TWI312682B - Heteroaromatic quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

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TWI312682B TW095100682A TW95100682A TWI312682B TW I312682 B TWI312682 B TW I312682B TW 095100682 A TW095100682 A TW 095100682A TW 95100682 A TW95100682 A TW 95100682A TW I312682 B TWI312682 B TW I312682B
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Description

1312682 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為有效之磷酸二酯酶（PDE)抑制劑之 雜芳族化合物。本發明亦關於該等為1>1)£1〇之選擇性抑制 劑之化合物。本發明另關於可用於製備該等化合物之中間 物，包含該等化合物之醫藥組合物；以及該等化合物在用 於治療特定中樞神經系統（CNS)或其他疾病之方法中之用 途。本發明亦關於可用於治療神經變性疾病和精神疾病之 方法’例如精神病和包含以認知缺失作為一種症狀之疾病。 【先前技術】 磷酸二醋酶（PDEs)為一組細胞内酵素，其係涉及核普酸 環腺苷酸單磷酸（cAMP)和環鳥苷酸單磷酸（cGMp)之水解 作用，以形成該等個別核苷酸單磷酸。該環核苷酸cAMp和 cGMP可分別利用腺苷酸環化酶和鳥苷酸環化酶合成，並在 數種細胞路徑中作為二級傳訊者。 — CAMP和cGMP之功能可作為細胞内之二級傳訊者，以調 節大量排列之細胞内程序，特別是在中樞神經系統之神經 元中。在神經元中，該功能係包括eAMp和依賴性激 酶之活化以及後續之蛋白質鱗酸化作用，並涉及突觸傳遞 之調節以及神經元分化和存活.環核苷酸傳訊之複雜性可 由涉及cAMP和cGMP合成和分解之酵素的分子多樣性顯示 得知，其中至少含有十組腺苦酸環化酶、兩組烏苦酸環化 酶以及十-組磷酸二酯酶。再者，不同種類之神經元已知 可表現出該等組群中每一組之多重異構酶，並已有很好的 106557.doc 1312682 4據顯不可用於給定神經元中不同異構酶之分割隔離化和 功能特異性。 可用於調命環核苷酸傳訊之主要機制為利用經催化磷二 西曰酶之％核苷酸異化作用。目前有丨丨個已知pDEs族群，其 係由21個不同基因所編碼。每個基因典型地可產生多重剪 切異株’其可更進—步促成異構酶多樣性。pde族群可 基於環核苷酸受質特異性、調節機制以及抑制劑之敏感度 而做出功能性區別。再者，PDEs可經由有機體，包括在中 樞神經系統中分別地表現出來。由於該等不同酵素之活性 和疋位化，使得不同之pDE異構酶具有不同之生理功能。 再者，可選擇性地抑制不同之PDE族群或異構酶之該等化 合物可提供特別治療作用、較少副作用或兩者。 PDE 10經鑑定可作為單一族群，其係基於主要胺基酸序 列和不同酵素活性。由EST資料庫之同源篩檢可得知老鼠 PDE10A可作為PDE之PDE10族群之第一個成員（Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274 ： 18438-18445, 1999; Loughney, K. et al·，Gene 234 . 109-117，1999)。鼠科動物同源物亦已經 可加以選殖（Soderling，S. et al., proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076，1999)且老鼠或人類兩者之N-端剪切變異株 已經得到鑑定（Kotera，J. et al.，Biochem. Biophys. Res. Comm. 261 ： 551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127，1999)。在不同物種之間具有高 度之同源性。老鼠PDE 10A1為一含有779胺基酸之蛋白質， 其可分別經cAMP和cGMP水解成AMP和GMP。PDE10對於 106557.doc 1312682 cAMP (Km=(K05 μΜ)之親和性高於其對於cgmp (Km=3 μΜ)之親和性。然而，由於其對於cGmp之Vmax比CAMP高 出五倍之多’因此得到建議，該PDE10為獨特之cAMP-抑制 cGMP酶（Fujishige et al，j· Bi〇l. Chem. 274 : 18438-18445, 1999)。
多胜肽之PDE l〇族群和先前鑑定出來之Pde族群顯示出 較低程度之同源性，並經研究顯示其對於特定抑制劑具有 不敏感性’其係已知對於其他PDE族群具有特定性。美國 專利第6,350,603號係以引用之方式併入本文中。 相較於其他PDE族群，PDE10在哺乳動物體内亦經獨特 定位化。可用於PDE10之mRNA只會在睪丸和腦部高度表現
出來（Fujishige，K. et al.，Eur J Biochem. 266 : 1118-1127, 1999; Soderling，S. et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. 96 : 7071-7076，1999; Loughney，K. et al·, Gene 234 : 109-117, 1999)。該等初期研究顯示在腦中PDE10之表現在紋狀體（尾 狀附屬物和硬膜）、伏腸核（n. accumbens)和嗅結節 (olfactory tubercle)中最高。近來，已經進行詳細分析嚆齒 動物腦部中PDE10 mRNA之表現模式（Seeger, T.F. et al·， Abst_ Soc· Neurosci. 26 : 345.10, 2000)以及 PDE10蛋白質之 表現模式（Menniti, F.S.，Stick, C.A” Seeger, T.F.，and Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001) ° PDE抑制劑之多種治療用途經研究報告包括強制性肺部 106557.doc 1312682 疾病、過敏、高血壓、心絞痛、充血性心臟衰竭、憂鬱症 和勃起功能障礙（W0 01/41807 A2,其係以引用之方式併入 本文中）。 經選擇之苯并咪唑和相關雜環化合物在治療缺血性心 臟病之用途已經揭示基於PDE相關於CGMP活性之抑制作 用。美國專利第5,693,652號係以引用之方式併入本文中。 美國專利申請案公告第2003/0032579號揭示可用於治療 特定神經性以及精神疾病之方法，其係具有選擇性pDEi〇 抑制劑罌粟鹼（papaverine)。特定而言，本方法係關於精神 疾病例如精神分裂症、妄想性疾病和藥物引發精神病、關 於憂鬱症例如恐慌異常和強迫症；以及關於活動異常，包 括帕金森氏症（Parkinson，s disease)和亨丁頓舞蹈症 (Huntington’s disease)。 【發明内容】 本發明可提供式I之化合物或其醫藥上之鹽類：
其中Z為 106557.doc 1312682
R1係各自分別選自氫、鹵素、羥基、氰基、匕至^院基、 I至C8烯基' C2至C8炔基、（^至^烷氧基、^至匕鹵烷基、 C3至Cs環烧基、C3至Cs環烧基-(^至匚8烧基、4至7員雜環炫 基、CjC8^硫基、-NR3R3、-0-CF3、-S(0)n-R3、c(〇)_NR3R3 和經雜原子取代之(：丨至^烷基組成之基團，其中該雜原子 係選自氮、氧和硫組成之基團，其中該雜原子可另由一取 代基取代，其係選自由氫、（^至^烷基、^至匕環烷基、 C2至cs烯基、C2至C8炔基和（^至(：8鹵烷基組成之基團； 每個R3係分別選自氫、（^至（：8烷基、（：2至（：8烯基、（：2至 C8块基、（^至匕鹵烷基、C3至C8環烷基組成之基團； R2係選自氫、（^至(：8烷基、C3至C8環烷基-(^至。烷基、 C2至C8烯基、C2至C8炔基、c^cs鹵烷基和c^c8環烷基 組成之基團； HET係選自單環雜芳基和二環雜芳基組成之基團，其中 單環和一環雜芳基可視情況需要由至少一個R4取代·，且 R4係選自鹵素、羥基、氰基、^至匚8烷基、^至。烯基、 C2至C8炔基、（^至匕烷氧基、C3至C8環烷基、（：3至(：8環烷 基-(^至^烷基、CilCg烷硫基和經一取代基取代之(^至^ 106557.doc -10- 1312682 烷基，其係選自-〇R8、-NR8R8和-SR8組成之基團；其中r8 係分別選自氫和(：丨至^烷基組成之基團； HET2為一單環或二環雜芳基，其中該單環和二環雜芳基 視情況需要由至少一個R5所取代，前提為HET2不為四唑； R係分別選自鹵素、經基、氰基、匕至C8烧基、C2至C8 烯基、C2至Cs炔基、（^至(：8烷氧基、（：3至(：8環烷基、C3至 cs環烷基-(^至匚8烷基、CdC8烷硫基、-NR7R7和CdC8鹵 烷基組成之基團；
B1和B2為與Het1相鄰之原子’其係分別選自碳和氮組成 之基團； j鍵為Z和B2間之共價鍵； k鍵為在Het1中B1和B2間之共價鍵； X和X1係各自分別選自氧、硫、C(R2)2和NR2組成之基團， 其限制條件為，至少一個X或χι為碳；
Υ為選自碳和氮組成之基團；其限制條件為，當γ為碳 時，其係經R6取代； 其中每個R6係分別選自氩、鹵素、羥基、氰基、c丨至C8 烷基、。2至(：8烯基、C2j_C8炔基、CiJ_C8烷氧基、。至。 環烧基、C3K8環職烧基、q至㈣硫基、^至 、-S(0)m_R7和 c(〇)_nr7r7、經 其中該雜原子係選自氮、氧和 子可另由一取代基取代，其係 c8 鹵烷基、-NR7R7、_〇_cf3 雜原子取代之（^至(:8烷基， 硫組成之基團且其中該雜原 選自氫、（:絲C3K8環烧基、C2至⑽基、CJC8 块基、和(^至（:8鹵烷基組成之基團； 106557.doc -11 - 1312682 其中母個R係分別選自氫和CrC8烧基組成之基團；p為 1、2或3 ; η為0、1或2;且m為〇、1或2。 在另一具體實例中’本發明提供用化合物或其醫藥上 鹽類；
其中Z為 丫丨/YW1\XA^\」
II (R1)P
'Y^\Y，Y
R1係各自分別選自氫、鹵素、羥基、氰基、^至^烷基、 C2至cs烯基、G至Cs炔基、匕至匕烷氧基、^至匕齒烷基、 C3至C8環烷基、Q至Cs環烷基_Ci至Q烷基、4至7員雜環 烷基、CdCW 硫基、_NR3R3、_〇_Cf3、、 C(0)-NR3R3和經雜原子取代之^至^烷基組成之基團，其 中該雜原子係選自t、氧和硫組成之基團，且其中該雜原 子y另由一取代基取代，其係選自氫、。至匕烷基、^至 C*烷基、。至。烯基、。2至。8炔基和c丨至。鹵烷基組成 之基團； 106557.doc •12- 1312682 每個R3係分別選自氫、〇1至（：8烷基、。至^烯基、。至 Cs炔基、匕至(：8鹵烷基、a至Cs環烷基組成之基團； R2係選自氫、（:丨至匚8烷基、（：3至(：8環烷基-(^至。烷基、 C2至Cs烯基、Q至a炔基（^至^烯基、^至^函烷基和^ 至環烧基組成之基團； HET1係選自單環雜芳基和二環雜芳基組成之基團，其中 該單環和二環雜芳基可視情況需要由至少一個R4所取代； R係選自Ci至C8鹵燒基組成之基團； HET係單環或二環雜芳基，其中該單環和二環雜芳基可 由至少一個R5所取代； R5係分別選自鹵素、羥基、氰基、（^至^烷基、^至。 烯基、C2至Cs炔基、（^至(：8烷氧基、c3至C8環烷基、C3至 C8環烷基-C^C：8烷基、CdC8烷硫基、_NR7R7和Ciic8_ 烷基組成之基團； B1和B2為與Het1相鄰之原子，其係分別選自碳和氮組成 之基團； j鍵為Z和B2間之共價鍵； k鍵為在Het1中B1和B2間之共價鍵； X和X係各自分別選自氧、硫、C(r_2)2和nr2組成之基團， 其限制條件為，至少一個X或X1為碳； Y係選自碳和氮組成之基團，其限制條件為，當Y為碳 時，其係經R6取代； 其中每個R6係分別選自氫、鹵素、經基、氰基、c 1至 烷基、C2至C8烯基、C2至Os炔基、（：！至（：8烷氧基、（^至心 106557.doc -13- 1312682 環絲、㈣基_Cl至⑽基、q至⑽硫基、^至 c8 齒烧基、NR ν·〇·π3、_S(〇)m_R> c(〇)_nr7r7、經雜 原子取代之CJC8烧基，其中該雜原子係選自氮、氧和硫 組成之基團，且其中該雜原子可另由—取代基取代，其係 選自氫、CJC8炫基CjC8環燒基、CjC8稀基、C2^ 炔基和（:丨至匸8鹵烷基組成之基團； 其中每似7係分別選自氫和CA燒基組成之基團；1)為 鲁 1、2或3 ; η為0 ' 1或2且m為〇、U2。 在本發明-方面，γ為選自碳和氮組成之基團，其限制條 件為’不超過一個γ為氮。 在本發明另一方面，X1為碳且χ為氧。 在本發明另一方面，所有γ為碳（即該雜芳基為喹啉）。 本發明亦提供式I之化合物或其醫藥上鹽類，其中het1 為5員雜芳基基團。較佳地，HETl係選自β比嗤、異吟唾、三 唾、Β亏唾、噻唑和咪唑組成之基團。 φ 本發明亦提供亞屬（subgenera)，以提供可用於式I ΗΕΤ2 之數個環原子，其中HET2係選自4“比唆基、心塔喷和異巧 唑組成之基團。更佳地，HET2為4-吡啶基。 在一較佳具體實例中，本發明係指式i(a)_i(k)之化合物： l〇6557.do, •14· 1312682
and
HET2 式I之化合物 其中j、k、Z HET2和R4如上定義。更佳地， 具有下列一般結構： -15 - 106557.doc 1312682
最佳地，式i之化合物具有下列一般結構：
在另方面，為了得到上式1之化合物，HET1不為四唆。 式1之化口物可能具有光學中心，並因此可發生在不同 之對掌異構物和非鏡像異構構形。本發明包括該式ί化合 物之所有對掌異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物， 以及外消旋化合物和外消旋混合物及其立體異構物之其他 混合物。 式I之化合物之醫藥上可接受鹽類包括其酸加成鹽類和 驗加成鹽類。 適用之酸加成鹽類由可形成無毒鹽類之酸形成。該等實 例包括（但不限於）醋酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、笨甲 酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、嗍 酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽、乙二磺酸鹽、 乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽（hibenzate)、鹽酸聰 /氣鹽、氫溴酸鹽/溴鹽、氫碘酸鹽/碘鹽、依西酸_ 106557.doc • 16. 1312682 (isethionate)、乳酸鹽（iactate)、蘋果酸鹽、馬來酸鹽 (maleate)、丙二酸鹽、扁桃酸鹽（mandelates)、曱磺酸鹽 (mesylate)、曱硫酸鹽、萘酸鹽（naphthylate)、2-萘磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、奥樂汀酸鹽（orotate)、草酸鹽、棕櫚酸 鹽、帕莫酸（pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦 麩胺酸鹽、水揚酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺 酸鹽、錫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽和 昔萘酸（xinofoate)。 適用之驗加成鹽類由可形成無毒鹽類之鹼形成。該等實 例包括（但不限於）鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽（benzathine)、 鈣鹽、膽鹼'二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂鹽、 葡甲胺（meglumine)、乙醇胺、鉀鹽、鈉鹽、胺基丁三醇和 辞鹽。 亦可形成酸和鹼之半鹽類，例如，半硫酸鹽鹽類和半鈣 鹽。 為了複習適用之鹽類’可參見Stahl和Wermuth編著之醫 藥鹽類手冊·性負、選擇和用途（Handb〇〇k of Pharmaceutical
Salts : Properties，Selection，and Use)(Wiley-VCH，2002)。 式I化合物之醫藥上可接受鹽類可由下列三種方法中之 一或多種方法製備： (I) 利用式I化合物和希望之酸或鹼反應； (II) 利用希望之酸或鹼除去適用之式I化合物前驅物質中 之酸或鹼不穩定保護基團，或打開適用環前驅物質之環， 例如内S旨或内酿胺；或 106557.doc -17- 1312682 (iii)利用和適用之酸或鹼反應或藉由適用之離子交換管 柱，將式I化合物之一種鹽類轉變成另一種鹽類。 所有二種反應典型地發生在溶液中。得道之鹽類可沉澱 出來並利用過濾法收集，或可利用溶劑之蒸發而得到。在 得到之鹽類中離子化程度可從完全離子化改變至幾乎無離 子化。 本發明化合物可以連續之固體狀態存在，範圍從完全無 結晶至完全結晶。術語「無結晶」係指材料在分子層缺乏 長程有序之狀態，並視溫度而定可表現出固體或液體之物 理性質。典型而言該材料不會得到不同之χ_光繞射圖，並 且在表現出固體性質的同時，形式上更可描述為液體。在 加熱時，會從固體性質改變成液體性質，其可由狀態之改 變加以特性化，典型上為二級（「玻璃轉化」）。術語「結晶」 係指該材料在分子層具有規則排序内在結構之固體相並給 予不同之X-光繞射圖，其具有經定義之波峰。當加熱足夠 時，該材料亦將表現出液體之性質，但是從固體改變至液 體可利用相變化加以特性化，典型而言為一級（「熔點」）。 本發明化合物亦可以未經溶解或經溶解之形式存在。術 語「溶合物」在本文中使用以描述分子複合物，包含本發 明化合物和一或多種醫藥上可接受溶劑分子，例如，乙醇。 術語「水合物」用於當該溶劑為水時。 目前有一種經接受可用於有機水合物之分類系統為一種 定義隔離部位、通道或金屬離子之組合水合物—參見K. R. Moms之醫藥固體之多形性（p〇lym〇rphism in ph打maceutical 106557.doc -18- 1312682
Solids)(Ed. Η. • G. Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔離部位 。隔離部位
水分子和金屬離子鍵結。
度和乾燥條件而定。在該等案例中， ’水/溶劑含量將視濕 無化學計量關係將成 為標準。 本發明化合物在適合情況時，亦可以介晶態存在（中間相 或液晶）。該介晶態為介於真正結晶狀態和真正液體狀態（融 熔或溶液）間之中間物。介晶之所以產生是因為溫度改變之 果，因此可描述為「熱致性」（therm〇tr〇pic)且其係因第 一種成分例如水之加入所造成，或加入另一溶劑所造成， 稱為「溶致性」（lyotropic)。具有形成溶致性介晶潛力之化 合物稱為「兩親性」（amphiphilic)並由具有離子性（例如 -COCTNa+、-COCTK+或 S03_Na+)或非離子性（例如 _N-N+(CH3)3) 極性端基團之分子組成。想得到更多資訊請參見Ν. η. Hartshorne和A. Stuart之結晶和極化顯微鏡第四版（Crystals and the Polarizing Microscope, 4th Edition)(Edward Arnold, 1970)〇 下文中所有提及之式I化合物包括其鹽類、溶合物、多 成分複合物及液晶，並關於其鹽類之溶合物、多成分複合 106557.doc •19- 1312682 物和液晶。 本發明化合物包括式！之化合物，如前文戟義，包括 所有多晶形及其結晶f性（habits)、前驅藥物及其異構物（包 括光學異構物、幾何異構物和互變異構物），如下文定義， 以及同位素標記之式I化合物。 如顯示，所謂式I化合物之「前驅藥物」亦涵蓋在本發 明範疇内。因此某些可能具有很少或毫無醫藥活性之式！ 化合物衍生物，當投藥到體内或皮膚上時，可變成具有希 望活性之式I化合物，例如，利用水解斷裂。該衍生物係 指「前驅藥物」。關於前驅藥物用途之其他資訊可參考 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W· Stella)和 Bioreversible 載劑 in
Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche,
American Pharmaceutical Association) 〇 根據本發明之前驅藥物可例如，利用熟習此項技藝者已 知之某些基團，稱為「前驅基團」，取代存在於式〗之化合 物中適當之g能基’例如由H. Bundgaard設計之前驅藥物 (Elsevier，1985)製造而得。 一些根據本發明之前驅藥物實例包括（但不限於）： (1)在式I之化合物含有羧酸官能基（_c〇〇H)中，其酯 類’例如’式I化合物中羧酸官能基之氫可由（Ci_c8)烷基 取代之化合物； (Π)在式I之化合物含有醇類官能基（_〇H)中，其醚類， 例如’式I化合物中羧酸官能基之氫可由（Ci_C6)烷醯基氧 106557.doc •20- 1312682 基甲基取代之化合物；以及 (iii)在式I之化合物含有一級或二級胺基官能基卜ΜΗ:或 -NHR，其中R印）中，其酿胺類，例如，式！化合物中胺基 官能基之一個氫或兩個氫皆可由（Cl_Ci())烷醯基取代之化 合物。 根據前述實例中取代基團之其他實例以及其他前驅藥物 類型之實例可在前述引用文獻中發現。 再者’某些特定之式I化合物本身可作為其他式工化合 物之前驅藥物。 同時，式I之化合物之代謝物亦包括在本發明範疇内， 即在活體内投予該藥物而形成之化合物。根據本發明之一 些代謝物實例包括（但不限於）： ⑴在式I之化合物含有一甲基基團中，其羥基甲基衍生 物（-CH3->-CH2OH); (ii) 在式I之化合物含有一烷氧基基團，其羥基衍生物 (-0R->-0H)； (iii) 在式I之化合物含有三級胺基基團中，其二級胺基衍 生物（-NWrIs-NHR1 或-NHR2); (lv)在式I之化合物含有二級胺基基團中，其一級衍生 物（-NHR1 ->-NH2); (v) 在式I之化合物含有苯基基團，其酚基衍生物 (_Ph->-PhOH);以及 (vi) 在式I之化合物含有醯胺基基團，其羧酸衍生物 (-CONH2->COOH)； 106557.doc -21 · 1312682 級脂肪胺官能 (Vii)在化合物含有一芳香性氬原子咬一 基，其N-氧化物衍生物。 在三級胺功能性基團中含有一氣 外由氧取代（即N·氧化物）； ~之式1化合物可另 含有一或多個不對稱碳原子之式I化合物可以兩個咬多 2立體異構物存在。在式1化合物含有烯基或伸稀基基團 二，有可能產生幾何順/反(或Z/E)異構物。： 由低能量障礙為互相可轉變時， 、稱物 >二 〜j能發生互變性里槿作 用（「互變異構」）。此可在含有例如^ 構作 S'啕例如，亞胺基、 (oxime)基團之式〗化合物中， 次肟基 或在含有-芳香性基團之該.等化合„式 價互變異構作用。接著，單 所衲的共 構作用。 *化。物可表現出超過一種異 爐：=1之化合物之立體異構物、幾何異構物和互變里 構物形式^涵蓋在本發明範嘴 '、 構作用之化合物’及其—或 種，、 亦含括在内，”對偶離子為具二成或驗鹽類 酸鹽和1-離胺酸，或外消旋性予'例如，d-乳 胺酸。 ，列如，d1·酒石酸鹽或dl-精 順/反異構物可利用孰 …，例*，層析=者熟知之習用技術分 crystallisation) 〇 '合離結晶法（fractional 用於製備/分離個別對堂 用光學純前軀體之對掌性人成之習用技術包括來自適 口成或利用例如，對掌性高壓液 106557.doc -22· 1312682
2析法（HPLC)使外消旋物（或鹽類或衍生物之外消旋物） 發生離析作用。 J 另一選擇為夕卜消旋物（或外消旋性前躯體）可和適用之 f物反應’例如’醇類’或在該例中其式z之化合 ;有一酸性或驗性基團，-酸或驗，例如!-苯基乙基胺 〆-&侍到之非鏡像異構混合物可利用層析法和，或分 離結晶法分離，並藉由熟習此項技藝者熟知之方式使其一 之非鏡像異構物或兩者轉變成對應之純對掌異構物。 本發明之對掌化合物（和其對掌前躺體）之獲得可在對掌 /、構強化形式中利用層析法，典型而言為册[匸，在具 _動相之不對稱樹月曰上’其係由烴基組成，典型而言為 錢或己烧，其中含有從仏⑽體積比之異丙醇，典型而 伙一％至20%，以及從〇至5%體積比之烧胺，典型而言為 (M%二乙胺。該溶離液之濃縮液提供強化之混合物 一當任何外消旋物結晶化，可能得到兩種不同之結晶。第 一種為上述提及之外消旋化合物（真正之外消旋物），其中可 產生-種均質形式之結晶’其係含有等莫耳數之兩對掌異 構物第—種為外消旋混合物或凝集物，其中可產生兩種 /弋之ν、σΒΒ其具有荨莫耳數且每個含有一單一對掌異構 物。 當出現在外消旋混合物之兩種結晶形式具有不同之物理 丨貝寺，匕們可此具有相較於真實外消旋物不同之物理性 貝外消方疋此合物可利用該等熟習此項技藝者熟知之習用 技術加以分離一參見例如’ E，L Eiie%s_ Η·—編著之 106557.doc -23- 1312682 (Stereochemistry of 〇rganic c〇mp〇unds) (Wiley, 1994) ° 本發明包括所有醫藥上可接受同位素標記之式【化合 ^ ’其中-或多個原子可經具有相同原子數但原子量或質 量數不同於在天然上佔優勢之原子量或質量數之原子所取 代。 適用於本發明化合物中内含之同位素實例包括（但不限 於^氫之同位素，例如2H和3H、碳之同位素，例如uc、nc 和“C ’氣之同位素，例如36(：1，氣之同位素，例如唧，鐵 之同位素，例如％和⑴D氮之同位素，例如％和％，氧 之同位素，例如％、％和丨8〇 ,磷之同位素，例如32p和硫 之同位素，例如35s。 特疋同位素;^ 5己之式！化合物，例如，合併—放射性同 '、〇專化13物，可用於藥物和/或受質組織分佈研究 中。放射性同位素氣，即3H，和碳·14，即"C，特定而言 為可用於有關該等輕易合併和方便偵測之目的上。 利用奴重之同位素例如氘，即2H之取代，可得到某些由 大代謝穩足性造成之治療好處，例如，增加活體内半衰 /或降低劑量需求，並因此在某些情況中成為較佳之選擇。 利用正子射出同位素，例如"c、1汴、丨5〇和，之取代， ;正子斷層掃描（P〇sitron Emission Topography ; PET) 研究’以檢視受質受體佔有率。 同位素標記之式〗化合物通常可由該等熟習此項技藝者 头之^用技術製備，或利用類似於伴隨著實例和製備法 106557.doc -24 - 1312682 中描述之該等方法利用—適 使用之無標記試劑製備而得。4素標記試劑取代先前 根據本發明之醫藥上可接受溶合物 :可經同位素取代例如。〜丙酮 本發明之特定具體實例包括 及該等醫藥上可接受鹽類、錯合：=:中例舉之化合物
體異構物、代謝物、前驅藥物及其他衍:：。多形物、立 精二:裂療f定精神疾病和情況，例如 慮異，，例如恐慌異常和強迫 ：，，、 荜組人Γ勺入㈣蹈—m di_之醫 梁組0物，包含一有效 I ^匕σ物以有效抑制PD£ 1 〇。 在另一具體實例中，本發明係關於可於治療精神疾病或
包括其中結晶化之溶 、d6-DMSO之該等物 隸合物，例如精神分裂症、妄想性疾病和藥物 2精神病；焦慮異常例如恐慌異常和強迫症；以及活動 異常疾病，包括帕金森氏症和亨丁頓舞蹈症包含一有效旦 之式I化合物以有效治療該疾病或情況。 里 可根據本發明加以治療之精神疾病實例包括(但不限於） 精神分裂症’例如妄想型、錯亂型、僵直型、混合型或潛 休型之精神分裂症；類精神分裂症；分裂情感障礙，例如 幻心型或憂鬱型之分裂情感障礙；妄想症；物質引發精神 病；例如酒精、安非他命、安非他命、大麻、古柯驗、迷 幻劑、吸入劑、鴉片或笨環利（即天使粉）引發之精神病；妄 106557.doc -25- 1312682 t型性格違常，以及分裂型性格違常。 可根據本發明加以治療之活動異常疾病實例包括（但不 限於)選自亨丁頓舞蹈症和相關於多巴胺促效劑治療之運 動障礙、帕金森氏症、下肢靜止不㉟症候群和特發性震顏。 其他可根據本發明加以治療之疾病為強迫症、妥瑞氏症 (Tourette's syndrome)和其他抽動障礙。 在另-具體實例中，本發明係關於治療哺乳動物焦慮症 :焦慮情況之方法，該方法包含投藥予該哺乳動物一有效 量之式I化合物以有效抑制PDE 1 〇。 本發明亦提供治療哺乳動物亦提供治療焦慮症或焦慮情 況之方法，該方法包含投藥予該哺乳動物一有效量之式“匕 合物以有效治療該疾病或情況。 可根據本發明加以治療之焦慮異常實例包括(但不限於) 恐慌症’·廣場恐懼症；特定恐懼症；社交恐懼症；強迫症; 創傷後壓力症：急性壓力症；以及廣泛性焦慮症。 本發明另提供治療哺乳動物包括人類之藥物成癌之方 法’例如酒精、安非他命、古柯驗或鶴片成瘾，該方法包 含投藥予該哺乳動物一有效量之式Η 匕。物以有效治療藥 物成痛。 本發明亦提供治療哺乳動物包括人 頌I樂物成癮之；ί 法，例如酒精、安非他命、古柯驗< — 片成瘾，該方法έ 含技樂予該哺乳動物一有效量之式 。化合物以有效抑讳 藥物成瘾」如本文中所使用 思才日對藥物之不正常渴 106557.doc -26- 1312682 望並且其特欲通常為動機失調，例如強迫服用渴望藥物 以及強烈樂物渴望之發作。 、本發明另提供治療哺乳動物，包括人類，一種疾病之方 法l 3以；主思力和/或認知缺乏為症狀之疾病，該方法包 含投藥予該哺乳動物-有效量之式工化合物以有效治療該 疾病。 本發明另提供治療哺乳動物，包括人類，—種疾病或情 況之方法’包含以&意力和/或認知缺乏為症狀之疾病，該 方法包3技藥予該哺乳動物一有效量之式z化合物以有效 抑制PDE10。 本發明亦提供治療哺乳動物，包括人類，—種疾病或情 況之方法，包含以注意力和/或認知缺乏為症狀之疾病，該 方法包含投藥予該嗜乳動物一有效量之式ί化合物以有效 治療該疾病或情況。 術語「注意力和/或認知缺乏」如本文中「包含以注意力 • 和/或遇知缺乏為症狀之疾病」所使用係指-特定個人比其 他同年齡族群個人，在一或多項認知方面，例如記憶力、 智能或學習和邏輯能力，低於正常功能。「注意力和/或認 2缺乏」亦指在任何特定個人上其—或多項認知方面之功 降低例如發生在年齡相關之認知能力下降。 包含以注意力和/或認知缺乏為症狀且可根據本發明治 療之疾病實例為癡呆症，例如阿兹海默氏症（Aizhei聽,S aSe)夕_人中風癡呆症（血管性癡呆症）、酒精性癡呆症 或其他藥物相關之癡呆症、相關於顧内腫瘤或腦部創商之 106557.doc -27- 1312682 癡呆症、關於亨丁頓舞蹈症或帕金森氏症之癌呆症，或 AIDS-相關癡呆症；譫妄；記憶力喪失疾患；創傷後壓力症； 智能遲缓；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表 現障礙U主意力缺乏/過動障礙；以及年齡相關之認知能力 降低。 本發明亦提供治療哺乳動物包括人類情緒障礙或情緒發 作之方法’包含投藥予該哺乳動物一有效量之式他合物以 有效治療該疾病或發作。 本發明亦提供治療哺乳動物包括人類情緒障礙或情緒發 作之方法，包含投藥予該哺乳動物一有效量之式〗化合物以 有效抑制PDE10。 可根據本發明加以治療之情緒障礙和情緒發作之實例包 :(但不限於）輕％、中度或重度型之重鬱發作期、狂躁或混 5 If緒發作期、輕度狂躁情緒發作期；具有非典型特徵之 憂營發作期；具有憂鬱特f之憂鬱發作期；具有僵直特質 之憂鬱發作期，產後起始之情緒發作期；中風後憂鬱症； 重鬱症，低洛性情感；輕度憂鬱症；經前焦慮症；精神分 :症後抑鬱障礙；重鬱症加上精神病，例如妄想症或精神 刀裂症，踪鬱症，例如第1型躁鬱症、第II型躁鬱症以及循 環情緒症。 、本么月另提供治療哺乳動物包括人類神經變性疾病或情 上法包含投藥予該哺乳動物一有效量之式丨化合物以 有效治療該疾病或情況。 ^另提供治療哺乳動物包括人類神經變性疾病或情 106557.doc !312682 —有效量之式I化合物以 況之方法，包含投藥予該哺乳動物 有效抑制PDE10。 如本文中所使用，且昤# 陈非另有說明，否則「神經變性疾 病或情況」係指因中柩神經系a、 评，工系統中神經元功能障礙和/或死 亡所造成之疾病或情況。該等 寻疾病和情況之治療可利用一 種藥劑之投藥而加以促進，並 ， 八了在該等疾病或情況中預防 具危險神經元之功能障礙哎羿 飞死亡’和/或利用可代償因具危
險神經元之功能障礙或死亡 4成之功能喪失之方法而強 化文傷或健康神經元之功能。 刀月b術浯「神經營養劑」如本文 中所使用’係指具有該等性質中 藥劑。 寺&質中-些或全部性質之物質或 可根據本發明加以治療之 燹注疾病和情況之實例 括（但不限於）帕金森氏症•亨 叶n. Λ 了丁頓舞蹈症，癡呆症，例如阿 茲海默氏症、多次中風癡呆症 癡呆症’和前顧癡平症.相關Μ 療呆症）、A ί D S -相關 】顳麋呆症’相關於大腦創傷之神經
相關於中風之神經退化疾病. 退化疾病， 疋化展届，相關於大腦栓塞之 疾病’·低血㈣發之神經退 ，二 妯诚、g儿— 仰關於韻癇性發作之 、…匕疾病；相關於神經毒素中毒之神經 及多系統萎縮症。 疾病，以 在本發明具體實例中，哺乳動物包括 病或情況包含紋狀中棘神經元神經退化心之神經變性疾 f本發明另-具體實财，神經變性疾 頓舞蹈症。 飞h况為予丁 妄μ丨生疾病和藥物 本發明亦提供可用於治療精神疾病 106557.doc -29· 1312682 引發精神病；焦慮異常、活動異常疾 變性疾病、肥胖症和㈣^ ㈣異i神經 r』 矛樂物成癩’之醫藥組合物，包含一有 效1之式工化合物μm 含有 發亦提供治療選自精神疾病、妄想性疾病和藥物引 :丙，焦慮異常、活動異常疾病、肥胖 兮… 等疾病之方法，該方法包含投予-有 效里之式I化合物以治療該疾病。 本發明«供治_自下_隸叙群之方法 海默氏症、多次中風癡呆症（血純癡呆症）、酒精 性癡呆症或其他筚勒^ Μ # 相關癌呆症、相關於顧内腫瘤或大腦 遺J傷癡呆症、相關於亨丁 @無 關了丁頓舞鈿症或帕金森氏症之癡呆症 s•相關癡呆症；譫妄；記憶力喪失疾患；創傷後壓力 症，智能遲緩；學習障礙，例如閱讀障礙數學障礙或書寫 表現障礙；注意力缺乏/過動障礙；年齡相關認知降低、輕 微、中度或重度型之重鬱發作期；狂躁或混合情緒發作期； 輕度狂躁情緒發作期；具有非典型特徵之憂#發作期具 有憂鬱特質之憂鬱發作期；具有僵直特f之憂t發作期；、 產後起始之情緒發作期；中風後憂鬱症；重#症；低落性
If感’輕度憂鬱症，經前焦慮症；精神分裂症後抑鬱障礙； 重鬱症加上精神病，包含妄想症或精神分裂症；躁繁症包 含第I型躁鬱症、第II型躁鬱症、循環情緒症、帕金森氏症； 予丁頓舞蹈症；癡呆症、阿茲海默氏症 '多次中風癡呆症（血 管性癡呆症）、AIDS-相關癡呆症、前顳癡呆症；相關於大 腦創傷之神經退化疾病；相關於中風之神經退化疾病；相 106557.doc •30· 1312682 關於大腦栓塞之神經退化 农病，低血糖引路 病，·相關於癲癇性發作之神經退 發之神經退化疾 中毒之神經退化疾病，·多 、，相關於神經毒素 ’宁、、’死要Ι/s症、容相荆 僵直型、混合型或潛钬刑少1 女心型、錯亂型、 飞腎休i之精神分裂症； 幻想型或憂鬱型之分裂情感 、月神为裂症； 病；酒精、安非他命、大蔚、 質引發精神 L古柯驗、逑幻劑、肥胜Λ 吸入劑、鸦片啖！援刹 肥胖症、 乃·^本環利（即天使粉）引發之精 格料，·以及分裂型性格料，該方法包予 之式I化合物以有效治療該等疾病。 予有效篁 本發明亦提供治療精神疾病 神病.隹庸里杳 女^〖生疾病和樂物彳丨發精 丙’、、尤常、活動異常疾病、情緒障礙、 病、肥胖症和藥物成瘾之方法，該方法包含投予 f 之式1化合物以抑制PDE10。 置 術語「烧基」’如本文中所使用’除非另外說明，否則包 括具有直鏈或支鏈基團之飽和單價烴基基團。烧基基圏之 實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基和第三_丁 基0 術語「烯基」’如本文中所使用，除非另外說明，否則包 括具有至少一碳—碳雙鍵之烷基基團，其中烷基如上= 義。稀基之實例包括（但不限於）乙烯基和丙烯基。 術語「炔基」’如本文中所使用，除非另外說明，否則包 括具有至少一碳—碳三鍵之烷基基團，其中烷基如上定 義。炔基基團之實例包括（但不限於）乙炔基和2_丙炔基。 術語「烷氧基」’如本文中所使用’除非另外說明，如本 106557.doc •31- 1312682 文中單獨使用或作為另-基團之部分，否則係指連結一氧 原子之烷基團。 術語「院基硫」如本文中所使用，除非另外說明，如本 文中單獨使用或作為另-基團之部分，否則包括任何經由 —硫原子連結之上列烷基基團。 術語「鹵素」或「i基」如本文中單獨使用或作為另一 基團之部分，係指氣、溴、氟和碘。 術語「鹵烷基」如本文中所使用，除非另外說明，否則 係指至少一個連結之。烷基基團之齒基。齒烷基基團之實 例包括（但不限於）三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基和氟甲基 基團。 術語「環烧基」，如本文中所使用，除非另外說明，否則 包括非芳香族飽和環烷基基團，其t烷基如上定義。環烷 基之實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己2 和環庚基。 < Α 術語「芳基」’如本文中所使用，除非另外說明，否則包 括利用除去一個氫而衍生自芳香性烴基之有機基，例如苯 基、萘基、節基和苐基（flu0renyl)。「芳基」涵蓋稠合環基 團’其中至少有一環為芳香性。 土 術語「雜環基」、「雜環烷基」及類似術語，如本文中所 使用，係指含有一或多個雜原子之非_芳環基團，較佳地從 一至四個雜原子，較佳地每個原子係選自氧、硫和氮。本 發月之雜環基團亦可包括由一或多個氧基團取代之環系 統。非—芳雜環基團之實例為吖丙烷基、氮咀基、吡咯啶 106557.doc -32. 1312682 _ 〇啶基、氮呼基、哌畊基、12,3,6-四氫吡啶基、環氧 乙烧基、氧雜環丁烧基、四氫°夫喃基、四氫嘆吩基、四氫 比南基、目氫硫吡喃|、嗎啉、硫嗎琳、硫氧陸圜基 ( 叮1) °比咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、 二氧陸圜基、i，3_二氧戊環基、対琳基、二氫吼喃基、二 氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、 3_氮二環并基、3_氮二環并[4·1·〇]餘基、噎琳 畊基、嘴啶基、Μ_二吟螺并[4·5]癸基、U-二崎螺并[4.4] 壬基、1，4-二呤螺并[4.3]辛基和丨，4_二噚螺并[42]庚基。 術語「雜芳基」，如本文中所使用，係指含有一或多個雜 原子之芳香性基團（較佳為氧、硫和氮），較佳地從一至四個 雜原子。含有一或多個雜原子之多環基團，其中該基團中 至少有-個環為芳香性’其為一「雜芳基」基團。本發明 雜芳基基團亦可包括用-或多個氧基團取代之環系統。含 有一三級氮之雜芳基基團亦可另外由氧來取代（即Ν_氧化 物）。雜芳基基團之實例為吡啶基、嗒畊基、咪唑基、嘧啶 基、吡唑基、三唑基、吡畊基、喹啉基、異喹啉基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、異崎唑基、噻唑基、嘮唑基、異噻 唑基、吼咯基、吲哚基、苯咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、 吲唑基、吲哚啉基（indolizinyl)、酞醯啡基。三畊基、異吲 #基K基U坐基H基' π夫咱基、苯并咬咱 基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯咩唑基、 喹唑啉基、喹喏啉基、嗉啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、 二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吼啶 106557.doc -33· 1312682 基（furopyridinyl)、吡咯并嘧啶基（pyrolopyrimidinyl)和氮 〇引 嗓基。為了清楚說明，術語雜芳基包括式I中取代基2中之 該雜芳基結構（即含有Y之該雜芳基結構）。 除非另外說明’否則術語「一或多個」取代基，或「至 少一個」取代基’如本文中所使用，係指從一至基於可得 結合部位可能最大數目之取代基。 除非另外說明，否則所有衍生自烴基之前述基團可能含 有最高約1至約20個碳原子（例如Cl_C2G烷基、C2_C2G烯基、 烷基、3_2〇員雜環烷基；芳基、5_2〇員雜芳 基等）或1至約15個碳原子（例如Ci-Ci5烷基、c2-C15烯基、 (：3-(：15環烷基、3_15員雜環烷基、C6_Ci5芳基、5_15員雜芳 基等）’或1至約12個碳原子，或i至約8個碳原子，或i至約 6個碳原子。 「神經毒素中毒」係指由神經毒素造成之中毒。神經毒 素是可能造成神經死亡並因此造成神經傷害之任何化合物 或物貝。神經毒素之實例為酒精，懷孕女性酗酒可能造成 新生兒之酒精中毒以及神經傷害，即所謂的胎兒酒精症候 群。神經毒素之實例包括（但不限於）藻胺酸（kainie acid)、 多摩酸（d〇moic acid)和亞克洛米力酸（ac_eiic心）；特定 权蟲劑例如DDT ·’特定除蟲劑，例如有機磷酸酯類；揮 發性有機溶劑’例*六碳（例如甲苯）；重金屬（例如船、汞、 石申和鱗）；紹；用以作為武器之特定化學物質，例如检劑 (Agent 〇range)和神經性毒劑（Nem ;卩及神經毒性抗 癌藥劑。 106557.doc -34· 1312682 如本文中所使用，術語「選擇性PDE10抑制劑」係指一 物質，例如一有機分子，其可有效抑制來自PDE10族之酵 素至比來自PDE 1-9族和PDE11族更大之酵素量。在一具體 實例中，選擇性PDE10抑制劑為一物質，其為例如具有可 抑制PDE10之Ki值之有機分子，亦即少於或約為1/10 Ki值， 使該物質可用於抑制任何其他PDE酵素。換言之，該物質 可抑制PDE10活性至與用於任何其他PDE酵素需要之濃度 約1/10或更少之濃度相同之程度。 通常，如果一物質具有低於或約1 0 μΜ之Ki值，較佳為低 於或約0.1 μΜ，該物質可視為能有效抑制PDE10活性。 可鑑定出「選擇性PDE 10抑制劑」，例如，可將一物質抑 制PDE10活性之能力和其抑制來自其他PDE族之PDE酵素 之能力做一比較。例如，可分析一物質抑制PDE 10活性之 能力，以及抑制 PDE1A，PDE1B，PDE1C，PDE2，PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9和 PDE11活性之能力。 術語「治療」，如在「治療疾病之方法」中，係指消除、 減輕或抑制該等疾病之進展，其係為應用該術語之疾病， 或該疾病之一或多種症狀。如本文中所使用，該術語視病 人之強況而定亦涵蓋預防該疾病或與其相關之任何症狀， 以及減輕該疾病之嚴重度或發病前之任何症狀。「治療」如 本文中所使用，意指預防疾病之復發。 例如，「治療精神分裂症，或類精神分裂症或分裂性情感 疾病」，如本文中所使用，亦涵蓋治療該疾病之一或多種症 106557.doc -35- 1312682 狀（正性症狀、負性症狀或其他相關特f)，例如治療與& 關之妄想和/幻覺。精神分裂症和類精神分裂症和分裂性情 感疾病症狀之其他實例包括錯亂型言語、情感表現平淡 (affective flattening)、貧語症（心㈣、性快感缺失 (an11—)、不適當情感、不愉快情緒(dysPh〇ric mood)(例 如’憂鬱、焦慮或生氣形式之情緒)，以及—些認知功能障 礙之症狀。 術語「哺乳動物」，如本文中斛 所使用’係才曰任何r哺乳動 物」類之成員’包括（但不限於）人類、狗和描。 本發明化合物可以單一濟丨晉志之去杰丨旦 — I或多重劑量，單獨投藥或和 醫藥上可接受載劑組合投筚 仅樂通用之醫藥上載劑包括惰性 固體稀釋液或填充劑、盖苗p .·，、囷水〉谷液和多種有機溶劑。因此 形成之醫藥組合物之後P紙 曼已，A可以多種劑型投藥，例如旋 劑叙劑口含片、液體製備物、糖漿、可注射溶液及盆 類似物。該等醫藥組合物可視情況含有其他添加成分，例 如調味劑、結合劑、觥 d賦形劑及其類似物。因此，本發明化 合物可經調配用；^ σ HE Λ ^ 於服、口含、鼻内、注射（例如靜脈注射、 肌肉内注射或皮下注 射）、！皮（例如貼布）或直腸投藥，或 以適用於吸入或噴入投藥之方式調配。
；U又藥’該醫藥 '组合物可採用⑰齊1或膠囊形式， 其係可利用習用之古、土上 A 法加上醫藥可接受賦形劑製備而成，
例如結合劑（例如猫M " 玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥 基丙基甲基纖維古 、素），填充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸 鈣）；潤滑劑（例如硬脂 月曰敲鎂、滑石粉或矽膠）；崩解劑（例如 106557.doc -36· 1312682 馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉）；或增濕劑（例如十二貌硫酸 納）。該等錠劑可依照熟習此項技藝者熟知之方法加上糖 衣。用於口服投藥之液體製備物可採用例如溶液、糖聚或 懸浮液之形式，或者可做成乾產品以用於和水或其他適用 媒液在使用前加以組合。該液體製備物可利用習用之方法 和醫藥上可接受添加物’例如懸浮劑（例如山梨醇糖漿、甲 基纖維素或氫化食用油）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯橡膠
樹），非水媒液（例如杏仁油、油性酯類或乙醇）；以及防腐 劑（例如甲基或丙基對_羥基苯甲酸甲酯或丙酯或己二烯酸） 製備而得。 對於口含投藥，該組合物可採用錠劑或口含片之形式 並以習用之方法調配而成。 本發明化合物可經調配以用於注射之腸道外投藥，包括 利用s用^：導管技術或灌《主、法。用於注射之調配物可製成 單位劑型，例如安瓿或多劑量容器’並含有添加之防腐劑。 其y採用&懸浮液、溶液或乳化液在油性或水性媒液中之 該等形式並可含有調配劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散 劑。另一選擇為該活性成分可以粉劑形式在使用前和適用 之媒液例如無菌無熱源質水進行重組。 當需要一產物溶液時，可將分離之内含物錯合物，以羞 生用於口服或注射投藥至病人時所需強度之溶液足夠之， 溶解在水中（或其他水性介質）。料化合物可調配用於快速 分散劑（⑽）’其經設計可在口腔内釋放出活性成分。該筹 物質經常可利用快速溶解明膠基質調配而成。該等劑型已 106557.doc -37- !312682 為吾人所熟知並可用於偯详虑 + 於傳送廣泛之樂劑。最快速之分散劑 型為利用明膠作為載劑或結構成形劑。典型而言，明膠可 用於給予劑型足夠強度以預防除去外包裝時發生斷裂，作 疋一旦放人σ巾’該明膠可使該劑型立即溶解。另外，有 多種澱粉可使用以得到相同作用。 本發明化合物亦可調配成直勝 、 取直勝，、且5物，例如栓劑或滞留 型灌腸劑，例如含有習用之栓劑 曰π μ丞質，例如可可奶或其他
甘油醋。 對於鼻内投藥或吸人投藥，本發明化合物可方便地以溶 液或懸浮液之形式從加壓喷鼻器即經病人擠壓或加壓而傳 送，或以氣霧劑由加磨器或喷霧器中噴出傳遞’並使用適 用之推進劑，例如二氯二氟甲烧、三氯氟甲燒、二氯四氟 乙院、二氧化碳或其他適用之氣體。在加麼氣霧劑之案例 中，該劑量單位可藉由使其可提供一可輪送定量藥劑之值 而決定。加壓器或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮 液。用於吸入劑或吹入劑之膠囊和g狀物（例如由明膠製得） 可、’’呈調配3有本發明化合物之粉末混合以及適用之粉劑基 質’例如乳糖或澱粉。 用於治療發生在一般成人身上之上述情況（例如偏頭痛） 之噴霧調配物較佳為經過安排，使得每次定量劑量或「噴 出」之噴務含有約20 mg至約1〇〇〇 mg之本發明化合物。每 曰整體噴霧劑量應在範圍約100 mg至約1〇 mg。每日可投藥 數次，例如2、3、4或8次，每次提供例如，1、2或3劑量。 用於口服、注射、直腸或口含投藥於一般成年人以治療 106557.doc -38- 1312682 述if况之本發明化合物每日預定劑量，可投藥之每一單 位d里係從約0·01 mg至約2000 mg，較佳為從約0.1 mg至約 200 mg之式I活性成分，例如’每天1至4次。 目前有些分析測定法可用於篩檢出可用於抑制環核苷酸 水解之物質，其係利用PDE 10和來自其他基因族之pDE。 用於該分析測定法中之環核苷酸受質濃度為Km濃度之 3以在不同酵素間比較其ι〇5〇值。pde活性可利用如前 述之Scmtillation Proximhy Assay (⑶八卜基之方法加以測 量（Fawcett et al.，2〇〇〇)。pDE抑制劑之作用可利用檢測固 定量之酵素（PDEs 1-11)以各種不同物質濃度和低受質存在 下而決定，如此該IC5〇接近Ki(eGMP或cAMP以3 : 1之比例 在1/3 Km之濃度標記至[3h]_標記上）(> 最終之分析體積利用 分析緩衝液〔50 mM叁緩衝液-HC1 pH 7.5、8.3 mM MgCl2、 1 mg/ml牛血清蛋白]調配至100 μι。可利用酵素起始反應， 其在30°C下培養30-60分鐘以得到< 30%受質周轉利用率並 利用50 μΐ釔矽膠SPA珠（Amersham)(含有分別用於PDE 9和 11之3 m Μ未標記環核苷酸）使反應終止。使培養盤重新密封 並震盪20分鐘，之後將珠子放置在黑暗中3〇分鐘後，以
TopCount微板計數器計數（Packard, Meriden，CT)。轄射活 性單元可轉換成未受抑制控制（1 〇〇%)之百分比活性，點出 抗抑制劑濃度’而且抑制劑IC5 〇值可利用「擬合曲線」微軟 Excel (the "Fit Curve’，Microsoft Excel)延伸得到。 利用該分析測定法’本發明化合物可經決定而具有— ICso可用於抑制低於約10微莫耳之PDE10活性。 106557.doc -39- 1312682 本發明亦關於裝備式I之化合物。本發明亦提供用於合成 式I之化合物之方法。例如，本發明提供用於形成式1化合物 之方法.，包含使式Π化合物反應之步驟，
含有一甲氧基甲基-二甲基胺和肼或經取代肼（例如 R20-NHNH2 ’其中r2。為烷基）。 本發明亦提供可用於形成式J化合物J之方法，包含使式 III化合物反應之步驟，
含有草酸二甲酷； 軸和式HET -nhnh2之肼。 本發月亦提供形成式1化合物之方法，包含使式IV化合物 反應之步驟
ET2 I06557.doc 1312682 含有二曱氧基甲基-二甲基胺和肼或經取代肼。 本發明亦提供形成式I化合物之方法，包含使式v化合物 反應之方法
含有式VI化合物
其中Q為羥基或鹵化物。 【實施方式】 流程圖1描述製備吡唑類之本發明化合物。經取代酚和2-甲基氯啥淋之院基化作用提供希望之鍵（ether)。該酯類之 水解反應並利用亞硫醯氯處理可提供希望之氯酸。Ο,Ν-二 甲基經基胺氯化氫之加成反應可提供用於偶合之Weinreb 醯胺（Weinreb et al，Tet Lett·，1981, 22 (39) 3815)。利用 4-甲基°比唆（4-picoline)和LDA產生陰離子，接著加入Weinreb 醯胺得到酮，之後該酮可利用二甲氧基甲基-二甲基胺於回 流時處理，以形成烯胺嗣（enaminone)中間物。接著利用各 106557.doc -41 - 1312682 種肼類處理得到吡唑類似物，因此得到多種比例之此兩種 異構物。該等異構物可經由結晶化、Biotage MPLC、製備 型TLC或製備型HPLC而分離。該反應流程圖通常用於經取 代酚類、經取代喹啉和經取代肼之多種起始反應。 流程圖1
另一選擇為經取代°比°坐化合物可NH吡唑之烷基化作用
製備而得。—組情況為在溶劑例如二甲基甲醯胺中，利用 奴酸铯作為驗並用炫基函化物作為親電子劑。有些反應需 要加熱。 106557.doc -42- 1312682 流程圖2
2流程圖3中所描述，多種雜環類可由烯胺酮中間物製備 侍。嘧啶類可利用在乙醇和乙氧基鈉存在下和經取代甲 醯胺一起加熱製備而得。異哼唑類可利用在乙醇/乙酸中加 …、歸lie酮和經基胺製備而得。在異号唾例中只有一種異構 物形成。利用和-胺基吼洛類、胺基咪唾類或胺基三唆類一 起加熱，可形成6_5 二環系統。 I06557.doc •43· 1312682 流程圖3
環類例如3 5 -甲其3 可根據流程圖4製備。甲基雜 多種4·吡啶基雜環取 例，…W尹基…利用二異丙基醯 胺化經（mhiw diiS0pr0pyI amide)去保護並加入Weinre_ 胺（Weinreb et al，Tet Lett” 1981，22 (39) 3815)以提供希望 之鲖。利用二甲氧基甲基-二甲基胺和肼做後序處理以提供 雜環吡唑類。嘧啶類和異噚唑類亦可如流程圖3中所描述製 備而得。 106557.doc -44 - 1312682 流程圖4
OMe 1) 、Nl〇Me 回流 _I_ 2) NH2NHR
Ν-»比啶基吡唑可根據流程圖5製備而得。起始酮類可利用 如流程圖1描述之盼類燒基化作用製備而得。利用二甲氧武 甲基-一曱基胺處理該酮類，接著加入4 -0比咬基肼（參見j Med_ Chem· 2002, 45 (24) 5397)以提供希望之化合物。其他 用於4-吡啶基之雜環取代作用可利用必要之肼製備而得。 流程圖5
如流程圖6中所描述，3 文獻方法製備而得（參見j -經取代-N-。比咬基D比唾類可利Med· Chem. 2004, 47, 2180)。 用 將 106557.doc -45- 1312682 苯乙酮（根據流程圖1製備）利用甲氧基鈉和草酸二 —T S曰處 理’以提供酯中間物。加入4-»比唆基肼（參見j. Med 2002, 45 (24) 5397)，以提供在3位置帶有酯之吡唑。該酯 可利用水解反應以及和胺類之偶合轉變成醯胺類。其可利 用還原成醇類和烷基化反應轉變成酯類。胺之形成可利用 醯胺之形成’接著利用還原反應或轉變成醛類，接著利用 還原胺化作用。所有該等轉變皆可利用該等熟習有機化學 技藝者已知之方法達成。 流程圖6
苄基中間物可利用流程圖i中所示之方法製備而得。苄基 鍵可經由虱氡覆蓋翻催化劑例如在碳上之始或氫氧化始在 多種溶劑中經過處理而除去。該酚然後可利用氯化甲苯在 丙酮中和碳酸鉀一起加熱而加以烷基化。同時可將光伸化 # (Mitsunobu chemistry)(Hughes5 D.L., The Mitsunobu Reaction.
Organic Reactions. Vol. 42. 1992, New York. 335-656.)應用在紛 類和醇類之偶合上。 106557.doc -46 · 1312682 流程圖7
or |\j 化物或醇類Λ古仓 貝馬市售可得 匁很夕卞 知。热習此項技藝者已知 戈為 醚、酸成醛之I1"該等中間物之一般方法 呢k或搭之還原形成醇類。 备儿 ^ 往斤為卞基部位利用 虱化硒進行軋化作用描 、萝E 用以k供一醛，亦即接著利用硼氫化
.m ^ ρ ... 飞為參考文獻 < '、。卞基鹵化物可經由鹵化反應形成（參見syn. Com 1995, 25 (21) 3427-3434) β 106557.doc -47- 1312682 流程圖8
X=C 或.N
1) Se02, 140 〇C 二"号烷
2) NaBH4, EtOH
X=C 或 N
X=C 或 N
二氣甲烷 回流
三唑類似物可利用& # 不J用多種方法製備而得。有一種方法描述 在流程圖9。將一腓妥丨丨田_ w 聊利用一甲基甲醯胺二甲醛處理形成一中 間物’其後續可經脸·^ 〇<** m -fe或本I*利用加熱和加入醋酸加以處 理，提供1，2,4 王尖貝（麥見〇rg. Lett，2004, 6 (17)，2969-2971)。 Εΐ域異構物三嗤麵rjp去丨丨田 叹類ΊΓ利用父換起始物質之官能基 (functionality)製備而得。 流程圖9
其他一唑異構物可根據流程圖1〇利用曱醯胺開始並用二 106557.doc -48· 1312682 甲基甲醯胺二甲醛處理接著利用芳肼之加成製備而得。區 域異構物三唑類可利用 乂換起始物質之官能基 (functionality)製備而得。 流程圖1 0
MeO R1
經轉化之酮異構物可根據流程圖㈣備而得^ al. JACS，1988, 110, 4008.)。將該起始經和膦酸鹽偶合以提 供浠胺酮1該稀㈣水解提供希望之_類 '然後該嗣可 根據流程圖1、2和3得到利用而提供希望之化合物。
流程圖11
流程圖描述用於合成4,5.二芳基十坐之方法。在說明案 例中，將4-f氧基_苯甲酸和4_甲基笨亞續酸和甲醯胺一起 加熱產生經取代曱醯胺（如上示）。該轉化為參考文獻中已知 106557.doc -49- 1312682 (L Med Chem·，2002, 45, 1697)。甲醯胺在一反應中之脫水 反應可由POCI3調節得到異氰酸對甲苯磺酸甲酯。該類化合 物可利用越和鹼處理產生噚唑。在說明案例中，將異氰酸 對甲苯石黃酸甲酯以異菸鹼酸醛和碳酸鉀處理。該反應之產 物為噚唑，其係在噚唑環之4_位置具有4_苄氧基苯基基團， 以及在5-位置具有4-吡啶基取代基。該等取代基可簡單地利 用不同之芳基-醛類於順序中步驟一和三經其他芳基基團 取代。芳基。苄氧基基團之斷裂可由觸媒氫化法之標準方 法達成，且得到之酚可利用烷基齒化物，例如2_(氯甲基） 喹琳，和DMF中之氟化錄處理而輕易地加以燒基化。該方 法並不限於用以說明之案例，因為苯基和吡啶基環之相對 位置可互換，且該等環可包含多種芳基基團，其係表現出 各種取代模式。 流程圖12
流程圖13描述製備4,5'經取代吟嗤之方法，其係在十全環 2-位置具有烷基取代。在說明案例中，丨彳心苄氡基-苯基）_2 吡啶-4-基-乙酮可根據傳統方法利用溴之醋酸溶液處理而 106557.doc •50- 1312682 經溴化。該產物_溴丙酮然後可經醋酸銨和醋酸鈉之醋酸 溶液處理’產生甲基_經取代料環，如專利文獻揭示㈣ 9513067)。該甲基基團可利用其他烷基基團取代。例如， 乙酸銨、乙酸鈉和乙酸之取代將產生乙基基團取代。苄氧 基基團之斷裂可利用觸媒氫化法標準方法達成，且得到之 酚可利用烷基_化物處理而輕易地加以烷基化，如上述。 該方法並不限於用以說明之案例，因為苯基和n比咬基環之
相對位置可互換，且該等環可包含多種芳基基團，其係表 現出各種取代模式。 流程圖13
流程圖14之步驟丨為亞胺形成/雜環形成。式〗化合物2八， 其中R1為烷基、苄基或烯丙基’可利用4_吡啶甲醛在溶劑 例如甲苯之溶液濃縮並加熱至回流，並裝有Dean_stark裝置 以除去水分約40小時。除去甲苯後，將粗製亞胺和甲苯磺 酸甲基異氰化物和一鹼例如石炭酸鉀纟^-二甲氧基乙烷和 曱醇溶劑混合液中混合，並在回流時加熱約3小時以得到 3A。 106557.doc -51 - 1312682 流程圖14之步驟2為酚去甲基作用。如R1為甲基，去甲基 作用可和三溴化硼（BBj*3)在非配位溶劑中，例如亞甲基氯， 於約20-40°C作用約3-48小時，其中較佳為約24小時，以得 到4 A。如R2為苄基，去炫基作用可和純三氟醋酸以及苯甲 醚在溫度約75°C作用約3_48小時，其中較佳為約24小時’ 以得到4A。如R1為烯丙基，去烷基作用可和鈀觸媒，例如 醋酸鈀之二氯鈀雙（三苯基膦），其中二氯鈀雙（三苯基膦） 較佳，以及一還原劑’例如正_丁基甲酸銨，在一溶劑中， 例如四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、亞甲基氯或一烷醇，其中丨，2-二氣乙烷較佳，在一溫度範圍從2(rc至7rc作用，得到4A。 流程圖14之步驟3為酚烷基化作用。將4八利用一鹼，例如 碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋、氫化鈉或氫化鉀，其中碳酸鉋 或氫化鈉較佳，在溶劑例如四氫呋喃、丨，2_二甲氧基乙烷、 N，N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N_曱基吡咯啶酮或二 甲基亞砜’其中二甲基亞砜或N，N•二甲基曱醯胺較佳，在 溫度從約20。〇至70。(；，其中約2VC較佳，加以處理約3_48 小時’其中較佳為約24小時，得到1 a。 流程圖14之步驟4為咪唑去質子化作用/親電子截留。可 利用一鹼，例如二異丙基醯胺化鋰或2,2,6,6_四甲基哌啶 鋰，其中二異丙基醯胺化鋰較佳，在一溶劑，例如四氫呋 喃，在溫度從約_78。〇至(TC，其中約_2〇。(：較佳，處理3A， 約5分鐘至30分鐘，其中約10分鐘較佳，接著加入希望之親 電子劑R3-I，得到3B。 流程圖14之步驟5為酚去烷基作用並使用和上列步驟二相 106557.doc •52· 1312682 同之方法產生4B。 流程圖14之步驟5為酚烷基化作用並使用和上列步驟3相 同之方法產生1B。 流程圖14
流程圖15之步驟1為胺之醯基化反應，以形成醯胺。化合 物2A，其中R1可為甲基、苄基或烯丙基，可利用氣酸（acid chloride)或羧酸，在一偶合劑存在下，例如三-正-丙基膦酸 酐或一環己基碳二亞胺’其中三_正-丙基膦酸酐較佳，於一 驗存在下，例如氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉、三乙基胺或 二異丙基乙基胺，其中二異丙基乙基胺較佳，在一溶劑系 統中，例如水/亞甲基氣、水/乙酸乙酯、乙酸乙酯、四氫呋 喃或亞甲基氣，其中乙酸乙酯較佳，在溫度從約〇。〇至 50 C ’其中約20°C至30°C較佳，進行處理以得到5 A。 步驟2包含可形成氣化亞胺之氯化反應，其和胺反應以形 成脒，接著利用酸處理以形成咪嗤。化合物5 a可利用氣化 劑例如PCls/POCh在溫度約120。(：處理約4小時。在真空中除 去氣化劑並加入過量之1，1_二乙氧基_2_乙基胺在一溶劑例 如異丙醇之溶液並將該混合物在約23。(3攪拌約5-24小時。 106557.doc •53- 1312682 在真空中除去溶劑並加入濃縮鹽酸和異丙醇並將該混合物 加熱至約90°C約24小時，產生6A。 流程圖15之步驟3為酚去烷基作用。如R1為甲基，去烷基 作用可利用二溴化侧（ΒΒι*3)在非配位溶劑中，例如亞甲基氯 中在約20-40 C作用3-48小時，其中約24小時較佳，以得到 7A。如R2為苄基，去烷基作用可利用純三氟醋酸加上苯甲 醚在溫度約75 C作用約3-48小時，其中約24小時較佳，得 到7A。如R1為烯丙基，去烷基化作用可和鈀觸媒，例如醋 酸鈀之二氣鈀雙（三苯基膦），其中二氣鈀雙（三苯基膦）較 佳，以及一還原劑，例如正·丁基甲酸銨，在一溶劑中，例 如四氫呋喃、1,2-二氣乙烷、亞甲基氯或一烷醇，其中丨，^ 二氣乙烷較佳，在一溫度範圍從2〇〇c至75〇c作用，得到7A。 流程圖15之步驟4為酚烷基化作用。將7入利用一鹼例如碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯 '氫化鈉或氫化鉀，其中碳酸鉋較 佳，在一溶劑中，例如四氫呋喃、丨，2_二曱氧基乙烷、 二甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺、Ν_甲基吼洛淀酮或二甲基 亞礙其中—甲基亞颯較佳，在溫度從約20。〇至70°C，其 中約23°C較佳，加以處理約3_48小時，其中約24小時較佳， 得到1C。 106557.doc • 54 - 1312682 流程圖1 5
喹啉基苯甲醛可和丙酮在回流哌啶存在中進行偶人，以
提供希望之烯烴（olefin)。利用肼處理得到NH-吨- U $。此可 另外利用氫化納和一親電子劑，例如碘甲烧，如，、，# 从處理， 以提供一經取代吡唑類。 流程圖16
瓜程圖17中所描述，將快基和破化物經由S〇nagashil 乍用進行偶合並三漠化硼在：氣^溶液中⑻ 烧基化作用以提…⑶ 氯甲基喧物 基疊氮在密封/中在^二個Μ物1用三甲基石夕烧气 時’以提供希望之三唑。19〇C ^佳約l5〇C處理24_72,j 106557.doc -55· 1312682 流程圖17
一般實驗 如未另外列出，則利用硫酸鎂或硫酸鈉將有機溶液乾 燥。室溫可縮寫為RT。HPLC-MS系統1包含Zorbax Bonus-Rp™ 4·6χ 150 mm 管柱，每分鐘 1 ·0 mL，溶劑 A = MeCN ’ 溶劑 b = 〇· 1 〇/〇 甲酸水溶液，1 : 9 A : B 至 95 : 5 A : B之線性梯度歷經1 〇分鐘，使用裝有二極管排列之
Hewlett-Packard 11 00 HPLC 系統，以及質量偵測器。HPLc 系統2使用3 : 7 A : B至95/5 A : B之線性梯度歷經15分鐘。 當利用RP-HPLC進行純化作用時，shimadzu製備型HPLC儀 器裝置有X-Terra™ 50x50 mm管柱，溶劑A=乙腈，溶劑b =水，每個皆含有0·1°/。三氟醋酸（r酸性情況」）或〇1%濃 縮氫氧化銨（「鹼性情況」），25%-85% A : Β之線性梯度歷 經1 0分鐘。 下列實例可說明本發明。然而，吾人應了解，本發明， 如本文中完整描述以及在申請專利範圍中提及，並不意圖 受到下列實例之詳細描述所限制。 實驗過程 製備物1 106557.doc -56- 1312682 4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲酸甲酯 在2-氯甲基喹啉（2 g，9.3 mmole)之丙酮（47 ml，0.2 M)溶 液中加入4-羥基苯曱酸甲酯（1.42 g，1.0 eq.)和碳酸鉀（3.86 g，3 eq.)。將反應混合物於⑼它在乂下加熱16小時，冷卻至 環境溫度並倒進1N氫氧化鈉（50 ml)/乙酸乙酯（100 ml)中。 進行相層分離並將有機層利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃 縮。在Biotage MPLC中使用5-30%乙酸乙酯/己烷梯度在40 Μ管柱中進行溶離，以提供標題化合物之白色固體（1.66 g， 61%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·18 (d，J=8.7 Hz，1 H)， 8-07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (Μ, 2H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.74 (dt, J = 7.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7-55 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.1, 2 H), 5.41 (s, 2 H)，3.84 (s，3 H); MS : (M+H m/z = 294.2)。 製備物2 4·(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲酸 在4-(喹淋_2_基甲氧基）-苯甲酸曱酯（500 mg，1.7 mmole) 之四氫呋喃（8.5 ml)和曱醇（3 ml)溶液中加入IN NaOH (3.4 ml，2 eq.)。將反應混合物在核境溫度授摔16小時。將5〇 ml 鹽水加到混合物中並用IN HC1將pH值調整至3以提供一白 色沉澱物，將其過濾並乾燥，以提供標題化合物之白色固 體（463 mg, 98%)。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.39 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.81 (Μ, 2H), 7.76 (dt, J=8.3, !·7 Hz，1 H)，7.64 (d，J = 8.3 Hz，1 H)，7_60 (dt，J=7.9, 1.3 Hz> 1 H), 7.12 (M, 2 H), 5.41 (s, 2 H); MS ： (M+H m/z = 106557.doc -57- 1312682 280.2) 〇 製備物3 Ν-甲氧基-Ν-甲基-4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯甲醯胺 在4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲酸（25·98 g，93 mm〇le)溶液 中於A中加入250 ml之亞硫醯氯。反應混合物攪拌3小時並 在真空中將過量之亞硫醯氯除去。將氣酸溶解在四氫咬嚼 (450 ml)中並慢慢加入三乙基胺（5〇ml，4 eq )。將〇 N•二甲 基經基胺氣化風（27g，3 eq·)加入並將該反應授掉18小時。 將反應混合物放置在旋轉蒸發器中以除去該溶劑，並在1N NaOH和亞甲基氯之間分溶、分離、利用硫酸鎂進行乾燥、 過濾和濃縮。將粗製產物經由矽膠過濾，以30_7〇%乙酸乙 酯/己烷進行溶離，以提供標題化合物之棕色油脂（26 26 g， 87%) ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 3.52 (s, 3 H) 3.31 (s, 2H); MS ： (M+H m/z = 323.2) ° 製備物4 2-=比啶-4-基-l-[4_(喹啉_2·基曱氧基）-苯基]-乙酮 在二異丙基醯胺化鐘（1 〇 M)之四氫咬喃溶液中在〇。〇於 Nz下滴加入4-甲基吡啶（7.5 5 ml, 5 eq.)。30分鐘後將陰離子 冷卻至-78°C。在一分離圓底燒瓶將N-甲氧基甲基_4•(嗤 琳-2-基甲氧基）_苯曱酸胺（5.〇，15.5 mmole)溶解在四氫0夫 0南（77 ml, 0.2M)中並在N2中冷卻至-78°C。將1.2 eq.之4 -曱 106557.doc -58- 1312682 基吼咬陰離子滴加到醯胺溶液中。45分鐘後，再加w叫 之4-甲基吡啶陰離子。又經過3〇分鐘之後，滴加入醋酸㈣ ml)並緩慢加溫該反應至環境溫度。將該固體產物（醋酸鹽） 過濾並在飽和碳酸氫鈉和二氣甲烷之間分溶。進行相層分 離，利用硫酸鎮進行乾燥、過遽和濃縮，以提供標題化合 物之棕褐色固體（4.41 g，80%)。iH NMR (4〇〇 MHz，CDci3) § 8.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.93 (m,2 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (dt, J=7.9, l.〇 Hz, 1 H), 7.23 (m, 2 H) 7.07 (m? 2H), 5.42 (s, 2H), 4.19 (s, 2H); MS : (M+H m/z=355_2)。 製備物5 3-二甲基胺基-2-·»比啶-4-基喹啉_2_基曱氧基）_苯基卜 丙稀基酮 在2-°比啶-4-基-1-[4-(喹啉_2_基甲氧基笨基乙酮（4 〇 g, 11.3 mmole)中加入二甲氧基甲基·二甲基胺（1〇 ml)，並將 反應混合物在回流下加熱1小時。經濃縮得到定量產量之標 題化合物’其可用於下個步驟。LC/MS : RT=1.4分鐘，MS : (M+H m/z=410.2) 〇 實例1 2-[-4-(4-"比啶-4-基-2Η-»比唑-3-基）-苯氧基曱基]喹琳 在3 -二甲基胺基-2-°比咬-4 -基-1-[4-(啥琳-2 -基甲氧基）-苯基]-丙稀基酮（9.57 g，27 mmole)之甲醇溶液中加入耕水 合物（3.3 3 g，40.5 mmole)並將反應混合物於回流時加熱1小 -59- 106557.doc 1312682 時。將溶劑蒸發以產生一白色固體。用水和乙醚清洗該固 體。將該固體由熱乙醇/乙酸乙酯（10 ml/g)中結晶，得到8.34 g 之標題化合物（82%)。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.41 (m, 3 Η), 8.16 (s, 1 Η), 7.97 (m, 2Η), 7.86 (s, 1 Η), 7.75 (t, J =7.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.〇6 (d，J=8.3 Hz，1H)，5.38 (s，2H); MS : (M+H m/z=379.2)。 實例2 2-[4-(2-甲基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹 淋 在2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹啉 (1.72 g)之乙醇（20 ml)溶液中加入甲基肼（3.5 ml，1.5 eq.) 和濃縮硫酸（〇. 1 ml)。將反應混合物在環境溫度攪拌1小時 益將溶劑蒸發。將反應混合物在亞甲基氣和飽和碳酸氫鈉 之間分溶。進行相層分離並將有機層利用硫酸鎮進行乾 燥、過濾和濃縮。製備型HPLC層析法提供標題化合物（次 要異構物）之白色固體（0.30 g，17%)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.31 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.80 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.77 (s，1 H)，7.66 (m，3 H)，7.53 (m， 1H)，7.19 (d，J=8.7 Hz, 2 H)，7.11 (d, J=8.7 Hz, 2 H)，7.01 (d, J=6.2 Hz, 2H) 5.40 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)； MS ： (M+H m/z = 393.3) 0 實例3 2-[4-(卜甲基-4-。比啶-4-基-111-。比唑-3_基）_苯氧基曱基]_喧 106557.doc -60- 1312682 嚇· 在2-[-4-(4-»比啶_4-基-2H-"比唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹啉 (1.72 g)之乙醇（2〇 ml)溶液中加入甲基肼（3 5 ml，} 5 eq )和 濃縮硫酸（0· 1 ml)。將反應混合物於環境溫度下攪拌丨小時 並使溶劑蒸發。使反應混合物在亞甲基氯和飽和碳酸氳鈉 之間分溶。進行相層分離並將有機層利用硫酸鎂進行乾 燥、過濾和濃縮。以製備型HPLC層析法提供標題化合物（主 要異構物）之清澈油脂（0.97 g, 56%；)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.44 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.81 (d，J=7.9 Hz，1 H)，7.70 (m，1 H)，7.66 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.53 (m，1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.15 (d, J=5.0, 2H), 7.00 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.93 (s，3H); MS : (M+H m/z=393.3)。 實例4 2-[4-(2-乙基-4-吼啶-4·基_2H_0比唑_3_基）_苯氧基甲基]_喹 琳 依照程序製備hM-d-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧基甲基]-啥琳但取代乙基肼，以提供標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (bs, 2Η), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H)，8.08 (d，J=8.3 Hz，1 h)，7·85 (d, j=7.4 Hz，1H)，7 83 (s，！ H)，7.74 (m，2 H)，7.57 (t，j=7 9 Hz，1H)，7 21 (d，J=8 7 Hz， 2 H)，7.14 (d，J=9.1 Hz，2 H), 7.04 (m，2H) 5.42 (s，2H), 4.03 (q，J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (t，J=7 5 Hz，3H); MS : (M+H m/z= 407.3) ° I06557.doc •61 - 1312682 實例5 2-[4-(l-乙基-4-α比啶-4-基-1Η-α比唑-3-基）-苯氧基甲基]-啥 琳 依照製備2-[4-(1-甲基-4-吡啶基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喹啉之程序但以乙基肼取代’以提供標題化合物。 咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.35 (bs，2H)，8.19 (d，J=8.3 Hz，1 H), 8.07 (d，J=9.1 Hz, 1 H)，7.82 (d，J=7.9 Hz，1H)， 7.73 (t，J=8.3 Hz，1H), 7.67 (d，J=8.3 Hz，2 H)，7.62 (s，1H), 7.55 (t，J=7.9 Hz，1 H)，7.37 (d，J=9.1 Hz, 2H)，7.21 (bs，2 H), 7.01 (d, J=8.7Hz, 2H) 5.39 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.5 Hz, 2H)，1.56 (t, J=7.5 Hz，3H); MS : (M+H m/z=407.3)。 實'扁6 二甲基-(2-{4-°比啶-4_基_3_[4_(喹啉_2-基甲氧基）-苯基]-吼 唑-1-基}-乙基）-胺 依照製備2-[4_(1_甲基_4_11比咬_4 -基比σ坐_3_基）-苯氧 基曱基]-喹啉之程序但以（2_胼基-已基）-二甲基-胺取代，以 提供標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDCl〇 δ 8.44 (dd， J=4.6, 1.7, Hz, 2 H), g.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=B.7 Hz, 1 H), 7.71 (m 2H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 7 Hz> 2H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t'J-6.6 Hz，2H), 2.28 (s, 6H); MS : (M+H m/z=450_4)。 7 二甲基-(2-{4-°比啶_4_基_5_[4_(喹啉_2_基甲氧基）_苯基]比 106557.doc -62- 1312682 0圭-1-基}_乙基）_胺 依照製備2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1Η-吡唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喹啉之程序但以（2-胼基-乙基）-二甲基-胺取代’以 提供標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.35 (d， J=6.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.73 (m 2H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.23 (m，2H), 7.17 (d, J=9.1 Hz，2H) 7.00 (d，J=6.2 Hz，2H)，5.42 (s, 2H), 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.10 (s，6H); MS : (M+H m/z=450.4)。 實例8 2-{4-[-〇比啶-4-基-2-(2,2,2-三氟-乙基）-2H-«比唑-3-基]-苯氧 基曱基}-喹琳 依照製備2-[4-(1-甲基-4-»比啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 基曱基]-喹啉之程序但以（2,2,2-三氟-乙基）-胼取代，以提供 標題化合物。MS : (M+H m/z = 461.2)。 實例9 2-{4-[-"比啶-4-基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-111-°比唑-3-基]_苯氧 基曱基}-喹啉 在2-[-4-(4-。比啶_4-基-211-°比唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹啉 (26.5 g)之二甲基甲醯胺溶液（140 mL)中加入1，1，1-三氟-2-碘-乙烷（21 mL，2.0 eq.)和碳酸鏠（68.3 g，3 eq·)並將反應 混合物於60°C加熱24小時。用水稀釋反應混合物，並用亞 曱基氣萃取三次，用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮。經由 急驟層析法純化，利用5〇/〇甲醇/70%乙酸乙酯/己烷溶離，以 106557.doc -63- 1312682 k供標題化合物20.85 g之8 : 1區域異構物混合物。將製備 型 HPLC 以乙腈（acetonitile)/ 甲醇（98 : 2)在 chiralpak AD 管柱 以流速43 0 ml/min溶離’以提供純標題化合物之游離驗13.4 g° !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.45 (m, 2 Η), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2H), 4.75 (q, J=8.3 Hz, 2 H); MS ： (M+H m/z = 427.1).MS : (M+H m/z=461.2)。 實4^0 卜{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-吡唑-l-基卜 丙-2-醇 依照製備2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 基曱基]-喹啉之程序但以1-胼基-丙-2-醇取代，以提供標題 化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.44 (bs，2 H)，8.20 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (m 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H); MS： (M+H m/z=437.2)〇 實封11 1 - {4 -α比咬-4 -基-5 - [ 4 -(喧淋-2 _基甲氧基）-本基]_ n比唾-1 -基}- 丙-2 -醇· 依照製備2-[4-(1-甲基_4_吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 106557.doc -64· 1312682 基甲基]-喹啉之程序但以丨_胼基-丙_2_醇取代’以提供標題 化合物。1H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.37 (d，J=6.2 Hz，2 H), 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (m, 2 H), 7.75 (m 2H), 7.57 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.00 (dd, J=6.2, 1.7 Hz, 2H), 5.42 (s，2H)，4_17 (m，1H)，3.94 (m, 2H), 3.86 (m，1H)，1.12 (d，J=6.6 Hz，3H); MS : (M+H m/z=437.3)。 實例12 2-[4-(2-異丙基比啶-4-基-2H-«比唑-3-基）-苯氧基曱基]_ 喧琳 依照製備2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喹啉之程序但以異丙基肼取代，以提供標題化合 物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·33 (bs，2 H)，8.24 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H) 7.83 (m, 1 H), 7.72 (m 2H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.04 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (m，1H), 1.43 (d，J=6.6 Hz，6H); MS : (M+H m/z=421.2)。 實例13 2-[4-(4-0比唆-4-基-異1嗤-5-基）-苯氧基曱基]-喧琳 將2 -0比咬-4 -基-1-[4-(喧琳-2 -基甲氧基）-苯基]-乙酮（2 00 mg, 0·56 mmole)於回流下在二甲氧基甲基-二甲基胺（1 ml) 中加熱1小時並加以濃縮。將粗製產物溶解在甲醇/水（3 : 1， 4 ml)並加入羥基胺氯化氫（43 mg，1.1 eq_)。1小時後，將醋 酸加入（〇·〇 1 6 ml)並將反應於回流下加熱1小時。冷卻至環 106557.doc -65- 1312682 境温度並倒進飽和碳酸氫鈉中，用亞甲基氯萃取，利用硫 酸鎂進行乾燥、過滤和濃縮。在Bi〇tage MPLC：中以3%甲醇 /1%氫氧化銨/乙酸乙酯50%己烷在25S管柱中進行溶離，以 提供標題化合物之棕褐色固體（94 mg，45%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.59 (dd, J=6.2, 1.7 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1H), 8-20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (dt, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.28 (d, J=4.2 Hz, 2H) 7.05 (d, J=9.1, 2H)，5.40 (s, 2H); MS : (M+H m/z=380.2)。 實例14 2-[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基）-苯氧基甲基]-喹啉 將2-n比啶_4_基444-(喹啉_2·基曱氧基）苯基]乙酮（2〇〇 mg)於回流下在二甲氧基甲基_二甲基胺（1 ml)中加熱1小時 並加以濃縮。將粗製反應混合物溶解在乙醇（3 ml)並將氫氣 化曱脉（90 mg，2 eq.)加入。在另一分開燒瓶中將鈉（40 mg) 加到乙醇3 ml中並攪拌1〇分鐘。將乙氧基鈉溶液加到反應 混合物中並在回流時加熱1小時。將反應混合物濃縮並經由 Biotage MPLC層析法純化，在25S管柱中以40-100%乙酸乙 酯/己烷進行溶離’以提供標題化合物（83 mg，38%)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.53 (m, 3 Η), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.10 (d, J=6.2, 2H), 6.91(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H) 2.77 (s, 3H); MS : (M+H m/z=391.2)。 106557.doc • 66- 1312682 實例1 5 2-[4-(2-甲基-5-地咬-4-基H心基）_苯氧基甲基]-嗜琳 依照製備2_[4-(5-哺咬_4_基·喷咬冰基）_笨氧基甲基]•嗤 啉之程序但以乙脒氯化氫取代，以提供標題化合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.21 (s, lH), 8.63 (S, 1H), 8.58 (m，2 H)，8.17 (d，J=8.7 Hz，1H)，8.04 (d，J=8.7 HZ，1H)， 7.81 (d，J=8.3 Hz, 1 H)，7.70 (m，i H)，7 6〇 (d，J=8 3 Hz 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.15 (d, J=6.2, 2H), 6.93 (d! 1 J=9.1 Hz, 2H)，5.35 (s, 2H); MS : (M+H m/z=405.2)。 實例16 2·[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基·吡唑并n，5_a]嘧啶_7_基）_笨氧基 曱基]-喹嚇· 在3-二甲基胺基-2-吡啶-4-基_1-[4-(喹啉_2-基甲氧基）_ 苯基]-丙烯基酮（229 mg，0.56 mmole)之乙醇（3 ml)溶液中 加入旅咬（2 eq.)和5·甲基-2H-吡唑-3-基胺（1〇8 mg, 2 eq )並 > 將反應混合物於回流中加熱3小時。將反應混合物冷卻至 RT、過濾並用乙醇和己烷清洗產物，以提供標題化合物（96 mg，39%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.51 (d，J=7_9 Hz, 2H), 8.46 (S, 1H), 8.30(m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.3
Hz，1H)，7.78 (m, 1 H)，7.71 (m, 1 H)，7·60 (m，1H)，7.41 (d， J=8.7, 2H)，7·21 (m，2H) 7.07 (d, J=8.7, 2H)，6.60 (s，ih)， 5.50 (s，2H) 2.48 (s，3H); MS : (M+H m/z=444.2) 〇 實例17 2-[4-(2-甲基-6-咄啶 _4_基 _[i，2,4]三唑并[1.5-a]嘧啶-7_基）_ 106557.doc -67· 1312682 苯氧基甲基]-喹啉 依照製備2-[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 -7-基）-苯氧基甲基]-喹啉之程序但以5-甲基-2H-[1，2,4]-三 唑-3-基胺取代，以提供標題化合物。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.21(d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.73 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.7, 2H), 7.08 (m, 4H), 5.39 (s, 2H) 2.60 (s, 3H); MS ： (M+H m/z =445.2)。 製備物6 2 -塔井-4-基- l- [4-(啥嚇·_2 -基甲氧基）-苯基]-乙酮 依照製備2-"tb啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙 酮之程序但用4-甲基嗒畊取代4-甲基吡啶，以提供標題化合 物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.12 (d，J=5.4 Hz, 1 H)， 9.08 (d, J=8.7 Hz, 2.1 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=5.4, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 5.44 (s, 2H) 4.23 (s, 2H); MS : (M+H m/z=356.2)。 製備物7 3-二甲基胺基-2-嗒畊-4-基-l-[4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯基]_ 丙稀基酮 依照製備3 - _甲基胺基-2-°比咬-4-基_1-[4-(喧琳-2 -基甲 氧基）-苯基]-丙烯基酮之程序但以2·嗒畊_4·基_ι_[4_(喹琳 I06557.doc -68- 1312682 -2-基甲氧基）-苯基]-乙酮取代，以提供標題化合物。Lc/MS: RT=1.8分鐘，MS : (M+H m/z=411.2)。 實例18 2-[4-(4-塔畊-4-基-211-"比嗤-3-基）-苯氧基曱基]_嗜琳 依照製備2-[·4-(4-吡啶_4_基-2H- °比唑-3-基）_笨氧基甲 基]-喹啉之程序但以3-二甲基胺基-2-嗒畊-4-基喧琳 -2 -基甲氧基）-苯基]_丙稀基酮取代，以提供標題化合物之白 色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.11 (s，1Η)，9.01 (d， J=5.0 Hz, 1H), 8.34(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (m 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (d，J=8.7, 2H)，5.49 (s，2H); MS : (M+H m/z=380.2)。 實例19 2-[4-(l-甲基-4-嗒畊_4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹 琳 依照製備2-[4-(1-曱基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-笨氧 基甲基]-喹啉之程序但以3-二甲基胺基-2-嗒〃井-4-基 -1-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基]-丙烯基酮取代，以提供標題 化合物之白色固體。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.11 (d， J=2.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.39 (s5 2H) 3_97 (s, 3H); MS : (M+H m/z=394.2)。 106557.doc -69- 1312682 實例20 2-[4-(2-甲基_4_嗒啡_4_基-2H-吡唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹 琳 依照製備2-[4-(1-曱基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）_苯氧 基曱基]-喹啉之程序但以3-二甲基胺基-2-嗒畊-4-基 _1-[4-(喹啉_2-基曱氧基）-苯基]-丙烯基酮取代’以提供標題 化合物之白色固體。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7. 1Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.11 (m, 1 H), 5.43 (s, 2H) 3.73 (s, 3H); MS ： (M+H m/z =394.2) ° 實例21 2-[-4-(4-嘧啶-4yl-2H-吡唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹啉 依照製備2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-苯氧基曱 基]-喹啉之程序並進行必要之化學取代，以提供標題化合物 之白色固體。LC/MS : RT=1.8 min, MS : (M+H m/z=380.2)。 實例22 2-[4-(4-嗒畊-3-基-2H-吡唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹琳 依照製備2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H- °比β坐-3-基）-苯氧基甲 基]-喹啉之程序並進行必要之化學取代，以提供標題化合物 之白色固體。LC/MS : RT=1_7 min，MS : (M+H m/z=380.2)。 製備物8 106557.doc •70- 1312682 2- (3-甲基-異噚唑_5_基）-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙 依照製備2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙 酮之程序但用3,5-二甲基異呤唑取代4-甲基吡啶，以提供標 題化合物。LC/MS : RT=2.3 min，MS : (M+H m/z=359.2)。 製備物9 3- 二甲基胺基-2-(3 -曱基-異β号唑-5-基）-1-[4-(喹啉-2-基甲 氧基）-苯基]-丙稀基酮 依照製備3-二甲基胺基-2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基曱 氧基）-苯基]-丙烯基酮之程序但以2-(3-甲基-異噚唑-5-基）-1-[4-(喧琳-2-基甲氧基）-苯基]-乙_取代，以提供標題 化合物。LC/MS : RT=2.1 min，MS : (M+H m/z=414.2)。 實例23 2-{4-[4-(3-甲基-異呤唑-5-基）-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲 基}-喹琳 依照製備2-[-4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）_苯氧基曱 基]-喹啉之程序但以3-二甲基胺基-2-(3-甲基-異嘮唑-5-基）-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-丙烯基酮取代，以提供 標題化合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94(s, 1 H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.42 (s，2H)，2.23 (s, 3H); MS : (M+H m/z=383.2)。 實例24 106557.doc -71 - 1312682 2-{4-[2-曱基-4-(3-甲 A s „ 於 T基異气唑-5-基）-2H-吡唑-3-基]-苯氧 基甲基卜喹啉 依照製備2-[4-( 1 _甲| λ 土 -4-π比咬-4-基-1Η -咬〇坐-3-基）_苯氧 基曱基]喹啉之程序但以3-二甲基胺基-2-(3-甲基-異噚唑 -5-基）基甲氧基）_苯基]_ 丙晞基酮取代，以提 供標題化合物之白色 匕固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.25 (d，J=8.7 Ηζ，in) 7_85 (d，J=8.3 Hz，ijj) 7.28 (s, 1 H), 7.26 (d> 2H)，5.45 (s，2H)，3.7l =397.2)。
δ·12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1 H), 7-74 (m, 2H), 7.57 (t, 1=7.1 Hz, 1 H), J==10.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, (s，3H)，2.16 (s，3H); MS : (M+H m/z 實例25 2-{4-[l-曱基-4-(3-甲其 s „ T卷-異3唑-5-基hlH·'»比唑-3-基]-苯氧 基甲基}-喧琳 依照製備2-[4-(K甲Α Λ τ暴吡啶_4_基_1Η吡唑_3_基）_苯氧 A •二甲基胺基_2·(3_甲基·異4吐 )[4 (啥淋2-基甲氧基）苯基]丙烯基酮取代，以提 供標題化合物之白色固興. °u 體。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ δ·18 (d, J=8.3 Hz, 1H) r 八 8.〇7 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.81(d，J=7.1
Hz« 1 H), 7.77 (s, 1H) 7 7/f Λ?4 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7
Hz» 1 H), 7.54 (t, J=7 i u ，L Hz, 1H), 7.48 (d, 8.7 Hz, 2 H), 7.07 (d，J=8.7 Hz，2H)，5 81 , A (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2-20 (s, 3H); MS ： (M+K , 、付 m/z=397.2)。 實例26 106557.doc -72- 1312682 2-{4-[2-甲基-5-(3-甲基-異哼唑-5-基）-嘧啶-4-基]-苯氧基甲 基}-啥琳 依照製備比啶-4-基-嘧啶-4-基）-苯氧基甲基]_喧 啉之程序但以己脒氯化氳和3-二曱基胺基-2-(3-曱基-異噚 唑-5-基）-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-丙烯基酮取代’以 提供標題化合物之氣化氫。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s，3H); MS : (M+H m/z=409.2)。 製備物10 l-[4-(喹啉·2-基甲氧基）-苯基]-乙酮 在2-氯甲基啥淋（2.5 g，14 mmole)之丙酮（47 ml)溶液中 加入4-羥基笨乙酮（1.92 g，1.0 eq.)和碳酸卸（2.5 g，2 eq.)。 將反應混合物於60°C A下加熱16小時，冷卻至環境溫度並 倒到1N氫氧化鈉（50 ml)/乙酸乙酯（1〇〇 ml)中。進行相層分 離並將有機層利用硫酸鎂進行乾燥 '過濾和濃縮。在Bi〇tage MPLC中使用5-40%乙酸乙酯/己烷梯度在40 M管柱中進行 溶離’以提供標題化合物之白色固體（2 75 g，71%)。1hnmr (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7, 1H)，7_91 (m, 2H)，7.82 (dd，J=8.3，1.3 1H)，7.73 (t，J=7.i Hz, 1 H)，7.62 (d，J=8.3 Hz, 1 H)，7.54 (t，J=7.1 Hz，1 H)， 7-06 (m, 2H), 5.42 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H); MS ： (M+H m/z= I06557.doc -73- 1312682 278.3) ° 製備物11 3-二曱基胺基喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-丙烯基酮 將1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙酮（1.〇 g，3 61 mmole)在二甲氧基甲基-二曱基胺（5 ml)中授拌並回流加熱 1 8小時。將反應混合物冷卻至RT並形成棕褐色沉澱物。經 過濾並用乙醚清洗，以提供標題化合物（840 mg，71%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.77 (d, J= 12.0, 1H), 5.40 (s, 2 H), 3.07 (bs, 3 H), 2.84 (bs, 3H); MS ： (M+H m/z=333.3) o 實例27 2-[4-(2-"比啶-4-基-2H-u比唑-3-基）_苯氧基曱基]•喹啉 在3-二甲基胺基-i-[4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯基]_丙烯基 酉同（46 mg)之乙醇（0.7 ml)溶液中加入水（〇7以）、醋酸（〇〇5 ml)和4-吡啶基肼（25 mg，1 eq.)。將反應混合物於1〇〇它加熱 3小時，冷部至室溫，倒到i N Na〇H中，並用氯仿萃取， 利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮。在Bi〇tage MpLc中於 25S官柱中以20_8〇%乙酸乙酯/己烷進行溶離，以提供標題 化合物之棕褐色固體（31 mg，61%)。lH nmr (4〇〇 MHz， CDC13) δ 8.51 (bs, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.11 (d, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.19 (d, 106557.doc •74- 1312682 J=6.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J= 6.6, 2H), 5.40 (s, 2 H), 6.45 (s, 1H)，5.42 (s，2H); MS : (M+H m/z=379.2)。 實例28 2-[4-(3-甲基-5-«比啶-4-基[1，2,4]三唑-4-基）-苯氧基甲基]· 喹琳 在異菸鹼酸肼（1.04 g，1_12 eq_)之乙腈（30 ml)溶液中加 入N，N-二甲基乙醯胺二甲醛（1.1 eq.)並將反應混合物於 5 0°C加熱3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並加以濃 縮。將4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基胺（1.70 g)之醋酸（30 ml) 溶液加入混合物中，並將反應混合物於回流中加熱3小時， 並冷卻至環境溫度。將反應混合物在旋轉蒸發器中進行濃 縮並經由康必芙旭（combiflash) MPLC純化，以提供標題化 合物之棕褐色固體（56%)。WNMR (400 MHz, CDC13) δ 8.51 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (t5 J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, j=8.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1, 1H), 7.29 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7-17 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 2.31 (s，3H); MS : (M+H m/z=394.3)。 製備物12 4-节氧基-N-曱氧基-N-曱基-苯甲醯胺 依照製備N-曱氧基-N-曱基-4-(喹琳-2-基曱氧基）_苯甲醯 胺之程序但以4-节氧基苯甲酸取代，以提供標題化合物之 纖狀固體。MS : (M+H m/z=272.3)。 製備物13 106557.d〇, -75· 1312682 1- (4-苄氧基-苯基）-2-»比啶-4-基-乙酮 依照製備2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙 嗣之程序但以4-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺取代， 以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=304.2)。 製備物14 4-[3-(4-’氧基-苯基）-i-甲基比唾_4_基]-d也唆 依照製備2-[4-(1-曱基-4-吡啶·4_基-lH-吨唑-3-基）-苯氧 基曱基]-喹啉但之程序但以1-(4-节氧基-苯基）_2-吡啶-4-基 -乙酮取代，以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=342.2)。 製備物15 4-(1-甲基-4-0比咬-4-基-1H-0比唾-3-基）-紛 在4-[3-(4·苄氧基-苯基）_ι_甲基_1Η_β比唑-4_基]比啶 (1.28 g)之乙醇（50 ml)/乙酸乙酯（50 ml)溶液在巴氏（parr)瓶 中加入氫氧化鈀（500 mg)。在該巴氏瓶中加入4〇 psi並震盪 6小時。將反應混合物過濾並加以濃縮。在mplC biotage層 析法中利用甲醇（1-7%)/氣仿進行溶離，以提供標題化合物 (860 mg，91%)。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s，1H)， Β.39 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 4H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H)，3.84 (s, 3H); MS : (M+H m/z=252.2)。 實例29 2- [4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹 喏啉 在 4-(1-甲基-4-ntb〇定-4-基-111-0比嗤-3-基）-酌^(50 mg)之二 9号烷（2 ml)溶液中加入三笨基膦（84 mg)、喹喏啉-2-基-曱醇 106557.doc -76- 1312682 (48 mg)和二-第三-丁基-氮雜-二羧酸酯（73 mg)並將反應混 合物於60°C加熱18小時。將反應混合物倒到in NaOH中， 利用亞甲基氯萃取三次’利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃 縮。經由MPLCbiotage層析法純化，以提供標題化合物（54 mg, 67〇/〇)。1η NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.09 (s，1H)，8.45 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.10 (m, 2 H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.10 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.7, 2H), 5.41 (s, 2 H), 3.94 (s, 3H); MS ： (M+H m/z= 394.4) ° 實例30 7 -氯-2 -[4-(1-甲基-4-0比咬-4 -基-1H-0比唾-3 -基）-苯氧基甲 基]-喧琳氯化氫 依照製備4-(喹啉-2·基曱氧基）-苯甲酸甲酯之程序但以 4-(1-甲基-4-D比咬-4-基-1H-0比嗤-3-基）-盼和7-氯-2-氯甲基-喹啉取代，以提供標題化合物。1HNMR(400 MHz，DMSO) δ 8.66 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.54 (s, 1 H), 8.47 (d, J=8.3, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3 H); MS ： (M+H m/z=427.1)。 實例3 1 6-氟-2-[4-(l -曱基-4-吼啶-4-基-1H-«比唑-3-基）-苯氧基甲 基]-喹啉氯化氫 依'日，?、製備7 -鼠·2-[4_(ι_甲基_4_π比咬_4_基-1H-0比唾_3_基）_ 苯氧基甲基]-喹啉氯化氫之程序但以2-氯甲基-6-氟-喹啉取 106557.doc -77- 1312682 代’以提供標題化合物。iHNmr(400 MHz，DMSO)S8.67 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.55 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.3, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 J-8.7, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3 H); MS ： (M+H m/z= 411.2)。 製備物16 3'氟-4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯甲酸喹啉_2_基甲酯 下列程序用於製備4_(喹啉基甲氧基）-苯甲酸甲酯但取 代3-氣-4-經基·苯甲醆，以提供標題化合物。ms :(M+Hm/z =439.0) 〇 製備物17 3-氟_4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯甲酸 依照製備4-(喹啉_2-基甲氧基）·苯甲酸之程序但以3-氟 -4-(喧琳-2-基甲氧基）_苯甲酸喹啉_2_基甲酯取代，以提供 標題化合物。MS : (M+H m/z=298.2)。 製備物18 3-氟-N-曱氧基甲基-4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯曱醯胺 依照製備N-甲氧基_N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲醯 胺之程序但以3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯甲酸取代，以提 供標題化合物。MS : (M+H m/z=341.2)。 製備物19 ^[3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯基]_2•吡啶_4_基-乙酮 依照製備2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙 酮之程序但以3-氟-N-甲氧基-N-曱基-4-(喹啉-2-基甲氧 106557.doc -78- 1312682 基）-苯甲酿胺取代，以提供標題化合物。ms : (m+h _ 373.1)。 實例32 2_[2_氟_4-(4“比咬_4_基]Η_π比哇_3_基苯氧基甲基]-啥啉 依照製備2小4_(4_〇比啶_4·基々Η“比唑冬基）_苯氧基甲 基]-㈣之程序但以叩+心（啥琳_2_基甲氧基）_苯基卜2_ 吡啶-4-基-乙酮取代，以提供標題化合物。咕nmr (彻 MHz, CDCI3) δ 8.47 (bs, 2Η), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J-8.3 Hz, 1 H), 7.71 (m, 4H), 7.54 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.18 (m，3H), 7.07 (m，2 H)，5.42 (s, 2 H); MS : (M+H m/z= 397.0) ° 實例33 2-[2-氟-4-(1-甲基_4_0比啶_4_基_ih_〇比唑_3_基）_苯氧基甲 基]-喧琳
依照製備2_[4-(1-甲基'4-»比咬-4-基-1H·。比嗅-3-基）-笨氧 基甲基]_喹啉之程序但以W3-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯 基]2比咬4_基_乙闕取代’以提供標題化合物。4 nMR J=6.2 Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.3 1 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2H), (400 MHz, CDC13) δ 8.47 (d, Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), ηΛ6 (ηι? 2 H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m’ 2H)’ 5.45 (s, 2 H)，3.95 (s，3H); MS : (M+H m/z= 411.0)。 製備物20 2’3 一氟喹啉_2_基甲氧基）-苯甲酸喹啉-2-基甲酯 依照製備4-(啥淋_2_基甲氧基苯甲酸甲酯之程序但以 106557.doc •79· 1312682 2,3-二氟-4-羥基-苯甲酸取代，以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=457· 1)。 製備物21 2.3- 二氟-4-(喹啉-2-基甲氧基）-笨曱酸 依照製備4-(喹啉-2-基甲氧基）-笨甲酸之程序但以2,3-二 氟-4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲酸喹啉-2-基甲酯取代，以提 供標題化合物。MS : (M+H m/z=316.1)。 製備物22 2.3- 二氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯曱醯胺 依照製備N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯甲醯 胺之程序但以2,3-二氟-4-(喹琳-2-基甲氧基）_苯甲酸取代， 以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=359.1)。 製備物23 1-[2,3-二氟-4-(喹琳-2-基甲氧基）·苯基]比啶_4-基-乙酮 依照製備2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉_2_基曱氧基）_苯基]_乙 酮之程序但以2,3-二氟-Ν-甲氧基_Ν_甲基_4_(喹啉_2_基甲 氧基）-本甲酿胺取代’以提供標題化合物。MS: (Μ+Η m/z=391.1)。 實例34 2-[2,3-二氟-4-(1-曱基-4-吡啶-4-基_iH-n比唑-3-基）-苯氧基 甲基]-喹啉
依照製備2-[4-(1-甲基-4-»比咬_4_基-1Η-π*。坐-3-基）-苯氧 基甲基]-啥淋之程序但以1-[2,3-二氟-4-(啥琳-2-基甲氧基）_ 苯基]-2-吡啶-4-基-乙_取代，以提供標題化合物。tHNMR 106557.doc -80 - 1312682 (400 MHz, CDC13) δ 8.44 (bs, 2H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m，1H)，5.48 (s，2 H); MS : (M+H m/z=429.1)。 製備物24 2-氟-4-(喹琳-2-基甲氧基）-苯甲酸唾琳-2-基甲酯 依照製備4-(啥琳-2-基甲氧基）-苯甲酸甲酯之程序但以2-> 氟-4-羥基-苯甲酸取代’以提供標題化合物。MS : (M+H m/z =439.0) ° 製備物25 2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基1)-苯甲酸 依照製備4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲酸之程序但以2-氟 -4-(唾琳-2-基甲氧基）-苯甲酸喧琳-2-基甲酯取代，以提供 標題化合物。MS : (M+H m/z=298.2)。 製備物26 _ 2-氟·正-甲氧基甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲醯胺 依照製備N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯曱醯 胺之程序但以2-氟-4·(喹啉_2-基甲氧基1)-苯甲酸取代，以 提供標題化合物。MS : (M+H m/z=341.2)。 製備物27 {2-氟-4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯基吼啶-4-基-乙酮 依照製備2-吡啶-4-基·ΐ-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙 酮之程序但以2-氟-正-甲氧基甲基-4-(喹啉-2-基甲氧 基）-苯甲醯胺取代，以提供標題化合物。MS : (M+H m/z= 106557.doc -81 · 1312682 373.0)。 實例35 2-[3-氟-4-(4-吡啶-4-基-1H-吼唑·3_基）_笨氧基甲基]_喹啉 依照製備2-[-4-(4-°比咬-4 -基-2Η·η比唾基）-苯氧其甲 基]-喹啉之程序但以i-{2-氟-4-(喹啉_2_基甲氧基）_苯基}_2_ 比啶-4-基-乙酮取代，以提供標題化合物。lfi nmr (4〇〇 MHz, CDCI3) δ 8.47 (d, J=6.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, φ 1H)> 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (m，1H)，7.65 (d，J=8.7 Hz，1 H)，7.55 (m，i h), 7.25 (m，1 H)，7·18 (d，J=6.2 Hz，2H)，6.85 (d，J=l〇_9, 2 H)，5.38 (s，2 H); MS ： (M+H m/z=397.2) 〇 製備物28 4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲醛 依照製備4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯甲酸甲酯之程序但以4_ 羥基-苯甲醛取代，以提供標題化合物^ MS : (M+H m/z= 264.2)。 製備物29 1-吡啶-4-基-2-[4-(喹啉-2-基曱氧基）_苯基]•乙酮 在4-吼啶甲醛（10.8 g)之2-丙醇（50 ml)溶液中加入苯胺 (9.3 g)。15分鐘後，將苯基-吡啶-4·基亞曱基-胺產物（68〇/〇) 過濾並使用粗製產物。在亞胺之乙醇（3 5 ml)溶液中加入亞 磷酸二苯酯（13.1 ml)並攪拌1小時。將乙醚（2〇〇 mL)加入並 將（苯基胺基比啶-4-基-甲基-膦酸二苯基酯（5.06 g)過濾。 將膦酸酯（0.98 g)之THF (25 ml)溶液於-4(TC N2下加以攪 106557.doc • 82 - 1312682 拌。將KOH/甲醇（0.146 g/ΙΟ%)加入並接著加入4_(喹啉_2_ 基曱氧基）-苯甲醛（0.62 g)。將粗製反應混合物加溫至環境 溫度1小時並加以濃縮。將粗製產物在乙腈（丨mL)n ml濃縮 HC1中攪拌1小時，利用飽和碳酸氫鈉使反應驟冷，用氯仿 萃取’利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮。經由MPLC康必 芙旭（combiflash)純化，以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=355·1)。 實例36 2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-苯氧基甲基]-喹啉 將1-吡啶-4-基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]乙酮（168 mg)在二乙氧基曱基-二甲基胺（1 mi於回流中加熱2小時。將 反應混合物濃縮並溶解在甲醇（1 ml)並將肼水合物（0.023 ml)加入並將反應混合物於65T：加熱1小時。將反應混合物 濃縮並利用康必芙旭（combiflash) MPLC層析法純化，以提 供標題化合物（90%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 〇s， 2Η), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H)，5.29 (s，2H); MS : (M+H m/z= 379.2)。 實例37 2-[4-(1-甲基-5-»比啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-苯氧基甲基]_啥 啉 依照製備2-[4-(5- °比咬-4-基-1H- °比。坐_4·基）-苯氧基甲 基]-喹啉之程序但以甲基肼取代，以提供標題化合物和 106557.doc -83- 1312682 2-[4-(l-甲基-3·〇比啶-4-基-1Η-»比唑-4-基）-苯氧基曱基]_啥 啉。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.66 (bs，2 Η)，8.Π (d J=8.7 Hz, 1H)，8.05 (d，J=7_9 Hz，1 H)，7·81 (d，J=8.3 Hz 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.53 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.21 (m，2 H)，7.03 (d，J=9.1 Hz，2H)，6.89 (d，J=8.7 Hz 2H)，5.32 (s，2H)，3_80 (s，3H); MS : (M+H m/z=393.2)。 實例38 2-[4-(l-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4_基）-苯氧基甲基μ喹 琳 依照製備2-[4-(5-吡啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-苯氧基甲 基]-喹啉之程序但以甲基肼取代，以提供標題化合物和 2-[4-(1-曱基-4-吡啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-苯氧基曱基]••啥 啉。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8_49 (bs，2 Η)，8.20 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2 H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.38 (s，2H)，3.95 (s，3H); MS : (M+H m/z=393.2)。 實#(〆 • 2-甲基比啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基l·11比唑 -l-基}-丙-2-醇 依照製備2· [4-(1-甲基_4_吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喹啉之程序但以胼基_2_甲基-丙_2_醇取代，以提 供標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.47 (d，J=6·2
Hz, 2 H), 8.19 (d, j = s.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 106557.doc -84- 1312682 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H) 4.09 (s, 2H)，1.23 (s，2H); MS : (M+H m/z=451_2)。 實例丨/ 2-甲基-l-{4-吡啶-4-基-5-[4·(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-吡唑 -l-基}-丙-2-醇 依照製備2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喹啉但之程序但以1-胼基-2-曱基-丙-2-醇取代，以 提供標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.37 (d， J=5.8 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 4 H), 7.00 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H) 3.89 (s，2H)，1.04 (s，6H); MS : (M+H m/z=451.2)。 實例^4/ (R)-l-{4-»比啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-祉唑-1-基} 丙-2-醇 依照製備2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧 基曱基]-喹啉之程序但以（R)-l-胼基-丙-2-醇取代，以提供 標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.42 (m, 2 H)， 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) 5.37 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, 106557.doc -85· 1312682 J=13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.2 Hz，3H) ; MS : (M+H m/z=437.2)。 實例& (8)-1-{4-吼啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-°比唑-1-基}-丙-2-醉 依照製備2-[4-(1•甲基_4_π比咬-心基·]^-17比吐_3 -基苯氧 基曱基]-喹啉之程序但以（s)-l-胼基-丙-2-酵取代，以提供 標題化合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42 (m，2 H)， 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, 3=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) 5.37 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, J=13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J-13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.26 (d，J=6.2 Hz, 3H) ; MS : (M+H m/z=437.2)。 實例43 2-[4-(l-異丙基·4_α比啶_4_基_丨^_吡唑_3_基）_苯氧基甲基]_ 啥琳 在2-[4-(4-。比啶-4-基-211-地唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹啉 (0.075 g)之二甲基甲醯胺^1)溶液中加入碳酸铯（0.098 g) 和2-碘丙烷（2-i〇do propane)(0.030 ml)並將反應混合物於 60°C加熱72小時。將反應混合物倒入水中並用亞甲基氣萃 取’利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮。經由製備型TLC 以2%甲醇/1%飽和氫氧化銨/67〇/〇乙酸乙酯/3〇%己烷溶離純 化’以提供標題化合物（60 mg)。iNMR (400 MHz, CDC13) 106557.doc -86- 1312682 δ 8.43 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H) 4.51 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS ： (M+H m/z=421.2) ° 實例44 2_[4-(l-異丁基-4-°比啶-4-基-1Η-»比唑-3-基）-苯氧基曱基]- 喹琳 依照製備2-[4-(1-異丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯 氧基曱基]-喹啉之程序但以1-碘-2-甲基-丙烷替代，以提供 標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.44 (m，2H)， 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H) 3.93 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 4.29 (m, 1H), 0.95 (d，J=6.6 Hz，6H); MS : (M+H m/z=435.2)。 實例45 2-[4-(l-曱基-4- °比咬-4-基-1H-。比嗤-3-基）-苯氧基甲 基]-[1.8 ] 口奢咬—
在4-(1-甲基-4-。比唆_4-基-1H-D比嗤-3-基）-盼（72 mg)之二 17号烧（1.5 ml)溶液中加入三苯基膦（121 mg)、[1，8]咱唆-2-基-甲醇（69 mg)和二氮羧酸二-第三-丁基酯（1〇6 mg)並將反應 混合物於60°C加熱24小時。將反應混合物倒進1 n NaOH 106557.doc -87- 1312682 中’用亞甲基氣萃取，利用硫酸鎂進行乾燥並加以濃縮。 經由製備型TLC以1 5%甲醇/70%乙酸乙酯/1 5〇/。己烷溶離純 化’以提供標題化合物（9.8 mg)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.13 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (s5 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37(d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.47 (s，2H) 3.94 (s，3 H); MS : (M+H m/z=394.0)。 製備物3 0 4-(2-喹啉-2-基-乙基）·苯曱酸曱酯 在4-[二苯基-磷基]-甲基]苯甲酸甲酯（1.87 g)之THF (16 ml)溶液中在N2於〇°c下加到氫化鈉（165 mg (60〇/〇))中。30 分鐘後，將喹啉-2-甲醛（0.50 g)加入並將該反應於環境溫度 攪拌2小時。利用鹽水使反應混合物驟冷，利用氯仿萃取， 利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮，以提供粗製烯烴。在 10 PSI H2下將粗製產物放置在巴氏震盪器之乙醇（15 ml)溶 液中，利用氫氧化鈀（2〇〇 mg)作為觸媒。在4〇分鐘時，將 反應混合物經由矽藻土過濾並加以濃縮。在Biotage MPLC 層析法中以10-20〇/。乙酸乙酯/己烷溶離，以提供標題化合 物。MS : (M+H m/z=292.1)。 製備物31 4-(2-喹啉-2-基-乙基）_苯甲酸 在心(2_喹啉-2-基-乙基）-苯甲酸甲酯（680 mg)之丁 HF (11 ml)/甲醇（3 ml)溶液中加入！ N氫氧化鈉溶液（4.67叫。將反 106557.doc -88- 1312682 應混合物攪拌4小時並將pH調整至3。將白色固體過遽，以 提供標題化合物（550 mg, 86%)。MS : (M+H m/z=278.1)。 製備物32 N-曱氧基-N-甲基-4-(2-喹啉-2-基-乙基）-苯甲醯胺 在4-(2-啥琳-2-基-乙基）-苯甲酸（530 mg)之二ρ号烧5 ml/ 乙腈5 ml溶液中加入三乙基胺（0.60 ml)和0，N-二甲基-經基 胺氣化氫（240 mg)。72小時後，將反應混合物倒入in氫氧 化鈉溶液中並用氣仿萃取，利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和 濃縮。在Biotage MPLC層析法中以20-50%乙酸乙酯進行溶 離，以提供標題化合物（516 1^，88%)。厘8:(]^+11111/2= 321.1)。 製備物33 2·吡啶-4-基·1-[4-(2-喹啉-2-基-乙基）-苯基]-乙酮
依照製備2-哺啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基]-乙 酮之程序但以Ν-甲氧基-Ν-甲基-4-(2-喹啉-2-基-乙基）-苯 甲醯胺替代，以提供標題化合物。MS : (M+Hm/z=353.1)。 實例46 2-{2-[4-(4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-乙基}-喹啉 在2-°比啶-4-基-l-[4-(2-喹啉-2-基-乙基）-苯基]-乙酮（53 mg)中加入3 ml二乙氧基甲基-二曱基-胺並將反應混合物於 1 〇〇°C進行加熱。在3小時後，將反應混合物濃縮並將曱醇 (3 ml)和肼（〇.〇2 ml)加入。將反應混合物於60°C加熱3小時 並加以濃縮。在Biotage MPLC純化，以1-3%曱醇/0.5%飽和 氫氧化銨之氣仿溶液溶離，以提供標題化合物。1H NMR 106557.doc • 89- 1312682 (400 MHz, CDC13) δ 8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz! 2 H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H); MS : (M+H m/z=377.1)。 實例47 2-{2-[4-(l-甲基-4-"比咬-4-基·1Η-口比唑_3_基）_苯基]_6基}_ 喹啉
依照製備2-{2-[4-(4-«比啶-4-基-2H-吡唑_3_基）·苯基]_乙 基卜喹啉之程序但以甲基肼替代，以提供標題化合物。lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.45 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=10.4 Hz，2 H), 7.77 (d，J=7.1 Hz，1 H)，7.70 (t，j=8.3 Hz, 1 H)，7.57 (s’ 1H), 7.50 (t，J=9.1 Hz，1 H)，7.35 (d，J=8.3 Hz, 2H)，7.24 (m，3H)，7.20 (d，J=5.〇 Hz，2H)，3.97 (s 3H) 3.31 (m，2H)，3_18 (m，2H); MS . (M+H 111/2=391.0) 〇 製備物34 2-(2-氯-他啶-4-基）-l-[4-(喹啉-2·基甲氧基）_苯基乙酮 依照製備2_吡啶_4·基-1-[4-(喹啉_2•基甲氧基）_苯基]_乙 酮之程序但以2-氯-4-甲基吡啶替代，以提供標題化合物。 MS : (M+H m/z=389.0)。 實例48 2-(4-[4-(2-氯比啶_4_基）-1Η-。比唑_3_基]-苯氧基曱基卜喹 琳 _3'基）-苯基]-乙 依照製備2-{2-[4-(4-吡啶_4_基_2ii_吡。坐 106557.doc -90· 1312682 基卜嗜淋之程序但以2·(2-氣“比咬·4-基）小[4-(喧琳_2_基曱 氧基）-苯基]_乙®1替代，以提供標題化合物。1hnmr (4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.23 (m, 2 Η), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t5 J=7.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2H)，7.05 (m，4H)，5.40 (s，2H); MS : (M+H m/z=413.1)。 實例49 2-{4-[4-(2-氣-吡啶-4-基曱基·1H•啦唑_3_基]-苯氧基曱 基}-喹琳 依照製備2-{2-[4-(4-»比咬_4_基-2Η-β比嗤-3_基）-苯基]-乙 基}-喹啉之程序但以曱基肼和2_(2_氣_吡啶_4•基）_1-[4_(喹 啉-2-基甲氧基）-苯基]-乙酮替代，以提供標題化合物。lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (m, 2 Η), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 5.40 (s, 2H) 3.95 (s，3H); MS : (M+H m/z=427.0)。 實例50 2-{4-[l-甲基-4-(2-曱基-°比啶-4-基）-1Η-°比唑-3-基]-苯氧基 甲基卜喧琳 在2-{4-[4-(2-氯比啶-4-基）-1-甲基-1H-吼唑-3-基]-苯氧 基甲基}-喹啉（100 mg)之二噚烷（1.2 ml)溶液中加入甲基環 ^^^(O.OGGmU'.^CpalladiumtetrakisXMmget^N^ 酸鈉溶液（0.234 ml)中。將反應混合物於100。(：加熱8小時， 106557.doc • 91 · 1312682 倒入1 NNaOH中，用氣仿萃取，利用硫酸鎂進行乾燥、過 濾和濃縮。在製備型TLC中利用3%甲醇/〇.5〇/0飽和氫氧化銨 /80%乙酸乙酯之己烷溶液中進行溶離，以提供游離鹼物 質。將產物放入乙酸乙酯中攪拌並且將2 eq.琥珀酸加入得 到白色沉澱物，其可經過濾’以提供標題化合物之白色固 體琥珀酸鹽（20 mg)。A NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.40 (d J=8.3 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.77 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.〇3 (m, 3 H), 6.92 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 4H) 2.31 (s，3H); MS : (M+H m/z=407.0) 〇 實例5 1 二甲基-(4-{l-甲基-3-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-笨基]_1H_吡唑 -4-基} -°比咬-2-基）-胺 在2-{4-[4-(2-氣-°比啶-4-基）-1-甲基-111-吼唑-3-基]-苯氧 基甲基}-喹啉（100 mg)之二甲基甲醯胺ml)溶液中加入二 乙醇胺（0.035 ml)並將反應混合物於13〇。〇加熱72小時。將 反應混合物倒入水中並用乙醚萃取，利用硫酸鎂進行乾 燥、過渡和濃縮。以製備型TLC利用6〇%乙酸乙酯/己烷進 行溶離’以提供標題化合物之游離鹼。將產物放入乙酸乙 酯中攪拌並將1 eq.琥珀酸加入。18小時後，將白色沉澱物 過濾'’以提供琥珀酸鹽（24 mg)。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (m, 2 H), 7.90 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 106557.doc •92· 1312682 7.59 (m，1 Η), 7.31 (d，J=6.6 Hz，2H), 7·04 (d，J=9.1 Hz，2 H), 6.37 (m, 2 H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (s, 6H) 2.37 (s, 4H); MS ·_ (M+H m/z=436.0)。 製備物35 3-二甲基胺基-1-吡啶-4-基-丙烯基酮 在I-0比咬-4-基-乙酮（1·62 g)中加入n，N-二甲基曱酿胺二 乙醛（10 ml)並將反應混合物於120。(：加熱2小時並濃縮，以 提供標題化合物。MS : (M+H m/z=177.0)。 製備物36 4-[2-(4-苄氧基-苯基-2H-吼唑-3-基）-咐> 啶 在3-二曱基胺基-1-°比咬-4-基-丙稀基酮（590 mg)之甲醇 (10 ml)溶液中加入醋酸（0.5 ml)和（4-苄氧基-苯基）_肼氯化 氫（836 mg)並將反應混合物加熱至6〇°C 6小時。將反應混合 物倒入飽和碳酸氫鈉中，利用乙酸乙酯萃取，利用疏酸鎮 進行乾燥、過濾和濃縮。經由康必芙旭（combiflash) MPLC 純化，以提供標題化合物（795 mg)。MS : (M+H m/z=328.1)。 製備物37 4 · (5 · ^比咬-4 -基-吼。坐-1 _基）-盼 在4-[2-(4-苄氧基-苯基-2H-°比嗤-3-基）-η比咬（610 mg)之 乙酸乙酯（15 ml)/乙醇（15 ml)溶液中加入氫氧化鈀（20%， 343 mg)。將反應混合物在巴氏震盪器中在45 psi h2氣體中 放置1 8小時。將反應混合物經矽藻土過濾並濃縮。經由擴 沒託壯（chromatotron)層析儀（2 mm矽膠，5%曱酵/氣仿）純 化’以提供標題化合物（259 mg)。MS : (M+H m/z=238.1)。 106557.doc -93- 1312682 實例52 2-[4-(5-。比啶-4-基比唑_1-基）-苯氧基甲基]_喹啉 在4-(5·吡啶-4-基-吡唑-1-基）·酚（82 mg)之丙酮溶液中加 入碳酸鉀（153 mg)和2-氣曱基-喹啉（95 mg)並將反應混合物 於60 C加熱1 8小時。將反應混合物倒入鹽水中並利用乙酸 乙醋萃取’利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮。經由康必 芙旭（combiflash) MPLC純化’以提供標題化合物（91邮）。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.51 (m, 2 Η), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); MS ： (M+H 79·0)。 實例53 2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-吡唑-1-基）-苯氧基甲基]_喹啉 依照製備2-[4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基）·苯氧基甲基]-喹 琳之程序但以（1,1-二甲氧基-乙基）-二甲基_胺替代，以提供 標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.49 (d，J=6.2 Hz， 2 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (m，1H)，7.18 (d，J=8.7 Hz，2 H)，7.07 (d，J=6.2 Hz， 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2,35 (s，3H); MS : (M+H m/z=393.4) 0 製備物3 8 J06557.doc -94- 1312682 3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲酸甲醋 依照製備4-(喹啉-2-基甲氧基）_笨甲酸甲酯之程序但以3_ 氯-4-羥基-苯甲酸甲酯替代，以提供標題化合物。MS: (M+H m/z=328.0)。 製備物3 9 3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲酸 依照製備4-(啥琳-2-基甲氧基）-苯.甲酸之程序但以3 _氣 -4-(唾淋-2-基曱氧基）-苯甲酸甲酯替代，以提供標題化合 物。（M+H m/z=314.0)。 製備物40 3-氣-N-甲氧基-N-甲基-4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯曱醯胺 依照製備N-甲氧基-N-甲基-4-(2-喧琳-2-基-乙基）-苯甲 醯胺之程序但以3-氯-4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯甲酸替代，以 提供標題化合物。（M+Hm/z=356.9)。 製備物41 1- [3 -氣-4-(啥琳-2-基甲氧基）-苯基]-2-°比咬_4_基-乙酮 依照製備2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯基]_乙 酮之程序但以3-氣-N-甲氧基-N-甲基-4-(喧琳-2-基甲氧 基）-苯甲醯胺替代，以提供標題化合物（M+Hm/z=389.0)。 實例54 2- [2-氣-4-(4-»比咬-4-基-111-°比嗤-3-基）-苯氧基曱基]_喧琳 依照製備2-{2-[4-(4-0比咬-4· -基-2H-0比唾_3_基）_苯基]-乙 基}-啥琳之程序但以1-[3 -氯- 4-(喧琳-2 -基甲氧基）_苯基]_2· 吡啶-4-基-乙酮替代，以提供標題化合物。NMR (400 106557.doc -95· 1312682 MHz, CD3OD) δ 8.37 (m, 4 Η), 8.02 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (m, 2 H), 7.61 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 5.44 (s, 2H); MS ： (M+H m/z= 413.0)。 實例55 2-[2-氯-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧基甲 基]-喧琳 依照製備2-{2-[4-(4-«比啶-4-基-2H-。比唑-3-基）-苯基]-乙 基}-喹啉之程序但以甲基肼和1-[3-氯-4-(喹啉-2-基曱氧 基）-苯基]-2-吡啶-4-基-乙酮替代，以提供標題化合物。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 3 H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.46 (s，2H), 3.95 (s，3H); MS : (M+H m/z=427.1)。 製備物42 4_(4-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-酚 在4-甲氧基-N-吡啶-4-基-苯甲醯胺（75 mg)之P0C13 (3 ml)中加入PC15 (68 mg)並將反應混合物於回流時加熱5小 時。並將反應混合物濃縮並溶解在二甲基甲醯胺（2 ml)並將 甲酸肼（5 eq，100 mg)加入並攪拌2小時《將反應混合物濃縮 並用異丙醇（3 mL)稀釋並加入〇_25 ml濃縮HCM。將反應混合 物攪拌1 8小時，用1 NaOH驟冷’用二氯甲烷萃取，以硫酸 鎂乾燥並濃縮。將粗製產物溶解在亞甲基氣（2 mL)中並於 106557.doc -96- 1312682 〇°C加入三溴化硼（0·63 mL i.o M己烷）。將反應混合物加溫 至環境溫度並攪拌18小時。將反應混合物利用1 ν NaOH驟 冷並將pH值調整至9,以二氣甲烷萃取’利用硫酸鎂進行乾 燥、過滤和濃縮。經由Biotage MPLC層析法以〇_2〇%甲醇/ 亞甲基氯化物加以溶離而純化’以提供標題化合物（32 mg， 55%)。MS : (M+H m/z=239.2)。 實例56 2-[4-(4-。比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑_3_基）-苯氧基甲基]_喹啉 將放置到一 7 ml鐵氟龍加蓋瓶中之4-(4-β比咬-4-基 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-酚（44 mg)之二甲基甲醯胺溶液（iml) 加入碳酸鉋（185 mg)和2·氣甲基-喹啉（37 mg)並將反應混合 物在一震盪盤於60°C加熱18小時。將反應混合物倒進水中 並利用亞甲基氯萃取，利用硫酸鎂進行乾燥' 過濾和濃縮， 以提供標題化合物（45 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.87 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.40 (m, 4H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H); MS ： (M+H m/z=380.2) ° 製備物43 [4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-肼 在4-(啥琳-2-基甲氧基）-苯基胺（1.73 g)之30 mL濃縮HC1 懸浮液終於0°C加入亞确酸納（53 1 mg)。3小時後，將氣化 錫（tin chlrodie)(3.95 g)溶解在20 mL濃縮HC1中並緩慢滴加 106557.doc •97· 1312682 到混合物中並將反應混合物於環境溫度攪拌18小時。將反 應混合物過濾並將該固體乾燥，以提供標題化合物之鹽酸 鹽（3.94 g)。MS : (M+H m/z=266.3)。 實例57 2-[4_(5-°比啶_4_基-[1，2,4]三唑-1-基）_苯氧基曱基]_喹啉 異菸鹼醯胺（4.15 g)在35 ml之n，N-二甲基曱醯胺二乙搭 於回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮 付到5 ·02 g之N-一甲基胺基亞甲基-異於驗酿胺。在[4-(啥琳 -2-基甲氧基）-苯基]•肼（3.16 g)之甲醇（3〇 mL)和醋酸（2.5 mL)溶液中加入N-二甲基胺基亞甲基異於驗醢胺（11() g) 並將反應混合物於回流下加熱72小時。將反應混合物在石夕 膠上濃縮並利用急驟層析法純化，以提供標題化合物（5】4 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.60 (d，J=5.8 Hz, 2 H)， 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.11 (d, J=9.1Hz, 2H), 5.42 (s, 2H); MS : (M+H m/z=380.3)。 製備物44 [4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-肼 依照製備[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-肼之程序但以 4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基胺替代’以提供標題化合物。 MS : (M+H m/z=266_2)。 實例58 106557.doc -98 - !312682 2-[4_(3 -甲基比0^_4_基-[1，2,4]三嗤-1-基）-苯氧基甲基]_ 喹啉 依照製備2-[4-(5-°比咬-4-基-[1，2,4]三唆-1·基）_苯氧基甲 基]-喹啉之程序但以N，N-二甲基乙醯胺二甲醛替代，以提 供標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.58 (d, J=6.2 Hz, 2 Η), B.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.36 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 2H)，7.09 (d，J=8.7 Hz，2H)，5.41 (s，2H)，2.48 (s，3H); MS : (M+H m/z=394.4)。 製備物45 4-(喹啉_2-基甲氧基）-苯甲醯胺 在2-氯曱基-喹琳（1.57 g)和4-羥基-苯曱醯胺（995 mg)之 一曱基曱醯胺（20 mL)溶液中加入碳酸铯（7.3 g)並將反應混 合物於80。〇加熱18小時。將反應混合物倒入水中並用氣仿 萃取’利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮，以提供標題化 合物（909 mg)。MS : (M+H m/z=279.3)。 實例59 2-[4-(2-比啶_4·基三唑_3_基）_苯氧基甲基]喹啉 依照製備2-[4-(5-吼啶·4-基-[1，2,4]三唑_1_基苯氧基甲 基]-喹啉之程序但以4-(喹啉_2_基曱氧基）_苯曱醯胺和吡啶 4基肼替代，以提供標題化合物。1h ⑽Mm， CDC13) δ 8.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8-08 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 106557.doc • 99· 1312682 7·73 (m，1 H)，7.65 (d，J=8.7 Hz，1 H)，7.55 (m，1 η), 7.43 (d，J=9.1 Hz, 2H)，7.32 (d，J=6.2 Hz, 2 H)，7.05 (d，J=8.7Hz, 2H)，5.40 (s，2H); MS : (M+H m/z=380.2)。 實例60 2-[4-(5 -甲基-2-°比咬-4 -基-2H-[1，2,4]三0坐-3-基）_苯氧基甲 基]-喧琳 依照製備2-[4-(5-吡啶-4-基-[1,2,4]三唑-1-基）_苯氧基甲 基]-喹啉之程序但以4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯甲醯胺、11比咬 -4-基-肼和N，N-二甲基乙醯胺二甲醛替代，以提供標題化合 物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.61 (d，Hz, 2 H) 8-21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 1 H)} 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m，1 H)，7.56 (m，1H)，7.41 (d，J=9.1 Hz，2 H), 7.29 (d， J=6.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); MS : (M+H m/z=394.3)。 製備物46 4-[3-(4-苄氧基-苯基）_1H-«比唑-4-基]-吼啶 在1-(4-^乳基-本基）-2 -π比σ定-4-基-乙嗣（1.58 g)溶液中加 入甲苯（20 ml)和1.6 g二乙氧基甲基-二甲基-胺並將反應混 合物於回流下加熱1小時。將反應混合物濃縮、溶解在甲醇 (26 ml)和肼（0.64 g)中並將反應混合物於回流下加熱1小 時。將反應混合物濃縮並經由biotage MPLC純化，以5%甲 醇/氯仿/0.5%氫氧化銨溶離’以提供標題化合物（〇.89 g)。 MS : (M+H m/z=328.1)。 106557.doc •100- 1312682 製備物47 4-[3-(4-苄氧基_苯基）_1_(2,2,2-三氟_乙基）_ll·l-»比唑-4-基]- °比咬 在4-[3-(4- f氧基苯基比唑_4•基】_ σ比啶（〇 42 g)之 一甲基曱醯胺（7 ml)溶液中加入碳酸鉋（0 65 g)和1,1,1-三 氟-2·碘-乙烷（〇·29 ml)。將反應混合物於6〇〇c加熱24小時， 倒入水中並利用一氣甲烧萃取三次。經由biotage MPLC層 析法純化，以5%曱醇/0.5%氫氧化銨/70%乙酸乙酯/己烷進 行溶離，以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=410.0)。 製備物48 4-[4-吡啶-4-基-i_(2,2,2-三氟-乙基）_ih-吡唑-3-基]-酚 依照製備4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-酚之程 序但以4-[3-(4-苄氧基-苯基）_ι_(2,2,2-三氟-乙基比唑 -4-基]-吡啶替代，以提供標題化合物。ms : (M+H m/z= 320.1)。 實例61 2-{4-[4-nt 咬 _4_基 _ι_(2,2,2-三氟-乙基）-lH-°比嗤-3-基]-苯 氧基曱基}-喹喏啉 在4-[4_吡啶基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑_3_基]_酚 (79 mg)和喹喏啉_2_基-曱醇（π mg)之二噚烷（2如）溶液中 加入三苯基膦（1〇5 mg)和二氮羧酸二-第三-丁醋 (di-t-butyldiazacarboxalate)(92 mg)並將反應混合物於 6(rc 下加熱。18小時後，將反應混合物倒入1N Na〇n中，用亞 甲基氯萃取’利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮。利用MpLc 106557.doc -101- 1312682 biotage純化，以2%甲醇/0.5%氫氧化銨/60%乙酸乙酯/己烷 進行溶離’以提供標題化合物（54 mg)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 9.09 (s, 1 Η), 8.52 (m, 2Η), 8.13 (m,lH), 8.10 (m, 1H), 7.79 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.7, Hz, 2 H), 7-24 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2H), 4.79 (q, J=8.3 Hz，2 H); MS : (M+H m/z=462.1)。 實例62 8_甲氧基-2-[4-(l-甲基·4_〇比啶吡唑-3·基）-苯氧基 曱基]-喹啉 依照製備2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-111-吡 嗤-3-基]-苯氧基甲基卜喹喏啉之程序但以4_(1_曱基_4_吡啶 -4-基-1H_吼唑-3-基）-酚和曱氧基-喹啉_2_基甲醇替代， 以提供標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.45 (d， J=6.2 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H)，7·55 (s，1H)，7.44 (m, 1 H)，7.37 (m，3 H)，7.15 (d, J=5.8, Hz，2 H)，7.07 (d，J=7.5 Hz, 1H)，6.99 (d，J=8.7 Hz，2 H), 5.46 (s, 2H), 4.08 (s, 3 H), 3.94 (s, 3H); MS ： (M+H m/z= 423.1)。 實例63 2-[4-(l-曱基-4-咐*啶_4_基· 1H_n比唑_3_基）_苯氧基曱基]_〇比 咬[l，2-a]喷咬-4-_ 依照製備2-[4-(4-吡啶_4_基_411-[1，2,4]三唑_3-基）_苯氧 基曱基]-喧琳之程序但以2_氣曱基_σ比咬[i，2-a]嘴咬_4__替 代’以提供標題化合物。iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 9.01 106557.doc •102- 1312682 (d，J=7.1 Hz，1 H)，8.43 (m，2H)，7.72 (m，1H)，7.59 (d，J=8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS · (M+H m/z=410.1)。 實例64 2-[4-(1-甲基-4-n比咬_4_基_1 Η-α比。坐-3-基）-苯氧基甲基]-喧 依照製備2-[4-(4_吡啶-4-基-411-[1,2,4]三唑-3-基）-苯氧 基曱基]•喹啉之程序但以2-氯甲基-喹唑啉替代，以提供標 題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.43 (s，1H)，4.43 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2, Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.94 (s，3H); MS : (M+H m/z=394.2)。 製備物49 4-苄氧基-2-氟-苯甲酸苄基酯 依照製備4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯甲酸甲酯之程序但以 兩當量之苄基溴和2-氟-4-羥基-苯甲酸替代，以提供標題化 合物。MS : (M+H m/z=337.2)。 製備物5 0 4-苄氧基-2-氟-笨甲酸 依照製備4-(喹啉-2-基甲氧基）_苯甲酸之程序但以4_苄氧 基-2-氟-笨甲酸苄基酯替代，以提供標題化合物。ms: m/z=247.1)。 106557.doc 103- 1312682 製備物5 1 4-节氧基-2-氟-N-甲氧基-N-曱基-苯甲醯胺 依照製備N-曱氧基_N-甲基_4_(喹啉_2_基曱氧基）_笨甲醯 胺之程序但以4-节氧基-2-氟-苯曱酸替代，以提供標題化合 物。MS : (M+H m/z=290.2)。 製備物52 1-(4-苄氧基_2-氟-笨基）_2_α比啶_4_基-乙酮 依照製備2-吡啶-4-基-1-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基]_乙 綱之程序但以4-苄氧基-2·氟-Ν-甲氧基-Ν-甲基-笨甲醯胺 替代’以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=322.1)。 製備物53 4-[3-(4-节氧基_2_氟-苯基）小甲基_1H_„比嗤_4_基]比啶 依照製備4·[3-(4-苄氧基·苯基）_1·曱基-1H-吼唑-4-基]- 吡啶之程序但以丨_(4_苄氧基_2_氟_苯基）_2_吡啶_4_基-乙酮 替代’以ie供標題化合物。MS : (M+H m/z=360.1)。 製備物54 3-氟-4-(1-甲基_心吡啶_4_基-1H_吡唑_3_基）-酚 依照製備4-(1 -甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-酚之程 序但以4-[3_(4-苄氧基-2-氟-苯基）-1-甲基-1H-。比唑-4-基]- 比咬替代’以提供標題化合物。MS ·· (M+H m/z=270.1)。 實例65 2 [3-氟-4-(1-甲基_4_σ比啶_4_基-1H_吡唑_3_基）_苯氧基甲 基]-喹啉 在3 -氟-4-(1-甲基_4_吡啶_4_基_1H_吡唑-3_基）·酚（45〇 106557.doc -104· 1312682 mg)之二曱基曱醯胺（l〇 ml)溶液中加入碳酸绝（2 g)和2-氯 甲基嗜琳（481 mg)並將反應混合物於60°C加熱1 8小時。將 反應混合物倒入IN NaOH中，用亞甲基氯萃取，利用硫酸 鎂進行乾燥、過濾和濃縮。在Biotage MPLC中純化，以甲 醇2%/0.5%氫氧化銨/70%乙酸乙酯/己烷進行溶離，以提供 標題化合物。將游離鹼在乙酸乙酯中攪拌並將i.i當量之琥 ί白酸加入。將該白色沉澱物過濾並乾燥，以提供標題化合 物之琥珀酸鹽（280 mg)。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.26 (s5 1H), 8.00 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t，J=6.6 Hz，1 H)，7.38 (t，J=8.3, Hz, 1 H)，7.10 (d, J=6.2
Hz, 2H), 7.00 (m5 2H), 5.40 (s, 2H), 3.88 (s, 3 H), 2.38 (s, 4H); MS . (M+H m/z=411.1) 0 製備物55 4-[3-(4-节氧基_2·£-苯基比唑-4·基]啦啶 • 依照製備2-[4-(4 -。比唆-4-基-1H-»比唾-3 -基）-苯氧基甲 基]-喹啉之程序但以1(4·苄氧基_2_氟_苯基比啶_4_基_ 乙銅替代’以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=346.3)。 製備物5 6 4-[3_(4-苄氧基_2_氟-苯基）4-(2,2,2-三氟-乙基比唑_4· 基]-°比咬 依照製備2-{4-卜吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟-乙基）_1H-吡唑 _3_基]-苯氧基甲基}-喹啉之程序但以4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基）-1Η-。比唾_4-基]-吡啶替代’以提供標題化合物。MS : 106557.doc -105 - 1312682 (M+H m/z=428.4)。 製備物57 3-既-4-[4-〇比咬-4-基-l-(2,2,2-三氟-乙基）_iH-n比嗤-3-基]-酴 在4-[3-(4-苄氧基-2-氟-苯基）-1-(2,2,2-三氟-乙基比 唑-4-基]-吡啶（900 mg)中加入三氟醋酸（5.25 ml)和苯甲醚 (1.15 ml)並將反應混合物於回流下加熱18小時。將反應混 合物利用IN NaOH驟冷，以四氫呋喃萃取三次，利用硫酸 鎂進行乾燥、過濾和濃縮。經由Biotage MPLC純化，以5% 曱醇/1 %氫氧化銨/乙酸乙酯溶離，以提供標題化合物（552 mg)。MS : (M+H m/z=338.2)。 實例66 2-{3-既-4-[4-〇比咬-4-基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-11^-0比〇坐-3- 基]-苯氧基甲基}-喹啉 依照製備2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑_3-基）-苯氧基甲基]-喹啉之程序但以3-氟-4-[4-。比啶-4-基 -l-(2,2,2 -二氧-乙基）_ιη·π比u坐_3_基]-盼替代並以丙嗣作為 溶劑，以提供標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.46 (m, 2 Η), 7.80 (s, 1Η), 7.31 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 5 H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=11.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.81 (q，J=8.4 Hz, 2H); MS : (M+H m/z=479.2)。 實例67 2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-3· 基]-苯氧基甲基}-喹喏啉 依照製備2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1Η-吡唑-3-基）- 106557.doc • 106- 1312682 苯氧基甲一基μ嗜琳之程序❻以％敦冰[心扯咬心基 小(2’2,2_三氟-乙基)_m吡唑|基]-酚、2_氯甲基—喹嗜啉 戈、、丙明作為溶劑，以提供標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.09 (s, 1 Η), 8.46 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.09 (m, 1 Η), 7.8I (m, 3H), 7.43 (t, J=8.7Hz, 1H), 7.12 (d, J 6.2Hz, 2H), 6.93 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J 11.6, 2.5 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2H), 4.80 (q, J=8.3 Hz, 2H); MS : (M+H m/z=48〇.l)。 實例68 4-氯-2-[4-(l-甲基吡啶_4_基-1H_吡唑_3•基）_苯氧基曱 基]-喹啉 依照製備2-{4-[4·吡啶基_1·(2,2,2_三氟_乙基）_1Η_< 唑-3-基]-苯氧基甲基卜喹喏啉之程序但以4_(1甲基_4吡啶 -4-基-1H-吡唑-3-基）-酚和（4-氣-喹啉-2-基）-甲醇替代，以提 供標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC1J δ 8.43 (d，J=4.6
Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 (d, J=9.1, Hz, 2 H), 7.12 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.30 (s，2H)，3.90 (s，3 H); MS : (M+H m/z=427.1)。 實例69 4-甲氧基-2-[4-(l-甲基_4_吡啶-4-基-1Η-η比唑-3-基）-笨氧基 甲基]•喹琳 在4-氣-2-[4-(1-甲基-4-。比啶-4-基-1^1-°比唑-3-基）-苯氧基 甲基]-喹啉（125 mg)之曱醇（4 mL)溶液中加入菲羅林 106557.doc • 107· 1312682 (phenanthroline)(78 mg)、碳酸鉋（143 mg)和碘化銅（5 mg)。 將反應混合物在微波反應器中於165°C以50瓦之馬力加熱 20分鐘。將反應混合物經由石夕藻土過濾並濃縮。經由mplc biotage層析法純化，以5%甲醇/1%氫氧化銨/亞甲基氯進行 溶離’以提供標題化合物（74 mg)。NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.45 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.1, Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.02 (s, 3 H), 3.95 (s, 3H); MS : (M+H m/z=423_3)。 實例70 二甲基-{2-[4-(l-甲基-4-吡啶-4-基-1H-"比唑-3-基）-苯氧基 甲基]-喹琳-4-基}-胺 在4-氣-2-[4-(1-甲基-4-«比啶-4-基-1H-吼唑-3-基）-苯氧基 甲基]-喹啉（135 mg)之四氫呋喃（4 mL)溶液中加入二曱基胺 (2N之甲酵溶液’ 0.32 mL)、氟化鉋（5 mg)、二異丙基乙胺 (62 mg)和四丁基破化铵（12 mg)。將反應混合物在微波反應 器於180°C以100瓦之馬力加熱40分鐘。將反應混合物經由 石夕藻土過遽並濃縮。經由MPLC biotage層析法純化，以5% 曱醇/1 °/。氫氧化銨/亞曱基氯進行溶離，以提供標題化合物 (36mg)〇 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.45 (d, J=6.2Hz, 2 H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.95 (s, 3 H), 3.03 106557.doc -108- 1312682 (s, 6H); MS : (M+h m/z=436 3) 0 製備物58 N-甲氧基·Ν-甲基_4_三異丙基矽烷基氧基甲基_苯甲醯胺 依照製備4~苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺之程序但 以4-三異丙基石夕烷基氧基甲基_苯甲酸替代，以提供標題化 合物。MS : (M+Hm/z=352 1}。 製備物59 2-η比咬-4-基·ι_(4·三異丙基矽烷基氧基曱基_苯基）_乙酮 依照製備1-(4-苄氧基-苯基）_2_吡啶-4-基-乙酮之程序但 以N-甲氧基_N_甲基三異丙基矽烷基氧基甲基-苯甲醯胺 替代’以提供標題化合物。MS : (M+H m/z=3 84.1)。 製備物60 4-Π-甲基·3-(4-三異丙基矽烷基氧基甲基-苯基）_1H_吡唑 -4-基]-。比0定 依照製備4-[3-(4-节氧基-苯基）-1-甲基_ΐΗ-β比嗅-4-基]· °比啶之程序但以2-吡啶-4-基-1-(4-三異丙基矽烷基氧基甲 基-苯基）-乙酮替代，以提供標題化合物。MS : (M+H m/z= 422.2) 〇 製備物61 [4-(1-甲基-4-0比咬-4-基-1H-0比0坐-3-基）-苯基]-甲醇 在4-[1-曱基-3-(4-三異丙基石夕烧基氧基甲基-笨基）_ih_ 。比唑-4-基]-吡啶（1.75 g)之THF(16.2 mL)溶液中加入TBAF (1.0M THF，5.2 mL)並將反應混合物於環境溫度在惰性氣 體環境中擾拌1小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫納，用 106557.doc -109· 1312682 氯仿萃取三次，利用硫酸鎂進行乾燥、過濾和濃縮。經由 MPLC biotage層析法純化’以2°/。甲醇/0.5%飽和氫氧化銨 /50%乙酸乙酯/己烷進行溶離’以提供標題化合物（920 mg, 84%)。MS : (M+H m/z=266.1)。 實例71 2-[4-(1-甲基-4-0比咬-4-基-1H-D比。坐-3-基）-节氧基]_啥嚇_二 琥珀酸
依照製備2-{4_[4-吡啶_4·基-1-(2,2,2-三氟-乙基）_111-吡 唑-3-基]-苯氧基曱基}-喹喏啉之程序但以[4_(ι_甲基_4_吡 咬-4-基-1Η-»比嗤-3-基）-苯基]-甲醇和噎淋_2_醇替代，以提 供標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMS0) δ 8.42 (d，J=5.0 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.51 (d，J=7.5 Hz，2 H)，7.40 (m，3 H)，7.19 (d，J=4.6 Hz, 2H)， 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.38 (s, 8 H); MS ： (M+H m/z=393.1)。 製備物62 N_((4-(节氧基）苯基）(對f苯績醯基）甲基）甲酿胺 在4-甲基苯亞％酉复（3.1 g，19 9 mm〇1)、4_(节氧基）苯甲搭 (4.2g，19.9mmol>f酿胺（45mL)混合物在⑽加熱则、 時。將該混合物以甲醇稀釋並在室溫下持續授拌i小時。將 得到之固體過濾並乾燥，以值丨 以侍到3,81 g (49%)之白色固體。 該產物不需加以純化即可用於下一步驟。 製備物63 106557.doc -110- 1312682 1-((4-(苄氧基）苯基）異氰甲基磺醯基）_4_甲基苯 在N-((4-(苄氧基）苯基）（對甲苯磺醯基）甲基）甲醯胺ο.〗 g, 8.1 mmol)之43 mL DME (二甲氧基乙烷）溶液中於ye加 入P0C13 (2.27 mL)，接著滴加入三乙基胺（5 6 mL )。將得 到之溶液之後於ΟΥ攪拌3小時並最後倒入冷水中。將沉澱 物收集並乾燥得到3.3 g之灰黃色固體。MS m/z : 378 [M+l]+。 製備物64 4-(4-(4-(苄氧基）苯基），号嗤_5_基）啦咬 在1-((4-(苄氧基）苯基）異氰甲基磺醯基）_心甲基苯（43 g， 11.4 mmol)、異於驗酸酸（1.34 g, 12.5 mmol)和 K2C03 (3.15 g，22.8 mmol)在曱醇（96 mL)和DME (30 mL)之混合液於回 流下加熱5小時。除去溶劑後’利用矽膠層析法（2 : 1己烷 /EtOAc)純化殘留物’以提供2_29 g (84%)之白色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 5.12ν (s, 2Η), 7.03 (d, 2Η), 7.46 (m, 6H), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (d, 2H)。MS m/z : 329 [M+l]+。 製備物65 4-(5-(°比咬-4-基基）盼 在4-(4-(4-(苄氧基）苯基）噚唑-5-基）。比啶（3〇〇 g，0.91 mmol)之溶液中加入20% Pd(OH)2/C (30 mg)和甲酸敍（115 mg，1.83 mmol)之曱醇（8 mL)溶液。將該溶液於60°C加熱20 分鐘。利用過濾除去觸媒並將濾液濃縮，以得到208 mg (96%)之標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ: 6.92 (m， 106557.doc -Ill - 1312682 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (m, 2H). MS m/z : 239 [M+l]+。 實例72 2-((4-(5-( 咬_4_基）11号。坐-4-基）苯氧基）甲基）喧琳 在化合物4-(5-(吡啶-4-基）噚唑-4-基）酚（90 mg, 0.38 mmol)之 1 mL 乾 DMF溶液中加入CsF (115 mg, 0.76 mmol)。 攪拌0.5小時後’將2-(氯甲基）喧琳（67 mg，0.38 mmol)加入 並將反應於8 0 °C加熱4 8小時。在真空中除去DMF，利用 PTLC (1 : 2己烷/EtOAc)純化殘留物，以得到29 mg (20%) 標題化合物之白色固體。1H NMR (400 MHz，CDCl〇 δ : 5.47 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.57 (d, (2H)。MS m/z : 380 [M+l]+。 製備物66 1-(4-(苄氧基）苯基）_2-溴-2_(e比咬-4-基）乙酮 在1-(4-(苄氧基）苯基比啶-4-基）乙酮（1.39 g，4.58 mmol)之醋酸溶液加入漠（0.72 g，4.58 mmol)之醋酸（3 mL) 溶液。攪拌2小時後’將該固體經由過滤收集起來並用酷酸 清洗，以提供1.67 g (96%)標題化合物之灰黃色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ : 5.21 (s，1H)，7.15 (d，2H)，7.42 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.77 (m, 1H). MS m/z ： 382 [M+l]+。 製備物67 4-(4-(4-(节氧基）苯基）_2-甲基嘮唑_5_基）〇比啶 106557.doc -112- 1312682 在醋酸納（323 mg, 2.38 mmol)和醋酸敍（304 mg，3.95 mmol)之醋酸（10 mL)混合液中加入1-(4-(苄氧基）苯基）·2_ >臭-2-(η比唆-4-基）乙嗣（302 mg，0.79 mmol)。將得到之混合 物之後回流48小時。在真空中除去該溶劑後，將殘留物溶 解在乙酸乙酯並將溶液用飽和NaHC〇3清洗。將有機相乾燥 並在真空中濃縮’以得到一油脂’其可經石夕穋層析法（1 : 3 EtOAc/正-己院）純化，以提供in mg (41%)之標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ： 2.58 (s, 3Η), 5.15 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.56 (d, 2H), 8.57 (d, 2H). MS m/z ： 343 [M+l]+。 製備物68 4-(2-甲基-5-(〇比咬-4-基）吟唾-4-基）盼 將4-(4-(4-(苄氧基）苯基）-2-甲基噚唑-5-基）吼啶在甲酸 銨和Pd(OH)2之甲醇存在下於5〇。(：氫化1小時。經由過濾將 觸媒除去並將濾液濃縮。將得到之殘留物溶解在亞甲基氣 中並利用NajO4乾燥。將溶劑蒸發以得到69 mg (86%)之標 題化合物之棕色固體。MS m/z : 253。 實例73 2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基）噚唑-4-基）苯氧基）甲基）喹啉 在 4-(2-甲基-5-(吼咬-4-基）>»号嗤-4-基）酌*(21 mg，0.083 mmol)之 2·5 mL乾 DMF溶液中加入Cs2C〇3 (54 mg, 〇17 mmol)。攪拌〇.5小時後’加入2-(氣甲基）喹琳（17.8 mg，o.ioo mmol)並將混合物於85。〇擾拌12小時。在真空中將DMF除 去後’利用PTLC (1 : 2己烧/EtOAc)純化殘留物，以得到13 106557.doc •113· 1312682 mg (40%)標題化合物之灰黃色固體。1h NMR (400 MHz， CDC13) δ : 2.54 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)，8.20 (d，1H)，8.53 (m，2H)。MS m/z: 394 [M+l]+。 製備物69 4-(4-((噎琳-2-基）甲氧基）苯基）-3_(吡啶_4_基）丁 _3_烯_2_酮 • 在4_((嗜琳—2-基）甲氧基）苯甲醛（2.5 g，9.5 mmol)、1-(吡 疋-4-基）丙烧3 g，9.5 mmol)和0底咬（162 mg，1.9 mmol)之甲苯（5〇 mL)混合液中於回流下加熱18小時、濃縮 並將殘留物進行層析分離’在矽膠上以乙酸乙酯之己烷梯 度進行溶離，以得到不純標題物質（2 4 g)之黃色固體，將 其在矽膠上再次進行層析，以1%和2%甲醇之二氣甲烷溶液 進行/谷離，其係含有〇·5。/❶濃縮氫氧化銨，得到標題物質和 吡啶基起始物質以3 : !混合之混合物。產量2 〇 g，55%。 Φ 利用NMR得知標題物質為二異構物之10·· 1混合物。1H NMr (CDC13, 400 mHz，部份）2.35 (s，3H，主要異構物），2 23 (s， 3H ’次要異構物）。HpLC_MS 6 〇9論，油38ι (廳小 實例74 2-((4-(3-甲基-4十比咬·4·基）_m“比吐.5_基）苯氧基）甲基）嗜 淋 將(心木_2_基）曱氧基）苯基）·3十比咬基）丁_3_埽 _2-酮（1.〇0§’2.6〇_〇1)和對_〒苯磺酿基耕（484叫26 麵〇1)之醋酸（14 mL)混合液於回流加熱ι〇小時。加入額外 106557.doc -114· 1312682
之對-甲苯磺酿基肼（242 mg，0.5 mmol)並將混合物於回流 下加熱2小時。將混合物濃縮，將殘留物溶解在二氣甲烷中 並將得到之溶液用水（2x25 mL)清洗、乾燥和濃縮。將殘留 物經過層析分離’在矽膠上以1〇/〇、2〇/〇和3〇/〇曱醇之二氯甲 烧溶液溶離，其中含有〇.5%濃縮氫氧化銨，以得到一固體， 其係經乙醚濕磨並加以乾燥。產量293 mg，29%。lpi NM]R (CDC13, 400 mHz) δ 8.51 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), • 8’06 (d，1H，J - 7_9 Hz)，7.81 (d，1H，J = 8_3 Hz)，7.72 (m， 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.96 (m> 2H), 5.36 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) 〇 HPLC-MS(系統 1) 4.65 min, m/e 393 (MH+)。 實例75 2-((4-(1,3-二曱基_4_(n比啶_4_*)_1H_0比唑_5基）苯氧基）甲 基）啥淋 在2-((4·(3-甲基_4-(吼啶_4_基）-1Η-吡唑-5-基）苯氧基）甲 φ 基）喹啉（15〇 mg，〇·38 mmo1)之無水二甲基甲醯胺（2 mL)溶 液於〇。〇利用氫化納分散液（30mg、0 76麵〇1在油中之6〇% 蘭）處理，接著利用碘甲烷（54 mg，0.38 mmol)處理20分 鐘，並使經過授拌之混合物加溫至RT並隔夜。將水加人並 利用二氯曱燒（3x20 mL)萃取該混合物。將有機層乾燥、濃 縮亚將殘留物經過層析分離，在石夕膠上以含有三乙 之乙酸乙醋-己院梯度進行溶離，以得到含有兩種異構：質 之溶離份。因此可得到較不具極性之異構物（【8⑺以甲基化 反應區域化學可試驗性地由NMR確定）。4 NMR (CDCl3, 106557.doc -115- 1312682 400 mHz) δ 8.41 (m, 2H), 8.21 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.74 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.55 (ddd, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.0 (m, 2H)，5.40 (s，2H)，3.71 (s，3H)，2 37 (s， 3H)。HPLC-MS 4.81 min，m/e 407 (MH+)。 實例76 2-((4-(1,5-二甲基_4_(0比啶_4_基）_1Η_。比唑_3_基）苯氧基）甲 基）啥淋 由2-((4-(3-甲基-4十比啶-4-基）·1Η-«比唑-5·基）苯氧基）甲 基）喹啉之氫化鈉/碘甲烷烷基化作用得到之較具極性溶離 份，可提供26 mg不純標題物質，其可由10 : i乙酸乙酯-己 烧再結晶，得到具有異構性純物質，其曱基化反應區域化 學係試驗性地由NMR確定。4 NMR (CDC13，400 mHz) δ 8.51 (m, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (ddd, 1H), 7.65 (d, 1H, J =8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.12-7.11 (m，2H)，6.93 (m，2H)，5.36 (s，2H)，3.87 (s，3H)，2.30 (s, 3H)。HPLC-MS 4.78 min，m/e 407 (MH+)。 製備物6 9 a 1-(喹啉-2-基）乙醇 將甲基溴化鎂（17·6 mL之1.4 Μ甲苯溶液，24.7 mm〇i)於 低於10 C加到啥琳-2-甲搭（3.0 g，19 mmol)之無水四氳咬喃 (50 mL)溶液中◊在室溫下攪拌該混合物1小時，並倒到飽 和氯化銨水溶液（100 mL)中，並將得到之混合物利用乙酸 106557.doc •116- 1312682 乙醋（3x150 mL)萃取。將該萃取物加以乾燥、濃縮並將殘 留物經過層析分離，在♦膠上錢％和桃之乙酸乙醋-己 烷梯度進行溶離，得到-黃色固體。產量2.46 g，75%。ιΗ NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.15 (d, 1Η, J= 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J =
Hz), 7.51 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J =8-3 Hz), 5.07-4.99 (m, 2H), 1.56 (d, 3H, J=6.2 Hz) 〇 實例77 2 (1 (4 (1-甲基_4_(〇比咬_4·基）_出_0比0坐_3_基）苯氧基） ethyl)喧琳 將 4-(1-甲基-4·(吡啶·4-基）_1H-吡唑-3-基）酚（75 mg，0.30 mm〇l)和1_(喹啉-2-基）乙醇（78 mg，0.45 mmol)之對-二噚烷 (2 mL)混合液在室溫下依序經三苯基膦（126 mg，0.48 mm〇1)和二偶氮二羧酸二第三丁基酯（110 mg，0·48 mmol)處 理並將該混合物於6〇。〇下加熱4小時。加入2N NaOH水溶液 並將混合物利用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥、濃縮，並 將殘留物在矽膠上純化，以乙酸乙酯-己烷之梯度進行溶 離’得到黃色固體。產量36 mg，29%。4 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.40 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H, J =7.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.71 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.59 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d，3H，J = 6.6 Hz)。HPLC-MS (系統 1) 4.73 min，m/e 407 (MH+)。 106557.doc -117- 1312682 製備物70 2-((4-(2-(»比啶_4_基）乙炔基）苯氧基）甲基）喹啉 將 4-(2-(°比咬-4-基）乙块基）紛（335mg，1.72 mmol)、氯 甲基）啥淋氯化氫（385 mg，1.8 mmol)和碳酸铯（2.2 g，687 mmol)之混合物於二甲基甲醯胺（8 mL)中在65。〇攪拌3小 時。將水加入將（20 mL)該混合物以二氯曱烷（3xl5 mL)萃 取。將有機層乾燥、濃縮，並將殘留物在矽膠上層析分離， 以10%至80%乙酸乙酯-己烷之梯度進行溶離，得到45〇 (78%)之黃色固體。iH NMR (CDCl3, 4〇〇 mHz) § 8 % 2H)，8.20 (d，1H，J = 8.7 Hz)，8.08 (d，1H，J = 8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.4, 7, 1Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J = 8, 7, 1 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.41 (s, 2H). MS (AP+) m/e 337 (MH+)。 製備物71 4-(2-(吡啶-4-基）乙炔基）酚 將三漠化爛（1 M之二氣甲炫溶液，97 mL, 9·7麵〇1)於 0°C加到4-(2-(4-甲氧基苯基）乙炔基）吡啶（81〇 mg，388 mm〇1)之二氯甲烷（10 mL)溶液中並將混合物於室溫攪拌5 J時將1N氫氧化納（20 mL)水溶液加入並在4〇分鐘後利 用1NHC1之添加而將pH值調整至7和8之間。將得到之混合 物利用4:匕氯甲烧：2_丙醇（3x3GmL)萃取。將有機層乾 燥、濃縮並蒸發，並將殘留物在㈣上層析分離，以從25% 至80 /。乙I乙g日-己烧之梯度溶離，得到棕色固體。產量“ο 106557.doc -118· 1312682 mg，60°/〇。ifi NMR (CDC13，含有 CD3OD，400 mHz) δ 8.50 (br, 2H), 7.38 (br, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.11 (br, 2H, OH + H20). MS (AP+) m/e 196 (MH+)。 製備物72 4-(2-(4-甲氧基苯基）乙炔基）吼啶 將4-甲氧基苯基乙炔（2.86 g，21.7 mmol)、4-破0比咬（4.44 g，21.7 mmol)、碘化亞銅（206 mg, 1.08 mmol)、二氯化雙（三 苯基膦）鈀（11)(758 mg，1.08 mmol)在四氫呋喃（40 mL)和三 乙基胺（20 mL)中之混合液於回流中加熱2小時。將該混合 物過濾、濃縮並並將殘留物在矽膠上以1 : 1乙酸乙酯-己烧 進行層析分離’以得到2_45 g (54%)之黃色固體。4 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 9·2 (極廣，2H)，7.57 (br，2H)，7.48 (d， 2H，J = 8.7 Hz)，6.88 (d，2H，J = 8·7 Hz), 3.82 (s，3H)。MS (AP+) m/e 210 (MH+) 〇 實例78 2-((4-(5-(吡啶-4-基）-1，2,3-三唑-4-基）笨氧基）甲基）喹啉 三甲基矽烷基甲基疊氮（730 mg, 6.4 mmol)和 2-((4-(2-(吡啶-4-基）乙炔基）苯氧基）曱基）喹啉（36〇 mg) — 起放入有螺旋蓋之密封管中並在一安全防護物後方以 1 5 0 C油浴加熱72小時。將混合物濃縮並將黃色殘留物用乙 _i(2xl0 mL)濕磨’留下黃色固體（346 mg)，使其在矽膠上 進行層析分離，以0.5%-2〇/〇甲醇在二氯甲烧中之溶液梯度溶 離’得到黃色固體（210 mg，52%)。4 NMR (CDC13，含有 106557.doc -119· 1312682 一滴 CD3OD，400 mHz) δ 8.54 (d，2H，J = 6.2 Hz), 8.23 (d， 1H, J = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.9
Hz)，7.74 (ddd，1H，J = 8.4, 7, 1Hz)，7.69 (d，1H，J = 8.7 Hz)， 7.63 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.56 (ddd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m，2H)，5.41 (s，2H)。MS (AP+) m/e 380 (MH+)。 製備物73 4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基）-2H-l，2,3-三唑-4-基）酚 將4-(5-(4·甲氧基苯基）_2_甲基_2H-1，2,3-三唑基）吡咬 (203 mg，0.76 mmol)之二氯甲烷（5 mL)溶液於0°C利用三漠 化硼（2_3 mL，1 Μ之二氣甲烷溶液）處理並將混合物於室溫 攪拌18小時。加入甲醇（3 mL)並將混合物濃縮並使用二氣 甲烷和碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機萃取物乾燥並濃縮得 到黃色固體，其可在矽膠上進行層析分離（〇·5%-3%甲醇在 二氣甲烧中之梯度）得到兩物質》較具極性物質（88 mg)確定 為 4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基）-2Η-1，2,3-三唑-4-基）酚。1H NMR (CDC13, 400 mHz，部份）δ 8.57 (br，2Η), 7.59 (d，2Η，J = 5.2 Hz)，7.32 (m，2H)，6.90 (m，2H)，4.26 (s，3H)。HPLC-MS (系 統1) 3 _96分鐘，m/e 253 (MH+)。較少極性之物質（80 mg)確 定為對應之硼酸，因其經發現可利用NaOH水溶液處理轉變 成較不具極性之物質。 製備物74 4-(5-(4-甲氧基苯基）-2-甲基-2H-1，2,3-三唑-4-基）吡啶、 4-(5-(4-甲氧基苯基）·1·甲基-1H_ 三唑_4_基）吡啶和 4-(5-(4-甲氧基苯基）-3-甲基-3H-1，2,3-三唑-4-基）吡啶 106557.doc •120· 1312682 將氫化納（240 mg之60%油脂散佈液，6.0 mmol)於〇。〇加 到4-(5-(4-甲氧基苯基）-1,2,3-三唑-4-基）吡啶（755 mg，3.0 mmol)之二曱基曱醯胺（1〇 mL)溶液中，並將該混合物攪摔 30分鐘。加入碘甲烷（425 mg)並將混合物攪拌2·5小時， 利用水（20 mL)驟冷，並利用二氣曱烷萃取（3x20 mL)。將有 機層利用硫酸鎂進行乾燥並濃縮。將殘留物在矽膠上進行 層析分離，以50%至100%乙酸乙酯-己烷梯度進行溶離，以 提供三個極性增加之異構物質。每個皆利用HPLC-MS顯示 出質量m/e 267 (MH+)。在由乙酸乙酯或乙腈生長之結晶中 每個結構皆利用單晶X-光加以確定。最低極性物質（454 mg 之黃色固體），4-(5-(4-甲氧基苯基）-2-甲基·2Η-1,2,3-三唑 -4-基）吡啶，4 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.59 (br，2Η)，7.52 (br, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。中極性物質（235 mg黃色固體），4-(5-(4-甲氧基苯 基）-1-甲基-1H-1，2,3-三唑-4-基）吡啶，hNMRCCDCUMOO mHz) 8.49 (d, 2H, J = 6.22), 7.52 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m，2H), 3.91 (s，3H), 3.89 (s，3H)。最高極性物質（5〇 mg 黃 色固體）、4-(5-(4-甲氧基苯基）·3-甲基-3H-1，2,3-三唑-4-基） 口比啶，4 NMR (CDC13, 400 mHz) 8.59 (br，2H)，7.52 (br， 2H), 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) 〇 製備物75 4-(5-(4 -甲氧基苯基）-1,2,3-三嗤-4-基）D比咬 4-(2-(4-曱氧基苯基）乙炔基）β比啶（ι·48 g, 7.1 mmoi)和三 甲基石夕烧甲基疊氮（2.5 g, 21.3 mmol)—起放入密封管放置 106557.doc -121 - 1312682 在150。(3油浴中加熱48小時。將該混合物在矽膠上使用乙酸 乙酯-己烷梯度進行層析分離，得到黃色固體（950 mg， 53%) 0 NMR (CDC13j 400 mHz) δ 8.50 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = B.7 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.80 (br, 1H). MS (AP+) m/e 253 (MH+)。 實例79 2-((4-(2 -甲基- 5-(〇比咬-4-基）-2Η-1,2,3-三嗤-4-基）苯氧基）曱 基）喹啉
將 4-(2-甲基-5-(0比 σ定-4 -基）-211-1，2,3-三 〇坐-4-基）盼（80 mg，0.32 mmol)、2-(氣甲基）喹啉氣化氫（71 mg, 0.33 mg)和 碳酸絶（414 mg，1.27 mmol)之二曱基甲醯胺混合液於65 °C 加熱20小時並過濾，將濾液濃縮並在矽膠上進行層析分 離’以乙酸乙S旨-己烧溶離’以提供含有盼之起始物質。將 其溶解在乙酸乙酯中，用NaOH水溶液清洗、乾燥並濃縮， 得到無色固體（100 mg，80%)。4 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.56 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J = 8.5, 7, 1.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.27 (s, 3H)。MS (AP+) m/e 394 (MH+)。 製備物76 4-(3-甲基-5-(〇比咬_4_基）_31^_1，2,3_三0坐_4_基）紛 將4_(5_(4-甲氧基苯基）-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）吡啶 106557.doc -122- 1312682 (170 mg，0.64 mmol)之二氣甲烷（5 mL)溶液於室溫利用三 溴化硼（1.27 mL之1M在二氣甲烷中之溶液）處理並將混合 物攪拌隔夜。加入IN NaOH (10 mL)，並在攪拌1小時後， 利用二氯甲烷（2〇 mL)淬取該混合物。利用2N HC1將水層酸 化至pH 7並用乙酸乙酯萃取（2 χ μ mL)。將萃取物利用硫 酸鈉乾燥並濃縮’得到黃色固體（142 mg，88%)。4 NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 8.39 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz) 3.87 (s，3H). MS (AP-) 351 (M-H)。 實例80 2-((4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基）-3H-l，2,3-三唑-4-基）苯氧基）甲 基）喹琳 將 4-(3·甲基- 5- (0比唆-4 -基）-3Η-1，2,3 -三 〇坐 _4_基）盼（88 mg，0.3 5 mmol)、2-(氯甲基）喹啉氯化氫（82 mg，0.38 mmol) 和碳酸鉋（455 mg，1.4 mmol)之二甲基甲醯胺混合液於65。〇 授拌2 0小時，過滤並濃縮。將該殘留物在;g夕膠上進行層析 分離，以50%至100%乙酸乙酯在己烷之梯度進行溶離，得 到氮黃色固體（100 mg，73%)。4 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.48 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.76 (ddd，1H，J = 8.5, 7, 1Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.54 (m, 2H)，7_24 (m，2H), 7.20 (m，2H). 5.46 (s, 2H)，3.90 (s，3H)。 MS (AP+) m/e 394 (MH+)。 製備物77 106557.doc -123 - 1312682 4-( 1-(吡啶-4-基）-1H-咪唑-2-基）酚 根據製備4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基）-3Η-1，2,3-三哇-4-基） 紛之方法’除了以4. 1二乳曱烧：2 -丙醇用於取代乙酸乙 酯來萃取利用1.25 mmol三溴化硼處理之產物4-(2-(4·甲氧 基本基）-1 。坐-1 -基）》比咬（125 mg, 0.5 mmol)，以得到90
mg之無圾固體。4 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.52 (d，2H, J =6 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 2.94 (br, 1H)。 > 製備物78 4-(2-(4-甲氧基苯基）-iH-咪唑-1-基）吡啶 將五氣化碟（572 mg, 2·75 mmol)加到4-甲氧基-Ν-(»比咬 -4-基）苯甲醯胺（626 mg, 2.75 mmol)之氧氣化碟（3 mL)混 合液並將該混合物於l〇5°C油浴中加熱4小時。將該混合物 濃縮至乾。在殘留物中加入2,2-二甲氧基乙基胺（3.1 g)之甲 醇溶液，並將該混合物於RT下進行攪拌。超過一小時後， > 將該混合物部分濃縮以除去大部分之甲醇，於室溫下攪拌 隔夜並濃縮至乾。加入異丙基酵（10 mL)和濃縮HC1 (15 mL) 並將該混合物於8(TC加熱24小時。加入固體碳酸氳鈉將PH 值調至7-8，並以二氣曱烷（3x50 mL)萃取該混合物，並將 其乾燥（硫酸鈉）並加以濃縮。矽膠上加以層析分離，以25% 至100%乙酸乙酯-己烷溶離，得到130 mg (20%)之黃色固 體。1H NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.55 (d，2H，J = 6 Hz)，7.22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J=6 Hz)，6.75 (d，2H，J=9 Hz), 3.72 (s, 3H)。 106557.doc -124- 1312682 製備物79 4_甲氧基-N十比啶_4·基）苯曱醯胺 將4-胺基吡啶（1.94 g，20.6 mmol)於〇t加到對-甲氧基苯 甲醯氣（3.5 g，20.6 mmol)和三乙基胺（8·6 mL，62 mm〇1)之 二氯甲烷（100 mL)溶液中。將該混合物於室溫攪拌3小時， 然後接著用1N NaOH、水和鹽水萃取，利用硫酸鈉乾燥並 濃縮。在矽膠上進行層析分離（3〇%至1〇〇%乙酸乙酯-己烷 之梯度）’付到3.8 g (81%)之無色固體。NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.49 (m, 2Η), 8.19 (br, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 6.95 (m，2H), 3.85 (s，3H). MS (AP+) 229 (MH+)。 實例8 1 2-((4-(1-(啦啶·4-基）-1Η-咪唑-2-基）苯氧基）曱基）喹啉 根據製備2-((4-(3 -甲基-5-(吡啶-4-基）-3H-1,2,3-三唑-4-基）苯氧基）甲基）喹啉、4-(1-(吡啶_4_基）-1Η-咪唑-2-基）酚 (90 mg) 2-(乳甲基）啥琳氯化氫（81 mg)和碳酸絶（495 mg) 之程序得到120 mg之白色固體（84%)。4 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.59 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J =8.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.70 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.52 (ddd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J =1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.11 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.3 4 (s，2H). HPLC-MS (系統 l) 4.53 分鐘，m/e 379 (MH+)。 製備物8 0 4_(l-(4-甲氧基苯基）米。坐_5_基）n比咬 將附有Dean-Stark網和回流濃縮器之燒瓶之4-甲氧基苯 106557.doc -125- 1312682 胺（2.46 g，20 mmol)和吡啶 _4_ 甲醛（1.9 mL，10 mmol)之甲苯 (110 mL)於回流時加熱。4〇小時後，利用紅外線分析和質 譜分析使該反應完成。將曱苯經由Dean-Stark侧臂經蒸館除 去，將殘留物溶解在甲酵（1〇〇 mL)並利用曱醇（20 mL)和 1,2-二曱氧基乙烷（20 mL)稀釋大約％之粗製亞胺（大約1〇 mmol，50 mL之甲醇溶液）。之後用碳酸舒（2.76 g，20 mmol) 和甲苯磺酸甲基異氰化物（T0SMIC，2.93 g，15 mmol)處理 該溶液並在回流中加熱3小時。冷卻至室溫後，在真空中將 溶劑除去並將殘留物溶解在亞甲基氣並用鹽水清洗◦將鹽 水層利用亞曱基氯萃取並將結合之有機層加以乾燥 (MgS〇4)，過濾並在真空中濃縮。將殘留物利用矽膠以乙酸 乙酯-己烷-甲醇（80: 20: 0至76: 19: 5)進行層析分離，得 到1.4 g(56%產量）之標題化合物；經診斷型13c NMR (1〇〇 MHz，CDC13)得到訊號為 δ 160.039，150.161，141.009, 137.240, 130.839, 129.179, 127.287, 121.597, 115.106, 55.801; MS (AP/CI) 252.4 (Μ+Η)+。 製備物81 4-(1-(4-(苄氧基）苯基）_111-咪唑-5-基）"比啶 可利用描述於製備物80之方法製備標題化合物，以4-苄 氧基苯胺取代4-甲氧基苯胺，並得到4-(1-(4-(苄氧基）苯 基）-1Η-咪唾-5-基）比贫’其具有54%產量；以診斷型13C NMR得到訊號為（1〇0 MHz，CDC13) δ 159.195，150.132, 141.001, 137.263, 136.403, 130.892, 130.735, 129.389, 128.932, 128.521, 127.751, 127.317, 121.627, 116.078, 106557.doc -126- 1312682 70.637; MS (AP/CI) 328.4 (M+H)+。 製備物82 4-(1-(4-甲氧基苯基）-2-甲基_1H-咪唑-5-基）响咬 在二異丙基胺（0.51 mL，3.6 mmol)之四氫咬喃（12 mL)之 溶液於-20°C利用正-丁基經（2.5 Μ在己烧中，1.45 mL，3.6 mmol)處理並將溶液攪拌10分鐘。加入製備物8〇 (4·(1_(4_ 甲乳基苯基基）〇比咬（730 mg，2·9 mmol)之四氫 °夫喃溶液並使溶液變成深橘色。將溶液授拌3 〇分鐘，使溫 度可升高至0°C。冷卻至-20°C後’加入碘甲烷（0.54 mL, 8.7 mmol)之四氫呋喃（12 mL)之溶液並將溶液於_2〇。〇攪拌30分 鐘並於23°C攪拌2小時》在真空中除去溶劑，利用鹽水稀釋 殘留物並利用乙酸乙酯萃取。然後使有機層乾燥（Mgs〇4)、 過濾並在真空中濃縮。將殘留物利用矽膠層析分離使用乙 酸乙酯-己烧·甲醇（63 : 32 : 5至72 : 18 : 10)純化得到555 mg(72%產量）之標題化合物；以診斷型"cnMR得到訊號為 (100 MHz, CDCI3) δ 160.144, 150.034, 149.197, 137.749, 131.265, 129.463, 128.985, 128.828, 120.849, 115.233, 55.78, 14.203; MS (AP/CI) 266.4 (Μ+Η)+。 製備物83 4-(2 -乙基-1-(4 -甲氧基苯基）-1Η-°米ί坐-5-基）π比咬 利用描述於製備物82之方法製備標題化合物，其係以乙 基蛾取代蛾甲烧並得到83%產量之4-(2-乙基-1-(4-甲氧基 苯基）-1Η-咪唑-5-基）吡啶·’以診斷型"c NMR得到訊號為 (100 MHz, CDCI3) δ 160.144, 150.147, 149.990, 137.786, 106557.doc •127· 1312682 129.239，129.037，128.992，121.597，120.909，115.181， 55.771, 21.097, 12.348; MS (AP/CI) 280.5 (M+H)+ ° 製備物84 4-(5-(吡啶-4-基）-1Η-咪唑-1-基）酚 將製備物81(4-(1-(4-(苄氧基）苯基）-lH-咪唑-5-基户比啶， 2 g，6.1 mmol)和苯甲醚（13 mL，122 mmol)之三氟醋酸溶液 (50 mL)於75°C加熱24小時。在真空中將溶劑除去，並將殘 留物經由石夕膠層析法以氯仿-甲醇-氫氧化錢（94 : 5 : 1)純 化’以得到1.27 g (88%)之標題化合物；以診斷型i3CNMR 得到訊號為（100 MHz，CDC13) δ 158.402, 149.145, 141.061， 138.018, 120.600, 129.822, 127.482, 127.370, 121.933, 116.497; MS (AP/CI) 238.3 (Μ+Η)+。 製備物85 4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基）·1Η_咪唑基）酚
將三溴化蝴（1_亞甲基氯巾，2.1 mL，2.1 mmol)溶液 於〇°C滴加到製備物μ (4_(1_(4_曱氧基苯基）_2_甲基_出_咪 圭_5·基）°比啶’ 220 mg，〇·83 mmol)之亞甲基氣（5 mL)溶液 中。於23°C㈣24小時後，加人氫氧化納水溶液（in，15叫 並將混口物於23 C授拌1小日夺。利用鹽酸水溶液（i…將pH 值調整至7’亚將該混合物利用亞甲基氣/異丙料取（4 ' 、）將、’σ σ之有機層加以乾燥（MgS04)，過濾並在真 空七辰縮。將殘留物利用矽膠層析法以氯仿-甲醇】至 13 )、，屯化仔到l5〇mg(72%產量）之標題化合物；以診斷 型C職得到訊號為（1⑻MHz，CDC13) s 159.337 106557.doc ，128- 1312682 149.548, 149.302, 138.302, 131.131, 128.760, 128.170, 127.310，121.163，117.237, 13.881; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+。 製備物86 4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基）-1H-咪唑-1-基）酚 利用製備物4作為起始物質並以用於製備物85之方法製 備標題化合物。其可產生4-(2-乙基-5-(«»比咬-4-基）-1Η-味嗤 -1-基）酚，其具有70%產量；以診斷型13C NMR得到訊號為 (100 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 158.574, 149.182, 149.002, 138.511，130.877，128.895，128.200，127.340，121.253, 116.692, 20.656, 12.020; MS (AP/CI) 266.4 (Μ+Η)+。 實例82 2-((4-(5-("比啶-4-基）-1Η-咪唑-1-基）苯氧基）甲基）喹啉 將製備物84(4-(5-("比咬-4-基）-1Η-味吨-1-基）齡，95 mg, 0.4 mmol)、2-氯甲基喹啉氯化氫（128 mg，0.6 mmol)和碳酸 铯（391 mg，1.2 mmol)之二甲基亞砜（2 mL)混合物於23 °C攪 拌24小時。將該混合物利用乙酸乙酯/正-丁醇（1〇〇 mL/5 mL)稀释，用水之後用鹽水清洗，並將有機層乾燥 (MgS04)、過濾，並在真空中濃縮。將殘留物利用矽膠層析 法以氯仿/甲醇（50: 1)純化，以得到150 mg (99%產量）之標 題化合物；以診斷型13CNMR得到訊號為（100MHz,CDC13) δ 158.940, 157.116, 149.990, 147.836, 141.054, 137.405, 130.989, 130.204, 129.650, 129.239, 127.953, 127.871,
127.392, 127.011, 121.627, 119.324, 116.198, 71.990; MS 106557.doc .129- 1312682 (AP/CI) 379.4 (M+H)+。 實例83 2-((4-(2•甲基-5-(吼啶-4-基）-1Η-咪唑-1-基）苯氧基）甲基）喹 琳 利用製備物85和描述在實例82之方法製備標題化合物； 88%產量；以診斷型13CNMR得到訊號為（100MHz，CDC13) δ 159.060, 157.078，150.004，147.836，137.689，137.397, 130.204, 129.934, 129.239, 128.962, 127.968, 127.871, 127.385, 127.011, 120.886, 119.354, 116.273, 71.975, 14.225; MS (AP/CI) 393.49 (Μ+Η)+。 實例84 2-((4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基）-1Η-咪唑-1-基）苯氧基）甲基）喹 琳 利用製備物86和描述在實例82之方法製備標題化合物； 92%產量；以診斷型13C NMR得到訊號為（100 MHz, CDC13) δ 159.090, 157.078, 150,147, 149.930, 147.836, 137.734, 137.405, 130.211, 129.680, 129.232, 129.127, 128.970, 127.968, 127.886, 127.392, 127.018, 120.961, 119.354, 116.243, 71.968, 21.090, 12.333; MS (AP/CI) 407.5 (M+H)+ 〇 製備物87 N-(4 -曱氧基苯基）異於驗醯胺 將對-曱氧乙醯苯胺（2.46 g，20 mmol)和三乙基胺（13.9 mL，100 mm〇l)之乙酸乙酯（2〇〇 mL)溶液利用異菸鹼酸（2 46 106557.doc -130- 1312682 g，20 mmol)處理，接著利用1-丙烷磷酸環酐（5〇%在乙酸乙 酯中，15.1 mL，24 mmol)。於23°C攪拌4小時後，將反應 混合物利用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗，並將有機層 乾燥（MgS04) ’過濾，並在真空中濃縮。利用矽膠層析法以 氣仿-甲醇（40 : 1)純化得到4 g (88%產量）之標題化合物；以 診斷型 13C NMR得到訊號為（1〇〇 MHz，CD30D/CDC13) δ 164.825，157.213，149.758，143.349，130.989，123.085, 122.068, 55.285; MS (AP/CI) 229.3 (Μ+Η)+。 製備物88 4-(1-(4_甲氧基苯基）_1Η_咪唑-2_基户比啶 將製備物87(Ν-(4·曱氧基苯基）異菸鹼醯胺，i g，4.39 mmol)溶解在氧氣化磷（p〇ci3)(5 mL)中，之後加入五氣化磷 (913 mg，4_39 mmol)。將混合物於12〇。〇加熱4小時。在真空 中將P0C13除去’加入胺基乙醛二甲醛（9.5 mL，87.8 mmol) 和異丙醇（10 mL) ’並將混合物於23°C攪拌大約16小時。將 反應混合物在真空中濃縮並加入濃縮鹽酸（36.5%，25 mL) 之異丙醇（15 mL)溶液《將反應混合物於9〇°c加熱24小時。 冷卻至23°C後，加入氫氧化鈉（1N)水溶液和碳酸氫鈉水溶 液，以得到pH = 8。將混合物利用亞甲基氣萃取，乾燥 (MgSCU) ’並過濾和在真空中濃縮。將殘留物利用矽膠層析 法以乙酸乙酯/己烷/甲醇（80 : 20 : 0至76 : 19 : 5)純化，得 到811 mg (74%產量）之標題化合物；以診斷型i3c NMR得到 訊 5虎為（1〇〇 MHz, CDCI3) δ 160.069，149.952，144 142 137.853, 131.004, 129.882, 127.414, 124.977, 122.195 106557.doc -131 - 1312682 115.1 14, 55.808; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+。 製備物89 4-(2-(°fcb 咬-4-基）-111-11 米哇-1-基）盼 利用製備物85中描述之方法以製備物88取代製備物82而 製備標題化合物；86%產量；以診斷型13C NMR得到訊號為 (100 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 158.372, 149.145, 143.641, 138.257, 129.232, 128.985, 127.347, 125.418, 122.666, 116.505; MS (AP/CI) 238.4 (Μ+Η)+。 實例85 2-((4-(2-("比啶-4-基）-1Η-咪唑-1-基）苯氧基）甲基）喹啉 利用實例Μ中描述之方法並以製備物89取代製備物84而 製備標題化合物；98%產量；以診斷型13c NMR得到訊號為 (100 MHz, CDCI3) δ 158.948, 157.108, 149.847, 147.814, 137.868, 137.420, 131.445, 130.226, 129.942, 127.968, 127.871, 127.534, 127.026, 124.954, 122.247, 119.339, 116.190, 71.968; MS (AP/CI) 379.4 (Μ+Η)+。 本文中描述和申請專利之本發明並不限於本文令所揭示 之特定具體實例之範_ ’因為該等具體實例係意圖作為本 發明多種方面之說Κ壬何相同具體實例係意圖涵蓋在本 發明範4内。事實上，本發明之各種修正，除了本文中顯 示和描述之該等實例以外，該等熟習此項技藝者將由前文 描述中明顯得知。該修正亦意圖涵蓋在附加申請專利範圍 之範_内。 106557.doc -132-

Claims (1)

  1. ,00682號專利申請案 > Η 讀專利範圍替換本(98年2月）j-------- 、申請專利範圍： •*****"*"*****»»*_1___|丨，,,Ι、h「1 】_ m 一種化合物’其係選自下列組成之基團： 2-[_4_(4-0比咬―4-基-抓吡唑_3_基）_苯氧基甲基]-啥啉； 2-[4-(2-甲基_4-吼啶_4去2H_吡唑_3_基）_苯氧基曱基]_喧 琳； [4 (1曱基-4·吡啶-4-基_1H-吡唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹 琳； [4 (2乙基·4-吨啶_4_基_2mb唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹 琳； 2-[4-(1-乙基-4-吡啶_4-基-1H_吡唑_3_基卜苯氧基甲基]喹 琳； 一甲基-(2-{4-吡啶_4_基_3_[4_(喹啉_2_基甲氧基）苯基]_ 。比嗤-1-基}-乙基）_胺； 一甲基-(2-{4-"比啶_4-基_5-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基;μ °比唑-1-基}-乙基）_胺； 1-{4-吡啶-4-基-3_[4_(喹啉_2_基甲氧基）苯基]-吡唑卜 基}-丙-2-醇； 1- {4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉_2_基甲氧基）_苯基]•吡唑 基}-丙-2-醇； 2- [4-(2-異丙基_4_。比k&_2H_d比〇坐_3_基）_苯氧基甲基]一 喹啉； 2-[4-(4-啦啶-4-基-異噚唑巧_基）_苯氧基甲基]_喹啉； 2-[4-(5-吼啶-4-基-嘧啶_4_基）_苯氧基甲基]_喹啉； 2-[4-(2-甲基-5-吡啶_4_基_嘧啶_4_基）_苯氧基甲基]_喹啉； 106557-980203.doc 1312682 . 2-[4-(2-甲基-6-吼啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基）-苯氧 基甲基]-喹啉； 2-[4-(2-曱基-6-°比。定-4 -基-[1，2,4]三 σ坐并[1.5-a]af 咬-7-基）-苯氧基曱基]-喹啉； 2-[4-(4-嗒畊-4-基-2H-吼唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-4-嗒畊-4-基-1H-吼唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹 琳； 2-[4-(2-甲基-4-嗒畊-4-基-2H-。比唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹 2-[-4-(4-嘧啶-4-基-2Η-吡唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹啉； 2-[4-(4-嗒畊-3-基-2Η-°比唑-3-基）-苯氧基曱基}-喹啉； 2-{4-[4-(3 -甲基-異哼唑-5-基）-2Η-吡唑-3-基]-苯氧基曱 基}-唾琳； 2-{4-[2-甲基-4-(3 -曱基-異哼唑-5-基）-2Η-吡唑-3-基]-苯 氧基曱基}_喹啉； 2-{4-[1-甲基-4-(3-曱基-異ρ号唑-5-基）-1Η-吡唑-3-基]-苯 •氧基甲基}-喹啉； 2-{4-[2-曱基-5-(3-甲基-異崎唑-5-基）-嘧啶-4-基]-苯氧基 曱基} -17奎琳， 2-[4-(2-°比啶-4-基-2H-。比唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹啉； 2-[4-(3-甲基-5-吼啶-4-基[1，2,4]三唑-4-基）-苯氧基曱基]- 喧; 2-[4-(1-曱基-4-吼啶-4-基-lH-η比唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹 喏琳； 106557-980203.doc 1312682 - 7 -氣- 2- [4-(l -甲基-4 -D比σ定-4 -基-1Η - 0比。坐-3 -基）-苯氧基曱 基]-喹啉氣化氫； 6-氟-2-[4-(l -甲基-4-吼啶-4-基-1H-。比唑-3-基）-苯氧基曱 基]-啥琳氣化氫； 2-[2-氟-4-(4-吼啶-4-基-1H-»比唑-3-基）-苯氧基曱基]-喹 淋； 2-[2-氟-4-(1-甲基-4-吼啶-4-基-1Η-°比唑-3-基）-苯氧基曱 基]-喹淋； 2-[2,3-二氟-4-(1-甲基-4-吼啶-4-基-1Η-吡唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喹啉； 2-[3 -氣-4-(4 -0比σ定-4 -基-1Η -π比0坐-3 -基）-苯氧基甲基]-喧 琳； 2-[4-(5-吡啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-5-°比〇定-4-基-1Η-0比0坐-4-基）-苯乳基甲基]-喧 淋； 2-[4-(1-甲基-3 - 0比°定-4 -基-1Η -D比σ坐-4 -基）-苯氧基甲基]-喧 ’ 琳； 2-曱基-1-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基]-吡 。坐-1 -基}-丙-2 -酵， 2-甲基-1-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基]-吡 唑-l-基}-丙-2-醇； (R)-l-{4-吼啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基]比唑 -l-基}-丙-2-醇； 106557-980203.doc 1312682 (S)-l-{4-吼啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基曱氧基）-苯基]-°比唑 -l-基}-丙-2-醇； 2-[4-(1-異丙基-4-°比啶-4-基-111-吼唑-3-基）-苯氧基曱基]- 唾琳； 2-[4-(1-異丁基-4-吼啶-4-基-1H-吼唑-3-基）-苯氧基曱基]- 喧琳； 2-[4-(1-曱基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧基曱 基]-[1.8]峰啶； 2-{2-[4-(4 - °比。定-4 -基-2 Η -D比α坐-3 -基）-苯基]-乙基}-喧琳， 2-{2-[4-(1-曱基-4-吡啶-4-基-1Η-吡唑-3-基）-苯基]-乙 基}-喹淋； 2-{4-[4-(2-氯-吼啶-4-基）-1Η-°比唑-3-基]-苯氧基曱基}-喹 琳； 2-{4-[4-(2-氯比啶-4-基）-1-甲基-1Η-吼唑-3-基]-苯氧基 甲基}-喹啉； 2-{4-[1-曱基-4-(2-曱基-吼啶-4-基）-1Η-σ比唑-3-基]-苯氧 基甲基}-嗤嚇·； 二甲基-(4-{1-甲基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基）-苯基]-1Η-。比 〇坐_ 4 -基丨-α比°定-2 -基）-胺， 2-[4-(5-吼啶-4-基比唑-1-基）-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(3-甲基-5-吼啶-4-基-吡唑-1-基）-苯氧基曱基]-喹啉； 2-[2 -氯-4-(4-吼啶-4-基-1H-吡吐-3-基）-苯氧基曱基]，喹 106557-980203.doc -4- 1312682 2-[2-氣-4-(1-曱基-4-吼啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧基曱 基]_喧咐； 2-[4-(4-。比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹 琳； 2-[4-(5-吼啶-4-基-[1,2,4]三唑-1-基）-苯氧基曱基]-喹啉； 2-[4-(3-曱基-5-吡啶-4-基-[1,2,4]三唑-1-基）-苯氧基曱 基]-啥琳， 2-[4-(2-吼啶-4-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹 琳； 2-[4-(5-曱基-2-吡啶-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基）-苯氧基 甲基]-喹啉； 8-甲氧基-2-[4-(1-曱基-4-吼啶-4-基-1Η-°比唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喧嚇·； 2-[4-(1-甲基-4-吼啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-苯氧基曱基]-吡 π定[l,2-a]°密 σ定-4-酮； 2-[4-(1-甲基-4-吼啶-4-基-1Η-吼唑-3-基）-苯氧基甲基]-喹 峻淋； 2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-11^-吡唑-3-基）-苯氧基曱 基]-喹琳； 4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1Η-吡唑-3-基）-苯氧基曱 基]-喹琳； 4-曱氧基-2-[4-(1-曱基-4-吡啶-4-基-111-。比唑-3-基）-苯氧 基甲基]-喧琳； 106557-980203.doc 1312682 二甲基-{2-[4-(l-曱基-4-吡啶-4-基-1H-吼唑-3-基）-苯氧 基甲基]•唾4木-4 -基}-胺； 2-[4-(1-曱基-4-吼啶-4-基-lH-α比唑-3-基）-苄氧基]-喹啉-二-琥珀酸； 2-((4-(5-(吡啶-4-基）哼唑-4-基）苯氧基）甲基）喹啉； 2-((4-(2-曱基-5-(吼啶-4-基）哼唑-4-基）苯氧基）曱基）喹 琳； 2-((4-(3-曱基-4-(吼啶-4-基）-1Η-吼唑-5-基）苯氧基）曱基） 喧琳； 2-((4-(1,3-二甲基-4-(吡啶-4-基）-1Η-吼唑-5-基）苯氧基） 甲基）喹啉； 2-((4-( 1，5-二甲基-4-(吼啶-4-基）-1Η-。比唑-3-基）苯氧基） 曱基）啥琳； 2-(1-(4-(1-甲基-4-(吡啶_4_基）-1Η-吼唑-3-基）苯氧基）乙 基）喧淋； 2-((4-(5-(吼啶-4-基）-1,2,3-三唑-4-基）苯氧基）曱基）喹啉； 2-((4-(2-甲基-5-(吡啶-4-基）-2Η-1,2,3-三唑-4-基）苯氧基） 曱基）喹琳； 2-((4-(3-甲基-5-(吡啶-4-基）-3Η-1,2,3-三唑-4-基）苯氧基） 曱基）喹啉； 2-((4-( 1-(。比啶-4-基）-1Η-咪唑-2-基）苯氧基）曱基）喹啉； 2-((4-(5-(吼啶-4-基）-1Η-咪唑-1-基）苯氧基）曱基）喹啉； 2-((4-(2-甲基-5-(〇比啶-4-基）-1Η-咪唑-1-基）苯氧基）曱基） 口奎琳； 106557-980203.doc 1312682 2-((4-(2 喹啉； -乙基-5-(吡啶_4_基）_1H -咪唑-1-基）苯氧基）曱基） 及其醫藥上可接受鹽類。 2,如請求項1之化合物’其為鄉甲基-4W备1H_ 比唑基)苯氧基曱基]_喹啉或其醫藥上可接受鹽類。 請求項1之化合物，其為2州4令定_4_基秦比峻小 基）_苯氧基甲基]-啥琳或其醫藥上可接受鹽類。 4. 如請求項1之化合物，其為2-[4_(2·Ψ基_4_终4_基_2Η· 比唑·3 -基)_苯氧基甲基]_喹啉或其醫藥上可接受豳類。 5. 如請求们之化合物，其為2例2_乙基如比咬冰基魯 口比嗤-3-基）_苯氧基甲基]_嗤琳或其醫藥上 6. 如請求項丨之化合物，复A2 f4n 7 | 现類 ，、馬 2-[4·(1-乙基 _4·吡啶·4·*_ιη_ 吡唑-3-基)_苯氧基甲基]，啉或其醫藥上可接受鹽類。 7’ 一種化合物，其係選自下列組成之基團： | 孓{4小^定-4_基_2_(2,2,2_三氟·乙基）_2心比嗤 氧基甲基}-喹啉； 」 2/4+μ_4_基小(2,2,2_三I乙基hum基]_苯 氧基甲基}-喹琳； 氟-乙基）-1Η-。比唑-3-既·'乙基）-111-°比。坐-3- 2-{3 -氟-4-[4-°比咬-4-基- ；[·(2,2,2-三 基]-苯氧基甲基}-喧琳； 2-{3-氟-4-[4-吡啶-4-基_1_(2,2,2-三 基]-苯氧基曱基}-喹°若琳； I06557-980203.doc 1312682 2-{4-[4-吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1 Η-吡唑-3-基]-苯 氧基甲基}-喹喏琳； 及其醫藥上可接受鹽類。 8. 一種醫藥組合物，包含如請求項1之化合物。
    106557-980203.doc
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