PT1841757E - Compostos de quinolina heteroaromáticos e respectiva utilização como inibidores de pde10 - Google Patents

Compostos de quinolina heteroaromáticos e respectiva utilização como inibidores de pde10 Download PDF

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PT1841757E
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quinoline
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pyrazol
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Christopher John Helal
Dennis Jay Hoover
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE QUINOLINA HETEROAROMÁTICOS E RESPECTIVA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE PDElO" A presente invenção refere-se a compostos heteroaromáticos que servem de inibidores eficazes da fosfodiesterase (PDE). A invenção refere-se também aos compostos que são inibidores selectivos de PDElO. A invenção refere-se também a intermediários para a preparação dos compostos mencionados; composições farmacêuticas que contêm estes compostos e utilização dos compostos mencionados em métodos de tratamento de certas perturbações do sistema nervoso central (SNC) ou outras perturbações. A invenção refere-se também a métodos de tratamento de perturbações neurodeqenerativas e psiquiátricas, por exemplo psicose e perturbações compreendendo uma cognição deficiente como sintoma.
Antecedentes da invenção
As fosfodiesterases (PDEs) são uma classe de enzimas intracelulares envolvidas na hidrólise da dos nucleótidos adenosina monofosfato cíclico (cAMP) e guanosina monofosfato cíclico (cGMP) nos respectivos nucleótidos monofosfatos. Os nucleótidos cíclicos cAMP e cGMP são sintetizados por adenilil e guanilil ciclases respectivamente e servem como mensageiros secundários em várias vias celulares. 2 A cAMP e cGMP actuam como mensageiros secundários intracelulares que regulam uma vasta série de processos intracelulares em neurónios do sistema nervoso central. Nos neurónios, estes processos incluem a activação de quinases dependentes de cAMP e cGMP e posterior fosforilação das proteínas envolvidas na regulação aguda da transmissão sináptica, bem como na diferenciação e sobrevivência neuronal. A complexidade da sinalização dos nucleótidos ciclicos está indicada pela diversidade molecular das enzimas envolvidas na síntese e degradação de cAMP e cGMP. Existem pelo menos dez famílias de adenilil ciclases, duas de guanilil ciclases e onze de fosfodiesterases. Além disso, sabe-se que diferentes tipos de neurónios expressam múltiplas isoenzimas de cada uma destas classes e existem sinais sólidos de compartimentação e especificidade da função para isoenzimas diferentes dentro de um dado neurónio.
Um mecanismo principal de regulação da sinalização de nucleótidos cíclicos consiste no catabolismo catalisado por fosfodiesterases de nucleótidos cíclicos. Existem 11 famílias conhecidas de PDEs codificadas por 21 genes diferentes. Cada gene produz tipicamente múltiplas variantes de splicing que contribuem ainda mais para a diversidade de isoenzimas. As famílias PDE são distinguidas funcionalmente com base na especificidade para o seu substrato - o nucleótido cíclico -, mecanismo(s) de regulação e sensibilidade em relação aos inibidores. Além disso, as PDEs são expressas de modo diferencial por todo o organismo, incluindo o sistema nervoso central. Em resultado destas actividades enzimáticas e localização distintas, diferentes isoenzimas de PDEs podem servir 3 diferentes funções fisiológicas. Além disso, os compostos que podem inibir selectivamente famílias distintas de PDE ou isoenzimas podem oferecer efeitos terapêuticos particulares, menos efeitos secundários ou ambos. PDE10 está identificada como uma família única com base na sequência de aminoácidos principal e actividade enzimática distinta. 0 rastreio de homologia nas bases de dados EST revelou PDE10A de ratinho como o primeiro membro da família PDE10 de PDEs (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999) . O homólogo de murino foi também clonado (Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96: 7071 -7076, 1999) e as variantes N-terminal de splicing dos genes de rato e humanos foram identificadas (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261: 551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999) . Existe um elevado grau de homologia através das espécies. O PDE10A1 de ratinho é uma proteína de 779 aminoácidos que hidrolisa cAMP e cGMP para AMP e GMP, respectivamente. A afinidade de PDE10 para cAMP (Km = 0,05 μΜ) é maior do que para cGMP (Km = 3 μΜ) . No entanto, a Vmax aproximadamente 5 vezes maior para cGMP comparativamente com cAMP conduziu à sugestão que PDE10 é uma cGMPase inibida por cAMP única (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999). A família PDE10 de polipeptídeos revela um grau inferior de homologia de sequência em comparação com famílias PDE identificadas anteriormente e revelou ser insensível a certos inibidores conhecidos por serem específicos para outras famílias PDE. Patente norte-americana N° 6.350.603 aqui incorporada por referência. 4 PDE10 encontra-se também localizado de forma única em mamíferos relativamente a outras famílias PDE. mRNA para PDE10 apresenta um nível elevado de expressão apenas nos testículos e cérebro (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem. 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 9 6:7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999). Estes estudos iniciais indicaram que, no interior do cérebro, a expressão de PDE10 é mais elevada no striatum (núcleo caudado e putamen), núcleo accumbens e tubérculo olfativo. Mais recentemente, foi realizada uma análise detalhada do padrão de expressão em cérebro de roedor do mARN de PDE10 (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000) e da proteína PDE10 (Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F., e Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, 5-7 Dez. 2001).
Foi descrita uma variedade de usos terapêuticos para inibidores de PDE, incluindo doença pulmonar obstrutiva, alergias, hipertensão, angina, falência cardíaca congestiva, depressão e disfunção eréctil (WO 01/41807 A2, aqui incorporada por referência). A utilização de benzimidazol e compostos heterociclicos relacionados específicos no tratamento de patologias isquémicas cardíacas foi divulgada com base na inibição da actividade de PDE associada a cGMP. Patente norte-americana n° 5.693.652, aqui incorporada por referência. A publicação do pedido de patente norte-americana n° 2003/0032579 revela um método de tratamento de certas perturbações neurológicas e psiquiátricas com o inibidor 5 selectivo de PDE10, papaverina. Em particular, o método refere-se a transtornos psicóticos, tal como esquizofrenia, paranoia e psicose induzida por fármacos, perturbações de ansiedade tal como pânico e transtornos obsessivos-compulsivos, e perturbações motoras, incluindo doença de Parkinson e doença de Huntington.
Resumo da invenção
A presente invenção fornece compostos da fórmula I
I ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Z é
constituído por hidrogénio e independentemente halogénio; do grupo HET1 é seleccionado do grupo constituído por um heteroarilo monocíclico e um heteroarilo bicíclico, em que o heteroarilo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um R4; 6 R4 é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci a C8 e alquilo Ci a C8 substituído por um substituinte seleccionado do grupo constituído por -0R8 e -NR8R8, sendo cada R8 seleccionado independentemente de um grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci a C8. HET2 é um heteroarilo monocíclico seleccionado do grupo constituído por 4-piridilo, 4-piridazina e isoxazol, podendo o heteroarilo monocíclico ser substituído por pelo menos um R5. cada R5 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por halogénio e alquilo Ci a C8; B1 e B2 são átomos adjacentes em HET1 que são seleccionados independentemente de um grupo constituído por carbono e azoto; a ligação j é uma ligação covalente entre Z e B2; a ligação k é uma ligação em HET1 entre B1 e B2; X e X1 são cada um seleccionados independentemente de um grupo constituído por oxigénio e C(R2)2, desde que pelo menos um de X e X1 seja carbono; cada R2 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci a C8; Y é carbono substituído por R6; em que cada R6 é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e halogénio; alcoxi Ci a C8 e -NR7R7: em que cada R7 é independentemente alquilo Ci a C8; e p é 1 ou 2.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula I ou respectivos sais farmacêuticos; 7
em que Z é
cada R seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e halogénio;
HET i é seleccionado do grupo constituído por um heteroarilo monocíclico e um heteroarilo bicíclico, em que o heteroarilo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um R4; R4 é haloalquilo Ci a C8; HET2 é um heteroarilo monocíclico, em que o heteroarilo monocíclico pode ser substituído por pelo menos um R5; cada R5 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por halogénio e alquilo Ci a C8; B1 e B2 são átomos adjacentes em HET1 que são independentemente seleccionados do grupo constituído por carbono e azoto; ligação j é uma ligação covalente entre Z e B2; ligação k é uma ligação em HET1 entre B1 e B2; X e X1 são cada um seleccionados independentemente de um grupo constituído por oxigénio e C(R2)2/· desde que pelo menos um de X e X1 seja carbono; cada R2 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por hidrogénio e alguilo Ci a C8; Y é um carbono substituído por R6, em gue cada R6 é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e halogénio; alcoxi Ci a C8 e -NR7R7: e cada R7 é independentemente alquilo Ci a C8; e p é 1 ou 2 .
Noutro aspecto da presente invenção, X1 é carbono e X é oxigénio. A presente invenção proporciona também compostos da fórmula I oui respectivos sais farmacêuticos, em que HET1 é um grupo heteroarilo de 5 membros. De preferência, HET1 é seleccionado de um grupo constituído por pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol e imidazol. A presente invenção proporciona igualmente subgéneros que proporcionam vários membros do anel para HET2 da fórmula 1, em que HET2 é seleccionado de um grupo constituído por 4-piridil, 4-piridazina e isoxazol. Mais preferivelmente, HET2 é 4-piridil.
Numa forma de realização preferida, a presente invenção está orientada para um composto da fórmula I(a)-I(k) : 9
10 e
em que j, k, Z HET2 e R4 são como anteriormente definidos. Mais preferencialmente, os compostos da fórmula I possuem a seguinte estrutura geral:
Mais preferencialmente, possuem a seguinte estrutura os compostos geral: da fórmula
I
Noutro aspecto, para os compostos anteriores da fórmula I, HET1 não é tetrazol.
Os compostos da fórmula I podem ter centros ópticos e por conseguinte existem em diferentes configurações enantioméricas e diastereoméricas. A presente invenção 11 inclui todos os enantiómeros, diastereómeros e outros estereoisómeros destes compostos da fórmula I, bem como compostos racémicos e misturas racémicas e outras misturas dos respectivos estereoisómeros.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos da fórmula I incluem os respectivos sais de adição de ácido e base.
Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem, sem constituir limitação, sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/clorato, bromidrato/bromato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, sucinato, sulfonato, estanato, tartrato, tosilato, trifluoracetato e de xinofoato.
Adição adequada de sais de adição é formada por ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem, sem constituir limitação, sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. 12
Os hemissais de ácidos e de bases podem também ser formadas, por exemplo, sais hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão sobre os sais adequados, ver Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002) .
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I podem ser preparados mediante um ou vários de três métodos: (i) fazendo reagir o composto da fórmula I com o ácido ou base desejado; (ii) removendo um grupo de protecção instável em ácido ou base de um precursor adequado do composto da fórmula I ou abrindo o anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo uma lactona ou lactama, utilizando o ácido ou base desejados ou (iii) convertendo um sal do composto da fórmula I noutro por reacção com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de permuta iónica adequada.
Todas as três reacções são executadas tipicamente em solução. 0 sal resultante pode ser precipitado e recolhido por meio de filtração ou pode ser recuperado por meio de evaporação do solvente. 0 grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase desionizado.
Os compostos da invenção podem existir numa gama de estados sólidos desde totalmente amorfo a totalmente cristalino. O termo "amorfo" refere-se a um estado em que o material não possui ordenação espacial de longo alcance a nível molecular e, conforme a temperatura, pode exibir as 13 propriedades físicas de um sólido ou de um líquido. Tipicamente, estes materiais que não apresentam padrões distintivos de difracção por raio-x, exibindo contudo as propriedades de um sólido são descritos mais formalmente como um líquido. Quando aquecidos, dá-se uma alteração das propriedades sólidas para líquidas, que é caracterizada por uma alteração do estado tipicamente de segunda ordem ("transição vítria"). 0 termo "cristalino" designa uma fase sólida em que o material possui uma estrutura interna ordenada regular a nível molecular e produz um padrão de difracção de raio-X distintivo com picos definidos. Estes materiais, quando suficientemente aquecidos, exibem também as propriedades de um líquido, mas a alteração de sólido em líquido caracteriza-se por uma alteração da fase, tipicamente de primeira ordem ("ponto de fusão").
Os compostos da invenção podem também existir em formas não solvatada como em formas solvatadas. 0 termo "solvato" é presentemente utilizado para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. 0 termo "hidrato" é empregue quando o solvente mencionado é água.
Um sistema de classificação actualmente aceite para hidratos orgânicos define hidratos coordenados, local isolado, canal ou ião metálico - ver Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Mareei Dekker, 1995). Hidratos de sítio isolado são aqueles em que as moléculas de água são isoladas do contacto directo entre si por moléculas orgânicas intervenientes. No canal hidratos, as moléculas de água encontram-se em canais de rede, onde estão junto a outras moléculas de água. Nos 14 hidratos coordenados ião metálico, as moléculas de água sao ligadas ao ferro metálico.
Quando o solvente ou água está firmemente ligado, o complexo terá uma estoquiometria bem definida, independente da humidade. No entanto, quando o solvente ou água estão fracamente ligados, como nos solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente da humidade e condições de secagem. Nestes casos, a norma será a não-estoquiometria.
Os compostos da invenção podem também encontrar-se num estado mesomórfico (mesofase ou cristal liquido) quando sujeitos às condições adequadas. 0 estado mesomórfico é intermediário entre o verdadeiro estado cristalino e o verdadeiro estado liquido *seja em fusão ou solução). 0 mesomorfismo originário em resultado de uma alteração da temperatura encontra-se descrito como "termomórfico" e quando é o resultado da adição de um segundo componente, tal como água e outro solvente é descrito como "liotrófico". Os compostos que têm o potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como "anfifilicos" e consistem em moléculas que possuem um grupo de cabeça polar iónico (tal como -COO~Na+, -COO~K+ ou -S03^Na+) ou não-iónico (tal como -N”N+(CH3) 3) . Para mais informações, ver Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne e A. Stuart, 4a Edição (Edward Arnold, 1970).
Doravante, todas as referências a compostos da fórmula I incluem referências a sais, solvatos, complexos multi-componente e cristais líquidos destes e a solvatos, complexos multi-componente e cristais líquidos de sais destes. 15
Os compostos da invenção incluem compostos da fórmula I tal como anteriormente definido, incluindo todos os polimorfos e respectivos hábitos cristalinos, respectivos pró-fármacos e isómeros (incluindo isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos) como definido seguidamente e compostos com marcação isotópica da fórmula I.
Como indicado, os chamados "pró-fármacos" dos compostos da fórmula I encontram-se também incluídos no âmbito da invenção. Assim, certos derivados dos compostos da fórmula I que possam ter pouca ou nenhuma actividade farmacológica, quando administrados no corpo podem ser convertidos em compostos da fórmula I com a actividade desejada, por exemplo por meio de clivagem hidrolítica. Estes derivados são referidos como "pró-fármacos". Informação adicional sobre a utilização de pró-fármacos pode ser encontrada em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Pró-fármacos, de acordo com a invenção, podem, por exemplo, ser produzidos ao se substituir as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da fórmula I em determinadas fracções conhecidas pelos especialistas na técnica como "pró-fracções", tal como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-fármacos, de acordo com a invenção, incluem, sem constituir limitação: (i) quando o composto da fórmula I contém uma funcionalidade ácido carboxílico (-COOH), um éster do 16 mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogénio da funcionalidade ácido carboxilico do composto da fórmula (I) é substituído alquil (Ci-C8) . (ii) quando o composto da fórmula I contém uma funcionalidade álcool (-0H), um éster do mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogénio da funcionalidade álcool do composto da fórmula (I) é substituído por alcanoiloximetil (Ci-Ce) e (iii) quando o composto da fórmula I contém uma funcionalidade amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR, sendo R φ H ), uma amida da mesma, por exemplo, um composto em que, conforme o caso, um ou ambos os hidrogénios da funcionalidade amino do composto da fórmula (I) é/são substituídos por alcanoil (C1-C10) ·
Outros exemplos de grupos de substituição, de acordo com os exemplos acima e exemplos de outros tipos de pró-fármacos podem ser encontrados nas referências acima mencionadas.
Finalmente, alguns compostos da fórmula I podem, eles próprios, actuar como pró-fármacos de outros compostos da fórmula I.
Estão também incluídos no âmbito da invenção os metabolitos dos compostos da fórmula I, isto é compostos formados in vivo com a administração do fármaco. Alguns exemplos de metabolitos, de acordo com a invenção, incluem, sem constituir limitação: (i) quando o composto da fórmula I contém um grupo metilo, um respectivo derivado hidroximetilo (-CH3 -> - CH2OH) : 17 (ii) quando o composto da fórmula I contém um grupo alcoxilo, um respectivo derivado hidroxilo (-0R -> -OH); (iii) quando o composto da fórmula I contém um grupo amino terciário, um respectivo derivado amino secundário (-NR1R2 > -NHR1 ou -NHR2) ; (iv) quando o composto da fórmula I contém um grupo amino secundário, um respectivo derivado primário (-NHR1 -> NH2) ; (v) quando o composto da fórmula I contém uma fracção fenilo, um respectivo derivado fenol (-Ph -> -PhOH) e (vi) quando o composto da fórmula I contém um grupo amida, um respectivo derivado ácido carboxilico (-CONH2 -> COOH); (vii) quando o composto contém um átomo de azoto aromático ou uma função amina alifática terciária, um respectivo derivado N-óxido.
Os compostos da fórmula I com um átomo de azoto num grupo funcional amino terciário podem ainda ser substituídos por oxigénio (isto é, um N-óxido);
Compostos da fórmula I que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisómeros. Quando um composto da fórmula I contém um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros cis/trans (ou Z/E) geométricos. Quando os isómeros estruturais são interconvertíveis por uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Este pode assumir a forma de tautomerismo protónico em compostos da fórmula I contendo, por exemplo um grupo imino, ceto ou oxima ou o tautomerismo dito 18 valência em compostos que contêm uma fracção aromática. Em consequência, um composto único pode apresentar mais do que um tipo de isomerismo.
Ainda no âmbito da presente invenção, podemos encontrar todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da fórmula I, incluindo compostos que exibem mais do que um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais do mesmo. Igualmente incluídos nesta invenção estão os sais de adição de ácido ou de base, em que o contraião é opticamente activo, por exemplo, d-lactato ou I-lisina ou racémico, por exemplo, dl-tartarato ou di-arginina.
Isómeros cis/trans podem ser separados por meio de técnicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na técnica, por exemplo, cromotagrafia, e cristalização fraccional. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiómeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro apropriado ou de uma resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, uma cromatografia líquida de alta pressão de quiral(HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racémico) pode ser feito reagir com um composto activo opticamente apropriado, por exemplo, um álcool ou, no caso em que o composto da fórmula I contém uma fracção ácida ou básica, um ácido ou base tal como 1-fenilet ilamina ou o ácido tartárico. A mistura diastereomérica daí resultante pode ser separada por meio de cromatografia e/ou cristalização fraccional e um ou ambos os diastereoisómeros convertidos 19 no(s) enantiómero(s) puro(s) correspondente(s) através de meios bem conhecidos pelos especialistas na técnica.
Os compostos quirais da invenção (e precursores quiral dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida utilizando cromatografia, normalmente HPLC, numa resina assimétrica com uma fase móvel que consiste de um hidrocarboneto, normalmente heptano ou hexano, que contém entre 0 a 50% em volume de isopropanol, normalmente entre 2 a 20% e entre 0 a 5% em volume de uma alquilamina, normalmente 0.1% dietilamina. Concentração de eluido permite o enriquecimento da mistura.
Quando qualquer racemato cristaliza, são possíveis cristais de dois tipos diferentes. O primeiro tipo é o composto racémico (verdadeiro racemato) referido anteriormente, em que uma forma homogénea de cristal é produzida contendo ambos os enantiómeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é uma mistura racémica ou conglomerado em que duas formas de cristais são produzidas em quantidades equimolares, compreendendo cada uma um único enantiómero.
Embora ambas as formas cristalinas presentes numa mistura racémica possuam propriedades físicas idênticas, podem ter propriedades físicas diferentes em comparação com o verdadeiro racemato. As misturas racémicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na especialidade, ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994) . A presente invenção inclui todos os compostos da fórmula I com marcação isotópica farmaceuticamente 20 aceitáveis, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atómico mas com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa predominante na natureza.
Exemplos de isótopos apropriados para inclusão nos compostos da invenção incluem, sem constituírem limitação, isótopos de hidrogénio, tal como 2H e 3H, carbono, tal como 310, 13C e 14C, cloro, tal como 35C1, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, azoto, tal como 13N e 15N, oxigénio, tal como 150, 170 e 180, fósforo, tal como 32P, enxofre, tal como 35S.
Alguns compostos da fórmula I marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis nos fármacos e/ou estudos de distribuição do tecido substrato. Os isótopos radioactivos trítio, isto é 3H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmente úteis para este efeito atendendo à facilidade da sua incorporação e existência de meios de detecção fáceis.
Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo maior tempo de semivida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
Substituição com isótopos emissores de positrões, tais como 31C, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos da Tomografia por Emissão de Positrões (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.
Os compostos da fórmula I isotopicamente marcados podem normalmente ser preparados por técnicas convencionais 21 conhecidas dos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos nos exemplos e preparações anexos, utilizando um reagente isotopicamente marcado no lugar do reagente não marcado ou empregue anteriormente.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção, incluem aqueles em que o solvente da cristalização pode ser substituído isotopicamente, por exemplo, D20, D6-acetona, D6-DMSO.
Formas de realização específicas da presente invenção incluem os compostos exemplificados nos exemplos seguintes e respectivos sais, complexos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabolitos, pró-fármacos e outros derivados destes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica para tratamento de determinados transtornos psicóticos e condições, tal como esquizofrenia, perturbações delirantes e psicose induzida por fármacos, perturbações de ansiedade tal como pânico e transtornos obsessivos-compulsivos, e perturbações motoras, incluindo doença de Parkinson e doença de Huntington, compreendendo uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz na inibição de PDE10.
Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de transtornos psicóticos e condições, tal como esquizofrenia, perturbações delirantes e psicose induzida por fármacos, perturbações de ansiedade tal como pânico e transtornos obsessivos-compulsivos, e perturbações motoras, incluindo doença de Parkinson e doença de Huntington, compreendendo 22 uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz no tratamento do transtorno ou condição mencionado.
Exemplos de perturbações psicóticas que podem ser tratadas, de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, por exemplo esquizofrenia, do tipo paranoica, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou do tipo residual; doenças esquizofreniformes; perturbação esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; perturbação psicótica induzida por substância, por exemplo, psicose induzida pela ingestão de álcool, anfetaminas, cannabis, cocaina, halucinogénios, inalantes, opióides ou fenciclidina; perturbações de personalidade do tipo paranoico e perturbações de personalidade do tipo esquizóide.
Exemplos de perturbações do movimento que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a doença de Huntington e disquinesia associada à terapia com o agonista da dopamina, doença de Parkinson, sindrome da perna inquieta e tremor essencial.
Outras perturbações que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção são perturbações obsessivas/compulsivas, sindrome de Tourette e outros transtornos de tiques.
Numa outra concretização, esta invenção refere-se a um método para tratar a perturbação ou condição de ansiedade num mamífero. Esse método inclui a administração, ao mamífero referido, de uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz na inibição do PDE 10.
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar a perturbação ou condição de ansiedade em um 23 mamífero. Esse método inclui a administração ao mamífero referido de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no tratamento de tal perturbação ou condição.
Exemplos destas perturbações que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, transtorno de pânico, agorafobia, uma fobia específica, fobia social, perturbação obsessivo/compulsiva; stress póstraumático; stress agudo e perturbações generalizadas de ansiedade.
Esta invenção apresenta ainda um método para tratar a dependência de drogas, por exemplo, um álcool, anfetamina, cocaína, ou dependência de opiáceos num mamífero, incluindo um ser humano. Este método inclui a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no tratamento de dependência de drogas.
Esta invenção apresenta ainda um método para tratar a dependência de drogas, por exemplo, um álcool, anfetamina, cocaína ou dependência de opiáceos em um mamífero, incluindo um ser humano. Este método inclui a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz na inibição da PDE10. 0 termo "dependência de droga", tal como presentemente utilizado, significa um desejo anómalo por uma droga e é geralmente caracterizado por distúrbios motivacionais tais como uma compulsão para tomar a droga desejada e episódios de desejos intensos de drogas.
Esta invenção apresenta ainda um método para tratar uma perturbação que inclui, como sintoma, um défice de atenção e/ou cognitivo em um mamífero, incluindo um ser humano. Este método inclui a administração, ao referido mamífero, 24 de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no tratamento da referida perturbação.
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar uma perturbação que inclui, como sintoma, um défice de atenção e/ou cognitivo em um mamífero, incluindo um ser humano. Este método inclui a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no na inibição da PDE10.
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar uma perturbação ou condição que inclui, como sintoma, um défice de atenção e/ou cognitivo em um mamífero, incluindo um ser humano. Este método inclui a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no tratamento da referida perturbação ou condição. A frase "défice de atenção e/ou cognitivo", tal como presentemente utilizado em "perturbação que inclui, como um sintoma, um défice de atenção e/ou cognitivo" designa um funcionamento subnormal em um ou mais aspectos cognitivos tais como memória, intelecto ou aprendizagem e capacidade lógica, num determinado indivíduo relativamente a outros indivíduos com a mesma idade populacional. "Défice de atenção e/ou cognitivo" refere-se também uma redução no funcionamento de qualquer indivíduo particular, por exemplo, como ocorre no declínio cognitivo relacionado com a idade.
Exemplos de perturbações que incluem, como um sintoma, um défice de atenção e/ou cognitivo que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção são demência, por exemplo, doença de Alzheimer, demência multi-enfartes, 25 demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intra-cranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou demência relacionada com SIDA; delirio; transtorno amnésico; perturbação de stress pós-traumático, atraso mental; défice de aprendizagem; por exemplo, perturbação na leitura, perturbação na aprendizagem de matemática ou uma perturbação na expressão escrita; défice de atenção/hiperactividade e declínio cognitivo relacionado com a idade.
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar perturbações de humor ou episódio de humor em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração, ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no tratamento da referida perturbação ou episódio.
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar a perturbação de humor ou episódio de humor, em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende a administração, ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz na inibição da PDE10.
Exemplos de perturbações de humor e episódios de humor que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, episódios de depressão maior do tipo suave, moderado ou severo, um episódio de humor misto ou maníaco, um episódio de humor hipomaníaco; um episódio depressivo com caracteristicas atípicas; um episódio depressivo com caracteristicas melancólicas; um episódio depressivo com caracteristicas catatónicas; um episódio de humor com início pós parto; depressão pós AVC; 26 uma perturbação depressiva maior; perturbação distimica; perturbação depressiva menor; perturbação disfórica pré menstrual; perturbação depressiva pós psicótica de esquizofrenia; uma perturbação depressiva maior sobreposta a uma perturbação psicótica tal como perturbação delirante ou esquizofrenia; perturbação bipolar, por exemplo, perturbação bipolar I, perturbação bipolar II e perturbação ciclotimica.
Esta invenção apresenta ainda um método para tratar uma perturbação ou condição neurodegenerativa em um mamífero, incluindo um ser humano. Este método inclui a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no tratamento de tal perturbação ou condição.
Esta invenção apresenta ainda um método para tratar uma perturbação ou condição neurodegenerativa em um mamífero, incluindo um ser humano. Este método inclui a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz na inibição da PDE10.
Tal como presentemente utilizado, e salvo indicação contrária, uma "perturbação ou condição neurodegenerativa" designa uma perturbação ou condição que é causada pela perturbação e/ou morte de neurónios no sistema nervoso central. 0 tratamento destas perturbações ou condições podem ser facilitado pela administração de um agente, o qual previne a disfunção ou morte de neurónios em risco destas perturbações ou condições e/ou intensifica a função dos neurónios danificados ou saudáveis de modo a compensar a perda de função causada pela perturbação ou morte dos neurónios em risco. 0 termo "agente neurotrófico", tal como 27 presentemente utilizado, designa uma substância ou agente que tem algumas ou todas estas caracteristicas.
Exemplos de perturbações e condições neurodegenerativas que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, doença de Parkinson; doença de Huntington; demência, por exemplo, doença de Alzheimer, demência multi-enfartes, demência relacionada com SIDA, e Demência fronto-temporal; neurodegeneração associada a traumatismo cerebral; neurodegeneração associada a AVC, neurodegeneração associada a enfarte cerebral, neurodegeneração induzida por hipoglicémia; neurodegeneração associada a crise epiléptica; neurodegeneração associada a envenenamento por neurotoxina; e atrofia multissistémica.
Numa concretização da presente invenção, a perturbação ou condição neurodegenerativa inclui a neurodegeneração de neurónios espinhosos estriatais médios em um mamífero, incluindo um ser humano.
Numa outra concretização da presente invenção, a perturbação ou condição neurodegenerativa é a doença de Huntington.
Esta invenção apresenta igualmente uma composição farmacêutica para tratar perturbações psicóticas, perturbações delirantes e psicose induzida por drogas; perturbações de ansiedade, perturbações motoras, perturbações de humor, perturbações neurodegenerativas, obesidade e dependência de drogas, incluindo uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no tratamento da referida perturbação ou condição. 28
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar uma perturbação seleccionada de perturbações psicóticas, perturbações delirantes e psicose induzida por drogas; perturbações de ansiedade, perturbações do movimento, obesidade, perturbações de humor e perturbações neurodegenerativas. Este método inclui a administração de uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz no tratamento destas perturbações.
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar perturbações seleccionadas do grupo que consiste em: demência, doença de Alzheimer, demência multi-enfartes, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intra-cranianos ou traumatismo cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou demência relacionada com SIDA; delírio; perturbação amnésica; perturbação de stress pós traumático; atraso mental; perturbação de aprendizagem, por exemplo, por exemplo, perturbação na leitura, perturbação na aprendizagem de matemática ou uma perturbação na expressão escrita; défice de atenção/hiperactividade e declínio cognitivo relacionado com a idade, episódio de depressão maior do tipo suave, moderado ou severo, um episódio de humor misto ou maníaco, um episódio de humor hipomaníaco; um episódio depressivo com características atípicas; um episódio depressivo com características melancólicas; um episódio depressivo com características catatónicas; um episódio de humor com início pós-parto; depressão pós-AVC; uma perturbação depressiva maior; perturbação distímica; perturbação depressiva menor; perturbação disfórica prémenstrual; perturbação depressiva póspsicótica de esquizofrenia; uma 29 perturbação depressiva maior sobreposta a uma perturbação psicótica compreendendo perturbação delirante ou esquizofrenia; perturbação bipolar, por exemplo, perturbação bipolar I, perturbação bipolar II e perturbação ciclotimica, doença de Parkinson; doença de Huntington; demência, doença de Alzheimer, demência multienfartes, demência relacionada com SIDA, Demência fronto-temporal, neurodegeneração associada a traumatismo cerebral; neurodegeneração associada a AVC, neurodegeneração associada com enfarte cerebral, neurodegeneração induzida por hipoglicémia; neurodegeneração associada a crise epiléptica; neurodegeneração associada a envenenamento por neurotoxina; e atrofia multissistémica, perturbação esquizofreniforme do tipo paranoica, desorganizada, indiferenciada ou residual; perturbação esquizo-afectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; perturbação psicótica induzida por substância, por exemplo, psicose induzida pela ingestão de álcool, anfetaminas, cannabis, cocaína, halucinogénios, inalantes, opióides ou fenciclidina; doença de personalidade do tipo paranoico e doença de personalidade do tipo esquizóide. Este método inclui a administração de uma quantidade de um composto de Fórmula I eficaz nestas perturbações.
Esta invenção apresenta igualmente um método para tratar perturbações psicóticas, perturbações delirantes e psicose induzida por drogas; perturbações de ansiedade, perturbações do movimento, perturbações de humor, perturbações neurodegenerativas, obesidade, dependência de drogas. Este método inclui uma quantidade de um composto de fórmula I eficaz no na inibição da PDE10. 30 O termo "alquilo", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, inclui radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados com fracções lineares ou ramificadas. Exemplos de grupos de alquilo incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butil. O termo "alcenilo", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, inclui fracções de alquilo que possuem, pelo menos, uma dupla ligação carbono - carbono em que o alquilo é como acima definido. Exemplos de alcenilo incluem, mas não se limitam a, etenilo e propenilo. O termo "alquinilo", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, inclui fracções alquilo que possuem, pelo menos, uma tripla ligação carbono - carbono em que o alquilo é como acima definido. Exemplos de grupos de alquinilo incluem, mas não se limitam a etenilo e 2-propinilo.
Termo "alcoxi", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, tal como presentemente empregue de modo isolado ou como parte de outro grupo designa um alquilo, grupos ligados a um átomo de oxigénio.
Termo "alquiltio", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, tal como presentemente empregue de modo isolado ou como parte de outro grupo inclui qualquer dos grupos de alquilo acima ligado por meio de um átomo de enxofre. O termo "halogénio" ou "halo", tal como presentemente utilizado de modo isolado ou como parte de um outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo. 31 0 termo "halo-alquilo", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, designa, pelo menos, um grupo halo ligado a um grupo alquilo. Exemplos de grupos de halo-alquilo incluem, mas não se limitam a, grupos trifluorometilo, trifuoroetilo, difluorometilo e fluorometilo. 0 termo "cicloalquilo", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, inclui fracções alquilo cíclicas saturadas não aromáticas em que o alquilo é como acima definido. Exemplos de cicloalquilo incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "arilo", tal como presentemente utilizado, salvo indicação contrária, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogénio, tal como um fenilo, naftilo, indenilo e fluorenilo. 0 "arilo" compreende grupos de anéis fundidos em que, pelo menos, um anel é aromático.
Os termos "heterocíclico", "heterocicloalquilo", e termos semelhantes, tal como presentemente utilizados, referem-se a grupos cíclicos não-aromáticos que contêm um a quatro heteroátomos, cada um preferencialmente seleccionado de entre oxigénio, enxofre e azoto. Os grupos heterocíclicos desta invenção podem também incluir sistemas de anéis substituídos por uma ou mais fracções em oxo. Exemplos de grupos não aromáticos -heterocíclicos são aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hydropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 32 morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinil 2-H-piranilo, 4-H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1,4-dioxaspiro[4.5]decilo, 1,4-dioxaspiro[4.4] nonilo, 1,4-dioxaspiro[4.3]octilo e 1,4-dioxaspiro[4.2]-heptilo. 0 termo "heteroarilo", tal como presentemente utilizado, refere-se aos grupos aromáticos que contêm um ou mais heteroátomos (preferencialmente oxigénio, enxofre e azoto), preferencialmente de um até quatro heteroátomos. Um grupo multiciclico que contenha um ou mais heteroátomos em que, pelo menos, um anel do grupo é aromático, é um grupo "heteroarilo". Os grupos heterociclicos desta invenção podem também incluir sistemas em anel substituídos por uma ou mais fracções oxo. Os grupos heteroarilo que contêm um azoto terciário podem ainda ser substituídos por oxigénio (ou seja, um N-óxido). Exemplos de grupos heterarilo são piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, thiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, thiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, di-hidroquinolilo, tetra-hidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetra-hidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, 33 pirolopirimidinilo e azaindolilo. Para clarificação, o termo heteroarilo inclui a estrutura heteroarilo no substituinte Z da Fórmula I (isto é, a estrutura heteroarilo que contém Y).
Salvo indicação contrária, o termo "um ou mais" substituintes, ou "pelo menos um" substituinte, tal como presentemente utilizado, refere-se desde um ao número máximo possível de substituintes com base no número de locais de ligação disponíveis.
Salvo indicação contrária, todos os grupos acima derivados de hidrocarbonetos podem ter cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (por exemplo, alquiloCi-C20, alceniloC2-C2o r cicloalquiloC3-C20 , heterocicloalquilo com 3-20 membros; ariloC6-C2o, heteroarilo com 5-20 membros, etc.) ou 1 a cerca de 15 átomos de carbono (por exemplo, alquilo Ci-C15, alcenilo-C2-Ci5, cicloalquilC3-Ci5, heterocicloalquilo com 3-15 membros, arilC6-Ci5, heteroarilo com 5-15 membros, etc.) ou 1 a cerca de 12 átomos de carbono, ou 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono. "Envenenamento por neurotoxina" designa envenenamento causado por neurotoxina. Uma neurotoxina é qualquer químico ou substância que pode originar morte neuronal e, deste modo, danos neurológicos. Um exemplo de neurotoxina é o álcool, o qual, quando utilizado em excesso por uma grávida, pode dar lugar a lesões neurológicas e envenenamento alcoólico, conhecido como Síndrome Alcoólico Fetal em um recém-nascido. Outros exemplos de neurotoxinas incluem, mas não se limitam a, ácido caínico, ácido domóico e acido acromélico; determinados pesticidas, tais como DDT; 34 determinados insecticidas, tais como organofosfatos; solventes orgânicos voláteis tais como hexacarbonetos (por exemplo, tolueno); metais pesados (por exemplo, chumbo, mercúrio, arsénico e fósforo); alumínio; determinados químicos utilizados como armas, tais como Agente Laranja e Gás Neurotóxico e agentes antineoplásticos neurotóxicos.
Tal como presentemente utilizado, o termo "inibidor selectivo da PDE10" designa uma substância, por exemplo, uma molécula orgânica, que inibe eficazmente uma enzima da família da PDE10 em maior medida que as enzimas das famílias PDE 1-9 ou da família PDEll. Em uma concretização, um inibidor selectivo da PDE 10 é uma substância, por exemplo uma molécula orgânica, contendo um KOi para inibição da PDE10 que é inferior a ou cerca de um décimo do Ki que a substância possui para inibição de qualquer outra enzima PDE10. Por outras palavras, a substância inibe a actividade da PDE10 ao mesmo grau em uma concentração de cerca de um vigésimo ou menos da concentração necessária para qualquer outra enzima PDE10.
De modo geral, uma substância é considerada como eficaz na inibição da actividade da PDE10 se possuir um K± de menos ou cerca de ΙΟμΜ, preferencialmente menos ou cerca de 0,1 μΜ.
Um "inibidor selectivo da PDE10" pode ser identificado, por exemplo, ao se comparar a capacidade de uma substância para inibir actividade da PDE10 com a sua capacidade para inibir enzimas PDE de outras famílias PDE. Por exemplo, uma substância pode ser testada pela sua capacidade de inibir a actividade da PDE10, assim como das PDE1A, PDE1B, 35 PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 e PDE11. 0 termo "tratar", tal como em "um método para tratar uma perturbação", designa reverter, aliviar ou inibir o progresso da perturbação à qual este termo se aplica, ou um ou mais sintomas da perturbação. Tal como presentemente utilizado, o termo abrange igualmente, dependendo da condição do doente, a prevenção da perturbação, incluindo a prevenção de inicio de perturbação ou de quaisquer sintomas associados à mesma, assim como a redução da severidade da perturbação ou de qualquer dos seus sintomas anteriores ao seu inicio. "Tratar", tal como presentemente utilizado, refere-se também à prevenção de recorrência da perturbação em causa.
Por exemplo, "tratar esquizofrenia ou perturbações esquizofreniformes ou esquizo-afectivas", tal como presentemente utilizado, abrange também o tratamento de um ou mais sintomas (positivos, negativos e outras caracteristicas associadas) das referidas perturbações, por exemplo, tratar delírios e/ou alucinações associadas às mesmas. Outros exemplos de sintomas de esquizofrenia e perturbações esquizofreniformes e esquizo-afectivas incluem discurso desorganizado, achatamento afectivo, alogia, anedonia, afecto inapropriado, humor disfórico (na forma de, por exemplo, depressão, ansiedade, ódio), e alguns indicadores de disfunção cognitiva. 0 termo "mamífero", tal como presentemente utilizado, designa qualquer membro da classe dos "mamíferos", incluindo, mas não se limitando a, seres humanos, cães e gatos. 36 0 composto da invenção pode ser administrado isoladamente ou em combinação com veiculos farmaceuticamente aceitáveis, numa dose única ou em doses múltiplas. Os veiculos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou cargas sólidas inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas dai formadas podem ser então imediatamente administradas numa variedade de formas de dosagem, tais como, comprimidos, pós, losangos, preparações liquidas, xaropes, soluções injectáveis e semelhantes. Estas composições farmacêuticas podem opcionalmente conter ingredientes adicionais, tais como, aromatizantes, aglutinantes, excipientes e semelhantes. Por conseguinte, o composto da invenção pode ser formulado por administração oral, bucal, intranasal, parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), transdérmica (por exemplo, adesivo) ou rectal, ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes tais como agentes aglutinantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) ; cargas (por exemplo, lactose, celulose micro-cristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, fécula de batata ou glicolato de amido de sódio) ; ou agentes humectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por meio de métodos bem conhecidos da técnica. As preparações líquidas para administração por via oral 37 podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões ou podem apresentarse como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização. Estas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais, opcionalmente com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, ou gorduras alimentares hidrogenadas), agentes emulsificantes (p.ex. lecitina ou acacia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico) e conservantes (p.ex. phidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).
Para administração bucal, os compostos podem assumir a forma de comprimidos, losangos formulados de modo convencional.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parentérica por meio de injecção, incluindo a utilização de técnicas de caracterização convencionais ou infusão. As formulações para injecção podem ser apresentadas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, ampolas ou recipientes multidose com um conservante adicional. As composições podem assumir a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Em alternativa, o ingrediente activo pode encontrarse sob a forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água apirogénica estéril, antes da utilização.
Quando é necessária uma solução do produto, esta pode ser produzida ao se dissolver o complexo de inclusão 38 isolado em água (ou outro meio aquoso) em uma quantidade suficiente para gerar uma solução com a potência necessária para efeitos de administração oral ou parentérica aos doentes. Os compostos podem ser formulados para formas de dosagem de dispersão rápida (fddf) , os quais são produzidos no sentido de libertar o ingrediente activo na cavidade oral. Estes compostos têm sido frequentemente formulados utilizando matrizes baseadas em gelatinas solúveis imediatas. Estas formas de dosagem são bem conhecidas e podem ser utilizadas na administração de uma vasta série de fármacos. As formas de dosagem de dispersão rápida utilizam gelatina como veículo ou agente formador de estrutura. Normalmente, a gelatina é utilizada para dar força suficiente à forma de dosagem para evitar uma quebra durante a respectiva remoção da embalagem. Alternativamente, são utilizados variados amidos para o mesmo efeito.
Os compostos da presente invenção podem também ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou enemas de retenção por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração intranasal ou administração por inalação, o composto desta invenção é convenientemente administrado na forma de solução ou suspensão a partir de um recipiente com uma bomba de spray que é apertado ou pressionado pelo doente ou em apresentação em spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás 39 adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por uma válvula para libertar uma quantidade exacta. 0 recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para utilização em um inalador ou aparelho insuflador podem ser formuladas, contendo uma mistura de pó de um composto da invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
As formulações para aerossol para tratamento das condições acima referidas (por exemplo, enxaqueca) no ser humano adulto médio são preferencialmente preparadas de modo a que cada dose medida ou "baforada" do aerossol contenha aproximadamente 20 mg até aproximadamente 1000 mg do composto da invenção. A dose total diária com um aerossol encontrar-se-á entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. A administração pode ter lugar várias vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, aplicando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.
Uma dose diária proposta do composto da invenção para administração oral, parentérica, rectal ou bucal, considerando um ser humano adulto para o tratamento das condições acima referidas é de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferencialmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg do ingrediente activo de Fórmula I por dose unitária, a qual pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes ao dia.
Encontram-se disponíveis métodos de análise para rastrear uma substância para inibir a hidrólise nucleótica cíclica pela PDE 10 e PDEs de outras famílias genéticas. A 40 concentração de substrato nucleótido cíclico utilizado na análise é 1/3 da concentração Km, permitindo comparações de valores IC50 em enzimas diferentes. A actividade PDE é medida utilizando método baseado no Scintillation Proximity Assay (SPA), como anteriormente descrito (Fawcett et al., 2000). O efeito dos inibidores PDE é determinada analisando uma quantidade fixa de enzima (PDEs 1-11), na presença de concentrações variáveis da substância e baixo substrato, de forma que o IC50 se aproxima de Κ± (cGMP ou cAMP numa proporção de 3:1, sem marcação para marcados com [3H] , a uma concentração de 1/3 Km) . O volume final da análise é completado até ΙΟΟμΙ com tampão de análise [50 mM de Tris-HC1 pH 7,5, 8,3 mM de MgCl2, 1 mg/ml de albumina de soro de bovino]. As reacções são iniciadas com enzima, incubadas durante 30-60 min a 30°C para produzir <30% de substrato e terminadas com 50μ1 de microesferas de silicato de ítrio SPA (Amersham) (contendo 3 mM do nucleótido cíclico respectivo, sem marcação, para PDEs 9 e 11). As placas são re-seladas e agitadas durante 20 min, após o que as microesferas são deixadas repousar durante 30 minutos no escuro e depois são contadas num leitor de placas Topcount (Packard, Meriden, CT). As unidades de radioactividade podem ser convertidas em actividade percentual de um controlo sem inibição (100%), comparado com a concentração de inibidor e podem ser obtidos valores IC50 de inibidor utilizando A extensão do Microsoft Excel "Fit Curve".
Utilizando esta análise, determinou-se que os compostos da presente invenção possuem um IC50 para inibição da actividade da PDE10 inferior a cerca de 10 micromolar. 41 A presente invenção refere-se também aos métodos de preparação dos compostos da fórmula I. A presente invenção fornece ainda métodos de síntese dos compostos da fórmula I. Por exemplo, a presente invenção apresenta um processo de formação do composto da fórmula I, compreendendo uma fase de reacção de um composto da fórmula II.
41 O
Com dimetoximetil-dimetilamina e hidrazina ou hidrazina substituída (por exemplo, tal como R20-NHNH2 em que R20 é alquilo) .
Por exemplo, a presente invenção apresenta também um processo de formação do composto da fórmula I, compreendendo uma fase de reacção de um composto da fórmula III.
O
Com oxalato de dimetilo e hidrazina da fórmula HET2-nhnh2 42 A presente invenção apresenta também um processo de formação do composto da fórmula I, compreendendo uma fase de reacção de um composto da fórmula IV. o
Com dimetoximetil-dimetilamina e hidrazina ou hidrazina substituída. A presente invenção apresenta também um processo de formação do composto da fórmula I, compreendendo uma fase de reacção de um composto da fórmula V.
com um composto da fórmula IV
VI em que Q é um hidroxilo ou um haleto. 43
Descrição Pormenorizada da Presente Invenção 0 esquema 1 descreve a preparação da classe pirazol de compostos da presente invenção. A alquilação de um fenol substituído com 2-metil cloroquinolina proporciona o éter desejado. A hidrólise do éster e tratamento com cloreto de tionilo proporciona o cloreto de ácido desejado. A adição de cloridrato de Ο,Ν-dimetil hidroxilamina proporciona a amida de Weinreb para acoplagem (Weinreb et al, Tet Lett., 1981, 22(39) 3815). A geração de anião com 4-picolina e LDA seguida da adição da amida de Weinreb produz a cetona. A cetona pode então ser tratada com dimetoximetil- dimetilamina e sujeita a refluxo para formar o intermediário enaminona. 0 tratamento com várias hidrazinas produz os análogos de pirazol. Obteve-se uma variedade de proporções dos dois isómeros. Estes isómeros foram separados por cristalização, MPLC Biotagem, TLC preparativa ou HPLC preparativa. Este esquema de reacção é geral para uma variedade de fenóis de partida substituídos, quinolinas substituídas e hidrazinas substituídas. 44
Esquema 1
Em alternativa, os compostos de pirazol substituídos podem ser preparados por alquilação do pirazol NH. Um conjunto de condições consiste na utilização de carbonato de césio como base com um haleto de alquilo como o electrófilo num solvente tal como dimetilformamida. Algumas reacções exigem aquecimento. 45
Esquema 2
Como se descreve no esquema 3, podem ser preparados vários heterociclos a partir do intermediário enaminona. As pirimidinas podem ser preparadas mediante aquecimento com formamidas substituídas na presença de etanol e etóxido de sódio. Os isoxazóis são preparados mediante aquecimento da aneminona com hidroxilamina em metanol/ácido acético. Forma-se apenas um isómero no caso do isoxazol. Aquecendo com amino piróis, amino imidazóis ou amino triazóis podem ser formados sistemas 6-5 bicíclicos.
Esquema 3
De acordo com o esquema 4 podem ser preparadas várias substituições heterocíclicas 4-piridilo. Heterociclos metilo, tal como 3,5-dimetil isoxazol e metil piridazina podem ser desprotonados com diisopropilamida de litio e adicionados a amida de Weinreb (Weinreb et al, Tet Lett., 1981, 22(39) 3815) para proporcionar a cetona desejada. 0 tratamento sequencial com dimetoximetil-dimetilamina e uma hidrazina proporciona os pirazóis heterociclos. As pirimidinas e isoxazóis podem também ser preparados como descrito no esquema 3. 47
Esquema 4
N-piridil-pirazóis podem ser preparados de acordo com o esquema 5. As cetonas de partida são preparadas por alquilação do fenol como descrito no esquema 1. 0 tratamento da cetona com dimetoximetil-dimetilamina seguido da adição de 4-piridil hidrazina (ver J. Med. Chem. 2002, 45(24) 5397) proporciona os compostos desejados. Outras substituições heterocíclicas do 4-piridilo podem ser preparadas utilizando a hidrazina necessária. 48
Esquema 5
Como descrito no esquema 6, N-piridil-pirazóis 3-substituídos podem ser preparados pelos métodos descritos na literatura (ver J. Med. Chem. 2004,47,2180). O tratamento com acetofenona (preparado de acordo com o esquema 1) com metóxido de sódio e oxalato de dimetilo proporciona o intermediário éster. A adição de 4-piridil hidrazina (ver J. Med. Chem. 2002, 45(24) 5397) proporciona o pirazol com um éster na posição 3. Este éster pode ser convertido nas amidas por hidrólise e acoplagem com aminas. Pode ser convertido nos éteres por redução ao álcool e alquilação. A formação de amina é possível por formação da amida, seguida de redução ou conversão no aldeído, seguida de aminação redutiva. Todas estas transformações podem ser executadas pelos peritos na especialidade da química orgânica. 49
Esquema 6
Os intermediários benzilo podem ser preparados pelo método apresentado no esquema 1. 0 éter benzílico pode ser removido por tratamento com hidrogénio gasoso sobre um catalisador de paládio, tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio numa variedade de solventes. 0 fenol pode então ser alquilado utilizando um cloreto benzílico em acetona aquecimento com carbonato de potássio. Igualmente pode ser aplicada a reacção de Mitsunobu (Hughes, D.L., The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions. Vol. 42. 1992, Nova Iorque. 335-656) para acoplar o fenol aos álcoois. 50
Esquema 7
Muitos haletos benzílicos ou álcoois encontram-se comercialmente disponíveis e são conhecidos na literatura. As formas gerais de fazer estes intermediários pelos peritos na especialidade consistem na redução de um éster, éster ou aldeído para formar um álcool. Um procedimento geral consiste na oxidação de um local benzílico com dióxido de selénio para proporcionar um aldeído que é depois reduzido com boro-hidreto de sódio. O haleto benzílico pode ser formado por halogenação (ver Syn. Comm. 1995, 25 (21) 3427-3434) . 51
Esquema δ
1)Se02,140 °C
Idioxano
2) NaBH4, EtOH
! C!
Cloreto de metileno refluxo
Os análogos de triazol podem ser preparados de muitas formas. Uma forma encontra-se descrita no esquema 9. O tratamento de uma hidrazida com dimetilformamida dimetilacetal para formar um intermediário que é posteriormente tratado com uma amina ou anilina com a adição de calor e ácido acético proporciona os 1,2,4 triazóis (ver Org. Lett, 2004, 6(17), 2969-2971). Os triazóis regioisoméricos podem ser preparados comutando a funcionalidade dos materiais de partida. 52
Esquema 9
Outros isómeros triazol podem ser preparados de acordo com o esquema 10, começando com as carboxiamidas e tratando com dimetilformamida dimetilacetal, seguido da adição de hidrazinas aromáticas. Os triazóis regioisoméricos podem ser preparados comutando a funcionalidade dos materiais de partida. 53
Esquema 10 53
O isómero de cetona invertido pode ser preparado de acordo com o esquema 11 (Bunting et al. JACS, 1988,110, 4008) . O aldeído de partida está acoplado a um fosfonato para proporcionar a enaminona. A enaminona é hidrolisada para proporcionar a cetona desejada. A cetona pode então ser utilizada de acordo com o esquema 1, 2 e 3 para proporcionar os compostos desejados.
Esquema 11
HN"Ph
O esquema 12 descreve um método de síntese de 4,5-diaril oxazol. No caso ilustrado, 4-benziloxi-benzaldeído e ácido 4-metilbenzenossulfínico são aquecidos com formamida 54 para gerar uma formamida substituída como se mostra. Esta transformação é conhecida da literatura [J. Med Chem., 2002, 45,1697] A desidratação da formamida numa reacção mediada por POC13 produz um isocianato de tosilmetilo. Esta classe de compostos pode ser tratada com um aldeído e uma base para produzir um oxazol. No caso ilustrado, o tosilmetilisocianato é tratado com isonicotinaldeído e carbonato de potássio. O produto desta reacção é um oxazol possuidor de um grupo 4-benziloxifenil na posição 4 do anel oxazol e um substituinte 4-piridilo na posição 5. Estes substituintes podem ser substituídos por outros grupos arilo, utilizando aril-aldeídos diferentes para as fases um e três da sequência. A clivagem do grupo benziloxi é conseguida pelo método normalizado de hidrogenação catalítica e o fenol resultante é facilmente alquilado por tratamento com um haleto de alquilo, tal como 2-(clorometil)quinolina e fluoreto de césio em DMF. O método não está limitado ao caso ilustrado uma vez que as posições relativas dos anéis fenilo e piridilo podem ser trocadas e os anéis mencionados podem incluir uma variedade de grupos arilo que apresentam vários padrões de substituição. 55
Esquema 12
0 esquema 13 descreve um método de preparação de oxazóis 4,5-substituídos, possuidores de substituição do grupo alquilo na posição 2 do anel oxazol. No caso ilustrado, 1-(4-benziloxifenil)-2-piridin-4-il-etanona é bromada por tratamento com bromo em ácido acético, de acordo com os métodos tradicionais. A a-bromocetona resultante é depois tratada com acetato de amónio e acetato de sódio em ácido acético, o que produz o anel oxazol substituído em metilo, como divulgado na literatura de patente (WO 9513067). O grupo metilo pode ser substituído por outros grupos alquilo. Por exemplo, substituição de etanoato de amónio, etanoato de sódio e ácido etanóico que produziriam a substituição do grupo etilo. A clivagem do grupo benziloxi é conseguida pelo método normalizado de hidrogenação catalítica e o fenol resultante é facilmente alquilado por tratamento com um haleto de alquilo, tal como descrito anteriormente. O método não está limitado ao caso ilustrado uma vez que as posições relativas dos anéis 56 fenilo e piridilo podem ser trocadas e os anéis mencionados podem incluir uma variedade de grupos arilo que apresentam vários padrões de substituição.
Esquema 13
A fase 1 do esquema 14 é uma formação imina/heterociclo. Um composto da fórmula 2A, em que RI é um alquilo, benzilo ou alilo, é condensado com 4-piridina carboxaldeido num solvente tal como tolueno e aquecido sob refluxo com um aparelho de Dean-Stark, ligado para remover água durante cerca de 40 horas. Após remoção do tolueno, a imina em bruto é misturada com tosilmetilisocianeto e uma base tal como carbonato de potássio numa mistura de solventes de 1,2-dimetoxietano e metanol e é aquecida sob refluxo durante cerca de 3 horas para produzir 3A. A fase 2 do esquema 14 é uma desalquilação do fenol. Se RI for metilo, a desalquilação pode ser efectuada com tribrometo de boro (BBr3) num solvente não coordenante, tal como cloreto de metileno a cerca de 20-40°C durante cerca de 3-48 horas, sendo preferido 24 horas para produzir 4Ά. 57
Se R2 for benzilo, a desalquilação pode ser efectuada em ácido trifluoroacético simples com anisol, a uma temperatura de cerca de 75°C durante cerca de 3-48 horas, sendo preferido 24 horas para produzir 4A. Se RI for alilo, a desalquilação pode ser efectuada com um catalisador de paládio, tal como dicloropaládio bis (trifenilfosfina) de acetato de paládio, sendo preferido dicloropaládio bis (trifenilfosfina), com um agente redutor, tal como formato de n-butilamónio, num solvente tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno ou um alcanol, sendo preferido o 1,2-dicloroetano, a uma temperatura entre cerca de 20°C a 75°C, para produzir 4A. A fase 3 do esquema 14 é uma alquilação do fenol. 0 tratamento de 4A com uma base, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidreto de césio ou hidreto de potássio, sendo preferidos o carbonato de césio ou o hidreto de sódio, num solvente, tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou dimetilsulfóxido, sendo preferidos dimetilsulfóxide ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e 70°C, sendo preferido 23°C, durante cerca de 3-48 horas, sendo preferido cerca de 24 horas, produz IA. A fase 4 do esquema 14 é uma desprotonação imidazol/captura electrofilica. O tratamento de 3A com uma base, tal como diisopropilamida de litio ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio, sendo preferida a diisopropilamida de litio, num solvente tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre cerca de -78°C e 0°C, preferindo-se cerca de -20°C durante cerca de 5 minutos a 58 30 minutos, preferindo-se cerca de 10 minutos, seguido de adição do R3-I electrófilo desejado, produz 3B. A fase 5 do esquema 14 é uma desalquilação do fenol e utiliza os mesmos métodos descritos na fase 2 anterior para produzir 4B. A fase 6 do esquema 14 é uma alquilação do fenol e utiliza os mesmos métodos descritos na fase 3 anterior para produzir 1 B.
Esquema 14
A fase 1 do esquema 15 é uma acilação de uma amina para formar uma amida. O composto 2A, em que RI pode ser metilo, benzilo ou alilo é tratado com um cloreto de ácido ou um ácido carboxilico na presença de um reagente de acoplagem, tal como anidrido de tri-n-propilfosfónico ou diciclo-hexil carbodiimida, sendo preferido o anidrido de tri-n-propilf osf ónico, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou de sódio, trietilamina ou diisopropiletilamina, sendo preferida a diisopropiletilamina, num sistema de solventes tal como água/cloreto de metileno, água/acetato de etilo, acetato de 59 etilo, tetra-hidrofurano ou cloreto de metileno, sendo preferido acetato de etilo a uma temperatura entre cerca de 0°C a 50°C, sendo preferido cerca de 20°C a 30°C, para render 5A. A fase 2 consiste numa clorinação para formar um iminocloreto, reacção com uma amina para formar uma amidina, seguido de tratamento com ácido para formar um imidazol. 0 composto 5A é tratado com um agente de clorinação, tal como PCI5/POCI3 a uma temperatura de cerca de 120°C durante cerca de 4 horas. O agente de clorinação é removido sob vácuo e adiciona-se um excesso de 1,1-dietoxi-2-etilamina num solvente tal como isopropanol e a mistura é agitada durante cerca de 5-24 horas a cerca de 23°C. O solvente é removido sob vácuo e adiciona-se ácido clorídrico concentrado e isopropanol e a mistura é aquecida até cerca de 90 °C durante cerca de 24 horas para produzir 6A. A fase 3 do esquema 15 é uma desalquilação do fenol. Se RI for metilo, a desalquilação pode ser efectuada com tribrometo de boro (BBr3) num solvente não coordenante, tal como cloreto de metileno a cerca de 20-40°C durante cerca de 3-48 horas, sendo preferido 24 horas para produzir 7A. Se R2 for benzilo, a desalquilação pode ser efectuada em ácido trifluoroacético simples com anisol, a uma temperatura de cerca de 75°C durante cerca de 3-48 horas, sendo preferido 24 horas para produzir 7A. Se RI for alilo, a desalquilação pode ser efectuada com um catalisador de paládio, tal como dicloropaládio bis (trifenilfosfina) de acetato de paládio, sendo preferido dicloropaládio bis (trifenilfosfina), com um agente redutor, tal como formato de n-butilamónio, num solvente tal como tetra- 60 hidrofurano, 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno ou um alcanol, sendo preferido o 1,2-dicloroetano, a uma temperatura entre cerca de 20°C a 75°C, para produzir 7A. A fase 4 do esquema 15 é uma alquilação do fenol. O tratamento de 7A com uma base, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, sendo preferidos o carbonato de césio ou o hidreto de sódio, num solvente, tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido, sendo preferido dimetilsulfóxido, a uma temperatura entre cerca de 20°C e 70°C, sendo preferido 23°C, durante cerca de 3-48 horas, sendo preferido cerca de 24 horas, produz 1C.
Esquema 15
1C O quinolil benzaldeido pode ser acoplado com a cetona na presença de piperidina sob refluxo para proporcionar a olefina desejada. O tratamento com hidrazina produz o NH-pirazol. Este tratamento pode ser elaborado mais aprofundadamente com hidreto de sódio e um electrófilo, tal como iodeto de metilo para proporcionar pirazóis substituídos. 61 Esquema 16
Como descrito no esquema 17, o alquino e o iodo podem ser acoplado por acoplagem de Sonagashira e o éter metílico desprotegido pode ser acoplado com tribrometo de bóro em diclorometano. A alquilação do fenol com 2-clorometilquinolina de acordo com os métodos descritos anteriormente proporciona o penúltimo intermediário. 0 tratamento com azida de trimetil sililo num tubo de ensaio selado entre 70 e 190°C, de preferência cerca de 150°C durante 24-72 h produz o triazol desejado.
Esquema 17 /
Acoplagem dep-Q^-Q1 BBr3
R-X, CssCOa
lAzida TMS
Aspectos Gerais da Fase Experimental i- 62
As soluções orgânicas foram secas com magnésio ou sulfato de sódio excepto se especificado em contrário. Temperatura ambiente é abreviada para TA. 0 sistema HPLC 1 consistia numa coluna Zorbax Bonus-RP™ 4,6 x 150 mm, 1,0 mL/min, solvente A = MeCN, solvente B = 0,1 % de ácido fórmico aguoso, gradiente linear de 1:9 A:B para 95:5 A:B 10 min, utilizando um sistema HPLC 1100 da Hewlett-Packard equipado com série de díodos e detectores de massa. Sistema HPLC 2, utilizado como gradiente linear de 3:7 A:B a 95/5 A:B por 15 min. Quando está indicada purificação por RP-HPLC, um instrumento HPLC preparativa Shimadzu, equipado com coluna de 50x50 mm X-Terra™, solvente A = acetonitrilo, solvente B = água, contendo cada um 0,1% de ácido trifluoroacético ("condições ácidas") ou 0,1% de hidróxido de amónio concentrado ("condições básicas"), gradiente linear de 25% a 85% A:B por 10 min.
Os exemplos seguintes destinamse a ilustrar a presente invenção. Subentende-se no entanto, tal como integralmente descrito e enunciado nas reivindicações, que não se pretende que a invenção seja limitada pelos detalhes dos exemplos seguintes.
Procedimentos experimentais
Preparação 1 Éster metálico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico A uma solução de 2-clorometil quinolina (2g, 9,3 mmole) em acetona (47 ml, 0,2 M) adicionou-se éster metílico do ácido 4-hidroxi benzóico (l,42g, 1,0 eq) e carbonato de potássio (3,86g. 3 eq). A mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 16h em atmosfera de N2, arrefecida à 63 temperatura ambiente e vertida em hidróxido de sódio IN (50 ml)/acetato de etilo (100 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Procedeu-se a MPLC em biotage, utilizando um gradiente de 5 a 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (l,66g, , 61%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J=8,7Hz, 1H) , 8,07 (d, J= 8, 3Hz, 1H) , 7, 95 (Μ, 2H) , 7,82 (d, J=7,9Hz, 1H) , 7,74 (dt, J= 7,1, 1,7Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 7,55 (dt, J= 7, 9, 1,2Hz, 1H) , 7,03 (d, J=9, 1, 2H) , 5,41 (s, 2H), 3, 84 (S, 3H); MS: (M+H m/z = 294,2).
Preparação 2 Ácido 4- (quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico A uma solução de éster metílico de ácido 4-(quinolin)-2ilmetoxi)-benzóico (500 mg, 1,7 mmole) em tetra-hidrofurano (8,5 ml) e metanol (3 ml) adicionou-se NaOH IN (3,4 ml, 2 eq). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. Adicionou-se à mistura reaccional 50 ml de salmoura e o pH foi ajustado a 3 com HC1 IN para se obter um precipitado branco que foi filtrado e seco para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (463 mg, 98%). NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,99 (m, 2H) , 7,81 (Μ, 2H) , 7,76 (dt, J= 8,3, 1,7Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,60 (dt, J=7,9, 1,3Hz, 1H), 7,12 (Μ, 2H), 5,41 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 280,2).
Preparação 3 N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida 64 A uma solução de ácido 4-(quinolin)-2ilmetoxi)-benzóico (25,98g, 93 mmole) adicionou-se 250 ml de cloreto de tionilo sob N2. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h e removeu-se o cloreto de tionilo excedentário sob vácuo. O cloreto do ácido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (450 ml) e adicionou-se lentamente trietilamina (50ml, 4 eq).
Cloridrato de amino hidroxilo Ο,Ν-dimetilo (27g, 3 eq) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 18 h). A mistura reaccional foi colocada num evaporador rotativo para remover o solvente, foi dividida por NaOH IN e cloreto de metileno, foi separada, sulfato de magnésio seco, filtrada e concentrada. O produto bruto foi filtrado através de gel de silica, eluindo com 30 a 70% de acetato de etilo/hexano até estar comprovado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo castanho (26,26g, 87%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J= 8,7Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 7,67 (m, 3H), 7,63 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,52 (m, 1H) , 7,01 (Μ, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 3,52 (s, 3H) 3,31 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 323,2).
Preparação 4 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]- etanona A uma solução de diisopropilamida de lítio (1,0M) em tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota 4-picolina (7,55 ml, 5 eq) a 0 °C sob N2. Passados 30 min o anião foi arrefecido a -78 °C. Num balão de fundo redondo separado dissolveu-se N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi) - benzamida (5,0, 15,5 mmole) em tetra-hidrofurano (77 ml, 0,2M) e arrefeceu-se a 78 °C sob N2. 1,2 eq. do anião 4- picolina foi adicionado gota a gota à solução de amida. 65
Passados 45min, adicionou-se mais 1 eq do anião 4-picolina. Passados mais 30 min, adicionou-se ácido acético (40ml) gota a gota e a reacção foi lentamente aquecida à temperatura ambiente. 0 produto sólido (sal acetato) foi filtrado e dividido por bicarbonato de sódio saturado e diclorometano. As camadas foram separadas, sulfato de magnésio seco filtradas e concentradas para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido acastanhado (4,41 <3, 80%) . : NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d , J= 5, 8Hz, 2H) , 8,1 9 (d, J= =8,7Hz, 1H) , 8,07 (d, J=8,7Hz, 1H) f 7, 93 (m,2H) 1 7,82 (d, J= 8, 3Hz, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7, 61 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7, 54 (dt, J= 7,9, 1,0Hz, 1H) , 7, 23 ( m, 2H) 7, 07 (m, 2H) , 5, 42 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H); MS: (M+H m /z = 355,2) 1 e
Preparação 5 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona A 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]- etanona adicionou-se (4,0g, 11,3 mmole) dimetoximetil- dimetilamina (lOml) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 1 h. Foi concentrada para produzir um rendimento quantitativo do composto em epígrafe, que foi utilizado assim mesmo na fase seguinte. LC/MS: AT=1,4 min, MS: (M+H m/z = 410,2).
Exemplo 1 2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina A uma solução de 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-propanona (9,57g, 27 mmole) 66 adicionou-se hidrato de hidrazina (3,33g, 40,5 mmole) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 1 h. O solvente foi evaporado para render um sólido branco. O resíduo foi lavado com água e éter etílico. O sólido foi recristalizado a partir de etanol/acetato de etilo quente (lOml/g) para produzir 8,34g do composto em epígrafe (82%). ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,41 (m, 3H) , 8,16 (s, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,75 (t, J= 7,9Hz, 1H) , 7,68 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,60 (t, J=7,5Hz, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) 7,15 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,3Hz, 1H) , 5,38 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379,2).
Exemplo 2 2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina
A uma solução de ácido 2-[ 4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina (1,72 g) em etanol (20ml) adicionou-se metil hidrazina (3,5 ml, 1,5 eq) e ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e o solvente foi evaporado. A mistura reaccional foi dividida por cloreto de metileno e bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia HPLC preparativa forneceu o composto em epígrafe (isómero menor) sob a forma de um sólido branco (0,30 g, 17%) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,31 (d, J=5,4Hz, 2H), 8,21 (d, J=8,7Hz, 1H), 7, 80 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7, 66 (m, 3H) , 7,53 (m, i—1 7,19 (d, J=8, 7Hz, 2H), 7,11 (d, J=8, ' 7Hz, 2H) , 7,01 (d, V£> II •"D 2Hz, 2H) 5,40 (s, 2H) , 3,69 (s , 3H) ; MS : (M+H m/z = 393, 3) . 67
Exemplo 3 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
A uma solugYO de 2-[ 4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina (1,72 g) em etanol (20ml) adicionou-se metil hidrazina (3,5 ml, 1,5 eq) e acido sulf'L'rico concentrado (0,1 ml) . A mistura reaccional foi agitada ΰ temperatura ambiente durante 1 h e o solvente foi evaporado. A mistura reaccional foi dividida por cloreto de metileno e bicarbonato de sadio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgpnica foi seca sobre sulfato de magnisio, filtrada e concentrada. Cromatografia HPLC preparativa forneceu o composto em epvgrafe (isomero menor) sob a forma de um oleo transparente (0,97g, 56%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J= 5,0Hz, 2H) , 8,17 (d, J= 8,7Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,81 (d, J= 7,9Hz, 1H), 7, 70 (m, 1H) , 7, 66 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 7 ,54 (s, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,37 (d, J= = 8, 7Hz, . 2H) 7, 15 (d, J= 5,0, 2H) , 7,00 (d, J=8, 7Hz, 2H) , 5, 38 (s, 2H), 3, 93 (s, 3H) ; MS : (M+H m/ z = 393, 3) .
Exemplo 4 2-[4-(2-etil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo etil hidrazina proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (bs, 2H) , 8,23 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,74 (m, 2 H) , 7,57 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,14 (d, J=9,l 68
Hz, 2 Η), 7,04 (m, 2H) 5,42 (s, 2H) , 4,03 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J=7,5 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 407,3).
Exemplo 5 2-[4-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(1 — metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo etil hidrazina proporcionou o composto em epígrafe. 2Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (bs, 2H) , 8,19 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 8,07 (d, J=9, 1Hz, 1H) , 7, 82 (d, J=7, 9Hz, 1H) , 7, 73 (t, J=8, 3Hz, 1H), 7, 67 (d, J=8, 3Hz, 2H) , 7, 62 (s, 1H) , 7 , 55 (t , J= 7,9Hz, 1H) , 7,37 (d, J=9, 1Hz, 2H) , 7,21 (bs r 2H) , 7 ,01 (d, J=8,' 7Hz, 2H) 5,39 (s, 2H) , 4,24 (q, J=7,5Hz , 2H) , 1,5( 3 (t, J=7 , 5Hz, 3H) ; MS : (M+H m/ z = 407,3).
Exemplo 6
Dimetil-(2-[4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-etil)-amina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo (2-hidrazino-etil)dimetilamina proporcionou 0 composto em epígrafe. 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (dd, J= 4,6, 1, 7,Hz, 2H), 8,18 (d, J= 8 , 3Hz, 1H) , 8,06 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 7,71 (m 2H) , 7,55 (t, J=7,1Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,7Hz, 2H) , 7, 15 (d, J= 6,2Hz, 2H) 7,00 (d, J= 8,7Hz, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 4,25 (t, J=6,6Hz, 2H) , 2,82 (t, J=6,6Hz, 2H) , 2,28 (s, 6H) ; MS: (M+H m/z = 450,4).
Exemplo 7 69
Dimetil-(2-[4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-etil)-amina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo (2-hidrazino-etil)dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI 3) δ 8,35 (d, J= 6, 2Hz, 2H) , 8,22 (d, 00 II >~D 3Hz , 1H) , 00 o 00 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 7,85 (m, 2H), 7, 73 (m 2H) , 7, 57 (t, J=7, 1Hz, 1H) , 7 , 23 (m, r 2H) , 7,17 (d, J= 9,1Hz, 2H) 7, 00 (d, J= β i, 2Hz , 2H) , 5,4 2 (s, 2H) , 4, 05 (t, J=6,6Hz, 2H) , 2, 66 (t, J-7AHz, 2H) , 2, 10 (s, 6H) ; MS : (M+H m/z = 450, 4) .
Exemplo 8 2-{4-[Piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3 — i1]-fenoximetil}-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 461,2) .
Exemplo 9 2-{4-[Piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3 — i1]-fenoximetil}-quinolina A uma solução de ácido 2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3 — i1)-fenoximetil]-quinolina (26,5g) em dimetilformamida (140ml) adicionou-se 1,1,1-trifluoro-2-iodo-etano (21 mL, 2,0 eq.) e carbonato de césio (68,3g, 3 eq.) e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 24h. A mistura reaccional foi diluída com água, extraída 3 x com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia relâmpago, 70 eluindo com 5% metanol/70% acetato de etilo/hexanos proporcionou o composto em epígrafe 20,85 g como mistura regioisomérica 8:1. HPLC preparativa eluindo com acetonitrilo/metanol (98:2) em coluna achiralpak AD com um caudal de 430 ml/min produziu o composto em epígrafe em estado puro como base livre 13,4 g. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCU) δ 8, 45 (m, 2H) , 8, 16 (d, J= 8, 3Hz, 1H) , 8,04 (d, J= 8, , 3Hz, 1H) , 7, 96 (s, 1H) , 7,79 (d, J= 8, 3Hz, 1H) , 7, 69 (m, 1H) , 7, 64 (d, J: = 8, , 3Hz , 1H) , 7, 50 (m, 1H) , 7,36 (d, J= 8, , 7Hz, 2H) , 7, 14 (d, J= 6,2Hz, 2H) , 6, 98 (d, J=9,1Hz, 2H) , 5, 35 (s, 2H), 4, 75 (q, J=8,3Hz , 2H) ; MS : (M+H m/z = 427,1 ) i ,MS: (M+H m/z = 461, ,2) .
Exemplo 10 1-[4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo hidrazino-propan-2-ol proporcionou 0 composto em epígrafe. ΧΗ NMR ( :4oo MHz, CDC13) δ 8,44 (bs, 2H), 8,20 (d, J= 8,3Hz, OO \—1 08 (d , J= 8,3Hz, γ η \—1 ,83 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,75 (m 2H) , 7, 67 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,56 (t, J=8,3Hz, 1H) , 7,36 Q. > C, II OO , 7Hz, 2H) 7,30 (m, 2H) , 7,03 (d, J=9,lHz, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 4,29 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 1,83 (m, 1H) , 1,28 (d, J= 6,2Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 437,2).
Exemplo 11 1-[4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol 71
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo hidrazino-propan-2-ol proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz,
CDC1 3) δ 8,37 ' (d, J= 6, 2Hz , 2H), 8 ,23 (d, J=8,7Hz, 1H) , 8, 08 (d, J=8, 3Hz, 1H) , 7, 84 (m, 2H), 7,75 (m 2H) , 7,57 (t, J= 6, 6Hz, 1H) , 7,20 (d, J=9,1Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8 , 7Hz, 2H) 7, 00 (dd, , J= 6,2, 1,7Hz, 2H ), 5,42 (s, 2H), 4, 17 (m, 1H) , 3, 94 (m, 2H) , 3,86 (m, 1H) , 1,12 (d, J=6,6Hz, 3H) ; MS : (M+H m/z = 437,3).
Exemplo 12 2- [4- (2-isopropil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(1 — metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo isopropil hidrazina proporcionou o composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (bs, 2H), 8,24 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) 7,83 (m, 1H), 7,72 (m 2H), 7,58 (t, J= 7,9Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,7Hz, 2H) , 7,15 (d, J=9,lHz, 2H) 7,04 (m, 2H), 5,43 (s, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 1,43 (d, J=6, 6Hz, 6H) ; MS: (M+H m/z = 421,2).
Exemplo 13 2-[4-(4-piridin-4-il-isoxazol-5-il)-fenoximetil]-quinolina A 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]- etanona (200mg, 0,56 mmole) foi aquecida sob refluxo em dimetoximetil-dimetilamina (lml) durante lhe concentrada. O produto bruto foi dissolvido em metanol/água (3:1, 4 ml) 72 e adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (43 mg, 1,1 eq). Passada 1 h adicionou-se ácido acético (0,016 ml) e a reacção foi aquecida sob refluxo durante 1 h. Arrefecida à temperatura ambiente, vertida em bicarbonato de sódio saturado, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Efectuou-se MPLC com Biotage numa coluna 25S com 3% metanol/1% hidróxido de amónio/acetato de etilo 50% em hexano para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido acastanhado (94 mg, 45%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8, 59 (dd, J= 6,2, 1,7Hz , 2H) , 8,36 (s, 1H) , 8,20 (d , J= 8, 3H z, 1H), 8,07 (d, J= = 8,7Hz, 1H) , 7,82 (d, J=9,1Hz, 1H) , 7, 73 (dt , J= =7,1, 1,7Hz, , 1H) , 7,64 (d, J = 8, 3Hz, 1H), 7,54 (m f 3H) , 7,28 (d, J= 4, 2Hz, 2H) 7,05 (d, J= 9,1, 2H), 5, 40 (s r 2H) ; MS: (M+H m/z = 380,2).
Exemplo 14 2-[4-(5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoximetil]-quinolina 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi) -fenil] -etanona (200 mg) foi aquecida sob refluxo em dimetoximetil-dimetilamina (1 ml) durante lhe concentrada. A mistura reaccional bruta foi dissolvida em etanol (3ml) e adicionou-se lentamente cloridrato de formamidina (90mg, 2
eq) . Numa balão em separado adicionou-se sódio (40mg) ao etanol 3ml e agitou-se 10 min. Adicionou-se a solução de etóxido de sódio à mistura reaccional e aqueceu-se sob refluxo durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia MPLC Biotage numa coluna de 25S, eluindo com 40-100% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto em epígrafe (83mg, 38%) . NMR 73 (400 ΜΗζ, CDCI3) δ 8,53 (m, 3Η) , 8,14 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 8.03 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 7,79 (d, J= 7,9Hz, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,58 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,33 (d, J= 9, 1Hz, 2H) 7,10 (d, J= 6,2, 2H) , 6,91 (d, J=9,lHz, 2H) , 5,34 (s, 2H) 2,77 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 391,2).
Exemplo 15 2-[4-(2-metil-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)_ fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(5 — piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo cloridrato de acetamida proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,21 (s, 1H) , 8,63 (S, 1H) , 8,58 (m, 2H) , 8,17 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 8.04 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 7,81 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 2H) 7,15 (d, J= 6,2, 2H) , 6,93 (d, J=9,lHz, 2H) , 5,35 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 405,2).
Exemplo 16 2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenoximetil]-quinolina A uma solução de 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-propanona (229 mg, 0,56 mmole) em etanol (3ml) adicionou-se piperidina (2 eq) e 5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (108 mg, 2 eq) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura reaccional foi arrefecida à TA, filtrada e o produto foi lavado com etanol e hexano para produzir o composto em epígrafe (96 mg, 39%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,51 (d, J=7,9Hz, 2H) , 8,46 (S, 1H) , 8,30 (m, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 7,89 (d, J=8,3Hz, 74 1H) , 7,78 (m, 1H), 7, 71 (m, 1H) , 7, 60 (m, 1H) , 7,41 (d J=8, 7, 2H) , 7,21 (m, 2H) 7,07 (d, J= 8 ,7, 2H) , 6, 60 (s 1H) , 5,50 i [s, 2H) 2,48 (s, 3H); MS: (M+H m/ z = 444 ,2) .
Exemplo 17 2 - [ 4 - (2-metil-6-piridin-4-il-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4— (2 — metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 5-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilamine proporcionou o composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8, 75 (s , 1H) , 8, 55 (m, 2H) , 8, 21 (d J= 8 , 3Hz , 1H) > OO > 0 Οδ (d, J=7, 5Hz, 1H) , 7 ,84 (d, J= = 7, 1Hz 1H) , 7,7 3 (m, 1H) , 7, , 64 (d, J=8, 3Hz, 1H) r 7,55 (m / 1H) 7,42 (d, J= 8 ,7, 2H) r 7, 08 (m , 4h: ) , 5, , 39 (S, 2H) 2, 60 (s 3H) ; MS : (M+H m/ z = L 14 5,2 ) ·
Preparação 6 2-piridazin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 4-metil piridazina por 4-picolina proporcionou o composto em epígrafe. NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,12 (d, J=5,4Hz, 1H), 9,08 (d, J= 8,7Hz, 2,1H), 8,20 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 8,07 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 7,96 (m, 2H) , 7,83 (d, J= 7, 9Hz, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,62 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) 7,38 (dd, J=5,4, 2,5Hz, 1H), 7,09 (m, 2H) , 5,44 (s, 2H) 4,23 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 356,2).
Preparação 7 75 3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-l-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona
Segundo o procedimento para a preparação de 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-propenona mas substituindo 2-piridazin-4-il-l-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epígrafe. LC/MS: AT=1,8 min, MS: (M+H m/z = 411,2) .
Exemplo 18 2-[4-(4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(4— piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-l-[4- (quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,11 (s, 1H) , 9,01 (d, J=5,0Hz, 1H) , 8,34(d, J=8,7Hz, 1H), 8,25 (d, J= 8,7Hz, 1H), 7,89 (m 2H), 7,81 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 7,79 (m, 2H) , 7,61 (t, J= 7, 6Hz, 1H), 7,34 (m, 1H) , 7,31 (d, J= 8,7Hz, 2H) , 7,05 (d, J= 8,7, 2H), 5,49 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380,2).
Exemplo 19 2-[4-(1-metil-4-piridazin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(1 — metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. ΤΗ 76 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9, ,11 (d, J= 2,5Hz, \—1 8, 96 (d, J=5, 4Hz, 1H) , 8,19 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 8,06 (d, J= 8, 3Hz, 1H) , 7, 82 (d, J=7,9Hz, 1H) , 7,73 (t, J=7,1Hz , 1H) , 7, 67 (m, 2H) , 7,55 (t, J=7,1Hz, 1H) , 7,34 (d, J=9,1Hz , 2H) , 7, 24 (m, 1H) , 7, 02 (d, J=6,6Hz, 2H) , 5,39 (s, 2H) 3, 97 (s , 3H) ; MS : (M+H m/ z = = 394 ,2) .
Exemplo 20 2-[4-(2-metil-4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil_4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. NMR (400 MHz , CDCI3) δ 8, 99 (d, J= 2,5Hz, 1H) , 8, 90 (d, J=5, 4Hz, 1H) , 8,24(d, J= = 8, 7Hz, 1H) , 8,08 (d , J=8, 7Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,85 (d, J = =8,3Hz, 1H) , 7,75 (t, J=7, 1Hz, 1H) , 7,70 (d PO co II >"0 z, 1H), 7,57 (t, J= 7, 1Hz, 1H) , 7,21 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,1 5 (d, J= 9, 1H z, 2H), 7, 11 (m, 1H) , 5,43 (s, 2H) 3 ,73 (s, 3H); MS : (M+H m/z = 394,2) .
Exemplo 21 2- [4- (4-pirimidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4— (4 — piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina e introduzindo as substituições químicas necessárias proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. LC/MS: TA=1,8 min, MS: (M+H m/z = 380,2).
Exemplo 22 77 2-[4-(4-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4— (4 — piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina e introduzindo as subsituições quimicas necessárias proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. LC/MS: TA=1,7 min, MS: (M+H m/z= 380,2).
Preparação 8 2- (3-Metil-isoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi) -fenil]-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 3,5-metil isoxazol por 4-picolina proporcionou o composto em epígrafe. LC/MS: TA=2,3 min, MS: (M+H m/z = 359,2) .
Preparação 9 3- Dimetilamino-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-propenona
Segundo o procedimento para a preparação de 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil}-propenona mas 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona. LC/MS: TA=2, 1 min, MS: (M+H m/z = 414, 2) . 2-{4-[4-(3-metil-isoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(4— piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-dimetilamino-2-metil-isoxazol-5-il) -1-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 (d, J= 78 8, 7H z, 1H) , 8 ,12 (d, J = 8, 7Hz, 1H), 7 , 94 (s, 1H) , 7, 84 (d J= :7, 1Hz , 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,69 (d, J= = 8,3Hz , 1H) , 7, 57 (t J= :6, 6Hz , 2H) , 7,46 (d, J=8, 7Hz, 2H), 7, 08 (d , J=8 , 7Hz , 2H) 5, 88 (S , 1H) , 5,42 (s, 2H) , 2,23 (s f 3H) f MS: (M+H m/ z 38 3, 2) .
Exemplo 24 2-{4-[2-meti1-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(1 — metil~4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-dimetilamino-2-(3- metilisoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, J= 8,7Ηz, 1H) , 8,12 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,89(s, 1H) , 7,85 (d, J=8, 3Hz, 1H) , 7, 74 (m, 2H) , 7,57 (t, J= 7, , 1Hz , 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,26 (d, J=10, , 4Hz, 2H) , 7,16 (d, J= 8,7Hz, 2H) , 5, 45 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H); MS : (M+H m/ z = 397,2).
Exemplo 25 2-{4-[1-meti1-4-(3-metil-isoxazol-5-il) -lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4— (1 — metil“4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-dimetilamino-2-(3- metilisoxazol-5-il)-1-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, 8,3Hz, 1H) , 8,07 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 7,81 (d, J=7,lHz, 1H) , 79 7,77 (s, i—1 7,74 (t, J=7,1Hz, 1H) , 7, 67 (d, 00 II •"0 7Hz 1H) , 7,54 (t, J=7,1Hz, 1H) , 7,48 (d, 8 ,7Hz, 2H) , 7, 07 (d <q II co r 7Hz, 2H) , 5,81 (s, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 3, 92 (s, 3H) 2,20 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 397,2).
Exemplo 26 2-{4-[2-meti1-5-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirimidin-4-il]-fenoximetil}-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(5— piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoximetil]-quinolina mas
substituindo 3-dimetilamino-2-(3-metil-isoxazol-5-il) -1-[4-(quinolin-2ilmetoxi)-fenil}-propenona proporcionou o composto em epigrafe sob a forma do sal cloridrato. ΤΗ NMR (4 00 MHz, , CDC13) δ 8,87 (s, 1H) , 8, 18 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 8, 06 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7, 82 (d, J= 8 ,3Hz, 1H) , 7,72 (t, J= :7, 1Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 8, , 7Hz, 1H) , 7,531 , J= 6,6Hz, 1H) , 7, 45 (d, J=9 ,1Hz, 2H), 7,05 (d, J= = 9, 1Hz , 2H) , 5, 79 (s, 1H) , 5, 40 (s, 2H) , 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) ; MS : (M+H m /z = 409,2).
Preparação 10 1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil-etanona A uma solução de 2-clorometil quinolina (2,5g, 14 mmole) em acetona (47 ml) adicionou-se 4-hidroxi acetofenona (l,92g, 1,0 eq) e carbonato de potássio (2,5g. 2 eq) . A mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 16h em atmosfera de N2, arrefecida à temperatura ambiente e vertida em hidróxido de sódio 1 N (50 ml)/acetato de etilo (100 ml) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Procedeu-se a MPLC em biotage, utilizando um gradiente de 5 80 a 40% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (2,75g, 71%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 8,07 (d, J= 8,7, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,82 (dd, J= 8,3, 1,3 1H) , 7,73 (t, J=7, 1Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,3Hz, 1H) , 7,54 (t, J=7,1Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 278,3),
Preparação 11 3-dimetilamino-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil-propenona 1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona (l,0g, 3,61 mmole) foi agitada sob refluxo em dimetoximetil-dimetilamina (5ml) e aquecida sob refluxo durante 18 h. A mistura reaccional foi arrefecida à TA e formou-se um precipitado acastanhado. Foi filtrado e lavado com éter etílico para proporcionar o composto em epígrafe (840mg, 71 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,3 9 (d , J= = 8, 3Hz , 1H) , 7, 97 (m f 2H) , 7, 91 (m, 2H) , 7, 84 (m, 2H) r 7, 75 (t, , J= 6,6Hz, 1H) , 7, 62 (m, 3H) , 7,05 (d, J=8,7Hz, 2H) r 5, 77 (d, , J= 12,0, 1H) , 5, 40 (s, 2H) , 3, 07 ' (bs , 3H), 2, 84 (bs, 3H) r MS: (M+H m/z = 333, 3) .
Exemplo 27 2-[4-(2-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil] -quinolina A uma solução de ácido 3-dimetilamino-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-propenona (46mg) em etanol (0,7ml) adicionou-se água (0,7ml), ácido acético (0,05ml) e 4.piridil hidrazina (25, 4 eq) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C durante 3h, arrefecida à TA, vertida em 81
NaOH IN, extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Efectuou-se MPLC com Biotage numa coluna 25S eluindo com 20-80% acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido acastanhado (31 mg, 61%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8. 51 (bs, 2H) r 8.24 (d, J= 8. 7Hz, 1H) , 8. .11 (d, J=8. 7, 2H) , 7.84 (d, J= = 8. 3Hz, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 7. . 69 (d, J=8. 7Hz , 1H) , 7.58 (t, J= =7.1, 1H) , 7.32 (bs, 2H) , 7 . .19 (d, J=6. 6Hz , 2H) , 7.04 (d, J= 6.6, . 2H) , 5.40 (s, 2H) , 6. .45 (s, 1H) , 5. 42 (s , 2H); MS: (M+H m/ z = ; 379.2) .
Exemplo 28 2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-4-il)- fenoximetil]-quinolina A uma solução de hidrazida isotónica (l,04g, 1,12 eq.) em acetonitrilo (30 ml) adicionou-se N,N-dimetilacetamida-dimetilacetal (1,1 eq) e a mistura reaccional foi aquecida a 50 °C durante 3h. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. 4-(Quinolin-2- ilmetoxi)-fenilamina (l,70g) foi adicionada em conjunto com ácido acético (30ml) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 3h, e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada num rotoevaporador e purificada por MPLC combiflash para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido acastanhado (56%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,51 (d, J= 6,2Hz, 2H), 8,24 (d, J= 8,7Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,7, 1H) , 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H) , 7,76 (t, J=8,3Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 8,7Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,1,1H), 7,29 (d, J= 6,2Hz, 2H), 7,17 (d, J= 9, 1Hz, 2H) , 7,12 (d, J=9,lHz, 2H) , 5,43 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394,3). 82
Preparação 12 4-benziloxi-N-metoxi-N-metil-benzamida
Segundo o procedimento para a preparação de N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida mas substituindo ácido 4-benziloxi benzóico proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tipo cera. MS: (M+H m/z = 272,3) .
Preparação 13 1- (4-Benziloxi-fenil)-fenil-2-piridin-4-il-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 4-benziloxi-N-metoxi-N-metil-benzamida proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 304,2).
Preparação 14 4-[3-(4-Benziloxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-piridina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 1-(4-Benziloxi-fenil)-fenil-2-piridin-4-il-etanona produziu o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 342,2).
Preparação 15 4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol A uma solução de 4-[3-(4-benziloxi-fenil)-1-metil-lHpirazol-4-il]-piridina (1,28 g) em etanol (50ml)/ acetato de etilo (50ml) em frasco de parr adicionou-se hidróxido de paládio (500mg). O frasco de parr foi carregado até 40 psi num agitador durante 6h. A mistura reaccional foi filtrada 83 e concentrada. Cromatografia MPLC Biotage, eluindo com metanol (1-7%)/clorofórmio proporcionou o composto em epigrafe (860 mg, 91%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO) Q 9,53 (s, 1H) , 8,39 (d, J=5,8Hz, 2H) , 7,15 (m, 4H) , 6,72 (d, J= 8,7Hz, 1H),3,84 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 252,2).
Exemplo 29 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinoxalina A uma solução de 4-(m-Metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol (50 mg) em dioxano (2 ml) adicionou-se trifenilfosfina (84 mg) e quinoxalina-2-il-metanol (48 mg) e di-t-butil-aza-dicarboxilato (73mg) e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 18h. A mistura reaccional foi vertida em NaOH IN, extraida 3 x cloreto de metileno, seca em sulfato de magnésio, filtrada e
concentrada. Purificação por cromatografia MPLC biotage proporcionou o composto em epígrafe (54 mg, 67%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9, O ÍT* ω r 1H) , 8,45 (d, J= 6, 2Hz, 2H) , 8, 10 (m, 2H) , 7,77 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,37 (d, J=9, 1Hz, 2H) , 7,10 (d, J=6, 9Hz , 2H) , 7,01 (d, J= =8,7, 2H), 5, 41 (S, 2H) , 3, 94 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 394,4)
Exemplo 30
Cloreto de hidrogénio de 7-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de éster metilico de ácido 4-(quinolin)-2ilmetoxi)-benzóico mas substituindo 4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol e 7-chloro-2-clorometil-quinolina proporcionou o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,66 (d, 84 J=6,6Hz, 2H) , 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, J= 8,3, 2H), 8,04 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,36 (d, J= 8,7Hz, 2H) ,
7,12 (d, J= 8,7, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 427,1).
Exemplo 31
Cloreto de hidrogénio de 6-fluoro-2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 7-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 2-clorometil-6-fluoro-quinolina produziu o composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,67 (d, J=6,6Hz, 2H) , 8,55 (s, 1H) , 8,42 (d, J= 8,3, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,71 (m, 4H) , 7,36 (d, J= 8,7Hz, 2H) , 7,12 (d, J= 8,7, 2H) , 5,37 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 411,2).
Preparação 16 Éster quinolin-2-ilmetílico do ácido 3-fluoro-4- (quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de éster etílico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo ácido 3-fluoro-4-hidroxi-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 439,0).
Preparação 17 Ácido 3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo éster quinolin-2-ilmetílico do ácido 3-fluoro-4-(quinolin-2- 85 ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 298,2). 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida
Segundo o procedimento para a preparação de N-metoxi-N-metil—4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida mas substituindo ácido 3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 341,2).
Preparação 19 1- [3-Fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2- ilmetoxi)-benzamida proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 373,1).
Exemplo 32 2- [2-fluoro-4-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(4— piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 1-[3-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanone proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,47 (bs,2H), 8,19 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 8,05 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,71 (m, 4H), 7,54 (t, J=7,l Hz, 1H) , 7,18 (m, 3H) , 7,07 (m, 2 H) , 5,42 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 397,0).
Exemplo 33 86 2-[2-fluoro-4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(1 — metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 1-(3-fluoro-4-(quinolin-2-ilemtoxi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanona produziu o composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,47 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 8,21 (d, PO 00 II >"0 Hz, 1H) , 8,05 N E Γ ΟΟ II •d Ί3 1 H) , 7,83 (d, J=7, 9 Hz, 2H) , 7, 72 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7, 16 (m, 2 H) , 7, 07 (m, 1H) , 6,99 (m, 2H) , 5,45 (s, 2 H) , 3, 95 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 411, 0) .
Preparação 20 Éster quinolin-2-ilmetilico do ácido 2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de éster metílico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo ácido 2,3-difluoro-4-hidroxi-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 457,1).
Preparação 21 Ácido 2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo éster quinolin-2-ilmetilico do ácido 2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 316,1).
Preparação 22 2,3-difluoro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi) -benzamida 87
Segundo o procedimento para a preparação de N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida mas substituindo ácido 2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 359,11.
Preparação 23 1- [2,3-diFluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi) -fenil] -2-piridin-4-il-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 2,3-difluoro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2- ilmetoxi)-benzamida proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 391,1).
Exemplo 34 2- [2,3-difluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3- il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(1— metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 1-(2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ilemtoxi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanona produziu o composto em epígrafe . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (bs, 2H) , 8 , 22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,7 Hz , 1 H) , 7, r 84 (d, j= 7,9 Hz, 1H) , 7,70 (m, 2 H) , 7,66 (s r 1H) , 7,56 (tf J= 7, 9 Hz, 1H), 7, 08 (m, 3H) , 6, 88 (m, 1H) r 5, 48 (s, 2 H ); MS: (M+H m/z = 429,1).
Preparação 24 Éster quinolin-2-ilmetílico do ácido 2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico 88
Segundo o procedimento para a preparação de éster metílico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo ácido 2-fluoro-4-hidroxi-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 439,0).
Preparação 25 Ácido 2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo éster quinolin-2-ilmetílico do ácido 2-fluoro-4-(quinolin-2- ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 298,2).
Preparação 26 2-fluoro-n-metoxi—N—metil—4—(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida
Segundo o procedimento para a preparação de N-metoxi-N-metil—4—(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida mas substituindo ácido 2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 341,2) .
Preparação 27 l-{2-Fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil}-2-piridin-4-il-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 2-fluoro-n-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2- ilmetoxi)-benzamida proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 373, 0) .
Exemplo 35 89 2-[3-fluoro-4-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(4— piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 1-{2-fluoro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil}-2-piridin-4-il-etanone proporcionou o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8,· 47 (d, J= 6,5 Hz , 2H) , 8, 22 (d, J= 8,3 ; Hz, 1H) , 8, 08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7, 84 (s r 1H) , 7, 82 ( m, 1H) , 7, 74 (m, • 1H) , 7, 65 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) r 7,55 (m , i H) , 7 , 25 (m, 1 H) , 7, 18 (d , J= 6,2 Hz, r 2H) , 6, 85 (d, J= 10, 9 , 2 H) , 5, 38 (s, 2 H) ; MS : (M+H m/ z = 397,2) .
Preparação 28 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzaldeído
Segundo o procedimento para a preparação de éster metílico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo ácido 4-hidroxi-benzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 264,2).
Preparação 29 l-piridin-4-il-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona A uma solução de 4-piridina carboxaldeído (10,8g) em 2-propanol (50 ml) adicionou-se anilina (9,3g). Passados 15 min, o produto fenil-piridin-4-ilmetileno-amina (68%) foi filtrado e utilizado em bruto. A uma solução da imina em etanol (35ml) adicionou-se fosfito de difenilo (13,lml) e agitou-se lh. Adicionou-se éter etílico (200 ml) e filtrou-se o éster difenílico do ácido (fenilaminopiridin-4-il-metil-fosfónico (5,06 g) . O éster fosfónico (0,98g) em THF (25ml) foi agitado a 40 °C son N2. Uma solução de 90 KOH/metanol (0,146g/10%) foi adicionada seguida de 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzaldeído (0,62 g). A mistura reaccional em bruto foi aquecida à temperatura ambiente durante lh e concentrada. 0 produto bruto foi agitado em acetonitrilo (lmL)/lml cone. HCL durante lh, interrompida com bicarbonato de sódio saturado, extraída com clorofórmio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por MPLC combiflash proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 355,1).
Exemplo 36 2-[4-(5-piridin-4-il-lH-pirazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina 1- piridin-4-il-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]- etanona (168 mg) foi aquecida em dimetoximetil-dimetilamina (lml) sob refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada e dissolvida em metanol (lml) e adicionou-se hidrato de hidrazina (0,023ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 56 °C durante lh. A mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia MPLC combiflash para proporcionar o composto em epígrafe (90%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (bs, 2H) , 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 7,99 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H) , 7,48 (m, 1 H) , 7,36 (m, 2 H) , 7,11 (d, J=7,l
Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379,2).
Exemplo 37 2- [4-(l-metil-5-piridin-5-il-lH-pirazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina 91
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(5— piridin-4-il-lH-pirazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo metil hidrazina proporcionou o composto em epígrafe e 2-[4-(l-metil-3-piridin-4-il-lH-pirazol-4- il)-fenoximetil]-quinolina. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,66 (bs, 2 H) , 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 8,05 (d, J= 7,9 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,70 (m, 1 H), 7,63 (m, 2 H) , 7,53 (t, J=7, 1 Hz, 1 H) , 7,21 (m, 2 H) , 7,03 (d, J=9,l Hz, 2H) , 6,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 393,2).
Exemplo 38 2- [4- (1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-4-il) -fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(5— piridin-4-il-lH-pirazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo metil hidrazina proporcionou o composto em epígrafe e 2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-4-il) - fenoximetil] -quinolina. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,49 (bs 2 H) , 8,20 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 8,07 (d, J=8, 3 Hz, 1 H) 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,74 (m, 2 H) , 7,55 (t, J=7,1 Hz 1 H), 7,42 (m, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,17 (d, J= 8,7 Hz, 2H) 7,00 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393,2).
Exemplo 39 2-metil-l- (4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi) -fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol
Segundo o procedimento para a preparação de 2 —[4 —(1 — metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo l-hidrazino-2-metil-propan-2-ol 92 produziu o composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8, 47 (d, J= 6, 2 Hz, 2 H) , 8, 19 (d, J= 8, 7 Hz, 1 H) t 8, 07 (d, J= s 3,7 Hz, 1 H) , 7,82 (d, J=7, 9 Hz, 1H) , 7, 74 (t , J= 8,3 Hz, 1H) , 7 ,68 (d, J=8,7 Hz , 1 H), 7, 62 (s, 1H) / 7,55 (t, J=7, 1 Hz, 1 H) , 7 ,39 (d, J= = 8,7 Hz, 2H), 7, 17 (m r 2H) , 7, 01 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 5,39 (s, 2H) 4,09 (s, 2H) , 1, 23 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 451,2).
Exemplo 40 2-metil-1-{4-piridin-4-il-5-[4-(quino1in-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4— (1 — metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo l-hidrazino-2-metil-propan-2-ol produziu o composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 8,24 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1 H) , 7,72 (m, 1H) , 7,17 (m, 4 H) , 7,00 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 5,42 (s, 2H) 3,89 (s, 2H), 1,04 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 451,2).
Exemplo 41 (R)-l-{4-piridin-4-il-3-[4-(quino1in-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol
Segundo o procedimento para a preparação de 2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo (R)-l-hidrazino-propan-2-ol produziu o composto em epígrafe. TH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (m, 2 H), 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, J=9,l Hz, 2 93 Η), 7,12 (m, 2Η) , 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2H) 5,37 (s, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,21 (dd, J=13, 6, 2,5 Hz, 1H) , 4,03 (dd, J=13, 6, 7,9 Hz, 1H) , 1,26 (d, J= 6,2 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437,2).
Exemplo 42 (S)-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(1 — metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo (S)-l-hidrazino-propan-2-ol produziu o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,42 (m, 2 H) , CD \—1 OO (d, J=8, 3 Hz , i H) , 8, 06 (d, J=8 ,4 H z, 1 H) , 7, 81 (d, J=8,3 Hz, 1H), r 7,73 (m, 1H), 7, 66 (d, J= 8 ,7 Hz, 1H) , 7, 61 (s, 1 H) , 7,54 (m, 1H) , 7, 36 (d , J=9,l Hz, 2 H) , 7, 12 (m, 2H), 6, 99 (d, J= = 8 1,7 Hz, 2H) 5, 37 (s, 2H) , 4, 30 (m, 1H) , 4,21 (dd, J= 13, 6, 2 ,5 Hz, 1H) , 4 , 03 (dd, J = 13, 6, 7, 9 Hz, 1H) , 1,26 (d, J= 6. r 2 Hz, 3H) / MS: (M+H m/ z = 437,2).
Exemplo 43 2-[4-(l-isopropil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina A uma solução de ácido 2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina (0,075g) em dimetilformamida (2 ml) adicionou-se carbonato do césio (0,098g, 2 eq) e 2-iodopropano (0,030 ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 72h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com cloreto de metileno, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por TLC Prep, eluindo com 2% metanol/1 % hidróxido de amónio saturado/67% 94 acetato de etilo/30% hexano proporcionou o composto em epígrafe (60 mg) . XH : NMR(400 MHz, CDCI3) δ 8, 43 (d, J= 6,2 Hz, 2 H) , 8, 16 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 8,05 (d , J = 9, 1 H z, 1 H) , 7 , 80 (d, J= = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7, 65 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 7, 59 (s, 1H) , 7,53 (t, J=7,1 Hz, 1 H) , 7, 38 (d, II •"D 1 Hz, 2H) t 7, 15 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 6,9 9 (d, J= 8 ,7 Hz, 2H) , 5, 38 (s t 2H) 4 ,51 (m, 1H) , 1,54 (d, J= 6, 6 Hz t 6H) ; MS: (M+H m/z = 421,2).
Exemplo 44 2-[4-(l-isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(1 — isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo l-iodo-2-emtil-propano produziu o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (m, 2H) , OO \—1 OO (d, J= 8 ,7 Hz , 1H) , 8,06 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= = 6,6 Hz, 1 H) , 7,73 (t, J=6, 6 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7, 38 (d, J=9, 1 Hz, 2 H) , 7,15 (m, 2H), 7, 00 (d, J= = 8,7 Hz, 2 H) , 5,38 (s, 2H) 3,93 (d, J= 7,5 Hz, 2 H), 4,29 (m, 1H) , 0 ,95 (d, J=6, 6 Hz, 6H) ; MS: (M+H m/z = 435,2).
Exemplo 45 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-[1,8]naftiridina A uma solução de 4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol (72 mg) em dioxano (1,5 ml) adicionou-se trifenilfosfina (121 mg) [1, 8]naftiridin-2-il-metanol (69 mg) e di-t-butil-diazacarboxalato (106mg) e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 24h. A mistura 95 reaccional foi vertida em NaOH IN, extraída com cloreto de metileno, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por TLC Prep, eluindo com 15% metanol/70% acetato de etilo/15% hexanos proporcionou o composto em epígrafe (9,8 mg) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,13 (dd, J=4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,23 (d, J= 8, 3 Hz, 1 H) , 7, 21 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8, 7 Hz, 1H) , 7,· 57 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,37(d, J=9, 1 Hz, 2 H) , 7, 16 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 7,01 (d, J=8,7 Hz, 2 H) , 5,47 (s, 2H) 3, 94 (s, 3 H) ; MS : (M+H m/z = 394,0) . Preparação 30 Éster met: ilico do ácido 4- (2-quinolin-2 -il-etil)- benz ;óico A uma solução de éster met: í licc i de ácido 4- [trifenil- fofanil)metil-benzóico (l,87g) em tetra-hidrofurano (16ml) sob atmosfera de N2 a 0°C adicionou-se hidreto de sódio (165mg (60%)). Passados 30 min, adicionou-se quinolina-2- carbaldeído (0,50g) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura reaccional foi temperada com salmoura, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar o alceno em bruto. O produto bruto foi colocado num agitador parr em etanol (15ml) com hidróxido de paládio (200mg) como catalisador em 10 PSI de H2. Passados 40 min, a mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada. Cromatografia MPLC Biotage, eluindo com 10-20% acetato de etilo/hexano proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 292,1).
Preparação 31 96 Ácido 4-(2-quinolin-2-il-etil)-benzóico A uma solução de éster metílico de ácido 4-(quinolin)-2il-etil)-benzóico (680 mg) em tetra-hidrofurano (llml)/metanol (3 ml) adicionou-se solução de hidróxido de sódio IN (4,67ml). A mistura reaccional foi agitada durante 4 h e o pH foi ajustado a 3. O sólido branco foi filtrado para proporcionar o composto em epígrafe (550mg, 86%). MS: (M+H m/z = 278,1).
Preparação 32 N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-il-etil)-benzamida A uma solução de ácido 4-(2-quinolin-2il-etil)-benzóico (530 mg) em dioxano 5ml/acetonitrilo 5ml adicionou-se trietilamina (0,60 ml) e 0,N-dimetil-hidroxilamina cloreto de hidrogénio (240mg). Passadas 72h a mistura reaccional foi vertida em solução de hidróxido de sódio IN e extraída com clorofórmio, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia MPLC Biotage, eluindo com 20-50% acetato de etilo proporcionou o composto em epígrafe (516mg, 88%). MS: (M+H m/z = 321,1).
Preparação 33 2-piridin-4-il-l-[4-(2-quinolin-2-il-etil)-fenil]-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo N-metoxi-N-metil-4-(2-quinolin-2-il-etil)- benzamida proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 353,1).
Exemplo 46 97 2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina A 2-piridin-4-il-l-[4-(2-quinolin-2-il-etil)-fenil]-etanona (53mg) adicionou-se 3 ml de dietoximetildimetilamina e a mistura reaccional foi aquecida a 100 °C. Passadas 3h, a mistura reaccional foi concentrada e foi adicionado metanol (3 ml) e hidrazina (0,02 ml). A mistura reaccional foi agitada a 60 °C, durante 3 horas e concentrada. Purificação por MPLC Biotage, eluindo com 1-3% metanol/0,5% de hidróxido de amónio saturado em clorofórmio proporcionou o composto em epígrafe. TH NMR (400 MHz r CDC13) δ 8, 47 (d, J= 6,2 Hz, 2 H) , 8, 05 (d, J=8 ,3 Hz, , 2 h; -J > OO 0 (s, 1H) , 7 ,78 (d, J=8, , 3 Hz, 2 H) ( - 7, 70 (t, J= 7, 1 Hz, 1H) , 7, 51 (t, J= 7,1 Hz, 1 H) , 7, 32 (d, J=8 ,3 Hz, 2 H) , 7,24 (m, 3H) , 7, 19 (d, J= 6, , 2
Hz, 2H) , 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 2H); MS: (M+H m/z = 377, 1).
Exemplo 47 2 —{2 —[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]etil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{2—[4 — (4 — piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina mas substituindo metil hidrazina proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,45 (d, J= 6,2 Hz, 2
H) , 8, 06 (t, O 1—1 II 4 Hz, 2 H) , 7,77 (d, J= 7,1 Hz, 1 H) , 7,70 (t, J=8, 3 Hz, . 1 H) , 7, 57 (S, 1H), 7 , 50 (t, J=9, 1 Hz, 1H) , 7,35 (d, J= 8 ,3 Hz, 2H) , 7 ,24 (m, 3H) , 7 ,20 (d, J= 5, 0 Hz, 2H) , 3, 97 (s, 3H) , 3, . 31 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) ; MS: (M+H m/z = 391,0).
Preparação 34 98 2-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[4-(quinolin-2 ilmetoxi) fenil]-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l- [4- (quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 2-cloro-4-metil-piridina proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 389,0).
Exemplo 48 2 —{4 —[4-(2-cloro-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{2—[4—(4— piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina mas substituindo 2-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[4-(quinolin-2- ilmetoxi)-fenil]-etanona proporcionou o composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (m, 2 H) , 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 1H) , 7,75 (t, J=7,1 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,57 (t, J=7, 1 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J=9,l Hz, 2H) , 7,05 (m, 4H) , 5,40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 413,1).
Exemplo 49 2 —{4 —[4- (2-cloro-piridin-4-il)1-metil-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{2—[4 — (4 — piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina mas substituindo metil hidrazina e 2-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona proporcionou o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (m, 2 H) , 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,74 (t, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,58 (s, 1H) , 7,55 (t, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,36 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 99 7,20 (s, 1H) , 7,03 (m, 3H) , 5,40 (s, 2H) 3,95 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 427,0).
Exemplo 50 2-{4 - [ 1-meti1-4- (2-metil-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina A uma solução de 2-{4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)1-metil-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina (lOOmg) em dioxano (1,2 ml) adicionou-se boroxina de metilo (0,066ml), paládio tetrakis (41 mg) e solução de carbonato de sódio 2N (0,234ml). A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C durante 8h, vertida em NaOH IN, extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Efectuou-se TLC Prep com 3%metanol/0,5% hidróxido de amónio saturado/80% acetato de etilo em hexanos proporcionou o material de base livre. O produto foi agitado em acetato de etilo e foram adicionados 2 eq. de ácido succínico para produzir um precipitado branco que foi filtrado para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco de sal succinato (20mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8 ,40 (d, J= 8,3 Hz, 2 H) , : 8,25 (d, J= = 5, 0 Hz, 2 H) , 8,07 ( s, 1H) , 8,00 (t, J =7,9 Hz, 2 H) , 7, 77 (t, J= 6, 6 Hz , 1 H) , 7, 67 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7, 60 (t, kD kO II •d Hz, 1 H) , 7 ,29 (d, J= = 9, 1 Hz t r 2H) , 7,03 (m, 3 H) , 6, 92 (m, 1H) , 5, 35 (s, 2H) , 3 ,8 5 (S, 3H) , 2,37 (s, 4H) 2, 31 (s, 3H) ; MS: (M+H m/ z = 407,0),
Exemplo 51
Dimetil-(4-{1-meti1-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-lH-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-amina 100 A uma solução de 2-{4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina (lOOmg) em dimetilformamida (lml) adicionou-se dietanolamina (0,035ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 130 °C durante 72h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com éter etílico, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. TLC Prep eluindo com 60% acetato de etilo/hexano proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de uma base livre. O produto foi agitado em acetato de etilo e foi adicionado 1 eq de ácido succínico. Passadas 18h, o precipitado branco foi filtrado para proporcionar o sal succinato (24mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 8,03 (s , 1H) , 7, 98 (m, 2 H) , 7,90 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,77 (m, 1H) , 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,59 (m, 1 H) , 7,31 (d, J =6,6 Hz , 2H) , 7,04 (d, J=9, 1 Hz, 2 H) , 6, 37 (m, 2 H), 5,35 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,80 (s, 6H) 2,37 (s, 4H); MS: (M+H m/z = 436,0).
Preparação 35 3- dimetilamino-l-piridin-4-il-propenona A l-piridin-4-il-etanona (1,62 g) adicionou-se N,N-dimetilformamida-dietilacetal (lOml) e a mistura reaccional foi aquecida a 120 °C durante 2h e concentrada para proporcionar o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 177,0) .
Preparação 36 4- [2-(4-Benziloxi-fenil-2H-pirazol-3-il]-piridina A uma solução de ácido 3-dimetilamino-l-piridin-4-il-propenona (590 mg) em metanol (lOml) adicionou-se ácido acético (0,5ml), (4-benziloxi-fenil)-hidrazina cloreto de hidrogénio (836 mg) e a mistura reaccional foi aquecida a 101 60°C durante 6h. A mistura reaccional foi vertida em bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etilo, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por MPLC combiflash proporcionou o composto em epígrafe (795 mg). MS: (M+H m/z = 328,1).
Preparação 37 4-(5-piridin-4-ilpirazol-l-il)-fenol A uma solução de 4-[2-(4-benziloxi-fenil-2íí-pirazol-3-il]-piridina (610 mg) em acetato de etilo (15ml)/ etanol (15ml) adicionou-se hidróxido de paládio (20%, 343mg). A mistura reaccional foi colocada num agitador parr sob 45 psi de H2 gasoso durante 18h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada. Purificação por chromatotron (2mm de silica, 5% de metanol/clorofórmio) proporcionou o composto em epígrafe (259 mg). MS: (M+H m/z = 238,1).
Exemplo 52 2-[4-(5-piridin-4-il-pirazol-l-il)-fenoximetil]- quinolina A uma solução de ácido 4-(5-piridin-4-il-pirazol-l-il)-fenol (82 mg) em acetona adicionou-se carbonato do potássio (153 mg) e 2-cloromet il-quinolina (95 mg) e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 18h. A mistura reaccional foi vertida em salmoura e extraída com acetato de etilo, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por MPLC combiflash proporcionou o composto em epígrafe (91 mg) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,51 (m, 2 H) , 8,20 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J=7,l Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (d, J= 102 8,7 Hz, 1 Η), 7,57 (m, 1H), 7,20 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) , 7,09 (d, J= 5,8 Hz, 2H) , 7,02 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 6,60 (d, J=l,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379,0).
Exemplo 53 2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il-pirazol-l-il) -fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(5 — piridin-4-il-pirazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo (1,1-dimetoxi-etil)-dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,49 (d, J= 6, 2 Hz, 2 H) , 8, 20 (d, J= 8 , 3 Hz, 1 H) , 8, , 06 (d, J= 8,7 Hz, L H) , 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7 ,74 (m, 1H) , 7, 64 (d, J= 8, , 3 Hz, 1 H), 7 ,54 (m, 1H) , 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) , 7, 07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7 , 00 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 6, , 40 (s, 1H) r 5,38 (s, 2H), 2,35 (s, , 3H) ; MS : (M+H m/ z = 5 593, 4) .
Preparação 38 Éster metílico do ácido 3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de éster metílico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo éster metílico do ácido 3-cloro-4-hidroxi-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 328, 0) .
Preparação 39 Ácido 3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo éster quinolin-2-ilmetílico do éster metílico do ácido 3-cloro-4- 103 (quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. (M+H m/z = 314,0).
Preparação 40 3-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida
Segundo o procedimento para a preparação de N-metoxi-N-metil-4-(2-quinolin-2-il-etil)-benzamida mas substituindo ácido 3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. (M+H m/z = 356, 9) .
Preparação 41 1- [3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 3-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2- ilmetoxi)-benzamida proporcionou o composto em epígrafe. (M+H m/z = 389,0).
Exemplo 54 2- [2-cloro-4-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{2—[4 — (4 — piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina mas substituindo 1-(3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-piridin-4-il)-etanona proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (m, 4 H) , 8,02 (d, J=8,7 Hz, 2 H) , 7,93 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,78 (m, 2 H) , 7,61 (t, J=7,l
Hz, 1 H) , 7,31 (m, 2H) , 7,21 (m, 1 H) , 5,44 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 413,0). 104
Exemplo 55 2-[2-cloro-4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{2—[4—(4— piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina mas substituindo metil hidrazina e l-(3-cloro-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanona proporcionou o composto em epígrafe. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J= 6,2 Hz, 2 H), 8,21 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,78 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 7,72 (m, 1H) , 7,56 (m, 3 H) , 7,21 (m, 1H) , 7,14 (d, J= 6,2
Hz, 2 H) , 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 5,46 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 427,1).
Preparação 42 4-(4-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -fenol A uma solução de 4-metoxi-N-piridin-4-il-benzamida (75 mg) em P0C13 (3ml) adicionou-se PC15 (68 mg) e a mistura
reaccional foi aquecida sob refluxo durante 5h. A mistura reaccional foi concentrada e dissolvida em dimetilformamida (2ml) e adicionou-se hidrazida de ácido fórmico (5 eq, lOOmg) e agitou-se durante 2h. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com isopropanol (3 mL) e adicionou-se 0,25 ml de HC1 conc. A mistura reaccional agitada durante 18h, temperada com NaOH IN, extraída com diclorometano, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (2mL) e adicionou-se tribrometo de bóro (0,63mL 1,0M hexanos) a 0 °C. A mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18h. A mistura reaccional foi temperada com NaOH IN 105 e o pH foi ajustado a 9, extraído com diclorometano, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia MPLC Biotage, eluindo com 0-20% metanol/cloreto de metileno proporcionou o composto em epígrafe (32 mg, 55%). MS: (M+H m/z = 239,2).
Exemplo 56 2-[4-(4-piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina A uma solução de ácido 4-(4-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenol (44mg) em dimetilformamida (lml) num frasco de reacção com tampa de teflon de 7 ml adicionou-se carbonato do césio (185 mg) e 2-clorometil-quinolina (37 mg) e a mistura reaccional foi aquecida numa placa agitadora a 60 °C durante 18h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com cloreto de metileno, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar 0 composto em epígrafe (45mg) . 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8 ,87 (s, 1H) , 8 , 65 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) , 8,37 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 8,03 (d, N Γ ΟΟ II •d , 1H) , 7, 94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,78 1 (m, 1 H) , 7,70 (d, J=8, 3 Hz, 1 H) , 7, 61 (t, J=5, 8 Hz, 1H) r 7,40 (m, 4H) , 7,14 (d, J=9, 1 Hz, 2 H) , 5,38 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380,2).
Preparação 43 [4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-hidrazina A uma suspensão de 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenilalanina (l,73g) em 30 ml de HC1 concentrado a 0 °C adicionou-se nitrito de sódio (531 mg). Passadas 3 h dissolveu-se cloreto de estanho (3, 95g) em 20 mL de HC1 concentrado e adicionou-se lentamente gota a gota e a mistura reaccional 106 foi agitada à temperatura ambiente durante 18h. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi seco para proporcionar o composto em epígrafe como sal de HC1 (3,94g). MS: (M+H m/z = 266,3).
Exemplo 57 2-[4-(5-piridin-4-il-[l,2,4]triazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina
Isonicatinamida (4,15g) foi aquecida em 35 ml de N,Ndimetilformamida-dietilacetal sob refluxo durante 3 h. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada para produzir 5,02g de N-dimetilaminometileno-isonicotinamida. A uma solução de [4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-hidrazina (3,16g) em metanol (30 mL) e ácido acético (2,5mL) adicionou-se N-dimetilaminometileno-isonicotinamida (l,10g) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 72h. A mistura reaccional foi concentrada sobre gel de silica e purificada por cromatografia relâmpago para proporcionar o composto em epígrafe (514mg) . ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ OO > σι o (d, J: = 5,8 Hz, 2 H) , 8,22 (d, J= = 8,7 Hz, 1 H) , 8, 10 (s , 1H) , 8,07 (d, J= 8 ,7 Hz, 1H) , 7,85 (d, J= = 7,1 Hz, 1H) , 7, 76 (m, 1 H) , 7,66 (d, J= = 8, 3 Hz, 1 H) , 7,56 (m, i h; 1 , 7 ,56 ( m, 1H) , 7, 00 co > C-I 6,2 Hz, 2 H) , 7,26 (d, J=8, 7Hz, 2H) , 7, 11 (d, N K 1—1 05 II r 2H) , 5,42 (s, 2H) ; MS : (M+H m/z = 380,3).
Preparação 44 [4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-hidrazina
Segundo o procedimento para a preparação de ácido [4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-hidrazina mas substituindo 4- 107 (quinolin-2-ilmetoxi)-fenilamina proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 266,2).
Exemplo 58 2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(5 — piridin-4-il-[l,2,4]triazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo N,N-dimetilacetamida-dimetilacetal proporcionou o composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz, CDCls) δ 8,58 (d, J=6,2 Hz, 2 H) , 8,22 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 1 H) , 7,65 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,56 (m, 1 H) , 7,36 (d, J=6,2 Hz, 2 H) , 7,25 (d, J=9,l Hz, 2H) , 7,09 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,48 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394,4).
Preparação 45 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida A uma solução de ácido 2-Clorometil-quinolina (l,57g) e 4-hidroxi-benzamida (995 mg) em dimetilformamida (20 mL) adicionou-se carbonato de césio (7,3 g) e a mistura reaccional foi aquecida a 80 °C durante 18h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com clorofórmio, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar o composto em epígrafe (909 mg). MS: (M+H m/z = 279,3).
Exemplo 59 2-[4-(2-piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina 108
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(5— piridin-4-il-[l,2,4]triazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida e piridin-4-il-hidrazina proporcionou o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz , CDCI3) δ 8,65 (d, J= 6 , 2 Hz , 2 H) r 8,21 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 8,08 (s, 1H), 8,07 (d, J: =7, 9 Hz t 1H) , 7, 84 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7, ,73 (m, 1 H) , 7, 65 (d, J=8 ,7 Hz, 1 H) , 7,55 (m, 1 H) , 7,43 (d, J=9, 1 Hz, 2H) , 7,32 (d , J= 6, 2 Hz, 2 H) , 7, 05 (d, J=8, 7Hz, 2H) , 5, 40 (s, 2H) ; MS : (M+H m/ z = 380,2) • Example 60 2-[4- (5- metil-2-piridin -4-Í1-2H- [1,2, 4 ] tri azol -3- il )- fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(5— piridin-4-il-[1,2,4]triazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida e N,N-dimetilacetamida-dimetilacetal proporcionou o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,61 (d, J=6,2 Hz, 2 H) , 8,21 (d, J=8,7Hz, 1 H) , 8,07 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,75 (m, 1 H) , 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,55 (m, 1 H) , 7,56 (m, 1H) , 7,41 (d, J=9,l Hz, 2 H) , 7,29 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394,3).
Preparação 46 4- [3- (4-Benziloxi-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina A uma solução de 1-(4-benziloxi-fenil)-2-piridin-4-il-etanona (1,58 g) adicionou-se tolueno (26 ml) e 1,6 g de dietoximetil-dimetilamina e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A mistura reaccional foi 109 concentrada e dissolvida em metanol (26ml) e hidrazina (0,64 g) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante lh. A mistura reaccional foi concentrada e purificada por MPLC biotage, eluindo com 5% metanol/clorofórmio/O,5% hidróxido de amónio para proporcionar o composto em epígrafe (0,89 g). MS: (M+H m/z = 328,1) .
Preparação 47 4 - [3- (4-Benziloxi-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil) -1H-pirazol-4-il]-piridina A uma solução de 4-[3-(4-benziloxi-fenil-lHqoirazol-4-il]-piridina (0,42g) em dimetilformamida (7 ml) e carbonato de césio (0,65g) e 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (0,29 ml). A mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 24 h, vertida em água e extraída 3 x com diclorometano. Purificação por cromatografia MPLC biotage, eluindo com 5% metanol/0,5% hidróxido de amónio saturado/70% acetato de etilo/hexano proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 410,0).
Preparação 48 4-[4-Piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3 — i1]-fenol
Segundo o procedimento para a preparação de 4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol mas substituindo 4-[3- (4-benziloxi-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridina produziu o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 320,1) 2-{4-[4-Piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinoxalina 110 A uma solução de 4-[4-piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenol (79 mg) em quinoxalina-2-il-metanol (50 mg) em dioxano (2 ml) adicionou-se trifenilfosfina (105mg) e di-t-butil-diazacarboxilato (92mg) e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C.
Passadas 18h, a mistura reaccional foi vertida em NaOH IN, extraída com cloreto de metileno, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por MPLC biotage, eluindo com 2% metanol/0,5% hidróxido de amónio/60% acetato de etilo/hexano proporcionou o composto em epígrafe (54mg). 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,09 (s, 1 H), 8,52 (m, 2H), 8,13 (m,1H), 8,10 (m, 1H), 7,79 (m, 2 H), 7, 73 (s, 1 H) , 7,40 (d, J= 8,7, Hz, 2 H) , 7, 24 (m, 2H) , 7, 04 (d, J=8,7 Hz, 2 H) , 5,32 (s, 2H) , 4,79 (q* J=8,3 Hz, 2 H); MS: (M+H m/z = 462,1).
Exemplo 62 8-Metoxi-2-[4- (l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{4—[4— piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol e (8-metoxi-quinolin-2- il) - metanol proporcionou 0 composto em epígrafe . ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (d, J= 6,2 Hz, 2 H) , 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 1 H) , 7,37 (m, 3 H) , 7, 15 (d, J=5,8, Hz, 2 H), 7,07 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) , 5,46 (s, 2H) , 4,08 (s, 3 H) , 3,94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 423, 1).
Exemplo 63 111 2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(4 — piridin-4-il-[l,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 2-clorometil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona proporcionou o composto em epigrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,01 (d, J=7,1 Hz, 1 H) , 8,43 (m, 2H) , 7, 72 (m, 1H), 7,59 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, . 3H) , 6,93 (d, J= = 8,7Hz, 2H) , 6, 68 (s , 1 H) , 5,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 410 ,D •
Exemplo 64 2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinazolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—[4—(4— piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 2-clorometil-quinazolina proporcionou o composto em epigrafe. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,43 (s, 1H) , , 4,43 (d, J=4, 6 Hz, 2 H) , 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7, 93 (d, 2H) , 7,69 (t, J=7, 9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1 H) , 7, 36 (d, J=8, r 7 Hz, 2 H) , 7, 15 (d, J= 6,2, Hz, 2 H) , 7, 05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 3, 94 (s, 3H); MS : (M+H m/z = 394 ,2) .
Preparaçao 49 Éster metilico do ácido 4-benziloxi-2-fluoro-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de éster metilico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo dois equivalentes de brometo de benzilo e ácido 2-fluoro-4-hidroxi-benzóico proporcionou o composto em epigrafe. MS: (M+H m/z = 337,2).
Preparação 50 112 Ácido 4-benziloxi-2-fluoro-benzóico
Segundo o procedimento para a preparação de éster metálico do ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)benzóico mas substituindo éster benzilico de ácido 4-benziloxi-2-fluoro-benzóico proporcionou o composto em epigrafe. MS: (M+H m/z = 247,1) .
Preparação 51 4-benziloxi-2-fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida
Segundo o procedimento para a preparação de N-metoxi-N-metil-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida mas substituindo ácido 4-benziloxi-2-fuoro-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 290,2).
Preparação 52 1-(4-Benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 2-piridin-4-il-l-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-etanona mas substituindo 4-benziloxi-2-fluoro-N-metoxi-N-metil- benzamida proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 322,1).
Preparação 53 4-[3-(4-Benziloxi-2-fluoro-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-piridina
Segundo o procedimento para a preparação de 4—[3—(4— benziloxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-piridina mas substituindo 1-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona produziu o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 360, 1) .
Preparação 54 113 3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol
Segundo o procedimento para a preparação de 4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol mas substituindo 4 [3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-piridina produziu o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 270, 1) .
Exemplo 65 2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina A uma solução de ácido 3-fluoro-4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol (450mg) em dimetilformamida (10 ml) adicionou-se carbonato do césio (2g) e 2-clorometil quinolina (481 mg) e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 18h. A mistura reaccional foi vertida em NaOH IN, extraída com cloreto de metileno, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por MPLC biotage, eluindo com metanol 2%/0,5% hidróxido de amónio/70% acetato de etilo/hexano proporcionou o composto em epígrafe. A base livre foi agitada em acetato de etilo e foi adicionado 1,1 eq de ácido succínico. O precipitado branco foi filtrado e seco para proporcionar o composto em epígrafe como sal succinato (280mg). XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,43 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 8,37 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 8,26 (s, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,78 (t, J= 7,1 Hz, 1H) , 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,61 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) , 7,38 (t, J= 8,3, Hz, 1 H) , 7,10 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 3,88 (s, 3 H), 2,38 (s, 4H); MS: (M+H m/z = 411,1).
Preparação 55 114 4- [3- (4-Benziloxi-2-fluoro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina
Segundo o procedimento para a preparação de 2— [4—(4 — piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 1-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona produziu o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 346.3).
Preparação 56 4 - [3- (4-Benziloxi-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridina
Segundo o procedimento para a preparação de 2 — {4 — (piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo 4-[3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina produziu o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 428,4).
Preparação 57 3-Fluoro-4-[4-piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenol A 4-[3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridina (900mg) adicionou-se ácido trifluoroacético (5,25ml) e anisol (l,15ml) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 18h. A mistura reaccional foi temperada em NaOH IN, extraída 3x com tetra-hidrofurano, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por MPLC biotage, eluindo com 5% metanol/1% hidróxido de amónio/acetato de etilo proporcionou o composto em epígrafe (552mg). MS: (M+H m/z = 338,2).
Exemplo 66 115 2-{3-Fluoro-4-[4-piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2 — [ 3— fluoro-4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenol and acetona produziu o composto em epigrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, cdci3: ) δ 8,46 (m, 2 H) , 7, 80 (s, 1H) , 7,31 (t PO 00 II >~D Hz, 1H) , 7,24 (m, 5 H) , 6, 72 (dd, J= 8,3, 2,5 Hz, H) , 6 , 50 (dd, J= = 11,6, 2,1 Hz, 1 H) , 4, 81 (q* J=8,4 Hz, 2H) MS: (M+H m/z = 479,2).
Exemplo 67 2-{3-Fluoro-4-[4-piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil) -lH-pirazol-3-il]-fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2-[3-fluoro-4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina mas substituindo 3-fluoro-4-[4- piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenol and acetona produziu o composto em epigrafe. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,09 (s, 1H) , 8,46 (m, 2H) , 8,15 (m, 1 H) , 8,09 (m, 1 H), 7,81 (m, 3H) , 7,43 (t, J=8,7Hz, 1 H) , 7,12 (d, J=6,2Hz, 2H) , 6,93 (dd, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H) , 6,81 (dd, J=ll,6, 2,5 Hz, 1 H), 5,43 (s, 2H), 4,80 (q, J=8,3 Hz, 2H); MS: (M+H m/z = 480,1).
Exemplo 68 4-cloro-2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{4—[4— piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il)- 116 fenoximetil]-quinolina mas substituindo 4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenol e (4-cloro-quinolin-2- il)-metanol proporcionou 0 composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J= 4,6 Hz, 2 H), 8,18 (d, J= = 8,7 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=7,9 Hz , 1H), 7, 73 (m, 2H) , 7, 60 (t, J=7,1 Hz, 1 H) , 7,52 (s, 1 H), 7,37 (d, J=9,1, Hz, 2 H) , 7,12 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 2 H) , 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 427,1).
Exemplo 69 4-Metoxi-2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina A uma solução de 4-cloro-2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina (125mg) em metanol (4 ml) adicionou-se fenantrolina (78mg), carbonato de césio (143 mg) e iodeto de cobre (5mg). A mistura reaccional foi aquecida num reactor de microondas a 165 °C com 50W de potência durante 20 min. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada. Purificação por cromatografia MPLC biotage, eluindo com 5% metanol/1 % hidróxido de amónio/cloreto de metileno proporcionou o composto em epígrafe (74mg). ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (d, J=5, 4Hz, 2H), 8, 18 (d, , J= = 8, 3 Hz, 1H) , 7, 97 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7, 68 (m, 1H) , 7, 55 (s, 1H) , 7,49 (t , J= =7,1 Hz , 1 H) , 7,37 (d, J= = 9,1 , Hz, 2 H) , 7, 15 (d, J= 6 ,2 Hz, 2H) , 7 ,01 (m, 3H) , 5, 32 (s, 2H) , 4 , 02 (s , 3 H) , 3, 95 (s, 3H) ; MS: (M+H m/ z = 423, 3) .
Exemplo 70 dimetil-{2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina-4-il}-amina 117 A uma solução de 4-cloro-2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina (135mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) adicionou-se dimetilamina (2N em metanol, 0,32 mL) , fluoreto de césio (5mg), diisopropiletilamina (62 mg) e iodeto de tetrabutilamónio (12mg). A mistura reaccional foi aquecida num reactor de microondas a 180 °C com 100W de potência durante 40 min. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada. Purificação por cromatografia MPLC biotage, eluindo com 5% metanol/1% hidróxido de amónio/cloreto de metileno proporcionou o composto em epígrafe (36mg). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (d, J=6,2Hz, 2 H) , 8,04 (d, J= 8,3
Hz, 1H) , 7,99 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,42 (m, 1 H) , 7,38 (d, J=9, 1 Hz, 2 H) , 7,15 (d, J= 6.2 Hz, 2H) , 7,01 (m, 3H) , 5,29 (s, 2H) , 3,95 (s, 3 H) , 3.03 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 436,3).
Preparação 58 N-metoxi-N-metil-4-triisopropilsilaniloximetil-benzamida
Segundo o procedimento para a preparação de 4-benziloxi-N-metoxi-N-metil-benzamida mas substituindo ácido 4-triisopropilsilaniloximetil-benzóico proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 352,1).
Preparação 59 2-piridin-4-il-l-(4-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-etanona
Segundo o procedimento para a preparação de 1—(4 — benziloxi-fenil)-2-piridin-4-il-etanona mas substituindo N- 118 metoxi-N-metil-4-triisopropilsilaniloximetil-benzamida proporcionou o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 384,1) .
Preparação 60 4-[l-Metil-3-(4-triisopropilsilaniloximetil-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina
Segundo o procedimento para a preparação de 4—[3—(4— benziloxi-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-piridina mas substituindo 2-piridin-4-il-l-(4- triisopropilsilaniloximetil-fenil)-etanona produziu o composto em epígrafe. MS: (M+H m/z = 422,2).
Preparação 61 [4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenil] -metanol A uma solução de 4-[l-metil-3-(4- triisopropilsilaniloximetil-fenil)-lH-pirazol-4-il] -piridina (l,75g) em THF (16,2 mL) adicionou-se TBAF (1,0M THF, 5,2 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera inerte durante lh. A mistura reaccional foi vertida em bicarbonato de sódio saturado, extraída 3x com clorofórmio, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia MPLC biotage, eluindo com 2% metanol/0,5% hidróxido de amónio saturado/50% acetato de etilo/hexanos proporcionou o composto em epígrafe (920 mg, 84%) . MS: (M+H m/z = 266, 1).
Exemplo 71 Ácido 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- benziloxi]-quinolina di succínico 119
Segundo o procedimento para a preparação de 2—{4—[4— piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina mas substituindo [4-(l-metil-4- piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-metanol e quinolin-2-ol proporcionou o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J= 5,0 Hz, 2 H), 8,25 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) , 7,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,40 (m, 3 H) , 7,19 (d, J= 4,6 Hz, 2H) , 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H) ,5,49 (s, 2H), 2,38 (s, 8 H); MS: (M+H m/z = 393, 1).
Preparação 62 N-((4-(Benziloxi)fenil)(tosil)metil)formamida
Uma mistura de ácido 4-metilbenzenossulfínico (3, 1 g, 19,9 mmol) e 4-(benziloxi)benzaldeído (4,2g, 19,9mmol) e formamida (4,5 mL) foi aquecida a 60 °C durante 20 h. A mistura foi diluída com metanol e prosseguiu-se a agitação durante 1 h à ta. 0 sólido resultante foi filtrado e seco para produzir 3,81g (49%) de um sólido branco. 0 produto foi utilizado na etapa seguinte sem ser a purificação posterior.
Preparação 63 1-((4-(Benziloxi)fenil))isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno A uma solução de N-((4-
(benziloxi)fenil)(tosil)metil)formamida (3,2 g, 8,1 mmol) em 43 mL de DME (dimetoxietano) a 0 °C adicionou-se P0C13 (2,27 mL) seguido de adição gota a gota de trietilamina (5, 6 mL) . A solução resultante foi depois agitada 0 °C durante 3h e finalmente foi vertida em água arrefecida. O 120 precipitado foi recolhido e seco para produzir 3,3 g de sólido amarelo pálido. MS m/z: 378 [M+l ]+.
Preparação 64 4-(4-(4-Benziloxi)fenil)oxazol-5-il]-piridina
Uma mistura de 1-((4- (benziloxi)fenil)isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (4,3 g, 11,4 mmol) , isonicotinaldeido (1,34 g, 12,5 mmol) e K2CO3 (3,15 g, 22,8 mmol) em metanol (96 mL) e DME (30 mL) foi aguecida sob refluxo durante 5 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (2:1 hexano/EtOAc) para proporcionar 2,29 g (84%) sob a forma de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3 ) δ: 5, 12v (s, 2H) , 7, 03 (d, 2H) , 7,46 (m, 6H) , 7, 56 (d, 2H) , 7, 61 (d, 2H) , 8, 02 (s, 1H) , 8,58 (d, 2H) , MS m/ z: 329 [M+l] +.
Preparação 65 4-(5-piridin-4-il)oxazol-4-il)-fenol
A uma solução de 4-(4-(4-benziloxi)fenil)oxazol-5-il)-piridina (300 g, 0,91 mmol) adicionou-se 20% Pd(OH)2/C (30 mg) e formato de amónio (115 mg, 1,83 mmol) em metanol (8 mL). A solução foi aquecida a 60°C, durante 20 min. O catalisador foi removido por filtraçao e 0 filtrado foi concentrado para produzir 208 mg (96%) do composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 6,92 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d , 2H) , 8,02 (s, 1H), 8,58 (m, 2H) , MS m/z: 239 [M+l]+.
Exemplo 72 121 2- ( (4- (5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina A uma solução de composto 4-(5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenol (90 mg, 0,38 mmol) em 1 mL de DMF seco adicionouse CsF (115 mg, 0,76 mmol). Após agitação durante 0,5 h adicionou-se 2-(clorometil)quinolina (67 mg, 0,38 mmol) e a reacção foi aquecida a 80°C durante 48 h. Após remoção do DMF sob vácuo, o residuo foi purificado por PTLC (1:2 hexano/EtOAc) para proporcionar 29 mg (20%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5,47 (s, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 7,56 (m, 5H) , 7,70 (d, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d, (2H), MS m/z: 380 [M+1+].
Preparação 66 1-(4-(benziloxi)-fenil)-2-bromo-2-(piridin-4-il)- etanona A uma solução de 1-(4-benziloxi)fenil)-2-(piridin-4-il)-etanona (1,39 g, 4,58 mmol) em ácido acético adicionouse uma solução de bromo (0,72 g, 4,58 mmol) em ácido acético (3 mL). Após agitação durante 2 h, o sólido foi recolhido por filtração e lavado com ácido acético para produzir l,67g (96%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5,21 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,87 (m, 1H) , 8,06 (d, 2H), 8,77 (m, 1H), MS m/z: 382 [M+l]+.
Preparação 67 4- (4- (4-Benziloxi)fenil)-2-metiloxazol-5-il)-piridina A uma mistura de acetato de sódio (323 mg, 2,38 mmol) e acetato de amónio (304 mg, 3,95 mmol) em ácido acético (10 122 mL) adicionou-se 1-(4-(benziloxi)fenil)-2-bromo-2-(piridin-4-il)etanona (302 mg, 0,79 iranol). A mistura resultante foi sujeita a refluxo durante 48 h. Após remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada com NaHC03 sat. A fase orgânica foi seca e concentrada sob vácuo para produzir um óleo, o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (1:3 EtOAC/n-hexano) para produzir 111 mg (41%) do composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,58 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H) , 7,01 (d, 2H) , 7,39 (m, 7H) , 7,56 (d, 2H) , 8,57 (d, 2H), MS m/z: 343 [M+l]+.
Preparação 68 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenol 4-(4-(4-(Benziloxi)fenil)-2-metiloxazol-5-il)piridina foi hidrogenado na presença de formato de amónio e Pd(OH)2 em metanol durante 1 h a 50°C. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e seco com Na2S04. A evaporação do solvente produziu 69 mg (86%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido castanho. MS m/z: 253.
Exemplo 73 2- ( (4- (2-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina A uma solução de 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenol (21 mg, 0,083 mmol) em 2,5 mL de DMF seco adicionouse Cs2C03 (54 mg, 0,17 mmol). Após agitação durante 0,5 h adicionou-se 2-(clorometil)guinolina (17,8 mg, 0,100 mmol) e a mistura foi agitada a 85°C durante 12 123 h. Após remoção do DMF sob vácuo, o resíduo foi purificado por PTLC (1:2 hexano/EtOAc) para proporcionar 13 mg (40%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,54 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,53 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,53 (m, 2H) , MS m/z: 394 [M+l ]+.
Preparação 69 4-(4-((quinolin-2-il)metoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)but-3-en-2-ona
Uma mistura de 4-(4-( (quinolin-2-il)metoxi)benzaldeído (2,5 g, 9,5 mmol), 1-(piridin-4-il)propan-2-ona (1,3 g, 9,5 mmol) e piperidina (162 mg, 1,9 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18h, concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia, eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexano, produzindo a substância em epígrafe (2,4 g) sob a forma de um sólido amarelo, o qual foi cromatografado de novo sobre sílica, eluindo com 1% e 2% metanol em diclorometano contendo 0,5 % de hidróxido de amónio concentrado produzindo uma mistura de 3:1 da substância em epígrafe contaminada com o material de partida piridilo. Rendimento 2,0 g, 55%. A substância em epígrafe tinha a aparência de uma mistura 10:1 dos dois isómeros por NMR. 1H NMR (CDC13, 400 mHz, parcial) δ 2,35 (s, 3H, isómero principal), 2,23 (s, 3H, isómero secundário). HPLC-MS 6,09 min, m/e 381 (MH+).
Exemplo 74 2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)lH-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina. 124
Uma mistura de 4-(4-((quinolin-2-il)metoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)but-3-en-2-ona (1,00 g, 2,60 mmol) e p-toluenosulfonil-hidrazina (484 mg, 2,6 mmol) em ácido acético (14 mL) foi aquecida sob refluxo durante lOh. Adicionou-se mais p-toluenofonilhidrazina (242 mg,0,5 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo 2h. A mistura foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e a solução resultante foi lavada com água (2 x 25 mL), seca e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica eluída com 1%, 2% e 3% de metanol em diclorometano contendo 0,5% de hidróxido de amónio concentrado, produzindo um sólido que foi triturado com éter e seco. Rendimento 293 mg, 29%. XH NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8,51 (m, 2H) OO t—1 OO (d, 1H, J = 8, 7 Hz) , 8,06 (d, 1H, J = 7, 9 Hz) , 7, 81 (d, 1H, J = = 8,3 Hz ), 7,72 (m, 1H) , 7, 64 (d, 1H, J = = 8,3 Hz) , 7 ,54 (m, 1H) , 7, 24 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 6, 96 (m, 2H), 5, 36 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H), HPLC- MS (system 1) 4,65 min, m/e 393 (MH+). 2-((4-(1,3-dimetil-4-(piridin-4-il)lH-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina. de trietilamina,
Uma solução de 2-( (4-(3-dimetil-4-(piridin-4-il)1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina (150 mg mg, 0,38 mmol) em dimet ilf ormamida anidra (2 mL) foi tratada a 0°C com dispersão de hidreto de sódio (30 mg, 0,76 mmol de NaH A 60% em óleo) e passados 20 min, seguido de iodeto de metilo (54 mg, 0,38 mmol) e a mistura agitada foi deixada aquecer à TA de um dia para o outro. Adicionou-se água a e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml) . A camada orgânica foi seca, concentrada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica eluída com um gradiente de acetato de etilo-hexano, contendo 1 % 125 produzindo fracções contendo duas substâncias isoméricas. 0 isómero menos polar (18 mg) foi obtido deste modo (regioquimica da metilação atribuída por tentativas por NMR) . ΤΗ NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8,41 (m, 2H) , 8,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz :) , OO > 0 d > 1H, J = 8 , 3 Hz) 1 , 7,84 (d, 1H, J = = 9,. Hz) , 7,74 (ddd, 1H), 7, 67 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 7, 55 (ddd 1H) , 7,12 (m, 2H), 7, 05 (m , 2H) , 7,0 (m , 2H), 5, 40 (s, 2H) 3,71 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , HPLC- MS 4,81 mi n, m/e 40' (MH+).
Exemplo 76 2-((4-(1,5-dimetil-4-(piridin-4-il)lH-pirazol-3-il)fenoxi)metil)quinolina.
As fracções mais polares, obtidas a partir da alquilação de hidreto de sódio/iodeto de metilo de 2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)lH-pirazol-5- il)fenoxi)metil)quinolina, produziu 26 mg da substância em epígrafe impura, a qual foi recristalizada a partir de 10:1 de acetato de etilo-hexano, produzindo material isomericamente puro, cuja regioquimica da metilação foi atribuída por tentativas por NMR. XH NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8,51 (m, 2H) , 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 8,05 (d, 1H, J 00 00 Hz) , 7, 85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (ddd, 1H), 7, 65 (d 1 h, J = 8,7 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (m, 2H) 7,12 -7,11 (m, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 5,36 (s, 2H), 3, 87 (s 3H) , 2,30 (s, 3H), HPLC-MS 4,78 min, m/e 407 (MH+)
Preparação 69a 1-(quinolin-2-il)etanol
Foi adicionada uma solução de brometo de metilmagnésio (17,6 mL de 1,4M em tolueno, 24,7 mmol) a <10°C a uma 126 solução de quinolina-2-carboxaldeído(3, 0 g, 19 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) . A mistura foi agitada à TA durante lhe vertida em cloreto de amónio aquoso saturado (100 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 150 mL) . Os extractos foram secos, concentrados e o resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluíndo com 30% e 40% de acetato de etilo-hexanos,
produzindo um sólido amarelo. Rendimento 2, 46 g , 75%. r NMR (CDCI3. 400 mHz) δ 8,15 (d, 1H, J= 8, 7 Hz) , 8, 07 (d 1H, J = 8,7 Hz) , 7,81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz) r 7,71 (ddd, 1H J = 1, 7, 8,5 Hz), 7,51 (ddd, 1 H, J =1, 7, 8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5, 07-4, 99 (m, 2H) , 1,56 (d, 3H, J = 6,2 Hz) .
Exemplo 77 2- (1- (4-(l-metil-4-(piridin-4-il)lH-pirazol-3-il)fenoxi)etil)quinolina.
Uma mistura de 4-(l-metil-4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il)fenol (75 mg, 0,30 mmol) e 1-(quinolin-2-il)etanol (78 mg, 0,45 mmol) em p-dioxano (2 mL) foi tratada sequencialmente à TA com trifenilf osf ina (126 mg, 0,48 mmol) e diazodicarboxilato de di-t-butilo (110 mg, 0,48 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4h. Adicionou-se NaOH 2N e a mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas, concentradas e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluíndo com um gradiente de acetato de etilo-hexanos, produzindo um sólido amarelo. Rendimento 36 mg, 29%. XH NMR (CDC13, 400 mHz) Q 8,40 (m, 2H) , 8,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 7,71 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53-7,49 127 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 5,59 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 3,91 (s, 3H) , 1,75 (d, 3H, J = 6,6 Hz), HPLC-MS (sistema 1) 4,73 min, m/e 407 (MH+).
Preparação 70 2-((4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenoxi)metil)quinolina
Uma mistura de 4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenol (335mg, 1,72 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (385 mg, 1,8 mmol) e carbonato de césio (2,2 g, 6,87 mmol) foi agitada em dimet ilf ormamida (8 mL) a 65°C durante 3h. Adicionou-se água (20 mL) a e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 15 ml) . As camadas orgânicas foram secas, concentradas e o resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluíndo com um gradiente de 10% a 80% de acetato de etilo-hexanos, produzindo 450 mg (78%) de um sólido amarelo. ΤΗ NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 8,56 (m, 2H) , 8,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8, 08 (d , 1H, J = 8, 3 Hz) , 7, 82 (d, 1H, J = 7,9 Hz) , 7, 74 (ddd, 1H, J = 8,4, 7, 1 Hz) , 7, 63 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7, 55 (ddd, 1H, J = 8, 7, 1 Hz) , 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 2H) , , 7 ,01 (m, 2H) , 5,41 (s, 2H) , MS (AP + ) m/e 337 (MH+).
Preparação 71 4- (2-piridin-4-il)etinil)-fenol
Adicionou-se tribrometo de boro (1M em diclorometano, 9,7 mL, 9,7 mmol) a 0°C a uma solução de 4-(2-(4metoxifenil)etinil)piridina (810 mg, 3,88 mmol) em diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada à TA durante 5 h. Adicionou-se hidróxido de sódio IN aquoso (20 mL) e passados 40 min o pH foi ajustado entre 7 e 8 por adição de HC1 IN. A mistura resultante foi extraída com 4:1 de 128 diclorometano:2-propanol (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram secas, concentradas e evaporadas e o resíduo foi cromatografado sobre sílica com um gradiente de 25% a 80% de acetato de etilo-hexanos, produzindo um sólido castanho. Rendimento 450 mg, 60%. ΤΗ NMR (CDC13 contendo CD3OD, 400 mHz) δ 8,50 (br, 2H) , 7,38 (br, 2H) , 7,37 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8:7 Hz), 3,11 (br, 2H, OH + H20), MS (AP+) m/e 196 (MH+).
Preparação 72 4-(2-(4-metoxifenil))etinil)piridina
Uma mistura de 4-metoxifenilacetileno (2,86 g, 21,7 mmol), 4-iodopiridina (4,44 g, 21,7 mmol), iodeto de cobre (206 mg, 1,08 mmol), cloridrato de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (758 mg, 1,08 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) e trietilamina (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2h. A mistura foi seca, concentrada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica 1:1 de acetato de etilo-hexanos, produzindo 2,45 g (54%) de um sólido amarelo. ΧΗ NMR (CDC13, 400 mHz) δ 9.2 (muito largo, 2H), 7,57 (br, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H), MS (AP+) m/e 210 (MH+).
Exemplo 78 2 - ( (4-(5-(piridin-4-il-l,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina
Trimetilsililazida (730 mg, 6,4 mmol) e 2-((4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenoxi)metil)quinolina (360 mg) foram combinados em tubo de ensaio selado com tampa de rosca e aquecidos ao abrigo de um escudo protector num banho de 150°C durante 72h. A mistura foi concentrada e o resíduo 129 amarelo foi triturado com éter (2x10 mL) deixando um sólido amarelo (346 mg) que foi cromatografado em sílica, eluído com um gradiente de 0,5%-2% de metanol em diclorometano, produzindo um sólido amarelo (210 mg, 52%) . ΧΗ NMR (CDC13 com uma gota de CD3OD, 400 mHz) δ 8,54 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J = 8,4, 7, 1 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,56 (ddd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), MS (AP+) m/e 380 (MH+).
Preparação 73 4-(2-meti1-5-(piridin-4-il)-2H-l,2,3-triazol-4-il)fenol
Uma solução de 4-(5-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-l, 2,3-triazol-4-il)piridina (203 mg, 0,76 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada a 0°C com tribrometo de boro (2,3 mL de 1M em diclorometano e a mistura foi agitada durante 8h à TA. Adicionou-se metanol (3 mL) e a mistura foi concentrada e extraída utilizando diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso. Os extractos orgânicos foram secos e concentrados, produzindo um sólido amarelo que foi cromatografado sobre sílica (gradiente de 0,5%-3% de metanol em diclorometano) produzindo duas substâncias. A substância mais polar (88 mg) foi classificada 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol. ΤΗ NMR (CDC13, 400 mHz, parcial) δ 8,57 (br, 2H) , 7,59 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,32 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 4,26 (s, 3H) . HPLC-MS (sistema 1) 3,96 min, m/e 253 (MH+) . A substância menos polar (80 mg) foi classificada como sendo o boronato correspondente uma vez que se constatou que converte com tratamento, com NaOH aquoso, na substância menos polar. 130
Preparaçao 74 4-(5-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il)piridine, 4-(5-(4-metoxifenil)-1 -meti1-1 H-l,2,3-tria-zol-4-il)piridina, e 4-(5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-l, 2,3- triazol-4-il)piridine
Hidreto de sódio (240 mg de dispersão em 60% óleo, 6,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(5- (4metoxifenil)1,2,3-triazol-4-il)piridina (755 mg, 3,0 mmol) em dimetilformamida (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se iodeto de metilo (425 mg) e a mistura foi agitada a 0°C durante 2,5 h, temperada com água (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com um gradiente de 50% a 100% de acetato de etilo-hexanos, produzindo três substâncias isoméricas de polaridade crescente. Cada uma revelou uma massa de m/e 267 (MH+) por HPLC-MS. Cada estrutura foi classificada por difracção de raio-x por um cristal desenvolvido a partir de acetato de etilo ou acetonitrilo. A substância menos polar (454 mg de sólido amarelo) foi classificada (5-(4-metoxifenil)-2-metÍ1-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridina. ΧΗ NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8,59 (br, 2H) , 7,52 (br, 2H) , 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). A substância de polaridade média (235 mg de sólido amarelo) foi classificada 4-(5 - (4-metoxifenil)-1-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il) piridina. ΧΗ NMR (CDC13, 400 mHz) 8 8,49 (d, 2H, J = 6,22), 7,52 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). A substância mais polar (50 mg de sólido amarelo) foi classificada 4-(5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H- 131 l,2,3-triazol-4-il) piridina. XH NMR (CDC13,400 mHz) δ 8,59 (br, 2H) , 7,52 (br, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) .
Preparação 75 4-(5-(4-metoxifenil)-1,2,3-triazol-4-il)piridina 4-(2-(4-metoxifenil)etinil)piridina (1,48 g, 7,1 mmol) e trimetilsililazida (2,5 g, 21,3 mmol) foram combinadas num tubo de ensaio selado que foi aquecido 48h em banho de óleo a 150°C. A mistura foi cromatografada sobre sílica, utilizando gradiente de acetato de etilo-hexanos, produzindo um sólido amarelo (950 mg, 53%) ΧΗ NMR (CDCI3, 400 mHz) Q 8,50 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 5,8
Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,80 (br, 1H), MS (AP+) m/e 253 (MH+).
Exemplo 79 2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1, 2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina
Uma mistura de 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2; 3-triazol-4-il)fenol (80 mg, 0,32 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (71 mg, 0,33 mg) e carbonato de césio (414 mg, 1,27 mmol) e dimetilformamida foi aquecida a 65°C durante 20 h, filtrada , o filtrado foi concentrado e cromatografado sobre sílica eluido com acetato de etilo-hexanos, produzindo material contendo o fenol de partida. Este foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com NaOH aquoso, seco e concentrado, produzindo um sólido incolor (100 mg, 80%) . ΤΗ NMR (CDCI3, 400 mHz ) δ 8,56 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8, 3 Hz) , 8,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 7,75 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 132 1, 6 Hz) r 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,65 (d, 2H, J = 6,2 Hz) , 7, 57 (m, 1H) , 7, .41 (m , 2H) , 7,08 (m, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 4, 27 (s, 3H) , MS (AP + ) m/e 394 (MH+).
Preparação 76 4- (3-meti1-5- (piridin-4-il)-3H-l,2,3-triazol-4-il) fenol
Uma solução de 4-(5- (4-metoxifenil)-1-metil-lH-l, 2,3-triazol-4-il)piridina (170 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada à TA com tribrometo de boro (1,27 mL de 1M em diclorometano e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se NaOH IN aquoso (10 mL) e depois de agitada durante lh a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL) . A camada aquosa foi acidificada até pH 7 com HC1 2N e extraída com acetato de etilo (2 x 15 mL) . Os extractos foram secos com sulfato de sódio e concentrados, produzindo um sólido amarelo (142 mg, 88%). XH NMR (CDC13, 400 mHz) δ ΧΗ NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8,39 (d, 2H, J = 5-6
Hz), 7,49 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H), MS (AP-) 351 (M-H).
Exemplo 80 2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina
Uma mistura de 4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenol (88 mg, 0,35 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (82 mg, 0,38 mmol) e carbonato de césio (455 mg, 1,4 mmol) em dimetilformamida foi agitada a 65°C durante 20h, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com um gradiente de 50% a 100% de acetato de etilo em hexanos, produzindo um sólido ligeiramente amarelado (100 mg, 73%). ΧΗ NMR (CDC13, 133 400 mHz) δ 8, 48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8, 24 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d , 1H, J = 7, 9 Hz) , 7,76 (ddd, 1 H, J = 8,5, 7, 1 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,57 (m, 1H) , 7,54 (m, 2H) , 7, 24 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 5,46 (s, 2H), 3, , 90 (s , 3H), MS (AP+ )m/e 394 (MH+).
Preparação 77 4-(1-(piridin-4-il)-lH-imidazol-2-il)fenol
De acordo com o procedimento para a preparação de 4 —(3 — metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenol, exceptuando a utilização de 4:1 diclorometano:2-propanol em vez de acetato de etilo para extrair o produto, 4-(2-(4-metoxifenil)-lH-imidazol-l-il)piridina (125 mg, 0,5 mmol) foi tratado com 1,25 mmol de tribrometo de boro para produzir 90 mg de um sólido incolor. 1H NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 8,52 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 4H) , 6,79 (m, 2H) , 2,94 (br, 1H) .
Preparação 78 4 - (2 - (4-metoxifenil)-lH-triazol-l-il)piridina
Adicionou-se pentacloreto de fósforo (572 mg, 2,75 mmol) a uma mistura de 4-metoxi-N-(piridin-4-il)benzamida (626 mg, 2,75 mmol) em oxicloreto de fósforo (3 mL) e a mistura foi aquecida num banho de óleo a 105°C durante 4h. A mistura foi concentrada à secura. Ao resíduo adicionou-se 2,2, dimetoxietilamina (3,1 g) em metanol e a mistura foi agitada à TA. Passada mais de uma hora a mistura foi parcialmente concentrada para remover a maior parte do metanol, agitada à TA de um dia para o outro e concentrada até à secura. Adicionaram-se álcool isopropílico (10 mL) e HC1 conc. (15 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 134 24h. Adicionou-se bicarbonato de sódio sólido para ajustar o pH entre 7 e 8 e a mistura foi extraída com diclorometano ( 3 x 50 mL) que foi seco (sulfato de sódio) e concentrado. Cromatografia sobre sílica eluída com 25% a 100% de acetato de etilo-hexanos produziu 130 mg (20%) de um sólido amarelo. XH NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,17 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,72 (s, 3H) .
Preparação 79 4-metoxi-N-(piridin-4-il)benzamida 4-aminopiridina (1,94 g, 20,6 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de p-anisoilo (3,5 g, 20,5 mmol) e trietilamina (8,6 mL, 62 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 3h à TA e depois foi extraída sucessivamente com NaOH IN, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Cromatografia sobre sílica eluida com 30% a 100% de acetato de etilo-hexanos produziu 3,8 g (81%) de um sólido incolor. ΧΗ NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8,49 (m, 2H) , 8,19 (br, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), MS (AP+) 229 (MH+).
Exemplo 81 2- ( (4- (1- (piridin-4-il)-lH-imidazol-2-il)fenoxi)metil)quinolina
De acordo com o procedimento para a preparação de 2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi) metil)quinolina, 4- (1-(piridin-4-il)-lH-imidazol-2-il)fenol (90 mg), cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (81 mg) e carbonato de césio (495 mg) produziram 120 mg sob a forma de um sólido esbranquiçado (84%) . ΤΗ NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 135 8,59 (m, 2H) , 8,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), OO > O a r 1H, J = 8,3 Hz) , 7,79 (d, 1 H, J = 7, 9 Hz), 7,70 (ddd, 1H) , 7, 60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (ddd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, nT \—1 J = 1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = : 1 Hz), 7, 11 (m, 2H) , 6, 94 (m, 2H) , 5,34 (s, 2H) , HPLC- MS (sistema 1) 4,53 min, m/e 379 (ΜΗ+).
Preparação 80 4-(1- (4-metoxifenil)-ΙΗ-triazol-l-il)piridina 4-metoxianilina (2,46 g, 20 mmol) e piridina-4-carboxaldeído (1,9 mL, 10 mmol) em tolueno (110 mL) num balão ligado a uma armadilha de Dean-Stark e e condensador de refluxo foi aquecida sob refluxo. Passadas 40 horas, a reacção estava completa, determinado por análise espectral de infra-vermenlhos e análise espectral de massa. O tolueno foi removido por destilação através do braço lateral do dispositivo Dean-Stark, o resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL) e cerca de % da imina em bruto (cerca de 10 mmol, 50 mL da solução de metanol) foi diluída com metanol (20 ml) e 1,2-dimetoxietano (20 mL) . A solução foi depois tratada com carbonato de potássio (2,76 g, 20 mmol) e tosilmetilisocianeto (TORMIC, 2,93 g, 15 mmol) e foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, removeuse o solvente sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com salmoura. A camada de salmoura foi extraída com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo-hexanos-metanol) (80:20:0 a 76:19:5) para render 1, 4 g (56% rendimento) do composto em epígrafe; 136 sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 160, 039, 150,161, 141,009, 137,240, 130,839, 129,179, 127,287, 121,597, 115,106, 55,801; MS (AP/CI) 252,4 (M+H)+.
Preparação 81 4- (1- (4-Benziloxi)fenil)-lH-imidazol-5-il)-piridina O composto em epígrafe foi preparado utilizando o método descrito para a preparação 80, substituindo 4- benziloxianilina por 4-metoxianilina e rendeu 1 1 1—1 1 (benziloxi )fenil) -lH-imidazol- -5-il)piridina com 54% de rendimento ; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 159,195, 150,132 , 141,001, 137,263, 136,403, 130,892, 130,735, 129,389 , 128,932, 128,521, 127,751, 127,317, 121,627, 116,078, 70,637; MS (AP/CI) 328,4 (M+H)+.
Preparação 82 4 - (1- (4-metoxifenil)-2-metil-lH-imidazol-5-il)piridina
Uma solução de diisopropilamina (0,51 mL, 3,6 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) a -20°C, foi tratada com n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 1,45 mL, 3,6 mmol) e a solução foi agitada durante 10 minutos. Uma solução da preparação 80 (4-(2-(4-metoxifenil)-lH-imidazol-5-il)piridina, 730 mg, 2, 9 mmol) em tetra-hidrofurano foi adicionada e a solução ficou laranja escuro. A solução foi agitada durante 30 minutos e a temperatura foi deixada aumentar até 0°C. Depois de arrefecer a 20°C, adicionou-se iodeto de metilo (0,54 mL, 8,7 mmol) em tetra-hidrofurano e a solução foi agitada durante 30 min a 0°C e durante 2h a 23°C. 0 solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi diluído com salmoura e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi então seca (MgS04) , foi filtrada e concentrada sob 137 vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo-hexanos-metanol (63:32:5 a 72:18:10) para render 555 mg (72% rendimento) do composto em epígrafe; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 160.144, 150,034, 149,197, 137,749, 131,265, 129,463,
128,985, 128,828, 120,849, 115,233, 55,78, 14,203; MS (AP/ Cl) 266, 4 (M+H)+.
Preparação 83 4- (2-etil-l-(4-metoxifenil)-lH-imidazol-5-il) -piridina O composto em epígrafe foi preparado utilizando o método descrito para a preparação 82, utilizando iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo e rendeu 83% de 4-(2-etil-1- (4-metoxifenil)-lH-imidazol-5-il)piridina; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 160,144, 150,147, 149,990, 137,786, 129,239, 129,037, 128,992, 121,597, 120,909, 115,181, 55,771, 21,097, 12,348; MS (AP/CI) 280,5 (M+H)+.
Preparação 84 4-(5-(piridin-4-il)-lH-imidazol-l-il)fenol
Uma solução da preparação 81 (4-(1-(4-benziloxi)fenil)-lH-imidazol-5-il)piridina (2 g, 6,1 mmol) e anisol (13 mL, 122 mmol) em ácido trifluoroacético (50 mL) foi aquecido a 75 °C durante 24 h. O solvente foi removido sob vácuo e resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com clorofórmio-metanol-hidróxido de amónio) (94:5:1) para render 1,27 g (88%) do composto em epigrafe; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5158,402, 149.145, 141,061, 138,018, 120,600, 129,822, 127,482, 127,370, 121,933, 116,497; MS (AP/CI) 238,3 (M+H)+, 138
Preparação 85 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)lH-imidazol-l-il)fenol
Uma solução de tribrometo de boro (1M em cloreto de metileno, 2,1 mL, 2,1 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de preparação 82 (4-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-lH-imidazol-5-il)piridina, 220 mg, 0,83 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0°C. Após agitação à ta durante 23°C, foi adicionada hidróxido de sódio de hidróxido de sódio aquosa (1 N, 15 mL) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 h. 0 pH foi ajustado a 7 com a adição de ácido clorídrico aquoso (IN), a mistura foi extraído com cloreto de metileno/isopropanol (4:1, 3 x 30 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e foram concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com clorofórmio_metanol (20:1 a 10:1) para render 150 mg (72% rendimento) do composto em epígrafe; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 159,337, 149, 548, 149, 302, 138,302, 131, 131,
128,760, 128,170, 127,310, 121,163, 117,237, 13,881; MS (AP/ Cl) 252,4 (M+H)+.
Preparação 86 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)ΙΗ-imidazol-l-il)fenol O composto em epígrafe foi preparado utilizando a preparação 4 como material de partida e o método para a preparação 85. Rendeu 4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-l-il)fenol com 70 % de rendimento; sinais 128,895, diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CD3OD/CDCI3) 8158,574, 149,182, 149,002, 138,511, 130,877, 128,895, 128,200, 139 127,340, 121,253, 116,692, 20,656, 12,020; MS (AP/CI) 266,4 (M+H)+.
Exemplo 82 2- ( (4- (5-(piridin-4-il-lH-imidazol-l-il)fenoxi)metil)quinolina
Uma mistura da preparação 84 (4-(5-piridin-4-il)-1H- imidazol-l-il)fenol (95 mg, 0,4 mmol), cloridrato de 2-clorometilquinolina (128 mg, 0,6 mmol) e carbonato de césio (391 mg, 1,2 mmol) em dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada a 23°C durante 24h. A mistura foi diluída com acetato de etilo/n-butanol (100 mU5 mL), foi lavada com água e depois salmoura e a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com clorofórmio-metanol (50:1) para render 150 mg (99% rendimento) do composto em epígrafe; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 158,940, 157,116, 149,990, 147,836, 141,054, 137,405, 130,989, 130,204, 129,650, 129,239, 127,953, 127,871,
127,392, 127,011, 121,627, 119,324, 116,198, 71,990; MS (AP/CI) 379,4 (M+H)+.
Exemplo 83 2- ( (4- (2-metil-5-(piridin-4-il)-lH-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina O composto em epígrafe foi preparado utilizando a preparação 85 e 0 método para a preparação CM OO rendimento de 8 8 %; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 159,060, 157,078, 150,004, 147,836, 137, 689, 137,397, 130,204, 129,934, 129,239, 128,962, 127, 968, 127,871, 140 127,385, 127,011, 120,886, 119,354, 116,273, 71,975, 14,225; MS (AP/CI) 393,49 (M+H)+.
Exemplo 84 2- ( (4- (2-otil-5-(piridin-4-il-lH-imidazol-l-il)fenoxi)metil)quinolina O composto em epígrafe foi preparado utilizando a preparação 86 e o método para a preparação 82; rendimento de 92%; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 159,090, 157,078, 150,147, 149,930, 147,836, 137,734, 137,405, 130,211, 129,680, 129,232, 129,127, 128,970, 127,968, 127,886, 127,392, 127,018, 120,961, 119,354, 116,243, 71,968, 21,090, 12,333; MS (AP/CI) 407,5 (M+H)+.
Preparação 87 N-(4-metoxifenil)isonicotinamida
Uma solução de p-anisida (2,46 g, 20 mmol) e trietilamina (13,9 ml, 100 mmol) em acetato de etilo (200 mL) foi tratada com ácido isonicotínico (2,46 g, 20 mmol) seguido de anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfónico (50% em acetato de etilo, 15,1 mL, 24 mmol). Depois de agitar a 23'C durante 4h, a mistura foi diluída com acetato de etilo, foi lavada com água e depois salmoura e a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia sobre gel de sílica com clorofórmio-metanol (40:1) para render 4 g (88% rendimento) do composto em epígrafe.sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CD3OD / CDCI3) δ 164,825, 157,213, 149,758, 143,349, 130,989, 123,085, 122,068, 55,285; MS (AP/CI) 229, 3 (M+H) +.
Preparação 88 141 4-(1-(4-metoxifenil)-ΙΗ-triazol-l-il)piridina
Preparação 87 (N-(4-metoxifenil)isonicotinamida, 1 g, 4.39 mmol) foi dissolvida em oxicloreto fosforoso (P0C13) (5 mL) depois adicionou-se pentacloreto fosforoso (913 mg, 4.39 mmol) . A mistura foi agitada a 120°C, durante 4h. 0 POCI3 foi removido sob vácuo, adicionou-se aminoacetaldeido-dimetilacetal (9,5 mL, 87,8 mmol) e isopropanol (10 mL) e a mistura foi agitada a 23°C durante cerca de 16h. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (36,5 %, 25 mL) em isopropanol (15 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 90°C, durante 24h. Depois de arrefecer a 23°C, adicionaram—se hidróxido de sódio aquoso (IN) e bicarbonato de sódio aquoso para obter um pH = 8. A mistura foi extraída com cloreto de metileno, foi seca (MgS04) e foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexanos/metanol (80:20:0 a 76:19:5) para render 811 mg (74% rendimento) do composto em epígrafe; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 160, 069, 149, 952, 144,142, 137,853, 131,004, 129,882, 127,414, 124,977, 122,195, 115,114, 55,808; MS (AP/CI) 252,4 (M+H)+.
Preparação 89 4-(2-(piridin-4-il)-lH-imidazol-l-il)fenol O composto em epígrafe foi preparado usando o método descrito na preparação 85 com a substituição da preparação 88 pela preparação 82; 86 % de rendimento; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CD3OD / CDCI3) δ 129,232, 158,372,149,145,143,641, 138,257, 129,232, 128,985, 142 127,347, 125,418, 122,666, 116,505; MS (AP/CI) 238,4 (M+H)+.
Exemplo 85 2-((4-(2-(piridin-4-il)-lH-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina O composto em epígrafe foi preparado usando o método descrito no exemplo 82 com a substituição da preparação 89 pela preparação 84; 98% de rendimento; sinais diagnóstico 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 158, 948, 157,108, 149,847, 147- 814, 137,868, 137,420, 131,445, 130,226, 129,942, 127,968, 127,871, 127,534, 127,026, 124,954, 122,247, 119,339, 116,190, 71,968; MS (AP/CI) 379,4 (M+H)+. Não se pretende que a invenção descrita e reivindicada de seguida seja limitada quanto am âmbito pelas realizações específicas divulgadas no presente documento uma vez que estas realizações se destinam a ser ilustrações de vários aspectos da invenção. Pretende-se que quaisquer realizações equivalentes estejam incluídas no âmbito da presente invenção. De facto, várias modificações da invenção, para além das aqui apresentadas e descritas, tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição anterior. Pretende-se também que estas da presente modificações estejam incluídas no âmbito invenção e reivindicações anexas. 143
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 6350603 B [0006] • WO 0141807 A2 [0008] • US 5693652 A [0009] • US 20030032579 A [0010] • WO 9513067 A [0133]
Literatura citada na descrição não relacionada com patentes de invenção • Fujishige et al. J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 18438- 18445 [0005] • Loughney, K. et al. Gene, 1999, vol. 234, 109-117 [0005] • Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1999, vol. 96, 7071-7076 [0005] • Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1999, vol. 261, 551-557 [0005] 144 • Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem., 1999, vol. 266, 1118-1127 [0005] • Fujishige, K. et al. Eur J Biochem., 1999, vol. 266, 1118-1127 [0007] • Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sei., 1999, vol. 96, 7071-7076 [0007] • Loughney, K. et al. Gene, vol. 234, 109-117 [0007] • Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci., 2000, vol. 26, 345.10 [0007] • Menniti, F.S. ; Stick, C.A. ; Seeger, T.F. ; Ryan, A.M.
Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference. Phosphodiesterase in Health and Disease, 05 December 2001 [0007] • Stahl ; Wermuth. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH, 2002 [0024] • N. H. Hartshorne ; A. Stuart. Crystals and the Polarizing Microscope. 1970 [0031] • T. Higuchi; W. Stella. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. ACS Symposium Series, vol. 14 [0034] • Bioreversible Carriers in Drug Design. Pergamon Press, 1987 [0034] • H. Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0035] • E. L. Eliel ; S. H. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley, 1994 [0048] • Weinreb et al. Tet Lett., 1981, vol. 22 (39), 3815 [0121] [0124] • J. Med. Chem., 2002, vol. 45 (24), 5397 [0125] • J. Med. Chem, 2004, vol. 47, 2180 [0126] • J. Med. Chem, 2002, vol. 45 (24), 5397 [0126] • Hughes, D.L. The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions, 1992, vol. 42, 335-656 [0127] 145 • Syn. Comm., 1995, vol. 25 (21), 3427-3434 [0128] • Org. Lett, 2004, vol. 6 (17), 2969-2971 [0129] • Bunting et al. JACS, 1988, vol. 110, 4008 [0131] • J. Med Chem., 2002, vol. 45, 1697 [0132]
Lisboa, 24/08/2010

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I
Z ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Z é
cada R1 é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e halogénio; HET1 é seleccionado do grupo constituído por um heteroarilo monocíclico e um heteroarilo bicíclico, em que o heteroarilo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um R4; R4 é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci a Cs e alquilo Ci a Cs substituído por um substituinte seleccionado do grupo constituído por -0R8 e -NR8R8, sendo cada R8 seleccionado independentemente de um grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci a Cs; HET2 é um heteroarilo monocíclico seleccionado do grupo constituído por 4-piridilo, 4-piridazina e isoxazol, podendo o heteroarilo monocíclico ser substituído por pelo menos um R5; 2 cada R5 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por halogénio e alquilo Ci a C8; B1 e B2 são átomos adjacentes em HET1 que são independentemente seleccionados do grupo constituído por carbono e azoto; ligação j é uma ligação covalente entre Z e B2; ligação k é uma ligação em HET1 entre B1 e B2; X e X1 são cada um seleccionados independentemente de um grupo constituído por oxigénio e C(R2>2, desde que pelo menos um de X e X1 seja carbono; cada R2 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci a C8; Y é um carbono substituído por R6, em que cada R6 é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e halogénio; alcoxi Ci a C8 e -NR7R7 e cada R7 é independentemente alquilo Ci a C8; "heteroarilo" refere-se a grupos aromáticos contendo um ou mais heteroátomos, incluindo grupos multiciclicos contendo um ou mais heteroátomos, em que pelo menos um anel do grupo é aromático; e pé 1 ou 2.
2. Composto da reivindicação 1, em que HET1 é um anel aromático heterocíclico de 5 membros.
3. Composto da reivindicação 1, em que HET1 é seleccionado de um grupo constituído por pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol e imidazol.
4. Composto da reivindicação 1, em que HET2 é 4-piridilo. 3
5 . Composto da seleccionado reivindicação 1 em que c do grupo constituído por: HET? HÉTt composto é
tía>
'R4 1(f) 4 HSSÍ XX .~N "" \ kèsí! %χίΧ X \ * 1 ,N X <Zi/ Xf r . *| rx 13») mf:. v si; r’j J % / Xa #£T*v v-x 4 x xv' fsr fX :líhi X»: NO*. w ΥΛ H£ft V\ i X X & * £ i li! HT^ X \ BETÍ v\ * 1 /jt* I-Λ \ * I x) Χ'-Χ ^ 4' ϊ 1**
Wí; 5
6. Composto da reivindicação 1, em que o composto da fórmula I possui a seguinte estrutura:
7. Composto da reivindicação 1, em que o composto da fórmula I possui a seguinte estrutura:
8-Metoxi-2- [4- (1-meti 1-4-piridin-4-il-lfí-pirazol-3-il) fenoximetil]-quinolina; 2- [3-Fluoro-4- (1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) fenoximetil]-quinolina; 4-Cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina; 4-Metoxi-2-[4-(1-meti1-4-piridin-4-il-ΙΗ-pirazol-3-il) fenoximetil]-quinolina; Dimetil-{2- [4- (l-metil-4-piridin-4-il-lií-pirazol-3-il) fenoximetil]-quinolin-4-il}-amina; ácido 2-[4-(l-Metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) benziloxi]-quinolina disuccinico; 2 - ( (4 - (5-(Piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(2-Metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(3-Metil-4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina; 10 2-((4-(1,3-Dimetil-4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(1,5-Dimetil-4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-(1-(4-(l-Metil-4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il)fenoxi)etil)quinolina; 2 - ( (4 - (5-(Piridin-4-il)-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(2-Meti1-5-(piridin-4-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(3-Metil-5-(piridin-4-il)-3Η-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(1-(Piridin-4-il)-lH-imidazol-2-il)fenoxi)metil)quinolina; 2- ( (4- (5-(Piridin-4-il)-lH-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(2-Metil-5-(piridin-4-il)-lH-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina; 2-((4-(2-Etil-5-(piridin-4-il)-lH-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina; 2- ( (4- (2- (Piridin-4-il) -lfí-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto da reivindicação 1, em que X1 é carbono e X é oxigénio.
9. Composto da reivindicação 1 em que o composto mencionado é seleccionado a partir do grupo constituído por: 2- [4- (4-Piridin-4-il-2i7-pirazol-3-il) -fenoximetil] -quinolina; 2-[4-(2-Metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(1-Met il-4-piridin-4-il-lfí-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(2-Etil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2- [4- (l-Etil-4-piridin-4-il-lií-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina; 6 Dimetil-(2-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil]-pirazol-l-il}-etil)-amina; Dimetil-(2-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil]-pirazol-l-il}-etil)-amina; l-{4-Piridin-4-il-3-[4-(quino1in-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol; 1- {4-Piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol; 2- [4- (2-lsopropil-4-piridin-4-il-2fí-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina; 2- [4- (4-Piridin-4-il-isoxazol-5-il)-fenoximetil]-quinolina; 2- [4- (5-Piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(2-Metil-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(2-Metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin 7-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(2-Metil-6-piridin-4-il-[l,2,4]triazol[1.5-a]pirimidin-7-il)-fenoximetil]-quinolina; 2- [4- (4-Piridazin-4-il-2lí-pirazol-3-il) -fenoximetil] -quinolina; 2-[4-(l-Metil-4-piridazin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(2-Metil-4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2- [4- (4-Pirimidin-4-il-2H-pirazol-3-il) -fenoximetil] -quinolina; 2- [4- (4-Piridazin-3-il-2fí-pirazol-3-il) -fenoximetil}-quinolina; 7 2-{4-[4-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il ]-fenoximetil}-quinolina; 2-{4-[2-Meti1-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina; 2-{4-[1-Meti1-4-(3-metil-isoxazol-5-il)-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina; 2-{4-[2-Meti1-5-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirimidin-4-il]-fenoximetil}-quinolina; 2- [4- (2-Piridin-4-il-2fí-pirazol-3-il) -fenoximetil] -quinolina; 2-[4-(3-Metil-5-piridin-4-il[l,2,4]triazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina; Cloridrato de 7-Cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; Cloridrato de 6-Fluoro-2-[4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[2-Fluoro-4-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[2-Fluoro-4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2- [2,3-Difluoro-4- (l-metil-4-piridin-4-il-l#-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[3-Fluoro-4-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(5-Piridin-4-il-lH-pirazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(1-Metil-5-piridin-4-il-lH-pirazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(1-Metil-3-piridin-4-il-lH-pirazol-4-il)-fenoximetil]-quinolina; 8 2-Metil-l-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol; 2-Metil-l-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol; (R) -l-{4-Piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol; (S) -l-{4-Piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-pirazol-l-il}-propan-2-ol; 2- [4- (l-Isopropil-4-piridin-4-il-lií-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina; 2- [4- (1-lsobutil-4-piridin-4-il-lií-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina; 2—{2—[4- (4-Piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina; 2—{2—[4-(l-Metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-quinolina; 2 —{4 —[4-(2-Cloro-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina; 2-{4-[4-(2-Cloro-piridin-4-il)-l-metil-lH-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina; 2-{4-[1-Meti1-4-(2-metil-piridin-4-il)-lH-pirazol-3- il]-fenoximetil}-quinolina; Dimetil-(4-{1-meti1-3-[4-(quino1in-2-ilmetoxi)-fenil]-1 H- pirazol-4-il}-piridin-2-il)-amina; 2-[4-(5-Piridin-4-il-pirazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(3-Metil-5-piridin-4-il-pirazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[2-Cloro-4-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 9 2-[2-Cloro-4-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(4-Piridin-4-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(5-Piridin-4-il-[l,2,4]triazol-l-il)-fenoximetil] quinolina; 2-[4-(3-Metil-5-piridin-4-il-[l,2,4]triazol-l-il)-fenoximetil]-quinolina; 2-[4-(2-Piridin-4-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina; 2- [4- (5-Metil-2-piridin-4-il-2íí- [1,2,4] triazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina;
10. Composto da reivindicação 1, em que o composto mencionado é seleccionado de um grupo constituído por 2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto da reivindicação 1, em que o composto mencionado é seleccionado de um grupo constituído por 11 2- [4- (2—4-piridin-2ií-pirazol-3-il) -fenoximetil] -quinolina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto da reivindicação 1, em que o composto mencionado é seleccionado de um grupo constituído por 2- [4- (1— metil-4-piridin-il-líí-pirazol-3-il) -fenoximetil]-quinolina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composto da fórmula I
I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Z é
cada R1 é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e halogénio; HET1 é seleccionado do grupo constituído por um heteroarilo monocíclico e um heteroarilo bicíclico, em que o heteroarilo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um R4; R4 é haloalquilo Ci a Cs; HET2 é um heteroarilo monocíclico, em que o heteroarilo monocíclico pode ser substituído por pelo menos um R ; 12 cada R5 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por halogénio e alquilo Cp a C8; B1 e B2 são átomos adjacentes em HET1 que são independentemente seleccionados do grupo constituído por carbono e azoto; ligação j é uma ligação covalente entre Z e B2; ligação k é uma ligação em HET1 entre B1 e B2; X e X1 são cada um seleccionados independentemente de um grupo constituído por oxigénio e C(R2)2»· desde que pelo menos um de X e X1 seja carbono; cada R2 é seleccionado independentemente de um grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci a C8; Y é um carbono substituído por R6, em que cada R6 é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e halogénio; alcoxi Ci a C8 e -NR7R7 e cada R7 é independentemente alquilo Ci a C&} "heteroarilo" refere-se a grupos aromáticos contendo um ou mais heteroátomos, incluindo grupos multiciclicos contendo um ou mais heteroátomos, em que pelo menos um anel do grupo é aromático; e pé 1 ou 2.
14. Composto da reivindicação 13 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: 2-(4-[4-Piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazol-3-il]-fenoximetil)-quinolina; 2-{4-[4-Piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-fenoximetil}-quinolina; 2-{3-Fluoro-4-[4-piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il ]-fenoximetil}-quinolina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 13
15. Processo para a formação de um composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a fase de reacção de um composto da fórmula IV
com dimetoximetil-dimetilamina e hidrazina ou uma hidrazina substituída.
16. Processo para a formação de um composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a fase de reacção de um composto da fórmula IV
em que Q é um hidroxilo ou um haleto.
17. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I de acordo com o definido na reivindicação 1 ou reivindicação 13 ou um seu sal f armaceut icamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. 14
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um medicamento.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma perturbação seleccionada de entre perturbações psicóticas, perturbações delirantes e psicose induzida por fármacos; perturbações de ansiedade, perturbações motoras, perturbações de humor, obesidade e perturbações neurodegenerativas.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19 em que a perturbação é seleccionada do grupo constituído por: demência, doença de Alzheimer, demência multi-enfartes, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intra-cranianos ou traumatismo cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou demência relacionada com SIDA; delírio; perturbação amnésica; perturbação de stress pós traumático; atraso mental; perturbação de aprendizagem, por exemplo, perturbação na leitura, perturbação na aprendizagem de matemática ou uma perturbação na expressão escrita; défice de atenção/hiperactividade e declínio cognitivo relacionado com a idade, episódio de depressão major do tipo ligeiro, moderado ou grave, um episódio de humor misto ou maníaco, um episódio de humor hipomaníaco; um episódio depressivo com características atípicas; um episódio depressivo com características melancólicas; 15 um episódio depressivo com caracteristicas catatónicas; um episódio de humor com inicio pós-parto; depressão pós-AVC; uma perturbação depressiva major; perturbação distimica; perturbação depressiva minor; perturbação disfórica prémenstrual; perturbação depressiva póspsicótica de esquizofrenia; uma perturbação depressiva major sobreposta a uma perturbação psicótica compreendendo perturbação delirante ou esquizofrenia; perturbação bipolar, por exemplo, perturbação bipolar I, perturbação bipolar II e perturbação ciclotimica, doença de Parkinson; doença de Huntington; demência, doença de Alzheimer, demência multi-enfartes, demência relacionada com SIDA, Demência fronto-temporal, neurodegeneração associada a traumatismo cerebral; neurodegeneração associada a AVC, neurodegeneração associada com enfarte cerebral, neurodegeneração induzida por hipoglicémia; neurodegeneração associada a crise epiléptica; neurodegeneração associada a envenenamento por neurotóxina; e atrofia multissistémica, perturbação esquizofreniforme do tipo paranoica, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; perturbação esquizo-afectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; perturbação psicótica induzida por substâncias, por exemplo, psicose induzida pela ingestão de álcool, anfetaminas, canábis, cocaína, halucinogénios, inalantes, opióides ou fenciclidina; doença de personalidade do tipo paranoico e doença de personalidade do tipo esquizóide. 16 16 Lisboa 24/08/2010
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