCM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-[(3-methylsulfonylphenyl)methyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC(=CC=C3)S(C)(=O)=O)N2N=C1C JBKQNEDBXTWVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XYZQGIPODNTXIL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(C=C3)S(C)(=O)=O)N2N=C1C XYZQGIPODNTXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSKFDIAWFVSIIE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(C)N=C3)N2N=C1C LSKFDIAWFVSIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TXNBLAIOWIQZOL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3)N2N=C1C TXNBLAIOWIQZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YVAZHGJQDDGRFS-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)N2N=C1C YVAZHGJQDDGRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PJVBPZOSKYBCLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C=1C(=NN2C=1N=C(C=C2NCC=1C=NC(=CC=1)OC)C)C PJVBPZOSKYBCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XNOGISXLVUBYCR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C=1C(=NN2C=1N=C(C=C2NCC1=CC=C(C=C1)N(C)C)C)C XNOGISXLVUBYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SBUYZGHVERCOOC-UHFFFAOYSA-N 4-[[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(C=C3)S(N)(=O)=O)N2N=C1C SBUYZGHVERCOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IFJUQDKQZZQODR-UHFFFAOYSA-N 4-[[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]methyl]phenol Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(O)C=C3)N2N=C1C IFJUQDKQZZQODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYBBORGOFHDGFX-UHFFFAOYSA-N N-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=2N1N=C(C=2C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C)C VYBBORGOFHDGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FCLOWALYHPZNNC-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(NC(C)=O)C=C3)N2N=C1C FCLOWALYHPZNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UNPTYLLVISAIOS-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C=C(C=C1)C1=C2N=C(C)C=C(NCC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3)N2N=C1C UNPTYLLVISAIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 abstract description 8
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 abstract description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 pyrimidine 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,5- dimethyl-N- (2-morpholinoethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-amine Chemical compound 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 10
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102000001556 1-Phosphatidylinositol 4-Kinase Human genes 0.000 description 8
- 108010029190 1-Phosphatidylinositol 4-Kinase Proteins 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NYBPLWUILHDZPU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3C=NC=CC=3)N2N=C1C NYBPLWUILHDZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAWYQMLLMLBWJL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(pyridin-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC=3C=CN=CC=3)N2N=C1C IAWYQMLLMLBWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 241000708386 Ljungan virus Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000873939 Parechovirus A Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- KJIVTWLYHQWWEI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5-dimethyl-3-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(C)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KJIVTWLYHQWWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 241000249096 Teschovirus Species 0.000 description 3
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYYVIAKGNSFKA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-n-(2-phenylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(C)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCCC1=CC=CC=C1 SKYYVIAKGNSFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLORPCXLWMVVJW-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-n-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(C)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CC=N1 BLORPCXLWMVVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTFBQOOCCCCUIM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(C)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CN=C1 HTFBQOOCCCCUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVZNUWXJECAIEH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-n-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(C)=CC=3)C(C)=NN2C=1NC1=CC=CC=C1 VVZNUWXJECAIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GGELKXVVOOVMHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-n-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CC=N1 GGELKXVVOOVMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GABZCFOSPNLXNR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CN=C1 GABZCFOSPNLXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHJVHZXPNKLBE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-n-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CC=N1 OYHJVHZXPNKLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHJLQMHGLNWRDN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CN=C1 NHJLQMHGLNWRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHUVQGZBVRTXKR-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylmethyl)-2,5-dimethyl-3-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(C)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1CCCCC1 NHUVQGZBVRTXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPIMPCRSIJLSHJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound N12N=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C2N=C(C)C=C1NCC1=CC=CC=C1 UPIMPCRSIJLSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWGSTFWTZFHNGQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C=1C(C)=NC2=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C(C)=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 ZWGSTFWTZFHNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUISZTZWQZJHL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound N12N=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=C2N=C(C)C=C1NCC1=CC=CC=C1 YKUISZTZWQZJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KHWYSUBVXWWBRB-UHFFFAOYSA-N (+/-)-n-ethyl-1-phenyl-2-butylamine Chemical compound CCNC(CC)CC1=CC=CC=C1 KHWYSUBVXWWBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITGMCAEZVMEQO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCCN3CCOCC3)N2N=C1C RITGMCAEZVMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURZCMNIVDQORF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(2-phenylpropyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCC(C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1C VURZCMNIVDQORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMXUFPMAXHKBSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=C(C)C=CC=3)N2N=C1C AMXUFPMAXHKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKFLFWESGWQKA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(3-phenylpropyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCCCC=3C=CC=CC=3)N2N=C1C QUKFLFWESGWQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVXWINDSWNHNL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=CC(C)=CC=3)N2N=C1C WBVXWINDSWNHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGABPXXGNNEMGY-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=CC(=CC=3)C(C)C)N2N=C1C XGABPXXGNNEMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPGDOIEJKNLQD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-n-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=CC=CC=3)N2N=C1C BIPGDOIEJKNLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRGNTUBXJOJQC-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(3,4-dimethylphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=C(C)C(C)=CC=3)N2N=C1C KFRGNTUBXJOJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLFYYEYZYXGPIK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(3,5-dimethylphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=C(C)C=C(C)C=3)N2N=C1C VLFYYEYZYXGPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJANPTMLIPPULK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(3-methoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N3N=C(C)C(=C3N=C(C)C=2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 FJANPTMLIPPULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPODYFBBTCNTCO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(4-ethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)C(C)=NN12 MPODYFBBTCNTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJVIXIZTRFBNY-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(4-ethylphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)C(C)=NN12 AXJVIXIZTRFBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBXCNZPEDEADV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=CC(F)=CC=3)N2N=C1C WYBXCNZPEDEADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZJWBWAYQSWFE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(4-methoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)C(C)=NN12 YNZJWBWAYQSWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFQRXUYXJTOOQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CCNC1=CC(C)=NC2=C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)C(C)=NN12 BYFQRXUYXJTOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRXPVKGPZXCGLH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-n-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=NN12 BRXPVKGPZXCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000709675 Coxsackievirus B3 Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 description 1
- 201000006219 Herpangina Diseases 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- KBCOVKHULBZKNY-UHFFFAOYSA-N Methyl 4-methylpentanoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)C KBCOVKHULBZKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical group C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000005235 imidazopyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- VHTGBNJQGWEEEP-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)N2N=C1C VHTGBNJQGWEEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCMLCVAHXBRPZ-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)N2N=C1C XRCMLCVAHXBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUMVOTSAGZKCJT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=C(Cl)C(C)=CC=3)N2N=C1C TUMVOTSAGZKCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVMGZAJTAWKCN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=C(Cl)C=CC=3)N2N=C1C DOVMGZAJTAWKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAPHHPKGFASTQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=CC(Br)=CC=3)N2N=C1C OAAPHHPKGFASTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOOMXSKXZHVLR-UHFFFAOYSA-N n-(4-butylphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)C(C)=NN12 XFOOMXSKXZHVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFPJLOHLFQHKZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)N2N=C1C KRFPJLOHLFQHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRUEZHGAFDWSR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCCC=3C=CC(Cl)=CC=3)N2N=C1C WRRUEZHGAFDWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOIBYZSDJFSMN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C2N=C(C)C=C(NC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)N2N=C1C UKOIBYZSDJFSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002660 neuropeptide Y receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению формулы (Iе), обладающему противовирусной РНК-активностью, в частности активностью против пикорнавируса, например парэховируса, кардиовируса, энтеровируса, такого как вирус ЕV, Коксаки, полиемилита, риновируса, и гепатовируса. Соединение может найти применение для лечения вирусной инфекции, например вызванной не имеющим оболочки вирусом с однонитевой (+) РНК. В формуле (Iе)
R1 представляет собой метил; каждый R2 представляет собой метокси; R3 представляет собой метил; m представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R4 независимо выбран из C1-C6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -O-; R12, R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбраны из H и C1-C6 алкила; R16, R17, R19, R20 и R21 независимо выбраны из C1-6 алкила; любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или два R4, присоединенные к соседним атомам цикла B, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо или бензольный цикл; цикл B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранный(ые) из N, O и S; или цикл B представляет собой фенил. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 112 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение в целом касается соединений, пригодных для применения в терапии, в частности, для лечения патологических состояний, вызванных определенными вирусами, таких как диабет, рак, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. В более частном случае, настоящее изобретение касается производных пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина, предназначенных для применения в терапии.
Предшествующий уровень техники
Пиразоло[1,5-а]пиримидин представляет собой часто используемый фрагмент в медицинской химии, и его производные известны благодаря возможности их применения в качестве анальгетиков, антагонистов рецептора бензодиазепина, антагонистов рецептора ангиотензина II, ингибиторов ангиогенеза, противовоспалительных средств, антагонистов нейропептидного Y рецептора, СОХ2-ингибитора и антагонистов рецептора 1 типа кортикотропин-высвобождающего гормона, и в качестве ингибиторов CHK1 (например, см. работы Mayo et al. (Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 620-624; Tellew et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7259-7264); Chen et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3669-3673); Labroli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 471-474); Griffith et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645); Gilligan et al., (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083); He et al. (Патент США №6,313,124 B1); и Wren et al. (WO 2010/086040).
Указанный фрагмент также описан в составе ингибиторов фосфатидилинозитол 4-киназы (PI4K).
В работах Bianco et al. (PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17) и LaMarche et al. (Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156) показано, что PI4K имеет важное значение в репликации вируса гепатита С (HCV), и в работе Yang et al. (J. Biol. Chem. 2012, 287(11), 8547-8467) показано, что также он имеет важное значение в репликации коронавируса. В работе McLeod et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589) и van der Schaar et al. (Antimicrobial Agents Chemother. 2013, 57(10), 4971-4981) описаны некоторые ингибирующие PI4K производные имидазопиразина, которые обладают высокой противовирусной активностью против пикорнавируса.
В работе Gudmundsson et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692) описаны некоторые 3-арилпиразоло[1,5-а]пиримидины, которые обладают высокой активностью против вирусов герпеса.
В работе Hwang et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301) описаны 3-арилпиразоло[1,5-а]пиримидины в качестве ингибиторов PI4K, которые обладают анти-HCV активностью.
В работе et al (Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 3841-7) также показано, что PI4K играет важную роль в репликации энтеровируса. Однако в указанной работе также показано, что ингибиторы PI4K (не 3-арилпиразоло[1,5-а]пиримидины) и 3-арилпиразоло[1,5-а]пиримидин 3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (обозначаемый как T-00127-HEV1) при тестировании in-vivo вызывали смертность у мышей, что вызывает сомнения в безопасности ингибирования PI4K.
Краткое описание изобретения
Один аспект представляет собой соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R1 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
цикл А представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;
когда цикл А представляет собой фенил, указанный фенил не замещен в орто-положении;
каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O-, R6R7NC(O)-, R9C(O)N(R8)-, R10OC(O)-, R11C(O)O- и атома галогена;
R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из H и С1-С6 алкила;
R9, R10 и R11 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал;
R3 представляет собой С1-С6 алкил; и
m представляет собой целое число от 0 до 2;
каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R18C(O)O-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -O-;
R12, R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбраны из H и C1-C6 алкила,
R16, R17, R18, R19, R20 и R21 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R4, присоединенные к соседним атомам цикла В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо;
цикл В представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил, 5- или 6-членный гетероарил или фенил;
для применения в терапии,
при условии, что указанное соединение не представляет собой:
3-(4-хлорфенил)-N-(4-метоксифенил)-5-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(циклогексилметил)-2,5-диметал-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
2,5-диметил-N-фенил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-2,5-диметил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин или
2,5-диметил-N-фенетил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
Некоторые соединения формулы (I), приведенной выше по тексту, являются новыми. Таким образом, другой аспект представляет собой новое соединение формулы (Id)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R1 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O-, R6R7NC(O)-, R9C(O)N(R8)-, R10OC(O)-, R11C(O)O- и атома галогена;
R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из H и С1-С6 алкила;
R9, R10 и R11 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F;
или два R2 вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал;
R3 представляет собой С1-С6 алкил;
m представляет собой целое число от 0 до 2;
каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R18C(O)O-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -О-;
R12, R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбраны из H и С1-С6 алкила,
R16, R17, R18, R19, R20 и R21 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R4, присоединенные к соседним атомам цикла В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо;
цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или фенил;
при условии, что указанное соединение не представляет собой:
N-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-[2-(4-хлорфенил)этил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(3-фенилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-фенилпропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[2-(2,4-диметоксифенил)этил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(4-бромфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(м-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(3,4-диметилфенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(4-фторфенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(4-этоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(3-хлор-4-метил-фенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(3,5-диметилфенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-[4-[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]амино]фенил]ацетамид,
N-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(4-изопропилфенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(3-метоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
3-(3,4-диметоксифенил)-N-(4-этилфенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(4-бутилфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин или
N-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
Другой аспект представляет собой новое соединение формулы (Ih)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
р представляет собой целое число от 1 до 3;
R1 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
Z представляет собой N или CR2;
каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O-, R6R7NC(O)-, R9C(O)N(R8)-, R10OC(O)-, R11C(O)O- и атома галогена;
R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из H и С1-С6 алкила;
R9, R10 и R11 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R2 вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал;
никакой R2 не присоединен в орто-положении к фенильному циклу;
R3 представляет собой С1-С6 алкил;
m представляет собой целое число от 0 до 2;
каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R18C(O)O-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -O-;
R12, R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбраны из H и C1-C6 алкила,
R16, R17, R18, R19, R20 и R21 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R4, присоединенные к соседним атомам цикла В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо;
цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или фенил;
при условии, что указанное соединение не представляет собой:
N-бензил-2,5-диметил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(пиридин-3-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(пиридин-4-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-3-(4-фторфенил)-5-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-3-(4-хлорфенил)-5-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
2,5-диметил-3-(п-толил)-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
2,5-диметил-3-(п-толил)-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин, или
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
Другой аспект представляет собой соединение формулы (Id) или формулы (Ih) для применения в терапии.
Другой аспект представляет собой соединение формулы (I), приведенной выше по тексту, или соединение формулы (Id), или соединение формулы (Ih), для применения в лечении вирусной инфекции, например, РНК-вирусной инфекции.
Другой аспект представляет собой соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
W представляет собой
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R1 представляет собой Н или С1-С6 алкил,
цикл А представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;
когда цикл А представляет собой фенил, указанный фенил не замещен в орто-положении;
каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O-, R6R7NC(O)-, R9C(O)N(R8)-, R10OC(O)-, R11C(O)O- и атома галогена;
R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из H и С1-С6 алкила;
R9, R10 и R11 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал;
R3 представляет собой С1-С6 алкил;
m представляет собой целое число от 0 до 2;
каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R18C(O)O-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -O-;
R12, R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбраны из H и C1-C6 алкила;
R16, R17, R18, R19, R20 и R21 независимо выбраны из С1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R4, присоединенные к соседним атомам цикла В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, или бензольное кольцо;
цикл В представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил, 5- или 6-членный гетероарил или фенил;
для применения в лечении вирусной инфекции,
при условии, что указанное соединение не представляет собой:
N-(циклогексилметил)-2,5-диметил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
2,5-диметил-N-фенил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-2,5-диметил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин или
2,5-диметил-N-фенетил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
В некоторых вариантах осуществления, вирусная инфекция представляет собой вирусную инфекцию, вызванную не имеющим оболочки вирусом с однонитевой (+) РНК.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой диаграмму, демонстрирующую количество выживших животных как функцию от числа дней, прошедших после инфицирования вирусом Коксаки В3, у мышей, которым вводили соединение из Примера 9, в ежедневной однократной дозировке 200 мг/кг перорально, начиная со дня 1 (группа 1) или со дня 3 (группа 2), и у мышей, которым вводили только носитель (0.4% Tween 80, 2% глицерин и 15% β-гидроксипропил циклодекстрин).
Подробное описание изобретения
Термин "фармацевтически приемлемый" означает пригодный для приготовления фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и не является нежелательной с биологической или какой-либо другой точки зрения, и включает пригодность для ветеринарии, а также для фармацевтического применения для людей.
Термин "лечение" при использовании в настоящем тексте включает профилактику указанного нарушения или состояния, или облегчение или устранение указанного нарушения после его выявления.
Термин "эффективное количество" означает количество соединения, которое обеспечивает терапевтическое воздействие на объект лечения. Терапевтическое воздействие может быть объективным (т.е. измеримым с помощью определенного теста или маркера) или субъективным (т.е. объект описывает ощущения от воздействия).
Если не указано иное, термин "С1-6 алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного С1-6 алкила включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил и гексил с прямой или разветвленной цепью.
Термин "С1-С6 гидроксиалкил" относится к С1-С6 алкилу, замещенному одной группой ОН. Примером С1-С6 гидроксиалкила является гидроксиметил: -СН2ОН.
Если не указано иное, термин "атом галогена" (или "галоген") относится к фтору (F), хлору (Cl) или брому (Br).
Фрагмент типа R'R''NC(O)- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа R''C(O)N(R')- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа R'ОС(О)- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа R'C(O)O- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа R'S(O)2- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа R'S(O)2N(H)- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа NH2S(O)2- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа R'С(О)- представляет собой фрагмент формулы
Фрагмент типа N(R')(R'')- представляет собой фрагмент формулы
При использовании в настоящем тексте, термин "карбоциклическое кольцо" касается насыщенного или ненасыщенного (например, мононенасыщенного или диненасыщенного), неароматического циклического фрагмента, содержащего в цикле только атомы углерода, такого как гексил или гексенил.
Термин "гетероциклическое кольцо" касается насыщенного или ненасыщенного, неароматического циклического фрагмента, содержащего в цикле не только атомы углерода, но по меньшей мере еще и один другой атом, например, выбранный из атома азота (N), серы (S) и кислорода (О), в частности, N и О; такого как пиперидинил или 1,2,3,4-тетрагидропиридинил. Другие примеры гетероциклила включают морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидротиенил и тетрагидрофурил.
Термин "гетероарил" касается ароматического цикла, содержащего по меньшей мере один гетероатом в цикле, такого как фурил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, оксадиазолил, оксазолил, тиенил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил и тетразолил.
Термин "ароматический", при использовании в настоящем тексте, касается ненасыщенного циклического фрагмента, который имеет ароматическую природу, в то время как термин "неароматический", при использовании в настоящем тексте, касается циклического фрагмента, который может быть насыщенным или ненасыщенным, например, полиненасыщенным, но который не имеет ароматической природы.
Термин "фенил" относится к фрагменту, имеющему формулу С6Н5-, т.е.:
Термин "бензил" относится к фрагменту, имеющему формулу С6Н5СН2-, т.е.:
Термин "фенилэтил" относится к фрагменту, имеющему формулу С6Н5С2Н4-, т.е.:
"Метилендиокси-бирадикал" представляет собой бирадикал, имеющий формулу -OCH2O-.
"Этилендиокси-бирадикал" представляет собой бирадикал, имеющий формулу -OCH2CH2O-.
Термин "лечение" при использовании в настоящем тексте включает профилактику указанного нарушения или состояния, или облегчение или устранение (т.е. излечение) указанного нарушения после его выявления.
Термин "эффективное количество" означает количество соединения, которое обеспечивает терапевтическое воздействие на объект лечения. Терапевтическое воздействие может быть объективным (т.е. измеримым с помощью какого-либо теста или маркера, например, отсутствие измеримого титра вируса в биологическом образце, взятом у объекта лечения) или субъективным (т.е. объект описывает ощущения от воздействия).
Термин "вирусная инфекция, вызванная не имеющим оболочки вирусом с однонитевой (+) РНК" означает инфицирование не имеющим оболочки вирусом с однонитевой (+) РНК.
"Не имеющий оболочки вирус" представляет собой вирус, не имеющий вирусной оболочки.
"Вирус с однонитевой (+) РНК" представляет собой вирус, генетическим материалом которого является однонитевая РНК, и при этом указанная РНК может немедленно транслироваться в вирусный белок клеткой, инфицированной вирусом.
Термин "млекопитающее" касается человека или любого млекопитающего животного, например, примата, сельскохозяйственного животного, домашнего животного или лабораторного животного. Примеры таких животных представляют собой обезьян, коров, овец, коз, лошадей, свиней, собак, кошек, кроликов, мышей, крыс и т.д. Предпочтительно, указанное млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления, однако, указанное млекопитающее представляет собой животное, например, сельскохозяйственное животное, такое как корова, овца, коза, лошадь или свиньи. В некоторых других вариантах осуществления, указанное животное представляет собой домашнее животное, например, собаку, кошку или кролика.
Термин "вспомогательное вещество" относится к фармацевтически приемлемым химическим веществам, которые известны квалифицированным специалистам в области техники фармакологии как помогающие введению лекарственного средства. Вспомогательное вещество представляет собой соединение, подходящее для приготовления фармацевтической композиции, в целом безопасное, нетоксичное и не являющееся нежелательным с биологической или какой-либо другой точки зрения, и включает вспомогательные вещества, приемлемые для применения в ветеринарии, а также в фармацевтических применениях для людей. Примеры вспомогательных веществ включают связующие средства, поверхностно-активные вещества, растворители, дезинтегрирующие средства, антиадгезивы и смазывающие средства.
Ниже в настоящем тексте любая ссылка на соединение формулы (I) или на соединение по настоящему изобретению должна пониматься как ссылка на соединение для применения по настоящему изобретению, как отражено в Формуле изобретения.
В соединении формулы (I)
приведенной выше в настоящем тексте,
R1 выбран из Н и С1-С6 алкила, например из Н и С1-С4 алкила, или из Н и С1-С3 алкила, например из Н, метила и этила, или из Н и метила, например R1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления, R1 выбран из С1-С6 алкила, например из С1-С4 алкила, или из С1-С3 алкила; например R1 представляет собой СН3. В некоторых вариантах осуществления, R1 выбран из СН3 и СН3СН2.
В соединении формулы (I) цикл А представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил.
Когда цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, он может содержать 1-4 гетероатомов, например 1, 2 или 3 гетероатома; или 1 или 2 гетероатома, в частности 1 гетероатом, независимо выбранных из N, О и S.
В некоторых вариантах осуществления, цикл А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, например 1, 2 или 3 гетероатома; или 1 или 2 гетероатома, в частности 1 гетероатом, независимо выбранных из N, О и S.
В некоторых вариантах осуществления, цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, например 1, 2 или 3 гетероатома; или 1 или 2 гетероатома, в частности 1 гетероатом, независимо выбранных из N, О и S.
В некоторых вариантах осуществления, цикл А представляет собой фенил. В некоторых других вариантах осуществления, цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, например цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, такой как пиридил.
В других вариантах осуществления, цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, например тиенил или пиридил. В некоторых вариантах осуществления, цикл А представляет собой 5-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления, цикл А представляет собой фенил или 5-членный гетероарил, например цикл А представляет собой фенил или тиенил.
В тех вариантах осуществления, в которых цикл А представляет собой фенил, соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ia)
где R1, каждый R2, R3, каждый R4, W, m и p такие, как указано в настоящем тексте.
В соединении формулы (I), переменная р, обозначающая количество заместителей R2 в цикле А, представляет собой целое число от 0 до 3, например от 0 до 2. В некоторых вариантах осуществления, цикл А представляет собой фенил, и р равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления, например, когда цикл А представляет собой 6-членный цикл, например цикл А представляет собой фенил, р представляет собой целое число от 1 до 3, например р равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления, например, когда цикл А представляет собой 6-членный цикл, например цикл А представляет собой фенил, р равно 2 или 3, например р равно 2. В некоторых других вариантах осуществления, например, когда цикл А представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил, например А представляет собой тиенил или пиридил, р равно 0 или 1, например р равно 0.
Когда цикл А представляет собой пиридил, он, например, может представлять собой 4-пиридил.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл А является 6-членным, например в тех вариантах осуществления, в которых цикл А представляет собой фенил, R2 не присоединен к атому в цикле А, соседнему со связью, соединяющей цикл А с пиразолопиримидиновым фрагментом соединения формулы (I), т.е. R2 не присоединен к атому углерода в орто-положении цикла А. Таким образом, когда цикл А представляет собой фенил, любой R2 присоединен в мета или пара положении к циклу А.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл А представляет собой фенил, фрагмент
выбран из
где каждый R2 такой, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл А представляет собой фенил, и р равно 0, 1 или 2, фрагмент
выбран из
где каждый R2 такой, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл А представляет собой фенил, и р равно 1 или 2, фрагмент
выбран из
где каждый R2 такой, как указано в настоящем тексте.
В некоторых частных вариантах осуществления, когда цикл А представляет собой фенил, и р равно 2, фрагмент представляет собой
где каждый R2 такой, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл А представляет собой фенил, и р равно 2 или 3, фрагмент
выбран из
где каждый R2 такой, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах осуществления, цикл А выбран из фенила, при этом указанный фенил замещен 1-3 группами R2, например 1 или 2 группами R2, в частности 2 группами R2; и пиридила, например 4-пиридила, указанный пиридил замещен 0, 1 или 2 группами R2, например 0 или 1 группой R2, в частности 0 группами R2; и тиенила, при этом указанный тиенил замещен 0 или 1 группой R2, например 0 группами R2.
В некоторых вариантах осуществления, цикл А выбран из фенила, при этом указанный фенил замещен 1-3 группами R2, например 1 или 2 группами R2, в частности 2 группами R2; и тиенила, при этом указанный тиенил замещен 0 или 1 группой R2, например 0 группами R2.
В некоторых вариантах осуществления, цикл А выбран из фенила, при этом указанный фенил замещен 1-3 группами R2, например 1 или 2 группами R2, в частности 2 группами R2; и пиридила, например 4-пиридила, при этом указанный пиридил замещен 0, 1 или 2 группами R2, например 0 или 1 группой R2, в частности 0 группами R2.
В некоторых частных вариантах осуществления, фрагмент
может быть представлен формулой
где Z представляет собой N или CR2, R2 такой как указано в настоящем тексте, и р равно 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления, когда Z представляет собой N, р равно 1 (т.е. р-1 равно 0). В некоторых других вариантах осуществления, Z представляет собой CR2. В некоторых вариантах осуществления, когда Z представляет собой CR2, р равно 2 или 3, т.е. цикл А является моно- или дизамещенным.
В соединении формулы (I), каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O-, R6R7NC(O)-, R9C(O)N(R8)-, R10OC(O)-, R11C(O)O- и атома галогена; или два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O-, R10OC(O)- и атома галогена, или два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O- и атома галогена; или два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O- и атома галогена. В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из R5O- и атома галогена.
В некоторых других вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из R5O- и С1-С6 алкила.
В других вариантах осуществления, каждый R2 представляет собой R5O-.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из R5O- и атома галогена; или два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила и R5O-, или два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо выбран из R5O-, или два R2, присоединенные к соседним атомам углерода, вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал.
Когда R2 представляет собой С1-С6 алкил, он в частности может представлять собой С1-С4 алкил или С1-С3 алкил, такой как метил и этил, в частности метил.
Когда R2 представляет собой R5O-, R6R7NC(O)-, R9C(O)N(R8)- или R10OC(O)-, фрагменты R5, R6, R7, R8 и R10 независимо выбраны из H и С1-С6 алкила, например из Н и С1-С4 алкила, например Н и С1-С3 алкила, например Н, метила и этила, в частности Н и метила. В некоторых вариантах осуществления, R5, R6, R7, R8 и R10 независимо выбраны из С1-С6 алкила, например из С1-С4 алкила или С1-С3 алкила, такого как метил и этил, в частности метил.
Когда R2 представляет собой R9C(O)N(R8)- или R11C(O)O-, R9 и R11 независимо выбраны из С1-6 алкила; например С1-С4 алкила или С1-С3 алкила, такого как метил и этил, в частности метил.
Когда R2 представляет собой атом галогена, указанный атом галогена, например, может быть выбран из F и Cl.
В некоторых вариантах осуществления, цикл А представляет собой фенил, р равно 2, и каждый R2 независимо выбран из атома галогена и R5O-, или два R2 присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал, например, цикл А представляет собой фенил, р равно 2, и каждый R2 представляет собой R5O-, или два R2 присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал.
В некоторых вариантах осуществления, когда два R2 присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют метилендиокси- или этилендиокси-бирадикал, указанные два R2 конкретнее образуют метилендиокси-бирадикал.
В некоторых вариантах осуществления, когда р равно 2, фрагмент
представляет собой фрагмент формулы
где каждый R5 такой, как указано в настоящем тексте, например каждый R5 представляет собой С1-С6 алкил, или каждый R5 представляет собой С1-С3 алкил, например каждый R5 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления, когда р равно 2, фрагмент
представляет собой фрагмент формулы
где каждый R5 такой, как указано в настоящем тексте, например каждый R5 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления, когда р равно 2, фрагмент
представляет собой фрагмент формулы
где каждый R5 такой, как указано в настоящем тексте, например каждый R5 представляет собой метил.
В соединении формулы (I), R3 представляет собой С1-С6 алкил, например R3 выбран из С1-С5 алкила, или R3 выбран из С1-С4 алкила. В некоторых вариантах осуществления, R3 выбран из С1-С3 алкила. В некоторых вариантах осуществления, R3 представляет собой СН3.
Фрагмент W представляет собой В некоторых вариантах осуществления, W представляет собой В некоторых вариантах осуществления, W представляет собой В некоторых других вариантах осуществления, W представляет собой В некоторых вариантах осуществления, W представляет собой В некоторых других вариантах осуществления, W представляет собой В некоторых вариантах осуществления, W представляет собой В некоторых других вариантах осуществления, W представляет собой В других вариантах осуществления, W представляет собой В других вариантах осуществления, W представляет собой В некоторых частных вариантах осуществления, W представляет собой
В соединении формулы (I), цикл В представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил, 5- или 6-членный гетероарил или фенил.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил. Любой такой карбоциклил является неароматическим и может быть насыщенным (циклоалкил) или, например, мононенасыщенным (циклоалкенил), например выбран из циклопентила, циклогексила и циклогексенила. В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой карбоциклил, указанный карбоциклил является насыщенным. В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой карбоциклил, указанный карбоциклил является 5-членным. В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой карбоциклил, указанный карбоциклил является 6-членным. В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой циклопентил, циклогексил или циклогексенил. В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой циклопентил или циклогексил, например цикл В представляет собой циклопентил.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или фенил. В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил или фенил, например цикл В представляет собой фенил, циклогексенил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. Когда цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, он, например, может содержать 1-4 гетероатомов, например 1, 2 или 3 гетероатома; или 1 или 2 гетероатома, или 1 гетероатом, независимо выбранных из N, О и S.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил выбран из пиридинила и имидазолила, например пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и 1H-имидазол-1-ила. В некоторых других вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил выбран из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, тиенила, тиазолила, изоксазолила, например пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 1Н-имидазол-1-ила, пиримидин-4-ила, тиен-2-ила, тиазол-2-ила и изоксазол-3-ила.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один или более, например 1-4 или 1-3, например 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S. Когда цикл В представляет собой 5-членный гетероарил, указанный гетероарил, например, может быть выбран из имидазолила, тиенила, тиазолила, изоксазолила, например 1Н-имидазол-1-ила, тиен-2-ила, тиазол-2-ила и изоксазол-3-ила.
В некоторых других частных вариантах осуществления, цикл В представляет собой 6-членный гетероарил, например содержащий один или более, 1-4 или 1-3, например 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О.
Когда цикл В представляет собой 6-членный гетероарил, указанный гетероарил, например, может быть выбран из пиридинила, т.е. пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, в частности может представлять собой пиридин-4-ил. В некоторых других вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой 6-членный гетероарил, указанный гетероарил выбран из пиридинила и пиримидинила, например пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и пиримидин-4-ила.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой гетероарил, указанный гетероарил не является оксадиазолилом. В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой гетероарил, по меньшей мере один гетероатом в цикле представляет собой атом азота, например каждый гетероатом в цикле представляет собой атом азота.
В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил содержит 1 гетероатом. В некоторых вариантах осуществления, когда цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил содержит 2 гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом. В некоторых других вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или фенил, например цикл В представляет собой 6-членный гетероарил или фенил. В некоторых других вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5-членный гетероарил или фенил.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В выбран из
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой фенил.
Когда цикл В представляет собой фенил, соединение по настоящему изобретению может быть представлено формулой (Ib)
где цикл A, R1, каждый R2, R3, каждый R4, W, m и р такие, как указано в настоящем тексте.
Целое число m обозначает количество фрагментов R4, присоединенных к циклу В, и равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления, m равно 0 или 1, например m равно 0. В других вариантах осуществления, m равно 1 или два. В некоторых вариантах осуществления, m равно 1. В некоторых вариантах осуществления, m равно 2.
Например, в некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, и цикл В необязательно замещен 1-2 фрагментами R4.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, при этом указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 фрагментами R4.
В некоторых вариантах осуществления, цикл В представляет собой фенил, m равно 1 или два, например m равно 1, и один R4 расположен в пара-положении в фенильном цикле.
Когда m равно 1 или 2, каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R18C(O)O-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -O-.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)- и R18C(O)O-.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O, атома галогена и R16C(O)N(R15)-. В некоторых других вариантах осуществления, каждый R4 независимо выбран из С1-С6 алкила, R12O и атома галогена. В других вариантах осуществления, каждый R4 независимо выбран из атома галогена и R12O, например каждый R4 представляет собой R12O.
В некоторых вариантах осуществления, два R4, присоединенные к соседним атомам в цикле В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо или бензольный цикл. В некоторых вариантах осуществления, два R4, присоединенные к соседним атомам в цикле В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо или бензольный цикл. В некоторых вариантах осуществления, два R4, присоединенные к соседним атомам в цикле В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, бензольный цикл. В некоторых вариантах осуществления, два R4, присоединенные к соседним атомам в цикле В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо.
Когда R4 представляет собой С1-С6 алкил, указанный алкил, например, может быть выбран из С1-С4 алкила, например С1-С3 алкила, такого как метил и этил, в частности метил.
Когда R4 представляет собой R12O, R12 выбран из Н и С1-С6 алкила. В некоторых вариантах осуществления, R12 выбран из С1-С6 алкила, например из С1-С4 алкила, в частности из С1-С3 алкила, такого как метил и этил, в частности метил.
Когда R4 представляет собой атом галогена, указанный атом галогена, например, может быть выбран из F, Cl и Br. В некоторых вариантах осуществления, когда R4 представляет собой атом галогена, указанный атом галогена представляет собой Cl или Br, в частности, Cl. В некоторых других вариантах осуществления, когда R4 представляет собой атом галогена, указанный атом галогена представляет собой F или Cl, в частности указанный атома галогена представляет собой F.
Когда R4 выбран из R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R18C(O)O-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, R21C(O)- и N(R22)(R23)-, каждый R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбран из H и С1-С6 алкила, например из Н и С1-С4 алкила, или из Н и С1-С3 алкила, например из Н и метила; и каждый R16, R17, R18, R19, R20 и R21 независимо выбран из С1-6 алкила, например из С1-С4 алкила, в частности из С1-С3 алкила, такого как метил и этил, в частности метил.
Когда R4 представляет собой алкильный фрагмент или содержит алкильный фрагмент, любой такой алкильный фрагмент может быть замещен одним или более атомами F.
Когда два R4, присоединенные к соседним атомам в цикле В, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, указанный цикл, например, может быть 5-членным. Например, два R4, присоединенные к соседним атомам в цикле В, могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать 1,3-диоксолановый цикл.
В некоторых вариантах осуществления, фрагмент
выбран из
В некоторых вариантах осуществления, фрагмент
выбран из
Необходимо понимать, что признаки разных описанных в настоящем тексте вариантов осуществления можно легко комбинировать в рамках объема настоящего изобретения, при отсутствии взаимной несовместимости или если не указано иное. Например, в некоторых вариантах соединения формулы (Ia), цикл В представляет собой фенил, как изображено на формуле (Ib). В данных вариантах осуществления, соединение может иметь формулу (Ic)
где R1, каждый R2, R3, каждый R4, W, m и р такие, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ia), р равно 2. В некоторых вариантах соединения формулы (Ia), когда р равно 2, соединение представляет собой соединение формулы (Id)
где R1, каждый R2, R3, каждый R4, W, m и цикл В такие, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах соединения формулы (Id), цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых других вариантах соединения формулы (Id), цикл В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ia), например в некоторых вариантах соединения формулы (Id), каждый R2 независимо выбран из С1-С6 алкила, R5O- и атома галогена.
В некоторых частных вариантах соединения формулы (I), например в соединении формулы (Ia), р равно 2, и W представляет собой метиленовую группу. В некоторых вариантах осуществления, когда р равно 2, и W представляет собой метиленовую группу, соединение формулы (Ia) представляет собой соединение, имеющее формулу (Ie)
где цикл В, R1, каждый R2, R3, каждый R4 и m такие, как указано в настоящем тексте.
В некоторых частных вариантах соединения формулы (Ie), цикл В представляет собой фенил, т.е. указанное соединение может иметь формулу (If)
где R1, каждый R2, R3, каждый R4 и m такие, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ib), например, в некоторых вариантах соединения формулы (Ic), в частности в некоторых вариантах соединения формулы (If), когда m равно 1 или 2, один фрагмент R4 расположен в пара положении в цикле В. В некоторых из данных вариантов осуществления, m равно 1.
В некоторых вариантах соединения формулы (If), m равно 1, и R4 расположен в пара положении, т.е. указанное соединение может быть представлено формулой (Ig)
где R1, каждый R2, R3 и R4 такие, как указано в настоящем тексте.
В некоторых других вариантах осуществления, соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ih)
где R1, каждый R2, R3, R4, m, цикл В и Z такие, как указано в настоящем тексте, и р представляет собой целое число от 1 до 3.
В формуле (Ih), Z представляет собой N или CR2. В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления, когда Z представляет собой N, р равно 1 (т.е. р-1 равно 0).
В некоторых вариантах соединения формулы (Ih), Z представляет собой CR2, в данном случае соединение может быть представлено формулой (Ij)
где R1, каждый R2, R3, каждый R4, m и цикл В такие, как указано в настоящем тексте, и р представляет собой целое число от 1 до 3, например р равно 1 или 2, или р равно 2.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), например в некоторых вариантах соединения формулы (Ih), или в некоторых вариантах соединения формулы (Ij), р равно 1 или 2. В других вариантах соединения формулы (I), например в вариантах соединения формулы (Ih) или в вариантах соединения формулы (Ij), р равно 1. В некоторых частных вариантах осуществления, соединение может быть представлено формулой (Ik)
где R1, R3, каждый R4, m, Z и цикл В такие, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), например в вариантах соединения формулы (Ia), или формулы (Id), или формулы (Ie), или формулы (Ih), или формулы (Ij), или формулы (Ik), цикл В представляет собой 6-членный гетероарил, при этом указанный гетероарил замещен фрагментом R4 в пара положении или содержит гетероатом, такой как N, в пара положении, или цикл В представляет собой фенил, при этом указанный фенил замещен фрагментом R4 в пара положении.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), например в вариантах соединения формулы (Ia), или формулы (Id), или формулы (Ie), или формулы (Ih), или формулы (Ij), или формулы (Ik), цикл В представляет собой 6-членный гетероарил, при этом указанный гетероарил замещен фрагментом R4 в пара положении или содержит гетероатом, такой как N, в пара положении.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), например в некоторых вариантах соединения формулы (Ih), или формулы (Ij) или формулы (Ik), цикл В представляет собой фенил, при этом указанный фенил имеет заместитель R4 в пара положении. В некоторых вариантах осуществления, соединение может быть представлено формулой (Im)
где R1, R3, R4 и Z такие, как указано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы (Im), Z представляет собой CR2, и соединение может быть представлено формулой (In)
где R1, R2, R3 и R4 такие, как указано в настоящем тексте.
Необходимо понимать, что, если обратное не очевидно из контекста или не указано, в настоящем тексте любая ссылка на соединение формулы (I) также должна пониматься как ссылка на соединение в любом из его вариантов осуществления, например, соединение по любой из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im) и (In).
Как указано в настоящем документе выше, некоторые соединения формулы (I) являются новыми. Таким образом, с учетом перечисленных выше исключений, описаны новые соединения формулы (Id) или формулы (Ih).
В некоторых вариантах осуществления, новое соединение такое, как представлено формулой (Ie), при условии, что указанное соединение не представляет собой
N-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин или
N-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
В некоторых вариантах осуществления, новое соединение такое, как представлено формулой (If), при условии, что указанное соединение не представляет собой
N-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин или
N-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
В некоторых вариантах осуществления, новое соединение такое, как представлено формулой (Ig), при условии, что указанное соединение не представляет собой
N-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин или
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
В некоторых вариантах осуществления, новое соединение такое, как представлено формулой (Ik), при условии, что указанное соединение не представляет собой
N-бензил-3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-3-(4-фторфенил)-5-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-3-(4-хлорфенил)-5-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
2,5-диметил-3-(п-толил)-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
2,5-диметил-3-(п-толил)-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-(циклогексилметил)-2,5-диметил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
N-бензил-2,5-диметил-3-(п-толил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин,
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(пиридин-3-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин или
3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-N-(пиридин-4-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин.
В некоторых вариантах осуществления, новое соединение такое, как представлено формулой (Im).
В некоторых вариантах осуществления, новое соединение такое, как представлено формулой (In).
Ниже на Схеме 1 проиллюстрированы подходящие методы синтеза соединений формулы (I). Например, соединения формулы (I) можно получать из соединений формулы (III) путем обработки POCl3 при кипячении, получая соединения формулы (II), с последующим введением в реакцию с аминами хорошо известными квалифицированным специалистам в данной области техники способами. Примеры, илллюстрирующие данные методы синтеза, описаны в работах Griffith et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645); Hwang et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301); Gilligan et al., (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083); Chen et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3669-3673); Tellew et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7259-7264); и Yu et al. (Med. Chem. Lett. 2013, 4, 230-234).
Соединения формулы (I) также можно получать из соединений формулы (IV) палладий-катализируемыми методами синтеза, такими как реакции Сузуки, Стилле или Негиши, в зависимости от атома галогена, как, например, описано в работах Gudmundsson et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692); Mayo et al. (Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 620-624); и US 2006/0135526. Соединения формулы (I) также можно получать из соединений формулы (V) путем N-алкилирования, как описано в работе Saito et al. (Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5432-5445).
Как проиллюстрировано ниже на схеме 2, соединения формулы (IV) можно получать из коммерчески доступных исходных веществ (соединения формулы XIII и XIV) с последующим алкилированием амина формулы (VI) способом, описанным в работе Majo et al., 2003, и в ссылках, приведенных в ней. Соединения формулы (IV) также можно получать из соединений формулы (X) реакцией с POCl3, с получением соединений формулы (IX) ранее описанным способом, с последующим аминированием, как описано в US 2006/0135526 или в работе Novinson et al. (J. Med. Chem. 1977, 20(2), 296-299), получая соединения формулы (VIII). Соединения формулы (VIII) затем можно галогенировать с помощью NIS или NBr, получая соединения формулы (IV), применяя способы, описанные в работе Labroli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 471-474), US 20050187224 или US 2006135526.
Как проиллюстрировано ниже на схеме 3, соединения формулы (IV) также можно получать из соединений формулы (X) реакцией с галогенирующим агентом (например, SOCl2, POCl3, PCl3, PBr3 и т.д.), как было описано ранее, с получением соединений формулы (IX), которые затем можно обработать NBS или NIS, получая соединения формулы (VII). Способы, пригодные для синтеза соединений формулы (VII) из соединений формулы (X), также описаны в WO 2005103052, WO 2012033753 и в работе Gudmundsson et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692). Соединения формулы (VII) можно вводить в реакцию с аминами, получая соединения формулы (IV), способами, описанными в работах Gudmundsson et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692) или Bel Abed (Teтpahedron Lett. 2013, 54(21) 2612-2614).
Как проиллюстрировано ниже на схеме 4, соединения формулы (III) и формулы (X) можно получать из коммерчески доступного исходного вещества (соединение формулы XV), путем взаимодействия с соединениями формулы (XI) или (XII) в условиях, описанных, например, в работах Griffith et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645); Hwang et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301); Chen et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3669-3673); Yu et al (Med. Chem. Lett. 2013, 4, 230-234) или US 2006/0135526.
Как проиллюстрировано ниже на схеме 5, соединения формулы (XI), формулы (XII) и формулы (XIII) можно получать из коммерчески доступного исходного вещества (соединения формулы XVI), путем реакции с гидразином в условиях, описанных в нескольких из вышеуказанных публикаций (Labroli, Chen, Hwang, Griffith, Yu, Bel Abed и т.д.).
Термин "фармацевтически приемлемая соль соединения" означает соль, которая фармацевтически приемлема, как указано в настоящем тексте, и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, образующиеся при добавлении неорганических кислот, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты; или образующиеся при добавлении органических кислот, например уксусной кислоты, бензолсульфокислоты, бензойной кислоты, камфорсульфокислоты, лимонной кислоты, этансульфокислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глютаминовой кислоты, гликолевой кислоты, гидроксинафтойной кислоты, 2-гидроксиэтансульфокислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, муконовой кислоты, 2-нафталинсульфокислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, п-толуолсульфокислоты, триметилуксусной кислоты и т.д.
При получении кислотно-аддитивных солей предпочтительно применяют такую кислоту, которая образует подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, п-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, гидроксиэтансульфокислота, галогенбензолсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталинсульфокислота.
При наличии в химической структуре хирального атома углерода, подразумевается, что все стереоизомеры, образующиеся в связи с наличием данного хирального атома углерода, охватываются данной структурой, если не указано иное. Пользуясь терминологией RS-номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога, любой асимметричный атом углерода может иметь (R)- или (S)-конфигурацию, и соединение может присутствовать в виде смеси его стереоизомеров, например рацемической смеси, или только одного стереоизомера.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), или его отдельный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь его изомеров или его фармацевтически приемлемую соль, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например носителем, и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими компонентами.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может предназначаться для местного (локального) или системного введения, например для энтерального введения, такого как ректальное или пероральное введение, или для парентерального введения млекопитающему (особенно человеку), и содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества, совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например фармацевтически приемлемым носителем. Терапевтически эффективное количество действующего вещества соответствует указанному в настоящем тексте выше и зависит, например, от вида млекопитающего, массы тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, заболевания, которое необходимо вылечить, и способа введения.
Для энтерального, например перорального, введения, соединения по настоящему изобретению могут выпускаться в широком многообразии дозированных форм. Фармацевтические композиции и дозированные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль (соли) в качестве действующего вещества. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые готовые формы включают порошки, таблетки, пилюли, пастилки, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут также работать как растворители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие средства, суспендирующие средства, связующие средства, консерванты, разрыхлители для таблеток или инкапсулирующее вещество. Для порошков, носитель обычно представляет собой мелкоизмельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с мелкоизмельченным действующим веществом. Для таблеток, действующее вещество обычно смешивают с носителем, имеющим необходимую связующую способность, в подходящих пропорциях, и придают требуемую форму и размер. Подходящие носители включают (но не ограничиваются только ими) карбонат магния, стеарат магния, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобные. Препарат действующего вещества может содержать инкапсулирующее вещество в качестве носителя, образующее капсулу, в которой действующее вещество, с носителями или без них, окружено связанным с ним носителем.
Другие подходящие для перорального введения формы включают жидкие препараты, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или твердые препараты, которые необходимо превратить в жидкие препараты непосредственно перед применением. Эмульсии могут выпускаться в растворах, например, в водно-пропиленгликолевых растворах, или могут содержать эмульгаторы, например такие как лецитин, сорбитан моноолеат или камедь. Водные растворы можно получать растворением действующего вещества в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно получать диспергированием мелкоизмельченного действующего вещества в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие средства. Твердые препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, и могут содержать, помимо действующего вещества, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные средства, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие средства, загустители, солюбилизаторы и так далее.
Примеры композиций для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящее нераздражающее вспомогательное вещество, такое как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или растворяются в ректальной полости и высвобождают лекарственное средство.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить парентерально, например посредством ингаляции, инъекции или инфузии, например посредством внутривенной, внутриартериальной, внутрикостной, внутримышечной, внутрицеребральной, интрацеребровентрикулярной, внутрисуставной, интрастернальной, интратекальной, внутриочаговой, внутричерепной, внтурикожной и подкожной инъекции или инфузии.
Так, для парентерального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму стерильного препарата для инъекции или инфузии, например стерильной водной или масляной суспензии. Суспензию можно получать известными в данной области техники методами с помощью подходящих диспергирующих или смачивающих средств (например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекции или инфузии также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекции или инфузии в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор в 1,3-бутандиоле. Другие примеры подходящих носителей и растворителей, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла часто используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно применять любой бленд жирного масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для приготовления инъецируемых составов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные версии. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергирующее средство на основе длинноцепочечных спиртов.
Растворы для парентерального применения также могут содержать подходящие стабилизаторы и, при необходимости, буферные средства. Подходящие стабилизаторы включают антиоксиданты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в комбинации, лимонная кислота и ее соли и натрий-EDTA. Растворы для парентерального применения могут также содержать консерванты, такие как бензалконий хлорид, метил- или пропил-парабен и хлорбутанол.
Для ингаляции или назального введения, подходящие фармацевтические препараты имеют форму частиц, аэрозолей, порошков, туманов или капель, например, со средним размером около 10 мкм в диаметре или менее. Например, композиции для ингаляций можно готовить в форме растворов в насыщенном растворе хлорида натрия, применяя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглероды и/или другие известные в данной области техники солюбилизаторы или диспергирующие средства.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить местно, на кожу или на слизистую оболочку. Для местного нанесения, фармацевтическая композиция может представлять собой, например, лосьон, гель, пасту, настойку, трансдермальный пластырь, гель для чрезслизистой доставки.
Композиция может выпускаться в форме подходящей мази, содержащей действующие вещества, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают (но не ограничиваются только ими) минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовое соединение, эмульсионный воск и воду.
Альтернативно, фармацевтическая композиция может выпускаться в форме подходящего лосьона или крема, содержащего действующее вещество, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают (но не ограничиваются только ими) минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить местно в нижние отделы желудочно-кишечного тракта посредством ректальных суппозиториев или в форме препарата для клизмы.
Подходящие фармацевтические наполнители, например носители и способы приготовления фармацевтических готовых форм, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, представляющем собой стандартное справочное пособие в области производства лекарственных средств.
Фармацевтические композиции могут содержать от приблизительно 1% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 90% соединения формулы (I), вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
В целом, соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любым из способов введения, принятых для средств, которые обладают сходным воздействием. Подходящие дневные дозировки обычно варьируются от 1 до 1000 мг, например 1-500 мг в день или 1-50 мг в день, в зависимости от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, которое необходимо вылечить, возраст и относительное состояние здоровья пациента, активность применяемого соединения, способ и форма введения и симптом, на который направлено введение препарата, и т.д. Квалифицированный специалист в области лечения подобных заболеваний сможет, без лишних исследований и, полагаясь на собственные знания и текст настоящего изобретения, определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для заданного заболевания. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтических препаратов, включая подходящие для энтерального или парентерального введения. Предпочтительным способом введения в целом является пероральный, с применением традиционного дневного режима дозирования, который можно регулировать в соответствии со степенью выраженности заболевания.
Соединение по настоящему изобретению рассматривают как пригодное для лечения заболеваний, вызванных РНК-вирусной инфекцией, у млекопитающего, например вирусной инфекцией, вызванной не имеющим оболочки вирусом с однонитевой (+) РНК, в частности заболеваний, вызванных пикорнавирусом, у человека или у животного, но предпочтительно у человека. Пикорнавирус может, например, представлять собой парэховирус (например, Ljungan или Parecho), кардиовирус (например, вирус ЭМК или вирус Тейлера), энтеровирус (например, вирус EV, Коксаки, полиомиелита, риновирус) или гепатовирус. В ветеринарии, пикорнавирус может представлять собой, например, афтовирус или тешовирус.
Заболевания, которые считают связанными, вызванными или иным образом ассоциированными с вирусной инфекцией, например с пикорнавирусами, представляют собой, например, нейродегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, полиомиелит, энцефалит, менингит, сепсис, рак, паралич, миокардит, диабет, простуда, синдром «рука-нога-рот», герпангина, плевралгия, диарея, слизисто-кожное поражение, заболевание дыхательных путей, конъюнктивит, миозит и синдром хронической усталости.
Следовательно, настоящее изобретение также включает соединение формулы (I) для применения в лечении любого из вышеуказанных состояний, а также применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения любого из вышеуказанных состояний.
Настоящее изобретение также включает способ лечения любого из вышеуказанных состояний, посредством введения животному или человеку, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано несколькими неограничивающими примерами.
Примеры
В таблице 1 представлены химические наименования некоторых иллюстративных соединений для применения по настоящему изобретению (Пример 1-71) и некоторых иллюстративных новых соединений по настоящему изобретению (Пример 72-112).
В таблице 2 приведены структурные формулы соединений из Примеров 1-112.
Примеры 72-98
Соединения из Примеров 72-98 синтезировали по общей методике А, описанной в настоящем тексте ниже.
Общая методика А
Стадия-1
В раствор соединения 1 (10.0 г, 56.4 ммоль) в этилацетате (200 мл) порциями добавляли металлический натрий (2.6 г, 112.8 ммоль) при 0-5°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь охлаждали до 0-5°С, гасили метанолом (50 мл), и растворитель упаривали под давлением. Полученное твердое вещество растворяли в воде (100 мл) и промывали толуолом (2×100 мл). Водный раствор подкисляли уксусной кислотой (рН: 4-5) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, получая соединение 2 (9.5 г, 76.8%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия-2
В раствор соединения 2 (9.0 г, 41.05 ммоль) в этаноле (90 мл) добавляли гидразина моногидрохлорид (4.218 г, 61.57 ммоль) и уксусную кислоту (2.7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 5-6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили водой (90 мл) и упаривали при пониженном давлении. Образовавшийся водный слой промывали толуолом (3×45 мл) и подщелачивали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (рН: 8-9). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (7.6 г, 79.36%) в виде не совсем белого твердого вещества. Полученный продукт использовали без дальнейшей очистки.
Стадия-3
В раствор соединения 3 (8.0 г, 21.4 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) при комнатной температуре добавляли этилацетоацетат (9 мл, 42.8 ммоль) и нагревали до 105°С в течение 6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь упаривали в высоком вакууме при 50°С. Полученное твердое вещество разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенный органический экстракт промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме при 50°С. Полученный остаток растирали в дихлорметане (25 мл). Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая чистое соединение 4 (9.5 г, 92.54%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия-4
В суспензию соединения 4 (2.0 г, 6.68 ммоль) в сухом толуоле (30 мл) добавляли фосфорилхлорид (6.24 мл, 6.68 ммоль) и N,N-диэтиланилин (2.14 мл, 13.36 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 16 ч. Через 16 ч реакционную смесь упаривали в высоком вакууме при 50-55°С и упаривали с толуолом в высоком вакууме при 50-55°С. В остаток добавляли воду (40 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл), и объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали в вакууме при 45-50°С, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана, получая соединение 5 (2.1 г, 98.9%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия-5
В раствор соединения 5 (1.0 экв.) в толуоле или ацетонитриле или ДМФА (10-20 объемов) последовательно добавляли соответствующие амины (1.3 экв.) и основание [DIPEA (5 объемов)/K2CO3/KOtBu/NaH (2.0 экв.)]. Реакционную смесь затем нагревали до 90°С и тщательно перемешивали в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Осадок разбавляли водой (20 объемов) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 объемов). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексане), получая целевое соединение с чистотой по ВЭЖХ >95%.
Примеры 99-101
Соединения из Примеров 99-101 синтезировали по Общей методике В.
Общая методика В
Стадия-1
В суспензию соединения 6 (5.0 г, 28.22 ммоль) и метоксида натрия (3.81 г, 70.5 ммоль) в диэтиловом эфире (75 мл) медленно добавляли раствор этилформиата (2.6 мл, 2.4 г, 32.32 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали в течение еще 16 ч при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (25 мл). Твердое вещество затем растворяли в минимальном количестве воды и подкисляли уксусной кислотой. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая чистое соединение 7 (4.8 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия-2
В раствор соединения 7 (4.5 г, 21.95 ммоль) в этаноле (90 мл) добавляли гидразина моногидрохлорид (2.25 г, 32.92 ммоль) и уксусную кислоту (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3-4 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (45 мл), упаривали при пониженном давлении. Образовавшийся водный слой промывали толуолом (3×45 мл) и подщелачивали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (рН: 8-9). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая соединение 8 (3.5 г, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества. Полученный продукт использовали без дальнейшей очистки.
Стадия-3
В раствор соединения 8 (4.0 г, 18.25 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли этилацетоацетат (2.55 мл, 18.253 ммоль) при комнатной температуре, затем нагревали до 105°С в течение 6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь упаривали в высоком вакууме при 50°С. Полученное твердое вещество разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенный органический экстракт промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме при 50°С. Полученный осадок растирали дихлорметаном (25 мл), получая чистое соединение 9 (5 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия-4
В суспензию соединения 9 (5.0 г, 17.525 ммоль) в сухом толуоле (75 мл) добавляли фосфорилхлорид (16.38 мл, 175.2 ммоль) и N,N-диэтиланилин (5.62 мл, 35.05 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 16 ч. Через 16 ч реакционную смесь упаривали в высоком вакууме при 50-55°С и упаривали с толуолом в высоком вакууме при 50-55°С. В остаток добавляли воду (40 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл), объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали в вакууме при 45-50°С, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана, получая соединение 11 (4.5 г, 84.58%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия-5
В раствор соединения 11 (1.0 экв.) в толуоле или ацетонитриле или ДМФА (10-20 объемов) последовательно добавляли соответствующие амины (1.3 экв.) и основание [DIPEA (5 объемов)/K2CO3/KOtBu/NaH (2.0 экв.)]. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре или при 90°С в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Осадок разбавляли водой (20 объемов), экстрагировали дихлорметаном (3×10 объемов). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, EtOAc в гексане в качестве элюента), получая целевое соединение с чистотой по ВЭЖХ >95%.
Примеры 102-108
Соединения из Примеров 102-108 синтезировали по Общей методике Е, описанной ниже.
Общая методика Е
Стадия-1
В раствор нитрила 12a-g (1.0 экв.) в этилацетате (20 объемов) порциями добавляли металлический натрий (2.0 экв.) при 0-5°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь охлаждали до 0-5°С, затем гасили метанолом (5 объемов), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в воде (10 объемов) и промывали толуолом (2×10 объемов). Водный раствор подкисляли уксусной кислотой (рН: 4-5) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 объемов). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, получая соединения 13a-g.
Стадия-2
В раствор соединения 13a-g (1.0 экв.) в этаноле (10 объемов) добавляли гидразина моногидрохлорид (1.5 экв.) и уксусную кислоту (1.2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 5-6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (10 объемов) и упаривали при пониженном давлении. Образовавшийся водный слой промывали толуолом (3×5 объемов) и подщелачивали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (рН: 8-9). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×5 объемов). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая соединения 14a-g. Полученный продукт использовали без дальнейшей очистки.
Стадия-3
В раствор соединения 14a-g (1.0 экв.) в уксусной кислоте (10 объемов) при комнатной температуре добавляли этилацетоацетат (2.0 экв.) и нагревали до 105°С в течение 6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь упаривали в высоком вакууме при 50°С. Полученное твердое вещество разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3×2 объемов). Объединенный органический экстракт промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме при 50°С. Полученный остаток растирали в дихлорметане (25 мл). Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая чистое соединение 15a-g.
Стадия-4
В суспензию соединения 15a-g (1.0 экв.) в сухом толуоле (15 объемов) добавляли фосфорилхлорид (1.0 экв.) и N,N-диэтиланилин (2.0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 16 ч. Через 16 ч реакционную смесь упаривали в высоком вакууме при 50-55°С и упаривали с толуолом в высоком вакууме при 50-55°С. В остаток добавляли воду (20 объемов), затем экстрагировали дихлорметаном (3×20 объемов), и объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали в вакууме при 45-50°С, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, получая соединение 16a-g.
Стадия-5
В раствор соединения 16a-g (1.0 экв.) в толуоле (20 объемов) последовательно добавляли 4-фторбензиламин (1.3 экв.) и DIPEA (5 объемов). Реакционную смесь затем нагревали до 90°С и тщательно перемешивали в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 объемов) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 объемов). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат в гексане), получая целевое соединение с чистотой по ВЭЖХ >95%.
Пример 109
Стадия-1
В раствор соединения из Примера 9 (2.0 г, 4.926 ммоль) в дихлорметане (50 мл) медленно добавляли BBr3 (1М раствор в CH2Cl2, 25 мл, 25 ммоль) при 0-5°С. По окончании добавления, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Через 4 ч реакцию гасили метанолом (40 мл). Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали перекристаллизацией из дихлорметана, получая соединение 17 (1.8 г, 96.77%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия-2
В раствор соединения 17 (1.8 г, 4.762 ммоль) в ДМФА (36 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (3.099 г, 9.51 ммоль). В полученную смесь добавляли йодэтан (7.427 г, 3.83 мл, 47.62 ммоль) при той же температуре и тщательно перемешивали. Через 16 ч реакцию гасили ледяной водой (180 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат в гексане в качестве элюента), с последующей перекристаллизацией из этилацетата, получая соединение из Примера 109 (0.9 г, 43.06%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 110
В раствор соединения 18, полученного как описано в Общей методике А (500 мг, 1.242 ммоль), в дихлорметане (12.5 мл) медленно добавляли BBr3 (1М раствор в CH2Cl2, 7.86 мл, 7.86 ммоль) при 0-5°С. По окончании добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Через 4 ч реакцию гасили метанолом (10 мл). Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат в гексане), с последующей перекристаллизацией из дихлорметана, получая соединение из Примера 110 (110 мг, 23.65%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 111
Стадия-1
В раствор соединения 3 (500 мг, 4.28 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре добавляли метилизобутилацетат (0.87 мл, 8.57 ммоль) и перемешивали при 105°С в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь упаривали в высоком вакууме при 50°С. Полученное твердое вещество разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенный органический экстракт промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая соединение 19 (600 мг, 85.71%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия-2
В суспензию соединения 19 (1.0 г, 3.05 ммоль) в сухом толуоле (15 мл) добавляли фосфорилхлорид (7.14 мл, 76.36 ммоль) и N,N-диэтиланилин (0.98 мл, 6.11 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 16 ч. Через 16 ч реакционную смесь упаривали при пониженном давлении при 50-55°С и упаривали с толуолом при пониженном давлении. В полученное твердое вещество добавляли воду (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, применяя этилацетат и гексан в качестве элюента), получая соединение 20 (550 мг, 52.08%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия-3
В раствор соединения 20 (500 мг, 1.445 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-фтор-бензиламин (0.215 мл, 1.88 ммоль) и DIPEA (4 мл, 22.965 ммоль), затем нагревали до 90°С в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в высоком вакууме при 45-50°С. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, применяя в качестве элюента этилацетат в гексане), получая соединение из Примера 111 (280 мг, 15.92%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 112
Стадия-1
В раствор соединения 21 (10 г, 102.97 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли AIBN (1.65 г, 10.29 ммоль) при 0-5°С. В полученную реакционную смесь медленно добавляли N-бромсукцинимид (18.33 г, 102.97 ммоль), поддерживая температуру 0-5°С. По окончании добавления, реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. Исходный амин был полностью израсходован. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл), и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат обрабатывали 10%-ным раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и сушили при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 30% этилацетат в гексане), получая соединение 22 (14.0 г, 77.25%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия-2
В раствор соединения 22 (14.0 г, 79.54 ммоль) в этаноле (280 мл) добавляли этилацетоацетат (15.15 мл, 15.59 г, 119.79 ммоль) и уксусную кислоту (4.55 мл, 79.54 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь затем нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. Через 16 ч реакционную смесь полностью упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество обрабатывали CH2Cl2 (30 мл), и твердое вещество отфильтровывали. Отфильтрованное твердое вещество сушили в высоком вакууме при 45-55°С, получая соединение 23 (10.7 г, 55.57%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия-3
В суспензию соединения 23 (10.5 г, 43.38 ммоль) в толуоле (157.5 мл) добавляли N,N-диэтиланилин (20.63 мл, 130.16 ммоль) и оксихлорид фосфора (10.14 мл, 108.47 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили реакцию насыщенным раствором хлорида натрия и фильтровали через слой целита. Слои разделяли, и толуольный слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5-10% этилацетат в гексане), получая соединение 24 (10.0 г, 88.49%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия-4
В раствор соединения 24 (10.0 г, 38.38 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре добавляли 4-фторбензиламин (5.27 мл, 46.06 ммоль) и DEPEA (32.85 мл, 191.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5-10% этилацетат в гексане), получая соединение 25 (12.0 г, 89.55%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия-5
В раствор соединения 25 (2.0 г, 5.727 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли DMAP (34.98 мг, 0.286 ммоль), Вос-ангидрид (1.44 мл, 6.30 ммоль) при 10-15°С в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. По завершении, реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали перекристаллизацией, применяя комбинацию CH2Cl2 и гексана, получая соединение 26 (2.12 г, 82.38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия-6
В раствор соединения 26 (500 мг, 1.113 ммоль) в смеси ДМЭ : вода (5:1, 10 мл) добавляли 4-пиридинбориновую кислоту (205.23 мг, 1.66 ммоль) и карбонат цезия (1.088 мг, 3.339 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь тщательно дегазировали аргоном. В реакционную смесь добавляли Pd(PPh3)4 (258 мг, 0.0445 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в микроволновой печи. Протекание реакции отслеживали методом LCMS. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, получая соединение 27 (0.2 г, 40%) в виде полутвердого коричневого вещества.
Стадия-7
В раствор соединения 27 (200 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор HCl (15 мл, 4М в диоксане) при 10-15°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество снова растворяли в воде (4 мл), и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая соединение из Примера 112 в форме соли (60 мг, 35%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Аналитические данные соединений из Примеров 72-112 приведены в таблице 3.
Биологические тесты
In vitro тест на культуре клеток млекопитающего
Противовирусную активность соединений по настоящему изобретению оценивали, исходя из способности соединений предотвращать вызванные вирусом цитопатические воздействия (СРЕ) на культуру клеток млекопитающего. Время инкубации, клеточная линия, плотность клеток и титр вируса различались в разных тестах, но общая методика была следующей: клетки выращивали на 96-луночных планшетах с плоским дном приблизительно до 90% конфлюэнтности (20000-90000 клеток/лунка) в подходящей среде. Титр вируса определяли стандартным методом дозы заражения 50% культуры ткани (TCID50) в клетках. Кратко, клетки инфицировали добавлением 50 мкл содержащей вирус суспензии и разбавляли средой в 10 раз. Планшеты инкубировали при 37°С при 5% СО2 в течение 3-7 дней, и клетки ежедневно оценивали на предмет СРЕ. После определения СРЕ планшеты окрашивали раствором кристаллического фиолетового по Граму и измеряли оптическую плотность при 540 нм. Для анализа использовали самое высокое разбавление вируса, дающее >95% СРЕ. К клеткам добавляли вещества в финальной концентрации 2.5-20 мкМ и вирус, и инкубировали в течение 3-7 дней, в зависимости от применяемого вируса и клеточных линий. В качестве контрольных образцов, в каждый планшет включали неинфицированные клетки и клетки, инфицированные вирусом (без добавления действующего вещества). Клетки окрашивали кристаллическим фиолетовым после определения СРЕ на инфицированных контрольных образцах, и измеряли оптическую плотность при 540 нм. Ингибирующую способность вычисляли в процентах сравнением неинфицированных и инфицированных контрольных образцов.
В таблице 4 представлена ингибирующая способность соединений по настоящему изобретению для разных пикорнавирусов в разных концентрациях. LV012: Ljungan вирус линия 012; LV145: Ljungan вирус линия 145; EMCV: вирус энцефаломиокардита; HPeV-1: парэховирус человека линия 1; HPeV-2: парэховирус человека линия 2; PTV: тешовирус свиней; EV6: энтеровирус линия 6; EV30: энтеровирус линия 30; EV71: энтеровирус линия 71; Cox-B1: вирус Коксаки В линия 1; Сох-В2: вирус Коксаки В линия 2; Сох-В3: вирус Коксаки В линия 3; Сох-В4: вирус Коксаки В линия 4; Сох-В5: вирус Коксаки В линия 5; Polio1: вирус полиомиелита линия 1.
В таблицах 5 и 6 показано противовирусное действие некоторых соединений по настоящему изобретению в разных концентрациях на панель разных пикорнавирусов. LV012: вирус Ljungan линия 012; LV145: вирус Ljungan линия 145; EMCV: вирус энцефаломиокардита; HPeV-1: парэховирус человека линия 1; HPeV-2: парэховирус человека линия 2; PTV: тешовирус свиней; EV6: энтеровирус линия 6; EV30: энтеровирус линия 30; EV71: энтеровирус линия 71; В1: вирус Коксаки В линия 1; В2: вирус Коксаки В линия 2; В3: вирус Коксаки В линия 3; В4: вирус Коксаки В линия 4; В5: вирус Коксаки В линия 5; Polio1: вирус полиомиелита линия 1.
Исследование противовирусного действия на вирус Коксаки в мышиной модели нейтропении
Тестовая система
Самцов мышей BALB/c весом 22-26 грамм использовали группами по 4 мыши.
Индуцирование нейтропении: Циклофосфамид
Тестовый микроорганизм: Коксаки (человеческого происхождения) вирус CVB3
Способ инфицирования: интраперитонеально
Способ введения: перорально
Конечная точка: суммарная выживаемость
Все тестовые процедуры на животных осуществляли в соответствии с протоколами, одобренными Комитетом по формированию этики в отношении животных компании Anthem Biosciences. Самцов мышей BALB/c разделяли на группы по 4 животных в клетке и обеспечивали неограниченный доступ к корму и воде в контролируемых условиях. Мышей акклиматизировали в течение 7 дней перед началом исследования. За общим состоянием здоровья животных наблюдали ежедневно в течение данного периода.
Индуцирование нейтропении
Группам из 4 мышей делали интраперитонеальную инъекцию циклофосфамида (150 мг/кг) за 2 дня до и в день "0" за 4 часа до инфицирования, чтобы вызвать нейтропению.
Инфицирование и лечение
Животных инфицировали посредством интраперитонеальной инъекции 0.2 мл насыщенного раствора хлорида натрия, содержащего 103 БОЕ Коксаки вируса В3 "Нэнси", в день 0. Затем животным вводили соединение из Примера 9, 200 мг/кг один раз в день перорально, начиная со дня 1 (группа 1) или со дня 3 (группа 2). Контрольной группе вводили только носитель (0.4% Tween 80, 2% глицерин и 15% β-гидроксипропил циклодекстрин).
Клинические наблюдения
На протяжении периода исследования за животными наблюдали ежедневно на предмет признаков летальности, болезненности (паралич) и признаков острой токсичности. Нестандартные клинические проявления регистрировали по возникновении.
Результаты
Результаты вышеописанного теста показывают, что соединение из Примера 9 обладает противовирусным действием in vivo и способно продлять жизнь животных, см. фиг. 1.
Исследование токсичности
Мыши
Введение соединения из Примера 9 в дозировке 200 и 400 мг/кг массы тела/день в течение 7 дней у BALB/C мышей не вызвало никаких побочных клинических симптомов или смертности у обоих полов. Введение не оказало побочного воздействия на массу тела, потребление еды, гематологию, клиническую биохимию и гистопатологию основных рассматриваемых органов.
В свете вышеуказанных открытий настоящего исследования, дозу без наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) соединения из Примера 9 можно определить как 400 мг/кг массы тела/день, при пероральном введении BALB/c мышам в течение 7 дней непрерывно с применением тестируемых уровней дозирования и тестовых условий.
Крысы
Определение максимальной переносимой дозы
Введение однократной дозы соединения из Примера 9 в дозировках до 2000 мг/кг не вызывало побочных воздействий на клинические симптомы, смертность, массу тела, набор веса, потребление еды, абсолютный и относительный вес органов. При макроскопическом исследовании не наблюдали значимых патологических эффектов, связанных с введением.
В свете вышеуказанных открытий, обнаружили, что максимальная переносимая доза соединения из Примера 9 у самок крыс Sprague Dawley составляет >2000 мг/кг массы тела в применявшихся условиях эксперимента.
7-дневный тест на токсичность
Введение тестируемого образца соединения из Примера 9 в дозировке 250 и 750 мг/кг массы тела/день в течение 7 дней не вызвало у крыс Sprague Dawley никаких побочных клинических симптомов у особей обоих полов при дозировке 750 мг/кг, и летальный исход одной самки при дозировке 750 мг/кг. Лечение оказало побочное действие на массу тела, потребление еды, гематологию, клиническую биохимию и гистопатологию основных рассматриваемых органов при уровне дозирования 759 мг/кг.
В свете вышеуказанных открытий в рамках проведенного исследования, дозу без наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) соединения из Примера 9 можно определить как 250 мг/кг массы тела/день, при пероральном введении крысам Sprague Dawley в течение 7 последовательных дней, с применявшимися уровнями дозирования и в применявшихся условиях эксперимента.
28-дневный тест на токсичность
Введение тестируемого образца соединения из Примера 9 в дозировке 100 и 200 мг/кг массы тела/день в течение 28 дней у особей обоего пола не оказало побочного воздействия на клинические симптомы, массу тела, потребление еды, гематологию, клиническую биохимию, анализ мочи, неврологическое исследование, на результаты некропсии и гистопатологического исследования определенных тканей. Все животные дожили до запланированного итогового вскрытия в день 29. Исследование биохимии сыворотки крови показало повышение уровня холестерина, которое коррелирует с обнаруженными крупнокапельными жировыми изменениями в печени при дозировке 200 мг/кг массы тела у особей обоих полов.
В свете вышеуказанных открытий в рамках проведенного исследования, дозу без наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) соединения из Примера 9 можно определить как 200 мг/кг массы тела, при пероральном введении крысам Sprague Dawley в течение 28 последовательных дней, с применявшимися уровнями дозирования и в применявшихся условиях эксперимента.
Claims (94)
1. Соединение формулы (Iе)
где
R1 представляет собой метил;
каждый R2 представляет собой метокси;
R3 представляет собой метил;
m представляет собой целое число от 0 до 2;
каждый R4 независимо выбран из C1-C6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -O-;
R12, R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбраны из H и C1-C6 алкила;
R16, R17, R19, R20 и R21 независимо выбраны из C1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R4, присоединенные к соседним атомам цикла B, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо или бензольный цикл;
цикл B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранный(ые) из N, O и S; или цикл B представляет собой фенил;
для применения в лечении вирусной инфекции.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения по п. 1, где цикл B представляет собой фенил.
3. Соединение для применения по п. 1, где цикл B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил.
4. Соединение для применения по п. 1, где цикл В представляет собой пиридинил или пиримидинил.
5. Соединение для применения по п. 1, где цикл В представляет собой пиридинил.
6. Соединение для применения по п. 1, где каждый R4 выбран из C1-6 алкила, R12O, и атома галогена.
7. Соединение для применения по п. 1, выбранное из
N-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-[4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенил]ацетамида,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-диметиламинофенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-[4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенил]метансульфонамида,
4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенола,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(3-метилсульфонилфенил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(4-метилсульфонилфенил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-[(4-трет-бутилфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
1-[4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенил]этанона,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(1-нафтилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина, и
4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]бензолсульфонамида.
8. Соединение формулы (Iе)
где
R1 представляет собой метил,
каждый R2 представляет собой метокси;
R3 представляет собой метил;
m представляет собой целое число от 0 до 2;
каждый R4 независимо выбран из C1-C6 алкила, R12O, атома галогена, R13R14NC(O)-, R16C(O)N(R15)-, R17OC(O)-, R19S(O)2-, R20S(O)2N(H)-, NH2S(O)2-, R21C(O)-, N(R22)(R23)- и -O-;
R12, R13, R14, R15, R22 и R23 независимо выбраны из H и C1-C6 алкила;
R16, R17, R19, R20 и R21 независимо выбраны из C1-6 алкила;
любой алкил необязательно замещен одним или более атомами F; или
два R4, присоединенные к соседним атомам цикла B, формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо или бензольный цикл;
цикл B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранный(ые) из N, O и S или цикл B представляет собой фенил;
при условии, что указанное соединение не представляет собой:
N-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин,
N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин, или
N-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин.
9. Соединение по п. 8, где цикл B представляет собой фенил.
10. Соединение по п. 8, где цикл B представляет собой 5- или 6-членный гетороарил.
11. Соединение по п. 8, где цикл В представляет собой пиридинил или пиримидинил.
12. Соединение по п. 8, где цикл В представляет собой пиридинил.
13. Соединение по п. 8, где цикл В представляет собой 6-членный гетороарил, замещенный радикалом R4 в пара-положении, или цикл В представляет собой 6-членный гетороарил, имеющий атом азота в пара-положении.
14. Соединение по п. 13, где цикл В представляет собой пиридин-4-ил.
15. Соединение по любому из пп. 8-14, где каждый R4 выбран из C1-C6 алкила, R12O, и атома галогена.
16. Соединение по п. 8, выбранное из
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-[4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенил]ацетамида,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-диметиламинофенил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-[4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенил]метансульфонамида,
4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенола,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(3-метилсульфонилфенил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(4-метилсульфонилфенил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
N-[(4-трет-бутилфенил)метил]-3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина,
1-[4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]фенил]этанона,
3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(1-нафтилметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амина, и
4-[[[3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил]амино]метил]бензолсульфонамида.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, обладающего противовирусными свойствами, по любому из пп. 1 – 16 и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
18. Соединение по любому из пп. 8 – 16 для применения в лечении вирусной инфекции.
19. Соединение для применения по п. 1 или 18, где вирусная инфекция представляет собой РНК-вирусную инфекцию.
20. Способ лечения вирусной инфекции путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 – 16.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14152202 | 2014-01-22 | ||
EP14152202.9 | 2014-01-22 | ||
PCT/EP2015/051177 WO2015110491A2 (en) | 2014-01-22 | 2015-01-21 | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine derivatives useful in therapy |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016134130A RU2016134130A (ru) | 2018-02-26 |
RU2016134130A3 RU2016134130A3 (ru) | 2018-08-30 |
RU2689788C2 true RU2689788C2 (ru) | 2019-05-29 |
Family
ID=49989585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016134130A RU2689788C2 (ru) | 2014-01-22 | 2015-01-21 | ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9963455B2 (ru) |
EP (1) | EP3096762B1 (ru) |
JP (1) | JP6509238B2 (ru) |
CN (1) | CN106061975B (ru) |
AU (1) | AU2015208205B2 (ru) |
BR (1) | BR112016016798B1 (ru) |
CA (1) | CA2935658C (ru) |
ES (1) | ES2954126T3 (ru) |
RU (1) | RU2689788C2 (ru) |
WO (1) | WO2015110491A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201605666B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3057408A1 (en) * | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Curovir Ab | Heteroaromatic compounds useful in therapy |
JP7133023B2 (ja) * | 2018-01-17 | 2022-09-07 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | Pi4kiiiベータ阻害剤 |
CN108727386A (zh) * | 2018-07-16 | 2018-11-02 | 广州医科大学 | 一种吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
CN112752761B (zh) | 2018-08-21 | 2024-03-29 | 杏林制药株式会社 | 双环杂芳族环衍生物 |
WO2020074160A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Curovir Ab | Condensed pyrimidine or pyridazine derivatives as antiviral agents |
KR20210074312A (ko) * | 2018-10-10 | 2021-06-21 | 큐로비르 아베 | 바이러스 감염을 치료하기 위한, 2,6-다이메틸-N-((피리딘-4-일)메틸)이미다졸[1,2-b]피리다진-8-아민 및 2,5-다이메틸-N-[(피리딘-4-일)메틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 유도체 |
CN109988172B (zh) * | 2019-01-10 | 2020-09-29 | 石家庄学院 | 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法 |
WO2021032611A1 (en) | 2019-08-20 | 2021-02-25 | Curovir Ab | Heteroaromatic compounds useful in therapy |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0591528A1 (en) * | 1991-04-22 | 1994-04-13 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | PYRAZOLO 1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME |
WO2010086040A1 (en) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Biomarin Iga, Ltd. | Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy |
WO2011105628A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazolopyrimidine compounds and their use as pde10 inhibitors |
US8633198B1 (en) * | 2011-09-20 | 2014-01-21 | Nant Holdings Ip, Llc | Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2585462B2 (ja) * | 1989-10-25 | 1997-02-26 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾロ[1,5―a]ピリミジン誘導体 |
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
EA200200422A1 (ru) * | 1999-09-30 | 2002-10-31 | Ньюроджен Корпорейшн | НЕКОТОРЫЕ АЛКИЛЕНДИАМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ |
ES2287476T3 (es) * | 2002-05-10 | 2007-12-16 | Smithkline Beecham Corporation | Pirazolopirimidinas sustituidas. |
ATE362474T1 (de) * | 2002-09-04 | 2007-06-15 | Schering Corp | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine als hemmstoffe cyclin- abhängiger kinasen |
US7601724B2 (en) * | 2002-09-04 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
GB0519957D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Sb Pharmco Inc | Chemical compound |
-
2015
- 2015-01-21 CN CN201580005612.2A patent/CN106061975B/zh active Active
- 2015-01-21 CA CA2935658A patent/CA2935658C/en active Active
- 2015-01-21 AU AU2015208205A patent/AU2015208205B2/en active Active
- 2015-01-21 ES ES15702990T patent/ES2954126T3/es active Active
- 2015-01-21 EP EP15702990.1A patent/EP3096762B1/en active Active
- 2015-01-21 US US15/107,930 patent/US9963455B2/en active Active
- 2015-01-21 BR BR112016016798-8A patent/BR112016016798B1/pt active IP Right Grant
- 2015-01-21 RU RU2016134130A patent/RU2689788C2/ru active
- 2015-01-21 JP JP2016548033A patent/JP6509238B2/ja active Active
- 2015-01-21 WO PCT/EP2015/051177 patent/WO2015110491A2/en active Application Filing
-
2016
- 2016-08-16 ZA ZA2016/05666A patent/ZA201605666B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0591528A1 (en) * | 1991-04-22 | 1994-04-13 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | PYRAZOLO 1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME |
WO2010086040A1 (en) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Biomarin Iga, Ltd. | Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy |
WO2011105628A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazolopyrimidine compounds and their use as pde10 inhibitors |
RU2543386C2 (ru) * | 2010-02-26 | 2015-02-27 | Мицубиси Танабе Фарма Коропорейшн | Производные пиразолопиримидина и их применение в качестве ингибиторов pde10 |
US8633198B1 (en) * | 2011-09-20 | 2014-01-21 | Nant Holdings Ip, Llc | Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
A1. RU 2014120180 А, приоритет 19.10.2012, опубл.27.11.2015. * |
DATABASE REGISTRY[online!], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO,US:25.07.2006 retrieved from STN accesion no.896080-10-7, database accession no.896080-10-7 abstracts. DATABASE REGISTRY[online!], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO,US:25.07.2006 retrieved from STN accesion no.1031626-91-1, database accession no.1031626-91-1, 1031598-41-6 abstracts. DATABASE REGISTRY[online!], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO,US:25.07.2006 retrieved from STN accesion no.890638-53-6, database accession no.890638-53-6 abstracts. DATABASE REGISTRY[online!], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO,US:25.07.2006 retrieved from STN accesion no.950365-69-2, database accession no.950365-69-2 abstracts. * |
JONH E.TELLEW et al. Discovery of NBI-77860/GSK561679, a potent corticotropin-releasing factor (CRF 1) receptor antagonist with improved pharmacokinetic properties, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, рр.7259-7264. REYNOLDS R C et al. High throughput screening of a library based on kinase inhibitor scaffolds against Mycobacterium tuberculosis H37Rv, Tuberculosis, 2012, 92, no.1, рр.72-83. * |
M. ARITA et al. Phosphatidylinositol 4-Kinase III Beta Is a Target of Enviroxime-Like Compounds for Antipoliovirus Activity J.OURNAL OF VIROLOGY, Mar. 2011, p. 2364-2372. JONG YEON HWANG et al. Discovery and characterization of a novel 7-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine analog as a potent hepatitis C virus inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, рр.7897-7301 (см. таблицу 2, соединение 35, реферат. * |
Yoon, Jeong-Joong et al. High-throughput screening-based identification of paramyxovirus inhibitors. Journal of Biomolecular Screening, (English), 2008, 13(7), 591-608. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2935658A1 (en) | 2015-07-30 |
CN106061975A (zh) | 2016-10-26 |
NZ722290A (en) | 2021-08-27 |
EP3096762A2 (en) | 2016-11-30 |
AU2015208205B2 (en) | 2019-12-05 |
JP6509238B2 (ja) | 2019-05-08 |
RU2016134130A3 (ru) | 2018-08-30 |
AU2015208205A1 (en) | 2016-08-18 |
CN106061975B (zh) | 2019-09-24 |
RU2016134130A (ru) | 2018-02-26 |
BR112016016798B1 (pt) | 2022-06-28 |
ZA201605666B (en) | 2021-01-27 |
JP2017503830A (ja) | 2017-02-02 |
WO2015110491A2 (en) | 2015-07-30 |
EP3096762B1 (en) | 2023-06-28 |
CA2935658C (en) | 2023-02-21 |
BR112016016798A2 (ru) | 2017-08-08 |
ES2954126T3 (es) | 2023-11-20 |
US9963455B2 (en) | 2018-05-08 |
WO2015110491A3 (en) | 2015-09-17 |
EP3096762C0 (en) | 2023-06-28 |
US20160318937A1 (en) | 2016-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2689788C2 (ru) | ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
RU2712196C2 (ru) | Производные пиразоло[1,5-a]триазин-4-амина, применимые в терапии | |
JP7217752B2 (ja) | Acss2阻害剤およびその使用方法 | |
RU2770363C2 (ru) | Гетероароматические соединения, пригодные в терапии | |
JP6401249B2 (ja) | 2,3−ブタンジアミドエポキシド化合物ならびにその調製方法及び使用 | |
JP6244036B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのイミダゾール | |
NZ722290B2 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine derivatives useful in therapy |