MX2007008287A - Compuestos de quinolina heteroaromaticos. - Google Patents

Compuestos de quinolina heteroaromaticos.

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Christopher John Helal
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos heteroaromaticos que sirven como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) eficaces. En particular, la invencion se refiere a dichos compuestos que son inhibidores selectivos de PDE10. La invencion tambien se refiere a intermediarios para la preparacion de dichos compuestos; a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos; y al uso de dichos compuestos en un procedimiento para tratar ciertos trastornos del sistema nervioso central (SNC) u otros trastornos.

Description

COMPUESTOS DE QUINOLINA HETEROAROMATICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos heteroaromáticos que sirven como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) eficaces La invención también se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos de PDE10 La invención se refiere además a intermedios para la preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos en procedimientos para tratar ciertos trastornos del sistema nervioso central (SNC) u otros trastornos La invención se refiere también a procedimientos para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, por ejemplo psicosis y trastornos que comprenden cognición deficiente como síntoma ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de enzimas mtracelulares implicadas en la hidrólisis de los nucleótidos adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y guanosina monofosfato cíclico (GMPc) en sus respectivos nucleótido monofosfatos Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se sintetizan mediante adeni l y guanihl ciclasas respectivamente, y sirven como mensajeros secundarios en varias rutas celulares AMPc y GMPc funcionan como segundos mensajeros intracelulares que regulan una gran serie de procedimientos intracelulares particularmente en las neuronas del sistema nervioso central En las neuronas, esto incluye la activación de quinasas dependientes de AMPc y GMPc y posterior fosforilación de proteínas implicadas en la regulación aguda de la transmisión sináptica asi como en la diferenciación y supervivencia de las neuronas La complejidad de la señalización de nucleótidos cíclicos esta indicada por la diversidad molecular de las enzimas implicadas en la síntesis y degradación de AMPc y GMPc Existen al menos diez familias de adeni l ciclasas, dos de guanihl ciclasas y once de fosfodiesterasas Además, se sabe que diferentes tipos de neuronas expresan múltiples isozímas de cada una de estas clases, y hay buenas pruebas de compartimentalizacion y especificidad de función para diferentes isozímas con una neurona dada Un mecanismo principal para regular la señalización de nucleótidos cíclicos es mediante el catabolismo de nucleótidos cíclicos catalizado con fosfodiesterasa Hay 1 1 familias conocidas de PDE codificadas mediante 21 genes diferentes Cada gen produce típicamente múltiples variantes de ayuste que además contribuyen a la diversidad de isozímas Las familias de PDE se distinguen funcionalmente en función de la especificidad del sustrato del nucleótido cíclico, mecan?smo(s) de regulación y la sensibilidad a inhibidores Además, las PDE se expresan de forma diferenciada a través del organismo, incluyendo en el sistema nervioso central Como resultado de estas actividades enzimáticas distintas y de la locallzación, las diferentes isozímas de PDE pueden servir para distintas funciones fisiológicas Además, los compuestos que pueden inhibir selectivamente distintas familias o isozímas de PDE pueden ofrecer efectos terapéuticos particulares, menos efectos secundarios, o ambos PDE10 se identifica como una única familia basada en la secuencia de aminoácidos primarias y distinta actividad enzimática La homología que se selecciona de bases de datos EST mostró PDE 1 0A de ratón como primer miembro de la familia PDE10 de PDE (Fujishige y col , J Biol Chem 274 18438-18445, 1999, Loughney, K y col , Gene 234 109-1 17, 1999) El homólogo mupno también se ha clonado (Soderiing, S y col , Proc Nati Acad Sci Estados Unidos 96 7071 -7076, 1999) y se han identificado vanantes de ayuste N-terminal de genes de rata y humanos (Kotera, J y col , Biochem Biophys Res Comm 261 551 -557, 1999, Fujishige, K y col , Eur J Biochem 266 1 1 18-1 127, 1999) Hay un alto grado de homología entre las especies La PDE10A1 de ratón es una proteína de 779 aminoácidos que hidro za tanto AMPc como GMPc para dar AMP y GMP, respectivamente La afinidad de PDE10 por AMPc (Km = 0 05 µM) es más alta que por GMPc (Km = 3 µM) Sin embargo, la Vmax aproximadamente 5 veces superior para GMPc sobre AMPc ha llevado a la idea de que PDE10 es una GMPcasa inhibida por AMPc única (Fujishige y col , J Biol Chem 274 18438- 18445, 1999) La familia de PDE10 de polipéptidos muestra un grado mas bajo de homología de secuencia en comparación con las familias de PDE identificadas previamente y se ha demostrado que no es sensible a ciertos inhibidores que se sabe que son específicos para otras familias de PDE Patente de Estados Unidos numero 6,350,603, incorporada en este documento como referencia PDE 10 también se localiza únicamente en mamíferos con respecto a otras familias de PDE ARNm para PDE10 se expresa altamente sólo en los testículos y en el cerebro (Fujishige, K y col , Eur J Biochem 266 1 1 18-1 127, 1999, Soderiing, S y col , Proc Nati Acad Sci 96 7071 -7076, 1999, Loughney, K y col , Gene 234 109-1 17, 1999) Estos estudios iniciales indicaron que en el cerebro, la expresión de PDE10 es superior en el estriado (caudado y putamen), n accumbens, y tubérculo olfatorio Más recientemente, se ha realizado un análisis detallado del patrón de expresión en el cerebro de un roedor de ARNm de PDE10 (Seeger, T F y col , Abst Soc Neuroscí 26 345 10, 2000) y de la proteína PDE10 (Menniti, F S , Stick, C A , Seeger, T F , y Ryan, A M , Immunohistochemical locahzation of PDE 10 in the rat brain Wilham Harvey Research Conference "Phosphodiesterase in Health and Disease", Porto, Portugal, 5-7 de diciembre, 2001 ) Se ha informado de diversos usos terapéuticos para inhibidores de PDE que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión y disfunción eréctil (documento WO 01/41807 A2, incorporado en este documento como referencia) El uso de bencimidazol y compuestos heterocic cos relacionados seleccionados en el tratamiento de afecciones cardíacas isquémicas se ha descrito en función de la inhibición de la actividad de GMPc asociada a PDE Patente de Estados Unidos 5,693,652, incorporada en este documento como referencia La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2003/0032579 describe un procedimiento para tratar ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos con el inhibidor selectivo de PDE10 papaverina En particular, el procedimiento se refiere a trastornos psicoticos tales como esquizofrenia, trastornos de delirio y psicosis inducida por drogas, a trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo compulsivo, y a trastornos del movimiento incluyendo enfermedad de parkinson y enfermedad de Huntington BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula I o sales farmacéuticas de los mismos, en la que Z es cada R1 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrogeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci a C8, alquenilo C a Cs, alquinilo C2 a Cs, alcoxi a C8, haloalquilo a Cs, cicloalquilo C3 a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo d a C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, alquil de C^ a C8-t?o, -NR3R3, -O-CF3, -S(O)n-R3, C(O)-NR3R3, y alquilo C^ a C8 sustituido con un heteroatomo donde el heteroátomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre y donde el heteroátomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre un grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci a Cs, cicloalquilo C3 a C8, alquenllo C2 a Cs, alquinilo C2 a C8, y haloalquilo Ci a Cs, cada R3 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrogeno alquilo Ci a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, haloalquilo de d a C8, cicloalquilo C3 a C8, R2 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo a Cs, alquenilo C2 a Cs, alquinilo C2 a C8, haloalquilo d a C8 y cicloalquilo C3 a C8, HET1 se selecciona entre un grupo compuesto por un heteroarllo monocícllco y un heteroarllo bicíchco, donde el heteroarllo monocícllco y bicichco puede estar opcionalmente sustituido con al menos un R4, y, R4 se selecciona entre un grupo compuesto por halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo d a C8, alquenllo C2 a C8, alqumilo C2 a C8, alcoxi Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo d a C8, alquil Ci a C8-t?o, y alquilo d a C8 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por -OR8, -NR8R8, y -SR8, donde R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrogeno y alquilo C-i a C8 HET2 es un heteroarllo monocichco o biciclico, donde el heteroarllo monocichco y bicíchco esta opcionalmente sustituido con al menos un R5, con la condición de que HET2 no sea tetrazol, R5 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo d a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo Ci a C8, alquil d a C8-t?o, -NR7R7 y haloalquilo d a C8, B1 y B2 son átomos adyacentes en Het1 que se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2, el enlace k es un enlace covalente en Het1 entre B1 y B2, cada uno de X y X1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por oxígeno, azufre, C(R2)2 y NR2, con la condición de que al menos uno de X o X1 sea carbono, Y se selecciona entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, con la condición de que cuando Y sea carbono esté sustituido con donde cada uno de R6 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrogeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi d a C8, cicloalquilo Ci a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo d a C8, alquil d a C8-t?o, haloalquilo Ci a C8, -NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7, y C(O)-NR7R7, alquilo d a C8 sustituido con un heteroátomo donde el heteroátomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre y donde el heteroátomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, alquenllo C2 a C8, alqumilo C2 a C8, y haloalquilo d a C8, donde cada uno de R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C?-C8, p es 1 , 2 ó 3, n es 0, 1 ó 2, y m es 0, 1 ó 2 En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o sales farmacéuticas de los mismos, en la que Z es cada R1 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi Ci a C8, haloalquilo d a C8, cicloalquilo C3 a Cß, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo Ci a C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, alquil d a C8-t?o, -NR3R3, -O-CF3, -S(O)n-R3, C(O)-NR3R3, y alquilo d a C8 sustituido con un heteroátomo donde el heteroátomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre y donde el heteroátomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre un grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, y haloalquilo C1 a C8, cada R3 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrogeno, alquilo d a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, haloalquilo Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, R2 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo d a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo C-i a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8alquen?lo C2 a C8, haloalquilo C-A a C8 y cicloalquilo C3 a Cs, HET1 se selecciona entre un grupo compuesto por un heteroarllo monocícllco y un heteroarllo biciclico, donde el heteroarllo monociclico y bicic co puede estar opcionalmente sustituido con al menos un R4, R4 se selecciona entre un grupo compuesto por haloalquilo Ci a C8, HET2 es un heteroarllo monocícllco o bicíc co, donde el heteroarllo monociclico y bicichco puede estar sustituido con al menos un R5, R5 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo Ci a C8, alquil d a C8-t?o, -NR7R7, y haloalquilo d a C8, B1 y B2 son átomos adyacentes en Het1 que se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2, el enlace k es un enlace en Het1 entre B1 y B2, cada uno de X y X1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por oxigeno, azufre, C(R2)2 y NR2, con la condición de que al menos uno de X o X1 sea carbono, Y se selecciona entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, con la condición de que cuando Y sea carbono esté sustituido con R6, donde cada R6 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi d a C8, cicloalquilo Ci a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo d a C8, alquil Ci a C8-t?o, haloalquilo C-i a C8, NR7R7 -O-CF3, -S(O)m-R7, y C(O)-NR7R7, alquilo d a C8 sustituido con un heteroátomo donde dicho heteroátomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre y donde el heteroátomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, y haloalquilo Ci a C8, donde cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C C8, p es 1 , 2 o 3, n es 0 , 1 o 2 y m es 0, 1 ó 2 En un aspecto de la presente invención, Y se selecciona entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, con la condición de que no más de un Y sea nitrógeno En otro aspecto de la presente invención, X1 es carbono y X es oxígeno En otro aspecto de la presente invención todos los Y son carbono (es decir, el heteroarllo es quinolina) La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I o sales farmacéuticas de los mismos, donde HET1 es un grupo heteroarllo de 5 miembros Preferiblemente, HET1 se selecciona entre un grupo compuesto por pirazol, isoxazol, tpazol, oxazol, tlazol e imidazol La presente invención también proporciona subgéneros que proporcionan varios miembros del anillo para HET2 de fórmula I en la que HET2 se selecciona entre un grupo compuesto por 4-p?r?d?lo, 4-p?r?daz?na e isoxazol Más preferiblemente, HET2 es 4-p?pd?lo En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula l(a)-l(k) 1(b) 1(9) 1(e) 10) y 1<k) en las que j, k, Z HET2 y R4 son como se han definido anteriormente Más preferiblemente, los compuestos de fórmula I tienen la siguiente estructura general Más preferiblemente, los compuestos de fórmula I tienen la siguiente estructura general En otro aspecto, para los compuestos anteriores de Fórmula I, HET1 no es tetrazol Los compuestos de Fórmula I pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden producirse en diferentes configuraciones enantioméricas y diastereomépcas La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de Fórmula I, así como compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisomeros de los mismos Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales de adición de ácidos y sales básicas de los mismos Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatos mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-naps?lato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sa cilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estannato, tartrato, tosilato, tpfluoroacetato y xinofoato Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio Para un análisis sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (W?ley-VCH-2002) Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I mediante uno o más de tres procedimientos (i) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula I con el ácido o base deseado, (n) retirando un grupo protector lábil a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de Fórmula I o mediante la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el acido o base deseado, o (ni) convirtiendo una sal del compuesto de Fórmula I en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada Las tres reacciones se realizan típicamente en solución La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado Los compuestos de la invención pueden existir en una diversidad de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de rango largo en el nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido Típicamente, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un liquido Después del calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a liquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vitrea") El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada de forma regular en el nivel molecular y da un patrón de difracción por rayos X distintivo con picos definidos Tales materiales cuando se calientan lo suficiente, también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión") Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua Un sistema de clasificación aceptado actualmente para los hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, de canal, o coordinados con ion metálico - véase Polymorphism in Pharmaceutical Sohds de K R Morris (Ed H G Bpttain, Marcel Dekker, 1995) Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua se aislan del contacto directo entre sí mediante la intervención de moléculas orgánicas En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales de red donde están cerca de otras moléculas de agua En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua se unen al hierro metálico Cuando el disolvente o el agua esta unido fuertemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad Sin embargo, cuando el disolvente o el agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y en compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado En tales casos, la no estequiometría será la norma Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado liquido verdadero (fundido o en solución) El mesomorfismo alcanzado como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "hotrópico" Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifí cos" y constan de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO Na4, -COO"K+ o -SO3'Na+) o no iónico (tal como -N"N+(CH3)3) Para más información, véase Crystals and the Polapzing Microscope de N H Hartshorne y A Stuart, 4a Edición (Edward Arnold, 1970) En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de Fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multi-componente y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multi-componente y cristales líquidos de sales de los mismos Los compuestos de la invención incluyen compuestos de Fórmula I como los que se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautomépcos) definidos más adelante en este documento y compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I Como se indica, los denominados "profármacos" de los compuestos de Fórmula I también están dentro del alcance de la invención De esta manera, ciertos derivados de compuestos de Fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de Fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolitica Tales derivados se denominan "profarmacos" Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel De very Systems, Vol 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed E B Roche, American Pharmaceutical Association) Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de Fórmula I con ciertos restos conocidos para los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs de H Bundgaard (Elsevier, 1985) Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxíhco (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alquilo (C?-C8), (n) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de formula (I) se reemplaza por alcanoil (C C6)ox?met?lo, y (ni) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH2 o -NHR donde R?H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, según pueda ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se reemplaza(n) por alcanoílo (d-do) En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y los ejemplos de otros tipos de profármacos Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por si mismos como profarmacos de otros compuestos de fórmula (I) Dentro del alcance de la invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, (i) cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH) (n) cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR ? -OH), (ni) cuando el compuesto de Formula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1 R2 ? -NHR1 o -NHR2), (iv) cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2), (v) cuando el compuesto de Fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph ? -PhOH), y (vi) cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxi co del mismo (-CONH2 ? COOH), (vn) cuando el compuesto contiene un átomo de nitrógeno aromático o una función amina alifática terciana, un derivado ?/-óx?do del mismo Los compuestos de Fórmula I que tienen un átomo de nitrógeno en un grupo funcional amina terciana pueden estar sustituidos además con oxígeno (es decir, un ?/-?x?do), Los compuestos de Fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenllo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) Cuando los isómeros estructurales pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería") Esto puede tomar la forma de tautomepa de protón en compuestos de Formula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomepa de valencia en compuestos que contienen un resto aromático De esto se entiende que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería Dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de formula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos También se incluyen sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o Misma o racémico, por ejemplo d/-tartrato o dl-arginma Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía liquida de alta presión quiral (HPLC) Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1 -fen?let?lam?na o ácido tartárico La mezcla diastereomépca resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros pueden convertirse en el (los) correspond?ente(s) enant?ómero(s) puro(s) por medios bien conocidos para un especialista Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resma asimétrica con una fase móvil compuesta por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente el 0 1 % de dietilamina La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) indicado anteriormente donde se produce una forma homogénea del cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único enantiómero Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E L Eliel y S H Wilen (Wiley, 1994) La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de formula (I) en la que uno o mas átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o numero masico que predomina en la naturaleza Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, isótopos de hidrogeno, tal como H y H, carbono, tal como C, C y C, cloro tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123l y 125l, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fosforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S Ciertos compuestos isotópicamente marcados de formula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y de los fáciles medios de detección La sustitución con isótopos más pesados tales como deutepo, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabohca, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como I I i dp I5Q y 13^| puecje ser u{,| en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del sustrato Los compuestos isotópicamente marcados de formula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los compuestos ilustrados en los Ejemplos que se muestran más adelante y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabo tos, profármacos y otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de ciertos trastornos y afecciones psicoticos tales como esquizofrenia trastornos de delirio y psicosis inducida por fármacos, a trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico y obsesivo-compulsivo, y a trastornos del movimiento incluyendo enfermedad de Parkmson y enfermedad de Huntmgton, comprendiendo una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de PDE 10 En otra modalidad, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y afecciones psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos de delirio y psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico y obsesivo-compulsivo, y trastornos del movimiento incluyendo enfermedad de Parkmson y enfermedad de Huntington, comprendiendo una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en tratamiento de dicho trastorno o afección Los ejemplos de trastornos psicóticos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado o residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo de delirio o del tipo depresivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por alcohol, anfetammas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fencic dma, trastornos de la personalidad del tipo paranoide, y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide Los ejemplos de trastornos del movimiento que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen pero sin limitación los seleccionados entre enfermedad de Huntmgton y disqumesia asociada con terapia con agonistas de dopamma, enfermedad de Parkmson, síndrome de piernas inquietas y temblor esencial Otros trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención son trastornos obsesivos/ compulsivos, síndrome de Tourette y otros trastornos con tic En otra modalidad, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección de ansiedad en un mamifero cuyo procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de PDE 10 Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección de ansiedad en un mamífero cuyo procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección Los ejemplos de trastornos de ansiedad que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, trastorno de pánico, agorafobia, una fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumatico, trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizado Esta invención proporciona además un procedimiento para tratar una adicción a fármacos, por ejemplo una adicción al alcohol, anfetaminas, cocaína u opiáceos, en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamifero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de la adiccion a fármacos Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar una adicción a fármacos, por ejemplo una adicción al alcohol, anfetaminas, cocaína u opiáceos, en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de PDE 10 Una "adicción a fármacos", como se usa en este documento, significa un deseo anormal de un fármaco y generalmente se caracteriza por trastornos de motivación tales como una compulsión a consumir el fármaco deseado y episodios de ansias intensas de fármacos Esta invención proporciona además un procedimiento para tratar un trastorno que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de PDE 10 Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección La frase "deficiencia en la atención y/o cognición" como se usa en este documento en "trastorno que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición", se refiere a un funcionamiento subnormal en uno o más aspectos cognitivos tales como memoria, intelecto o habilidad de aprendizaje y lógica, en un individuo particular con respecto a otros individuos dentro de una población con la misma edad general "Deficiencia en la atención y/o cognición" también se refiere a una reducción en cualquier funcionamiento del individuo particular en uno o más aspectos cognitivos, por ejemplo como ocurre en el deterioro cognitivo relacionado con la edad Son ejemplos de trastornos que comprenden como síntomas una deficiencia en la atención y/o cognición que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA, delirio, trastorno amnesico, trastorno de estrés post-traumático, retraso mental, un trastorno del aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno de las matemáticas, o un trastorno de la expresión escrita, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y deterioro cognitivo relacionado con la edad Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del estado emocional o un episodio del estado emocional en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o episodio Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del estado emocional o un episodio del estado emocional en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de PDE10 Los ejemplos de trastornos del estado emocional y de episodios del estado emocional que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o grave, un episodio del estado emocional maníaco o mixto, un episodio del estado emocional hipomaníaco, un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio del estado emocional que comienza después del parto, depresión después de apoplejía, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicótico tal como trastorno de delirio o esquizofrenia, un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico La invención proporciona además un procedimiento para tratar un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección Esta invención proporciona además un procedimiento para tratar un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de PDE 10 Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, un "trastorno o afección neurodegenerativo" se refiere a un trastorno o afección que esta provocado por la disfunción y/o muerte de neuronas en el sistema nervioso central El tratamiento de estos trastornos y afecciones puede facilitarse mediante la administración de un agente que previene la disfunción o muerte de las neuronas en nesgo en estos trastornos o afecciones y/o potencia la función de las neuronas lesionadas o sanas de tal forma que compensa la pérdida de la función provocada por la disfunción o muerte de las neuronas en riesgo La expresión "agente neurotrófico" como se usa en este documento se refiere a una sustancia o agente que tiene alguna o todas estas propiedades Los ejemplos de trastornos y afecciones neurodegenerativos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Parkmson, enfermedad de Huntmgton, demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia relacionada con el SIDA, demencia fronto-temporal, neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral, neurodegeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral, neurodegeneracion inducida por hipoglucemia, neurodegeneración asociada con ataque epiléptico, neurodegeneración asociada con intoxicación por neurotoxina, y atrofia multi-sistema En una modalidad de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo comprende neurodegeneración de las neuronas medulares medias estpatales en un mamífero, incluyendo a un ser humano En una modalidad adicional de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo es enfermedad de Huntmgton Esta invención también proporciona una composición farmacéutica para tratar trastornos psicótico, trastornos de delirio y psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del estado emocional, trastornos neurodegenerativos, obesidad y adicción a fármacos, que comprende una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre trastornos psicóticos, trastornos de delirio y psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, obesidad, trastornos del estado emocional y trastornos neurodegenerativos dicho procedimiento comprende administrar una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar trastornos seleccionados entre el grupo compuesto por demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con fármacos, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkmson, demencia relacionada con el SIDA, delirio, trastorno amnésico, trastorno de estrés post-traumático, retraso mental, trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, deterioro cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o grave, episodio del estado emocional maníaco o mixto, un episodio del estado emocional hipomamaco, un episodio depresivo con características atipicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio del estado emocional con comienzo después del parto, depresión después de apoplejía, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicótico que comprende un trastorno de delirio o esquizofrenia, un trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotimico, enfermedad de Parkinson enfermedad de Huntington; demencia enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia relacionada con el SIDA, demencia fronto-temporal, neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral, neurodegeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral, neurodegeneración inducida por hipoglucemia, neurodegeneración asociada con ataque epiléptico, neurodegeneración asociada con intoxicación por neurotoxma, atrofia multi-sistema, del tipo paranoide, desorganizado, catatónico, mdiferenciado o residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo del tipo de delirio o del tipo depresivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetammas, cannabis, cocaína, alucinógenos, obesidad, inhalantes, opioides o fenciclidma, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, dicho procedimiento comprende administrar una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en dichos trastornos La invención también proporciona un procedimiento para tratar trastornos psicóticos, trastornos de delirio y psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del estado emocional, trastornos neurodegenerativos, obesidad y adicción a fármacos comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en la inhibición de PDE10 El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y /-butilo El término "alquenllo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono donde el alquilo es como se ha definido anteriormente Los ejemplos de alquenllo incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo El termino "alqumilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente Los ejemplos de grupos alqumilo incluyen, pero sin limitación, etinilo y 2-prop?n?lo El término "alcoxi", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, empleado en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo unidos a un átomo de oxígeno El término "alquiltio" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, empleado en este documento solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo anteriores unidos a través de un átomo de azufre El término "halógeno" o "halo" usado en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo El término "haloalquilo" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a al menos un grupo halo, unido a un grupo alquilo Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, grupos tpfluorometilo, tpfluoroetilo, difluorometilo y fluorometilo El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo El término "aplo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la retirada de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, mdenilo y fluorenilo El grupo "aplo" abarca grupos de anillo condensado donde al menos un anillo es aromático Los términos "heterocíchco", "heterocicloalquilo" y términos similares, como se usan en este documento, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroatomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado preferiblemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno Los grupos heterocíc cos de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más porciones oxo Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos azipdmilo, azetidmilo, pirro dinilo, pipepdinilo, azepmilo, piperazmilo, 1 ,2,3,6-tetrah?drop?r?d?n?lo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolmo, tioxanilo, pirrolmilo, indolmilo, 2H-piranilo 4/-/-p?ran?lo, dioxanilo, 1 3-d?oxolan?lo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolmilo, imidazolidinilo, 3-azab?c?clo[3 1 0]hexan?lo, 3-azab?c?clo[4 1 0]heptan?lo, quinolizmilo, quinuclidmilo, 1 ,4-d?oxaesp?ro[4 5]dec?lo, 1 ,4-d?oxaesp?ro[4 4]non?lo, 1 ,4-d?oxaesp?ro[4 3]oct?lo, y 1 ,4-d?oxaesp?ro[4 2]hept?lo El término "heteroarllo", como se usa en este documento, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno), preferiblemente de uno a cuatro heteroatomos Un grupo multiciclico que contiene uno o mas heteroátomos donde al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarllo" Los grupos heteroarllo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o mas restos oxo Los grupos heteroarllo que contienen un nitrógeno terciario también pueden estar sustituidos adicionalmente con oxígeno (es decir, un ?/-óx?do) Son ejemplos de grupos heteroarllo pipdmilo, pipdazmilo, imidazohlo, pipmidinilo, pirazohlo, tpazolilo, pirazmilo, qumolilo, isoqumohlo, tetrazolilo, fuplo, tienilo, isoxazohlo, tiazolilo, oxazohlo, isotiazolilo, pirrolilo, indohlo, bencimidazohlo, benzofuranilo, cinolmilo, mdazo lo, indolizmilo, ftalazinilo, tpazmilo, isoindo lo, pupnilo, oxadiazo lo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotpazohlo, benzotiazolilo, benzoxazo lo, quinazolinilo, qumoxalinilo, naftipdmilo, dihidroquino lo, tetrahidroquinohlo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoqu ohlo, benzofuplo, furopipdmilo, pirrolopipmidmilo, y azaindo lo Por claridad, el término heteroarllo incluye la estructura heteroarllo en el sustituyente Z en la Fórmula I (es decir la estructura heteroaplo que contiene Y) A menos que se indique otra cosa, el término "uno o más" sustituyentes, o "al menos un" sustituyente, como se usa en este documento, se refiere a de uno al numero máximo de sustituyentes posibles basándose en el numero de sitios de unión disponibles A menos que se indique otra cosa, todos los grupos anteriores derivados de hidrocarburos pueden tener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C C2o, alquenllo C2-C2o, cicloalquilo C3-C20, heterocicloalquilo de 3-20 miembros, aplo C6-C20, heteroarllo de 5-20 miembros, etc ) o de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15, alquenilo C2-C15, cicloalquilo C3-C15, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, aplo C6-d5, heteroarllo de 5-15 miembros, etc ) , o de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono "Intoxicación por neurotoxina" se refiere a intoxicación causada por una neurotoxma Una neurotoxma es cualquier agente químico o sustancia que pueda provocar la muerte neuronal y de esta forma lesiones neurológicas Un ejemplo de una neurotoxma es el alcohol, que, cuando una mujer embarazada abusa de él, puede dar lugar a una intoxicación por alcohol y a lesiones neurológicas conocidas como síndrome alcohólico fetal en un recién nacido Otros ejemplos de neurotoxmas incluyen, pero sin limitación, ácido caínico, acido domoico y ácido acromélico, ciertos pesticidas, tales como DDT, ciertos insecticidas, tales como organofosfatos, disolventes orgánicos volátiles tales como hexacarbonos (por ejemplo, tolueno), metales pesados (por ejemplo, plomo, mercurio, arsénico y fósforo), aluminio, ciertos agentes químicos usados como armas, tales como el agente naranja y gas nervioso, y agentes antmeoplásicos neurotóxicos Como se usa en este documento, la expresión "inhibidor selectivo de PDE10" se refiere a una sustancia, por ejemplo una molécula orgánica, que inhibe eficazmente una enzima de la familia de PDE10 en un mayor grado que a las enzimas de las familias de PDE 1 -9 o de la familia de PDE1 1 En una modalidad, un inhibidor selectivo de PDE10 es un sustancia, por ejemplo una molécula orgánica, que tiene un valor de K, para la inhibición de PDE10 que es menor de o aproximadamente una décima parte del valor de K, que la sustancia tiene para la inhibición de cualquier otra enzima PDE En otras palabras, la sustancia inhibe la actividad de PDE10 al mismo grado a una concentración de aproximadamente una décima parte o menos que la concentración requerida para cualquier otra enzima PDE En general, una sustancia se considera que inhibe eficazmente la actividad de PDE10 si tiene un valor de K, de menos de o aproximadamente de 10 µM, preferiblemente inferior a o aproximadamente de 0 1 µM Un inhibidor selectivo de PDE10" puede identificarse, por ejemplo, comparando la capacidad de una sustancia para inhibir la actividad de PDE10 con su capacidad para inhibir enzimas PDE de otras familias de PDE Por ejemplo, una sustancia puede ensayarse con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de PDE10, así como de PDE1A, PDE1 B, PDE1 C, PDE2, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, y PDE1 1 El término "tratar", como en "un procedimiento para tratar un trastorno", se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno al que se aplica tal término, o uno o más síntomas del trastorno Como se usa en este documento, el término también abarca, dependiendo de la afección del paciente, prevenir el trastorno, incluyendo prevenir el comienzo del trastorno o de cualquiera de los síntomas asociados con el mismo, así como reducir la gravedad del trastorno o de cualquiera de sus síntomas antes de que aparezcan "Tratar" como se usa en este documento se refiere también a prevenir la reaparición de un trastorno Por ejemplo, "tratar la esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme o esquizoafectivo" como se usa en este documento también abarca tratar uno o mas síntomas (positivos, negativos y otras características asociados) de dichos trastornos, por ejemplo tratar delirios y/o alucinaciones asociadas con los mismos Otros ejemplos de síntomas de esquizofrenia y de trastornos esquizofreniformes y esquizoafectivos incluyen habla desorganizada, aplanamiento afectivo, alogia, anhedonia, afecto mapropiado, estado emocional disfórico (en forma de, por ejemplo, depresión, ansiedad o ira) y algunas indicaciones de disfuncion cognitiva El término "mamífero" como se usa en este documento, se refiere a cualquier miembro de la clase "mamíferos", incluyendo, pero sin limitación, seres humanos, perros y gatos El compuesto de la invención puede administrarse solo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos Después las composiciones farmacéuticas formadas de esta forma pueden administrarse fácilmente en diversas formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, grageas, preparaciones liquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares Estas composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares De esta forma, el compuesto de la invención puede formularse para administración oral, bucal, mtranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo parches) o rectal, o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación Para la administraron oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante procedimientos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatmizado, polivinilpirro dona o hidroxipropil metilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcpstalina o fosfato calcico), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón ghcolato sódico), o agentes humectantes (por ejemplo laupl sulfato sódico) Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica Las preparaciones liquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso Tales preparaciones liquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptable tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo lecitma o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sorbico) Para la administración bucal, la composición puede tomar forma de comprimidos o grageas formulados de forma convencional Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión Las formulaciones para inyección pueden estar presentes en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido Pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos estéril, antes de su uso Cuando se requiere una solución del producto, ésta puede prepararse disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una solución de la resistencia requerida para la administración oral o parenteral a pacientes Los compuestos pueden formularse para formas de dosificación de dispersión rápida (fddf), que se diseñan para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral Estos normalmente se formulan usando matrices con base de gelatina rápidamente solubles Estas formas de dosificación son bien conocidas y pueden usarse para administrar un amplio intervalo de fármacos La mayoría de las formas de dosificación de dispersión rápida utilizan gelatina como vehículo o como agente de formación de estructura Típicamente, la gelatina se usa para dar una resistencia suficiente a la forma de dosificación para evitar la ruptura cuando se retira del envase, pero una vez colocada en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación Como alternativa, se usan diversos almidones para obtener el mismo efecto Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros ghcepdos Para la administración mtranasal o administración por inhalación, el compuesto de la invención se administra convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente pulverizador con bomba que se aprieta o bombea por parte del paciente o en forma de una presentación de pulverización de aerosol a partir de un recipiente presupzado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, tpclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado En el caso de un aerosol presupzado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida El recipiente presupzado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo Las cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo de gelatina) para uso en un inhalador o msuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente (por ejemplo migrañas) en un ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff' del aerosol contenga aproximadamente de 20 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención La dosis diana total con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 o 3 dosis cada vez Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención para administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente es de aproximadamente 0 01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0 1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día Los procedimientos de ensayo están disponibles para seleccionar una sustancia para la inhibición de la hidrólisis de nucleotidos cíclicos por la PDE10 y las PDE de otras familias génicas La concentración de los sustratos de nucleótidos cíclicos usadas en el ensayo es 1/3 de la concentración de Km, permitiendo las comparaciones de los valores de Cl50 entre las diferentes enzimas La actividad de PDE se mide usando un procedimiento basado en el ensayo de proximidad por escintilación (SPA) como se ha descrito anteriormente (Fawcett y col , 2000) El efecto de los inhibidores PDE se determina ensayando una cantidad fija de enzima (PDE 1 -11) en presencia de diversas concentraciones de sustancia y de una concentración baja de sustrato de tal forma que el valor de Cl50 se aproxime al valor de K, (GMPc o AMPc en una relación de 3 1 entre no marcado y [3H]-marcado a una concentración de de 1/3 de km) El volumen del ensayo final se completa hasta 100 µl con tampón de ensayo [Tps-HCI 50 mM pH 7 5, MgCI2 8 3 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino] Las reacciones se inician con enzima, se incuban durante 30-60 minutos a 30°C dando una renovación del sustrato de <30% y se finalizan con 50 µl de perlas SPA de silicato de itrio (Amersham) (que contienen 3 mM del nucleótido cíclico no marcado respectivo para PDE 9 y 1 1 ) Las placas se vuelven a cerrar herméticamente y se agitan durante 20 mm , después de lo cual las perlas se dejan sedimentar durante 30 minutos en la oscuridad y después se contabilizan en un lector de placas TopCount (Packard, Mepden, CT) Las unidades de radiactividad pueden convertirse en el porcentaje de actividad de un control no inhibido (100%), representado gráficamente frente a la concentración del inhibidor y los valores de Cl50 del inhibidor pueden obtenerse usando la extensión de Microsoft Excel "Fit Curve" Usando tal ensayo, los compuestos de la presente invención se determinó que tenían un valor de Cl50 para inhibir la actividad de PDE 10 de menos de aproximadamente 10 micromolar Esta invención también se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I La presente invención también proporciona procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula I Por ejemplo, la presente invención proporciona un procedimiento para formar el compuesto de fórmula I, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con dimetoximetil-dimetilamina e hidrazina o hidrazina sustituida (por ejemplo, tal como R20-NHNH2 donde R20 es alquilo) La presente invención también proporciona un procedimiento para formar el compuesto de fórmula I, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll con oxalato de dimetilo y una hidrazina de fórmula HET -NHNH2 La presente invención también proporciona un procedimiento para formar el compuesto de fórmula I, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula IV con dimetoximetil-dimetilamma e hidrazma o hidrazma sustituida La presente invención también proporciona un procedimiento para formar el compuesto de formula I, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula V con un compuesto de formula VI VI en la que Q es un hidroxilo o un haluro DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El Esquema 1 representa la preparación de la clase pirazol de compuestos de esta invención La alquilación de un fenol sustituido con 2-metil-cloro-quinolina proporciona el éter deseado La hidrólisis del ester y el tratamiento con cloruro de tionilo proporcionan el cloruro de ácido deseado La adición de clorhidrato de 0,?/-d?met?l-h?drox?lam?na proporciona la amida de Weinreb para el acoplamiento (Weinreb y col , Tet Lett , 1981 , 22 (39) 3815) La generación del anión con 4-p?col?na y LDA seguido de la adición de la amida de Weinreb proporciona la cetona Después, la cetona puede tratarse con dimetoximetil-dimetilamina a reflujo formando el intermedio enammona El tratamiento con diversas hidrazinas proporciona los análogos de pirazol Se obtuvieron diversas relaciones de los dos isómeros Estos isómeros se separaron por cristalización, MPLC Biotage, CCF preparativa o HPLC preparativa Este esquema de reacción es general para una diversidad de fenoles sustituidos, qumolmas sustituidas e hidrazmas sustituidas de partida ESQUEMA 1 Como alternativa, los compuestos pirazol sustituidos pueden prepararse por alquilación del NH-pirazol. Una serie de condiciones es la utilización de carbonato de cesio como base con un haluro de alquilo como electrófílo en un disolvente tal como dímetílformamida. Algunas reacciones requieren calor.
ESQUEMA 2 Como se representa en el Esquema 3, pueden prepararse diversos heterociclos a partir del intermedio enammona Las pipmidinas pueden prepararse por calentamiento con formamidas sustituidas en presencia de etanol y etóxido sódico Los isoxazoles se preparan calentando la enammona con hidroxilamma en metanol/ácido acético En el caso de isoxazol sólo se forma un isómero Calentando con aminopiroles, aminoimidazoles o aminotpazoles, pueden formarse sistemas 6-5 biciclicos ESQUEMA 3 Pueden prepararse diversos reemplazamientos 4-p?r?d?l-heterocíclicos de acuerdo con el esquema 4 Pueden desprotonarse metilheterociclos tales como 3,5-d?met?l?soxazol y metilpipdazina con dnsopropilamiduro de litio y pueden añadirse a una amida de Weinreb (Weinreb y col , Tet Lett , 1981 , 22 (39) 3815) proporcionando la cetona deseada El tratamiento secuencial con dimetoximetil-dimetilamina y una hidrazma proporciona los pirazoles heterocíclicos También pueden prepararse pipmidmas e isoxazoles como se ha descrito en el Esquema 3 ESQUEMA 4 Pueden prepararse N-pipdilpirazoles de acuerdo con el Esquema 5 Las cetonas de partida se preparan por alquilación del fenol representado en el Esquema 1 El tratamiento de la cetona con dimetoximetil-dimetilamina seguido de la adición de 4-p?r?d?lh?draz?na (véase J Med Chem 2002, 45(24) 5397) proporciona los compuestos deseados Pueden prepararse otros reemplazamientos heterociclicos para 4-p?r?d?lo usando la hidrazma requerida ESQUEMA 5 Como se representa en el Esquema 6, pueden prepararse N-pipdil pirazoles 3-sust?tu?dos mediante procedimientos bibliográficos, (véase J Med Chem 2004, 47, 2180) El tratamiento de la acetofenona (preparada de acuerdo con el esquema 1 ) con metóxido sódico y oxalato de dimetilo proporciona el intermedio éster La adición de 4-p?pd?lh?draz?na (véase J Med Chem 2002, 45 (24) 5397) proporciona el pirazol con un éster en la posición 3 Este éster puede convertirse en amidas por hidrólisis y acoplamiento con aminas Puede convertirse en éteres por reducción al alcohol y alquilación La formación de la amina puede realizarse por formación de la amida seguido de reducción o conversión en el aldehido seguido de aminación reductora Todas estas transformaciones las pueden realizar los especialistas en la técnica de la química orgánica ESQUEMA 6 Los intermedios bencilo pueden prepararse mediante el procedimiento mostrado en el esquema 1 El éter bencílico puede retirarse por tratamiento con gas hidrógeno sobre un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono o hidroxido de paladio en diversos disolventes Después, el fenol puede alquilarse usando un cloruro bencílico en acetona calentando con carbonato potásico También puede aplicarse la química de Mitsunobu (Hughes, D L , The Mitsunobu Reaction Organic Reactions, Vol 42, 1992, Nueva York 335-656) para acoplar el fenol con alcoholes ESQUEMA 7 Muchos haluros o alcoholes bencílicos están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía Las vías generales para fabricar estos intermedios por parte de los especialistas en la técnica son reducción de un éster, ácido o aldehido formando un alcohol Un procedimiento general es la oxidación de un sitio bencílico con dióxido de selenio proporcionando un aldehido que se reduce posteriormente con borohidruro sódico Puede formarse haluro bencílico por halogenación (véase Syn Comm 1995, 25 (21 ) 3427-3434) ESQUEMA 8 Pueden prepararse análogos de tpazol de muchas maneras Una forma se representa en el Esquema 9 El tratamiento de una hidrazida con dimetilformamida dimetil acetal formando un intermedio, que posteriormente se trata con una amina o anilina con la adición de calor y ácido acético proporciona los 1 ,2,4-tr?azoles (véase Org Lett, 2004, 6 (17), 2969-2971 ) Los tpazoles regioisomepcos pueden prepararse intercambiando la funcionalidad de los materiales de partida ESQUEMA 9 Pueden prepararse otros isómeros de tpazol de acuerdo con el esquema 10 comenzando con las carboxiamidas y tratándolas con dimetilformamida dimetil acetal seguido de la adición de hidrazmas aromáticas Los tpazoles regioisomépcos pueden prepararse intercambiando la funcionalidad de los materiales de partida ESQUEMA 10 El isómero invertido de cetona puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1 1 , (Bunting y col JACS, 1988, 1 10, 4008) El aldehido de partida se acopla con un fosfonato proporcionando la enammona La enaminona se hidroliza proporcionando la cetona deseada Después, la cetona puede utilizarse de acuerdo con el Esquema 1 , 2 y 3 proporcionando los compuestos deseados ESQUEMA 11 El Esquema 12 representa un procedimiento para sintetizar un 4,5-d?apl-oxazol En el caso que se ilustra, se calientan 4-benc?lox?-benzaldehido y acido 4-met?lbencenosulf?n?co con formamida generando una formamida sustituida como se muestra Esta transformación se conoce en la bibliografía [J Med Chem , 2002, 45, 1697] La deshidrataron de la formamida en una reacción mediada por POCI3 da un isocianato de tosilmetilo Esta clase de compuesto puede tratarse con un aldehido y una base para producir un oxazol En el caso ilustrado, el isocianato de tosilmetilo se trata con isonicotmaldehido y carbonato potásico El producto de esta reacción es un oxazol que posee un grupo 4-benc?lox?fen?lo en la posición 4 del anillo oxazol, y un sustituyente 4-p?pd?lo en la posición 5 Estos sustituyentes pueden estar sustituidos con otros grupos aplo utilizando simplemente apl-aldehídos diferentes para las etapas uno y tres de la secuencia La escisión del grupo benciloxi se realiza mediante el procedimiento convencional de hidrogenaron catalítica, y el fenol resultante se alquila fácilmente por tratamiento con un haluro de alquilo, tal como 2-(cloromet?l)qu?nol?na y fluoruro de cesio en DMF El procedimiento no se limita al caso ilustrativo ya que las posiciones relativas de los anillos de fenilo y pipdilo pueden cambiarse, y dichos anillos pueden comprender una diversidad de grupos aplo que muestran diversos patrones de sustitución ESQUEMA 12 El Esquema 13 representa un procedimiento para preparar oxazoles 4,5-sust?tu?dos que poseen sustitución de tipo grupo alquilo en la posición 2 del anillo de oxazol En el caso ilustrado, se broma 1 -(4-benc?lox?-fen?l)-2-p?r?d?n-4-?l-etanona por tratamiento con bromo en ácido acético de acuerdo con procedimientos tradicionales Después, la a-bromocetona resultante se trata con acetato amónico y acetato sódico en ácido acético, lo que produce el anillo de oxazol metil-sustituido descrito en la bibliografía de patentes (documento WO 9513067) El grupo metilo puede reemplazarse por otros grupos alquilo Por ejemplo, la sustitución de etanoato amónico, etanoato sódico y ácido etanoico producirá la sustitución con el grupo etilo La escisión del grupo benciloxi se realiza mediante el procedimiento convencional de hidrogenación catalítica, y el fenol resultante se alquila fácilmente por tratamiento con un haluro de alquilo como se ha descrito anteriormente El procedimiento no se limita al caso ilustrado ya que pueden cambiarse las posiciones relativas de los anillos de fenilo y pipdilo, y dichos anillos pueden comprender diversos grupos aplo que muestran diversos patrones de sustitución ESQUEMA 13 La Etapa 1 del Esquema 14 es una formación de imina/formación de heterociclo Un compuesto de fórmula 2A en la que R-\ es alquilo, bencilo o a lo, se condensa con 4-p?r?d?na-carboxaldeh?do en un disolvente tal como tolueno y se calienta a reflujo con un aparato Dean-Stark unido para retirar el agua durante aproximadamente 40 horas Después de la retirada del tolueno, la imina bruta se mezcla con isocianuro de tosilmetilo y una base tal como carbonato potásico, en una mezcla disolvente de 1 ,2-d?metox?etano y metanol, y se calienta a reflujo durante aproximadamente 3 horas, proporcionando 3A La Etapa 2 del Esquema 14 es una desalquilación de fenol Si Ri es metilo, la desalquilación puede realizarse con tpbromuro de boro (BBr3) en un disolvente de no coordinación tal como cloruro de metileno a aproximadamente 20-40°C durante aproximadamente 3-48 horas, donde se prefieren aproximadamente 24 horas produciendo 4A Si R2 es bencilo, la desalquilación puede realizarse en ácido tpfluoroacético puro con anisol a una temperatura de aproximadamente 75°C durante aproximadamente 3-48 horas, donde se prefieren aproximadamente 24 horas produciendo 4A Si Ri es ahlo, la desalquilaron puede realizarse con un catalizador de paladio, tal como dicloropaladio b/s(tr?fen?lfosf?na) o acetato de paladio, donde se prefiere dicloropaladio b/s(tr?fen?lfosf?na), con un agente reductor tal como formiato de n-but?lamon?o, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-d?cloroetano, cloruro de metileno o un alcanol, donde se prefiere 1 ,2-d?cloroetano, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20°C a 75°C, produciendo 4A La Etapa 3 del Esquema 14 es una alquilaron del fenol El tratamiento de 4A con una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidruro sódico, o hidruro potásico, donde se prefiere carbonato de cesio o hidruro sódico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-d?metox?etano, ?/,?/-d?met?lformam?da, dimetilacetamida, ?/-met?lp?rrol?d?nona, o dimetilsulfóxido, donde se prefiere dimetilsulfóxido o ?/,?/-d?met?lformam?da, a una temperatura de aproximadamente 20°C a 70°C, donde se prefieren aproximadamente 23°C, durante aproximadamente 3-48 horas, donde se prefieren aproximadamente 24 horas, proporciona 1A La Etapa 4 del Esquema 14 es una desprotonación del imidazol/captura de electrófilo El tratamiento de 3A con una base tal como diisopropilamiduro de litio o 2,2,6,6-tetramet?lp?pepd?na de litio, donde se prefiere dnsopropilamiduro de litio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78°C a 0°C, donde se prefieren aproximadamente -20°C, durante aproximadamente 5 minutos a 30 minutos, donde se prefieren aproximadamente 10 minutos, seguido de la adición del electrófilo R3-I deseado, proporciona 3B La Etapa 5 del Esquema 14 es una desalquilaron del fenol y usa los mismos procedimientos que se han descrito para la Etapa 2 anterior para producir 4B La Etapa 6 del Esquema 14 es una alquilaron del fenol y usa los mismos procedimientos que se han descrito para la Etapa 3 anterior para producir 1 B ESQUEMA 14 3B 4B 1B La Etapa 1 del Esquema 15 es una arlaron de una amina para formar una amida El compuesto 2A, en el que Ri puede ser metilo, benrlo o aillo, se trata con un cloruro de ácido o un ácido carboxí co en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como anhídrido tr?-r/-prop?lfosfón?co o diciclohexilcarbodnmida, donde se prefiere anhídrido tp-n-prop?lfosfón?co, en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico o potásico, tpetilamina o diisopropiletilamina, donde se prefiere dnsopropiletilamma, en un sistema disolvente tal como agua/cloruro de metileno, agua/acetato de etilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o cloruro de metileno, donde se prefiere acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente 0°C a 50°C, donde se prefiere de aproximadamente 20°C a 30°C, produciendo 5A La Etapa 2 consiste en una cloración para formar un cloruro de immo, reacción con una amina formando una amidma, seguido de tratamiento con ácido formando un imidazol El compuesto 5A se trata con un agente de cloración tal como PCI5/POCI3 a una temperatura de aproximadamente 120°C durante aproximadamente 4 horas El agente de cloración se retira al vacio, se añade un exceso de 1 , 1 -d?etox?-2-et?lam?na en un disolvente tal como isopropanol y la mezcla se agita durante aproximadamente 5-24 horas a aproximadamente 23°C El disolvente se retira al vacío, se añaden ácido clorhídrico concentrado e isopropanol y la mezcla se calienta a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 24 horas produciendo 6A La Etapa 3 del Esquema 15 es una desalquilaron del fenol Si Ri es metilo, la desalquilaron puede realizarse con tpbromuro de boro (BBr3) en un disolvente no coordinante tal como cloruro de metileno a aproximadamente 20-40°C durante aproximadamente 3-48 horas, donde se prefieren aproximadamente 24 horas produciendo 7A Si R2 es bencilo, la desalquilaron puede realizarse en ácido tpfluoroacético puro con anisol a una temperatura de aproximadamente 75°C durante aproximadamente 3-48 horas, donde se prefieren aproximadamente 24 horas produciendo 7A Si R1 es aillo, la desalquilaron puede realizarse con un catalizador de paladio, tal como dicloropaladio b/s(tr?fen?lfosf?na) o acetato de paladio, donde se prefiere dicloropaladio b/s(tr?fen?lfosf?na), con un agente reductor tal como formiato n-butilamónico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-d?cloroetano, cloruro de metileno, o un alcanol, donde se prefiere 1 ,2-d?cloroetano, en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 20°C a 75°C, produciendo 7A La Etapa 4 del Esquema 15 es una alquilaron del fenol El tratamiento de 7A con una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidruro sódico o hidruro potásico, donde se prefiere carbonato de cesio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, ?/,?/-d?met?lformam?da, dimetilacetamida, ?/-met?lp?rrol?d?nona o dimetilsulfóxido, donde se prefiere dimetilsulfóxido, a una temperatura de aproximadamente 20°C a 70°C, donde se prefieren aproximadamente 23°C, durante aproximadamente 3-48 horas, donde se prefieren aproximadamente 24 horas, proporciona 1 C ESQUEMA 15 R'° ic El qumolilbenzaldehído puede acoplarse con la cetona en presencia de pipepdina a reflujo proporcionando la olefma deseada El tratamiento con hidrazma proporciona el NH-pirazol Éste puede elaborarse además por tratamiento con hidruro sódico y un electrófilo tal como yoduro de metilo, proporcionando pirazoles sustituidos ESQUEMA 16 Como se representa en el esquema 17, el alquino y el yoduro pueden acoplarse mediante un acoplamiento de Sonagashira y el éter metílico puede desprotegerse con tpbromuro de boro en diclorometano La alquilaron del fenol con 2-cloromet?lqu?nol?na de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente proporciona el penúltimo intermedio El tratamiento con trimetilsi lazida en un tubo cerrado herméticamente a 70- 190°C, preferiblemente a aproximadamente 150°C, durante 24-72 h, proporciona el tpazol deseado ESQUEMA 17 / Generalidades experimentales Se secaron las soluciones orgánicas con sulfato de magnesio o sodio si no se especifica otra cosa La temperatura ambiente se abrevia como TA El sistema EM-HPLC 1 consistía en una columna Zorbax Bonus-RP™ de 4 6 x 150 mm, 1 0 ml/mín, disolvente A = MeCN, disolvente B = ácido fórmico acuoso al 0,1 %, gradiente lineal de 1 9 de A B a 95 5 de A B durante 10 min, usando un sistema HPLC Hewlett-Packard 1 100 equipado con detectores de diodos y de masas El sistema HPLC 2 usaba un gradiente lineal de 3 7 de A B a 95/5 de A B durante 15 min Cuando se indica la purificación por HPLC-Fl, se usó un instrumento de HPLC preparativa Shimadzu equipado con una columna X-Terra™ de 50 x 50 mm, disolvente A = acetonitplo, disolvente B = agua, conteniendo cada uno ácido tpfluoroacético al 0 1 % ("condiciones acidas") o hidróxido amónico concentrado al 0 1 % ("condiciones básicas"), gradiente lineal del 25%-85% de A B durante 10 mm Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención Sin embargo, se entenderá que la invención, descrita totalmente en este documento y enumerada en las reivindicaciones, no pretende estar limitada por los detalles de los siguientes Ejemplos Procedimientos experimentales PREPARACIÓN 1 Ester metílico del ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzoico A una solución de 2-Cloromet?lqu?nol?na (2 g, 9 3 mmoles) en acetona (47 ml, 0 2 M) se le añadieron éster metílico del ácido 4-h?drox?-benzoico (1 42 g, 1 0 equiv ) y carbonato potásico (3 86 g, 3 equiv ) La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 h en atmósfera de N2, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hidróxido sódico 1 N (50 ml)/acetato de etilo (100 ml) Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La MPLC Biotage se realizó usando un gradiente de acetato de etilo al 5-30%/hexano sobre una columna 40 M, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (1 66 g, 61 %) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 18 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 95 (m, 2H), 7 82 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 74 (dt, J = 7 1 , 1 7 Hz, 1 H), 7 62 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 55 (dt, J = 7 9, 1 2 Hz, 1 H), 7 03 (d, J = 9 1 , 2H), 5 41 (s, 2H), 3 84 (s, 3H), EM (M+H m/z = 294 2) PREPARACIÓN 2 Acido 4-(qu¡nolin-2-ilmetoxi)-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzoico (500 mg, 1 7 mmoles) en tetrahidrofurano (8 5 ml) y metanol (3 ml) se le añadió NaOH 1 N (3 4 ml, 2 equiv ) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h A la mezcla de reacción se le añadieron 50 ml de salmuera y el pH se ajustó a 3 con HCl 1 N, proporcionando un precipitado blanco que se filtró y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (463 mg, 98%) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 39 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 99 (m, 2H), 7 81 (m, 2H), 7 76 (dt, J = 8 3, 1 7 Hz, 1 H), 7 64 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 60 (dt, J = 7 9, 1 3 Hz, 1 H), 7 12 (m, 2H), 5 41 (s, 2H), EM (M+H m/z = 280 2) PREPARACIÓN 3 M-Metoxi-?/-metil-4-(qu¡nolin-2-ilmetoxi)-benzamida A una solución del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetoxi)-benzo?co (25 98 g, 93 mmoles) se le añadieron 250 ml de cloruro de tionilo en atmósfera de N2 La mezcla de reacción se agito durante 3 h y el exceso de cloruro de tionilo se retiro al vacío El cloruro de ácido se disolvió en tetrahidrofurano (450 ml) y se añadió lentamente tpetilamina (50 ml, 4 equiv ) Se añadió clorhidrato de 0,N- dimetilhidroxilamina (27 g, 3 equiv ) y la reacción se agitó durante 18 h La mezcla de reacción se puso sobre un rotavapor para retirar el disolvente, se repartió entre NaOH 1 N y cloruro de metileno, se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró El producto bruto se filtró a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30-70%/hexano, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite pardo (26 26 g, 87%), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 17 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 81 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 67 (m, 3H), 7 63 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 01 (m, 2H), 5 39 (s, 2H), 3 52 (s, 3H) 3 31 (s, 2H), EM (M+H m/z = 323 2) PREPARACIÓN 4 2-Piridin-4-il-1-f4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil] -etanona A una solución de dnsopropilamiduro de litio (1 0 M) en tetrahidrofurano se le añadió gota a gota 4-p?col?na (7 55 ml, 5 equiv ) a 0°C en atmósfera de N2 Después de 30 mm, el anión se enfrió a -78°C En un matraz de fondo redondo separado, se disolvió ?/-metox?-?/-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da (5 0, 15 5 mmoles) en tetrahidrofurano (77 ml, 0 2 M) y se enfrió a -78°C en atmósfera de N2 A la solución de la amida se le añadieron gota a gota 1 2 equiv del anión 4-p?col?na Después de 45 mm, se añadió 1 equiv más del anión 4-p?col?na Después de 30 mm más, se añadió gota a gota ácido acético (40 ml) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente El producto solido (sal acetato) se filtró y se repartió entre bicarbonato sódico saturado y diclorometano Las fases se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido castaño (4 41 g, 80%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 52 (d, J = 5 8 Hz, 2H), 8 19 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 93 (m, 2H), 7 82 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 75 (m, 1 H), 7 61 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 54 (dt, J = 7 9, 1 0 Hz, 1 H), 7 23 (m, 2H) 7 07 (m, 2H), 5 42 (s, 2H), 4 19 (s, 2H), EM (M+H m/z = 355 2) PREPARACIÓN 5 3-Dimet¡lamino-2-piridin-4-il-1 -f4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil)-propenona A 2-p?pd?n-4-?M -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona (4 0 g, 1 1 3 mmoles) se le añadió dimetoximetil-dimetilamina (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h Se concentró, dando un rendimiento cuantitativo del compuesto del titulo que se usó como tal en la siguiente etapa CL/EM TR = 1 4 mm, EM (M+H m/z = 410 2) EJEMPLO 1 2-[4-(4-Piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinoíina A una solución de 3-d?met?lam?no-2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona (9,57 g, 27 mmoles) en metanol se le añadió hidrazina hidrato (3,33 g, 40,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h El disolvente se evaporó, produciendo un sólido blanco El sólido se lavó con agua y éter etílico El sólido se recpsta zó en etanol caliente/acetato de etilo (10 ml/g), dando 8 34 g del compuesto del título (82%) H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 41 (m, 3H), 8 16 (s, 1 H), 7 97 (m, 2H), 7 86 (s, 1 H), 7 75 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 68 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 60 (t, J = 7 5 Hz, 1 H), 7 33 (m, 2H), 7 18 (m, 2H), 7 15 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 06 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 5 38 (s, 2H), EM (M+H m/z = 379 2) EJEMPLO 2 2-[4-(2-Metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetill-quinolina A una solución de 2-[4-(4-P?pd?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qumolma (1 72 g) en etanol (20 ml) se le añadieron metilhidrazma (3 5 ml, 1 5 equiv ) y ácido sulfúrico concentrado (0 1 ml) La mezcla de reacción se agito durante 1 h a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato sódico saturado Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La cromatografía por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (isómero minoritario) en forma de un sólido blanco (0 30 g, 17%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 31 (d, J = 5 4 Hz, 2H), 8 21 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 80 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 77 (s, 1 H), 7 66 (m, 3H), 7 53 (m, 1 H), 7 19 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 1 1 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 01 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 5 40 (s, 2H), 3 69 (s, 3H), EM (M+H m/z = 393 3) EJEMPLO 3 2-[4-(1-Met¡l-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetin-quinolina A una solución de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-quinolma (1 72 g) en etanol (20 ml) se le añadieron metilhidrazina (3 5 ml, 1 5 equiv ) y ácido sulfúrico concentrado (0 1 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato sódico saturado Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La cromatografía por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (isómero mayoptapo) en forma de un aceite transparente (0 97 g, 56%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 44 (d, J = 5 0 Hz, 2H), 8 17 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 05 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 81 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 70 (m, 1 H), 7 66 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 54 (s, 1 H), 7 53 (m, 1 H), 7 37 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 15 (d, J = 5 0, 2H), 7 00 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 38 (s, 2H), 3 93 (s, 3H), EM (M+H m/z = 393 3) EJEMPLO 4 2-[4-(2-Etil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximet¡n-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l- 4-p?r?d?n-4-?l-1r7-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por etilhidrazma se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 35 (s a, 2H), 8 23 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 85 (d, J = 7 4 Hz, 1 H), 7 83 (s, 1 H), 7 74 (m, 2H), 7 57 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 21 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 14 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 04 (m, 2H), 5 42 (s, 2H), 4 03 (c, J = 7 5 Hz, 2H), 1 36 (t, J = 7 5 Hz, 3H), EM (M+H m/z = 407 3) EJEMPLO 5 2-[4-(1-Etil-4-piridin^-M-1H-pirazol-3-il)-fenoximetiri -quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 -/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por etilhidraz a se proporcionó el compuesto del título H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 35 (s a, 2H), 8 19 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 9 1 Hz, 1 H), 7 82 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 73 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 67 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 7 62 (s, 1 H), 7 55 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 37 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 21 (s a, 2H), 7 01 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 39 (s, 2H), 4 24 (c, J = 7 5 Hz, 2H), 1 56 (t, J = 7 5 Hz, 3H), EM (M+H m/z = 407 3) EJEMPLO 6 Dimetil-(2-{4-piridin-4-il-3-f4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-pirazol-1-il - l.il)- amina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por (2-h?draz?no-et?l)-d?met?l-am?na se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 44 (dd, J = 4 6, 1 7, Hz, 2H), 8 18 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 82 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 71 (m, 2H), 7 55 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7 38 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 15 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 00 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 38 (s, 2H), 4 25 (t, J = 6 6 Hz, 2H), 2 82 (t, J = 6 6 Hz, 2H), 2 28 (s, 6H), EM (M+H m/z = 450 4) EJEMPLO 7 Dimetil-(2-|4-piridin-4-¡l-5-f4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-pirazol-1-il)-etil)- amina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Metil-4-p?r?d?n-4-?l-1/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por (2-h?draz?no-et?l)-d?met?l-am?na se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 35 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 22 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7 85 (m, 2H), 7 73 (m, 2H), 7 57 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 23 (m, 2H), 7 17 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 00 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 5 42 (s, 2H), 4 05 (t, J = 6 6 Hz, 2H), 2 66 (t, J = 7 1 Hz, 2H), 2 10 (s, 6H), EM (M+H m/z = 450 4) EJEMPLO 8 2-{4-rPiridin-4-il-2-f2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3-in-fenoximeí.i¡)- quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-( 1 -Met?l- 4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por (2,2,2-tr?fluoro-et?l)-h?draz?na se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 461 2) EJEMPLO 9 2-f4-f-Piridin-4-il-1-(2,2.2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-in-fenoximeJ8]- quinolina A una solución de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l}-quino na (26 5 g) en dimetilformamida (140 ml) se le añadieron 1 , 1 , 1-Tr?fluoro-2-yodo-etano (21 ml 2 0 equiv ) y carbonato de cesio (68 3 g, 3 equiv ) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 h La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo 3 x con cloruro de metileno, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La purificación por cromatografia ultrarrápida eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo al 70%/hexanos proporcionó el compuesto del titulo 20 85 g en forma de una mezcla regioisomépca 8 1 La HPLC preparativa eluyendo con acetonitplo/metanol (98 2) sobre una columna chiralpak AD con un caudal de 430 ml/mín proporcionó el compuesto del título puro en forma de una base libre 13 4 g 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 45 (m, 2H), 8 16 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 04 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 96 (s, 1 H), 7 79 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 69 (m, 1 H), 7 64 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 50 (m, 1 H), 7 36 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 14 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 6 98 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 35 (s, 2H), 4 75 (c, J = 8 3 Hz, 2H), EM (M+H m/z = 427 1 ) EM (M+H m/z = 461 2) EJEMPLO 10 1-(4-Piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-p¡razol-1-il)-propan-2-o¡ Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 A7-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -h?draz?no-propan-2-ol se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 44 (s a, 2H), 8 20 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 75 (m, 2H), 7 67 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 56 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 36 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 30 (m, 2H), 7 03 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 40 (s, 2H), 4 29 (m, 1 H), 4 23 (m, 1 H), 4 02 (m, 1 H), 1 83 (m, 1 H), 1 28 (d, J = 6 2 Hz, 3H), EM (M+H m/z = 437 2) EJEMPLO 11 1-{4-Piridin-4-il-5-f4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-pirazol-1-il)-propan-2-ol Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-( 1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -h?draz?no-propan-2-ol se proporcionó el compuesto del título H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 37 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 23 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 84 (m, 2H), 7 75 (m, 2H), 7 57 (t, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 20 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 13 (d, J = 8 7 Hz, 2H) 7 00 (dd, J = 6 2, 1 7 Hz, 2H), 5 42 (s, 2H), 4 17 (m, 1 H), 3 94 (m, 2H), 3 86 (m, 1 H), 1 12 (d, J = 6 6 Hz, 3H), EM (M+H m/z = 437 3) EJEMPLO 12 2-[4-(2-lsopropil-4-piridin-4-il-2H-p¡razol-3-il)-fenoximetill-quinoli?na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por isopropilhidrazina se proporcionó el compuesto del título H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 33 (s a, 2H), 8 24 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 86 (s, 1 H) 7 83 (m, 1 H), 7 72 (m, 2H), 7 58 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 20 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 15 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 04 (m, 2H) 5 43 (s, 2H), 4 31 (m, 1 H), 1 43 (d, J = 6 6 Hz, 6H), EM (M+H m/z = 421 2) EJEMPLO 13 2-f4-(4-Piridin-4-il-isoxazol-5-il)-fenoximetin-quinolina Se calentó a reflujo 2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona (200 mg, 0 56 mmoles) en dimetoximetil-dimetilamina (1 ml) durante 1 h y se concentró El producto bruto se disolvió en metanol/agua (3 1 , 4 ml) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (43 mg, 1 1 equiv ) Después de 1 h, se añadió ácido acético (0 016 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 h Se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en bicarbonato sódico saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentro La MPLC Biotage se realizó en una columna de elución 25S con metanol al 3%/h?dróx?do amónico al 1%/acetato de etilo al 50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido castaño (94 mg, 45%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 59 (dd, J = 6 2, 1 7 Hz, 2H), 8 36 (s, 1 H), 8 20 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 82 (d, J = 9 1 Hz, 1 H), 7 73 (dt, J = 7 1 , 1 7 Hz, 1 H), 7 64 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 54 (m, 3H), 7 28 (d, J = 4 2 Hz, 2H) 7 05 (d, J = 9 1 , 2H), 5 40 (s, 2H), EM (M+H m/z = 380 2) EJEMPLO 14 2-[4-(5-Piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoximet¡p-quinolina Se calentó a reflujo 2-p?r?d?n-4-?l-1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona (200 mg) en dimetoximetil-dimetilamina ( 1 ml) durante 1 h y se concentró La mezcla de reacción bruta se disolvió en etanol (3 ml) y se añadió clorhidrato de formamidina (90 mg, 2 equiv ) En un matraz separado se añadió sodio (40 mg) a 3 ml de etanol y se agitó durante 10 min A la mezcla de reacción se le añadió la solución de etóxido sódico y se calentó a reflujo durante 1 h La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía MPLC Biotage sobre una columna 25S eluyendo con acetato de etilo al 40-100%/hexano, proporcionando el compuesto del título (83 mg, 38%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 53 (m, 3H), 8 14 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 03 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 79 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 70 (m, 1 H), 7 58 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 50 (m, 1 H), 7 33 (d, J = 9 1 Hz, 2H) 7 10 (d, J = 6 2, 2H), 6 91 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 34 (s, 2H) 2 77 (s, 3H), EM (M+H m/z = 391 2) EJEMPLO 15 2-[4-(2-Metil-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoximetil]-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-p?r?m?d?n-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por clorhidrato de acetamidina se proporciona el compuesto del título H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 21 (s, 1 H), 8 63 (s, 1 H), 8 58 (m, 2H), 8 17 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 04 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 81 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 70 (m, 1 H), 7 60 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 37 (m, 2H) 7 15 (d, J = 6 2, 2H), 6 93 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 35 (s, 2H), EM (M+H m/z = 405 2) EJEMPLO 16 2-f4-(2-Metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1 ,5-a1p¡rimidin-7-il)-fenoximetñ81- quinolina A una solución de 3-D?met?lam?no-2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona (229 mg, 0 56 mmoles) en etanol (3 ml) se le añadieron pipepdma (2 equiv ) y 5-met?l-2/-/-p?razol-3-?lam?na (108 mg, 2 equiv ) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h La mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró y el producto se lavó con etanol y hexano, proporcionando el compuesto del título (96 mg, 39%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 851 (d, J = 79 Hz, 2H), 846 (s, 1H), 830 (m, 1H), 818 (m, 1H), 789 (d, J = 83 Hz, 1H), 778 (m, 1H), 771 (m, 1H), 760 (m, 1H), 741 (d, J = 87, 2H), 721 (m, 2H) 707 (d, J = 87, 2H), 660 (s, 1H), 550 (s, 2H) 248 (s, 3H), EM (M+H m/z = 4442) EJEMPLO 17 2-f4-(2-Metil-6-piridin-4-il-f1,2,4ltriazolo[1.5-alpirímidin-7-il)-fenoxirnetin- quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(2-Met?l- 6-p?r?d?n-4-?l-p?razolo[1,5-a]p?pm?d?n-7-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 5-Met?l-2/-/-[1,2,4]-tr?azol-3-?lam?na se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 875 (s, 1H), 855 (m, 2H), 821 (d, J = 83 Hz, 1H), 806 (d, J = 75 Hz, 1H), 784 (d, J = 71 Hz, 1H), 773 (m, 1H), 764 (d, J = 83 Hz, 1H), 755 (m, 1H), 742 (d, J = 87, 2H), 708 (m, 4H), 539 (s, 2H)260(s, 3H), EM (M+H m/z = 4452) PREPARACIÓN 6 2-Piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fen¡p-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo 4-p?col?na por 4-metilpipdazma se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 12 (d, J = 5 4 Hz, 1 H), 9 08 (d, J = 8 7 Hz, 2,1 H), 8 20 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 96 (m, 2H), 7 83 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 76 (m, 1 H), 7 62 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 55 (m, 1 H) 7 38 (dd, J = 5 4, 2 5 Hz, 1 H) , 7 09 (m, 2H), 5 44 (s, 2H) 4 23 (s, 2H), EM (M+H m/z = 356 2) PREPARACIÓN 7 3-Dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenip-propepona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 3-D?met?lam?no-2-p?pd?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona pero sustituyendo por 2-P?r?daz?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona se proporcionó el compuesto del título CL/EM TR = 1 8 min, EM (M+H m/z = 411 2) EJEMPLO 18 2-f4-(4-Piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximet¡n-quinolina Siguiendo el procedimiento para la prepararon de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-D?met?lam?no-2-p?r?daz?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 11 (s, 1 H), 9 01 (d, J = 5 0 Hz, 1 H), 8 34(d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 25 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 89 (m, 2H), 7 81 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 79 (m, 2H), 7 61 (t, J = 7 6 Hz, 1 H), 7 34 (m, 1 H), 7 31 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 05 (d, J = 8 7, 2H), 5 49 (s, 2H), EM (M+H m/z = 380 2) EJEMPLO 19 2-f4-(1-Metil-4-piridaz¡n-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximet¡n-quinoBi?na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-l?-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-D?met?lam?no-2-p?r?daz?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 11 (d, J = 2 5 Hz, 1 H), 8 96 (d, J = 5 4 Hz, 1 H), 8 19(d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 82 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 73 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 67 (m, 2H), 7 55 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 34 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 24 (m, 1 H), 7 02 (d, J = 6 6 Hz, 2H), 5 39 (s, 2H) 3 97 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 2) EJEMPLO 20 2-[4-(2-Metil-4-piridazin-4-¡l-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil1 -quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 -/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-D?met?lam?no-2-p?r?daz?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona se proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 99 (d, J = 2 5 Hz, 1 H), 8 90 (d, J = 5 4 Hz, 1 H), 8 24 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 89 (s, 1 H), 7 85 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 75 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 70 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 57 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 21 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 15 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 1 1 (m, 1 H), 5 43 (s, 2H) 3 73 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 2) EJEMPLO 21 2-f4-(4-Pirimidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na y realizando las sustituciones químicas necesarias se proporciono el compuesto del título en forma de un sólido blanco CL/EM TR = 1 8 m?n, EM (M+H m/z = 380 2) EJEMPLO 22 2-[4-(4-Piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetill-quinol¡na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2 -/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na y realizando las sustituciones químicas necesarias se proporciono el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco CL/EM TR = 1 7 min, EM (M+H m/z = 380 2) PREPARACIÓN 8 2-(3-Metil-isoxazol-5-il)-1-f4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fen¡n-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo 4-p?col?na por 3,5-dimetilisoxazol se proporcionó el compuesto del título CL/EM TR = 2 3 mm, EM (M+H m/z = 359 2) PREPARACIÓN 9 3-Dimet¡lamino-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-1 -[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin- propenona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 3- D?met?lam?no-2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona pero con 2-(3-Met?l-?soxazol-5-?l)-1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona se proporcionó el compuesto del título CL/EM TR = 2 1 mm, EM (M+H m/z = 414 2) EJEMPLO 23 2- 4-f4-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-ip-fenoximetil)-quinol8na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?r?d?n- 4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-D?met?lam?no-2-(3-met?l-?soxazol-5-?l)-1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 23 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 12 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 94 (s, 1 H), 7 84 (d, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 74 (m, 1 H), 7 69 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 57 (t, J = 6 6 Hz, 2H), 7 46 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 08 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 88 (s, 1 H), 5 42 (s, 2H), 2 23 (s, 3H), EM (M+H m/z = 383 2) EJEMPLO 24 2- 4-f2-Metil-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]-fenoximetil)-qi .?p)ol¡na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-( 1 -Met?l-4-p?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-D?met?lam?no-2-(3-met?l-?soxazol-5-?l)-1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 25 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 12 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 89 (s, 1 H), 7 85 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 74 (m, 2H), 7 57 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 28 (s, 1 H), 7 26 (d, J = 10 4 Hz, 2H), 7 16 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 45 (s, 2H), 3 71 (s, 3H), 2 16 (s 3H), EM (M+H m/z = 397 2) EJEMPLO 25 2-{4-f1 -Metil-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-1H-pirazol-3-ip-fenoximetil)-qui?nolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-D?met?lam?no-2-(3-met?l-?soxazol-5-?l)-1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona se proporcionó el compuesto del titulo en forma de un solido blanco 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 18 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 81 (d, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 77 (s, 1 H), 7 74 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 67 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 54 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 48 (d, 8 7 Hz, 2H), 7 07 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 81 (s, 1 H), 5 41 (s, 2H), 3 92 (s, 3H), 2 20 (s, 3H), EM (M+H m/z = 397 2) EJEMPLO 26 2- 4-[2-Metil-5-f3-metil-isoxazol-5-il)-pirimidin-4-in-fenoximetil)-quitmolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n- 4-?l-p?r?m?d?n-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por clorhidrato de acetamidina y 3-D?met?lam?no-2-(3-met?l-?soxazol-5-?l)-1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona se proporciono el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 87 (s, 1 H), 8 18 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 82(d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 72 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 63 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 53 (t, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 45 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 05 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 79 (s, 1 H), 5 40 (s, 2H), 2 78 (s, 3H), 2 23 (s, 3H), EM (M+H m/z = 409 2) PREPARACIÓN 10 1-[4-(Quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona A una solución de 2-Cloromet?lqu?nol?na (2 5 g, 14 mmoles) en acetona (47 ml) se le añadieron 4-h?drox?acetofenona (1 92 g, 1 0 equiv ) y carbonato potásico (2 5 g, 2 equiv ) La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 h en atmósfera de N2, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hidróxido sódico 1 N (50 ml)/acetato de etilo (100 ml) Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La MPLC Biotage se realizó usando un gradiente de acetato de etilo al 5-40%/hexano sobre una columna 40 M, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 75 g, 71 %) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 19 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 8 7, 1 H), 7 91 (m, 2H), 7 82 (dd, J = 8 3, 1 3, 1 H), 7 73 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 62 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 54 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 06 (m, 2H), 5 42 (s, 2H), 2 51 (s, 3H), EM (M+H m/z = 278 3) PREPARACIÓN 11 3-Dimetilamino-1 -[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenill-propenona Se agitó 1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l)-etanona (1 0 g , 3 61 mmoles) en dimetoximetil-dimetilamina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h La mezcla de reacción se enfrio a TA y se formo un precipitado castaño Se filtró y se lavó con éter etílico, proporcionando el compuesto del título (840 mg, 71 %) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 39 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 97 (m, 2H), 7 91 (m, 2H), 7 84 (m, 2H), 7 75 (t, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 62 (m, 3H), 7 05 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 77 (d, J = 12 0, 1 H), 5 40 (s, 2H), 3 07 (s a, 3H), 2 84 (s a, 3H), EM (M+H m/z = 333 3) EJEMPLO 27 2-[4-(2-Piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetin-quinolina A una solución de 3-D?met?lam?no-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-propenona (46 mg) en etanol (0 7 ml) se le añadieron agua (0 7 ml), ardo acético (0 05 ml) y 4-p?r?d?lh?draz?na (25 mg, 1 equiv ) La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h, se enfrió a TA, se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La MPLC Biotage se realizó sobre una columna 25S eluyendo con acetato de etilo al 20-80%/hexano, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido castaño (31 mg, 61 %) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 51 (s a, 2H), 8 24 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 1 1 (d, J = 8 7, 2H), 7 84 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 74 (m, 2H), 7 69 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 58 (t, J = 7 1 , 1 H), 7 32 (s a, 2H), 7 19 (d, J = 6 6 Hz, 2H), 7 04 (d, J = 6 6, 2H), 5 40 (s, 2H), 6 45 (s, 1 H), 5 2 (s, 2H), EM (M+H m/z = 379 2) EJEMPLO 28 2-[4-(3-Metil-5-piridin-4-ilf1 ,2,4]triazol-4-il)-fenoximetin-quinoli?p?a A una solución de hidrazida isonicotínica (1 04 g, 1 12 equiv ) en acetonitplo (30 ml) se le añadió ?/,?/-d?met?lacetam?da dimetil acetal ( 1 1 equiv ) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró Se añadió 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?lam?na (1 70 g) junto con ácido acético (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró en un rotavapor y se purificó por MPLC y ultrarrápida combinadas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido castaño (56%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 51 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 24 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 7, 1 H), 7 85 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 76 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 67 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 58 (t, J = 7 1 , 1 H), 7 29 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 17 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 12 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 43 (s, 2H), 2 31 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 3) PREPARACIÓN 12 4-benciloxi-^-metoxi-fV-metil-benzamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de ?/-Metox?-?/-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da pero sustituyendo por el ácido 4-benrloxibenzoico se proporcionó el compuesto del título en forma de un solido ceroso EM (M+H m/z = 272 3) PREPARACIÓN 13 1-(4-Benciloxi-fenil)-2-piridin-4-il-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo por 4-benc?lox?-?/-metox?-?/-met?l-benzam?da se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 304 2) PREPARACIÓN 14 4-[3-(4-Benciloxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-ill-piridina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 r7-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -(4-Benrlox?-fen?l)-2-p?r?d?n-4-?l-etanona se proporcionó el compuesto del titulo EM: (M+H m/z = 342.2).
PREPARACIÓN 15 4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-feno.
A una solución de 4-[3-(4-Benciloxi-feníl)-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-íl]-pírídina (1.28 g) en etanol (50 ml)/acetato de etilo (50 ml) en un frasco parr se le añadió hídróxido de paladio (500 mg). El frasco parr se cargó a 275.790 kPa (40 psí) en un agitador durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. La cromatografía MPLC bíotage eluyendo con metanol (al 1 -7%)/cloroformo proporcionó el compuesto del título (860 mg, 91 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.53 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H); EM: (M+H m/z = 252.2).
EJEMPLO 29 2-r4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximet¡n-quinoxali?n?a A una solución de 4-(1-Metil-4-píridin-4-íl-1 -/-p¡razol-3-il)-fenol (50 mg) en dioxano (2 ml) se le añadieron trifenilfosfina (84 mg), quinoxalina- 2-¡l-metanol (48 mg) y azadicarboxilato de di-f-butilo (73 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N, se extrajo 3 x con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La purificación por cromatografía MPLC biotage proporcionó el compuesto del título (54 mg, 67%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 09 (s, 1 H), 8 45 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 10 (m, 2H), 7 77 (m, 2H), 7 55 (s, 1 H), 7 37 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 10 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 7 01 (d, J = 8 7, 2H), 5 41 (s, 2H), 3 94 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 4) EJEMPLO 30 Cloruro de hidrógeno de 7-cloro-2-f4-(1-metil-4-pirid¡n-4-il-1H-pirazol)-3-il)- fenoximetil]-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de éster metílico del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por 4-(1-Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenol y 7-cloro-2-cloromet?l-qu?nol?na se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 66 (d, J = 6 6 Hz, 2H), 8.54 (s, 1 H), 8 47 (d, J = 8 3, 2H), 8 04 (m, 2H), 7 70 (m, 2H), 7 65 (m, 1 H), 7 36 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 12 (d, J = 8 7, 2H), 5 38 (s, 2H), 3 90 (s, 3H), EM (M+H m/z = 427 1) EJEMPLO 31 Cloruro de hidrógeno de 6-fluoro-2-f4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3- il)-fenoximetin-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de cloruro de hidrógeno de 7-cloro-2-[4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 A7-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-quinolina pero sustituyendo por 2-cloromet?l-6-fluoro-qu?nol?na se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 67 (d, J = 6 6 Hz, 2H), 8 55 (s, 1 H), 8 42 (d, J = 8 3, 1 H), 8 04 (m, 1 H), 7 82 (m, 1 H), 7 71 (m, 4H), 7 36 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 12 (d, J = 8 7, 2H), 5 37 (s, 2H), 3 91 (s, 3H), EM (M+H m/z = 41 1 2) PREPARACIÓN 16 Quinolin-2-ilmetil éster del ácido 3-f1uoro-4-(quinol¡n-2-ilmetox¡)-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación de éster metílico del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por el ácido 3-fluoro-4-h?drox?-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 439 0) PREPARACIÓN 17 Ácido 3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetox¡)-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por qu?nol?n-2-?lmet?l éster del ácido 3-fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 298 2) PREPARACIÓN 18 3-Fluoro-iV-metoxil-? -metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de ?/-Metox?-?/-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da pero sustituyendo por el ácido 3-fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 341 2) PREPARACIÓN 19 1-f3-Fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-piridin- -il-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo por 3-Fluoro-/V- metox?l-?/-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 373 1 ) EJEMPLO 32 2-[2-Fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetill-quinoli?na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -[3-Fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-2-p?r?d?n-4-?l-etanona se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 47 (s a, 2H), 8 19 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 05 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 71 (m, 4H), 7 54 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 18 (m, 3H), 7 07 (m, 2H), 5 42 (s, 2H), EM (M+H m/z = 397 0) EJEMPLO 33 2-[2-Fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 L -pirazol-3-il)-fenoximetin-qui?r.oBina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l- 4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -[3-Fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-2-p?r?d?n-4-?l-etanona se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 47 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 21 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 05 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 7 9 Hz, 2H), 7 72 (m, 2H), 7 55 (m, 2H), 7 16 (m, 2H), 7 07 (m, 1 H), 6 99 (m, 2H), 5 45 (s, 2H), 3 95 (s, 3H), EM (M+H m/z = 41 1 0) PREPARACIÓN 20 Quinolin-2-il metil éster del ácido 2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxD)- benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación de éster metílico del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por el ácido 2,3-d?fluoro-4-h?drox?-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 457 1) PREPARACIÓN 21 Ácido 2.3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por qu?nol?n-2-?l metil éster del ácido 2,3-d?fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 316 1 ) PREPARACIÓN 22 2,3-Dif1uoro-fV-metoxi- V-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de ?/-Metoxi-?/-metíl-4-(qu¡nolin-2-ilmetoxi)-benzamída pero sustituyendo por ácido 2,3-dífluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo¡co se proporcionó el compuesto del titulo. EM: (M+H m/z = 359.1 ).
PREPARACIÓN 23 1-[2,3-Difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-2-piridin-4-il-etano?p?a Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-piridin-4-íl-1 -[4-(quinolin-2-ilmetox¡)-fen¡l]-etanona pero sustituyendo por 2,3-D¡fluoro-/V-metoxi-?/-metíl-4-(qu¡nol¡n-2-ílmetox¡)-benzamida se proporcionó el compuesto del título. EM: (M+H m/z = 391.1 ).
EJEMPLO 34 2-r2,3-Difluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-p¡razol-3-il)-fenoximetip- quinolina Siguiendo el procedimiento para la prepararon de 2-[4-( 1 -Met?l- 4-p?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -[2,3-D?fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-2-p?pd?n-4-?l-etanona se proporciono el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 44 (s a, 2H), 8 22 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 84 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 70 (m, 2H), 7 66 (s, 1 H), 7 56 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 08 (m, 3H), 6 88 (m, 1 H), 5 48 (s, 2H), EM (M+H m/z = 429 1 ) PREPARACIÓN 24 Quinolin-2-ilmetil éster del ácido 2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-ben?zoico Siguiendo el procedimiento para la preparación de éster metílico del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por el ácido 2-fluoro-4-h?drox?-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 439 0) PREPARACIÓN 25 Ácido 2-fluoro-4-(qu¡nolin-2-ilmetoxil)-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por qu?nol?n-2-?l metil éster del ácido 2-fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 298 2) PREPARACIÓN 26 2-Fluoro-n-metoxi-/V-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de ?/-Metox?-/V-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da pero sustituyendo por el ácido 2-fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?l)-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 341 2) PREPARACIÓN 27 1-{2-Fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil)-2-piridin-4-il-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo por 2-Fluoro-r)- metox?-?/-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da se proporciono el compuesto del titulo EM (M+H m/z = 373 0) EJEMPLO 35 2-[3-Fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetip-quinol?na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -{2-Fluoro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l}-2-p?r?d?n-4-?l-etanona se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 47 (d, J = 6 5 Hz, 2H), 8 22 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 84 (s, 1 H), 7 82 (m, 1 H), 7 74 (m, 1 H), 7 65 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 55 (m, 1 H), 7 25 (m, 1 H), 7 18 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 6 85 (d, J = 10 9, 2H), 5 38 (s, 2H), EM (M+H m/z = 397 2) PREPARACIÓN 28 4-(Quinolin-2-ilmetoxi)-benzaldehido Siguiendo el procedimiento para la preparación de éster metílico del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por 4-H?drox?-benzaldehído se proporcionó el compuesto del titulo EM: (M+H m/z = 264.2).
PREPARACIÓN 29 1-Piridin-4-il-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenir| -etanona A una solución de 4-piridína carboxaldehído (10.8 g) en 2-propanol (50 ml) se le añadió anilina (9.3 g). Después de 15 mín, el producto fenil-piñdín-4-ílmetilen-amina (68%) se filtró y se usó en bruto. A una solución de la imina en etanol (35 ml) se le añadió fosfito de difenilo (13.1 ml) y se agitó durante 1 h. Se añadió éter etílico (200 ml) y el difenil éster del ácido (fenilamino-píridín-4-íl-metíl-fosfónico (5.06 g) se filtró. El éster fosfónico (0.98 g) en THF (25 ml) se agitó a -40°C en atmósfera de N2. Se añadió una solución de KOH/metanol (0.146 g/10%) seguido de 4-(Quinolin-2-ilmetox¡)-benzaldehído (0.62 g). La mezcla de reacción bruta se calentó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El producto bruto se agitó en acetonitrilo (1 ml)/1 ml de HCl conc. durante 1 h, se inactivo con bicarbonato sódico sat., se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC y ultrarrápida combinadas, proporcionó el compuesto del titulo. EM: (M+H m/z = 355.1 ).
EJEMPLO 36 2-[4-(5-Piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-fenoximet¡p-quinolina Se calentó 1-p?r?d?n-4-?l-2-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona (168 mg) en dietoximetil-dimetilamina (1 ml) a reflujo durante 2 horas La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en metanol (1 ml), se añadió hidrazina hidrato (0 023 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 1 h La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía MPLC y ultrarrápida combinadas, proporcionando el compuesto del título (90%) H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 37 (s a, 2H), 8 18 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 99 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 78 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 66 (m, 2H), 7 54 (s, 1H), 7 48 (m, 1 H), 7 36 (m, 2H), 7 11 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 6 94 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 5 29 (s, 2H), EM (M+H m/z = 379 2) EJEMPLO 37 2-[4-(1-Metil-5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-fenoximetin-quinolini3 Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-1/-/-p?razol-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por metilhidrazina se proporcionaron el compuesto del título y 2-[4-(1-Met?l-3-p?r?d?n-4-?l-1H-p?razol-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 66 (s a, 2H), 8 17 (d, J = 8 7 Hz, 1H), 8 05 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 81 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 70 (m, 1 H), 7 63 (m, 2H), 7 53 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 21 (m, 2H), 7 03 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 6 89 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 32 (s, 2H), 3 80 (s, 3H), EM (M+H m/z = 393 2) EJEMPLO 38 2-r4-(1-Metil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-fenoximetiri -quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n- 4-?l-1 /-/-p?razol-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por metilhidrazina se proporcionaron el compuesto del título y 2-[4-(1-Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1H-p?razol-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 49 (s a, 2H), 8 20 (d, J = 8 3 Hz, 1H), 8 07 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 74 (m, 2H), 7 55 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 42 (m, 2H), 7 38 (s, 1 H), 7 17 (d, J = 8 7 Hz, 2H) 7 00 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 38 (s, 2H), 3 95 (s, 3H), EM (M+H m/z = 393 2) EJEMPLO 39 2-Metil-1- 4-pir¡din-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-pirazol-1-il - propan-2-ol Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l- 4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1-H?draz?no-2-met?l-propan-2-ol se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 47 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 19 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 82 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 74 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 68 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 62 (s, 1 H), 7 55 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 39 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 17 (m, 2H), 7 01 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 39 (s, 2H) 4 09 (s, 2H), 1 23 (s, 2H), EM (M+H m/z = 451 2) EJEMPLO 40 2-Metil-1-{4-pir¡din-4-il-5-r4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-pirazol-1-.B - propan-2-ol Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1-H?draz?no-2-met?l-propan-2-ol se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 37 (d, J = 5 8 Hz, 2H), 8 24 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 09 (d, J = 9 1 Hz, 1 H), 7 87 (s, 1 H), 7 85 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 76 (m, 1 H), 7 72 (m, 1 H), 7 17 (m, 4H), 7 00 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 5 42 (s, 2H) 3 89 (s, 2H), 1 04 (s, 6H), EM (M+H m/z = 451 2) EJEMPLO 41 (^-l^-Piridin^-il-S^-tquinolin^-ilmetoxD-fenin-pirazol-l-ill-propan-S- PJ Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1-Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por (R)-1-H?draz?no-propan-2-ol se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 42 (m, 2H), 8 18 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 4 Hz, 1 H), 7 81 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 73 (m, 1 H), 7 66 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 61 (s, 1 H), 7 54 (m, 1 H), 7 36 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 12 (m, 2H), 6 99 (d, J = 8 7 Hz, 2H) 5 37 (s, 2H), 4 30 (m, 1 H), 4 21 (dd, J = 13 6, 2 5 Hz, 1 H), 4 03 (dd, J = 13 6, 7 9 Hz, 1 H), 1 26 (d, J = 6 2 Hz, 3H), EM (M+H m/z = 437 2) EJEMPLO 42 (S)-1 -{4-Piridin-4-¡l-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fen¡l1-pirazo¡-1-il>-propan-2- °J Siguiendo el procedimiento para la prepararon de 2-[4-(1 -Met?l- 4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por (S)-1 -H?draz?no-propan-2-ol se proporciono el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 42 (m, 2H), 8 18 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 4 Hz, 1 H), 7 81 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 73 (m, 1 H), 7 66 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 61 (s, 1 H), 7 54 (m, 1 H), 7 36 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 12 (m, 2H), 6 99 (d, J = 8 7 Hz, 2H) 5 37 (s, 2H), 4 30 (m, 1 H), 4 21 (dd, J = 13 6, 2 5 Hz, 1 H), 4 03 (dd, J = 13 6, 7 9 Hz, 1 H), 1 26 (d, J = 6 2 Hz, 3H), EM (M+H m/z = 437,2) EJEMPLO 43 2-[4-(1-lsopropil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetin-quinol.na A una solución de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-quinolma (0 075 g) en dimetilformamida (2 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0 098 g) y 2-yodo-propano (0 030 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 72 h La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro La purificaron por CCF prep eluyendo con metanol al 2%/h?drox?do amónico saturado al 1 %/acetato de etilo al 67%/hexano al 30% proporcionó el compuesto del título (60 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 43 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 16 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 05 (d, J = 9 1 Hz, 1 H), 7 80 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 70 (m, 1 H), 7 65 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 59 (s, 1 H), 7 53 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 38 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 15 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 6 99 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 38 (s, 2H) 4 51 (m, 1 H), 1 54 (d, J = 6 6 Hz, 6H), EM (M+H m/z = 421 2) EJEMPLO 44 2-r4-(1-lsobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetin-quinolD[na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(1 -lsoprop?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1-Yodo-2-met?l-propano se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 44 (m, 2H), 8 18 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 73 (t, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 54 (s, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 38 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 15 (m, 2H), 7 00 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 38 (s, 2H) 3 93 (d, J = 7 5 Hz, 2H), 4 29 (m, 1 H), 0 95 (d, J = 6 6 Hz, 6H), EM (M+H m/z = 435 2) EJEMPLO 45 2-f4-(1 -Metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoximetill-f 1.81naftiridlina A una solución de 4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1r7-p?razol-3-?l)-fenol (72 mg) en 1 5 ml de dioxano se le añadieron trifenilfosfma (121 mg), [1 ,8]Naft?r?d?n-2-?l-metanol (69 mg) y diazacarboxalato de di-.-butilo (106 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 h La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con cloruro de metileno, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentró La purificación por CCF prep eluyendo con metanol al 15%/acetato de etilo al 70%/hexanos al 15% proporcionó el compuesto del título (9 8 mg) H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 13 (dd, J = 4 2, 1 7 Hz, 1 H), 8 45 (d, J = 5 8 Hz, 2H), 8 23 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 21 (dd, J = 8 5, 2 1 Hz, 1 H), 7 79 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 57 (s, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 37(d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 16 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 01 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 47 (s, 2H) 3 94 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 0) PREPARACIÓN 30 Éster metilico del ácido 4-(2-quinolin-2-il-etil)-benzoico A una solución de ester metílico del ácido 4-[tr?fen?l-fosfan?l)-met?l]-benzo?co (1 87 g) en THF (16 ml) en atmósfera de N2 a 0°C se le añadió hidruro sódico (165 mg (al 60%)) Después de 30 min, se añadió qu?nol?n-2- carbaldehído (0 50 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h La mezcla de reacción se inactivo con salmuera, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el alqueno bruto El producto bruto se puso sobre un agitador parr en etanol (15 ml) con hidróxido de paladio (200 mg) como catalizador a 68 94 kPa ( 10 psi) de H2 Después de 40 min, la mezcla de reacción se filtró a través de ce te y se concentró La cromatografía MPLC Biotage eluyendo con acetato de etilo al 10-20%/hexano proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 292 1 ) PREPARACIÓN 31 Ácido 4-(2-quinolin-2-il-etil)-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4-(2-qu?nol?n-2-?l-et?l)-benzoico (680 mg) en THF (1 1 ml)/metanol (3 ml) se le añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (4 67 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y el pH se ajustó a 3 El sólido blanco se filtró, proporcionando el compuesto del título (550 mg, 86%) EM (M+H m/z = 278 1 ) PREPARACIÓN 32 ?/-Metoxi-/V-metil-4-(2-quinolin-2-¡l-etil)-benzamida A una solución de ácido 4-(2-quinolin-2-íl-etil)-benzoico (530 mg) en 5 ml de dioxano/5 ml de acetonitrílo se le añadieron trietílamina (0.60 ml) y cloruro de hidrógeno de O,?/-dimetil-hidroxilamina (240 mg). Después de 72 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía MPLC Biotage eluyendo con acetato de etilo al 20-50% proporcionó el compuesto del título (516 mg, 88%). EM: (M+H m/z = 321.1).
PREPARACIÓN 33 2-Piridin-4-il-1-[4-(2-quinolin-2-il-etil)-fenip-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-pirídin-4-il-1-[4-(quinol¡n-2-¡lmetoxi)-fen¡l]-etanona pero sustituyendo por ?/-Metoxi-?/-metil-4-(2-qu¡nol¡n-2-il-etil)-benzamida se proporcionó el compuesto del título. EM: (M+H m/z = 353.1).
EJEMPLO 46 2-{2-r4-(4-Piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenill-etil)-qyinolina A 2-Piñdin-4-il-1-[4-(2-quinolin-2-il-etil)-fenil]-etanona (53 mg) se le añadieron 3 ml de dietoximetíl-dímetil-amína y la mezcla de reacción se calentó a 100°C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró y se añadieron metanol (3 ml) e hidrazina (0.02 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h y se concentró. La purificación por MPLC Biotage eluyendo con metanol al 1 -3%/hidróxido amónico saturado al 0.5% en cloroformo proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.47 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H); EM: (M+H m/z = 3771 ).
EJEMPLO 47 2-{2-r4-(1-MetiM-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenin-etin-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{2-[4-(4- Píridin-4-il-2/-/-p¡razol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina pero sustituyendo por metilhidrazina se proporcionó el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 45 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 06 (t, J = 10 4 Hz, 2H), 7 77 (d, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 70 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 57 (s, 1 H), 7 50 (t, J = 9 1 Hz, 1 H), 7 35 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 7 24 (m, 3H), 7 20 (d, J = 5 0 Hz, 2H), 3 97 (s, 3H), 3 31 (m, 2H), 3 18 (m, 2H), EM (M+H m/z = 391 0) PREPARACIÓN 34 2-(2-Cloro-piridin-4-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?r?d?n-4-?l- 1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo por 2-cloro-4-met?l-pipdina se proporciono el compuesto del título EM (M+H m/z = 389 0) EJEMPLO 48 2-j4-f4-(2-Cloro-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenoximeti¡)-quinoBip?a Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{2-[4-(4-P?pd?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fen?l]-et?l}-qu?nol?na pero sustituyendo por 2-(2-Cloro-p?r?d?n-4-?l)-1 -[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 23 (m, 2H), 8 08 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 80 (s, 1 H), 7 75 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 67 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 57 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 33 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 05 (m, 4H), 5 40 (s, 2H), EM (M4H m/z = 413 1 ) EJEMPLO 49 2-{4-[4-(2-Cloro-piridin-4-il)-1 -metil-1 H-pirazol-3-¡n-fenoximetil>-quirt?olina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2/-/-p?razol-3-?l)-fen?l]-et?l}-qu?nol?na pero sustituyendo por metilhidrazina y 2-(2-Cloro-p?r?d?n-4-?l)-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 19 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 74 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 67 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 58 (s, 1 H), 7 55 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 36 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 20 (s, 1 H), 7 03 (m, 3H), 5 40 (s, 2H) 3 95 (s, 3H), EM (M+H m/z = 427 0) EJEMPLO 50 2-{4-f1-Metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-ill-fenoximetil)-quir.olina A una solución de 2-{4-[4-(2-Cloro-p?pd?n-4-?l)-1-met?l-1 H-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na (100 mg) en dioxano (1 2 ml) se le añadieron metilboroxma (0 066 ml), tetraquis paladio (41 mg) y una solución 2 N de carbonato sódico (0 234 ml) La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 8 h, se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La CCF prep se realizo con metanol al 3%/h?dróx?do amónico saturado al 0 5%/acetato de etilo al 80% en hexanos y proporcionó el material de base libre El producto se agitó en acetato de etilo y se añadieron 2 equiv de ácido succínico, dando un precipitado blanco que se filtró, proporcionando el compuesto del titulo en forma de la sal succinato como un sólido blanco (20 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 40 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 8 25 (d, J = 5 0 Hz, 2H), 8 07 (s, 1 H), 8 00 (t, J = 7 9 Hz, 2H), 7 77 (t, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 67 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 60 (t, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 29 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 03 (m, 3H), 6 92 (m, 1 H), 5 35 (s, 2H), 3 85 (s, 3H), 2 37 (s, 4H) 2 31 (s, 3H), EM (M+H m/z = 407 0) EJEMPLO 51 Dimetil-(4-{1-metil-3-f4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenin-1H-pirazol-4-il>-pñrídin- 2-¡l)-amina A una solución de 2-{4-[4-(2-Cloro-p?r?d?n-4-?l)-1 -met?l-1 H-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na (100 mg) en dimetilformamida (1 ml) se le añadió dietanolamina (0 035 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 72 h La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter etílico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La CCF prep eluyendo con acetato de etilo al 60%/hexano proporcionó el compuesto del titulo en forma de una base libre El producto se agitó en acetato de etilo y se añadió 1 equiv de acido succinico Después de 18 h, el precipitado blanco se filtro, proporcionando la sal sucrnato (24 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 40 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 03 (s, 1 H), 7 98 (m, 2H), 7 90 (d, J = 5 4 Hz, 1 H), 7 77 (m, 1 H), 7 65 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 59 (m, 1 H), 7 31 (d, J = 6 6 Hz, 2H), 7 04 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 6 37 (m, 2H), 5 35 (s, 2H), 3 84 (s, 3H), 2 80 (s, 6H) 2 37 (s, 4H), EM (M+H m/z = 436 0) PREPARACIÓN 35 3-Dimetilamino-1-piridin-4-il-propenona A 1 -P?r?d?n-4-?l-etanona (1 62 g) se le añadió N,N-dimetilformamida dietilacetal (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 h y se concentró, proporcionando el compuesto del título EM (M+H m/z = 177 0) PREPARACIÓN 36 4-[2-(4-Benc¡loxi-fen¡l-2H-pirazol-3-¡n-piridina A una solución de 3-D?met?lam?no-1 -p?pd?n-4-?l-propenona (590 mg) en metanol (10 ml) se le añadieron ácido acético (0 5 ml) y cloruro de hidrogeno de (4-benc?lox?-fen?l)-h?draz?na (836 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 6 h La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentro La purificaron por MPLC y ultrarrápida combinadas proporciono el compuesto del titulo (795 mg) EM (M+H m/z = 328 1 ) PREPARACIÓN 37 4-(5-Piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenol A una solución de 4-[2-(4-Benc?lox?-fen?l-2/-/-p?razol-3-?l]-p?r?d?na (610 mg) en acetato de etilo (15 ml)/etanol (15 ml) se le añadió hidróxido de paladio (al 20%, 343 mg) La mezcla de reacción se puso sobre un agitador parr a 310 264 kPa (45 psi) de gas H2 durante 18 h La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró La purificaron por cromatotrón (2 mm de sílice, metanol al 5%/cloroformo) proporcionó el compuesto del título (259 mg) EM (M+H m/z = 238 1 ) EJEMPLO 52 2-[4-(5-Piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoximetip-qu¡nolina A una solución de 4-(5-P?pd?n-4-?l-p?razol-1 -?l)-fenol (82 mg) en acetona se le añadieron carbonato potásico (153 mg) y 2-Cloromet?l-qu?nol?na (95 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La purificación por MPLC y ultrarrápida combinadas proporcionó el compuesto del título (91 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 51 (m, 2H), 8 20 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 74 (m, 2H), 7 65 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 57 (m, 1 H), 7 20 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 09 (d, J = 5 8 Hz, 2H), 7 02 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 6 60 (d, J = 1 7 Hz, 1 H), 5 39 (s, 2H), EM (M+H m/z = 379 0) EJEMPLO 53 2-r4-(3-Metil-5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoximetiri -quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-p?razol-1 -?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por (1 ,1 -D?metox?-et?l)-dimetil-amina se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 49 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 20 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 06 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 74 (m, 1 H), 7 64 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 54 (m, 1 H), 7 18 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 07 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 00 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 6 40 (s, 1 H), 5 38 (s, 2H), 2 35 (s, 3H); EM (M+H m/z = 393 4) PREPARACIÓN 38 Éster metílico del ácido 3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación de éster metílico del ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo?co pero sustituyendo por éster metílico del ácido 3-cloro-4-hidroxi-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM: (M+H m/z = 328 0) PREPARACIÓN 39 Ácido 3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación del ácido 4-(quinolin-2-ilmetox?)-benzoico pero sustituyendo por éster metílico del ácido 3-cloro-4-(quinolín-2-ilmetoxi)-benzo¡co se proporcionó el compuesto del título. (M+H m/z = 314.0).
PREPARACIÓN 40 3-Cloro-V-metoxi-iV-met¡l-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de ?/-Metox?-/V-met?l-4-(2-qu?nol?n-2-?l-et?l)-benzam?da pero sustituyendo por ácido 3-cloro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co se proporcionó el compuesto del titulo (M+H m/z = 356 9) PREPARACIÓN 41 1-[3-Cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil1-2-piridin-4-il-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?r?d?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo por 3-Cloro-?/-metox?-?/-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da se proporcionó el compuesto del título (M+H m/z = 389 0) EJEMPLO 54 2-r2-Cloro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-¡l)-fenoximetill-quinolirt)a Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2r7-p?razol-3-?l)-fen?l]-et?l}-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -[3- Cloro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-2-p?r?d?n-4-?l-etanona se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8 37 (m, 4H), 8 02 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 93 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 7 78 (m, 2H), 7 61 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 31 (m, 2H), 7 21 (m, 1 H), 5 44 (s, 2H), EM (M+H m/z = 413 0) EJEMPLO 55 2-f2-Cloro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetin-qu5p?o¡ina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{2-[4-(4-P?ridín-4-il-2H-p?razol-3-?l)-fen?l]-et?l}-quinolína pero sustituyendo por metilhidrazina y 1 -[3-Cloro-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fenil]-2-piridin-4-il-etanona se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 04 (d, J = 7 5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 78 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 72 (m, 1 H), 7 56 (m, 3H), 7 21 (m, 1 H), 7 14 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 6 97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5 46 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), EM- (M+H m/z = 427 1 ) PREPARACIÓN 42 4-(4-Piridin-4-il-4H-f1 ,2,41triazol-3-il)-fenol A una solución de 4-Metox?-?/-p?r?d?n-4-?l-benzam?da (75 mg) en POCI3 (3 ml) se le añadió PCI5 (68 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en dimetilformamida (2 ml), se añadió hidrazida de ácido fórmico (5 equiv , 100 mg) y se agitó durante 2 h La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con isopropanol (3 ml) y se añadieron 0 25 ml de HCl conc La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se inactivo con 1 NaOH, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró El producto bruto se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se añadió tribromuro de boro (0 63 ml, 1 0 M en hexanos) a 0°C La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h La mezcla de reacción se inactivo con NaOH 1 N y el pH se ajustó a 9, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La purificación por cromatografía MPLC Biotage eluyendo con metanol al 0-20%/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del titulo (32 mg, 55%). EM (M+H m/z = 239 2) EJEMPLO 56 2-r4-(4-Pirid¡n-4-il-4H-ri ,2,41triazol-3-il)-fenoximet¡n-quinolina A una solución de 4-(4-P?r?d?n-4-?l-4H-[1 ,2,4]tr?azol-3-?l)-fenol (44 mg) en dimetilformamida (1 ml) en un vial tapado con Teflón de 7 ml se le añadieron carbonato de cesio (185 mg) y 2-Cloromet?l-qu?nol?na (37 mg) y la mezcla de reacción se calentó sobre una placa agitadora a 60°C durante 18 h La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentro, proporcionando el compuesto del título (45 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 87 (s, 1 H), 8 65 (d, J = 6 0 Hz, 2H), 8 37 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 03 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 94 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 78 (m, 1 H), 7 70 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 61 (t, J = 5 8 Hz, 1 H), 7 40 (m, 4H), 7 14 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 38 (s, 2H), EM (M+H m/z = 380 2) PREPARACIÓN 43 [4-(Quinolin-2-ilmetoxi)-fen¡n-hidrazina A una suspensión de 4-(Qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?lam?na (1 73 g) en 30 ml de HCl concentrado a 0°C se le añadió nitrito sódico (531 mg) Después de 3 h, se disolvió cloruro de estaño (3 95 g) en 20 ml de HCl concentrado, se añadió lentamente gota a gota y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 18 h La mezcla de reacción se filtro y el solido se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal HCl (3 94 g) EM (M+H m/z = 266 3) EJEMPLO 57 2-f4-(5-Piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-1-il)-fenoximetil]-quinolina Se calentó isonicotinamida (4 15 g) en 35 ml de N,N-Dimetilformamida dietil acetal a reflujo durante 3 h La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, dando 5 02 g de N-Dimetilaminometileno-isonicotmamida A una solución de [4-(Qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-h?draz?na (3 16 g) en metanol (30 ml) y ácido acético (2 5 ml) se le añadió /V-D?met?lam?nomet?leno-?son?cot?nam?da (1 10 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 h La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (514 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 60 (d, J = 5 8 Hz, 2H), 8 22 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 10 (s, 1 H), 8 07 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 85 (d, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 76 (m, 1 H), 7 66 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 56 (m, 1 H), 7 56 (m, 1 H), 7 38 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 26 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 1 1 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 5 42 (s, 2H), EM (M+H m/z = 380 3) PREPARACIÓN 44 f4-(Quinol¡n-2-ilmetoxi)-fenin-hidrazina Siguiendo el procedimiento para la preparación de [4-(Qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-h?draz?na pero sustituyendo por 4-(Qu?nol?n-2-?lmetox?)-fenilamina se proporcionó el compuesto del titulo EM (M+H m/z = 266 2) EJEMPLO 58 2-f4-(3-Metil-5-piridin-4-il-f1 ,2,41triazol-1-il)-fenoximetin-quinoflin?a Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-[1 2 4]tr?azol-1 -?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por N,N-dimetilacetamida dimetil acetal se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 58 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 22 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 08 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 84 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 7 74 (m, 1 H), 7 65 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 56 (m, 1 H), 7 36 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 25 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 09 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 41 (s, 2H), 2 48 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 4) PREPARACIÓN 45 4-(Quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida A una solución de 2-Cloromet?l-qu?nol?na (1 57 g) y 4-H?drox?-benzamida (995 mg) en dimetilformamida (20 ml) se le añadió carbonato de cesio (7 3 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 h La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (909 mg) EM (M+H m/z = 279 3) EJEMPLO 59 2-f4-(2-P¡r¡din-4-il-2H-ri ,2,41triazol-3-il)-fenoximetin-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n- 4-?l-[1 ,2,4]tr?azol-1-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 4-(Qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da y P?r?d?n-4-?l-h?draz?na se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 65 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 21 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 08 (s, 1 H), 8 07 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 84 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 73 (m, 1 H), 7 65 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 55 (m, 1 H), 7 43 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 32 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 05 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 40 (s, 2H), EM (M+H m/z = 380 2) EJEMPLO 60 2-r4-(5-Met¡l-2-pir¡din-4-¡l-2H-ri ,2,41triazol-3-il)-fenoximet¡n-quinon¡na Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-[1 ,2,4]tr?azol-1 -?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 4-(Qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da, P?pd?n-4-?l-h?draz?na y ?/,?/-d?met?lacetam?da dimetil acetal se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 61 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 21 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 07 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 83 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 75 (m, 1 H), 7 64 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 55 (m, 1 H), 7 56 (m, 1 H), 7 41 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 29 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 05 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 40 (s, 2H), 2 47 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 3) PREPARACIÓN 46 4-[3-(4-Benciloxi-fenil)-1H-pirazol-4-ip-piridina A una solución de 1-(4-Benc?lox?-fen?l)-2-p?r?d?n-4-?l-etanona (1 58 g) se le añadieron tolueno (26 ml) y 1 6 g de Dietoximetil-dimetil-amina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en metanol (26 ml) e hidrazina (0 64 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h La mezcla de reacción se concentro y se purificó por MPLC biotage eluyendo con metanol al 5%/cloroformo/h?drox?do amónico al 0 5%, proporcionando el compuesto del titulo (0 89 g) EM (M+H m/z = 328 1 ) PREPARACIÓN 47 4-f3-(4-Benciloxi-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-il1-p¡rid.na A una solución de 4-[3-(4-Benrlox?-fen?l)-1 H-p?razol-4-?l]-p?r?d?na (0 42 g) en dimetilformamida (7 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0 65 g) y 1 , 1 , 1 -Tr?fluoro-2-yodo-etano (0 29 ml) La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 h, se vertió en agua y se extrajo 3 x con diclorometano La purificación por cromatografía MPLC biotage, eluyendo con metanol al 5%/h?dróx?do amónico al 0 5%/acetato de etilo al 70%/hexano proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 410 0) PREPARACIÓN 48 4-r4-Piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-in-fenol Siguiendo el procedimiento para la preparación de 4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenol pero sustituyendo por 4-[3-(4-Benc?lox?-fen?l)-1-(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-4-?l]-p?r?d?na se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 320 1) EJEMPLO 61 2- 4-r4-P¡ridin-4-¡l-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-in-fenoximeti¡}- quinoxalina A una solución de 4-[4-P?r?d?n-4-?l-1-(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 A7-p?razol-3-?l]-fenol (79 mg) y Qu?noxal?n-2-?l-metanol (50 mg) en dioxano (2 ml) se le añadieron tpfenilfosfma (105 mg) y diazacarboxalato de di-f-butilo (92 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C Después de 18, la mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con cloruro de metileno, se seco sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La purificación por MPLC biotage eluyendo con metanol al 2%/h?dróx?do amónico al 0 5%/acetato de etilo al 60%/hexanos proporcionó el compuesto del titulo (54 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 09 (s, 1 H), 8 52 (m, 2H), 8 13 (m,1H), 8 10 (m, 1 H), 7 79 (m, 2H), 7 73 (s, 1H), 7 40 (d, J = 8 7, Hz, 2H), 7 24 (m, 2H), 7 04 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 32 (s, 2H), 4 79 (c, J = 8 3 Hz, 2H), EM (M+H m/z = 462 1) EJEMPLO 62 8-Metoxi-2-f4-(1-metil-4-pipdin-4-il-1 <- -pirazol-3-il)-fenoximetin-quir.o.ina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{4-[4-P?r?d?n-4-?l-1 -(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 H-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?noxal?na pero sustituyendo por 4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenol y (8-Metox?-qu?nol?n-2-?l)-metanol se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 45 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 15 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 73 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 55 (s, 1 H), 7 44 (m, 1 H), 7 37 (m, 3H), 7 15 (d, J = 5 8, Hz, 2H), 7 07 (d, J = 7 5 Hz, 1 H), 6 99 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 46 (s, 2H), 4 08 (s, 3H), 3 94 (s, 3H), EM (M+H m/z = 423 1 ) EJEMPLO 63 2-r4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetil|-piridop ,2- alpirimidin-4-ona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?pd?n-4-?l-4H-[1 ,2,4]tr?azol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 2-Cloromet?l-p?r?do[1 ,2-a]p?r?m?d?n-4-ona se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 01 (d, J = 7 1 Hz, 1 H), 8 43 (m, 2H), 7 72 (m, 1 H), 7 59 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 53 (s, 1 H), 7 37 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 12 (m, 3H), 6 93 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 6 68 (s, 1 H), 5 05 (s, 2H), 3 92 (s, 3H), EM (M+H m/z = 410 1 ) EJEMPLO 64 2-[4-(1-Met¡l-4-pirid¡n-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetin-quinazolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-4H-[1 ,2,4]tr?azol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 2-Clorometil-quinazohna se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 43 (s, 1 H), 4 43 (d, J = 4 6 Hz, 2H), 8 07 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 93 (d, 2H), 7 69 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 55 (s, 1 H), 7 36 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 15 (d, J = 6 2, Hz, 2H), 7 05 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 48 (s, 2H), 3 94 (s, 3H), EM (M+H m/z = 394 2) PREPARACIÓN 49 Éster bencilico del ácido 4-benciloxi-2-fluoro-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación de éster metílico del ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por dos equivalentes de bromuro de benrlo y ácido 2-fluoro-4-h?drox?-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M*H m/z = 337 2) PREPARACIÓN 50 Ácido 4-benciloxi-2-f1uoro-benzoico Siguiendo el procedimiento para la preparación de ácido 4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzo?co pero sustituyendo por éster bencílico del ácido 4-benc?lox?-2-fluoro-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 247 1) PREPARACIÓN 51 4-Benciloxi-2-f1uoro-iV-metoxi-/V-metil-benzamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de ?/-Metox?-?/-met?l-4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-benzam?da pero sustituyendo por ácido 4-benc?lox?-2-fluoro-benzo?co se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 290 12) PREPARACIÓN 52 1-(4-Benciloxi-2-fluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-p?pd?n-4-?l-1-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-etanona pero sustituyendo por 4-Benc?lox?-2-fluoro-?/-metox?-?/-met?l-benzam?da se proporcionó el compuesto del titulo EM (M+H m/z = 322 1) PREPARACIÓN 53 4-[3-(4-Benciloxi-2-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-ill-piridina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 4-[3-(4-Benrlox?-fen?l)-1-met?l-1/-/-p?razol-4-?l]-p?r?d?na pero sustituyendo por 1-(4-Benrlox?-2-fluoro-fen?l)-2-p?r?d?n-4-?l-etanona se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 360 1) PREPARACIÓN 54 3-Fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-¡l)-fenol Siguiendo el procedimiento para la preparación de 4-(1-Met?l-4-p?pd?n-4-?l-1H-p?razol-3-?l)-fenol pero sustituyendo por 4-[3-(4-Benc?lox?-2- fluoro-fen?l)-1 -met?l-1 r7-p?razol-4-?l]-p?r?d?na se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 270 1 ) EJEMPLO 65 2-[3-Fluoro-4-(1-metil-4-p¡ridin-4-il-1ry-pirazol-3-il)-fenoximet¡n-qui?poBina A una solución de 3-Fluoro-4-(1 -met?l-4-piridin-4-?l-1 H-pírazol-3-il)-fenol (450 mg) en dimetilformamida (10 ml) se le añadieron carbonato de cesio (2 g) y 2-cloro metilquinolma (481 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con cloruro de metíleno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La purificación por MPLC Biotage eluyendo con metanol al 2%/hidróxido amónico al 0,5%/acetato de etilo al 70%/hexanos proporcionó el compuesto del titulo. La base libre se agitó en acetato de etilo y se añadieron 1 1 equivalentes de ácido succinico El precipitado blanco se filtró y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal succinato (280 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7 78 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 6 6 Hz, 1 H), 7 38 (t, J = 8.3, Hz, 1 H), 7 10 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 5 40 (s, 2H), 3 88 (s, 3H), 2 38 (s, 4H); EM (M+H m/z = 41 1 1 ) PREPARACIÓN 55 4-[3-(4-Benciloxi-2-f1uoro-fen¡l)-1H-p¡razol-4-i.l-piridina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 1 -(4-Benc?lox?-2-fluoro-fen?l)-2-p?r?d?n-4-?l-etanona se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 346 3) PREPARACIÓN 56 4-r3-(4-Benciloxi-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-in- piridina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{4-[P?r?d?n-4-?l-1 -(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na pero sustituyendo por 4-[3-(4-Benc?lox?-2-fluoro-fen?l)-1 /-/-p?razol-4-?l]-p?pd?na se proporcionó el compuesto del titulo EM (M+H m/z = 428 4) PREPARACIÓN 57 3-Fluoro-4-r4-pir¡din-4-il-1-(2,2,2-trif1uoro-etil)-1 H-pirazol-3-ill-fe[io A 4-[3-(4-Benc?lox?-2-fluoro-fen?l)-1-(2,2,2-tpfluoro-et?l)-1 H-p?razol-4-?l]-p?r?d?na (900 mg) se le añadieron ácido tpfluoroacético (5 25 ml) y anisol (1 15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h La mezcla de reacción se inactivo con NaOH 1 N, se extrajo 3 x con tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró La purificación por MPLC Biotage eluyendo con metanol al 5%/h?dróx?do amónico al 1 %/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (552 mg) EM (M+H m/z = 338 2) EJEMPLO 66 2-(3-Fluoro-4-r4-pir¡din-4-il-1-(2,2,2-trif1uoro-etil)-1H-pirazol-3-i0- fenoximetiD-quinolina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-[3-Fluoro-4-(1-met?l-4-p?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-Fluoro-4-[4-p?r?d?n-4-?l-1 -(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenol y acetona como disolvente se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 46 (m, 2H), 7 80 (s, 1 H), 7 31 (t, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 24 (m, 5 H), 6 72 (dd, J = 8 3, 2 5 Hz, 1 H), 6 50 (dd, J = 1 1 6, 2 1 Hz, 1 H), 4 81 (c, J = 8 4 Hz, 2H), EM (M+H m/z = 479 2) EJEMPLO 67 2- 3-Fluoro-4-r4-piridin^4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1fy-pirazol-3-iB1- fenoximetil)-quinoxalina Siguiendo el procedimiento para la prepararon de 2-[3-Fluoro-4- (1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na pero sustituyendo por 3-Fluoro-4-[4-p?pd?n-4-?l-1 -(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenol, 2-Clorometil-quinoxalma y acetona como disolvente se proporcionó el compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9 09 (s, 1 H), 8 46 (m, 2H), 8 15 (m, 1 H), 8 09 (m, 1 H), 7 81 (m, 3H), 7 43 (t, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 12 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 6 93 (dd, J = 7 9, 2 0 Hz, 1 H), 6 81 (dd, J = 1 1 6, 2 5 Hz, 1 H), 5 43 (s, 2H), 4 80 (c, J = 8 3 Hz, 2H), EM (M+H m/z = 480 1 ) EJEMPLO 68 4-Cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoximetin-quinolñna Siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-{4-[4-P?r?d?n-4-?l-1-(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?noxal?na pero sustituyendo por 4-(1-Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenol y (4-Cloro-qu?nol?n-2-?l)-metanol se proporcionó el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 43 (d, J = 4 6 Hz, 2H) 8 18 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 04 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 73 (m, 2H), 7 60 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 52 (s, 1 H), 7 37 (d, J = 9 1 , Hz, 2H) 7 12 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 6 98 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 5 30 (s, 2H), 3 90 (s, 3H), EM (M+H m/z = 427 1 ) EJEMPLO 69 4-Metox¡-2-f4-(1-metil-4-piridin-4-il-'yH-pirazol-3-il)-fenoximetill-quir.orma A una solución de 4-Cloro-2-[4-(1 -met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na (125 mg) en metanol (4 ml) se le añadieron fenantrolma (78 mg), carbonato de cesio (143 mg) y yoduro de cobre (5 mg) La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 165°C con 50 W de potencia durante 20 mm La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró La purificación por cromatografía MPLC biotage, eluyendo con metanol al 5%/h?dróx?do amónico al 1 %/ cloruro de metileno proporcionó el compuesto del titulo (74 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 45 (d, J = 5 4 Hz, 2H), 8 18 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 97 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 68 (m, 1 H), 7 55 (s, 1 H), 7 49 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 37 (d, J = 9 1 , Hz, 2H), 7 15 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 01 (m, 3H), 5 32 (s, 2H), 4 02 (s, 3H), 3 95 (s, 3H), EM (M+H m/z = 423 3) EJEMPLO 70 DimetiM2-f4-(1-metil-4-pirid¡n-4-il-1r?f-p¡razol-3-il)-fenoximetin-quinolin-4- il)-amina A una solución de 4-Cloro-2-[4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na (135 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadieron dimetilamina (2 N en metanol, 0 32 ml), fluoruro de cesio (5 mg), dnsopropil-etil-amina (62 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (12 mg) La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 180°C con 100 W de potencia durante 40 mm La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró La purificación por cromatografía MPLC biotage, eluyendo con metanol al 5%/h?dróx?do amónico al 1 %/ cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título (36 mg) H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 45 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 8 04 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 99 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 62 (m, 1 H), 7 56 (s, 1 H), 7 42 (m, 1 H), 7 38 (d, J = 9 1 Hz, 2H), 7 15 (d, J = 6 2 Hz, 2H), 7 01 (m, 3H), 5 29 (s, 2H), 3 95 (s, 3H), 3 03 (s, 6H), EM (M+H m/z = 436 3) PREPARACIÓN 58 ?/-Metoxi-?/-metil-4-triisopropilsilaniloximetil-benzamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de 4-benc?lox?-?/-metox?-?/-met?l-benzam?da pero sustituyendo por el ácido 4-trnsopropilsilaniloximetil-benzoico se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 352 1 ) PREPARACIÓN 59 2-Piridin-4-il-1-(4-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-etanona Siguiendo el procedimiento para la preparación de 1 -(4-Benc?lox?-fen?l)-2-p?r?d?n-4-?l-etanona pero sustituyendo por ?/-Metox?-?/-met?l-4-trnsopropilsilaniloximetil-benzamida se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 384 1 ) PREPARACIÓN 60 4-ri-Metil-3-(4-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-1r -pirazol-4-in-piri ina Siguiendo el procedimiento para la preparación de 4-[3-(4- Benc?lox?-fen?l)-1 -met?l-1 /-/-p?razol-4-?l]-p?r?d?na pero sustituyendo por 2-P?pd?n-4-?l-1-(4-tr??soprop?ls?lan?lox?met?l-fen?l)-etanona se proporcionó el compuesto del título EM (M+H m/z = 422 2) PREPARACIÓN 61 f4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fen¡p-metanol A una solución de 4-[1-Met?l-3-(4-tp?soprop?ls?lan?lox?met?l-fen?l)-1 H-p?razol-4-?l]-p?r?d?na (1 75 g) en THF (16 2 ml) se le añadió TBAF (1 0 M en THF, 5 2 ml) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente en atmosfera inerte durante 1 h La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado, se extrajo 3 x con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentró La purificación por cromatografía MPLC biotage eluyendo con metanol al 2%/h?dróx?do amónico saturado al 0 5%/acetato de etilo al 50%/hexanos proporcionó el compuesto del título (920 mg, 84%) EM (M+H m/z = 266 1 ) EJEMPLO 71 Ácido 2-f4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1 - -pirazol-3-¡l)-benciloxi]-quinoli?na di succínico Siguiendo el procedimiento para la prepararon de 2-{4-[4-P?pd?n-4-?l-1 -(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?noxal?na pero sustituyendo por [4-(1-Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 f7-p?razol-3-?l)-fen?l]-metanol y Qu?nol?n-2-ol se proporciono el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8 42 (d, J = 5 0 Hz, 2H), 8 25 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 14 (s, 1 H), 7 88 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 78 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 66 (t, J = 7 1 Hz, 1 H), 7 51 (d, J = 7 5 Hz, 2H), 7 40 (m, 3H), 7 19 (d, J = 4 6 Hz, 2H), 7 07 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 5 49 (s, 2H), 2 38 (s, 8 H), EM (M+H m/z = 393 1 ) PREPARACIÓN 62 /V-((4-(Benciloxi)fenil)(tosil)metil)formamida Una mezcla de ácido 4-met?lbencenosulfín?co (3 1 g, 19 9 mmoles), 4-(benc?lox?)benzaldehído (4 2 g, 19 9 mmoles) y formamida (4 5 ml) se calentó a 60°C durante 20 h La mezcla se diluyó con metanol y la agitaron se continuó durante 1 h a ta El sólido resultante se filtró y se secó, dando 3 81 g (49%) de un sólido blanco El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional PREPARACIÓN 63 1-((4-(Bencilox¡)fenil)isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno A una solución de ?/-((4-(Benrlox?)fen?l)(tos?l)met?l)formam?da (3 2 g, 8 1 mmoles) en 43 ml de DME (dimetoxietano) a 0°C se le añadió POCI3 (2 27 ml) seguido de la adición gota a gota de tpetilamina (5 6 ml) Después, la solución resultante se agitó a 0°C durante 3 h y finalmente se vertió en agua enfriada El precipitado se recogió y se secó, dando 3 3 g de un sólido amarillo pálido EM m/z 378 [M+1 ]+ PREPARACIÓN 64 4-(4-(4-(Benciloxi)fenil)oxazol-5-il)piridina Una mezcla de 1 -((4-(Benc?lox?)fen?l)?soc?anomet?lsulfoníl)-4-metilbenceno (4 3 g, 1 1 4 mmoles), isonicotmaldehído (1 34 g, 12 5 mmoles) y K2CO3 (3.15 g, 22 8 mmoles) en metanol (96 ml) y DME (30 ml) se calentó a reflujo durante 5 h Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2 1 de hexano/EtOAc), proporcionando 2 29 g (84%) de un sólido blanco 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5 12 (s, 2H), 7 03 (d, 2H), 7.46 (m, 6H), 7 56 (d, 2H), 7 61 (d, 2H), 8 02 (s, 1 H), 8 58 (d, 2H) EM m/z 329 [M+1 ]+ PREPARACIÓN 65 4-(5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenol A una solución de 4-(4-(4-(Benc?lox?)fen?l)oxazol-5-?l)p?r?d?na (300 g, 0 91 mmoles) se le añadieron Pd(OH)2 al 20%/C (30 mg) y formiato amónico (115 mg, 1 83 mmoles) en metanol (8 ml) La solución se calentó a 60°C durante 20 min El catalizador se retiro por filtración y el filtrado se concentró, dando 208 mg (96%) del compuesto del titulo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6 92 (m, 2H), 7 46 (m, 2H), 7 57 (d, 2H), 8 02 (s, 1 H), 8 58 (m, 2H) EM m/z 239 [M+1]+ EJEMPLO 72 2-((4-(5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina A una solución del compuesto 4-(5-(p?r?d?n-4-?l)oxazol-4-?l)fenol (90 mg, 0 38 mmoles) en 1 ml de DMF seca se le añadió CsF (115 mg, 0 76 mmoles) Después de agitar durante 0 5 h, se añadió 2-(cloromet?l)quinol?na (67 mg, 0 38 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante 48 h Después de la retirada de DMF al vacio, el residuo se purificó por CCFP (1 2 de hexano/EtOAc), dando 29 mg (20%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5 47 (s, 2H), 7 1 1 (m, 2H), 7 56 (m, 5H), 7 70 (d, 1 H), 7 78 (t, 1 H), 7 86 (d, 1 H), 8 01 (s, 1 H), 8 12 (d, 1 H), 8 26 (d, 1 H), 8 57 (d, (2H) EM m/z 380 [M+1]+ PREPARACIÓN 66 1-(4-(benciloxi)fenil)-2-bromo-2-(piridin-4-il)etanona A una solución de 1-(4-(benc?lox?)fen?l)-2-(p?r?d?n-4-?l)etanona (1 39 g, 4 58 mmoles) en ácido acético se le añadió una solución de bromo (0 72 g, 4 58 mmoles) en ardo acético (3 ml) Después de agitar durante 2 h, el sólido se recogió por filtración y se lavó con ácido acético, proporcionando 1 67 g (96%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 5 21 (s, 1 H), 7 15 (d, 2H), 7 42 (m, 3H), 7 87 (m, 1 H), 8 06 (d, 2H), 8 77 (m, 1 H) EM m/z 382 [M+1]+ PREPARACIÓN 67 4-(4-(4-(benciloxi)fenil)-2-metiloxazol-5-il)piridina A una mezcla de acetato sódico (323 mg, 2 38 mmoles) y acetato amónico (304 mg, 3 95 mmoles) en ácido acético (10 ml) se le añadió 1 -(4-(benc?lox?)fen?l)-2-bromo-2-(p?r?d?n-4-?l)etanona (302 mg, 0 79 mmoles) Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 h Después de la retirada del disolvente al vacio, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavo con NaHCO3 sat La fase orgánica se secó y se concentro al vacío, dando un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1 3 de EtOAc/r)-hexano), proporcionando 1 1 1 mg (41 %) del compuesto del título 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2 58 (s, 3H), 5 15 (s, 2H), 7 01 (d, 2H), 7 39 (m, 7H), 7 56 (d, 2H), 8 57 (d, 2H) EM m/z 343 [M+1]+ PREPARACIÓN 68 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)feno8 Se hidrogenó 4-(4-(4-(Benc?lox?)fen?l)-2-met?loxazol-5-?l)p?pd?na en presencia de formiato amónico y Pd(OH)2 en metanol durante 1 h a 50°C El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se secó con Na2S04 La evaporación del disolvente dio 69 mg (86%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo EM m/z 253 EJEMPLO 73 2-((4-(2-metil-5-(pirid¡n-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina A una solución de 4-(2-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)oxazol-4-?l)fenol (21 mg, 0 083 mmoles) en 2 5 ml de DMF seca se le añadió Cs2CO3 (54 mg, 0 17 mmoles) Después de agitar durante 0 5 h, se añadió 2-(cloromet?l)qu?nol?na (17 8 mg, 0 100 mmoles) y la mezcla se agitó a 85°C durante 12 h Después de la retirada de la DMF al vacio, el residuo se purifico por CCFP ( 1 2 de hexano/EtOAc), dando 13 mg (40%) del compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2 54 (s, 3H), 5 41 (s, 2H), 7 06 (m, 2H), 7 41 (m, 2H), 7 53 (m, 3H), 7 68 (d, 1 H), 7 80 (t, 1 H), 7 83 (d, 1 H), 8 05 (d, 1 H), 8 20 (d, 1 H), 8 53 (m, 2H) EM m/z 394 [M+1]+ PREPARACIÓN 69 4-.4-((quinolin-2-il)metoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)but-3-en-2-ona Una mezcla de 4-((qu?nol?n-2-?l)metox?)benzaldehído (2 5 g, 9 5 mmoles), 1 -(p?r?d?n-4-?l)propan-2-ona (1 3 g, 9 5 mmoles) y pipendina (162 mg, 1 9 mmoles) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 18 h, se concentró y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos, dando la sustancia del titulo impura (2 4 g) en forma de un solido amarillo que se volvió a cromatografiar sobre sílice eluyendo con metanol al 1 % y al 2% en diclorometano que contenía hidroxido amónico concentrado al 0 5%, dando una mezcla 3 1 de la sustancia del título contaminada con el material de partida pipdilo Rendimiento 2 0 g, 55% La sustancia del título parecía ser una mezcla 10 1 de dos isómeros por RMN 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, parral) d 2 35 (s, 3H, isómero mayoptapo), 2 23 (s, 3H, isómero minoritario) EM-HPLC 6 09 mm, m/e 381 (MH+) EJEMPLO 74 2-((4-(3-Metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinol5na.
Una mezcla de 4-(4-((qu?nol?n-2-?l)metox?)fen?l)-3-(p?r?d?n-4-?l)but-3-en-2-ona (1 00 g, 2 60 mmoles) y p-toluenosulfonilhidrazina (484 mg, 2 6 mmoles) en ácido acético (14 ml) se calentó a reflujo durante 10 h Se añadió más p-toluenosulfonilhidrazma (242 mg, 0 5 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo 2 h La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó y se concentró El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 1 %, 2% y 3% en diclorometano que contenia hidróxido amónico concentrado al 0 5%, dando un sólido que se trituró con éter y se secó Rendimiento 293 mg, 29% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 51 (m, 2H), 8 18 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 8 06 (d, 1 H, J = 7 9 Hz), 7 81 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 72 (m, 1 H), 7 64 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 54 (m, 1 H), 7 24 (m, 2H), 7 13 (m, 2H), 6 96 (m, 2H), 5 36 (s, 2H), 2 33 (s, 3H) EM-HPLC (sistema 1 ) 4 65 min, m/e 393 (MH+) EJEMPLO 75 2-((4-(1 ,3-dimetil-4-(piridin-4-il)-1 r -pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinol.oa Una solución de 2-((4-(3-met?l-4-(p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-p?razol-5-?l)fenox?)met?l)qu?nol?na (150 mg, 0,38 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2 ml) se trató a 0°C con una dispersión de hidruro sódico (30 mg, 0 76 mmoles de NaH al 60% en aceite) seguido después de 20 min de yoduro de metilo (54 mg, 0 38 mmoles) y la mezcla agitada se dejó calentar a TA durante una noche Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) La fase orgánica se secó, se concentró y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexano que contenía tpetilamma al 1 %, dando fracciones que contenían dos sustancias isoméricas De esta manera, se obtuvo el isómero menos polar (18 mg) (regioquímica de metilación provisionalmente asignada por RMN) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 41 (m, 2H), 8 21 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 8 07 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 84 (d, 1 H, J = 9 5 Hz), 7 74 (ddd, 1 H), 7 67 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7,55 (ddd, 1 H), 7 12 (m, 2H), 7 05 (m, 2H), 7 0 (m, 2H), 5 40 (s, 2H), 3 71 (s, 3H), 2 37 (s, 3H) EM-HPLC 4 81 min, m/e 407 (MH+) EJEMPLO 76 2-((4-(1,5-dimetil-4-(piridin-4-¡l)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)metil)quinoB?na Las fracciones más polares obtenidas de la alquilaron con hidruro sódico/yoduro de metilo de 2-((4-(3-met?l-4-(p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-p?razol-5-?l)fenox?)met?l)qu?nol?na dieron 26 mg de la sustancia del título impura que se recpstahzo en 10 1 de acetato de etilo-hexanos, dando el material isoméricamente puro cuya regioquímica de metilación se asignó provisionalmente por RMN 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 51 (m, 2H), 8 17 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 8 05 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 85 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 72 (ddd, 1 H), 7 65 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 7 53 (t, 1 H, J = 7 5 Hz), 7 27 (m, 2H), 7 12-7 11 (m, 2H), 6 93 (m, 2H), 5 36 (s, 2H), 3 87 (s, 3H), 2 30 (s, 3H) EM-HPLC 4,78 min, m/e 407 (MH+) PREPARACIÓN 69A 1 -(quinolin-2-il)etanol Una solución de bromuro de metilmagnesio (17 6 ml de 1 4 M en tolueno, 24 7 mmoles) se añadió a <10°C a una solución de qu?nol?n-2-carboxaldehído (3 0 g, 19 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se vertió en cloruro amónico acuoso saturado (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) Los extractos se secaron, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% y al 40%-hexanos, dando un sólido amarillo Rendimiento 2 46 g, 75% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 15 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 8 07 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 7 81 (dd, 1 H, J = 1 , 8 Hz), 7 71 (ddd, 1 H, J = 1 , 7, 8 5 Hz), 7 51 (ddd, 1 H, J = 1 , 7, 8 3 Hz), 7 33 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 5 07-4 99 (m, 2H), 1 56 (d, 3H, J = 6 2 Hz) EJEMPLO 77 2-(1-(4-(1-metil-4-(piridin^4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etil)quinolin?a Una mezcla de 4-(1-met?l-4-(p?r?d?n-4-?l)-1r7-p?razol-3-?l)fenol (75 mg, 0 30 mmoles) y 1-(qu?nol?n-2-?l)etanol (78 mg, 0 45 mmoles) en p-dioxano (2 ml) se trato secuencialmente a TA con tpfenilfosfina (126 mg, 0 48 mmoles) y diazodicarboxilato de di-.-butilo (110 mg, 0 48 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 h Se añadió NaOH acuoso 2 N y la mezcla se extrajo con diclorometano Las fases orgánicas se secaron, se concentraron y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexanos, dando un sólido amarillo Rendimiento 36 mg, 29% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 40 (m, 2H), 8 10 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 8 06 (d, 1 H, J = 7 5 Hz), 7 77 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 71 (ddd, 1 H), 7 55 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 53-7 49 (m, 2H), 7 25 (m, 2H), 7 10 (m, 2H), 6 88 (m, 2H), 5 59 (c, 1 H, J = 6 6 Hz), 3 91 (s, 3H), 1 75 (d, 3H, J = 6 6 Hz) EM-HPLC (sistema 1 ) 4 73 mm, m/e 407 (MH+) PREPARACIÓN 70 2-((4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenoxi)metil)quinolina Una mezcla de 4-(2-(p?r?d?n-4-?l)et?n?l)fenol (335 mg , 1 72 mmoles), clorhidrato de 2-(cloromet?l)qu?nol?na (385 mg, 1 8 mmoles) y carbonato de cesio (2 2 g, 6 87 mmoles) se agito en dimetilformamida (8 ml) a 65°C durante 3 h Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) Las fases orgánicas se secaron, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10% al 80%-hexanos, dando 450 mg (78%) de un sólido amarillo 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 56 (m, 2H), 8 20 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 8 08 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 82 (d, 1 H, J = 7 9 Hz), 7 74 (ddd, 1 H, J = 8 4, 7, 1 Hz), 7 63 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 7 55 (ddd, 1 H, J = 8, 7, 1 Hz), 7 47 (m, 2H), 7 35 (m, 2H), 7 01 (m, 2H), 5 41 (s, 2H) EM (PA+) m/e 337 (MH+) PREPARACIÓN 71 4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenol Se añadió tpbromuro de boro (1 M en diclorometano, 9 7 ml, 9 7 mmoles) a 0°C a una solución de 4-(2-(4-metox?fen?l)et?n?l)p?r?d?na (810 mg, 3 88 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 5 h Se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (20 ml) y después de 40 min el pH se llevó entre 7 y 8 mediante la adición de HCl 1 N La mezcla resultante se extrajo con 4 1 de d?clorometano.2-propanol (3 x 30 ml) Las fases orgánicas se secaron, se concentraron y se evaporaron y el residuo se cromatografíó sobre sílice en un gradiente de acetato de etilo del 25% al 80%-hexanos, dando un sólido pardo Rendimiento 450 mg, 60% 1H RMN (CDCI3 que contenía CD3OD, 400 MHz) d 8 50 (a, 2H), 7 38 (a, 2H), 7 37 (d, 2H, J = 8 7 Hz), 6 77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3 1 1 (a, 2H, OH + H2O) EM (PA+) m/e 196 (MH+) PREPARACIÓN 72 4-(2-(4-metoxifenil)etinil)piridina Una mezcla de 4-metoxifenilacet?leno (2.86 g, 21 7 mmoles), 4-yodopíridina (4 44 g, 21 7 mmoles), yoduro cuproso (206 mg, 1.08 mmoles), dicloruro de b/s(trífenilfosfina)paladio (II) (758 mg, 1.08 mmoles) en tetrahídrofurano (40 ml) y tríetilamina (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se cromatografió sobre sílice en 1.1 de acetato de etílo-hexanos, dando 2 45 g (54%) de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9 2 (muy ancho, 2H), 7.57 (a, 2H), 7 48 (d, 2H, J = 8 7 Hz), 6 88 (d, 2H, J = 8 7 Hz), 3.82 (s, 3H).
EM (PA+) m/e 210 (MH+) EJEMPLO 78 2-((4-(5-(piridin-4-il)-1 ,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina Se combinaron tpmetilsililazida (730 mg, 6 4 mmoles) y 2-((4-(2-(p?r?d?n-4-?l)et?n?l)fenox?)met?l)qu?nol?na (360 mg) en un tubo cerrado herméticamente con tapón a rosca y se calentaron tras una capa protectora segura en un baño a 150°C durante 72 h La mezcla se concentró y el residuo amarillo se trituro con éter (2 x 10 ml), dejando un sólido amarillo (346 mg) que se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol al 0 5%-2% en diclorometano, dando un sólido amarillo (210 mg, 52%) 1H RMN (CDCI3 con una gota de CD3OD, 400 MHz) d 8 54 (d, 2H, J = 6 2 Hz), 8 23 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 8 07 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 7 84 (d, 1 H, J = 7 9 Hz), 7 74 (ddd, 1 H, J = 8 4, 7, 1 Hz), 7 69 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 6 2 Hz), 7 56 (ddd, 1 H), 7 41 (m, 2H), 7 09 (m, 2H), 5 41 (s, 2H) EM (PA+) m/e 380 (MH+) PREPARACIÓN 73 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenol Una solución de 4-(5-(4-metox?fen?l)-2-met?l-2/-/-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)p?r?d?na (203 mg, 0 76 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató a 0°C con tpbromuro de boro (2 3 ml de 1 M en diclorometano) y la mezcla se agito durante 18 h a TA Se añadió metanol (3 ml) y la mezcla se concentro y se extrajo usando diclorometano y bicarbonato sódico acuoso Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron, dando un sólido amarillo que se cromatografio sobre sílice (gradiente de metanol al 0 5%-3% en diclorometano), dando dos sustancias La sustancia más polar (88 mg) se asignó a 4-(2-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-2/-/-1 ,2,3-tpazol-4-?l)fenol 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, parral) d 8 57 (a, 2H), 7 59 (d, 2H, J = 5 2 Hz), 7 32 (m, 2H), 6 90 (m, 2H), 4 26 (s, 3H) EM-HPLC (sistema 1 ) 3 96 mm, m/e 253 (MH+) La sustancia menos polar (80 mg) se asignó al boronato correspondiente ya que se descubrió que se convertía en el tratamiento con NaOH acuoso en la sustancia menos polar PREPARACIÓN 74 4-(5-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridina. 4-(5-(4- metoxifenilH -metil-1 H-1 ,2.3-triazol-4-il)piridina, y 4-(5-(4-metoxifenil)-3- metil-3H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridina Se añadió hidruro sódico (240 mg de una dispersión al 60% en aceite, 6 0 mmoles) a una solución de 4-(5-(4-metox?fenil)-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)p?pd?na (755 mg, 3 0 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó 30 min Se añadió yoduro de metilo (425 mg) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 5 h, se inactivo con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50% al 100%-hexanos, proporcionando tres sustancias isoméricas de polaridad creciente Cada una mostró una masa de m/e 267 (MH+) por EM-HPLC Cada estructura se asignó por rayos X de un cristal en cristales cultivados a partir de acetato de etilo o acetonitplo La sustancia menos polar (454 mg de un sólido amarillo), 4-(5-(4-metox?fen?l)-2-met?l-2/-/-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)p?r?d?na, H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 59 (a, 2H), 7 52 (a, 2H), 7 41 (m, 2H), 6 93 (m, 2H), 4 26 (s, 3H), 3 84 (s, 3H) La sustancia de polaridad media (235 mg de un sólido amarillo), 4-(5-(4-metox?fen?l)-1 -met?l-1 H-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)p?pd?na, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 49 (d, 2H, J = 6 22), 7 52 (m, 2H), 7 24 (m, 2H), 7 06 (m, 2H), 3 91 (s, 3H), 3 89 (s, 3H) La sustancia más polar (50 mg de un sólido amarillo), 4-(5-(4-metox?fen?l)-3-met?l-3rV-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)p?r?d?na, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 59 (a, 2H), 7 52 (a, 2H), 7 41 (m, 2H), 6 93 (m, 2H), 4 26 (s, 3H), 3 84 (s, 3H) } PREPARACIÓN 75 4-(5-(4-metoxifenil)-1,2,3-triazol-4-¡l)pirid¡na Se combinaron 4-(2-(4-metox?fen?l)et?n?l)p?r?d?na (1 48 g, 7 1 mmoles) y tpmetilsililazida (2 5 g, 21 3 mmoles) en un tubo cerrado herméticamente que se calentó durante 48 h en un baño de aceite a 150°C La mezcla se cromatografio sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo-hexanos, dando un sólido amarillo (950 mg, 53%) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 50 (d, 2H, J = 5 8 Hz), 7 60 (d, 2H, J = 5 8 Hz), 7 36 (d, 2H, J = 8 7 Hz), 6 92 (d, 2H, J = 8 7 Hz), 3 81 (s, 3H), 2 80 (a, 1 H) EM (PA+) m/e 253 (MH+) EJEMPLO 79 2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinoBina Una mezcla de 4-(2-met?l-5-(p?pd?n-4-?l)-2H-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)fenol (80 mg, 0 32 mmoles), clorhidrato de 2-(cloromet?l)qu?nol?na (71 mg, 0 33 mg) y carbonato de cesio (414 mg, 1 27 mmoles) en dimetilformamida se calentó a 65°C durante 20 h, se filtró y el filtrado se concentró y se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos, proporcionando el material que contenía el fenol de partida Éste se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaOH acuoso, se seco y se concentro, dando un sólido incoloro (100 mg, 80%) 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 56 (d, 2H, J = 6 2 Hz), 8 24 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 8 12 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 85 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 75 (ddd, 1 H, J = 8 5, 7, 1 6 Hz), 7 70 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 7 65 (d, 2H, J = 6 2 Hz), 7 57 (m, 1 H), 7 41 (m, 2H), 7 08 (m, 2H), 5 45 (s, 2H), 4 27 (s, 3H) EM (PA+) m/e 394 (MH+) PREPARACIÓN 76 4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1.2,3-triazol-4-il)fenoB Una solución de 4-(5-(4-metox?fen?l)-1 -met?l-1 -/-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)p?r?d?na (170 mg, 0 64 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató a TA con tpbromuro de boro (1 27 ml de 1 M en diclorometano) y la mezcla se agito durante una noche Se añadió NaOH acuoso 1 N (10 ml) y después de agitarse durante 1 h, la mezcla se extrajo con diclorometano (20 ml) La fase acuosa se acidificó a pH 7 con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) Los extractos se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando un sólido amarillo (142 mg, 88%) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 39 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7 49 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7 09 (d, 2H, J = 8 7 Hz), 6 95 (d, 2H, J = 8 7 Hz), 3 87 (s, 3H) EM (PA-) 351 (M-H) EJEMPLO 80 2-((4-(3-metil-5-(piríd¡n-4-il)-3H-1 ,2,3-triazol-4-¡l)fenoxi)metil)quinoBipa Una mezcla de 4-(3-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-3H-1 ,2,3-tpazol-4-?l)fenol (88 mg, 0 35 mmoles), clorhidrato de 2-(cloromet?l)qu?nol?na (82 mg, 0 38 mmoles) y carbonato de cesio (455 mg, 1 4 mmoles) en dimetilformamida se agitó a 65°C durante 20 h, se filtro y se concentró El residuo se cromatografio sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50% al 100% en hexanos, dando un sólido amarillo claro (100 mg, 73%) H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 48 (d, 2H, J = 6 2 Hz), 8.24 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 8 09 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 85 (d, 1 H, J = 7 9 Hz), 7 76 (ddd, 1 H, J = 8 5, 7, 1 Hz), 7 70 (d, 1 H, J = 8 7 Hz), 7 57 (m, 1 H), 7 54 (m, 2H), 7 24 (m, 2H), 7 20 (m, 2H), 5 46 (s, 2H), 3 90 (s, 3H) EM (PA+) m/e 394 (MH+) PREPARACIÓN 77 4-(1 -(piridin-4-il)-1rV-imidazol-2-il)fenol De acuerdo con el procedimiento para la preparación de 4-(3-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-3/-/-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)fenol, con la excepción de que se usó 4 1 de diclorometano 2-propanol en lugar de acetato de etilo para extraer el producto, 4-(2-(4-metox?fen?l)-1 /-/-?m?dazol-1 -?l)p?r?d?na (125 mg, 0 5 mmoles) se trato con 1 ,25 mmoles de tpbromuro de boro, dando 90 mg de un sólido incoloro 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 52 (d, 2H, J = 6 Hz), 7 14 (m, 2H), 7 1 1 -7 08 (m, 4H), 6 79 (m, 2H), 2 94(a, 1 H) PREPARACIÓN 78 4-(2-(4-metoxifenil)-1 rY-imidazol-1 -iQpiridina Se añadió pentacloruro de fósforo (572 mg, 2 75 mmoles) a una mezcla de 4-metox?-?/-(p?r?d?n-4-?l)benzam?da (626 mg, 2 75 mmoles) en oxicloruro de fosforo (3 ml) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 105°C durante 4 h La mezcla se concentró a sequedad Al residuo se le añadió 2,2-d?metox?et?lam?na (3 1 g) en metanol y la mezcla se agitó a TA Después de más de una hora, la mezcla se concentró parcialmente para retirar la mayor parte del metanol, se agitó a TA durante una noche y se concentró a sequedad Se añadieron alcohol isopropílico (10 ml) y HCl conc (15 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 24 h Se añadió bicarbonato sódico sólido para llevar el pH a 7-8 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) que se secó (sulfato sódico) y se concentró La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo del 25% al 100%-hexanos dio 130 mg (20%) de un sólido amarillo 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7 22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7 17 (s, 1 H), 7 12 (s, 1 H), 7 05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6 75 (d, 2H , J = 9 Hz), 3 72 (s, 3H) PREPARACIÓN 79 4-metoxi- V-(pirid¡n-4-il)benzamida Se añadió 4-am?nop?pd?na (1 94 g, 20 6 mmoles) a una solución de cloruro de p-anisoilo (3 5 g, 20 6 mmoles) y tpetilamina (8 6 ml, 62 mmoles) en diclorometano (100 ml) a 0°C La mezcla se agitó durante 3 h a TA y después se extrajo sucesivamente con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró La cromatografía sobre sílice (gradiente de acetato de etilo del 30% al 100%-hexanos) dio 3 8 g (81 %) de un sólido incoloro 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 49 (m, 2H), 8 19 (a, 1 H), 7 85 (m, 2H), 7 59 (m, 2H), 6 95 (m, 2H), 3 85 (s, 3H) EM (PA+) 229 (MH+) EJEMPLO 81 2-((4-(1-(p¡ridin-4-M)-1H-im¡dazol-2-il)fenoxi)metil)quinolina De acuerdo con el procedimiento para la preparación de 2-((4-(3-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-3/-/-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)fenox?)met?l)qu?nol?na, 4-(1-(p?r?d?n-4- ?l)-1 /-/-?m?dazol-2-?l)fenol (90 mg), clorhidrato de 2-(cloromet?l)qu?nol?na (81 mg) y carbonato de cesio (495 mg) dieron 120 mg en forma de un solido blanquecino (84%) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8 59 (m, 2H), 8 16 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 8 04 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 79 (d, 1 H, J = 7 9 Hz), 7 70 (ddd, 1 H), 7 60 (d, 1 H, J = 8 3 Hz), 7 52 (ddd, 1 H), 7 28 (m, 2H), 7 22 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7 15 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7 1 1 (m, 2H), 6 94 (m, 2H), 5 34 (s, 2H) EM-HPLC (sistema 1 ) 4 53 mm, m/e 379 (MH+) PREPARACIÓN 80 4-(1-(4-metoxifenil)-1/- -im¡dazol-5-il)pi dina Se calentaron a reflujo 4-metox?an?l?na (2 46 g, 20 mmoles) y p?r?d?n-4-carboxaldehído (1 9 ml, 10 mmoles) en tolueno (1 10 ml) en un matraz unido a un purgador Dean-Stark y a un condensador de reflujo Después de 40 horas, la reacción se había completado según el análisis espectral de infrarrojos y el análisis espectral de masas El tolueno se retiró por destilación a través del conducto lateral del Dean-Stark, el residuo se disolvió en metanol (100 ml) y aprox V2 de la imina bruta (aprox 10 mmoles, 50 ml de solución en metanol) se diluyó con metanol (20 ml) y 1 ,2-d?metox?etano (20 ml) Después, la solución se trató con carbonato potásico (2 76 g, 20 mmoles) e isocianuro de tosilmetilo (TOSMIC, 2 93 g, 15 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavo con salmuera La fase de salmuera se extrajo con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexanos-metanol (de 80 20 0 a 76 19 5), proporcionando 1 4 g (rendimiento del 56%) del compuesto del titulo, señales de diagnostico por 3C RMN (100 MHz, CDCI3) d 160 039, 150 161 , 141 009, 137 240, 130 839, 129 179, 127 287, 121 597, 1 15 106, 55 801 , EM (PA/IQ) 252 4 (M+H)+ PREPARACIÓN 81 4-(1 -(4-(benciloxi)fenil)-1 H-im¡dazol-5-il)píridina El compuesto del título se preparo usando el procedimiento descrito para la Preparación 80, sustituyendo 4-metox?an?l?na por 4-benrloxianilma, y se proporcionó 4-(1-(4-(benc?lox?)fen?l)-1 /-/-?m?dazol-5-?l)p?pd?na con un rendimiento del 54%, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 159 195, 150 132, 141 001 , 137 263, 136 403, 130 892, 130 735, 129 389, 128 932, 128 521 , 127 751 , 127 317, 121 627, 116 078, 70 637, EM (PA/IQ) 328 4 (M+H)+ PREPARACIÓN 82 4-(1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-imidazol-5-il)piridina Una solución de dnsopropilamina (0 51 ml, 3 6 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml) a -20°C se trató con r?-but?ll?t?o (2 5 M en hexanos, 1 45 ml, 3 6 mmoles) y la solución se agitó durante 10 minutos Se añadió una solución de la Preparación 80 (4-(1-(4-metox?fen?l)-1?7-?m?dazol-5-?l)p?r?d?na, 730 mg, 2 9 mmoles) en tetrahidrofurano y la solución se volvió de color naranja oscuro La solución se agitó durante 30 minutos mientras la temperatura se dejaba que alcanzase 0°C Después de enfriar a -20°C, se añadió yoduro de metilo (0 54 ml, 8 7 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml) y la solución se agitó durante 30 mm a -20°C y durante 2 h a 23°C El disolvente se retiro al vacío y el residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo Después, la fase orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexanos-metanol (de 63 32 5 a 72 18 10), proporcionando 555 mg (rendimiento del 72%) del compuesto del titulo, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 160 144, 150 034, 149 197, 137 749, 131 265, 129 463, 128 985, 128 828, 120 849, 1 15 233, 55 78, 14 203, EM (PA/IQ) 266 4 (M+H)+ PREPARACIÓN 83 4-(2-etil-1 -(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)piridina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito para la Preparación 82 usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo y se proporcionó un rendimiento del 83% de 4-(2-et?l-1-(4-metox?fen?l)-1H-?m?dazol-5-?l)p?r?d?na, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 160 144, 150 147, 149 990, 137 786, 129 239, 129 037, 128 992, 121 597, 120 909, 1 15 181 , 55 771 , 21 097, 12 348, EM (PA/IQ) 280 5 (M+H)+ PREPARACION 84 4-(5-(piridin-4-il)-1rY-imidazol-1-il)fenol Una solución de la Preparación 81 (4-(1-(4-(benc?lox?)fen?l)-1H-?m?dazol-5-?l)p?r?d?na, 2 g, 6 1 mmoles) y anisol (13 ml, 122 mmoles) en ácido tpfluoroacético (50 ml) se calentó a 75°C durante 24 h El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo-metanol-hidróxido amónico (94 5 1), proporcionando 1 27 g (88%) del compuesto del título, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 158 402, 149 145, 141 061 , 138 018, 120 600, 129 822, 127 482, 127 370, 121 933, 1 16 497, EM (PA/IQ) 238 3 (M+H)+ PREPARACIÓN 85 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-¡l)fenol Una solución de tpbromuro de boro (1 M en cloruro de metileno, 2 1 ml, 2 1 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de la Preparación 82 (4-(1-(4-metox?fen?l)-2-met?l-1 H-?m?dazol-5-?l)p?pd?na, 220 mg, 0 83 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a 0°C Después de agitar a 23°C durante 24 h, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 15 ml) y la mezcla se agito a 23°C durante 1 h El pH se ajusto a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 N), la mezcla se extrajo con cloruro de metileno/isopropanol (4 1 , 3 x 30 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío El residuo se purificó por cromatografia sobre gel de sílice usando cloroformo-metanol (de 20 1 a 10 1 ), proporcionando 150 mg (rendimiento del 72%) del compuesto del título, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 159 337, 149 548, 149 302, 138 302, 131 131 , 128 760, 128 170, 127 310, 121 163, 1 17 237, 13 881 , EM (PA/IQ) 252,4 (M+H)+ PREPARACIÓN 86 4-(2-etil-5-(pir¡din-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)fenol El compuesto del titulo se preparó usando la Preparación 4 como material de partida y el procedimiento para la Preparación 85 Esto produjo 4-(2-et?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-1 H-?m?dazol-1-?l)fenol con un rendimiento del 70%, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CD3OD/CDCI3) d 158 574, 149 182, 149 002, 138 51 1 , 130 877, 128 895, 128 200, 127 340, 121 253, 1 16 692, 20 656, 12 020, EM (PA/IQ) 266 4 (M+H)+ EJEMPLO 82 2-((4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina Una mezcla de la Preparación 84 (4-(5-(p?r?d?n-4-?l)-1 rV-?m?dazol-1-?l)fenol, 95 mg, 0 4 mmoles), clorhidrato de 2-clorometilqu?nol?na (128 mg, 0 6 mmoles) y carbonato de cesto (391 mg, 1 2 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml) se agitó a 23°C durante 24 h La mezcla se diluyó con acetato de etilo/p-butanol (100 ml/5 ml), se lavó con agua y después con salmuera y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol (50 1 ), proporcionando 150 mg (rendimiento del 99%) del compuesto del titulo, señales de diagnostico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 158 940, 157 1 16, 149 990, 147 836, 141 054, 137 405, 130 989, 130 204, 129 650, 129 239, 127 953, 127 871 , 127 392, 127 01 1 , 121 627, 1 19 324, 1 16 198, 71 990, EM (PA/IQ) 379 4 (M+H)+ EJEMPLO 83 2-((4-(2-met¡l-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolo?na El compuesto del título se preparo usando la Prepararon 85 y el procedimiento descrito en el Ejemplo 82, rendimiento del 88%, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 159 060, 157 078, 150 004, 147 836, 137 689, 137 397, 130 204, 129 934, 129 239, 128 962, 127 968, 127 871 , 127 385, 127 01 1 , 120 886, 1 19 354, 1 16 273, 71 975, 14 225, EM (PA/IQ) 393 49 (M+H)+ EJEMPLO 84 2-((4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolir.a El compuesto del título se preparó usando la Preparación 86 y el procedimiento descrito en el Ejemplo 82, rendimiento del 92%, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 159 090, 157 078, 150 147, 149 930, 147 836, 137 734, 137 405, 130 21 1 , 129 680, 129 232, 129 127, 128 970, 127 968, 127 886, 127 392, 127 018, 120 961 , 1 19 354, 1 16 243, 71 968, 21 090, 12 333, EM (PA/IQ) 407 5 (M+H)+ PREPARACIÓN 87 /V-(4-metoxifenil)isonicotinamida Una solución de p-anisidina (2 46 g, 20 mmoles) y tpetilamina (13 9 ml, 100 mmoles) en acetato de etilo (200 ml) se trató con ácido isonicotínico (2 46 g, 20 mmoles) seguido de anhídrido cíclico del ácido 1 -propanofosfónico (50% en acetato de etilo, 15 1 ml, 24 mmoles) Después de agitar a 23°C durante 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo-metanol (40 1 ) dio 4 g (rendimiento 88%) del compuesto del título, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CD3OD/CDCI3) d 164 825, 157 213, 149 758, 143 349, 130 989, 123 085, 122 068, 55 285, EM (PA/IQ) 229 3 (M+H)+ PREPARACIÓN 88 4-(1-(4-metoxifenil)-1 - -imidazol-2-¡l)pirid¡na La Preparación 87 (?/-(4-metox?fen?l)?son?cot?nam?da, 1 g, 4 39 mmoles) se disolvió en oxicloruro de fósforo (POCI3) (5 ml) y después se añadió pentacloruro de fósforo (913 mg, 4 39 mmoles) La mezcla se calentó a 120°C durante 4 h El POCI3 se retiró al vacío, se añadieron ammoacetaldehído dimetil acetal (9 5 ml, 87 8 mmoles) e isopropanol (10 ml) y la mezcla se agitó a 23°C durante aprox 16 h La mezcla de reacción se concentró al vacio y se añadió ácido clorhídrico concentrado (al 36 5%, 25 ml) en isopropanol (15 ml) La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 h Después de enfriar a 23°C, se añadieron hidróxido sódico acuoso ( 1 N) y bicarbonato sódico acuoso para obtener un pH = 8 La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, se seco (MgSO ), se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos/metanol (de 80 20 0 a 76 19 5), proporcionando 81 1 mg (rendimiento del 74%) del compuesto del título, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 160 069, 149 952, 144 142, 137 853, 131 004, 129 882, 127 414, 124 977, 122 195, 115 114, 55 808, EM (PA/IQ) 252 4 (M+H)+ PREPARACIÓN 89 4-(2-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-l -iQfenol El compuesto del titulo se preparó usando el procedimiento indicado en la Preparación 85 con la sustitución de la Preparación 82 por la Preparación 88, rendimiento del 86%, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CD3OD/CDCI3) d 158 372, 149 145, 143 641 , 138 257, 129 232, 128 985, 127 347, 125 418, 122 666, 116 505, EM (PA/IQ) 238 4 (M+H)+ EJEMPLO 85 2-((4-(2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento indicado en el Ejemplo 82 con la sustitución de la Preparación 84 por la Preparación 89, rendimiento del 98%, señales de diagnóstico por 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 158 948, 157 108, 149 847, 147 814, 137 868, 137 420, 131 445, 130 226, 129 942, 127 968, 127 871 , 127 534, 127 026, 124 954, 122 247, 119 339, 116 190, 71 968, EM (PA/IQ) 379,4 (M+H)+ La invención descrita y reivindicada en este documento no está limitada en alcance por las realizaciones específicas descritas en este documento, ya que estas realizaciones pretenden ser ilustraciones de varios aspectos de la invención Se entiende que cualquier modalidad equivalente estará dentro del alcance de esta invención De hecho, diversas modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en este documento serán obvias para los especialistas en la técnica a partir de la descripción anterior Tales modificaciones también pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es cada R1 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxílo, ciano, alquilo Ci a Cß, alquenilo C2 a Cß, alquinilo C2 a C8, alcoxi a Cß, haloalquilo a C8, cicloalquilo C3 a C8, cicloalquil C3 a C8-alquilo Ci a C8, heterocicloalquílo de 4 a 7 miembros, alquil de d a C8-tio, -NR3R3, -O-CF3, -S(O)n-R3, C(O)-NR3R3, y alquilo d a C8 sustituido con un heteroátomo donde el heteroátomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre y donde el heteroátomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre un grupo compuesto por hidrogeno, alquilo Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, y haloalquilo C1 a C8, cada R3 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, alquilo d a C8, alquenilo C2 a C8, alqumilo C2 a C8, haloalquilo de C1 a C8, rcloalquilo C3 a C8, R2 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C 1 a C8, cicloalquil C3 a C8-alqu?lo C1 a C8, alquenllo C2 a C8, alqumilo C2 a C8, haloalquilo d a C8 y rcloalquilo C3 a C8, HET1 se selecciona entre un grupo compuesto por un heteroarllo monociclico y un heteroarllo biciclico, donde el heteroarllo monocichco y bicíchco pueden estar opronalmente sustituidos con al menos un R4, R4 se selecciona entre un grupo compuesto por halógeno, hidroxilo, rano, alquilo C-\ a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi d a C8, rcloalquilo C3 a C8, rcloalquil C3 a Cß-alquilo d a C8, alquil C1 a C8-t?ol, y alquilo C1 a C8 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por -OR8, -NR8R8, y -SR8, donde R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C1 a C8 HET2 es un heteroarllo monocic co o bicíclico, donde el heteroarllo monocícllco y bicíc co pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos un R5, con la condición de que HET2 no sea tetrazol, R5 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo d a Cß, alquenilo C2 a C8, alqumilo C2 a C8, alcoxi C1 a C8, cicloalquilo C3 a C8, rcloalquil C3 a C8-alqu?lo C a C8, alquil d a C8-t?o, -NR7R7 y haloalquilo C1 a C8, B1 y B2 son átomos adyacentes en Het1 que se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2, el enlace k es un enlace en Het1 entre B y B2, cada uno de X y X1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por oxígeno, azufre, C(R2)2 y NR2, con la condición de que al menos uno de X y X1 sea carbono, Y se selecciona entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, con la condición de que cuando Y sea carbono esté sustituido con R6, donde cada uno de R6 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, rano, alquilo d a C8, alquenllo C2 a C8, alqumilo C2 a C8, alcoxi d a C8, cicloalquilo d a C8, alquil Ci a C8-t?o, haloalquilo d a C8, -NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7, y C(O)-NR7R7, alquilo d a C8 sustituido con un heteroátomo donde el heteroátomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxigeno y azufre y donde el heteroátomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo d a C8, cicloalquilo C3 a C8, cicloalquil d a C8-alqu?lo Ci a C8, alquenilo C a C8, alqumilo C a C8, y haloalquilo d a C8, donde cada uno de R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C C8, p es 1 , 2 ó 3, n es 0, 1 ó 2, y m es O, 1 ó 2 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque HETT es un anillo aromático heterocíc co de 5 miembros 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque H ETT se selecciona entre un grupo compuesto por pirazol, isoxazol, tpazol, oxazol, tlazol e imidazol. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque HET se selecciona entre un grupo compuesto por 4-p?rid?lo, 4-p?r?daz?na e isoxazol 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque HET2 es 4-píridilo. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre un grupo compuesto por 1(b) 1(9) 1(e) 1(j) y 1(k) 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, con la condición de que no más de una Y sea nitrógeno 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es carbono y X es oxigeno 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque todas las Y son carbono 12 - Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es cada R1 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, rano, alquilo Ci a C8, alquenilo a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi Ci a C8, haloalquilo Ci a C8, rcloalquilo C3 a C8, rcloalquil C3 a C8-alqu?lo Ci a C8, heterorcloalquilo de 4 a 7 miembros, alquil de d a C8-t?o, -NR3R3, -O-CF3, -S(O)n-R3, C(O)-NR3R3, y alquilo d a C8 sustituido con un heteroátomo donde el heteroatomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxigeno y azufre y donde el heteroatomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre un grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci a C8, cicloalquilo C3 a C8, alquenllo C a C8, alquinilo C2 a C8, y haloalquilo d a C8, cada R3 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci a C8, alquenilo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, haloalquilo de d a C8, rcloalquilo C3 a C8, R2 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C a C8, rcloalquil C3 a C8-alqu?lo C1 a C8, alquenllo C2 a C8, alqu ilo C2 a C8, haloalquilo d a C8 y rcloalquilo C3 a Cß, HET1 se selecciona entre un grupo compuesto por un heteroarllo monocichco y un heteroarllo biciclico, donde el heteroarllo monocícllco y bicíc co está sustituido con al menos un R4, R4 es un haloalquilo CT a C8 HET2 es un heteroarllo monocícllco o bicíclico, donde el heteroarllo monociclico y bicichco puede estar opcionalmente sustituido con al menos un R5, R5 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por halógeno, hidroxilo, rano, alquilo Ci a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi Ci a C8, rcloalquilo C3 a C8, rcloalquil C3 a C8-alqu?lo Ci a C8, alquil C1 a C8-t?o, -NR7R7 y haloalquilo d a C8, B1 y B2 son átomos adyacentes en Het1 que se seleccionan independientemente entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2, el enlace k es un enlace en Het1 entre B1 y B2, cada uno de X y X1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por oxigeno, azufre, C(R2)2 y NR2, con la condición de que al menos uno de X o X1 sea carbono, Y se selecciona entre un grupo compuesto por carbono y nitrógeno, con la condición de que cuando Y sea carbono esté sustituido con R6, donde cada uno de R6 se selecciona independientemente entre un grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, rano, alquilo d a C8, alquenllo C2 a C8, alquinilo C2 a C8, alcoxi d a C8, cicloalquilo C1 a C8, rcloalquil C3 a C8-alqu?lo d a C8, alquil d a C8-t?o, haloalquilo d a C8, -NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7, y C(O)-NR7R7, alquilo d a C8 sustituido con un heteroátomo donde el heteroátomo se selecciona entre un grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre y donde el heteroátomo puede estar sustituido además con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1 a C8, cicloalquilo C3 a C8, alquenilo C2 a C8, alqumilo C2 a C8, y haloalquilo C1 a C8, donde cada uno de R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrogeno y alquilo CrC8, p es 1 , 2 o 3, n es 0, 1 o 2, y m es 0, 1 o 2 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque dicho compuesto se selecciona entre un grupo compuesto por 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(2-Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(1 -Met?l-4-p?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(2-Et?l-4-p?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(1-Et?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, D?met?l-(2-{4-p?r?d?n-4-?l-3-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1-?l}-et?l)-am?na, D?met?l-(2-{4-p?r?d?n-4-?l-5-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1-?l}-et?l)-am?na, 1 -{4-P?pd?n-4-?l-3-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1 -?l}-propan-2-ol, 1 -{4-P?r?d?n-4-?l-5-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1-?l}-propan-2-ol, 2-[4-(2-lsoprop?l-4-p?r?d?n-4-?l-2/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-?soxazol-5-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-p?r?m?d?n-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(2-Met?l-5-p?pd?n-4-?l-p?r?m?d?n-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(2-Met?l-6-p?r?d?n-4-?l-p?razolo[1 ,5-a]p?pm?d?n-7-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(2-Met?l-6-p?pd?n-4-?l-[1 ,2,4]tr?azolo[1 5-a]p?r?m?d?n-7-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(4- P?r?daz?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(1-Met?l-4-p?r?daz?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(2-Met?l-4-p?r?daz?n-4-?l-2/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(4-P?r?m?d?n-4-?l-2/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-quino na, 2-[4-(4-P?r?daz?n-3-?l-2/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-{4-[4-(3-Met?l-?soxazol-5-?l)-2/-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-{4-[2-Met?l-4-(3- met?l-?soxazol-5-?l)-2H-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-{4-[1-Met?l-4-(3-met?l-?soxazol-5-?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-{4-[2-Met?l-5-(3-met?l-?soxazol-5-?l)-p?r?m?d?n-4-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-[4-(2-P?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(3-Met?l-5-p?r?d?n-4-?l[1 ,2,4]tpazol-4-?l)-fenoximetilj-quinohna, 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-quinoxalina, Cloruro de hidrógeno de 7-cloro-2-[4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, Cloruro de hidrógeno de 6-fluoro-2-[4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[2-Fluoro-4-(4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[2-Fluoro-4-(1 -met?l-4-p?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[2,3-D?fluoro-4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[3-Fluoro-4-(4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(5-P?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(1-Met?l-5-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-4-?l)-fenox?met?l]-quinolina, 2-[4-(1 -Met?l-3-p?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-4-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na,2-Met?l-1 -{4-p?r?d?n-4-?l-3-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1-?l}-propan- 2-ol, 2-Met?l-1 -{4-p?pd?n-4-?l-5-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1-?l}-propan-2-ol, (R)-1-{4-P?r?d?n-4-?l-3-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1-?l}-propan-2-ol, (S)-1-{4-P?r?d?n-4-?l-3-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-p?razol-1-?l}-propan-2-ol, 2-[4-(1 -lsoprop?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(1-lsobut?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(1-Met?l-4-p?pd?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-[1 8]naft?r?d?na, 2-{2-[4-(4-P?pd?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-fen?l]-et?l}-qu?nol?na, 2-{2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenil]-et?l}-quinolma, 2-{4-[4-(2-Cloro-p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2- {4-[4-(2-Cloro-p?r?d?n-4-?l)-1 -met?l-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-{4-[1 -Met?l-4-(2-met?l-p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, D?met?l-(4-{1 -met?l-3-[4-(qu?nol?n-2-?lmetox?)-fen?l]-1 /-/-p?razol-4-?l}-p?r?d?n-2-?l)-am?na, 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-p?razol-1-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(3-Met?l-5-p?r?d?n-4-?l-p?razol-1 -?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[2-Cloro-4-(4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[2-Cloro-4-(1 -met?l-4-p?pd?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(4-P?r?d?n-4-?l-4H-[1 ,2,4]tr?azol-3-?l)-fenox?met?l]-qumolma, 2-[4-(5-P?r?d?n-4-?l-[1 ,2,4]tpazol-1-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(3-Met?l-5-p?pd?n-4-?l-[1 ,2,4]tr?azol-1 -?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(2-P?r?d?n-4-?l-2H-[1 ,2,4]tr?azol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(5-Met?l-2-p?r?d?n-4-?l-2/-/- [1 ,2,4]tpazol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 8-Metox?-2-[4-(1 -met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-p?r?do[1 ,2-a]p?r?m?d?n-4-ona, 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nazol?na, 2-[3-Fluoro-4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenoximetilj-quinolma, 4-Cloro-2-[4-(1 -met?l-4-p?pd?n-4-?l-1 /-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, 4-Metox?-2-[4-(1-met?l-4-p?r?d?n-4-?l-7/-/-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?na, D?met?l-{2-[4-(1 -met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-fenox?met?l]-qu?nol?n-4-?l}-am?na, Ácido 2-[4-(1 -Met?l-4-p?r?d?n-4-?l-1 H-p?razol-3-?l)-benrlox?]-qu?nol?na di-succínico, 2-((4-(5-(p?r?d?n-4-?l)oxazol-4-?l)fenox?)met?l)qu?nol?na, 2-((4-(2-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)oxazol-4-?l)fenox?)met?l)qu?nol?na, 2-((4-(3-Met?l-4-(p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-p?razol-5-?l)fenox?)met?l)qu?nol?na, 2-((4-(1 ,3-d?met?l-4-(p?r?d?n-4-?l)-1 rV-p?razol-5-?l)fenox?)met?l)qu?nol?na, 2-((4-(1 ,5-d?met?l-4-(p?r?d?n-4-?l)-1 H-p?razol-3- ?l)fenox?)met?l)qu?nol?na, 2-(1 -(4-(1-met?l-4-(p?pd?n-4-?l)-1 /-/-p?razol-3-?l)fenox?)et?l)qu?nol?na, 2-((4-(5-(p?r?d?n-4-?l)-1 ,2,3-tpazol-4-?l)fenox?)met? )qu?nolma, 2-((4-(2-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-2H-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)fenox?)met? )qu?nol?na, 2-((4-(3-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-3H-1 ,2,3-tr?azol-4-?l)fenox?)met? )qu?nol?na, 2-((4-(1 -(p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-?m?dazol-2-?l)fenox?)met? )qu?nol?na, 2-((4-(5-(p?r?d?n-4-?l)-1 H-?m?dazol-1-?l)fenox?)met? )qu?nol?na, 2-((4-(2-met?l-5-(p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-?m?dazol-1 -?l)fenox?)met? )qu?nol?na, 2-((4-(2-et?l-5-(p?pd?n-4-?l)-1 H-?m?dazol-1 -?l)fenox?)met? )qu?nol?na, 2-((4-(2-(p?r?d?n-4-?l)-1 /-/-?m?dazol-1 -??ll))ffeennooxx??))mmeett??l)qu?nol?na, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado ademas porque dicho compuesto se selecciona entre un grupo compuesto por 2-{4-[P?pd?n-4-?l-2-(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-2H-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-{4-[-P?r?d?n-4-?l-1 -(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-{3-Fluoro-4-[4-p?r?d?n-4-?l-1 -(2,2,2-tpfluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?nol?na, 2-{3-Fluoro-4-[4-p?pd?n-4-?l-1-(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 H-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?noxal?na, 2-{4-[4-P?r?d?n-4-?l-1 -(2,2,2-tr?fluoro-et?l)-1 /-/-p?razol-3-?l]-fenox?met?l}-qu?noxal?na, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 15 - Un procedimiento para formar el compuesto de Fórmula I en la reivindicaron 1 , que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con dimetoxímetil-dímetil amina e hidrazma o hidrazína sustituida. 16 - Un procedimiento para formar el compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 , que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI VI en la que Q es un hidroxilo o ui . . . 17 - Una composición farmacéutica para tratar trastornos psícóticos, trastornos de delirio y psicosis inducida por drogas; trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del estado emocional, trastornos neurodegenerativos, obesidad, y adicción a fármacos, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 12 eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. 18 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicaron 1 o la reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno seleccionado entre trastornos psicóticos, trastornos de delirio y psicosis inducida por drogas, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del estado emocional, obesidad y trastornos neurodegenerativos 19 - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho trastorno se selecciona entre el grupo compuesto por demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntmgton o enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el SIDA, delirio, trastorno amnésico, trastorno de estrés post-traumático, retraso mental, un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, deterioro cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o grave, episodio del estado emocional maniaco o mixto, un episodio del estado emocional hipomaníaco, un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio del estado emocional con comienzo después del parto, depresión después de apoplejía, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo post-psicotico de esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicótico que comprende un trastorno de delirio o esquizofrenia, un trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntmgton, demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia relacionada con el SIDA, demencia fronto-temporal, neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral, neurodegeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral, neurodegeneración inducida por hipoglucemia, neurodegeneración asociada con ataque epiléptico, neurodegeneración asociada con intoxicaron por neurotoxma, atrofia multi-sistema, del tipo paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenoado o residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo del tipo de delirio o del tipo depresivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetammas, cannabis, cocaína, alucinógenos, obesidad, inhalantes, opioides o fenciclidina, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide 20 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 12 tratar trastornos psicóticos, trastornos de delirio y psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del estado emocional, trastornos neurodegenerativos, obesidad y adicción a fármacos, en donde el medicamento es efectivo en inhibir PDE10
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