ME01142B - Heteroaromatična jedinjenja hinolina i njihova upotreba kao pde10 inhibitora - Google Patents

Description

"1 <br />Dos. 16149 <br />PFIZER PRODUCTS INC. <br />HETEROAROMATICNA JEDINJENJA HINOLINA <br />l NJIHOVA UPOTREBA KAO PDE10 INHIBITORA <br />OBLAST PRONALASKA <br />Ovaj pronalazak se odnosi na heteroaromaticna jedinjenja koja služe kao efikasni <br />inhibitori fosfodiesteraze (POE). Ovaj pronalazak se takode odnosi na jedinjenja koja su <br />selektivni inhibitori POE 1 O. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na intermedijare pri <br />dobijanju tih jedinjenja; farmaceutske kompozicije koje sadrže ta jedinjenja; i upotrebu <br />tih jedinjenja u postupcima za tretiranje nekih poremecaja centralnog nervnog sistema <br />(CNS) ili nekih drugih. Ovaj pronalazak se takode odnosi na postupke za tretiranje <br />neurodegenerativnih i psihijatrijskih poremecaja, na primer psihoze, i poremecaja <br />povezanih sa smanjenim opažanjem, kao simptomom. <br />STANJE TEHNIKE <br />Fosfodiesteraze (POE) predstavljaju klasu intrarcelijskih enzima koji ucestvuju u hidrolizi <br />nukleozida ciklicnog adenozin monofosfata (cAMP) i ciklicnih gvanozin monofosfata <br />(cGMP) u njihove respektivne nukleotidne monofosfate. Ciklicni nukleotidi cAMP i <br />cGMP se sintetizuju pomocu adenilil i gvanilil ciklaza, respektivno, i služe kao <br />sekundarni mesindžeri (prenosioci signala) u nekoliko celijskih puteva. <br />01142 B<br />22 <br />Funkcija cAMP i cGMP, kao intracelijskih sekundarnih mesindžera, reguliše mnoštvo <br />intracelijskih procesa u neuronima i centralnom nervnom sistemu. U neuronima, to je <br />aktivacija kinaza, zavisnih od cAMP i cGMP, i zatim fosforilovanje proteina koji <br />ucestvuju u akutnoj regulaciji sinapticke transmisije, kao i u diferencijaciji i preživljavanju <br />neurona. Kompleksnost ciklicne nukleotidne signalizacije indicirana je molekulskom <br />razlicitošcu enzima koji ucestvuju u sintezi i razgradnji cAMP i cGMP. Postoji najmanje <br />deset familija adenilil ciklaza, dve gvanilil ciklaze i jedanaest fosfodiesteraza. Pored <br />toga, poznato je da razne vrste neurona ekspresuju multiple izoenzime u svakoj od <br />ovih klasa, a postoje pouzdani dokazi za kompartmentalizaciju i specificnost funkcije <br />raznih enzima unutar posmatranog neurona. <br />Osnovni mehanizam regulacije ciklicne nukleotidne signalizacije je pomocu ciklicnog <br />nukleotidnog katabolizma katalizovanog sa fosfodiesterazom. Postoji 11 poznatih <br />familija POE koje kodira 21 razliciti gen. Tipicno , svaki gen ima višestruke varijante <br />spajanja, što dalje doprinosi razlicitosti izoenzima. Familije POE se razlikuju <br />funkcionalno, na osnovu specificnosti ciklicnog nukleotidnog substrata, jednog ili više <br />mehanizama regulacije i osetljivosti prema inhibitorima. Pored toga, ove POE se <br />diferencijalna ekspresuju unutar organizma, ukljucujuci i centralni nervni sistem. Kao <br />rezultat ovih razlicitih enzimatskih aktivnosti i lokalizacije, razliciti izoenzimi POE mogu <br />služiti odvojenim fiziološkim funkcijama. Pored toga, jedinjenja koja mogu selektivno da <br />inhibiraju razlicite familije ili izoenzime POE, mogu pružiti specificne terapeutske efekte, <br />manje sporednih efekata, ili oboje. <br />POE1 O se identifikuje kao jedinstvena familija, na osnovu primarne sekvencije <br />aminokiselina i razlicite enzimatske aktivnosti. Testiranje homologije baze podataka <br />EST otkrilo je mišji POE 1 OA kao prvog clana familije POE 1 O (Fujishige et al. , J. Bio/. <br />Chem. 274, 18438-18445 (1999); Loughney, K. et al., Gene 234, 109-117 (1999)). Ovaj <br />glodarski homolog je kloniran (Soderling, S. et al., Proe. Nati. Acad. Sci. 96, 7071-7076 <br />(1999)), a identifikovane su varijante spajanja na N-terminalu i za pacovske i humane <br />gene (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261 , 551-557 (1999); Fujishige, <br />01142 B<br />33 <br />K. et al., J. Biochem. 266, 1118-1127 (1999)). Medu ovim vrstama postoji visok stepen <br />homologije. Mišji PDE10A1 je protein od 779 aminokiselina koji hidrolizuje i cAMP i <br />cGMP u AMP i GMP, respektivno. Afinitet PDE10 prema cAMP (Km= 0,05 IJM) je veci <br />nego za cGMP (Km = 3 IJM). Medutim , približno 5 puta veca vrednost Vmax za cGMP <br />nego za cAMP, dovela je do predpostavke da PDE10 predstavlja jedinstvenu cGMPazu <br />inhibiranu sa cAMP (Fujishige et al., J. Bio/. Chem. 274, 18438-18445 (1999)). <br />Familija POE 1 O polipeptida pokazuje niži stepen homologije sekvence, u poredenju sa <br />ranije identifikovanim familijama POE, a pokazano je da nije osetljiva na neke inhibitore, <br />za koje se zna da su specificni za druge familije POE. United States Patent No. <br />6,350,603 ovde je prikljucen kroz citat. <br />Takode , PDE10 je jedinstveno lokalizovan u sisarima, relativno prema drugim <br />familijama POE. Tako se mRNK za POE 10 visoko ekspresuje samo u testisima i <br />mozgu (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266, 1118-1127 (1999); Soderling, S. et <br />al. , Proe. Nat!. Acad. Sci. USA 96,7071-7076 (1999); Loughney, K. et al. , Gene 234, <br />109-117 (1999)). Ova inicijalna ispitivanja su pokazala da je u mozgu ekspresija PDE1 O <br />najveca u striatumu (kaudatni i putameni), n. akumbensu i u olfaktornom tuberklu. <br />Nedavno je napravljena detaljna analiza sheme ekspresije mRNK iz PDE10 u mozgu <br />gl od ara (Seeger, T. F. et al., Abs t. Soc. Neurosci. 26, 345.1 O (2000)) i POE 1 O proteina <br />(Menniti, F.S., Stick, C.A. , Seeger, T.F. i Ryan, A.M. , rad \"lmmunohistochemical <br />Localization of POE 1 O in the Rat Brain\", na skupu William Harvey Research Conference <br />\"Phoshodiesterase inHealth and Disease\", Porto, Portugalija, 5-7. decembar 2001). <br />Objavljeno je mnoštvo terapeutskih upotreba inhibitora POE, ukljucujuci opstruktivnu <br />bolest pluca , alergije, hipertenziju, anginu pektoris, srcanu insuficijenciju, depresiju i <br />erektilnu disfunkciju (WO 01/41807 A2, ovde prikljucen kroz citat). <br />Upotreba odabranih benzimidazola i srodnih heterociklicnih jedinjenja u tretmanu <br />ishemickih stanja srca, opisana je na osnovu inhibicije POE, povezane sa aktivnošcu <br />cGMP. United States Patent No. 5,693,652 prikljucen je ovde kroz citat. <br />01142 B<br />44 <br />U United States Patent Application Publication No. 2003/0032579 opisuje se postupak <br />za tretiranje nekih neuroloških i psihijatrijskih poremecaja sa papaverinom, selektivnim <br />inhibitorom PDE1 O . Odredenije, ovaj postupak se odnosi na psihoticke poremecaje , kao <br />što su šizofrenija, poremecaji obmane i psihoze izazvane lekom; na poremecaje <br />anksioznosti, kao što su panika i opsesivno-kompulzivni poremecaj ; i na poremecaje u <br />kretanju, ukljucujuci Parkinson-ovu bolest i Huntington-ovu bolest. <br />IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA <br />Ovaj pronalazak da je jedi njenja formule l <br />ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, <br />gde Z predstavlja <br />gde su: <br />J <br />/v N x~q <br />X ~x;y X {R\\ <br />Y, h -;,.-Y <br />y <br />R<br />1 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i halogen; <br />HET<br />1 <br />se bira iz grupe koju cine monociklicni heteroaril i biciklicni heteroaril, pri <br />cemu ovaj monociklicni i biciklicni heteroaril može opciono biti supstituisan sa najmanje <br />jednim R<br />4<br />; <br />R<br />4 <br />se bira iz grupe koju cine C1-CB alkil i C<br />1<br />-CB alkil, supstituisan sa nekim <br />supstituentom koji se bira iz grupe koju cine -ORB i -NRBR<br />9<br />, gde se RB, svaki <br />nezavisno, bira iz grupe koju cine vodonik i C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkil; <br />01142 B<br />5s <br />HET<br />2 <br />je monociklicni heteroaril, koji se bira iz grupe koju cine 4-piridil, 4-<br />piridazin i izoksazol, a pri tome ovaj monociklicni heteroaril može biti supstituisan sa <br />najmanje jednim R<br />5<br />; <br />R<br />5 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine halogeni C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkil; <br />B<br />1 <br />i B<br />2 <br />su sused ni atomi u HET<br />1<br />, koji se nezavisno biraju iz grupe koju cine <br />ugljenik i azot; <br />veza j predstavlja kovalentnu vezu izmedu Z i B<br />2<br />; <br />veza k predstavlja neku vezu izmedu B<br />1 <br />i B<br />2 <br />u HET<br />1<br />; <br />X i X<br />1 <br />svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju cine kiseonik C(R<br />2<br />)2, pod <br />uslovom da bar jedan od X i X<br />1 <br />predstavlja ugljenik; <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i C<br />1<br />-C<br />8 <br />akil; <br />predstavlja ugljenik supstituisan sa R<br />6<br />; pri cemu <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik, halogen, C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkoksi <br />i -NR<br />7<br />R<br />7<br />; pri cemu <br />R<br />7 <br />svaki nezavisno, predstavlja C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkil; i <br />p je jednako 1 ili 2. <br />U sledecoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule l, ili njihove farmaceutski <br />prihvatljive soli; <br />gde Z predstavlja <br />J <br />V N X' a <br />~__.. Y Y 'x (R\\ <br />Y,A ~y <br />y y <br />01142 B<br />66 <br />R<br />1 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i halogen; <br />HET<br />1 <br />se bira iz grupe koju cine monociklicni heteroaril i biciklicni heteroaril, pri <br />cemu ovaj monociklicni i biciklicni heteroaril može opciono biti supstituisan sa najmanje <br />jednim R<br />4<br />; <br />R<br />4 <br />je C1-C8 haloalkil; <br />HET<br />2 <br />je monociklicni heteroaril, koji može biti supstituisan sa najmanje jednim <br />Rs. <br />' <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine halogen i C1-CB alkil; <br />su susedni atomi u HET<br />1<br />, koji se nezavisno biraju iz grupe koju cine <br />ugljenik i azot; <br />veza j predstavlja kovalentnu vezu izmedu Z i 8<br />2<br />; <br />veza k predstavlja neku vezu izmedu 8<br />1 <br />i 8<br />2 <br />u HET<br />1<br />; <br />X i X<br />1 <br />svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju cine kiseonik C(R<br />2<br />)2, pod <br />uslovom da bar jedan od X i X<br />1 <br />predstavlja ugljenik; <br />R<br />2 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i C1-CB akil; <br />Y predstavlja ugljenik supstituisan sa R<br />6<br />; pri cemu <br />R<br />6 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik, halogen, C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkoksi <br />i -NR<br />7<br />R<br />7<br />; pri cemu <br />R<br />7 <br />svaki nezavisno, predstavlja C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkil; i <br />p je jednako 1 ili 2. <br />U sled ecem aspektu ovog jed injen ja X<br />1 <br />je ugljenik, a X je kiseonik. <br />Ovaj pronalazak daje takode jedinjenja formule l, ili njihove farmaceutski prihvatljvie <br />soli, u kojima HET<br />1 <br />je 5-clana heteroaril grupa. Poželjno je da se HET<br />1 <br />bira iz grupe <br />koju cine pirazil, iziksazol, oksazol, tiazol i imidazol. <br />Ovaj pronalazak daje takode podvrste koje obezbeduju broj clanova prstena HET<br />2 <br />u <br />formuli l, gde se HET<br />2 <br />bira iz grupe koju cine 4-piridil, 4-piridazin i izoksazol. Poželjnije <br />je da HET<br />2 <br />predstavlja 4-piridil. <br />01142 B<br />77 <br />U jednoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (la) - l(k): <br />HE\"f'Z~ <br />:C>~ <br />Zj Nf\\\" <br />1(a) <br />1(d) <br />=--N <br />HE\"T-2~ <br />k \\ <br />N-...4' . N <br />zj \\ <br />R4 <br />1(e) <br />H~\"\"-=N <br />kl~ ~ <br />.\",N.....y<_ <br />z j t\\\" <br />1{f) <br />H~~ <br />k/-. 'N <br />.\"N ..... ~ 4 <br />Z j ....,. R <br />1(g) <br />1(i) <br />H~):.~ <br />z j N~ <br />10) <br />and <br />HET2'r,-o <br />z~r~ <br />J <br />1(k) <br />gde su j, k, Z, HET<br />2 <br />i R<br />4 <br />definisani gore. Poželjnije je da jedinjenja formule l imaju <br />sledecu opštu strukturu: <br />01142 B<br />88 <br />Najpoželjnij je da jedi njenja formule l imaju sledecu opštu strukturu: <br />U sledecem aspektu, u gornjim jedinjenjima Formule l, HET<br />1 <br />nije tetrazol. <br />Jedinjenja Formule l mogu imati opticke centre, pa stoga mogu postojati u razlicitim <br />enantiomernim i dijastereomernim konfiguracijama. Ovaj pronalazak obuhvata sve <br />enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomere ovih jedinjenja Formule l, kao i <br />racemska jedinjenja i racemske smeše i druge smeše njihovih stereoizomera. <br />Farmaceutski prihvatljve soli jedinjenja Formule l su njihove kisele adicione i bazne soli. <br />Pogodne kisele adicione soli se formiraju iz kiselina koje formiraju netoksicne soli. <br />Primeri su, ali bez ogranicavanja, acetat, adipat, asparaginat, benzoat, bezilat, <br />bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kasilat, citrat, ciklamat, edisilat, ezilat, <br />formijat, tumarat, glukeptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, <br />hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, <br />malonat, mandelat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, orotat, oksalat, <br />palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat/dihidrogenfosfat, piroglutamat, salicilat, saharat, <br />stearat, sukcinat, sulfonat, stanat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoat. <br />01142 B<br />99 <br />Pogodne bazne soli se formiraju iz baza koje daju netoksicne soli. Primeri su, ali bez <br />ogranicavanja, soli aluminijuma, arginina, benzatina, olamina, kalijuma, natrijuma, <br />trometamina i cinka. <br />Takode, mogu se formirati hemi-soli kiselina baza, na primer, hemisulfat hemi<br />kalcijumove soli. <br />Za pregled pogodnih soli, videti Stahl i Wermuth, \"Hanbook of Pharmaceutical Salts: <br />Properties, Selection, and Use\", (Wiley-VCH, 2002). <br />Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule l se mogu dobiti jednim ili više od <br />sledeca tri postupka: <br />(i) reagovanjem jedinjenja Formule l sa željenom kiselinom ili bazom; <br />(ii) uklanjanjem neke kisele ili bazne labilne zaštitne grupe iz nekog pogodnog <br />prekursora jedinjenja Formule l, ili otvaranjem prstena pogodnog prekursora, <br />na primer, nekog laktona ili laktama, uz upotebu željene kiseline ili baze; ili <br />(iii) konvertovanjem jedne soli jedinjenja Formule l u drugu, reakcijom sa <br />odgovarajucom kiselinom ili bazom, ili uz pomoc pogodne jonoizmenjivacke <br />kolone. <br />Sve ove tri reakcije tipicno se obavljaju u rastvoru. Nastala so se može istaložiti i <br />sakupiti filtriranjem, ili se može izolovati isparavanjem rastvaraca . Stepen jonizacije u <br />dobijenoj soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane. <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska postoje u kontinuumu cvrstih stanja, od potpuno <br />amorfnog do potpuno kristalnog. Termin \"amorfne\" odnosi se na stanje u kome u ovom <br />materijalu nedostaje sredenost na vecim rastojanjima na molekulskom nivou, pa <br />zavisno od temperature, mogu pokazivati fizicka svojstva cvrste ili tecne faze. Tipicno, <br />takvi materijali ne daju jasne difrakcione spektre X-zraka, dok ispoljavaju svojstva cvrste <br />faze, a formalno se opisuju kao tecnosti. Prilikom zagrevanja, dešava se prelaz iz <br />cvrstih u tecna svojstva, koji karakteriše promena stanja tipicno drugog reda (\"prelaz u <br />01142 B<br />1010 <br />staklo\"). Termin \"kristalno\" se odnosi na neku cvrstu fazu u kojoj materijal poseduje <br />pravilno sredenu internu strukturu na molekulskom nivou, koja daje jasan spektar <br />difrakcije X-zraka, sa definisanim pikovima. Ovakvi materijali, kada se dovoljno zagreju, <br />takode ce pokazivati svojstva tecnosti , ali promenu iz cvrstog u tecno karakteriše <br />promena faza, tipicno prvog reda (\"temperatura topljenja\"). <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takode postojati u solvatizovanom <br />nesolvatizovanom obliku. Termin \"solvat\", kako se ovde koristi, opisuje molekulski <br />kompleks koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i jedan ili više farmaceutski <br />prihvatljivih molekula rastvaraca , na primer, etanola. Termin \"hidrat\" koristi se kada je <br />pomenuti rastvarac voda. <br />Danas je prihvacen sistem klasifikacije organskih hidrata onaj u kome se definiše <br />izolovan o mesto, kanal ili koordinirani jon metala u hidratu - videti, K. R. Morris <br />\"Polymorphism in Pharmaceutical Solids\" (uredn. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). <br />Izolovana mesta hidrata su ona u kojima su molekuli vode izolovani od direktnog <br />kontakta jedan sa drugim, preko prisutnih organskih molekula. U kanalnim hidratima, <br />molekuli vode leže u rešetki kanala, gde su u susedstvu sa drugim molekulima vode. U <br />hidratima sa koordiniranim jonom metala, molekuli vode su vezani za taj jon metala. <br />Kada je rastvarac , ili voda, cvrsto vezan, taj kompleks ce imati dobro definisanu <br />vlažnost, nezavisnu od stehiometrije. Medutim , kada je rastvarac ili voda slabo vezan, <br />kao u kanalnim solvatima i u higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvaraca ce <br />zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slucajevima normalna je nestehiometrija. <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska, ako se podvrgnu pogodnim uslovima, mogu postojati u <br />mezomorfnim stanjima (mezo faza ili tecni kristal). Ovo mezomorfno stanje je <br />intermedijarne izmedu pravog kristalnog stanja i pravog tecnog stanja (bilo u rastopu ili <br />u rastvoru). Mezomorfizam koji nastaje kao rezultat promena temperature opisuje se <br />kao \"termotropni\", a onaj koji nastaje usled dodavanja neke druge komponente, kao što <br />je voda ili neki drugi rasvtarac , opisuje se kao \"liotropni\". Jedi njenja koja poseduju <br />01142 B<br />1111 <br />potencijal da formiraju mezofaze opisuju se kao \"amfifilna\" i sastoje se od molekula koji <br />poseduju neke jonske (kao što je -coo-Na+, -coo-K+ ili -so3-Na+) ili ne-jonske <br />polarne (kao što je -N-N+(CH<br />3<br />)3) grupe. Za dodatne informacije, videti N. H. Hartshome i <br />A. Stuart, \"Crystal s and the Polarizing Microscope\", 4-to izdanje (Edward Arnold, 1970). <br />U nastavku, sva pozivanja na jedinjenja Formule l odnose se na reference za njihove <br />soli, solvate, više-komponentne komplekse i tecne kristale i na solvate, više<br />komponentne komplekse i tecne kristale njihovih soli. <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja Formule l, kako su gore definisana, <br />ukljucujuci sve njhove polimorfne i kristalne habituse, prolekove, i njihove izomere <br />(ukljucujuci opticke, geometrijske i tautomerne izomere), kao su ovde definisani, i <br />izotopski obeležena jedinjenja Formule l. <br />Kao što je naznaceno, tako-zvani \"prolekovi\" jedinjenja Formule l takode su unutar <br />obima ovog pronalaska. Tako, neki derivati jedinjenja Formule l, koji sami imaju malu ili <br />nikakvu farmakološku aktivnost, kada se ordiniraju u telo, mogu da se konvertuju u <br />jedinjenja Formule l, koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitickim cepanjem. <br />Takvi derivati se nazivaju \"prolekovi\". Dalje informacije o upotrebi prolekova se mogu <br />naci u \"Pro-drugs as Novel Delivery Systems\", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. <br />Higuchi i W. Stella), i u \"Bioreversible Carriers in Drug Design\", Pegamon Press, 1987 <br />(uredn. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). <br />Prolekovi, u saglasnosti sa ovim pronalaskom, mogu na primer, da se dobiju zamenom <br />odgovarajucih funkcionalnosti u jedinjenjima Formule l, sa nekim ostacima, za koje se <br />zna u stanju tehnike, da se opisuju kao \"pro-ostaci\", na primer, videti u H. Bundgaard <br />\"Design of Prodrugs\" (Eisevier, 1985). <br />Neki primeri prolekova, u skladu sa ovim pronalaskom, ali bez ogranicavanja, su: <br />01142 B<br />1212 <br />(i) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku funkcionalnost karboksilne kiseline ( COOH), to je njegov estar, na primer, jedinjenje u kome se vodonik iz karboksilne <br />funkcionalnosti ujedinjenju Formule l, zameni sa (C1-Ca) alkil; <br />(ii) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku funkcionalnost alkohola (-OH), na primer <br />njegov etar, jedi njenje u kome je vodonik iz funkcionalnosti alkohola jedinjenja Formule l <br />zamenjen sa (C1-C<br />8<br />)alkanoiloksimeti l; i <br />(iii) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku funkcionalnost primarnog ili sekundarnog <br />amina (-NH<br />2 <br />ili -NHR, gde je Rt:H), na primer njegov amid, jedinjenje u kome je(su), vec <br />prema slucaju , jedan ili dva vodonika amino funkcionalnosti jedinjenja Formule l <br />zamenjen(i) sa (C1-C1 o)akanoil. <br />Sledeci primeri zamene grupa u skladu sa gornjim primerima primeri drugih vrsta <br />prolekova, mogu se naci u gore pomenutoj literaturi. <br />Pored toga, neka jedinjenja Formule l i sama mogu da deluju kao prolekovi jedinjenja <br />Formule l. <br />U obim ovog pronalaska ukljuceni su takodei metaboliti jedinjenja Formule l, tj. <br />jedinjenja formirana in viva, posle ordiniranja leka. Neki primeri metabolita, u skladu sa <br />ovom pronalaskom, ali, bez ogranicavanja su <br />(i) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku alkoksi grupu, njegov hidroksimetil <br />derivat (-OR~-CH20H) ; <br />(ii) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku alkoksi grupu, njegov hidroksi derivat <br />(-OR~-OH) ; <br />(iii) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku tecijarnu amino grupu, njegov derivat <br />sekundarnog amina (-NR<br />1<br />R<br />2 <br />~-NHR<br />1 <br />ili -NHR<br />2<br />); <br />(iv) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku sekundarnu amino grupu, derivat <br />njegovog primarnog amina (-NHR<br />1<br />~-NH<br />2<br />) <br />(v) ukoliko jedi njenje Formule l sadrži neki fenil ostatak, njegov derivat fenola <br />(-PH ~-PhOH) ; i <br />01142 B<br />1313 <br />(vi) ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku amidnu grupu, njegov derivat <br />karboksilne kiseline (-CONH<br />2 <br />~ -COOH); <br />(vii) ukoliko jedinjenje sadrži neki aromaticni atom azota ili neku funkciju tercijarnog <br />alifaticnog amina, njegov derivat N-oksida. <br />Jedinjenja Formule l, koja imaju atom azota u funkcionalnoj grupi tercijarnog amina, <br />mogu se dalje supstituisati sa kiseonikom (tj. N-oksid); <br />Jedinjenja Formule l, koja sadrže jedan ili više atoma ugljenika, mogu postojati kao dva <br />ili više stereoizomera. Ukoliko jedinjenje Formule l sadrži neku alkenil ili alkenilen grupu, <br />moguci su geometrijski cis-trans (ili Z/E) izomeri. Ukoliko se strukturni izomeri mogu <br />medusobno konvertovati preko barijere niske energije, može se dogoditi tautomerni <br />izomerizam (\"tautomerizam\"). Ovaj može biti u obliku protonskog tautomerizma, u <br />jedinjenjima Formule l koja sadrže, na primer, imino, keta ili oksim grupu, ili u obliku <br />tako-zvanog valentnog tautomerizma, u jedinjenjima koja sadrže neki aromaticni <br />ostatak. Iz ovog sledi da jedno jedinjenje može pokazivati više od jedne vrste <br />izomerizma. <br />U obim ovog pronalaska ulaze svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici <br />jedinjenja Formule l, ukljucujuci i jedinjenja koja pokazuju više od jedne vrste <br />izomerizma, kao i smeše jednog ili više njih. Takode , obuhvacene su kisele adicione i <br />bazne soli, u kojima je kontra-jon opticki aktivan, na primer, d-laktat ili /-lizin, ili <br />racemski, na primer, dl-tartarat ili d/-arginin. <br />Izomeri cis-trans mogu se razdvojiti konvencijalnim tehnikama, koje su dobro poznate <br />onima koji su verzirani u stanju tehnike, na primer, hromatografijom ili frakcionom <br />kristalizacijom. <br />Konvencionalne tehnike dobijanja/izolovanja pojedinacnih enantiomera obuhvataju <br />hiralnu sintezu ili pogodan opticki cist prekursor, ili razdvajanje racemata (ili racemata <br />01142 B<br />1414 <br />neke soli ili derivata), kao što je na primer, hiralna tecna hromatografija na visokom <br />pritisku (HPLC). <br />Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa pogodnim, opticki <br />aktivnim jedinjenjem, na primer, nekim alkoholom, ili u slucaju ako jedinjenje Formule l <br />sadrži neki kiselinski ili bazni ostatak, sa bazom ili kiselinom, kao što su 1-feniletilamin ili <br />vinska kiselina. Dobijena dijastereomerna smeša se može razdvojiti hromatografijom i/ili <br />frakcionom kristalizacijom, a jedan ili oba dijastereomera se mogu konvertovati u <br />odgovarajuce ciste enantiomere, koristeci tehnike koje su poznate verziranoj osobi. <br />Hiralna jedinjenja iz ovog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u <br />enantiomerno-obogacenom obliku, korišcenjem hromatografije, tipicno HPLC na <br />asimetricnoj smoli, sa mobilnom fazom koju cini neki ugljovodonik, tipicno , heptan ili <br />heksan, koja sadrži O do vol% izoporopanola, tipicno od 2% do 20% i od O do 5 vol% <br />alkilamina, tipicno O , 1% dietilamina. Koncentrisanje el u ata daje obogacenu s mešu. <br />Kada bilo koji racemat kristališe, moguci su kristali dve moguce vrste. Prva vrsta je <br />racemsko jedinjenje (pravi racemat) , pomenut gore, pri cemu se dobija homogeni oblik <br />kristala, koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim kolicinama . Druga vrsta je <br />racemska smeša, ili konglomerat, gde su dva oblika kristala dobijena u ekvimolarnim <br />kol icinama , a svaki sadrži jedan enantiomer. <br />Ako su u racemskoj smeši prisutna oba oblika kristala koji imaju identicne fizicke <br />osobine, one mogu biti razlicite od fizickih osobina u poredenju sa pravim racematom. <br />Racemske smeše se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama, koje su poznate <br />onima koji su verzirani u stanju tehnike, videti na primer, Eliel E.L. i Wilen, S.H., <br />\"Stereochemistry of Organic Compounds\" (Wiley, 1994). <br />Ovaj pronalazak obuhvata i sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja <br />Formule l, u kojima je jedan ili više atoma zamenjen sa atomima koji imaju isti atomski <br />01142 B<br />15lS <br />broj, ali atomsku masu, ili maseni broj, koji se razlikuje od atomske mase ili masenog <br />broja koji dominira u prirodi. <br />Primeri izoitopa pogodnih za ubacivanje u jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali bez <br />ogranicavanja , izotopi vodonika, kao što su <br />2<br />H i <br />3<br />H, ugljenika, kao <br />11<br />C, <br />1 3<br />C i <br />14<br />C, hlora, <br />kao što je <br />3 6<br />CI, fluora, kao što je <br />1 8<br />F, joda, kao što je <br />1 23<br />1 i <br />125<br />1 , azota, kao što je <br />1 3<br />N i <br />15<br />N, <br />kiseonika, kao što su <br />15<br />0 , <br />17<br />0 i <br />18<br />0 , fosfora, kao što je <br />3 2<br />P, i sumpora, kao što je <br />35<br />S. <br />Neka izotopski obeležena jedinjenja Formule l, na primer, ona u koja su ugradeni <br />radioaktivni izotopi, korisna su u ispitivanjima raspodele leka i/ili substrata u tkivu. <br />Radioaktivni izotop tricijum, tj. <br />3<br />H, i ugljenik-14, tj. <br />14<br />C, narocito su pogodni u tu svrhu, <br />zahvaljujuci lakoc i njihove ugradnje i jednostavnom nacinu njihove detekcije. <br />Supstituicija sa težim izotopom, kao što je deuterijum, tj. <br />2<br />H, može pružiti neke <br />terapeutske pogodnosti, koje proisticu iz vece metabolicke stabilnosti, na primer, <br />povecanog poluživota, ili smanjenih zahteva u doziranju, pa stoga mogu biti poželjni u <br />nekim okolnostima. <br />Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su <br />11<br />0 , <br />1 8<br />F, <br />1 5<br />0 i <br />13<br />N, može biti <br />korisna u ispitivanjima pozitronske emisione topografije (PET), u ispitivanjima zauzetosti <br />receptora substrata. <br />Izotopski obeležena jedinjenja Formule l obicno se mogu dobiti konvencionalnim <br />tehnikama, koje su poznate onima koji su verzirani u stanju tehnike, ili procesima koji su <br />analogni onima koji su opisani u prikljucenim Primerima i Preparatima, korišcenjem <br />odgovarajuceg izotopski obeleženog reagensa, umesto izotopski neobeleženog <br />reagensa koji se inace koristi. <br />Farmaceutski prihvatljivi solvati, u skladu sa ovim pronalaskom, obuhvataju one u <br />kojima rastvarac za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2 0 , d5 -aceton, <br />d5-DMSO. <br />01142 B<br />1616 <br />Specificne realizacije ovog pronalaska, c ine jedinjenja uzeta za primer u odeljku <br />Primeri, njihove farmaceutski prihvatljive soli, kompleksi, solvati, polimorfi, <br />stereoizomeri, metaboliti, prolekovi i drugi njihovi derivati. <br />Ovom pronalasku pripadaju takode i farmaceutske formulacije za tretman nekih <br />psihoticnih stanja i uslova, kao što su šizofernija, manijacni poremecaji i psihoze <br />izazvane lekom; poremecaji anksioznosti, kao što su panika i opsesivno-kompulzivni <br />poremecaj , i na poremecaje u kretanju, kao što su Parkinson-ova bolest i Huntington<br />ova bolest, koji sadrže neku kol icinu jedinjenja Formule l, koja je efikasna u inhibiciji <br />pOE 10. <br />U sledecoj realizaciji , ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za <br />tretiranje psihoticnih poremecaja i stanja, kao što su šizofrenija, manijalni poremecaji i <br />lekom izazvane psihoze; poremecaj i anksioznosti, kao što su panika i opsesivno<br />kompulzivni poremecaj ; i poremecaji u kretanju, kao što su Parkinson-ova bolest i <br />Huntington-ova bolest, koji sadrže neku kol icinu jedinjenja Formule l, koja je efikasna u <br />tretiranju pomentih poremecaja ili stanja. <br />Primeri psihoticnih poremecaja koji se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom, su, <br />ali bez ogranicavanja , šizofrenija, na primer, paranoidna, dezorganizovana, katatonicna , <br />nediferenciranog ili zaostalog tipa; poremecaj šizofrenog oblika; šizoafektivni <br />poremecaj , na primer, manijacnog tipa ili depresivnog tipa; manijacni poremecaj ; <br />psihoticni poremecaj izazvan supstancom, na primer, psihoza izazvana alkoholom, <br />amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalantima, opijatima ili <br />fenciklidinom; personalni poremecaj paranoidnog tipa; i personalni poremecaj šizoidnog <br />tipa. <br />Primeri poremecaja kretanja koji se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom biraju <br />se, ali bez ogranicavanja , izmedu Huntington-ove bolesti i diskinezije povezane sa <br />01142 B<br />1717 <br />terapijom agonista dopamina, Parkinson-ove bolesti, sindroma nemirne noge <br />esencijalnog tremora. <br />Drugi poremecaji koji se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom su opsesivno<br />kompulsivni poremecaji , Tourette-ov sindrom i drugi poremecaji sa tikovima. <br />U sledecoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje poremecaja ili <br />stanja anksioznosti kod nekog sisara, postupak koji se sastoji od ordiniranja <br />pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja Formule l koja je efikasna u inhibiranju POE <br />10. <br />U sledecoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje poremecaja ili <br />stanja anksioznosti kod nekog sisara, postupak koji se sastoji od ordiniranja <br />pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja Formule l koja je efikasna u tretiranju <br />pomenutog poremecaja ili stanja. <br />Primeri poremecaja anksioznosti koji se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom <br />su, ali bez ogranicavanja , poremecaj panike; agorafobija; specificna fobija; socijalna <br />fobija; opsesivno-kompulsivni poremecaj ; poremecaj post-traumatskog stresa; <br />poremecaj akutnog stresa; i generalizovani poremecaj anksioznosti. <br />Ovaj pronalazak daje još i postupak za tretiranje zavisnosti od leka, na primer, alkohola, <br />amfetamina, kokaina, ili zavisnost od opijata, kod nekog sisara, ukljucujuci humana <br />bica , postupak koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja <br />Formule l, koja je efikasna u tretiranju zavisnosti od leka. <br />Ovaj pronalazak daje takode u postupak za tretiranje zavisnosti od leka, na primer, <br />alkohola, amfetamina, kokaina, ili zavisnost od opijata, kod nekog sisara, ukljucujuci <br />humana b ica , postupak koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru neke kolicine <br />jedinjenja Formule l, koja je efikasna u inhibiranju PDE10. <br />01142 B<br />1818 <br />\"Zavisnost od le ka\", kako se ovde koristi, oznacava abnormalnu želju za nekim lekom i <br />obicno je karakteriše motivacija uznemirenosti, kao što je opsednutost time da se uzme <br />željeni leki epizodama intenzivne žudnje za lekom. <br />Ovaj pronalazak daje dalje postupak za tretiranje nekog poremecaja koja kao simptom <br />sadrže nedostatak pažnje i/ili shvatanja kod nekog sisara, ukljucujuci humana bica , <br />postupak koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja <br />Formule l, koja je efikasna u tretiranju pomenutog poremecaja. <br />Ovaj pronalazak daje takode postupak za tretiranje nekog poremecaja ili stanja koja kao <br />simptom sadrže nedostatak pažnje i/ili shvatanja kod nekog sisara, ukljucujuci humana <br />bica , postupak koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja <br />Formule l, koja je efikasna u inhibiranju PDE10. <br />Ovaj pronalazak daje dalje postupak za tretiranje nekog poremecaja ili stanja koja kao <br />simptom sadrže nedostatak pažnje i/ili shvatanja kod nekog sisara, ukljucujuci humana <br />bica , postupak koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja <br />Formule l, koja je efikasna u tretiranju pomenutog poremecaja ili stanja. <br />Fraza \"nedostatak pažnje i/ili shvatanja\", kako se ovde koristi u \"poremecaju koji sadrži <br />kao simptom nedostatak pažnje ili shvatanja\" odnosi se na subnormalno funkcionisanje <br />jednog ili više kognitivnih aspekata, kao što su pamcenje, intelekt, ili ucenje i logicke <br />sposbnosti, kod posmatrane osobe, relativno prema drugim osobama u populaciji iste <br />starosne dobi. \"Nedostatak pažnje i/ili shvatanja\" odnosi se takode na smanjenje bilo <br />kog posebnog funkcionisanja pojedinca u jednom ili više kognitivnih aspekata, na primer <br />kao što se dešava kod kognitivnog pogoršanja povezanog sa starošcu. <br />Primeri poremecaja koji sadrže neki simptom nedostatka pažnje i/ili shvatanja, koji se <br />mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom, su demencija, na primer Alzheimer-ova <br />bolest, multi-infarktna demencija, alkoholna demencija ili druge demencije povezane sa <br />lekom, demencija povezana sa intrakranijalnim tumorima ili cerebralnom traumom, <br />01142 B<br />1919 <br />demencija povezana sa Huntington-ovom bolešcu ili Parkinson-ovom bolešcu , ili <br />demencija povezana sa AIDS-om; delirijum; poremecaj amnezije; poremecaj post<br />treumatskog stresa; mentalna retardiranost; poremecaj u ucenju , na primer, poremecaj <br />u citanju , matematicki poremecaj ili poremecaj u pisanom iskazu; poremecaj nedostatka <br />pažnje/hiperaktivnosti; i kognitivna pogoršanje usled starosti. <br />Ovaj pronalazak daje takode postupak za tretiranje poremecaja raspoloženja ili epizode <br />raspoloženja kod nekog sisara, ukljucujuci humano bice , koji se sastoji od ordiniranja <br />pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja formule l, koja je efikasna u tretiranju <br />pomenutog poremecaja ili epizode. <br />Ovaj pronalazak daje takode i postupak za tretiranje poremecaja raspoloženja ili <br />epizode raspoloženja kod nekog sisara, ukljucujuci humano bice , koji se sastoji od <br />ordiniranja pom e n utom si saru neke kolicine jedi njenja formule l, koja je efikasna u <br />i nhi biranju PDE1 O . <br />Primeri poremecaja raspoloženja i epizoda raspoloženja koji se mogu tretirati u skladu <br />sa ovim pronalaskom, su ali bez ogranicavanja , velika depresivna epizoda blagog, <br />umerenog i jakog tipa; manicna ili mešovita epizoda raspoloženja; hipomanicna epizoda <br />raspoloženja; depresivna epizoda sa atipicnim karakteristikama; depresivna epizoda sa <br />melanolicnim karakteristikama; depresivna epizoda sa katatonicnim karakteristikama; <br />epizoda raspoloženja sa pocetkom posle porodaja ; depresija posle moždanog udara; <br />distimijski poremecaj ; poremecaj depresije minor; poremecaj predmenstrualne disforije; <br />post-psiohoticki depresivni poremecaJ šizofrenije; depresivni poremecaJ major <br />superponiran na neki psihoticki poremecaj , kao što je man icn i poremecaj ili šizofrenija; <br />bipolarni poremecaj, na primer, bipolarni pormecaj l, bipolarni pormecaj ll, i ciklotimicki <br />poremecaj . <br />Ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje nekog neurodegenerativnog poremecaja ili <br />stanja kod nekog sisara, ukljucujuci humano bice , postupak koji se sastoji od ordiniranja <br />01142 B<br />2020 <br />pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja formule l koja je efikasna u tretiranju <br />pomenutog poremecaja. <br />Ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje nekog neurodegenerativnog poremecaja ili <br />stanja kod nekog sisara, ukljucujuci humano bice, postupak koji se sastoji od ordiniranja <br />pomenutom sisaru neke kolicine jedinjenja formule l koja je efikasna u inhibiranju <br />PDE10. <br />Kako se ove koristi, ako se drugacije ne ukaže, \"neurodegenerativni poremecaj ili <br />stanje\" se odnosi na neki poremecaj ili stanje izazvano disfunkcijom i/ili smrcu neurona <br />u centralnom nervnom sistemu. Tretman ovih poremecaja ili stanja se može olakšati <br />ordiniranjem nekog agensa koji sprecava ovu disfunkciju ili smrt neuroina koji su pod <br />rizikom izazivanja tih poremecaja ili stanja, i/ili poboljšava funkciju oštecenih ili zdravih <br />neurona na takav nacin da se kompenzuje gubitak funkcije izazvan disfunkcijom ili <br />smrcu neurona pod rizikom. Termin \"neurotrofni agens\", kako se ovde koristi, odnosi se <br />na neku supstancu ili agens koji ima samo neku ili sve od ovakvih osobina. <br />Primeri neurodegenerativnih poremecaja ili stanja, koji se mogu tretirati u skladu sa <br />ovim pronalaskom, su ali bez ogranicavanja, Parkinson-ova bolest; Huntington-ova <br />bolest; demencija, na primer Alzheimer-ova bolest, multi-infarktna demencija, demencija <br />povezana sa AIDS-om i frontotemporalna demencija; neurodegeneracija povezana sa <br />cerebralnom traumom; neurodegeneracija povezana sa moždanim udarom; <br />neurodegeneracija povezana sa cerebralnim infarktom; neurodegeneracija izazvana <br />hipoglikemijom; neurodegeneracija povezana se epileptickim napadom; <br />neurodegeneracija povezana sa trovanjem neurotoksinom; i multi-sistemska distrofija. <br />U jednoj realizaciji ovog pronalaska, neurodegenerativni poremecaj ili stanje sadrži <br />neurodegeneraciju stratijalnih neurona medijuma kicme kod nekog sisara, ukljucujuci <br />humano bice . <br />01142 B<br />2121 <br />U sledecoj realizaciji ovog pronalaska, neurodegenerativni poremecaj ili stanje je <br />Huntington-ova bolest. <br />Ovaj pronalazak daje takode farmaceutsku kompoziciju za tretiranje psihoticnih <br />poremecaja , poremecaja manije i psihoza izazvanih lekom; poremecaja anksioznosti, <br />poremecaja kretanja, poremecaja raspoloženja, neurodegenerativnih poremecaja, <br />gojaznosti i zavisnosti od leka, koja sadrži neku kolicinu jedinjenja formule l koja je <br />efikasna u tretiranju pomenutog poremecaja ili stanja. <br />Ovaj pronalazak daje takode postupak za tretiranje nekog poremecaja koji se bira <br />izmedu psihoticnih poremecaja, poremecaja manije i psihoza izazvanih lekom; <br />pormecaja anksioznosti, poremecaja kretanja, gojaznosti, poremecaja raspoloženja i <br />neurodegenerativnih poremecaja, postupak koji se sastoji od ordiniranja neke kolicine <br />jedinjenja formule l koja je efikasna u tretiranju pomenutog poremecaja . <br />Ovaj pronalazak daje takode postupak za tretiranje poremecaja koji se biraju iz grupe <br />koju cine : demencija, Alzheimer-ova bolest, multi-infarktna demencija, alkoholna <br />demencija ili druge demencije povezane sa lekom; demencija povezana sa <br />intrakranijalnim tumorima ili cerebralnom traumom, demencija povezana sa Huntington<br />ovom bolešcu ili Parkinson-ovom bolešcu , ili demenzija povezana sa AIDS-om; manija; <br />poremecaj amnezije; poremecaj post-traumatskog stresa; mentalna retardacija; <br />poremecaJ u ucenju , na primer poremecaj u citanju, matematicki poremecaj ili <br />poremecaj u pisanom iskazu; poremecaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti; poremecaj <br />sa kognitivnim pogoršanjem u starosti, depresivna epizoda major, blagog, umerenog ili <br />jakog tipa; manicna ili mešovita epizoda raspoloženja; hipomanicna epizoda <br />raspoloženja; depresivna epizoda sa atipicnim karakteristikama; depresivna epizoda sa <br />melanholicnim karakteristikama; depreivna epizoda sa katatonicnim karakteristikama; <br />epizoda raspoloženja sa pocetkom posle porodaja; depresija posle moždanog udara; <br />depresivna epizoda major; distimicki poremecaj; depresivna epizoda minor; <br />predmenstrualni disforicni poremecaj; post-psihoticki depresivni poremecaj šizofrenije; <br />depresivni poremecaj major superponiran na neki psihoticki poremecaj koga cine <br />01142 B<br />2222 <br />manijacni poremecaj ili šizofrenija; biolarni poremecaj koji sadrži bipolarni poremecaj l, <br />bipolarni poremecaj ll, cik lotimicki poremecaj , Parkinson-ova bolest; Huntiongton-ova <br />bolest; demencija, Alzheimer-ova bolest, multi-infarktna demencija, demencija izazvana <br />sa AIDS-om, frontotemporalna demencija; neurodegeneracija povezana sa cerebralnom <br />traumom, neurodegeneracija povezana sa moždanim udarom; neurodegeneracija <br />povezana sa cerebralnim infarktom; neurodegeneracija izazvana hipoglikemijom; <br />neurodegeneracija povezana sa epilepticnim napadom; neurodegeneracija povezana <br />sa trovanjem neurotoksinom; multi-sistemska atrofija, paranoidna, dezorganizovana, <br />katatonicna, nediferencirana ili rezidualnog tipa; šizofreniformni pormecaj ; šizioafektivni <br />poremecaj manijacnog tipa ili depresivnog tipa; manijacni poremecaj ; psihoticki <br />poremecaj izazvan supstancom; psihoza izazvana alkoholom, amfetaminoim, <br />kanabisom, kokainom, halucinogenima, gojaznošcu , inhalantima, opijatima ili <br />fenciklidinom; poremecaj personalnosti paranoidnog tipa; i poremecaj personalnosti <br />šizoidnog tipa, postupak koji se sastoji od ordiniranja neke kolicine jedinjenja Formule l, <br />koja je efikasna u pomenutim poremecajima. <br />Ovaj pronalazak daje takode postupak za tretiranje pasihoticnih poremecaja , manijacnih <br />poremecaja i psihoza izazvanih !ekom; poremecaja anksioznosti, poremecaja kretanja, <br />pormecaja raspoloženja, neurodegenerativnih poremecaja , gojaznosti i zavisnosti od <br />leka, postupak koji se sastoji od ordiniranja neke kolicine jedinjenja formule l koja je <br />efikasna u inhibiranju POE 1 O. <br />Termin \"alkil\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, obuhvata zasicene , <br />monovalentne ugljovodonicne radikale koji imaju ravne ili racvaste lance. Primeri alkil <br />grupa su, ali bez ogranicavanja , metil, etil, propil, izopropil i t-butil. <br />Termin \"alkenil\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, obuhvata alkil <br />ostatke koji imaju najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik, gde je alkil definisan <br />gore. Primeri za alkenil su, ali bez ogranicavanja , etenil i propenil. <br />01142 B<br />2323 <br />Termin \"alkinil\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, obuhvata alkil <br />ostatke koji imaju najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik, gde je alkil definisan <br />gore. Primeri za alkenil su, ali bez ogranicavanja, etinil i 2-propinil. <br />Termin \"alkoksi\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, koji se koristi ovde <br />sam ili kao deo neke druge grupe, odnosi se na alkil grupe povezane preko atoma <br />kiseonika. <br />Termin \"alkiltio\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, koji se koristi ovde <br />sam ili kao deo neke druge grupe, odnosi se na bilo koju od gornjih alkil grupa, <br />povezanih preko atoma sumpora. <br />Termin \"halogen\" ili \"halo\", kako se ovde koristi, sam ili kao deo neke druge grupe, <br />odnosi se na hler, brom, fluor i jod. <br />Termin \"haloalkil\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, odnosi se na <br />najmanje jednu halo grupu, povezanu sa nekom alkil grupom. Primeri haloalkil grupa <br />su, ali bez ogranicavanja , trifluorometil, trifluoroetil, difluorometil i fluorometil grupe. <br />Termin \"cikloalkil\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, obuhvata ne<br />aromaticne zasicene ciklicne alkil ostatke, u kojima je alkil efinisan gore. Primeri za <br />cikloalkil, ali bez ogranicavanja, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i <br />cikloheptil. <br />Termin \"aril\", kako se ovde koristi, ukoliko se drugacije ne ukaže, obuhvata organski <br />radikal koji se izvodi iz nekog aromaticnog ugljovodonika, uklanjanjem jednog vodonika, <br />kao što su fenil , naftil, indenil i fluorenil. \"Aril\" obuhvata fuzionisane prstenaste grupe u <br />kojima je najmanje jedan prsten aromatican. <br />Termini \"heterociklican\" , \"heterocikloalkil\" i slicni termini, kako se ovde koriste, odnose <br />se na ne-aromaticne ciklicne grupe, koje sadrže jedan ili više heteroatoma, poželjno od <br />01142 B<br />2424 <br />jedan do cetiri heteroatoma, a poželjno je da se svaki bira izmedu kiseonika, sumpora i <br />azota. Heterociklicne grupe iz ovog pronalaska mogu takode da obuhvate prstenaste <br />sisteme, supstituisane sa jednim ili više okso ostataka. Primeri ne-aromaticnih <br />heterociklicnih grupa su aziriidinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, piperazinil, <br />1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, <br />tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolina, tiomorfolino, tioksanil, pirodinil, indolinil, <br />2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1 ,3-dioksolanil, pirazolinil, dihidropiranil, dihidrotienil, <br />dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-<br />azabiciklo[4.1.0]heptanil, hinolizinil, hinuklidinil, 1 ,4-dioksaspiro[4.5]decil, 1,4-<br />diokaspiro[4.4]nonil, 1 ,4-diokaspiro[4,3]oktil i 1 ,4-dioksaspiro[4.2]heptil. <br />Termin \"heteroaril\", kako se ovde koristi, odnosi se na aromaticnu grupu koja sadrži <br />jedan ili više heteroatoma (poželjno, kiseonik, sumpor i azot), poželjno od jedan do cetiri <br />heteroatoma. Multiciklicna grupa, koja sadrži jedan ili više heteroatoma, u kojoj je bar <br />jedan prsten aromatican , predstavlja \"heteroaril\" grupu. Heteroaril grupe iz ovog <br />pronalaska mogu takode da obuhvate prstenaste sisteme supstituisane sa jednim ili <br />više okso ostataka. Heteroaril grupe, koje sadrže tercijarni azot, mogu takode još biti <br />supstituisane sa kiseonikom (tj. N-oksid). Primeri heteroaril grupa su piridinil, piridazinil, <br />imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, hinolinil, izohinolinil, tetrazolil, furil, tienil, <br />izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, <br />cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil , triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, <br />furazanil , benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzooksazolil, <br />hinazolinil, hinoksalinil, nafthiridinil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, dihidroizohinolil, <br />tetrahidroizohinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolipirimidinil i azaindolil. Jasnoce radi, <br />termin heteroaril obuhvata heteroaril strukturu u spstituentu Z u Formuli l (tj. heteroaril <br />struktura koja sadrži Y). <br />Ukoliko se drugacije ne naznaci , termin \"jedan ili više\" supstituenata, ili \"najmanje jedan\" <br />supstituent, kako se ovde koristi, odnosi se na od jednog do maksimalnog moguceg <br />broja supstituenata, na osnovu broja dostupnih mesta za vezivanje. <br />01142 B<br />2525 <br />Ukoliko se drugacije ne naznaci, sve prethodne grupe, koje se izvode iz ugljovodonika, <br />mogu imati od oko 1 do oko 20 atoma ugljenika (npr. C<br />1<br />-C<br />20 <br />alkil, C<br />2<br />-C<br />20<br />alkenil, C<br />3<br />-C<br />20 <br />cikloalkil, 3- do 20-clani heterocikloalkil; C<br />6<br />-C2<br />0<br />aril, 5- do 20-clani heteroaril itd.) ili od 1 <br />do oko 15 atoma ugljenika (npr. C1-C1 s alkil , C2 -C1s alkenil, C3-C1s cikloalkil, 3- do 15-<br />clani heterocikloalkil, Cs-C1saril, 5- do 15-clani heteroaril, itd.) ili od 1 do oko 12 atoma <br />ugljenika, ili od 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika. <br />\"Trovanje neurotoksinom\" odnosi se na trovanje izazvano nekim neurotoksinom. <br />Neurotoksin je bilo koja hemikalija ili supstanca koja može izazvati smrt neurona i time <br />neurološko oštecenje . Primer neurotoksina je alkohol, koji, kada zloupotrebljavaju <br />trudne žene, može da dovede do trovanja alkoholom i neurološkog oštecenja , koje je <br />poznato kao fetusni alkoholni sindrom kod rodencadi. Drugi primeri neurotoksina su, ali <br />bez ogranicavanja , kainska kiselina, domoinska kiselina i akromelna kiselina; neki <br />pesticidi, kao što je DDT; neki insekticidi, kao što su organofosfati; isparljivi rastvaraci, <br />kao što su heksaugljenici (npr. toluen); teškimetali (npr. olovo, živa, arsen i fosfor) ; <br />aluminijum; neke hemikalije koje se koriste kao oružja, kao što su Narandžasti agens i <br />Nervni gas; i neurotoksicni antineoplasticni agensi. <br />Kako se ovde koristi, termin \"selektivni inhibitor PDE10\" odnosi se na neku supstancu, <br />na primer, neki organski moleku l, koji efikasno inhibira enzim iz familije PDE1 O, u vecoj <br />meri nego enzime iz familija POE 1-9, ili familije PDE11. U jednoj realizaciji, selektivni <br />inhibitor POE 1 O je neka supstanca, na primer neki organski molekul, koji ima vrednost <br />Ki za inhibiciju POE 1 O , koja je manja ili oko jedne desetine vrednosti Ki koju ta <br />supstanca ima za inhibiciju bilo koga drugog POE enzima. Drugim recima , ta supstanca <br />inhibira aktivnost DE 1 O u istom stepenu pri koncentraciji koja je oko jedne desetine ili <br />manja, nego koncentracija potrebna za bilo koji drugi POE enzim. <br />Obicno , supstanca se smatra da efikasno inhibira aktivnost PDE1 O ukoliko ima Ki koja <br />je manja od ili oko 1 O IJM, poželjno manja od ili oko O , 1 IJM. <br />01142 B<br />2626 <br />\"Selektivni PDE10 inhibitor\" se može identifikovati, na primer, poredenjem svojstva neke <br />supstance da inhibira aktivnost POE 1 O , prema njenom svojstvu da inhibira POE enzime <br />iz drugih POE familija. Na primer, supstanca se može testirati u pogledu njenog svojstva <br />da inhibira aktivnost PDE10, kao i PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B, <br />PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE40, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9iPDE11. <br />Termin \"tretiranje\", kao u \"postupak za tretiranje nekog poremecaja\", odnosi se na <br />uzvracanje , ublažavanje ili inhibiranje napredovanja poremecaja na koji se taj termin <br />odnosi, ili jednog ili više simptoma tog poremecaja . Kako se ovde koristi, ovaj termin <br />obuhvata takode, zavisno od stanja pacijenta, prevenciju tog poremecaja, ukljucujuci <br />prevenciju pojave tog poremecaja ili bilo kog od simptoma povezanih sa njim, kao i na <br />smanjenje ozbiljnosti poremecaja ili bilo kog od njegovih simptoma, pre nego što pocne. <br />\"Tretiranje\", kako se ovde koristi, odnosi se takode na prevenciju recidiva tog stanja. <br />Na primer, \"tretiranje šizofrenije, ili šizofrenog ili šizoafektivnog poremcaja\", kako se <br />ovde koristi, obuhvata takode tretiranje jednog ili više simptoma (pozitivne, negativne ili <br />druge povezane karakteristike) pomenutog poremecaja , na primer tretiranje manija i/ili <br />halucijancija povezanih sa njim. Drugi primeri simptoma šizofrenije i šizofrenih i <br />šizoafektivnih poremecaja obuhvataju manicni govor, afektivno suprotstavljanje, alogija, <br />anhedonija, neodgovarajuci afekt, disforicno raspoloženje (u obliku, na primer, <br />depresije, zebnje ili ljutnje) i neke indikacije kognitivne disfunkcije. <br />Termin \"sisar\", kako se ovde koristi, odnosi se na bilo kog clana klase \"sisari\", <br />ukljucujuci , ali bez ogranicavanja , humana bica , pse i macke. <br />Jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati ili samo ili u kombin'aciji sa <br />farmaceutski prihvatljivim nosacima , kao jedinstvena ili višestruka doza. Pogodni <br />farmaceutski nosaci su inertni razblaživaci ili punioci, sterilni vodeni rastvori i razni <br />organski rastvaraci . Farmaceutske kompozicije, koje se pri tome formiraju, mogu se <br />zatim jednostavno ordinirati u raznim oblicima za doziranje, kao što su tablete, praškovi, <br />pastile, tecn i preparati, sirupi, injektibilni rastvori i slicno . Opciono, farmaceutske <br />01142 B<br />2727 <br />kompozicije mogu sadržati i dodatne sastojke, kao što su agensi za aromatizaciju, <br />veziva, ekscipijenti i slicno . Tako se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu formulisati za <br />oralno, bukalno, intranazalno, parenteralno (npr. intravenozno, intramuskularno ili <br />subkutano), transdermalno (npr. flasteri) ili rektalno ordiniranje, ili u obliku pogodnom za <br />ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom. <br />Za oralno ordiniranje, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku, na primer, tableta ili <br />kapsula, dobijenih na konvencionalni nacin , sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, <br />kao što su agensi za vezivanje (npr. preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili <br />hidroksipropilmetilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum<br />fosfat); lubrikanti (npr. magnezium-stearat, talk ili silicijum-dioksid); dezintegranti (npr. <br />skrob iz krompira ili natrijum-skrobglikolat); ili agensi za vlaženje (npr. natrijum laurilsulfat). Tablete mogu biti obložene, postupcima koji su dobro poznati u stanju <br />tehnike. Tecni preparati za oralno ordiniranje mogu bitiu obliku, na primer, rastvara, <br />sirupa ili suspenzija, ili se mogu davati kao suv proizvod za konstituisanje pred upotrebu <br />sa vodom ili nekim drugim pogodnim tecnim nosacem . Ovakvi tecni preparati se mogu <br />dobiti konvencionalnim nacinima, sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su <br />agensi za suspendovanje (npr. sirup sorbitola, metilceluloza ili hidrogenovane jestive <br />masnoce) ; agensi za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija); nevodeni tecni nosaci (npr. <br />bademova ulje, uljni estri ili etilalkohol); i prezervativi (npr. metil ili propil p<br />hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). <br />Za bukalno ordiniranje, kompozicija može biti u obliku tableta ili pastila, formulisanih na <br />konvencionalan nacin. <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati za parenteralno ordiniranje <br />injekcijama, ukljucujuci tehnike konvencionalne kateterizacije i infuziju. Formulacije za <br />injekcije se mogu dati u obliku jedinicne doze; npr. u ampulama, ili u kontejnerima za <br />višestruke doze, uz dodatak prezervativa. Oni mogu biti u oblicima kao što su <br />suspenzije, rastvori, ili emulzije u uljanim ili vodenim tecnim nosacima , a mogu sadržati <br />agense za formulisanje, kao što su agensi za suspendovanje, solubilizaciju i/ili <br />01142 B<br />2828 <br />dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, za <br />rekonstituisanje pred upotrebu, sa pogodnim tecnim nosacem , npr. sterilnom, <br />apirogenom vodom. <br />Kada se traži rastvor nekog proizvoda, on se može napraviti rastvaranjem izolovanog <br />inkluzionog kompleksa u vodi (ili nekom drugom vodenom medijumu), u kolicini koja je <br />dovoljna da nastane rastvor željene jacine za oralno ili parenteralno ordiniranje <br />pacijentima. Ova jedinjenja se mogu formulisati u oblicima za doziranje sa brzim <br />dispergovanjem, koji su namenjeni oslobadanju aktivnog sastojka u usnoj šupljini. Ovi <br />se cesto formulišu korišcenjem matrica na bazi želatina, koje se brzo rastvaraju. Ovi <br />oblici za doziranje su dobro poznati i mogu se koristiti za oslobadanje veoma razlicitih <br />lekova. Oblici za doziranje sa najbržim oslobadanjem koriste želatin, kao nosac ili agens <br />za formiranje strukture. Tipicno , želatin se koristi da da dovoljnu jacinu obliku za <br />doziranje, da se spreci njegovo lomljenje prilikom uklanjanja iz pakovanja, ali kada se <br />nade u ustima, želatin dozvoljava neposredno oslobadanje oblika za doziranje. <br />Alternativno, sa istim efektom se koriste razni skrobovi. <br />Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati takode u rektalne kompozicije, kao <br />što su supozitorije ili retencione klizme, npr. kada sadrže konvencionalne osnove za <br />supozitorije, kao što je kakaobuter ili drugi gliceridi. <br />Za intranazalno ordiniranje ili ordiniranje inhalacijom, jedinjenje iz ovog pronalaska se <br />konvencionalno oslobada iz rastvara ili suspenzije, iz nekog kontejnera sa pumpom za <br />raspršivanje, koja se pritiska ili pumpa od strane pacijenta, ili kao sprej aerosola iz <br />nekog kontejnera pod pritiskom, ili nebulizatora, uz upotrebu nekog pogodnog <br />propelanta, npr. dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, <br />ugljen-dioksida ili nekog drugog pogodnog gasa. U slucaju aerosola pod pritiskom, <br />jedinicna doza se može odredivati obezbedivanjem ventila pomocu koga se oslobada <br />odmerena kolicina. Kontejner pod pritiskom ili nebulizator može sadržati neki rastvor ili <br />suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (npr. napravljeni od želatina) za <br />uptrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulisati tako da sadrže smešu <br />01142 B<br />2929 <br />prahova jedinjenja iz ovog pronalaska i pogodne praškaste osnove, kao što je laktoza ili <br />s krob. <br />Formulacije aerosola za tretman uslova navedenih gore (npr. migrene) kod presecnog <br />odraslog humanog bica , poželjno je da se podese tako da svaka odmerena doza, ili <br />\"puf' aerosola, sadrži od oko 20 mg do oko 1000 mg jedi njenja iz ovog pronalaska. <br />Ukupna dnevna doza aerosola bice unutar opsega od oko 1 OO mg do oko 1 O mg. <br />Ordiniranje ce biti nekoliko puta na dan, npr. 2, 3, 4 ili 8 puta, uzimanjem svaki put, na <br />primer, 1, 2 ili 3 doze. <br />Predvidena dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska za oralno, parenteralno, rektalno <br />ili bukalno ordiniranje prosecnom odraslom humanom bicu, za tretmana stanja <br />navedenih gore, je od oko 0,01 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko O, 1 mg do oko 200 <br />mg aktivnog sastojka formule l, po jedinicnoj dozi,koja se može ordinirati, naprimer 1 do <br />4 puta na dan. <br />Dostupni su postupci testiranja neke supstance za inhibiciju hidrolioze ciklicnog <br />nukleotida pomocu PDE10 ili POE iz drugih familija gena. Koncentracija ciklicnog <br />nukleotida kao substrata, koja se koristi u ovom testu je 1/3 koncentracije Km, što <br />dozvoljava uporedivanje vrednosti ICso za razlicite enzime. Aktivnost POE se meri <br />korišcenjem testa zasnovanog na Scintilation Proximity Assay (SPA), kao što je ranije <br />opisano (Fawcett et al. , 2000). Efekat inhibitora POE se odreduje testiranjem fiksirane <br />kolicine enzima (POE 1-11) u prisustvu promenljivih koncentracija supstance i niskog <br />substrata, kao što IC<br />50 <br />aproksimira Ki (sGMP il cAMP u odnosu 3:1 neobeleženog <br />prema sa [<br />3<br />H] obeležeim, pri koncentraciji od 1/3 Km). Konacna zapremina testa se <br />podesi na 1 OO 1-JL pomocu pufera za testiranje [50 mM Tris-HCI, pH 7,5, 8,3 m; MgCI<br />2<br />, 1 <br />mg/ml albumina govedeg seruma]. Reakcije se iniciraju sa enzimom, inkubiraju 30-60 <br />min na 30°C, dajuci <30% ishod, a završavju se dodatkom 50 1-JL itrijum-silikata na <br />perlicama SPA (Amersham) (koji sadrži 3 mM respektivni neobeleženi ciklicni nukleotid <br />za POE 9 i 11 ). Ploce se ponovo hermetizuju, pa 20 min muckaju , a zatim se ostave u <br />mraku, da se tokom 30 min perlice slegnu, pa se obavi brojanje na citacu ploca <br />01142 B<br />3030 <br />TopCount (Packard, Meriden, CT). Jedinice radioaktivnosti se mogu konvertovati u <br />procenat aktivnosti od neinhibiranog kontrolnog uzorka (1 00%), pa se nanesu prema <br />koncentraciji inhibitora, a vrednosti IC<br />50 <br />za inhibitor se dobijaju korišcenjem programa <br />\"FitCurve\" Microsoft Excel extension. <br />Korišcenjem ovakvog testa, odredeno je da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju <br />vrednost IC<br />50<br />, za inhibiciju PDE1 O , manju od oko 1 O IJM. <br />Ovaj pronalazak se odnosi takode na preparat jedinjenja formule l. Ovaj pronalazak <br />daje takode postupke za sintezu jedinjenja formule l. Na primer, ovaj pronalazak daje <br />proces za formirane jedinjenja formule l, koji se sastoji od koraka u kome reaguje <br />jedinjenje formule ll <br />sa dimetoksimetil-dimetilaminom i hidrazinom, ili supstituisanim hidrazinom (npr. , kao <br />što je R2 o-NHNH 2, gde R2 o predstavlja alkil). <br />Ovaj pronalazak daje takode proces za formiranje jedinjenja formule l, koji se sastoji od <br />koraka u kome reaguje jedinjenja formule lli <br />o <br />if <br />X R1 <br />l <br />r·:r:Nyx1 <br />Y, .& ~y 111 <br />y y <br />sa dimetil oksalatom i hidrazinom formule HET<br />2<br />-NHNH<br />2<br />. <br />01142 B<br />3131 <br />Ovaj pronalazak daje takode proces za formiranje jedinjenja formule l, koji se sastoji od <br />koraka u kome reaguje jedinjenje formule IV <br />X~~ <br />l 1 <br />f;YNyx1 <br />Y-......~y?y IV <br />sa dimetoksimetil-dimetilaminom i hidrazinom ili supstituisanim hidrazinom. <br />Ovaj pronalazak daje takode proces za formiranje jedinjenja formule l, koji se sastoji od <br />koraka u kome reaguje jedi njenje formule V <br />sa jedinjenjem formule Vl <br />11/):N~a <br />v,~ ) <br />y y <br />Vl <br />gde Q predstavlja hidroksi! ili halid. <br />DETALJNI OPIS PRONALASKA <br />Shema 1 opisuje dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska iz klase pirazola. Alkilovanje <br />supstituisanog fenola sa 2-metil hloro hinolinom daje željeni hlorid kiseline. Dodavanje <br />O,N-dimetil-hidroksilamin hidrohlorida daje Weinreb-ov amid za kuplovanje (Weinreb et <br />01142 B<br />3232 <br />al, Tet. Lett. 22(39), 3815 (1981 )). Generisanje an jona sa 4-pikolinom i LDA sledi posle <br />adicije Weinreb-ovog amida, dajuci keton. Ovaj keton se može zatim tretirati pod <br />refluksom sa dimetoksimetil-dimetilaminom uz formiranje intermedijarnog enaminona. <br />Tretman sa raznim hidrazinima daje analoge pirazola. Dobijaju se razni odnosi dva <br />izomera. Ovi izomeri se razdvoje pomocu kristalizacije, Biotage MPLC, preparativne <br />TLC ili preparativne HPLC. Ova reakdona shema je opšta za razne polazne <br />supstituisane fenole, supstituisane hinoline i supstituisane hidrazine. <br />SHEMA 1 <br />1) NaOH. MeOH. THF <br />2) Thlon)'l Chloride <br />- -<br />3) Mei'IHOMa, aeelllnlbtle <br />.. . .. .. <br />LilA. THF <br />2lNHtNHR <br />Alternativno, supstituisana pirazolska jedinjenja se mogu dobiti alkilovanjem NH <br />pirazola. Jedan skup uslova predstavlja korišcenje cezijum-karbonata kao baze, sa alkil <br />halidom kao elektrofilom, u rastvaracu , kao što je dimetilformamid. Neke reakcije <br />zahtevaju zagrevanje. <br />01142 B<br />3333 <br />SHEMA 2 <br />R-X.~C0<br />3 <br />DMfheat <br />Kao što pokazuje Shema 3, mogu se dobiti razni heterocikli iz intermedijarnog <br />enaminona. Pirimidini se mogu dobiti zagrevanjem sa supstituisanim formamidima , u <br />prisustvu etanola i natrijum-etoksida. lzoksazoli se mogu dobiti zagrevanjem enaminona <br />sa hidroksilaminom u smeši metanol/sircetna kiselina. U slucaju izoksazola, formira se <br />samo jedan izomer. Zagrevanjem sa amino pirolima, amino imidazolima ili amino <br />triazolima mogu se formirati 6-5-ciklicni sistemi. <br />SHEMA 3 <br />01142 B<br />3434 <br />U skladu sa Shemom 4, mogu se dobiti razne 4-piridil heterociklicne zamene. Metil<br />heterocikli, kao što je 3,5-dimetil-izoksazol i metil-piridazin mogu se deprotonizovati sa <br />SHEMA4 <br />l <br />Het <br />LDA, lHF <br />2:)NH~HR <br />litijum-diizopropilamidom, pa dodati Weinreb-ovom amidu (Weinreb et al., Tet. Left. 22 <br />(39), 3815 (1981 )), dajuci željeni keton. Sekvencijalni tretman sa dimetoksimetil-<br />01142 B<br />3535 <br />dimetilaminom i hidrazinom daje heterociklicne pirazole. Pirimidini i izoksazoli se mogu <br />takode dobiti kao što je pokazano u Shemi 3. <br />N-piridil-pirazoli se mogu dobiti u skladu sa Shemom 5. Polazni ketoni se dobijaju <br />alkilovanjem fenola, kao što je prikazano u Shemi 1. Tretman ovog ketona sa dimetoksi<br />metil-dimetilaminom, a zatim adicijom 4-piridil-hidrazina (videti, J. Med. Chem. 45(24), <br />5397 (2002)) daje željena jedinjenja. Druge heterociklicne supstitucije, umesto 4-piridila, <br />mogu se dobiti korišcenjem potrebnog hidrazina. <br />Acetic acid, Heat <br />SHEMA 5 <br />. _dc( <br />cd\" <br />Q <br />cdi.A <br />Kao što opisuje Shema 6, 3-supstituisani-N-piridil-pirazoli se mogu dobiti postupcima iz <br />literature. (videti, J. Med. Chem. 47, 2180 (2004)). Tretman acetofenona (dobijenog u <br />skladu sa Shemom 1) sa natrijum-metoksidom i dimetil-oksalatom daje intermedijarni <br />estar. Dodatak 4-piridil-hidrazina (videti, J. Med. Chem. 45(24), 5397 (2002)) daje <br />pirazol sa estrom u položaju 3. Ovaj estar se može konvertovati u amide hidrolizom i <br />kuplovanjem sa aminima. On se može konvertovati i u etre, redukcijom do alkohola, pa <br />alkilovanjem. Formiranje amina je moguce formiranjem amida, pa redukcijom ili <br />konverzijom u aldehid i zatim redukcionim aminovanjem. Sve ove transformacije mogu <br />obaviti oni koji su verzirani u stanju tehnike u organskoj hemiji. <br />01142 B<br />3636 <br />SHEMA 6 <br />MeO~ OMe <br />NaOMe n <br />o <br />Benzil intermedijari se mogu dobiti postupkom koji je prikazan u Shemi 1. Benzil etar se <br />može ukloniti tretmanom sa gasovitim vodonikom, u prisustvu paladijuma kao <br />katalizatora, kao što je paladijum na aktivnog uglju ili paladijum-hidroksid, u brojnim <br />rastvaracima. Zatim se taj fenol može alkilovati, koristeci benzilhlorid u acetonu, uz <br />zagrevanje i kalijum-karbonat. Za kuplovanje fenola sa alkoholima može se takode <br />koristiti Mitsunobu-ova hemija (Hughes, D.L., pod naslovom \"The Mitsunobu Reaction\", <br />u Organic Rections, Vol. 42, 1992, New York, str. 335-656). <br />SHEMA 7 <br />~Pd/C <br />HO <br />Alkylation or Mltsunobu <br />X•CorN <br />01142 B<br />3737 <br />Mnogi benzil halidi i alkoholi su komercijalno dostupni, ili su poznati u literaturi. Opšti <br />nacini pravljenja ovih intermedijara, od strane onih koji su verzirani u stanju tehnike, su <br />redukcija estra, kiseline ili aldehida, uz formiranje alkohola. Jedna opšta procedura je <br />oksidacija benzil mesta sa selen-dioksidom, dajuci aldehid, koji se zatim redukuje sa <br />natrijum-borhidridom. Benzil halid se može formirati putem halogenovanja (videti, Syn. <br />Comm. 25(21), 3427-3434 (1995)). <br />nYNY <br />~X ...X <br />R <br />X=CorN <br />SHEMA 8 <br />1)Se0<br />20 <br />140 ac <br />Oi oxane <br />2} NaBH<br />4<br />, EtOH <br />Methylene chloride <br />reflux <br />*..-yNy-'OH <br />x~x;x <br />R <br />X=CorN <br />(Y\"~ <br />X~-;)< <br />R X <br />X=Cor N <br />Analozi triazola se mogu dobiti na razne nacine. Jedan nacin je opisan u Shemi 9. <br />Tretman nekog hidrazida sa dimetilformamid-dimetilacetalom, uz formiranje <br />intermedijara, koji se zatim tretira sa nekim aminom ili anilinom, uz pomoc zagrevanja i <br />s ircetne kiseline, dajuci 1,2,4-triazole (videti, Org. Lett. §(17), 2969-2971 (2004)). <br />Regioizomerni triazoli se mogu dobiti uzajamnom izmenom funkcionalnosti u polaznim <br />materijalima. <br />01142 B<br />3838 <br />SHEMA 9 <br />MeO R1 <br />'f-aMe <br />-N <br />\\ <br />Acetic Acid, Heat <br />Drugi izomeri triazola se mogu dobiti u skladu sa Shemom 1 O , polazeci od <br />karboksamida, pa tretiranjem sa dimetilformamid dimetilacetalom i zatim dodavanjem <br />aromaticnih hidrazina. Regioizomerni triazoli se mogu dobiti uzajamnom izmenom <br />funkcionalnosti u polaznim materijalima. <br />SHEMA10 <br />~~N~ <br />~~ <br />Acellc Acid, Heat <br />lnvertovani izomer ketona sa može dobiti u skladu sa Shemom 11 (Bunting et al., <br />JACS, 11 O , 4008 (1 088)). Polazni aldehid se kupi uje sa nekim fosfonatom, dajuci <br />enaminon. Ovaj enaminon se hidrolizuje, dajuci željeni keton. Ovaj keton se može zatim <br />koristiti u skladu sa Shemom 1, 2 ili 3, dajuci željena jedinjenja. <br />01142 B<br />3939 <br />SHEMA 11 <br />H~h <br />1) ~,..OPtl KOH 27 <br />~~ ~~h o <br />2) HCIIace!Cnhrile <br />CIY'o ~ <br />Shema 12 opisuje postupak za sintezu 4,5-diaril oksazola. U ilustrovanom primeru, <br />zagrevaju se 4-benziloksi-benzaldehid i 4-metilbenzensulfinska kiselina sa formamidom, <br />dajuci, kao što je pokazano, neki supstituisani formamid . Ova transformacija je poznata <br />u literaturi (J. Med. Chem. 45, 1697 (2002)). Dehidratacija ovog formamida u reakciji <br />pomocu POCI<br />3<br />, daje tozilmetil izocijanat. Ova klasa jedinjenja se može tretirati sa <br />nekim aldehidom i bazom, dajuci neki oksazol. U ilustrovanom primeru ovaj tozilmetil<br />izocijanat se tretira sa izonikotin-aldehidom i kalijum-karbonatom. Proizvod ove reakcije <br />je neki oksazol, sa 4-benziloksifenil grupom u položaju 4 prstena oskazola i <br />supstituentom 4-piridil u položaju 5. Ovi supstituenti mogu biti supstituisani sa drugim <br />aril grupama, jednostavno korišcenjem razlicitih aril-aldehida u koracima jedan i tri ove <br />sekvencije. Otcepljivanje benzil grupe se postiže standardnim postupkom katalitickog <br />hidrogenovanja, a dobijeni fenol se lako alkiluje tretmanom sa nekim alkilhalidom, kao <br />što je 2-(hlorometil)hinolin, cezijum-fluoridom, u DMF. Ovaj postupak se ne <br />ogranicava ovim islustrovanim slucajem , pošto se relativni položaji fenil i piridil <br />prstenova mogu zameniti, a pomenuti prstenovi mogu sadržati mnoštvo aril grupa, uz <br />razne sheme supstitucije. <br />01142 B<br />4040 <br />SHEMA12 <br />H o~ <br />oyN ~ <br />Hx~ <br />y <br />Ol!n J <br />OH <br />-<br />~~ <br />oen <br />c.F.DMF <br />s <br />Shema 13 opisuje postupak dobijanja 4,5-supstituisanih oksazola, koji poseduju <br />supstituciju alkil grupe u položaju 2 oksazolskog prsten a. U ilustrovanom pri meru, 1 (4-<br />benziloksi-fenil)-2-piridin-4-il-etanon se bromuje sa bromom u sirectnoj kiselini, u skladu <br />sa tradicionalnim postupcima. <br />Dobijeni a-bromoketon se zatim tretira sa amonijum-acetatom u sircetnoj kiselini, što <br />daje metil-supstituisani prsten oksazola, kao što je opisano u patentnoj literaturi (WO <br />9513067). Ova metil grupa se može zameniti sa nekom drugom alkil grupom. Na <br />. <br />primer, supstitucija amonijum-etanolata, natrijum-etanolata i etanoinske kiseline dace <br />supstituciju sa etil grupom. Otcepljivanje benziloksi grupe se postiže standardnim <br />postupkom katalitickog hidrogenovanja, a dobijeni fenol se lako alkiluje tretmanom sa <br />nakim alkil halidom, kao što je opisano gore. Ovaj postupak nije ogranicen samo na <br />ilustrovani primer, zato što relativni položaji fenil i piridil grupe mogu biti zamenjeni, a <br />pomenuti prstenovi mogu sadržati brojne aril grupe, koje pokazuju razlicite sheme <br />supstitucije. <br />01142 B<br />4141 <br />SHEMA13 <br />6 <br />e~ <br />8 <br />B <br />7 <br />Pd(QHh <br />H~ <br />Stvaranje imina l stvaranje heterocikla je 1. Korak u Shemi 14. Jedinjenje formule 2A, <br />gde R<br />1 <br />predstavlja alkil, benzil ili alil, se kondenzuje sa 4-piridin-karboksaldehidom, u <br />rastvaracu kao što je toluen, pa se oko 40 h zagreva pod refluksom, sa prikljucenim <br />Dean-Stark aparatom, da se ukloni voda. Posle uklanjanja toluena, sirovi imin se <br />pomeša sa tozilmetil-izocijanidom i nekom bazom, kao što je kalijum-karbonat, u smeši <br />rastvaraca, kao što je 1 ,2-dimetoksietan i metanol, pa se oko 3 h zagreva pod <br />refluksom, dajuci 3A. <br />Dealkilovanje fenola je 2. Korak u Shemi 14. Ukoliko je R1 metil, dealkilovanje se može <br />obaviti sa bor-tribromidom (BBr<br />3<br />) u nekom ne-koordinacionom rastvaracu , kao što je <br />metilenhlorid, tokom 3-48 h, na 20-40°C, pri cemu je poželjno da se posle 24 h dobije <br />4A. Ukoliko je R<br />2 <br />benzil, ovo dealkilovanje se može obaviti sa anizolom, u cistoj <br />trifluorosircetnoj kiselini, tokom 3-48 h, na temperaturi oko 75°C, pri cemu je poželjno da <br />se posle 24 h dobije 4A. Ukoliko je R<br />1 <br />alil, ovo dealkilovanje se može obaviti sa nekim <br />paladijumovim katalizatiorom, kao što je bis(trifenilfosfin)dihloropaladijum ili paladijum<br />acetat, pri cemu je poželjan bis(trifenilfosfin)dihloropaladijum, sa nekim redukcionim <br />sredstvom, kao što je n-butilamonijum-formijat, u rastvaracu , kao što je tetrahidrofuran, <br />1 ,2-dihloroetan, metilenhlorid, ili neki alkanol, pri cemu je poželjan 1 ,2-dihloroetan, u <br />opsegu temperature od oko 20o c do oko 75°C, dajuci 4A. <br />01142 B<br />4242 <br />Alkilovanje fenola je 3. Korak u Shemi 14. Tretman 4A sa nekom bazom, kao što su <br />kalijum-karbonat, natrijum-karbonat, cezijum-karbonat, natrijum-hidrid ili kalijum-hidrid, <br />pri cemu su poželjni cezijum-karbonat i natrijum-hidrid, u rastvaracu , kao što su <br />tetrahidrofuran, 1 ,2-dimetoksietan, N,N-dimetilformamid, dimetilacetamid, N<br />metilpirolidinon ili dimetilsulfoksid, pri cemu su poželjni dimetilsulfoksid ili N,N<br />dimetilformamid, na temperaturi od oko 20°C do 70°C, pri cemu je poželjno 23°C, u <br />trajanju od 3-48 h, pri cemu je poželjno 24 h, daje 1A. <br />Korak 4. u Shemi 14 predstavlja deprotonizacija imidazola l elektrofilno maskiranje. <br />Tretman 3A sa nekom bazom, kao što su litijum-diizopropilamid ili litijum-2,2,6,6-<br />tetrametilpiperidin, pri cemu je poželjan litijum-diizopropilamid, u nekom rastvaracu , kao <br />što je tetrahidrofuran, na temperaturi od oko -78°C do 0°C, pri cemu je poželjno -20°C, <br />u trajanju od 5 min do 30 min, pri cemu je poželjno 1 O min, posle cega sledi adi cija <br />željenog elektrofila R3 -l , daje 38. <br />Dealkilovanje fenola je 5. Korak u Shemi 14, gde se koriste isti postupci kao što su <br />opisani u 2. Koraku gore, daje 48. <br />Alkilovanje fenola je 6. Korak u Shemi 14, gde se koriste isti postupci koji su opisani u 3. <br />Koraku gore, dajuci 1 B. <br />SHEMA14 <br />9., <br />9., <br />~~ <br />n <br />Ho-{}-tCN <br />R,~ ----m- R,o-0-'\\..N (2) (3) <br />2A 3A <br />\"\" <br />1A <br />(4) j <br />4 <br />(5} <br />4 <br />t6) <br />~ <br />Ro <br />3B 4B <br />18 <br />01142 B<br />4343 <br />Acilovanje amina je 1. Korak u Shemi 1S, kojim se formira amid. Jedinjenje 2A, u kome <br />R1 predstavlja metil, benzil ili alil, se tretira sa nekim hloridom kiseline ili sa <br />karboksilnom kiselinom, u prisustvu nekog agensa za kuplovanje, kao što je anhidrid tri<br />n-propilfosfonske kiseline ili dicikloheksil karbodiimid, pri cemu je poželjan anhidrid tri-n<br />propilfosfonske kiseline, u prisustvu neke baze, kao što su natrijum-hidroksid, kalijum- ili <br />natrijum-karbonat, trietilamin ili diizopropiletilamin, pri cemu je poželjan <br />diizoipropileteilamin, u sistemu rastvaraca , kao što su voda/metilenhlorid, <br />voda/etilacetat, etilacetat, tetrahidrofuran ili metilenhlorid, pri cemu je poželjan etilacetat, <br />na temperaturi od oko oo c do sooc, pri cemu je poželjno od oko 20o c do 30°C, dajuci <br />SA. <br />Korak 2. se sastoji od hlorovanja da bi se formirao iminhlorid, reakcije sa nekim aminom <br />da se formira amidin, pa zatim tretmanom sa kiselinom, da se formira imidazol. <br />Jedinjenje SA se tretira sa agensom za hlorovanje, kao što je PCI<br />5<br />/POCI<br />3<br />, na <br />temperaturi oko 120°C, tokom oko 4 h. Ovaj agens za hlorovanje se ukloni pod <br />vakuumom, a ovoj smeši se doda višak 1, 1-dietoksi-2-etilamina, u rastvara cu kao što je <br />izopropanol, pa se meša oko S-24 h na oko 23°C. Rastvarac se ukloni pod vakuumom, <br />pa se dodaju koncentrovana hlorovodonicna kiselina i izopropanol, a smeša se oko 24 h <br />zagreva na oko 90°C, dajuci 6A. <br />Dealkilovanje fenola je 3. Korak u Shemi 1S. Ukoliko je R<br />1 <br />metil, ovo dealkilovanje se <br />može ostvariti sa bor-tribromidom (8Br3) u nekom ne-koordinacionom rastvaracu , kao <br />što je metilenhlorid, tokom 3-48 h, pri cemu je poželjno 24 h, na temperaturi oko 20-<br />400 C, dajuci 7 A. Ukoliko R2 predstavlja benzil, ovo dealkilovanje se može ostvariti sa <br />anizolom, u cistoj trifluorosircetnoj kiselini, na temperaturi oko 7S°C, u toku 3-48 h, pri <br />cemu je poželjno 24 h, dajuci ?A. Ukoliko R<br />1 <br />predstavlja alil, ovo dealkilovanje se može <br />ostvariti sa nekim paladijumovim katalizatorom, kao što su bis(trifelilfosfin) <br />dihloropaladijum ili paladijum-acetat, pri cemu je poželjan bis(trifelilfosfin) <br />dihloropaladijum, sa nekim redukcionim sredstvom, kao što je n-butilamonijum formijat, <br />u nekom rastvaracu , kao što su tetrahidrofuran, 1 ,2-dihloroetan, metilenhlorid ili neki <br />01142 B<br />4444 <br />alkanol, pri cemu je poželjan 1 ,2-dihloroetan, u opsegu temperature od oko 20°C do <br />75°C, dajuci 7 A. <br />Alki lovanje fenola je 4. Korak u Shemi 15. Tretman 7 A sa nekom bazom, kao što su <br />kalijum-karbonat, natrijum-karbonat, cezijum-karbonat, natrijum-hidrid ili kalijum-hidrid, <br />pri cemu je poželjan cezijum-karbonat, u nekom rastvaracu , kao što su tetrahidrofuran, <br />1 ,2-dimetoksietan, N,N-dimetilfromamid, dimetil acetamid, N-metilpirolidinon ili <br />dimetilsulfoksid, pri cemu je poželjan dimetilsulfoksid, na temperaturi od oko 20°C do <br />70°C, pri cemu je poželjno 23°C, tokom 3-48 h, pri cemuje poželjno 24 h, daje 1 C. <br />SHEMA15 <br />~ ~t-eN <br />R,~HHz - R,~ .. H t --<br />(1) (2) <br />2A 5A <br />Hinolil-benzaldehid se može kuplovati sa ketonom, u prisustvu piperidina pod <br />refluksom, dajuci željeni olefin. Tretman sa hidrazinom daje NH-pirazol. Ovaj se može <br />dalje obraditi tretmanom sa natrijum-hidridom i nekim elektrofilom, kao što je metiljodid, <br />dajuci supstituisane pirazole. <br />SHEMA16 <br />+ <br />~o <br />NH2NH2 <br />co_~7N-.: <br />N l <br />;.:; \"\"' <br />...,_~ <br />01142 B<br />4545 <br />Kao što pokazuje Shema 17, ovaj alkin i jodid se mogu kuplovati Sonagashira-nim <br />kuplovanjem, a metiletar deprotektovati sa bor-tribromidom u dihlorometanu. Alkilovanje <br />ovog fenola sa 2-hlorometilhinolinom, u skladu sa postupcima opisanim gore, daje <br />krajnji intermedijar. Tretman sa trimetil-sili! azidom u hermeticnom sudu, na 70-190°C, <br />poželjno oko 150°C, u trajanju 24-72 h, daje željeni triazol. <br />SHEMA17 <br />+ <br />OPŠTA EKSPERIMENTALNA PROCEDURA <br />H~• <br />-~ .. <br />Organski rastvori su sušeni sa magnezijum- ili natrijum-sulfatom, ukoliko se drugacije <br />ne navede. Sobna temperatura je skracivana sa ST. Sistem brij 1 HPLC-MS se <br />sastojao od kolone Zorbax Bonus-RT TM 4,6x150 mm, 1 ,O ml/min, rastvarac A: MeCN; <br />rastvarac B: O, 1% mravlja kiselina u vodi, linearni gradijent 1:9, A: B do 95:5 A: B, tokom <br />10 min, uz upotrebu HPLC sistema Hewlett-Packard 1100, opremljenog sa skupom <br />dioda i detektorima mase. HPLC sistem broj 2 je koristio linearni gradijent od 3:7 A: B do <br />95:5 A:B, tokom 15 min. Kada se naznaci precišcavanje sa RP-HPLC, to znaci da je <br />korišcen Shimadzu instrument za preparativnu HPLC, opremljen sa kolonom X-Terra TM <br />50x50 mm, i rastvara cem A: acetonitril, rastvara cem B: voda, od kojih svaki sadrži O , 1% <br />trifluorosircetnu kiselinu (\"kiseli uslovi\") ili O, 1% koncentrovani amonij um-hidroksid <br />(\"bazni uslovi\"), linearni gradijent 25%-85% A: B, tokom 10 min. <br />Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak. Medutim, podrazumeva se da ovaj <br />pronalazak, kako je u celini ovde opisan i iskazan u patentnim zahtevima, nije oranicen <br />detaljima iz Primera koji slede. <br />01142 B<br />4646 <br />EKSPERIMENTALNE PROCEDURE <br />Preparat 1 <br />4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina metilestar <br />U rastvor 2-hlorometil hinolina (2 g, 9.3 mmol) u acetonu (47 ml, 0.2M) doda se 4-<br />hidroksi benzoeva kiselina metilestar (1.42g. 1.0 ekv.) i kalijum-karbonat (3.86 g, 3 <br />ekv.). Ova reakciona smeša se 16 h zagreva na 6o·c u atmosferi azota, ohladi na <br />temperaturu okoline i prespe u smešu 1 M natrijum-hidroksid (50 ml) l etilacetat (100 <br />ml), razdvoje se slojevi, a organski sloj osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. Obavi <br />se Biotage MPLC, koristeci 5-30% etil acetat/heksan sa gradijentom, u koloni 40 M, dajuci <br />naslovljenojedinjenjekaobelucvrsb.Jsupstancu(1.66g , 61%).<br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 <br />8.18 {d,J=8.7Hz, 1 H), 8.07{d,J=8.3Hz, 1 H),7.95 (M,2H),7,82 {d,J=7.9Hz, 1H),7.74 (dtJ=7.1, <br />1.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (d t J= 7.9 i 1.2 Hz, 1 H), 7. 03 {d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), <br />3.84 {s, 3 H); MS: (M+H mlz = 294.2). <br />Preparat2 <br />4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />U rastvor 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina metilestra (500 mg, 1.7 mmol) u <br />tetrahidrofuranu (8.5 ml) i metanolu (3 ml) doda se 1 M NaOH (3.4 ml, 2 ekv.). Ova <br />reakdona smeša se 16 h meša na temperab.Jri okoline. U reakcionu smešu se doda 50 ml <br />rastvara soli, pa se pH podesi na 3, sa 1 M HCI, dajuci beli talog koji se odvoji filtriranjem i osuši, <br />dajuci naslovljeno jedinjenje kao belu cvrsb.J supstancu (463 mg, 98%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, <br />DMSO) 8 8.39 {d , J=8.3 Hz, 1 H), 7.99 {m, 2H), 7.81 {M, 2H), 7.76 (dt, J=8 .3 i 1.7 <br />Hz, 1 H), 7.64 (d , J = 8.3 Hz, 1 H), 7.60 (dt, J=7.9 i 1.3 Hz, 1 H), 7.12 (M , 2H) , 5.41 <br />(s, 2 H); MS: (M+H m/z= 280 .2). <br />Preparat 3 <br />N-metoksi-N-metil-4-(hinolin 2-ilmetoksi)-benzamid <br />U rastvor 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeve kiseline (25.98 g, 93 mmol) doda se 250 <br />ml tionil hlorida, pod N2. Reakciona smeša se meša 3 h, a višak tionil hlorida se <br />ukloni pod vakuumom . Ovaj hlorid kiseline se rastvori u tetrahidrofuranu (450 ml), pa <br />01142 B<br />4747 <br />se polako dodaje trietilamin (50 ml, 4 ekv.). Doda se O,N-dimetil hidroksilamin <br />hidrohlorid (27 g, 3 ekv.), a reakcija se 18 h meša. Reakciona smeša se stavi na <br />rotouparivac da se ukloni rastvarac, raspodeli izmedu 1 M NaOH i metilenhlorida, <br />razdvoji, osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. Ovaj sirovi proizvod se filtrira <br />kroz silikagel i eluira sa 30-70% etilacetaUheksanom, dajuci naslovljeno jedinjenje <br />kao mrko ulje (26,26 g, 87%); <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), <br />8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, <br />1 H) , 7.52 (m , 1 H), 7.01 (M , 2H), 5.39 (s, 2H), 3.52 (s, 3 H) 3.31 (s, 2H); MS: (M+H <br />m/z = 323,2). <br />Preparat4 <br />2-pi rid i n-4-i 1-1-[ 4-(h i noi in-2-il metoksi)-fen ill-eta non <br />U rastvor litijum diizopropil amida (1.0 M) u tetrahidrofuranu ukapava se 4-pikolin <br />(7.55 ml, 5 ekv.), na 0°C, pod N<br />2<br />. Posle 30 min ovaj anjon se ohladi na -78°C. U <br />odvojenom balenu, okruglog dna rastvori se N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-<br />ilmetoksi)benzamid (5.0, 15.5 mmol) u tetrahidrofuranu (77 ml, 0.2M), pa ohladi na <br />-78°C, pod N2. Ovom rastvoru amida u kapima se dodaje 1,2 ekv. 4-pikolinskog <br />anjona. Posle 45 min, doda se još 1 ekv. 4-pikolinskog a nj ona. Posle još 30 min, u <br />kapima se dodaje sircetna kiselina (40 ml), a reakcija se polako zagreje na <br />temperaturu okoline. Cvrst proizvod (acetatna so) se odvoji filtriranjem, pa raspodeli <br />izmedu zasicenog natrijum-bikarbonata i dihlorometana. Razdvoje se slojevi, <br />osuše magnezijum-sulfatom, filtriraju i koncentrišu, dajuci naslovljeno jedinjenje <br />kao smedu cvrstu supstancu (4.41 g, 80%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.52 (d, <br />J=5.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.93 (m,2 H), 7.82 <br />(d, J= 8.3 Hz, 1 H) , 7. 75 (m, 1 H), 7.61 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (dt, J=7.9 i 1.0 Hz, <br />1 H), 7.23 (m, 2 H) 7.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.19 (s, 2H); MS: (M+H m/z= 355.2). <br />Preparat5 <br />3-d i meti lamino-2-pi rid in-4-i 1-1-[4-(hinolin 2-ilmetoksi)-fenill-prooenon <br />U 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil)-etanon (4.0 g, 11.3 mmol) doda se <br />dimetoksimetil-dimetilamin (1 O ml), pa se reakciona smeša 1 h zagreva pod <br />01142 B<br />4848 <br />refluksom. Koncenbisanje daje kvantitativan prinos naslovljenog jedinjenja, koje se kao takvo <br />koristi u sled ecem koraku. LC/MS: RT =1.4 min, MS: (M+ H mlz = 41 0.2). <br />Primer 1 <br />2-[ -4-( 4-pi rid i n-4-il-2 H -pi razol-3-il )-fenoksi meti ll-h ino l in <br />U ras t v or fenil}propenona (9. 57 g, 27 <br />mmol) u metanolu doda se hidrazin hidrat (3.33 g, 40.5 mmol), a reakciona smeša se 1 h <br />zagreva pod refluksom. Ispari se rastvarac dajuci beli ostatak. Ovaj ostatak se <br />opere vodom i etiletrom. Talog se rekristališe iz vruce smeše etanol/etilacetat (1 O <br />ml/g) dajuci 8.34 g naslovljenog jedinjenja (82%). <br />1<br />H NMR (400MHz, DMSO) o 8.41 <br />(m, 3 H), 8.16 (s, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.86 (s , 1 H) , 7.75 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, <br />1 H), 7.60 (t J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, <br />J=8.3 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2H); MS: (M+H m/z= 379.2). <br />Primer 2 <br />2-[4-(2-metil-4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />U rastvor 2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolina (1.72 g) u etanolu <br />(20 ml) dodaju se metilhidrazin (3.5 ml, 1.5 ekv.) i koncentrovana sumporna <br />kiselina (0.1 ml). Ova reakciona smeša se 1 h meša na temperaturi okoline , pa <br />ispari rastvarac. Ova reakciona smeša se raspodeli izmedu metilenhlorida i <br />zasicenog natrijum-bikarbonata. Razdvoje se slojevi, a organski sloj osuši <br />magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. Preparativna HPLC hromatografija daje <br />naslovljeno jedinjenje (siromašniji izomer) kao belu cvrstu supstancu (0.30 g, <br />17%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) o 8.31 (d, J=5.4Hz,2H), 8.21 (d,J=8,7Hz, 1 H), 7.80(d, <br />J=8.3Hz, 1 H),7.77(s, 1 H),7.66(m,3H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.7 <br />Hz, 2 H), 7.01 (d , J=6.2 Hz, 2H) 5.40 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 393.3) . <br />Primer 3 <br />2 -[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />U rastvor 2-[-4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolina (1 .72 g) u etanolu <br />(20 ml) dodaju se metilhidrazin (3.5 ml, 1.5 ekv.) i koncentrovana sumporna kiselina <br />01142 B<br />4949 <br />(0.1 ml). Ova reakciona s meša se 1 h meša na temperaturi okoline, pa rastvara c <br />ispari. Reakciona smeša se raspodeli izmedu metilenhlorida i zasicenog natrijum<br />bikarbonata. Razdvoje se slojevi, a organski sloj osuši magnezijum-sulfatom, <br />filtrira i koncentriše. Preparativna HPLC hromatografija daje naslovljeno jedinjenje <br />(glavni Izomer) kao bistro ulje (0.97 g, 56%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.44 {d, <br />J=5.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J=8.7 Hz , 1 H), 8.05 {d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d , J=7 .9 Hz, <br />1H), 7.70 {m, 1 H),7.66{d, J=8.7Hz, 1H), 7.54(s,1H),7.53(m, 1H),7.37(d,J=8.7Hz, 2H) 7.15 <br />{d , J=5.0, 2H), 7.00 {d, J=8.7Hz, 2H), 5.38 {s, 2H), 3.93 {s, 3H); MS: (M+H m/z = <br />393.3). <br />Primer4 <br />2-[4-(2-etil-4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4(1-metil-4-pirid in-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina , ali se zameni etilhidrazin, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H<br />NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.35 {bs, 2H), 8.23 {d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 {d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 {d, <br />J=7.4 Hz, 1 H), 7.83 {s, 1 H), 7.74 {m, 2 H), 7.57 (~ J=7.9 Hz, 1 H), 7.21 {d, J=8. 7 Hz, 2 H), 7.14 (d, <br />J=9.1 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: (M+ H <br />m/z= 407.3). <br />Primer 5 <br />2-[4-( 1-etil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3 il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura dobijanja 2-[4(1-metil-4-piridin-4-il-1 Hpirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, zamenjujuci etilhidrazin, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H<br />NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.35 (bs, 2H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 {d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.82 {d, <br />J=7.9 Hz, 1 H), 7.73 (~ J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.55 (~ J=7.9 Hz, 1 H), 7.37 <br />{d, J=9.1 Hz, 2H), 7.21 {bs, 2 H), 7.01 {d, J=8.7Hz, 2H), 5.39 {s, 2H), 4.24 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56 <br />{t, J=7.5 Hz, 3H); MS: (M+ H m/z = 407 .3). <br />Primer 6 <br />dimeti 1-(2-{ 4-piridi n-4-i 1-3-[ 4-(hi noli n 2-i l metoksi)-fen i 11-pirazol-1-i l}-e ti 1)-ami n <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-<br />01142 B<br />50so <br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenJUJUCI (2-hidrazino-etil)-dimetil-amin, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.44 (dd, J=4.6 i 1.7, Hz, 2 H), 8.18 (d, ~.3 <br />Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.55 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 <br />(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.25 (t J=6.6 Hz, 2H), <br />2.82 (t J=6.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H); MS: (M+ H f1l!Z=450.4) . <br />Primer 7 <br />dimetil-(2-{4-piridin-4-il-5-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-feni 1]-p i razol-1-i l}-e ti l )-a m i n <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci (2-hidrazino-etil)-dimetil-amin dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.35 (d , J=6.2 Hz, 2H), 8.22 <br />(d , J=8.3 Hz , 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.73 (m 2H), 7.57 (t, J=7.1 <br />Hz, 1 H) , 7.23 (m, 2H) , 7.17 (d , J=9.1 Hz, 2H), 7.00 (d , J=6.2 Hz, 2H), 5.42 (s, <br />2H) , 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66 (t J=7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H); MS: (M+H m/z=450.4). <br />Primer 8 <br />2-{4-[-piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoro-etii)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci (2,2,2-trifluoro-etil)hidrazin, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. MS: (M+ H f1llZ = 461.2). <br />Primer 9 <br />2-{4-[-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin <br />U rastvor 2-[-4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolina (26.5 g) u dimetil <br />formamidu (140 ml) dodaju se 1,1 ,1-trifluoro-2-jodo-etan (21 ml, 2.0 ekv.) i cezijum-karbonat <br />(68.3 g, 3 ekv.), pa se ova reakciona smeša 24 h zagreva na 60°C. Reakciona <br />smeša se razblaži vodom , ekstrahuje 3x metilenhloridom , osuši sa magnezijum<br />sulfatom , filtrira i koncentriše. Precišcavanje fleš hromatografijom, uz eluiranje sa <br />5% metanol/70% etilacetatlheksani, daje naslovljeno jedi njenje, 20.85 g kao 8:1 smešu <br />regioizomera. Preparativna HPLC i eluiranje sa smešom acetonitil/metanol (98:2) <br />na koloni chiraipak AD, sa protokom 430 mUmin, daje cisto naslovljeno jedinjenje, kao <br />01142 B<br />51Sl <br />slobodnu bazu, 13.4 g. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.45 (m, 2 H) , 8 .16 (d, J=8.3 <br />Hz, 1H), 8.04 (d ,J=8.3Hz, 1 H),7.96(s, 1 H),7.79(d,J=8.3Hz, 1 H),7.69(m, 1 H),7.64(d,J=8.3Hz, <br />1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2H), <br />4.75 (q, J=8.3 Hz, 2H); MS: (M+ H m/z= 427.1 ).MS: (M+H m/z= 461 .2). <br />Primer 10 <br />1 :f4-piridin-4-il-3-[4-(hionolin-2-ilmetoksi)-fenill-pirazol-1-il}-propan-2-ol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 Hpirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci 1-hidrazino-propan-2-ol, dobije se naslovljeno <br />jedin j enje. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.44 (bs, 2H), 8.20 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 8 .08 (d, <br />J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (t ..1=8.3 Hz, 1 H), 7.36 <br />(d, J=8. 7 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2H), 4.29 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.02 <br />(m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H); MS: ~H m/z= 437.2). <br />Primer 11 <br />1 ::{4-piridin-4-il-5-[4-(hinolin 2-ilmetoksi)-fenill-pirazol-1-il}-propan-2-ol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina , ali zamenjujuci 1-hidrazino-propan-2-ol, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.37 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 <br />H), 8.08 (d, ..1=8.3 Hz, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 7.75 (m 2H), 7.57 (t J=6.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 2H), <br />7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=6.2 i 1.7 Hz. 2H), 5.42 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.86 <br />(m, 1H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS: (M+H m/z= 437.3). <br />Primer 12 <br />2-[4-(2-izopropil-4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci izopropil hidrazin, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.33 (bs, 2H) , 8.24 (d , J=8.3 Hz, 1 H) , <br />8 . 08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (t J=7. 9 Hz, 1 H), 7.20 (d, .1=8.7 <br />Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS: <br />(M+ H m/z= 421.2). <br />01142 B<br />5252 <br />Primer 13 <br />2-[4-(4-piridin-4il-izoksazol-5-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Zagreva se pod refluksom 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon (200 mg, <br />0.56 mmol) u dimetoksimetil-dimetilaminu (1 ml), tokom 1 h, pa se koncentriše. Sirovi proizvod <br />se rastvori u smeši metanol/voda (3:1, 4 ml), pa se doda hidroksilamin hidrohlorid <br />(43 mg, 1.1 ekv.). Posle 1 h, doda se sircetna kiselina (0.016 ml), pa se reakcija <br />1 h zagreva pod refluksom . Ohladena na temperaturu okoline prespe se u <br />zasiceni natrijum-bikarbonat, ekstrahuje sa metilenhloridom , osuši magnezijum<br />sulfatom, filtrira i koncentriše. Biotage MPlC se obavi na koloni 25S, i eluira sa <br />3% methanol/1% amonijum-hidroksid/etilacetat 50% u heksanima, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje kao smedu cvrstu supstancu (94 mg, 45%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCh) 8 <br />8.59(dd , J=6.2 i 1.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H), 8.20 (d,J=8.3Hz, 1 H), 8.07 (d,J=8.7Hz, 1 H),7.82 <br />(d, ..1=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (dt, J=7.1 i 1.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3H), 7.28 (d, J=4.2 <br />Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H); MS: (M+H mh= 380.2). <br />Primer 14 <br />2-[4-(5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Zagreva se pod refluksom 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon (200 <br />mg) u dimetoksimetil-dimetilaminu (1 ml), tokom 1 h, pa se koncentriše. Sirova <br />reakciona smeša se rastvori u etanolu (3 ml), pa se doda formamidin hidrohlorid <br />(90 mg, 2 ekv.). U odvojeni balon se doda natrijum (40 mg) u 3 ml etanola, pa se meša 10 <br />min. Ovaj rastvor natriju!TH:!toksida se doda u reakcionu smešu, pa se 1 h zagreva pod <br />refluksom. Reakciona smeša se koncentriše i precisti pomocu Blotage MPlC hromatografije <br />na koloni 25S, i eluira sa smešom 40-1 OO% etilacetat/heksan, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (83 mg, 38%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.53(m, 3 H), 8.14 (d, J=8.7 . <br />Hz, 1 H), 8.03 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7 .9 Hz, 1 H),7.70(m, 1 H),7.58(d, J=8.7Hz, <br />1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.1 O (d, J=6.2, 2H), 6.91 (d , J=9.1 Hz, 2H), <br />5.34 (s, 2H) 2. 77 (s, 3H); MS: (M+ H m/z= 391 .2). <br />Primer 15 <br />2-[4-(2-metil-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />01142 B<br />5353 <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)fenoksimetil]<br />hinolina, ali zamenjujuci acetamidin hidrohlorid , dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 9.21 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.58(m , 2 H), 8.17 (d , <br />J=8.7 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), <br />7.52 (m, 1 H), 7.37 (m, 2H) , 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H); MS: (M+H <br />m/z = 405.2). <br />Primer 16 <br />2-[ 4-(2 -metil-6-pirid in-4-i 1-pirazolo[ 1 . S-alpi ri mid in-7 -il)-fenoksimetill-hi noi in <br />U rastvor 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]propenona (229 <br />mg, 0.56 mmol) u etanolu (3 ml) dodaju se piperidin (2 ekv.) i 5-metii-2H-pirazol-3-ilamin <br />(1 08 mg, 2 ekv.), a reakciona smeša se 3 h zagreva pod refluksom. Reakciona <br />smeša se ohladi na ST i filtrira, a proizvod opere sa etanolom i heksanom, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (96 mg , 39%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.46 (s, <br />1H), 8.30 (m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.60 (m, 1H), 7. 41 <br />(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H),5.50 (s,2H) 2.48 (s, 3H); MS: <br />(M+H m/z= 444.2). <br />Primer 17 <br />2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-[ 1 .2. 4ltriazolo[1 .5-alpirimidin-7 -il}-fenoksimetil]hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1,5-<br />a]pirimidin-7 -il)-fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci 5-metii-2H-[1 ,2,4]triazol-3-<br />ilamin, dobije se naslovljeno jedi njenje. <br />1<br />1 H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.75 (s, 1 H), <br />8.55 (m, 2H), 8.21(d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.73 (m, 1 H), <br />7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.42 (d, J=8. 7, 2H), 7.08 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); <br />MS: (M+H m/z = 445.2). <br />Preparat 6 <br />2-piridazin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenill-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil)<br />etanona, ali zamenjujuci 4-metil piridazin sa 4-pikolinom, dobije se naslovljeno <br />01142 B<br />5454 <br />jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 9.12 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J=8 .7 <br />Hz, 2.1 H), 8.20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1 H), <br />7.76 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8 .3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=5.4 i 2.5 Hz, 1 H), <br />7. 09 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); MS: (M+ H m/z= 356.2). <br />Preparat 7 <br />3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenill-propenon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-<br />ilmetoksi)-fenil]-propenona, ali zamenjujuci 2-piridazin-4-il-1-[4-(honolin-2-<br />ilmetoksi)-fenil]etanon, dobije se naslovljeno jedinjenje. LC/MS : RT=1.8 min, <br />MS: (M+H m/z=411.2). <br />Primer 18 <br />2-[4-(4-piridazin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[-4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci 3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4-(hinolin-2-<br />ilmetoksi)-fenil]-propenon , dobije se naslovljeno jedinjenje kao bela cvrsta <br />supstanca. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 9.11 (s, 1H), 9.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.34(d, <br />J=8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8 .7 Hz, 1H), 7.89 (m 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (m, 2 H), <br />7.61 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7, 2H), 5.49 (s, 2H); <br />MS: (M+H m/z = 380.2). <br />Primer 19 <br />2-[4-( 1-metil-4-pi rid az i n-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 Hpirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci 3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1-[4(h i n oi i n-2-<br />ilmetoksi)-fenil]-propenon , dobije se naslovljeno jedinjenje kao bela cvrsta <br />supstanca. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J=5.4 Hz, 1 H), <br />8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.73 (~ J=7.1 Hz , 1 H), <br />7.67 (m , 2H) , 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.34 (d , J=9.1 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (d , <br />J=6.6 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2H) 3.97 (s. 3H); MS: (M+H m/z= 394.2). <br />01142 B<br />55ss <br />Primer 20 <br />2-[4-(2-metil-4-piridazin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-<br />il)fenoksimetil]hinolina, ali zamenjujuci 3-dimetilamino-2-piridazin-4-il-1 -[4-(hinolin-2-<br />ilmetoksi)-fenil]-propenon, dobije se naslovljeno jedinjenje kao bela cvrsta <br />supstanca. <br />1<br />H NMR(400MHz,COCb) 8 8.99(d, J=2.5Hz, 1H),8.90(d, J=5.4Hz, 1H), 8.24(d , <br />J=8. 7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8. 7 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7.1 <br />Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), <br />7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.11 (m, 1 H), 5.43 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); MS: (M+H m/z = <br />394.2). <br />Primer 21 <br />2-[-4-(4-pirimidin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[-4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)fenoksimetil]<br />hinolina i obavljanjem potrebnih hemijskih supstitudja, dobije se naslovljeno jedinjenje kao bela <br />cvrsta supstanca. LCIMS: RT =1 .8 min, MS: (M+H m/z= 380.2). <br />Primer22 <br />2-[4-(4-piridazin-3-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[-4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, i obave potrebne hemijske supstitucije, dobije se naslovljeno <br />jedi njenje kao bela cvrsta supstanca. LCMS: RT=1.7 min, MS: (M+ H m/z= 380.2). <br />Preparata <br />2 -(3-metil-izoksazol-5-i 1)-1-[4-(hi n oi in-2-ilmetoksi)-fenill-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]<br />etanona, ali zamenjujuci 3,5-dimetilizoksazol sa 4-pikolinom, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje LC/MS: RT=2.3 min, MS: (M+H m/z = 359.2). <br />Preparat 9 <br />3-d i meti lam i no-2 -(3-meti 1-izoksazol-5-il )-1-[ 4-(hi noi i n-2-il metoksi)-fenil)propenon <br />01142 B<br />5656 <br />Sledi se procedura za dobijanje 3-dimetilamino-2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />fenil]-propenona, ali 2-(3-metil-izoksazol-5-il)-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon <br />daje naslovljeno jedinjenje LC/MS: RT=2.1 min, MS: (M+H m/z = 414.2). <br />Primer23 <br />2-{4-[4-(3-metil-izoksazol-5-ii)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[-4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)fenoksimetil]<br />hinolina, ali zamenJUJUCI 3-dimetilamino-2-(3-metil-izoksazol-5-il)-1-[4(hinolin-2-<br />ilmetoksi)-fenil]-propenon, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, <br />CDCI3) 8 8.23 (d, J--8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.74 <br />(m, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (~ J=6.6 Hz, 2 H), 7.46 (d , J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J=8.7 <br />Hz, 2H), 5.88 (s, 1 H), 5.42 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 383.2). <br />Primer24 <br />2-{4-[2-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-ii)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci 3-dimetilamino-2-(3-metil-izoksazol-5-il)-1-[4-<br />(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-propenon, dobije se naslovljeno jedinjenje kao bela cvrsta supstanca. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8 .3 Hz, 1 H), 7.89 <br />(s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (m, 2H), 7.57 (~ J=7.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 726 (d, J=10.4 Hz, <br />2H), 7.16 (d. J=8. 7 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 397.2). <br />Primer25 <br />2-{4-[ 1-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-il)-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-ii-1H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali zamenjujuci 3-dimetilamino-2-(3-metil-izoksazol-5-il)-1-[4-<br />(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-propenon, dobije se naslovljeno jedinjenje kao bela cvrsta supstanca. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.18 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.81 <br />(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (~ J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.1 <br />Hz, 1H), 7.48 (d, 8.7 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8. 7 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.20 (s, <br />3H); MS: (M+H m/z = 397.2). <br />01142 B<br />5757 <br />Primer26 <br />2-{4-[2-metil-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-pirimidin-4-ill-fenoksimetil}-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]<br />hinolina, ali zamenjujuci acetamidin hidrohlorid i 3-dimetilamino-2-(3-metil-izoksazol-5-il)-<br />1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-propenon, dobije se naslovljeno jedinjenje kao <br />hidrohloridna so. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.87 (s, 1 H), 8.18 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, <br />J=8.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.53 t J=B.6 Hz, 1 <br />H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.79 (s, 1 H), 5.40 (s, 2H), 2. 78 (s, 3H), 2.23 (s, <br />3H); MS: (M+H m/z = 409.2). <br />Pre p arat 1 O <br />1-[ 4-(hinolin-2-il metoksi)-fenil]-etanon <br />U rastvor 2-hlorometil hinolina (2.5 g, 14 mmol) u acetonu (47 ml) dodaju se 4-<br />hidroksi acetoefnon (1 .92 g, 1.0 ekv.) i kalijum-karbonat (2.5 g, 2 ekv.). Reakciona <br />smeša se 16 h zagreva na 6o'c , u atmosferi azota, ohladi na temperaturu <br />okoline i prespe u smešu 1 M natrijum-hidroksid (50 miL) l etilacetat (100 ml). Razdvoje se <br />slojevi, a organski sloj osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. Biotage <br />MPLC je obavljen korišcenjem gradijenta u smeši 5-40% etilacetat/heksan u <br />koloni 40 M, dajuci naslovljeno jedi njenje kao belu cvrstu supstancu (2.75 g, 71 %). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.19 (d , J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 , 1 H), 7.91 (m, <br />2H), 7.82 (dd, J--8.3 i 1.3 Hz, 1 H), 7.73 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.54 (t J=7.1 Hz, 1 <br />H),7.06(m,2H),5.42(s,2H),2.51 (s,3 H); MS: (M+H m/z= 278.3). <br />Preparat 11 <br />3-dimetilamino-1-[4-(hinolin 2-ilmetoksi)-fenil]-propenon <br />Meša se 1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon (1 .0 g, 3.61 mmol) u dimetoksimetil<br />dimetilaminu (5 ml), pa se 18 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se se <br />ohladi na ST pa se formira smedi talog. Ovaj se filtrira i opere etiletrom, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (840 mg, 71 %). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.39 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 <br />(m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (d . <br />J=8.7 Hz, 2 H), 5. 77 (d , J= 12.0 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.07 (bs, 3 H), 2.84 (bs, 3H); MS: <br />01142 B<br />5858 <br />(M+H m/z= 333.3). <br />Primer 27 <br />2-[4-(2-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />U rastvor 3-dimetilamino-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-propenona (46 mg) u <br />etanolu (0.7 ml) dodaju se voda (0.7 ml), sircetna kiselina (0.05 ml) i 4-piridil <br />hidrazin (25 mg, 1 ekv.). Reakciona smeša se 3 h zagreva na 1 OOO C, ohladi na <br />ST, prespe u 1 M NaOH , ekstrahuje hloroformom, osuši magnezijum-sulfatom, <br />filtrira i koncentriše. Biotage MPlC se obavi na koloni 25S , uz eluiranje sa <br />20-80% etilacetat/heksan, dajuci naslovljeno jedinjenje kao tamnu cvrstu supstancu (31 <br />mg, 61 %). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.51 (bs, 2H), 8.24 (d, J--8. 7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.7 <br />Hz, 2H),7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (m, 2H) , 7.69 (d, J=8 .7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1 Hz, <br />1 H), 7.32 (bs, 2H) , 7.19 (d , J=6.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J= 6.6, 2H), 5.40 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), <br />5.42 (s, 2H); MS: (M+H m/z= 379.2) . <br />Primer 28 <br />2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il[1 .2.4ltriazol-4-il)-fenoksimetill-hinolin <br />U rastvor izonikotin hidrazida (1.048, 1.12 ekv.) u acetonitrilu (30 ml) doda se <br />N,N-dimetilacetamid dimetilacetal (1 .1 ekv.), pa se reakciona smeša 3 h zagreva na <br />50°C. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu okoline i koncentriše. Doda se 4-<br />(hinolin-2-ilmetoksi)-fenilamin (1. 70 g), zajedno sa sircetnom kiselinom (30 ml), a <br />reakciona smeša se 3 h zagreva pod refluksom i ohladi na temperaturu okoline. <br />Reakciona smeša se koncentriše na rotouparivacu , pa precisti pomocu kombi-fleš MPlC, <br />dajuci naslovljeno jedinjenje kao smedu cvrstu supstancu (56%).<br />1<br />H NMR (400 MHz, CDC1<br />3<br />) 8 <br />8.51 (d , J=6.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.9 <br />Hz, 1 H), 7.76 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8. 7 Hz, 1 H), 7.58 (t J=7.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.2 Hz, <br />2H), 7.17 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 2.31 (s, 3H); MS: (M+H <br />m/z= 394.3) . <br />Preparat 12 <br />4-benziloksi-N-metoksi-N-metil-benzamid <br />01142 B<br />5959 <br />Kada se sledi procedura za dobijanje N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzamida, ali supstituišuci 4-benziloksi benzoevu kiselinu, dobije se naslovljeno jedinjenje kao <br />supstanca nalik vosku. MS: (M+H m/z = 272.3). <br />Preparat 13 <br />1-(4-benziloksi-fenil)-2-piridin-4-il-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]<br />etanona, ali supstituišuci 4-benziloksi-N-metoksi-N-metil-benzamid, dobije se <br />naslovljeno jedi njenje. MS: (M+H m/z= 304.2). <br />Preparat 14 <br />4-[3-( 4-benziloksi-feni l)-1-metii-4H-pirazol-4-il]-piridin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 1-(4-benziloksi-fenil)-2-piridin-4-il-etanon, <br />dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+ H m/z= 342.2). <br />Preparat 15 <br />4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenol <br />U rastvor 4-[3-(4-benziloksi-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il]-piridina (1.28 g) u smeš i <br />etanol (50 ml) l etilacetat (50 ml), u Parr-ovom aparatu, doda se paladijum<br />hidroksid (500 mg). Parr-ov aparat se šaržira sa 2,8 bar H<br />2<br />, pa 6 h mucka . <br />Reakciona smeša se filtrira i koncentriše. MPlC Biotage hromatografija, uz <br />eluiranje sa metanol (17%) l hloroformom, daje naslovljeno jedinjenje (860 mg, <br />91 %). <br />1 <br />H NMR (400 MHz, DMSO) 8 9.53 (s, 1 H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.15 (m, <br />4H), 6. 72 (d , J=8. 7 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 252.2). <br />Primer 29 <br />2-[4-(1-metil-4-piridin-4 il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinoksalin <br />U rastvor 4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenola (50 mg) u dioksanu (2 ml) <br />dodaju se trifenilfosfin (84 mg), hinoksalin-2-il-metanol (48 mg) i di-t-butil-aza<br />dikarboksilat (73 mg), pa se reakciona smeša 18 h zagreva na 60°C. Reakciona <br />01142 B<br />6060 <br />smeša se prespe u 1 M NaOH , ekstra huje 3x metilenhloridom , osuši <br />magnezijum-sulfatom , filtrira i koncentriše. Precišcavanje pomocu MPLC Biotage <br />hromatografije daje naslovljeno jedinjenje (54 mg, 67%). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 9.09 (s, <br />1 H), 8.45 {d, J=6.2 Hz, 2H), 8.10 (m, 2 H), 7.77 (m, 2H), 7.55 {s, 1 H), 7.37 {d, J=9.1 Hz, 2H) , <br />7.10 {d , J=6.9 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.7 Hz ,2H), 5.41 {s, 2 H), 3.94 (s, 3H); MS: (M+ H m/z= <br />394.4) . <br />Primer 30 <br />7 -hloro-2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin h id roqenhlorid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />metilestra, ali supstituišuci 4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenol i 7 -hloro-2 -h l o rometil hinolin, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, DMSO) 8 8.66 {d , <br />J=6 .6 Hz, 2H) , 8.54 {s, 1 H), 8.47 (d , J=8.3 Hz, 2H), 8.04 {m, 2H) , 7.70 (m , 2H) , <br />7.65 {m, 1 H), 7.36 {d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 {d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 {s, 2H), 3.90 {s, 3 H); MS: (M+ H <br />mlz=427.1). <br />Primer 31 <br />6-fluoro-2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin hidrogenhlorid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 7-hloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-ii-1H-pirazol-3-<br />il)-fenoksimetil]-hinolin hidrogenhlorida, ali supstituišuci 2-hlorometil-6-fl u oro-hi n o l i n, d ob ije <br />se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, DMSO) 8 8.67 (d , J=6.6 Hz, 2H), <br />8.55 {s, 1 H), 8.42 {d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H),7.82 (m, 1H),7.71 (m, 4H),7.36 (d, J=8.7 Hz, <br />2H), 7.12 {d, J=8.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.91 {s, 3 H); MS: (M+H m/z= 411 .2) . <br />Preparat 16 <br />3-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina hinolin-2-ilmetilestar <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />metilestra, ali supstituišuci 3-fluoro-4-hidroksi-benzoevu kiselinu, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z = 439.0). <br />Preparat 17 <br />01142 B<br />6161 <br />3-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeve kiseline, ali <br />supstituišuc i 3-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoevu kiselinu hinolin-2-ilmetilestar, <br />dobije se naslovljeno jedinjenje: MS: (M+H m/z = 298.2). <br />Preparat 18 <br />3-fluoro-N-metoksii-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzamida, ali supstituišuci 3-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoevu kiselinu, dobije <br />se naslovljeno jedi njenje. MS: (M+H m/z= 341.2). <br />Preparat 19 <br />1-[3-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenill-2-piridin-4-il-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-7 -[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]<br />etanona, ali supstituišuci 3-fluoro-N-metoksii-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid, <br />dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z = 373.1 ). <br />Primer 32 <br />2-[2-fluoro-4-( 4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[-4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]<br />hinolina, ali supstituišuci 1-[3-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanon, <br />dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.47 (bs, 2H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, <br />1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.54 (t J=7.1 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.07 (m, 2 H), <br />5.42 (s, 2 H); MS: (M+H m/z= 397.0). <br />Primer 33 <br />2-[2-fluoro-4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hi noli n <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 1-[3-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]-2-piridin-<br />4-il-ethanon , dobije se naslovljeno jedi njenje. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.47 (d, <br />J=6.2 Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J--8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), <br />01142 B<br />6262 <br />7.55 (m, 2H), 7.16 (m, 2 H), 7.07 {m, 1H), 6.99 {m, 2H), 5.45 {s, 2 H), 3.95 (s, 3H); MS: <br />(M+H m/z = 411 .0). <br />Preparat20 <br />2.3-difluoro-4-(hinolin 2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina hinolin 2-il metil estar <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)benzoeva kiselina <br />metilestra, ali supstituišuci 2,3-difluoro-4-hidroksi-benzoevu kiselinu, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. MS: (M+H m/z= 457.1 ). <br />Preparat21 <br />2,3-difluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeve kiseline, ali <br />supstituišuci 2,3-difluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina hinolin-2-il <br />metilestar, dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z =.316.1). <br />Preparat22 <br />2,3-difluoro-N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzamida, ali supstituišuci 2,3-difluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoevu kiselinu, <br />dobije se naslovljeno jedi njenje, MS: (M+H m/z= 359.1). <br />Preparat 23 <br />1-[2,3-difluoro-4-{hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]<br />etanona, ali supstituišuci 2,3-difluoro-N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzamid, dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+ H m/z = 391.1 ). <br />Primer 34 <br />2-[2, 3-d i fl uoro-4-( 1-metil-4-pirid i n-4-i 1-1 H-pi razol-3-i 1)-fenoksimetil]-hi noli n <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil)-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksi metil]-hinoli na, ali su ps titu iš uci 1-[2, 3-difluoro-4-(hi nolin-2-ilmetoksi)-feni 1]-2-<br />01142 B<br />6363 <br />piridin-4-il-etanon, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 <br />8.44 (bs, 2H) , 8.22 (d , J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7 .9 Hz, <br />1H), 7.70 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7. f:f3 (~ J=7.9 Hz, 1 H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 1 H), 5.48 (s, 2 H); <br />MS: (M+H m/z= 429.1 ). <br />Preparat 24 <br />2-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina hinolin 2-il metilestar <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />metilestra, ali supstituišuci 2-fluoro-4-hidroksi-benzoevu kiselinu , dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z= 439.0) . <br />Preparat 25 <br />2-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksil)-benzoeva kiselina <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeve kiseline, ali supstituišuci <br />2-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina hinolin-2-il metilestar, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+ H m/z= 298 .2) . <br />Preparat 26 <br />2-fluoro-n-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzamida, ali supstituišuci 2-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksii)benzoevu kiselinu, dobije <br />se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z = 341 .2). <br />Preparat 27 <br />1 :{2-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil}-2-piridin-4 il-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]<br />etanona, ali supstituišuci 2-fluoro-n-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid, <br />dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z= 373.0). <br />Primer 35 <br />2-[3-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />01142 B<br />6464 <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[-4-(4-piridin-4ii-2H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuc i 1-{2-fluoro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil}-2-<br />piridin-4-il-etanon, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 <br />8.47 {d , J=6.5 Hz, 2H), 8.22 {d, ..1=8.3 Hz, 1H), 8.08 {d, ..1=8.7 Hz, 1H), 7.84 {s, 1 H), 7.82 (m,1 H), <br />7.74 (m,1 H), 7.65 {d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 {m, 1 H), 7.25 {m, 1 H), 7.18 {d, J=6.2 Hz, <br />2H), 6.85 {d , J=1 0.9 Hz, 2H) , 5.38 (s, 2H); MS: (M+H m/z= 397.2). <br />Preparat28 <br />4-(hinolin 2-ilmetoksi)-benzaldehid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />metilestra, ali supst ituišuci 4-hidroksi-benzaldehid, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. MS: (M+H m/z= 264.2). <br />Preparat29 <br />1-piridin-4-il-2-[4-(hinolin 2-ilmetoksi)-fenil]-etanon <br />U rastvor 4-piridin karboksaldehida (10.8 g) u 2-propanolu (50 ml) doda se anilin (9.3g). Posle <br />15 min, filtrira se proizvod, fenil-piridin-4-ilmetilen-amin (68%), pa se koristi ovako <br />sirov. U rastvor ovog imina u etanolu (35ml) doda se bifenilfosfit (13.1 ml), pa se <br />meša 1 h. Doda se etiletar (200 ml), pa se filtrira (fenilaminopiridin-4-il-metil-fosfonska kiselina <br />bifenilestar(5.06g).Ovajfosfonskiestar(0.98 g) u THF (25ml) se meša na -4o 'c, pod <br />N2. Doda se rastvor KOH/metanol (0.146 g l 1 0%), a zatim 4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzaldehid (0.62 g). Ova sirova reakciona smeša se 1 h zagreva na temperaturi <br />okoline, pa se koncentriše. Ovaj sirovi proizvod se 1 h meša u smeši acetonitril (1 <br />ml) l 1 ml konc. H Cl , tretira sa zasicenim natrijum-bikarbonatom, ekstrahuje sa <br />hloroformom , osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. Precišcavanje <br />pomocu kombi-fleš MPlC daje naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z =355.1 ). <br />Primer36 <br />2-[4-(5-piridin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Zagreva se 2 h pod refluksom 1-piridin-4-il-2-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon <br />(168 mg) i dietoksimetil-dimetilamin (1 ml). Reakciona smeša se koncentriše, <br />01142 B<br />6565 <br />rastvori u metanolu (1 ml), pa doda hidrazin hidrat (0.023 ml), a reakciona smeša <br />se 1 h zagreva na 65·c. Reakciona smeša se koncentriše, pa precisti pomocu <br />kombi-fleš MPlC hromatografije, dajuci naslovljeno jedinjenje (90%). <br />1<br />H NMR (400 <br />MHz, CDCI3) 8 8.37 (bs, 2H), 8.18 (d, J-=8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, .1=8. 7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), <br />7.66 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, <br />2H), 5.29 (s, 2H); MS: (M+H m/z= 379.2). <br />Primer 37 <br />2-[4-( 1-metil-5-pirid in-4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-1 H-pirazol-4-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci metil hidrazin, dobije se naslovljeno jedinjenje <br />i 2-[4-(1-metil-3-piridirn4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, <br />CDCI<br />3<br />) o 8.66 (bs, 2H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, <br />J=8. 3 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.53 (~ J=7.1 Hz, 1 H), 7.21 (m, 2 H),7.03 (d, J=9.1 Hz, <br />2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS: (M+H mlz = 393.2). <br />Primer 38 <br />2-[4-( 1-metil-3-pirid in-4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-1 H-pirazol-4-il)fenoksimetil]<br />hinolina, ali supstituišuci metil hidrazin, dobije se naslovljeno jedinjenje i 2-[4-(1-<br />metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 <br />8.49 (bs, 2H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 <br />H), 7.74 (m, 2 H), 7.55 (~ J=7.1 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.17 (d, .1=8.7 Hz, 2H),7.00 (d, <br />J=8.7Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 393.2). <br />Primer 39 <br />2-metil-1-{4-piridi n-4-il-3-[4-(hinolin-2-i lmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 1-hidrazino-2-metil-propan-2-ol, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) o 8.47 (d, J=6 .2 Hz, 2H), 8.19 <br />(d, .1=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J-=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.74 (~ J-=8.3 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.7 <br />01142 B<br />6666 <br />Hz, 1 H), 7.62 (s,1 H), 7.55 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8. 7 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, <br />2H), 5.39 (s, 2H) 4.09 (s, 2H), 1.23 (s, 2H); MS: (~H m/z= 451.2). <br />Primer 40 <br />2-metil-1-{4-piridin-4-il-5-[4-(hinolin 2-ilmetoksi)-fenill-pirazol-1-il}-propan 2-ol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 1-hidrazino-2-metil-propan-2-ol, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.24 <br />(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (d , J=9.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J=7 .9 Hz, 1H), <br />7.76 (m, 1 H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 4 H), 7.00 (d , J=6.2 Hz, 2H) , 5.42 (s, 2H) <br />3.89 (s, 2H), 1.04 (s, 6H) ; MS: (M+H m/z= 451 .2). <br />Primer 41 <br />(R)-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-il metoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci (R)-1-hidrazino-propan-2-ol, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.42 (m, 2H), 8.18 (d , J=8.3 Hz, <br />1H), 8.06 (d,J=8.4Hz, 1 H),7.81 (d,J=8.3Hz, 1 H),7.73(m, 1 H),7.66(d,J=8.7Hz, 1 H),7.61 (s, 1 H), <br />7.54 (m, 1 H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8. 7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.30 (m, 1 H), <br />4.21 (dd, J=13.8 i 2.5 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=13.8 i 7.9 Hz, 1 H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H); MS: (M+ H <br />m/z= 437.2). <br />Primer 42 <br />(S)-1-{ 4-piridin-4-i 1-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan 2-ol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci (S)-1-hidrazino-propan-2-ol, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.42 (m, 2H) , 8.18 (d, J=8.3 <br />Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.73 (m,1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.61 <br />(s, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) 5.37 (s, 2H), 4.30 <br />(m, 1 H), 4.21 (dd, J=13.6 i 2.5 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=13.6 i 7.9 Hz, 1 H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H); MS: <br />(M+H m/z= 437.2). <br />01142 B<br />6767 <br />Primer 43 <br />2-[4-( 1-izopropil-4-piridin-4-il-1 H-pi razol-3-il)-fenoksimetil]-hi nolin <br />U rastvor 2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil)-hinolina (0.075 g) u <br />dimetilformamidu (2 ml) dodaju se cezijum-karbonat (0.098 g) i 2-jodo propan <br />(0.030 ml) , pa se reakciona smeša 72 h zagreva na so\"c. Reakciona smeša <br />se prespe u vodu i ekstrahuje sa metilenhloridom, osuši magnezijum-sulfatom, <br />filtrira i koncentriše. Precišcavanje pomocu preparativne TlC , i eluiranje sa <br />smešom 2% metanol l 1 % zasiceni amonijum-hidroksid l S7% etilacetat l 30% <br />heksan, daje naslovljeno jedi njenje (SO mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.43 (d, <br />J=B.2 Hz, 2 H), 8.1S (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), <br />7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, <br />2H), S.99 (d, J--8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H) 4.51 (m , 1 H), 1.54 (d , J=S.S Hz, SH); MS: (M+H <br />m/z = 421 .2). <br />Primer 44 <br />2-[ 4-( 1-izobutil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4(1-izopropil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-<br />il)fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 1-jodo-2-metil-propan, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.44 (m, 2H), 8.18 (d, J=8 . 7 Hz, 1 H), <br />8.0S (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=6.S Hz, 1 H), 7.73 (t J=6.S Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), <br />7.38 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H) 3.93 (d, J=7.5 Hz, 2 H), <br />4.29 (m, 1 H), 0.95 (d, J=6.S Hz, SH); MS: (M+H mlz = 435.2). <br />Primer 45 <br />2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-[1 .8lnafthiridin <br />U rastvor 4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenola (72 mg) u 1.5 ml dioksana, <br />dodaju se bifenilfosfin (121 mg), [1 ,8]nafthiridin-2-il-metanol (S9 mg) i di-t-butil<br />diazakarboksalat (10S mg), pa se reakciona smeša 24 h zagreva na so\"c. <br />Reakciona smeša se prespe u 1 M NaOH, ekstrahuje sa metilenhloridom, <br />osuši magnezijum-sulfatom i koncentriše. Precišcavanje pomocu preparativne <br />TlC i eluiranje sa smešom 15% metanol l 70% etilacetat /15% heksani, daje <br />01142 B<br />6868 <br />naslovljeno jedinjenje (9.8 mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) o 9.13 (dd, J=4.2 i 1.7 <br />Hz, 1 H), 8.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.5 i 2.1 Hz, 1 H), 7.79 <br />(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (m, 1 H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (d, <br />J=8.7 Hz, 2 H), 5.47 (s, 2H) 3.94 (s, 3 H); MS: (M+H m/z= 394.0). <br />Preparat 30 <br />4(2-hinolin 2-il-etil)-benzoeva kiselina metilestar <br />U rastvor 4-[trifenil-fofanil)metil]-benzoeva kiselina metilestra (1.87 g) u THF (16 <br />ml) u atmosferi azota, na O O C, doda se natrijum-hidrid (165 mg (60%)). Posle 30 min, <br />doda se hinolin-2-karbaldehid (0.50g), pa se reakcija 2 h meša na temperaturi <br />okoline. Reakdona smeša se tretira sa zasicenim rastvorom soli, ekstrahuje sa hloroformom, <br />osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše, dajuci sirovi alken. Ovaj sirovi <br />proizvod se prebaci u etanol (15ml), pa u Parr-ovu muckalicu sa paladijum<br />hidroksidom (200 mg) kao katalizatorom, pod 0,70 bar H2. Posle 40 min, reakdona <br />smeša se filtrira kroz Celite i koncentriše. Pomocu Biotage MPlC hromatografije i <br />eluiranje sa smeš om 10-20% etilacetat/heksan, dobije se naslovljeno jedi njenje. MS: <br />(M+H m/z = 292.1 ). <br />Preparat 31 <br />4-(2-hinolin-2-il-etil)-benzoeva kiselina <br />U rastvor 4-(2-hinolin-2-il-etil)benzoeva kiselina metilestra (680 mg) u smeši THF <br />(11 ml) l metanol (3 ml) doda se 1 M rastvor natrijum-hidroksida (4.67 ml). <br />Reakciona smeša se 4 h meša, pa se pH podesi na 3. Beli talog se filtrira, dajuci <br />naslovljeno jedi njenje (550 mg, 86%). MS: (M+H m/z= 278.1). <br />Preparat32 <br />N-metoksi-N-metil-4-(2-hinolin-2-il-etil)-benzamid <br />U rastvor 4-(2-hinolin-2-il-etil benzoeve kiseline (530 mg) u smeši dioksan 5 <br />ml l acetonitril 5 ml dodaju se trietilamin (0.60 ml) i O,N-dimetil-hidroksilamin <br />hidrogenhlorid (240 mg). Posle 72h, reakciona smeša se prespe u 1 M rastvor <br />natrijum-hidroksida, ekstrahuje sa hloroformom, osuši magnezijum-sulfatom, <br />01142 B<br />6969 <br />filtrira i koncentriše. Biotage MPlC hromatografija i eluiranje sa 20-50% etilacetatom daje <br />naslovljeno jed injen je (516 mg, 88%). MS: (M+H m/z= 321.1 ). <br />Preparat33 <br />2-piridin-4-il-1-[4-(2-hinolin 2-il-etil)-fenill-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]-etanona, <br />ali supstituišuci N-metoksi-N-metil-4-(2-hinolin-2-il-etil)benzamid, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. MS: (M+H m/z = 353.1 ). <br />Primer46 <br />2-{2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenill-etil}-hinolin <br />Dodaju se u 2-piridin-4-il-1-[4-(2-hinolin-2-il-etil)-fenil]-etanon (53 mg) 3 ml dietoksimetil-dimetil<br />amina, pa se reakciona smeša zagreva na 1oo\"c. Posle 3h, reakciona smeša se <br />koncentriše, pa se dodaju metanol (3 ml) i hidrazin (0.02 ml). Reakciona smeša se <br />3 h zagreva na 60°C, pa koncentriše. Precišcavanje sa Biotage MPlC i eluiranje sa <br />smešom 1-3% metanol l 0.5% zasiceni amonijum-hidroksid u hloroformu daje <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.47 {d, J=6.2 Hz, 2H), 8.05 {d, J=8.3 Hz, <br />2 H), 7.80{s, 1H), 7.78 {d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.51 {t, J=7.1 Hz, 1H), 7.32 {d, J=8.3 <br />Hz, 2 H), 7.24{m, 3H), 7.19 {d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 {m, 2H), 3.22 {m, 2H); MS: (M+H m/z= 377.1). <br />Primer 47 <br />2-{2-[ 4-( 1-metil-4-pi rid in-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-hi nolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-hinolina, ali <br />supstituišuci metil hidrazin, dobije se naslovljeno jedi njenje. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) <br />8 8.45 {d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=10.4 Hz, 2 H), 7.77 {d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.70 (tJ=8.3Hz, <br />1 H), 7.57 {s, 1 H), 7.50 (t J=9.1 Hz, 1 H), 7.35 {d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 {m, 3H), 7.20 {d, J=S.O Hz, 2H), <br />3.97 {s, 3H), 3.31 {m, 2H), 3.18 {m, 2H); MS: (M+H /TliZ= 391.0). <br />Preparat34 <br />2-(2-hloro-piridin-4-i 1)-1-[ 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenill-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-<br />01142 B<br />7070 <br />etanona, ali supstituišuci 2-hloro-4-metil piridin, dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: <br />(M+H m/z= 389.0). <br />Primer48 <br />2-{4-[4-(2-hloro-piridin-4-il) -1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)fenil]-etil}-hinolina, ali <br />supstituišuci 2-(2-hloro-piridin-4-il)-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]-etanon, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) o 8.23 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), <br />7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7. 75 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (t J=7.1 Hz, <br />1H), 7.33(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05(m,4H), 5.40(s, 2H); MS: (M+H mlz=413.1 ). <br />Primer49 <br />2-{4-[4-(2-hloro-piridin-4-il)-1-metil-1 H-pirazol-3-ill-fenoksimetil}-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3~il)-fen il]-etil}hinolina , <br />ali supstituišuci metil hidrazin i 2-(2-hloro-piridin-4-il)-1-[4(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]<br />etanon, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) o 8.19 (m, 2H) , <br />8.07 (d , J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8 .3 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, <br />J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.55 (t J= 8.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.03 <br />(m, 3H), 5.40 (s, 2H) 3.95 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z= 427.0). <br />Primer 50 <br />2-{4-[1-metil-4-(2-metil-piridin-4-il}-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin <br />U rastvor 2-{4-[4-(2-hlorcrpiridin-4-il)-1-metil-1 H-pirazol-3-il]fenoksimetil}-hinolina ( 1 OO mg) u <br />dioksanu (1 .2 ml) dodaju se metil boroksin (0.066 ml), paladijum tetrakis (41 mg) i 2M rastvor <br />natrijum-karbonata (0.234 ml). Reakciona smeša se 8 h zagreva na 1 oo a c, prespe u 1 <br />M NaOH , ekstrahuje sa hloroformom , osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i <br />koncentriše. Preparativna TlC, pomocu 3%metanol l 0.5% zasiceni amonijum<br />hidroksid l 80% etilacetat u heksanima, daje materijal slobodne baze. Proizvod se <br />meša u etilacetatu , pa se doda 2 ekv. cilibarne kiseline, dajuci beli talog , koji se <br />filtrira, dajuci naslovljeno jedinjenje kao belu cvrstu supstancu , u obliku <br />sukcinatne soli (20 mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, DMSO) o 8.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.25 <br />01142 B<br />7171 <br />(d , J=5.0 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.00 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.77 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.67 <br />(d , J=8.7 Hz, 2H) , 7.60 (~ J:::6.6 Hz, 1 H), 7.25J (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03 (m, 3 H), 6.92 (m, 1 H), <br />5.35(s, 2H), 3.85 (s, 3H) , 2.37 (s, 4H) 2.31 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 407.0). <br />Primer 51 <br />dimetil-( 4-{1-metil-3-[4-(hinolin 2-ilmetoksi)-fenill-1 H-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-amin <br />U rastvor 2-{4-[4-(2-hloro-piridin-4-il)-1-metil-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolina <br />(1 OO mg) u dimetilformamidu (1 ml) doda se dietanolamin (0.035 ml) , a reakciona <br />smeša se 72 h zagreva na 130°C. Reakciona smeša se prespe u vodu i <br />ekstrahuje sa etiletrom , osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. <br />Preparativna TlC uz eluiranje sa smešom 60% etilacetat/heksan daje naslovljeno <br />jedinjenje kao slobodnu bazu. Ovaj proizvod se meša u etilacetatu, pa se doda 1 <br />ekv. cilibarne kiseline. Posle 18 h, beli talog se odvoji filtriranjem, dajuci <br />sukcinatnu so (24 mg).<br />1 <br />NMR (400 MHz, DMSO) 8 8.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8. 03 (s, 1 H), 7.98 <br />(m, 2 H), 7.90 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H). 7.31 (d, .#J.6 Hz, <br />2H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.37 (m, 2 H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (s, 6H) 2.37 (s, 4H); MS: <br />(M+ H m/z= 436.0). <br />Preparat35 <br />3-dimetilamino-1-piridin-4-i 1-propenon <br />U 1-piridin-4-il-etanon(1 .62 g) doda se N,N-dimetilformamid dietilacetal (1 O ml), pa se <br />reakciona smeša 2 h zagreva na 120°C i koncentriše, dajuci naslovljeno jedinjenje. <br />MS: (M+H m/z= 177.0). <br />Preparat36 <br />4-[2-(4-benziloksi-fenii-2H-pirazol-3-ill-piridin <br />U rastvor 3-dimetilamino-1-piridin-4-il-propenona (590 mg) u metanolu (10 ml) <br />dodaju se sircetna kiselina (0.5 ml) i (4-benziloksi-fenil)-hidrazin hidrogenhlorid (836 mg), a <br />reakciona smeša se 6 h zagreva na 60°C. Reakciona smeša se prespe u zasiceni <br />natrijum-bikarbonat, ekstrahuje etilacetatom , osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i <br />koncentriše. Precišcavanje pomocu kombi-fleš MPlC daje naslovljeno jedinjenje (795 mg): <br />01142 B<br />72MS: (M+H m/z = 328.1 ). <br />Preparat37 <br />4-(5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenol <br />72 <br />U rastvor 4-[2-(4-benziloksi-fenii-2H-pirazol-3-il]-piridina (61 O mg) u smeši etilacetat <br />(15ml) l etanol (15ml) doda se paladijum-hidroksid (20%, 343 mg). Reakciona <br />smeša se prebaci u Parr-ovu muckalicu , pod 3,1 bar gasovitog H<br />2<br />, i drži 18 h. <br />Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i koncentriše. Precišcavanje pomocu <br />hromatotrona (2 mm silicijum-dioksid, 5% metanol/hloroform) daje naslovljeno jedinjenje <br />(259 mg). MS: (M+H mlz = 238.1). <br />Primer 52 <br />2-[4-(5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />U rastvor 4-(5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenola (82 mg) u acetonu dodaju se kalijum<br />karbonat (153 mg) i 2-hlorometil-hinolin (95 mg), pa se reakciona smeša 18 h <br />zagreva na 60°C. Reakciona smeša se prespe u zasiceni rastvor soli, pa <br />ekstrahuje etilacetatom, osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. <br />Precišcavanje pomocu kombi-fleš MPLC daje naslovljeno jedinjenje (91 mg). <br />1<br />H NMR <br />(400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.51 (m, 2H), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H ), 8.06 (d , J=8 .7 Hz, 1 H), <br />7.83 (d , J=7.1 Hz, 1 H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d. J=8.7 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.20 <br />(d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J=1 .7 Hz, <br />1 H), 5.39 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.0). <br />Primer 53 <br />2 -[ 4-(3-metil-5-pi rid i n-4-il-pi razol-1-il)-fenoksi meti ll-h i noi in <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-pirazol-1-il)fenoksimetil]<br />hinolina, ali supstituišuci (1 , 1-dimetoksi-etil)-dimetilamin, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.49 (d, J=6.2 Hz, 2 H). 8.20 (d, J=8.3 Hz, <br />1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (m, <br />1 H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H),7.07 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1 H), 5.38 <br />(s, 2H), 2,35 (s, 3H); MS: (M+ H m/z= 393.4). <br />01142 B<br />7373 <br />Preparat 38 <br />3-hloro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina metilestar <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />metilestra, ali supstituišuci 3-hloro-4-hidroksi-benzoeva kiselina metilestar, dobije <br />se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z= 328.0). <br />Preparat 39 <br />3-hloro-4-(hinolin 2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeve kiseline, ali supstituišuci <br />3-hloro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina metilestar, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. (M+H m/z= 314.0). <br />Preparat 40 <br />3-hloro-N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje N-metoksi-N-metil-4-(2-hinolin-2-il-etil)-benzamida, ali <br />supstituišuci 3-hloro4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoevu kiselinu, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />(M+H m/z= 356.9). <br />Preparat 41 <br />1-[3-hloro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenill-2-piridin-4-il-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]<br />etanona, ali supstituišuci 3-hloro-N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzamid, dobije se naslovljeno jedinjenje. (M+H m/z= 389.0). <br />Primer 54 <br />2-[2-hloro-4-( 4-piridin-4 il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimeti ll-h i nolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)fenil]-etil}-hinolina, <br />ali supstituišuci 1-[3-hloro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-2-piridin-4-il-etanon, dobije <br />se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CD300) 8 8.37 (m, 4H), 8.02 (d, J=8. 7 <br />Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (m, 2 H), 7.61 (t, J=7.1 Hz. 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m,1 <br />H), 5.44(s, 2H); MS: (M+H m/z=413.0). <br />01142 B<br />7474 <br />Primer 55 <br />2 -[2-hloro-4-( 1-meti 1 -4-pirid i n-4-il-1 H -pi razol-3-i 1)-fenoksimetill-hinol in <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)fenil]-etil}-hinolina, <br />ali supstituišuci metilhidrazin i 1-[3-hloro-4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenilj-2-piridin-4-il<br />etanon, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.47 (d , <br />J=6.2 Hz, 2H) , 8.21 (d , J=8 .3 Hz, 1 H) , 8.04 {d , J=7 .5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, <br />1 H), 7.78 (d, J=8. 7 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.21 (m, 1 H), 7.14 {d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.97 (d, <br />J=8.7 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 427.1 ). <br />Preparat 42 <br />4-(4-piridin-4-ii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenol <br />U rastvor 4-metoksi-N-piridin-4-il-benzamida (75 mg) u POCI3 (3 ml) doda se PCI<br />5 <br />(68 mg), pa se reakciona smeša 5 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se <br />koncentriše, pa rastvori u dimetilformamidu (2ml), pa se doda hidrazid mravlje <br />kiseline (5 ekviv., 100 mg) i meša 2 h. Reakdona smeša se koncentriše, pa razblaži sa <br />izopropanolom (3 ml) i doda 0.25 ml konc. HCI. Reakdona smeša se 18 h meša, pa tretira sa 1 <br />M NaOH, ekstrahuje sa dihlorometanom, osuši magnezijum-sulfatom i koncentriše. Ovaj sirovi <br />proizvod se rastvori u metilenhloridu (2 ml), pa se na o o c doda bor-tribromid (0.63ml.1 .0M u <br />heksanima). Reakciona smeša se zagreje na temperaturu okoline, pa 18 h meša. <br />Reakciona smeša se tretira sa 1 M NaOH, a pH podesi na 9, zatim ekstrahuje <br />dihlorometanom, osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. Precišcavanje <br />pomocu Blotage MPlC hromatografije i eluiranje sa 0-20% methanol/metilenhlorid, <br />daje naslovljeno jedinjenje (32 mg, 55%). MS: (M+H m/z= 239.2). <br />Primer 56 <br />2-[4-( 4-pi rid i n-4-ii-4H-[ 1 , 2, 4]triazol-3-il)-fenoksimetill-hi nolin <br />U rastvor 4-(4-piridin-4-ii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenola (44 mg) u dimetilformamidu (1 <br />ml), u zatvorenoj fioli od Teflona, od 7 ml, dodaju se cezijum-karbonat (185 mg) i 2-hlorometil<br />hinolin (37 mg), pa se ova reakciona smeša 18 h zagreva na 60°C, na ploci <br />muckalice . Reakciona smeša se prespe u vodu, pa ekstrahuje metilenhloridom, <br />osuši magnezij um-sulfatom, filtrira i koncentriše, dajuci naslovljeno jedinjenje (45 mg). <br />1 <br />H NMR <br />01142 B<br />7575 <br />(400 MHz, CDCb) 8 8.87 (s, 1H), 8.65 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, <br />1 H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t J=5.8 Hz, 1 H), 7.40 (m, <br />4H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H); MS: (M+ H m/z= 380.2). <br />Preparat 43 <br />[4-(hinolin 2-ilmetoksi)-fenill-hidrazin <br />U suspenziju 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenilamina (1.73 g) u 30 ml koncentrovane <br />HCI , na oo c, doda se natrijum-nitrit (531 mg). Posle 3 h, dodaje se polako, u <br />kapima, kalaj-hlorid (3.95 g) rastvoren u 20ml koncentrovane HCI , a reakciona <br />smeša se 18 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se filtrira , a talog <br />osuši , dajuci naslovljeno jedinjenje kao HCI so (3.94 g). MS: (M+ H m/z= 266.3). <br />Primer57 <br />2-[4-( 5-piridin-4-il-[ 1,2,4]triazol-1-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Zagreva se 3 h pod refluksom izonikotinamid (4.15 g) u 35 ml N,N-dimetilformamid <br />dietilacetala. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu okoline i koncentriše, <br />dajuci 5.02 g N-dimetilaminometilen-izonikotinamida. U rastvor [4-(hinolin-2-<br />ilmetoksi)-fenil]-hidrazina (3.16 g) u metanolu (30 ml) i sircetnoj kiselini (2.5 ml) doda se N<br />dimetilaminometilen-izonikotinamid (1 .1 Og), pa se reakciona smeša 72 h zagreva pod <br />refluksom. Reakciona smeša se koncentriše na silikagelu , pa precisti fleš <br />hromatografijom, dajuci naslovljeno jedinjenje (514 mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCh) <br />8 8.60 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, <br />1H), 7.85 (d , J=7.1 Hz, 1H), 7.76 (m ,1 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m,1 H), <br />7.56 (m, 1 H), 7.38 (d , J=6 .2 Hz, 2 H), 7.26 (d , J=8.7Hz, 2H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 2H), <br />5.42 (s, 2H); MS: (M+H m/z= 380.3). <br />Preparat44 <br />[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenill-hidrazin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje [4-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]hidrazina, ali <br />supstituišuci 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenilamin , dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z <br />= 266.2). <br />01142 B<br />7676 <br />Primer 58 <br />2-[ 4-(3-metil-5-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-1-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazoi-1-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci N,N-dimetilacetamid dimetilacetal, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.58 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.22 (d, <br />J=8.3 Hz , 1 H), 8.08 {d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 {d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.74 {m, 1 H), 7.65 <br />(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 {m, 1 H), 7.36 {d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.25 {d, J=9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, <br />J=8.7 Hz, 2H), 5.41 {s, 2H), 2.48 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 394.4). <br />Preparat45 <br />4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid <br />U rastvor 2-hlorometil-hinolina (1 .57 g) i 4-hidroksi-benzamida (995 mg) u <br />dimetilformamidu (20 ml) doda se cezijum-karbonat (7.3 g), pa se reakciona <br />smeša 18 h meša na 80°C. Reakciona smeša se prespe u vodu, ekstrahuje <br />hloroformom, osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše, dajuci naslovljeno <br />jedinjenje (909 mg). MS: (M+ H m/z= 279.3). <br />Primer 59 <br />2-[4-(2-piridin-4-ii-2H-[1.2.4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-1-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid i piridin-4-il<br />hidrazin, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.65 (d , <br />J=6.2 Hz, 2H), 8.21 {d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 {s, 1 H), 8.07 {d, ..1=7.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, ..1=8.3 Hz, 1 H), <br />7.73 {m, 1 H), 7.65 {d, J=8. 7 Hz, 1 H), 7.55 {m, 1 H), 7. 43 {d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 {d, J=6.2 Hz, 2 H), <br />7.05 {d , J=8.7Hz, 2H), 5.40 {s, 2H); MS: (M+H m/z= 380.2). <br />Primer 60 <br />2-[4-(5-metil-2-piridin-4-ii-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(5-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-1-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzamid, piridin-4-il<br />hidrazin i N,N-dimetilacetamid dimetilacetal, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H <br />01142 B<br />7777 <br />NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.61 (d, J=f5.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=B.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H), <br />7.83 (d, J=8.3Hz, 1 H), 7.75(m, 1 H), 7.64(d, J=8.3Hz, 1 H), 7.55(m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.41 <br />(d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=f5.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); MS: <br />(M+H m/z= 394.3). <br />Preparat 46 <br />4-[3-(4-benziloksi-fenil)-1 H-pirazol-4-ill-piridin <br />U rastvor 1-(4-benziloksi-fenil)-2-piridin-4-il-etanona (1 .58 g) dodaju se toluen (26 ml) <br />i 1.6 g dietoksimetil-dimetil-amina, pa se reakdona smeša 1 h zagreva pod refluksom. <br />Reakciona s meša se koncentriše, rastvori u metanolu (26 ml) i hidrazinu (0.64 g), pa <br />se reakdona smeša 1 h zagreva pod refluksom. Reakdona smeša se koncentriše, pa p reci s ti <br />pomocu Biotage MPlC, uz eluiranje sa 5% metanol/hloroform/0.5% amonijum<br />hidroksid, dajuci naslovljeno jedinjenje (0.89 g). MS: (M+H m/z = 328.1 ). <br />Preparat 47 <br />4-[3-( 4-benziloksi-fenil)-1-(2,2.2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-4-ill-piridin <br />U rastvor 4-[3-(4-benziloksi-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-piridina (0.42 g) u dimetil <br />formamid u (7 ml) dodaju se cezijum-karbonat (0.65 g) i 1,1, 1-trifluoro-2-jodoetan <br />(0.29 ml). Reakciona smeša se 24 h zagreva na 60°C, prespe u vodu i 3X <br />ekstrahuje dihlorometanom. Precišcavanje pomocu Biotage MPlC hromatografije, <br />uz eluiranje sa 5% metanol/0.5% amonijum-hidroksid/70% etilacetat/heksan, <br />dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z= 410.0). <br />Preparat 48 <br />4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-ill-fenol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenola, <br />ali supstituišuc i 4-[3-( 4-benziloksi-fenil)-1-(2, 2, 2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-4-il]-piridin, <br />dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H mlz = 320.1 ). <br />Primer 61 <br />2-{ 4-[4-piridin-4-il-1-(2, 2, 2 trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}hinoksalin <br />01142 B<br />7878 <br />U rastvor 4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il]-fenola (79 mg) i <br />hinoksalin-2-il-metanola (50 mg) u dioksanu (2 ml) dodaju se trifenilfosfin (1 05 <br />mg) i di-t-butildiaza karboksalat (92 mg), pa se reakciona smeša zagreva na 60°C. <br />Posle 18 h, reakciona smeš a se pres pe u 1 M NaOH, ekstrahuje sa <br />metilenhloridom, osuši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše. Percišcavanje sa <br />MPLC Biotage i eluiranje sa 2%metanol/0.5% amonijum-hidroksid/60%etilacetatl <br />heksani, daje naslovljeno jedinjenje (54 mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 9.09 (s, <br />1H), 8.52 (m, 2H), 8.13 (m ,1 H), 8.10 (m, 1H), 7.79 (m , 2 H), 7.73 (s, 1 H) , 7.40 <br />(d , J=8 .7, Hz, 2H) , 7.24 (m , 2H) , 7.04 (d , J=8.7 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2H), 4.79 (q, <br />J=8.3 Hz, 2 H); MS: (M+H m/z= 462.1 ). <br />Primer62 <br />8-Metoksi-2-[4-( 1-metil-4-piridin-4 il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H<br />pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinoksalina, ali supstituišuci 4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H<br />pirazol-3-il)-fenol i (8-metoksi-hinolin-2-il)-metanol, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 <br />MHz, CDCb) 8 8.45 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), <br />7. 44 (m, 1 H), 7.37 (m, 3 H), 7.15 (d, J=5. 8, Hz, 2 H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), <br />5.46 (s, 2H), 4.08 (s, 3 H), 3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z= 423.1 ). <br />Primer63 <br />2-[4-( 1-metil-4-pi ridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-pirido[ 1 , 2-a lpirimidin-4-on <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(4-piridin-4-ii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil<br />hinolina, ali supstituišuci 2-hlorometil-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-on, dobije se <br />naslovljeno jedi njenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 9.01 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.43 (m , <br />2H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.93 <br />(d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 410.1 ). <br />Primer64 <br />2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pi razol-3-il)-fenoksimetil-hinazolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(4-piridin-4-ii-4H-[1 ,2,4]triazol-<br />01142 B<br />7979 <br />il)fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 2-hlorometil-hinazolin, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 9.43 (s, 1H), 4.43 (d, J=4.6 Hz, 2H), <br />8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.93 (d, 2H), 7.69 (~ J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 <br />(d, J=6.2, Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = <br />394.2). <br />Preparat49 <br />4-benziloksi-2-fluoro-benzoeva kiselina benzilestar <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeva kiselina <br />metilestra, ali supstituišuci dva ekvivalenta benzil bromida i 2-fluoro-4-hidroksi<br />benzoeve kiseline, dobije se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z= 337.2). <br />Preparat50 <br />4-benziloksi-2-fluoro-benzoeva kiselina <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(hinolin-2-ilmetoksi)-benzoeve kiseline, ali <br />supstituišuci 4-benziloksi-2-fluoro-benzoeva kiselina benzilestar, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z= 247.1). <br />Preparat 51 <br />4-benziloksi-2-fluoro-N-metoksi-N-metil-benzamid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje N-metoksi-N-metil-4-(hinolin-2-ilmetoksi)<br />benzamida, ali supstituišuci 4-benziloksi-2-fluoro-benzoevu kiselinu, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z = 290.2). <br />Preparat52 <br />1-(4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-piridin-4-il-1-[4(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]<br />etanona, ali supstituišuci 4-benziloksi-2-fluoro-N-metoksi-N-metilbenzamid, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+ H m/z = 322.1 ). <br />Preparat53 <br />01142 B<br />8080 <br />4-[3-(4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-4-ill-piridin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-[3-(4-benziloksi-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-4-<br />il]-piridina, ali supstituišuci 1-(4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-2-piridin-4-il etanon, dobije <br />se naslovljeno jedi njenje. MS: (M+H m/z= 360.1 ). <br />Preparat54 <br />3-fluoro-4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenol <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenola, <br />ali supstituišuci 4-[3-(4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il]-piridin, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H m/z= 270.1 ). <br />Primer65 <br />2-[3-fl uoro-4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />U rastvor 3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenola (450 mg) u <br />dimetilformamidu (1 O ml) dodaju se cezijum-karbonat (2g) i 2-hlorometil hinolin <br />(481 mg) , pa se reakciona smeša 18 h zagreva na 60°C. Reakciona smeša se <br />prespe u 1 M NaOH , ekstrahuje metilenhloridom, osuši magnezijum-sulfatom, <br />filtrira i koncentriše. Biotage MPLC precišcavanjem, uz eluiranje sa metanol <br />2%/0.5% amonijum-hidroksid/70%etilacetat/heksani, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />Ova slobodna baza se meša u etilacetatu, pa se doda 1.1 ekvivalent cilibarne <br />kiseline. Beli talog se odvoji filtriranjem i osuši, dajuci naslovljeno jedinjenje kao <br />sukcinatnu so(280 mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, DMSO) 8 8.43 (d, J=8 .3 Hz, 1 H), 8.37 <br />(d , J=8 .2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.78 (t J=7.1 Hz, 1 H), 7.70 {d, J=8.3 Hz, 1 H), <br />7.61 (t J=6.6 Hz, 1 H), 7.38 (t J=8.3, Hz, 1 H), 7.1 O (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.00 {m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.88 <br />(s, 3H), 2.38 (s, 4H); MS: (M+H m/z = 411 .1 ), <br />Preparat 55 <br />4-[3-( 4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirid i n <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[4-(4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)<br />fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 1-(4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-2-piridin-4-il<br />etanon, dobije se naslovljeno jedi njenje. MS: (M+H m/z = 346.3). <br />01142 B<br />8181 <br />Preparat 56 <br />4-[3-( 4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-1-(2, 2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razol-4-ill-pirid in <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-(4-[-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H<br />pirazol-3-ilj-fenoksimetil)-hinolina, ali supstituišuci 4-[3-(4-benziloksi-2-fluorofenil)-<br />1 H-pirazol-4-il]-piridin, dobije se naslovljeno jedi njenje. MS: (M+ H m/z = 4 2 8. 4). <br />Preparat 57 <br />3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil}-1 H-pirazol-3-il]-fenol <br />U 4-[3-(4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-4-il]-piridin (900 <br />mg) dodaju se trifluorosircetna kiselina (525 ml) i anizol (1 .15 ml), pa se <br />reakciona smeša 18 h zagreva pod refluksom . Reakciona smeša se tretira sa 1 <br />M NaOH, ekstrahuje 3x sa tetrahidrofuranom , osuši magnezijum-sulfatom , <br />filtrira i koncentriše. Precišcavanje pomocu Biotage MPlC, uz eluiranje sa 5% <br />metanol/1% amonij um-hidroksid/etilacetat, daje naslovljeno jedinjenje (552 mg). MS: <br />(M+H m/z= 338.2). <br />Primer 66 <br />2-{3-fluoro-4-[ 4-pi rid in-4-il-1-(2,2,2 -trifluoro-etil)-1 H-pi razol-3-il]-fenoksi metil) hi noi i n <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H<br />pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2, 2,2-<br />trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3-il]-fenol i aceton, kao rastvarac, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.46 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (t, J=8.3 <br />Hz, 1 H) , 7.24 (m, 5 H), 6.72 (dd, J=8.3 i 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=11.6 i 2.1 Hz, 1 H) , 4.81 <br />(q , J=8.4 Hz, 2H); MS: (M+H m/z= 478.2). <br />Primer 67 <br />2-{3-fluoro-4-[ 4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifl uoro-etil)-1 H-pirazol-3-ill-fenoksimetill<br />hinoksalin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-<br />3-il}fenoksimetil]-hinolina, ali supstituišuci 3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2, 2, 2-trifluoro<br />etil)-1 H-pirazol-3-il]-fenol, 2-hlorometil-hinoksalin i aceton, kao rastvarac, dobije se <br />01142 B<br />8282 <br />naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 9.09 {s, 1 H), 8.46 {m, 2H), <br />8.15 {m, 1H), 8.09 {m, 1 H), 7.81 {m, 3H), 7.43 (~ J=8.7Hz, 1H), 7.12 {d, J=6.2Hz, 2H), 6.93 (dd , <br />J=7 .9 i 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=11 .6 i 2.5 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2H) , 4.80 (q , J=8.3 Hz, <br />2H) ; MS: (M+H m/z= 480.1). <br />Primer 68 <br />4-hloro-2-[4-{ 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinolin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H<br />pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinoksalina, ali supstituišuci 4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H<br />pirazol-3-il)-fenol i (4-hloro-hinolin-2-il)-metanol, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1 <br />H <br />NMR (400 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 8.43 (d, J=4.6 Hz, 2H), 8.18 {d , J=8 . 7 Hz, 1 H), 8.04 {d, <br />J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.00 (~ J=7.1 Hz, 1H), 7.52 {s, 1 H), 7.37 {d, J=9.1, Hz, 2 H), 7.12 {d, <br />J=6.2 Hz, 2H), 6.98 {d , J=8.7 Hz,2H),5.30(s,2H),3.90{s,3H);MS:(M+Hf7l'Z=427.1). <br />Primer 69 <br />4-metoksi-2-[4-{ 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetill-hinol in <br />U rastvor 4-hloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)fenoksimetil]-hinolina <br />(125 mg) u metanolu (4 ml) dodaju se fenantrolin (78 mg), cezijum-karbonat (143 <br />mg) i bakar-jodid (5 mg) . Reakciona smeša se 20 min zagreva u mikrotalasnom <br />reaktoru na 165°C, sa snagom od 50 W. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i <br />koncentriše. Precišcavanje pomocu MPlC Biotage hromatografije i eluiranje sa 5% <br />metanol/1% amonij um-hidroksid/ metilenhlorid, daje naslovljeno jedinjenje (74 mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 8.45 (d , J=5.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, <br />J=8.3 Hz, 1 H). 7.68 {m, 1 H), 7.55 {s, 1 H), 7.49 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.37 {d , J=9.1, <br />Hz, 2 H), 7.15 {d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 {m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.02 (s, 3 H), 3.95 {s, 3H); MS: <br />(M+H m/z 423.3). <br />Primer 70 <br />d i meti 1-{2 -[ 4-( 1-meti 1-4-pi rid i n-4-i 1-1 H-pirazol-3-i 1)-fen ok si meti 1]-h i noi in-4-i l} am i n <br />U rastvor 4-hloro-2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)fenoksimetil]-hinolina ( 135 mg) u <br />tetrahidrofuranu (4 ml) dodaju se dimetilamin (2M u metanolu, 0.32 ml), cezijum-<br />01142 B<br />8383 <br />fluorid (5 mg), diizopropiletilamin (62 mg) i tetrabutilamonijum-jodid (12 mg). Reakciona <br />smeša se 40 min zagreva u mikrotalasnom reaktoru, na 180°C, sa snagom od 1 OO W. <br />Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i koncentriše . Precišcavanje pomocu <br />MPlC Biotage hromatografije i eluiranje sa 5% metanol/1% amonijum-hidroksid/ <br />metilenhlorid, daje naslovljeno jedinjenje (36 mg). <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) o 8.45 {d, J=6.2 <br />Hz, 2 H), 8.04 {d, J=8.3 Hz, 1 H). 7.00 {d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 {m, 1 H), 7.56 {s, 1 H), 7.42 {m, 1 H), 7.38 <br />{d, ..1=9.1 Hz, 2 H), 7.15 {d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 {m, 3H), 5.29 {s, 2H), 3.95 (s, 3 H), 3.03 (s, 6H); MS: <br />(M+H mlz = 436.3). <br />Preparat58 <br />N-metoksi-N-metil-4-triizopropilsilaniloksimetil-benzamid <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-benziloksi-N-metoksi-N-metilbenzamida, <br />ali supstituišuci 4-tri-izopropilsilaniloksimetil-benzoevu kiselinu, dobije se naslovljeno <br />jedinjenje. MS: (M+H m/z = 352.1 ). <br />Preparat59 <br />2-piridin-4-il-1-( 4-tri-izopropilsilaniloksimeti 1-fenil)-etanon <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 1-(4-benziloksi-fenil)-2-piridin-4-il-etanona, ali <br />supstituišuci N-metoksi-N-metil-4-tri-izopropilsilaniloksimetil-benzamid, dobije se <br />naslovljeno jedinjenje. MS: (M+H mlz = 384.1). <br />Preparat60 <br />4-[ 1-metil-3-( 4-tri-izopropilsilaniloksimetil-fenil)-1 H-pirazol-4-ill-piridin <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 4-[3-(4-benziloksi-fenil)-1-metil-1 H-pirazol-4-<br />il]-piridina, ali supstituišuci 2-piridin-4-il-1-(4-tri-izopropilsilanilmetil-fenil)-etanon, dobije <br />se naslovljeno jedinjenje. MS: (M+ H m/z= 422.2). <br />Preparat 61 <br />[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-metanol <br />U rastvor 4-[1-metil-3-(4-tri-izopropilsilaniloksimetil-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-piridina (1. 75 <br />g) u THF (16.2 ml) doda se TBAF (1 .0M THF, 5.2 ml), a reakciona smeša se 1 h <br />01142 B<br />8484 <br />meša na temperaturi okoline, u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša se prespe u <br />zasiceni natrijum-bikarbonat, ekstrahuje 3x hloroformom, osuši magnezijum<br />sulfatom , filtrira i koncentriše. Precišcavanje pomocu MPlC Biotage hromatografije i <br />eluiranje sa 2% metanol l 0.5% zasiceni amonijum-hidroksid l 50% etilacetat l <br />heksan i, daje naslovljenojedinjenje (920 mg, 84%). MS: (M+H 17117= 266.1). <br />Primer 71 <br />2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-benziloksil-hinolin di-cilibama kiselina <br />Kada se sledi procedura za dobijanje 2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-tritluoroetil)-1 H<br />pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinoksalina, ali supstituišuci [4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H<br />pirazol-3-il)-fenil]-metanol i hinolin-2-ol, dobije se naslovljeno jedinjenje. <br />1<br />H NMR (400 MHz, <br />DMSO) 8 8.42 (d , J=5.0 Hz, 2 H), 8.25 (d , J=8 . 7 Hz, 1 H). 8.14 (s, 1 H), 7.88 (d, <br />J=7.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.51 (d , J=7.5 Hz, <br />2H), 7.40 (m, 3 H), 7.19 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2H), 2.38 (s, 8 H); <br />MS: (M+H m/z = 393.1 ). <br />Preparat62 <br />N-((4-(benziloksi)fenil)(tozil)metil)formamid <br />Smeša 4-metilbenzensulfinske kiseline (3.1 g, 19.9 mmol), 4(benziloksi)benzaldehida <br />(4.2 g, 19.9 mmol) i formamida (4.5 ml) zagreva se 20 h na 60°C. Ova smeša se <br />razblaži metanolom, a sa mešanjem se nastavi još 1 h na ST. Nastali talog se <br />odvoji filtriranjem i osuši, dajuci 3.81 g (49%) bele cvrste supstance. Ovaj proozvod <br />se koristi u sledecem koraku bez daljeg precišcavanja . <br />Preparat63 <br />1-{(4-(benziloksi)fenil)izocijanometilsulfonil}-4-metilbenzen <br />U rastvor N-((4-(benziloksi)fenil)(tozil)metil)formamida (3.2 g, 8.1 mmol) u 43 ml OME <br />(dimetoksietan) , na 0°C, doda se POCb (2.27 ml), a zatim se u kapima dodaje <br />trietilamin (5.6 ml ). Dobijeni rastvor se zatim 3 h meša na oo c i konacno prespe u <br />rashladenu vodu . Talog se sakupi i osuši , dajuci 3.3 g svetložute cvrste supstance. <br />MS m/z: 378 [M+1f. <br />01142 B<br />85Preparat 64 <br />4-(4-(4-(benziloksi)fenil)oksazol-5-il)piridin <br />85 <br />Smeša 1-((4-(benziloksi)fenil)izocijanometilsulfonil)-4-metilbenzena (4.3 g, 11.4 <br />mmol), izonikotinaldehida (1 .34 g, 12.5 mmol) i K2C0<br />3 <br />(3.15 g, 22.8 mmol) u <br />metanolu (96 ml ) i OME (30 ml) zagreva se 5 h pod refluksom. Posle uklanjanja <br />rastvara ca , ostatak se precisti hromatografijom na silikagelu (2: 1 heksan/EtOAc), dajuci <br />2.29 g (84%) bele cvrste supstance. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8 5.12v (s, 2H) , <br />7.03 (d , 2H), 7.46 (m , 6H), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.58 (d, 2H). MS m/z: 329 <br />[M+1t. <br />Preparat 65 <br />4-(5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenol <br />U rastvor 4-(4-(4-(benziloksi)fenil)oksazol-5-il)piridina (300 g, 0.91 mmol) dodaju se <br />20% Pd(OH)2/C (30 mg) i amonijum-formijat (115 mg , 1.83 mmol) u metanolu (8 <br />ml). Ovaj rastvor se 20 min zagreva na 60 °C. Katalizator se ukloni filriranjem, a <br />filtrat se koncentriše, dajuci 208 mg (96%) naslovljenog jedinjenja. <br />1<br />H NMR (400 <br />MHz, CDCb) 8: 6.92 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.58 (m, 2H). <br />MS m/z: 239 [M+1r. <br />Primer72 <br />2-((4-(5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin <br />U rastvor jedinjenja 4-(5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenola (90 mg, 0.38 mmol) u 1 ml suvog DM F <br />doda se CsF (115 mg ; 0.76 mmol) . Posle 0.5 h mešanja doda se 2-<br />(hlorometil)hinolin (67 mg, 0.38 mmol), a reakcija se 48 h zagreva na 80°C. Posle uklanjanja <br />DMF pod vakuumom , ostatak se precisti pomocu PTlC (1 :2 heksan/EtOAc), <br />dajuci 29 mg (20%) naslovljenog jedinjenja, kao belu cvrstu supstancu. <br />1 <br />H NMR <br />(400 MHz, CDCb) 8: 5.47 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.70 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), <br />7.86 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.57 (d, (2H). MS m/z: 380 [M+1r. <br />Preparat 66 <br />1-( 4-(benziloksi)fenil)-2-bromo-2-(pi ridin-4-i l)etanon <br />01142 B<br />8686 <br />U rastvor 1-(4-(benziloksi)fenil)-2-(piridin-4-il)etanona (1 .39 g, 4.58 mmol) u sircetnoj <br />kiselini doda se rastvor broma (0.72 g, 4.58 mmol) u sircetnoj kiselini (3 ml). Posle 2 h mešanja <br />talog se odvoji filtriranjem i opere sircetnom kiselinom dajuci 1.67 g (96%) naslovljenog <br />jedinjenja kao svetložutu cvrstu sustancu. <br />1<br />H NMR (400 MHz, DMSO) 8: 5.21 {s, <br />H), 7.15(d, 2H), 7.42 {m, 3H), 7.87 {m, 1H), 8.06{d, 2H), 8.77 {m, 1H). MS rntz: 382 [M+1r. <br />Preparat 67 <br />4-(4-(4-(benziloksi)fenil)-2-metiloksazol-5-il)piridin <br />U smešu natrijum-acetata (323 mg , 2.38 mmol) i amonijum-acetata (304 mg, 3.95 <br />mmol) u sircetnoj kiselini (10 ml) doda se 1-(4-(benziloksi)fenil)-2-bromo-2-(piridin-4-il)etanon <br />(302 mg , O . 79 mmol). Dobijena smeša se zatim 48 h refluksuje. Posle uklanjanja <br />rastvaraca pod vakuumom, ostatak se rastvori u etilacetatu , a taj rastvor se <br />opere sa zasicenim NaHC0<br />3<br />. Organska faza se osuši i koncenriše pod vakuumom, <br />dajuci ulje, koje se precisti hromatografijom na silikagelu (1 :3 EtOAc l n-heksan), dajuci 111 <br />mg (41%) naslovljenog jedinjenja. <br />1<br />H NMR (400 MHz, CDCb) 8: 2.58 {s, 3H), 5.15 {s, 2H), <br />7.01 {d, 2H), 7.39 {m, 7H), 7.56 {d, 2H), 8.57 {d, 2H). MS mlz 343 [M+1f. <br />Preparat 68 <br />4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenol <br />Hidroigenuje se 4-(4-(4-(benziloksi)fenil)-2-metiloksazol-5-il)piridin u prisustvu <br />amonijum-formijata i Pd(OH)<br />2 <br />u metanolu, tokom 1 h, na 50°C. Katalizator se ukloni filtriranjem, <br />a filtrat se koncentriše. Dobijeni ostatak se rastvori u metilenhloridu, pa osuši sa Na2S04. <br />Isparavanje rastvaraca daje 69 mg (86%) naslovljenog jedinjenja kao mrku <br />supstancu. MS m/z: 253. <br />Primer 73 <br />2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin <br />U rastvor 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)okazol-4-il)fenola (21 mg, 0.083 mmol) u 2. 5 m L suvog DM F <br />doda se Cs2C0<br />3 <br />(54 mg , 0.17 mmol). Posle 0.5 h mešanja , doda se 2-<br />{hlorometil)hinolin (17.8 mg, 0.100 mmol), pa se ova smeša 12 h meša na 85°C. Posle uklanjanja <br />DMF pod vakuumom, ostatak se precisti sa PTLC (1:2 heksan/EtOAc), dajuci13 mg (40%) <br />01142 B<br />8787 <br />naslovljenog jedi njenja kao svetložutu cvrstu supstancu. <br />1 <br />H NMR (400 MHz, <br />CDCI<br />3<br />) 8: 2.54 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.68 (d, 1 H), 7.80 <br />(t, 1 H), 7.83 (d , 1 H). 8.05 {d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.53 (m, 2H). MS m/z: 394 (M+1t. <br />Preparat69 <br />4-(4-((hinolin-2-il)metoksi)fenil)-3-(piridin-4-il)but-3-en-2-on <br />Smeša 4-((hinolin-2-il)metoksi)benzaldehida (2.5 g, 9.5 mmoi), 1-(piridin-4il)propan-2-<br />ona (1.3 g, 9.5 mmol) i piperldina (162 mg, 1.9 mmol) u toluenu (50 ml) zagreva se 18 h pod <br />refluksom i koncentriše, a ostatak hromatografira na silidjum-dioksidu, uz eluiranje sa gradijentom <br />etilacetata u heksanu, dajuci necistu naslovljenu supstancu (2.4 g) žute boje, koja se <br />ponovo hromatografira na silicijum-dioksidu i eluira sa 1 % i 2% metanolom u <br />dihlorometanu, koji sadrži 0.5 % koncentrovanog amonijum-hidroksida, dajuci tako 3:1 smešu <br />naslovljene supstance kontaminirane sa polaznim piridil-materijalom. Prinos 2.0 g, 55%. <br />Naslovljena supstanca izgleda da je 10:1 smeša dva izomera, što je utvrdeno pomocu <br />NMR. <br />1<br />H NMR (COCI<br />3<br />, 400 MHz, delimicno) 8: 2.35 (s, 3H , vecinski izomer), 2.23 <br />(s, 3H , manjinski izomer). HPLC-MS 6.09 min, m/e 381 (MH+ ). <br />Primer74 <br />2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Smeša 4-(4-((hinolin-2-il)metoksi)fenil)-3-(piridin-4-il)but-3-en-2-ona (1 .00 g, 2.60 <br />mmoi) i p-toluensulfonilhidrazina (484 mg, 2.6 mmoi) u sircetnoj kiselini (14 ml) zagreva se 10 h <br />pod refluksom. Doda se još p-toluenesulfonilhidrazina (242 mg, 0.5 mmol), a smeša se 2 h <br />zagreva pod refluksom. Ova smeša se koncentriše, ostatak rastvori u dihlorometanu, <br />a dobijeni rastvor se opere vodom (2x25 ml), osuši i koncentriše. Ostatak se <br />hromatografira na silicijum-dioksidu i el u ira sa 1 %, 2% i 3% metanol om u <br /> dihlorometanu, koji sadrži 0.5% koncentrovanog amonijum-hidroksida , dajuci <br />cvrstu supstancu koja se triturira etrom i osuši. Prinos 293 mg , 29% . <br />1 <br />H NMR <br />(CDCb, 400 MHz) 8 8.51 (m,2H), 8.18(d, 1H,J=8.7Hz), 8.00(d, 1H,J=7.9Hz),7. 81 (d, 1H,J = <br />8.3 Hz), 7.72 (m, 1 H), 7.64 (d,1H, J= 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), <br />5.36 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). HPLC-MS (sistem 1) 4.65 min, m/e 393 (MH+). <br />01142 B<br />8888 <br />Primer75 <br />2 -(( 4-( 1 , 3-dimetil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Rastvor 2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolina (150 mg, <br />0.38 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu (2 ml), tretira se na oo c sa <br />disperzijom natrijum-hidrida (30 mg, 0.76 mmol, 60% NaH u ulju), a posle 20 min sa <br />metil jodidom (54 mg, 0.38 mmol), a ova smeša, uz mešanje se ostavi da se <br />preko noci zagreva na ST. Doda se voda, a smeša se ekstrahuje sa <br />dihlorometanom (3x20 ml). Organski sloj se osuši i koncentriše, a ostatak se <br />hromatografira na silicijum-dioksidu i eluira sa gradijentom smeše etilacetat<br />heksan, koja sadrži 1% trietilamina, dajuci frakcije koje sadrže dve izomerne <br />supstance. Tako se dobije manje polarni izomer (18 mg) (regiohemija metilovanja je <br />provizorno pripisana pomocu NMR). <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />, 400 MHz) o: 8.41 (m, 2H), 8.21 <br />(d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.84 (d, 1H,J=9.5Hz), 7.74(ddd, 1H), 7.67(d, 1H, <br />J=8.3 Hz), 7.55 (d d d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.0 (m. 2H), 5.40 (s, 2H), 3. 71 (s, 3H), <br />2.37 (s, 3H). HPLC-MS 4.81 min, m/e 407 (MH+). <br />Primer 76 <br />2-{( 4-( 1 , 5-dimetil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Polamije fi\"akdje, dobijene prilikom alkilovanja sa natrijum-hidrid/metil jodidom 2-((4-(3-metil-4-<br />(piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolina, daju 26 mg neciste supstance, koja <br />se rekristališe iz 1 O: 1 smeše etilacetat-heksani, dajuci izomerno cist materijal, za koji <br />je regiohemija metilovanja provizorno odredena pomocu NMR. <br />1<br />H NMR (CDCb, 400 <br />MHz) o 8.51 (m, 2H), 8.17 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 8.05 (d , 1 H, J=8.3 Hz), 7.85(d, 1 H, J=8.3 <br />Hz), 7.72(ddd, 1 H), 7.65(d, 1 H,J=8.7Hz), 7.53(~ 1 H, J=7.5Hz), 7.27 (m, 2H), 7.92-7.11 (m, <br />2H), 6.93 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H). HPLC-MS 4.78 min, m/e <br />407 (MH+). <br />Preparat 69a <br />1-(hinolin 2-il)etanol <br />Rastvor metilmagnezijum-bromida (17.6 ml 1.4 M rastvara u toluenu, 24.7 mmol) <br />se dodaje ispod 1 oo c u rastvor hinolin-2-karboksaldehida (3 .0 g, 19 mmol) u <br />01142 B<br />8989 <br />anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml). Ova smeša se 1 h meša na ST, pa <br />pres pe u zasiceni rastvor amonijum-hlorida u vodi (1 OO ml), a dobijena smeša se <br />ekstrahuje sa etilacetatom (3x150 ml). Ovi ekstrakti se osuše i koncentrišu , a <br />ostatak hromatografira na silicijum-dioksidu i eluira sa 30% i 40% etilacetat<br />heksanima, dajuci žutu cvrstu supstancu. Prinos 2.46 g, 75%. <br />1 <br />H NMR (CDCb, 400 <br />MHz) 8: 8.15 (d,1H, J= 8.7 Hz), 8.07 (d,1H, J =8.7Hz), 7.81 (dd, 1H,J=1,8Hz), 7.71 (ddd, 1H, <br />J =1 , 7 i 8.5 Hz), 7.51 (ddd, 1 H, J =1, 7 i 8.3 Hz), 7.33 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 5.07-4.99 (m, 2H), 1.56 (d, <br />3H, J = 6.2 Hz). <br />Primer 77 <br />2-( 1-(4-( 1-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)fenoksi)etil)hinolin <br />S meša 4-( 1-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)fenola (75 mg , O. 30 mmol) i 1-(hinolin 2-<br />il)etanola (78 mg, 0.45 mmol) u p-dioksanu (2 ml) tretira se na ST, redom sa trifenilfosfinom (126 <br />mg, 0.48 mmol) i di-t butildiazodikarboksilatom (110 mg, 0.48 mmol), pa se ta smeša 4 h zagreva <br />na 60°C. Doda se 2 M NaOH u vodi, a smeša ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se <br />osuše i koncentrišu, a ostatak precisti na silikagelu, uz eluiranje sa gradijentom smeše <br />etilacetatlheksani, dajuci žutu cvrstu supstancu. Prinos 36 mg, 29%. <br />1<br />H NMR (CDCb, 400 <br />MHz) 8 8.40 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H, J =8.7 Hz), 8. 06 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.77 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.71 (ddd, <br />1 H), 7.55 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 725 (m , 2H), 7.1 O (m, 2H), 6.88 (m, <br />2H), 5.59 (q , 1H, J= 6.6 Hz), 3.91 (s, 3H),1.75(d, 3H,J=6.6Hz).HPlC-MS(sistem1)4.73 <br />min, mle407 (MH+). <br />Preparat70 <br />2-((4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenoksi)metil)hinolin <br />S meša 4-(2-(piridin-4-il)etinil)fenola (335 mg; 1. 72 mmol), 2(hlorometil)hinolin hidrohlorida <br />(385 mg, 1.8 mmol) i cezijum-karbonata (2.2 g, 6.87 mmol) u dimetilformamidu (8 ml) <br />meša se 3 h na 65°C. Doda se voda (20 ml), a smeša se ekstrahuje sa <br />dihlorometanom (3x15 ml). Organski slojevi se osuše i koncentrišu, a ostatak se <br />hromatografira na silidjum-dioksidu i eluira sa gradijentom od 10% do 80% etilacetat-heksani, <br />dajuci 450 mg (78%) žute cvrste supstance. <br />1<br />H NMR (CDCI 3, 400 MHz) 8 8.56 (m, <br />2H), 8.20 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 8.08 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.82 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.7 4 (ddd, 1 H, J= 8.4, 7 i 1 <br />01142 B<br />9090 <br />Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 8.7 Hz). 7.55 (ddd, 1 H, J= 8, 7 i 1 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.41 <br />(s, 2H). MS (AP+) m/e 337 (MH+). <br />Preparat 71 <br />4-(2-(pi rid in-4-i l)eti ni !)fenol <br />Doda se bor-trobromid (1M u dihlorometanu, 9.7 ml, 9.7 mmol), na 0°C, u rastvor 4-(2-(4-<br />metoksifenil)etinil)piridina (810 mg, 3.88 mmol) u dihlorometanu (10 ml), pa se ta <br />smeša 5 h meša na ST. Doda se 1 M natrijurn-hidroksid u vodi (20 ml), a posle 40 min pH se <br />podesi da bude izmedu 7 i 8, dodavanjem 1 M HCI. Dobijena smeša se <br />ekstrahuje sa smešom 4:1 dihlorometan:2-propanol (3x30 ml). Organski slojevi <br />se osuše i koncentrišu, a ostatak posle isparavanja se hromatografira na silicijum<br />dioksidu i eluira sa gradijentom od 25% do 80% smeše etilacetat-heksani, dajuci mrku <br />cvrstu supstancu. Prinos 450 mg, 60%. <br />1 <br />H NMR (CDCI<br />3 <br />koji sadrži CD<br />3<br />0D, 400 <br />MHz) o 8.50 (br, 2H), 7.38 (br, 2H), 7.37 (d, 2H , J= 8.7 Hz), 6.77 (d , 2H , J = 8.7 <br />Hz), 3.11 (br, 2H, OH + H20). MS (AP+) m/e 196 (MH+). <br />Preparat72 <br />4-(2-(4-metltoksifenil)etinil)piridin <br />Smeša 4-metoksifenilacetilena (2.86 g, 21 .7 mmol), 4-jodopiridina (4.44 g, 21.7 <br />mmol), kupro-jodida (206 mg, 1.08 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)dihlorida (758 <br />mg, 1.08 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) i trietilaminu (20 ml) zagreva se 2 h <br />pod refluksom. Ova smeša se filtrira i koncentriše, a ostatak hromatografira na <br />silicijum-dioskidu u 1:1 etilacetat-heksani , dajuci 2.45 g (54 %) žute cvrste <br />supstance. <br />1<br />H NMR (CDCb, 400 MHz) o 9.2 (vrlo široko, 2H), 7.57 (br, 2H), 7. 48 (d, 2H, J=8.7 <br />Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz), 3.82 (s, 3H). MS (AP+) m/e210 (MH+). <br />Primer78 <br />2-((4-(5-(piridin-4-il)-1 .2.3-triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Kombinuju se trimetilsilil azid (730 mg, 6.4 mmol) i 2-((4-(2-(piridin-4-<br />il)etinil)fenoksi)metil)hinolin (360 mg) u hermeticnom sudu sa poklopcem na zavrtanj, pa se 72 h <br />drže u grejnom kupatilu na 150°C, iza zaštitne ograde. Ova smeša se koncentriše, a žuti <br />01142 B<br />9191 <br />ostatak triturira etrom (2x10 ml), dajuci žuti talog (346 mg) koji se hromatografira na <br />silicijum-dioksidu i eluira sa gradijentom od 0.5%-2% metanola u dihlorometanu, <br />dajuci žutu cvrstu supstancu (210 mg, 52%). <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3 <br />sa jednom kapi <br />CD30D, 400 MHz) 8 8.54 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.23(d, 1 H, J=8.7 Hz), 8.07 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 7.84 <br />(d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.74 (ddd, 1 H, J= 8.4, 7 i 1 Hz), 7.69 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 7.ff3 <br />(ddd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.41 (s, 2H). MS (AP+) mte380 (MH+). <br />Preparat73 <br />4-(2-metil-5-{piridin-4-ii)-2H-1 , 2, 3-triazoi-4-il)fenol <br />Rastvor 4-(5-(4-metoksifenil)-2-metii-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridina (203 mg, 0.76 <br />mmol) u dihlorometanu (5 ml) tretira se na oo c sa bor-tribromidom (2.3 ml 1 M <br />rastvara u dihlorometanu), pa se ova smeša 18 h meša na ST. Doda se metanol (3 ml) pa se <br />smeša koncen1Jiše i ekstrahuje korišcenjem dihlorometana natrijum-bikarbonata u vod i. <br />Organski ekstrakti se osuše i koncentrišu, dajuci žuti ostatak, koji se <br />hromatografira na silicijum-dioksidu (gradijent od 0.5%-3% metanola u <br />dihlorometanu), dajuci dve supstance. Polarnija supstanca (88 mg) je pripisana 4-<br />(2-metil-5-(piridin-4-ii)-2H-1 ,2,3-triazoi-4-il)fenolu. <br />1 <br />H NMR (CDCb, 400 M Hz, <br />delimicno) 8 8.57 (br, 2H) , 7.59 (d , 2H, J =5.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.26 (s, 3H). <br />HPLC-MS (system 1) 3.96 min, mte 253 (MH+). Manje palama supstanca (80 mg) pripisana je <br />odgovarajucem boronatu, pošto je nadeno da se konvertuje, prilikom tretmana sa NaOH u vodi, u <br />manje polamu supstancu. <br />Preparat74 <br />4-{5-( 4-metoksifenil)-2-metii-2H-1 , 2, 3-triazol-4-il)piridin, 4-(5-( 4-metoksifenil)-1-metil-1 <br />H-1 ,2,3-biazol-4-il)piridin, i 4-{5-(4-metoksifenil)-3-metii-3H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin <br />Doda se na1Jijum-hidrid (240 mg 60% disperzija u ulju, 6.0 mmol) u rastvor 4-(5-(4-metoksifenil)-<br />1 ,2,3-triazol-4-il)piridina (755 mg, 3.0 mmol) u dimetilformamidu (10 ml), na o o c, pa se <br />smeša 30 min meša. Doda se metil jodid (425 mg), a smeša se 2,5 h meša na 0°C, pa tretira <br />sa vodom (20 ml) i ekstrahuje dihlorometanom (3x20 ml). Organski slojevi se <br />osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu . Ostatak se hromatografira na <br />silicijum-dioksidu i eluira sa gradijentom od 50% do 100% etilacetat-heksani, dajuci 1Ji <br />01142 B<br />9292 <br />izomeme supstance rastuce polamosti. Svaka pokazuje masu m/e od 267 (MH+) , pomocu <br />HPLC-MS. Svaka struktura je odredena pomocu X-zraka na monokristalu, koji <br />je rastao ili iz etilacetata ili iz acetonitrila. Najmanje polarna supstanca (454 mg <br />žute supstance) , 4-(5-(4-metoksifenil)-2-metii-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin , <br />1<br />H NMR <br />(CDCb, 400 MHz) 8 8.59 (br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.41 {m, 2H), 6.93 {m, 2H), 4.26 {s, 3H), 3.84 {s, <br />3H). Supstanca srednje polamosti (235 mg žuta supstanca), 4-(5-(4-metoksifenil)-1-metil-1 H-<br />1 ,2,3-triazol-4-il)piridin, <br />1 <br />H NMR (CDCI<br />3<br />, 400 MHz) 8 8.49 {d, 2H, J= 6.22), 7.52 {m, 2H), <br />7.24 (m, 2H), 7.00 {m, 2H), 3.91 {s, 3H), 3.89 {s, 3H). Najpolamija supstanca (50 mg žuta <br />supstanca), 4-(5-(4-metoksifenil)-3-metii-3H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin, <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />, <br />400 MHz) 8 8.59 {br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 {s, 3H), 3.84 {s, 3H). <br />Preparat75 <br />4-(5-(4-metoksifenil)-1 ,2, 3-triazol-4-il)piridin <br />Kombinuju se 4-(2-(4-metoksifenil)etinil)piridin (1.48 g, 7.1 mmol) i trimetilsililazid (2.5 g, 21.3 <br />mmol) u hermetickom sudu , koji se 48 h zagreva na 150°C u uljanom kupatilu. Ova <br />smeša se hromatografira na silicijurrH:jioksidu, koristeci etilacetat.J1eksane.sa gradijentom, . i dajuci .. __ _ <br />žutu cvrstu supstancu (950 mg, 53%) . <br />1 <br />H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 8.50 {d , 2H , J= <br />5.8 Hz), 7.60 (d , 2H, J=5.8 Hz),7.36 {d, 2H, J=8.7 Hz), 6.92 {d, 2H, J=8.7 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.80 <br />(br, 1 H). MS (AP+) m/e 253 (MH+). <br />Primer 79 <br />2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-ii)-2H-1 .2.3 triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Smeša 4-(2-metil-5-(piridin-4-ii)-2H-1 ,2,3-triazoi-4-il)fenola (80 mg , 0.32 mmol), 2-<br />(hlorometil)hinolin hidrohlorida (71 mg, 0.33 mg) i cezijurn-karbonata (414 mg, 1.27 mmol) u <br />dimetilformamidu zagreva se 20 h na 65°C, filtrira i filtrat koncentriše, pa <br />hromatografira na silicijum-dioksidu i eluira sa etilacetat-heksanima, dajuci <br />materijal koji sadrži polazni fenol. Ovaj se rastvori u etilacetatu, opere sa NaOH u <br />vodi , osuši i koncentriše, dajuci bezbojnu cvrstu supstancu (100 mg , 80%). <br />1<br />H <br />NMR (CDCb, 400 mHz) 8 8.56 {d, 2H , J= 6.2 Hz), 8.24 {d , 1 H, J= 8.3 Hz), 8.12 {d, <br />1 H, J= 8.3 Hz), 7.85 {d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.75 (ddd, 1 H, J= 8.5, 7 i 1.6 Hz), 7.70 {d, 1 H, <br />J= 8.7 Hz), 7.65 {d , 2H, J= 6.2 Hz), 7.57 {m, 1 H), 7.41 {m, 2H), 7.08 {m , 2H), 5.45 <br />01142 B<br />9393 <br />(s, 2H), 4.27 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394 (MH+). <br />Preparat76 <br />4-(3-metil-5-(piridin-4-ii)-3H-1 .2.3-triazol-4-il)fenol <br />Rastvor 4-(5-(4-metoksifenil)-1-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridina (170 mg, 0.64 <br />mmol) u dihlorometanu (5 ml) tretira se na ST sa bor-tribromidom (1 .27 ml 1 M <br />rastvara u dihlorometanu), pa se smeša preko noci meša. Doda se 1 M NaOH u <br />vodi (1 O ml), a nakon 1 h mešanja, ova smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom <br />(20 ml). Vodeni sloj se zakiseli do pH 7 sa 2M HCi, pa ekstrahuje sa etilacetatom <br />(2x15 ml). Ovi ekstrakti se osuše sa natrijum-sulfatom i koncentrišu, dajuci žutu <br />cvrstu supstancu (142 mg, 88%). <br />1<br />H NMR (CDCb, 400 mHz) 8 8.39 (d, 2H, J= 5-6 Hz), <br />7.49 (d , 2H , J= 5-6 Hz), 7.09 (d, 2H , J= 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H , J= 8.7 Hz), 3.87 (s, <br />3H). MS (AP-) 351 (M-H). <br />Primer80 <br />2-(( 4-(3-metil-5-(piridin-4-ii)-3H-1 . 2. 3-triazol-4-il)fenoksij metil)hinolin <br />Smeša 4-(3-metil-5-(piridin-4-ii)-3H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenola (88 mg, 0.35 mmoi), 2-<br />(hlorometil)hinolin hidrohlorida (82 mg, 0.38 mmoi) i cezijum-karbonata (455 mg, 1.4 <br />mmol) u dimetilformamidu meša se 20 h na 65°C, pa filtrira i koncentriše. Ostatak se <br />hromatografira na silidjum-dioksidu i eluira sa gradijentom od 50% do 1 OO% etil acetata u <br />heksanima, dajuci svetložutu cvrstu supstancu (100 mg, 73%). <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />, 400 <br />mHz) 8 8.48 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 8.24 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 8.00 (d,1 H, J= 8.3 Hz), 7.85 (d, 1 H, J= 7.9 <br />Hz), 7.76 (tld, 1 H, J= 8.5, 7, i 1 Hz), 7.70 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.57 (m, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.20 <br />(m, 2H). 5.46 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394 (MH+). <br />Preparat 77 <br />4-( 1-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)fenol <br />U skladu sa procedurom za Preparat 4-(3-metil-5-(piridin-4-ii)-3H-1,2,3-triazol-4-<br />il)fenol, izuzev što se za ekstrahovanje proizvoda koristi 4:1 dihlorometan:2-propanol <br />umesto etilacetata, tretira se 4-(2-(4-metoksifenii)-1H-imidazol-1-il)piridine (125 mg, 0.5 <br />mmol) sa 1.25 mmol bor-tribromida, dajuc i 90 mg bezbojne cvrste supstance. <br />1<br />H <br />01142 B<br />9494 <br />NMR (COCb, 400 mHz) 8 8.52 (d, 2H, J=6 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 2.94 <br />(br, 1 H). <br />Preparat78 <br />4-(2-(4-metoksifenil)-1 H-imidazol-1-il)piridin <br />Doda se fosfor-pentahlorid (572 mg, 2.75 mmol) u smešu 4-metoksi-N-(piridin-4-<br />il)benzamida (626 mg, 2.75 mmol) u fosfor-oksihloridu (3 ml), pa se ova smeša 4 h <br />zagreva na 1 05°C u uljanom kupatilu. Po završetku se koncentri še do suva. <br />Ovom ostatku se doda 2,2-dimetoksietilamin (3.1 g) u metanolu, pa se smeša meša <br />na ST. Posle više od 1 h ova smeša se delimicno koncentriše, dok se ne ukloni <br />vecina metanola, preko noci meša na ST i koncentriše do suva. Dodaju se izopropil <br />alkohol (10 ml) i konc. HCI (15 ml), pa se smeša 24 h zagreva na 80°C. Dodaje se cvrst <br />natrij um-bikarbonat dok se pH ne dovede do 7-8, pa se s meša ekstrahuje sa <br />dihlorometanom (3x50 ml), osuši (natrijum-sulfat) i koncentriše. Hromatografija na <br />silicijum-dioksidu i eluiranje sa 25% do 100% etilacetat-heksani, daje 130 mg (20%) žute <br />cvrste supstance. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />, 400 mHz) 8 8.55 (d, 2H , J= 6 Hz), 7.22 (d, 2H,J=9 <br />Hz), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J=6 Hz), 6.75 (d, 2H, J=9 Hz), 3.72 (s, 3H). <br />Preparat79 <br />4-metoksi-N-(piridin-4-il)benzamid <br />Doda se 4-aminopiridin (1 .94 g, 20.6 mmol) u rastvor p-anizoil hlorida (3.5 g, 20.6 <br />mmol) i metilamina (8.6 ml, 62 mmol) u dihlorometanu (100 ml), na 0°C. Ova smeša se 3 h meša <br />na ST, redom ekstrahuje sa 1 M NaOH, vodom i rastvaram soli, osuši iznad natrijum-sulfata, i <br />koncentriše. Hromatografija na silicijum-dioksidu (gradijent od 30% do 100% etilacetat<br />heksani) daje 3.8 g (81%) bezbojne cvrste supstance. <br />1<br />H NMR (CDCI<br />3<br />, 400 mHz) 8 8.49 (m, <br />2H), 8.19 (br, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (AP+) 229 (MH+). <br />Primer 81 <br />2-((4-(1-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)fenoksi)metil)hinolin <br />U skladu sa procedurom za dobijanje Preparata 2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-ii)-3H-1 ,2,3-<br />triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolina, 4-( 1-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)fenol (90 mg), 2-<br />01142 B<br />9595 <br />(hlorometil)hinolin hidrohlorid (81 mg) i cezijum-karbonat (495 mg) daju 120 mg belicaste <br />cvrste supstance (84%). <br />1<br />H NMR (CDCh 400 mHz) 8 8.59 (m, 2H), 8.16 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 8.04 <br />(d, 1H,J=8.3Hz),7.79(d, 1H,J=7.9Hz), 7.70 (ddd, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J= 8.3Hz), 7.52(ddd, 1 H),7.28 <br />(m, 2H), 7.22 (d, 1 H, J= 1 Hz), 7.15 (d, 1 H, J= 1 Hz), 7.11 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). <br />HPLC-MS (sistem 1) 4.53 min, m/e 379 (MH+). <br />Preparat80 <br />4-( 1-(4-metoksifenil)-1 H-imidazol-6-il)piridin <br />Zagrevaju se pod refluksom 4-metoksianilin (2.46 g, 20 mmol) i piridin-4-karboksaldehid <br />(1.9 ml, 1 O mmol) u toluenu (110 ml), u balenu na koji je prikljujcen Dean-Stark-ov aparat i <br />kondenzator za refluks. Posle 40 h, analiza infraavenog i masenog spektra pokazuje da je reakcija <br />završena. Toluen se ukloni destilacijom preko Dean-Stark-ovog nastavka, ostatak se <br />rastvori u metanolu (100 ml), a oko polovine sirovog imina {oko 1 O mmol, 50 ml rastvora u <br />metanolu) se razblaži metanolom (20 ml) i 1 ,2-dimetoksietanom (20 ml). Zatim se <br />ovaj rastvor tretira sa kalijum-karbonatom (2.76 g, 20 mmol) i tozilmetilizocijanidom <br />(TOSMIC, 2.93 9,15 mmol) i 3 h zagreva pod refluksom. Posle hladenja na sobnu <br />temperaturu, rastvarac se ukloni pod vakuumom, a ostatak rastvori u metilenhloridu i <br />opere rastvorom soli. Sloj sa rastvorom soli se ekstrahuje sa metilenhloridom, a kombinovani <br />organski slojevi osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se precisti <br />hromatografijom na silikagelu i eluira sa smešom etilacetat- heksani- metanol (80:20:0 <br />do 76: 19:5), dajuci 1.4 g (prinos 56%) naslovljenog jedi njenja; dijagnosticki signali <br />13<br />C <br />NMR (100 MHz, CDCI<br />3<br />) 8 160.039, 150.161, 141.009, 137.240, 130.839, 129.179, <br />127.287, 121.597, 115.108, 55.801 ; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+. <br />Preparat 81 <br />4-(1-(4-(benziloksi)fenil)-1 H-imidazol-5-il)piridin <br />Naslovljeno jedinjenje se dobija korišcenjem postupka opisanog za Preparat <br />80, supstituišuci 4-benziloksianilin sa 4-metoksianilinom, tako da se dobije 4-(1-(4-<br />(benziloksi)fenil)-1 H-imidazol-5-il)piridin, u prinosu 54%; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR <br />(100 MHz, CDCb) 8 159.195, 150.132, 141.001, 137.263, 136.403, 130.892, 130.735, <br />01142 B<br />9696 <br />129.389, 128.932, 128.521 , 127.751, 127.317,121 .627,116.078,70.637; MS (APICI) 328.4 <br />(M+H)+. <br />Preparat82 <br />4-( 1-(4-metoksifenil)-2-metil-1 H-imidazol-5-il)piridin <br />Rastvor diizopropil amina (0.51 ml, 3.6 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml), na -2o'c , <br />tretira se sa n-butillitijumom (2.5 M u heksanima, 1.45 ml, 3.6 mmol), pa se taj rastvor 1 O min meša. <br />Doda se rastvor Preparata 80 (4-(1-(4-metoksifenil)-1 H-imidazol-5-il)piridina, 730 mg, <br />2.9 mmol) u tetrahidrofuranu, a dobijeni rastvor dobije tamnooranž boju. Ovaj rastvor <br />se 30 min meša, pa se ostavi da se temperatura povisi na 0°C. Posle hladenja na <br />-20°C, doda se metil jodid (0.54 ml, 8.7 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml), pa se <br />rastvor 30 min meša na -20°C, a zatim 2 h na 23°C. Rastvarac se ukloni pod <br />vakuumom, ostatak razblaži rastvaram soli, pa ekstrahuje sa etilacetatom. Organski sloj se <br />zatim osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se precisti <br />hromatografijom na silikagelu, koristeci smešu etilacetat-heksani-metanol (63:32:5 do <br />72:18:10), što daje 555 mg (prinos 72%) naslovljenogjedinjenja; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR <br />,-- _ _ __ __ ,.... _ _ ftQO_ . MI:iz _ _cocJ~) i) 160 .. 1.44._ . 150..03.4. ~H9_J97.--=-_l3L7A9.~.131 ,26!i 129. 463.. J 28 . . ~--- __ _ <br />128.828, 120.849, 115.233, 55.78, 14.203; MS (AP/CI) 266.4 (M+H)+. <br />Preparat83 <br />4-(2-etil-1-(4-metoksifenil)-1 H-imidazol-5-il)piridin <br />Naslovljeno jedinjenje se dobija korišcenjem postupka opisanog za Preparat 82, stim što se etil <br />jodid koristi umesto metil jodida, dajuci sa 83% prinosom 4-(2-etil-1-(4-metoksifenii)-<br />1H-imidazol-5-il)piridin; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (100 MHz, CDCb) 8 160.144, <br />150.147. 149.990, 137.786, 129.239, 129.037, 128.992, 121 .597, 120.909, 115.181 , <br />55.771 , 21 .097, 12.348; MS (AP/CI) 280.5 (M+H)+. <br />Preparat84 <br />4-(5-(piridin-4-il)-1 H-imidazoi-1-il)fenol <br />Rastvor Preparata 81 [4-(1-(4-(benziloksi)fenii)-1H-imidazol-5-il)piridin, 2 g, 6.1 mmoij i <br />anizola (13 ml, 122 mmol) u trifluorosircetnoj kiselini (50 ml) zagreva se 24 h na 75°C. Rastvara c <br />01142 B<br />9797 <br />se ukloni pod vakuumom, a ostatak se precisti hromatografijom na silikagelu, sa <br />smešom hloroform-metanol-amonijum-hidroksid (94:5: 1 ), dajuci 127 g (88%) <br />naslovljenog jedi njenja; dijagnosticki signali <br />1 3<br />C NMR (1 OO MHz, CDCI<br />3<br />) 8 158.402, <br />149.145, 141 .061 , 138.018, 120.600, 129.822, 127.482, 127.370, 121 .933, 116.497; <br />MS (AP/CI) 238.3 (M+H)+. <br />Preparat85 <br />4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenol <br />Rastvor bor-tribromida (1 M u metilenhloridu, 2.1 ml, 2.1 mmol) dodaje se u kapima <br />rastvoru Preparata 82 [4-(1-(4-metoksifenil)-2-metii-1H-imidazol-5-il)piridin, 220 mg, 0.83 <br />mmol] u rnetilenhloridu (5 ml), na 0°C. Posle 24 h mešanja na 23°C, doda se rastvor <br />natrijum-hidroksida u vodi (1 M; 15 ml), a smeša se 1 h meša na 23°C. Podesi se <br />pH na 7, dodavanjem hlorovodonicne kiseline u vodi (1 M), pa se smeša ekstrahuje sa <br />metilenhloridlizopropanolom (4: 1, 3x30 ml), a kombinovani organski slojevi osuše <br />(MgS04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se precisti hromatografijom na <br />silikagelu, koristeci smeš u hloroform-metanol (20: 1 do 1 O : 1 ), što daje 150 mg (prinos <br />72%) naslovljenog jedinjenja; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (100 MHz, CDCb) 8 <br />159.337, 149.548, 149.302, 138.302, 131.131 , 128.760, 128.170, 127.310, 121 .163, <br />117.237, 13.881; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+. <br />Preparat86 <br />4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenol <br />Naslovljeno jedinjenje se dobija korišcenjem Preparata 4 kao polaznog materijala i postupka za <br />Preparat 85. T o daje 4-(2-etil-5-(piridin-4-il}-1 H-imidazol-1-il)fenol s a pr i n o s o m 7 O%; <br />dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (100 MHz, CD30D l CDCI3) 8 158.574, <br />149.182,149.002, 138.511 , 130.877, 128.895, 128.200, 127.340, 121 .253, 116.692, <br />20.656, 12.020; MS (AP/CI) 266.4 (M+H)+. <br />Primer 82 <br />2-(( 4-(5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Smeša Preparata 84 [4-(5-(piridin-4-ii)-1H-imidazol-1-il)fenol, 95 mg , 0.4 mmol], 2-<br />01142 B<br />9898 <br />hlorometilhinolin hidrohlorida (128 mg, 0.6 mmol) i cezijum-karbonata (391 mg, 1.2 <br />mmol) u dimetilsulfoksidu (2 ml) meša se 24 h na 23°C. Ova smeša se razblaži sa <br />etilacetaUn-butanolom (100 ml/5 ml), opere vodom, zatim rastvorom soli , a organski <br />sloj se osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prec isti <br />hromatografijiom na silikagelu, koristeci hloroform/metanol (50: 1 ), što daje 150 mg <br />(prinos 99%) naslovljenog jedinjenja; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (1 OO MHz, CDCb) 8 <br />158.940, 157.116, 149.990, 147.836, 141.054, 137. 40.5, 130.989, 130.204, 129.650, 129.239, <br />127.953, 127.871 , 127.392, 127.011 , 121 .627, 119.324, 116.198, 71.990; MS (AP/CI) <br />379.4 (M+H)+. <br />Primer83 <br />2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Naslovljeno jedinjenje se dobija korišcenjem Preparata 85 i postupka opisanog u Primeru 82; <br />prinos 88%; dijagnosticki signali <br />1 3<br />C NMR (100 MHz, CDCb) 8 159.060, 157.078, <br />150.004, 147.836, 137.689, 137.397, 130.204, 129.934, 129.239,128.962, 127.968, 127.871, <br />127.385. 127.011 , 120.886, 119.354, 116.273, 71.975,14.225; MS (AP/CI) 393.49 (M+H)+. <br />Primer 84 <br />2-((4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Naslovljeno jedinjenje se dobij akorišcenjem Preparata 86 i postupka opisanog u Pri meru 82; <br />prinos 92% ; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (1 OO MHz, CDCI3) o 159.090, 157.078, <br />150.147, 149.930, 147.836, 137.734, 137.405, 130.211 , 129.680, 129.232, <br />129.127, 128.970, 127.968, 127.886, 127.392, 127.018, 120.961, 119.354, 116.243, <br />71 .968, 21.090, 12.333; MS (AP/CI) 407.5 (M+H)+. <br />Preparat 87 <br />N-(4-metoksifenil)izonikotinamid <br />Rastvor p-anizidina (2.46 g, 20 mmol) i trietilamina (13.9 ml, 1 OO mmol) u <br />etilacetatu (200 ml) tretira se sa izonikotinskom kiselinom (2.46 g, 20 mmol), a <br />zatim sa ciklicnim anhidridom 1-propanfosfonske kiseline (50% u etilacetatu , <br />15.1 ml, 24 mmol). Posle 4 h mešanja na 23 °C , reakciona smeša se razblaži <br />01142 B<br />9999 <br />etilacetatom, opere vodom, pa rastvorom soli, a organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i <br />koncentriše pod vakuumom. Pecišcavanje hromatografijom na silikagelu, sa <br />hloroform-metanolom (40: 1 ), daje 4 g (prinos 88%) naslovljenog jedinjenja; <br />dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (1 OO MHz, C0300 l CDCh) 8 164.825, 157.213, <br />149.758, 143.349, 130.989, 123.085, 122.068, 55.285; MS (APICI) 229.3 (M+H)+. <br />Preparat 88 <br />4-(1-(4-metoksifenil)-1 H-imidazol-2-il)piridin <br />Preparat 87 [N-(4-metoksifenil)izonikotinamid, 1 g, 4.39 mmol] se rastvori u fosfor<br />oksihloridu (POCI<br />3<br />) (5 ml), a zatim se doda fosfor-pentahlorid (913 mg , 4.39 <br />mmol). Ova smeša se 4 h zagreva na 120°C. Pod vakuumom se ukloni POCI<br />3<br />, <br />dodaju aminoacetaldehid dimetilacetal (9.5 ml, 87.8 mmol) i izopropanol (1 O ml), a <br />smeša se oko 16 h meša na 23°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, <br />pa se doda koncentrovana hlorovodonicna kiselina (36.5%, 25 ml) u izopropanolu (15 <br />ml). Reakciona smeša se 24 h zagreva na 90°C. Posle hladenja na 23°C, dodaju <br />se natrijum-hidroksid u vodi (1M) i natrijum-bikarbonat dok se ne dobije pH 8. Ova smeša se <br />ekstrahuje sa metilenhloridom, osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod vakuumom. <br />Ostatak se precisti hromatografijom na silikagelu, eluira sa smešom etilacetlheksanilmetanol <br />(80:20:0 do 76:19:5) , dajuci 811 mg (prinos 74%) naslovljenog jedinjenja; <br />dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (1 OO MHz, CDCI<br />3<br />) 8 160.069, 149.952, 144.142, <br />137.853, 131 .004, 129.882, 127.414, 124.977, 122.195, 115.114, 55.808; MS <br />(APICI) 252.4 (M+H)+. <br />Preparat 89 <br />4-(2-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)fenol <br />Naslovljeno jedinjenje se dobija korišcenjem postupka koji je opisan u Preparatu <br />85, supstituišuci Preparat 88 umesto Preparata 82; prinos 86%; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (1 OO MHz, C0300 l CDCI3) 8 158.372, 149.145, 143.641 , 138.257, <br />129.232, 128.985, 127.347,125.418, 122.666, 116.505; MS (APICI) 238.4 (M+H)+. <br />Primer 85 <br />01142 B<br />100100 <br />2-((4-(2-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin <br />Naslovljeno jedinjenje se dobija korišcenjem postupka opisanog u Primeru 82, supstituišuci <br />Preparat 89 umesto Preparata 84; prinos 98%; dijagnosticki signali <br />13<br />C NMR (100 MHz, <br />CDCIJ) 8 158.948, 157.108, 149.847, 147.814, 137.868, 137.420, 131.445, <br />130.226; 129.942, 127.968, 127.871, 127.534, 127.026, 124.954, 122.247, 119.339, 116.190, <br />71.968; MS (AP/CI) 379.4 (M+H)+. <br />Opis i patentni zahetvi ovog pronalaska nisu ograniceni obimom spec ificnih <br />realizacija koje su ovde opisane, zato što su te realizacije namenjene <br />ilustrovanju nekoliko aspekata ovog pronalaska. Bilo koje ekvivalentne <br />realizacije smatraju se obuhvacenim obimom ovog pronalaska. Zaista , razne <br />modifikacije ovog pronalaska, pored onih koje su ovde prikazane i opisane, <br />jasne su onima koji su verzirani u stanju tehnike, na osnovu prethodnog <br />opisa.Takve modifikacije smatra se da takode pripadaju obimu prikljucenih <br />patentnih zahteva. <br />PFIZER PRODUCTS INC. <br />zastupaju, <br />01142 B<br />101101 <br />Dos. 16149 <br />PATENTNI ZAHTEVI <br />1. Jedinjenje formule l <br />ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde <br />z predstavlja <br />R<br />1 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i halogen; <br />HET<br />1 <br />se bira iz grupe koju cine monociklicni heteroaril i biciklicni heteroaril, pri <br />cemu ovaj monociklicni i biciklicni heteroaril može opciono biti supstituisan sa najmanje <br />jednim R<br />4<br />; <br />01142 B<br />102102 <br />R<br />4 <br />se bira iz grupe koju cine C<br />1<br />-CB alkil i CrCB alkil supstituisan sa nekim <br />supstituentom koji se bira iz grupe koju cine -ORB i -NRBRB, gde se RB, svaki <br />nezavisno, bira iz grupe koju cine vodonik i C1-CB alkil; <br />HET<br />2 <br />je monociklicni heteroaril, koji se bira iz grupe koju cine 4-piridil, 4-<br />piridazin i izoksazol, a pri tome ovaj monociklicni heteroaril može biti supstituisan sa <br />najmanje jednim R<br />5<br />; <br />R<br />5 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine halogen i C1-CB alkil; <br />su sused ni atomi u HET<br />1<br />, koji se nezavisno biraju iz grupe koju cine <br />ugljenik i azot; <br />veza j predstavlja kovalentnu vezu izmedu Z i 8<br />2<br />; <br />veza k predstavlja neku vezu u HET<br />1 <br />izmedu 8<br />1 <br />i 8<br />2<br />; <br />X i X<br />1 <br />svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju cine kiseonik C(R<br />2<br />)2, pod <br />uslovom da bar jedan od X i X<br />1 <br />predstavlja ugljenik; <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i C1-Ca akil; <br />y <br />predstavlja ugljeni k supstituisan sa Rs; pri cemu se Rs, svaki nezavisno, <br />se bira iz grupe koju cine vodonik, halogen, C1-CB alkoksi i -NR<br />7<br />R<br />7<br />; pri cemu R<br />7<br />, svaki <br />nezavisno, predstavlja C<br />1<br />-CB alkil; <br />\"heteroaril\" se odnosi na aromaticne grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma, <br />uklucujuci multiciklicne grupe koje sadže jedan ili više heteroatoma, pri cemu je <br />najmanje jedan prsten u toj grupi aromatican; <br />p je jednako 1 ili 2. <br />2. Jedi njenje prema Zahtevu 1, gde HET<br />1 <br />predstavlja neki 5-to clani heterociklicni <br />aromaticni prsten. <br />3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se HET<br />1 <br />bira iz grupe koju cine pirazol, <br />izoksazol, triazol, oksazol, tiazol i imidazol. <br />4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde HET<br />2 <br />predstavlja 4-piridil. <br />5. Jedi njenje prema Zahtevu 1, gde se to jedi njenje bira iz grupe koju cine: <br />01142 B<br />103103 <br />l(b) <br />l(d) <br />l(e) <br />1(1} <br />1(g) <br />l(h} <br />l(i) <br />H.E'f.)C <br />'l ~. <br />N R <br />z l <br />10) <br />and <br />H E-f <br />X>-·· <br />z i <br />1(k) <br />6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde jedi njenje formule l ima sledecu strukturu: <br />01142 B<br />104104 <br />7. Jedi njenje prema Zahtevu 1, gde jed injen je formule l ima sledecu strukturu: <br />8. Jedi njenje prema Zahtevu 1, gde X<br />1 <br />predstavlja ug ljenik, a X je kiseonik. <br />9. Jedi njenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedi njenje bira iz grupe koju c ine : <br />2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(2-metil-4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[ 4-( 1-metil-4-pi ridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(2-etil-4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-( 1-etil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />d i meti 1-(2-{ 4-pirid in-4-i 1-3-[ 4-(h i nolin-2-i lmetoksi)-fen i 1]-pirazol-1-il} <br />etil)-amin; <br />d i meti 1-(2-{ 4-pi rid i n-4-il-5-[ 4-(hi noi i n-2-il metoksi )-fenil]-pi razol-1-il} <br />etil)-amin; <br />1-{4-piridin-4-il-3-[4-(hi nolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol ; <br />1-{4-pirid in-4-il-5-[4(h i noli n-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; <br />2-[4-(2-izopropil-4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(4-piridin-4-il-izoksazol-5-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(2-metil-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />01142 B<br />105lOS <br />2-[ 4-(2-metil-6-pirid in-4-i 1-[1 ,2,4 ]triazolo[1. 5-a]pirimidin-7 -il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(4-piridazin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[ 4-( 1-metil-4-pi ridazin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2 -[ 4-( 2 -m e ti 1-4-pi rid az i n-4-ii-2H-pi razol-3-il)-fenoksi metil]-hinol i n; <br />2-[4-(4-pirimidin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(4-piridazin-3-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-{4-[4-(3-metil-izoksazol-5-ii)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; <br />2-{4-[2-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-ii)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; <br />2-{4-[1-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-il)-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; <br />2-{4-[2-metil-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-pirimidin-4-il]-fenoksimetil}-hinolin; <br />2-[4-(2-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[ 4-(3-meti 1-5-pirid i n-4-i l[ 1 ,2,4 ]triazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />7 -hloro-2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin hidrogenhlorid; <br />6-fluoro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin hidrogenhlorid; <br />2-[2-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetiij-hinolin; <br />2-[2-fluoro-4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin; <br />2-[2,3-difluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetiijhinolin; <br />2-[3-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(5-piridin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil)-hinolin; <br />2-[4-( 1-metil-5-piridin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil}-hinolin; <br />2-[4-( 1-metil-3-piridin-4il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-metil-1- {4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}propan-2-ol; <br />2-metil-1- {4-piridin-4-il-5-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}propan-2-ol; <br />(R)-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-d; <br />(S)-1-( 4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-d; <br />2-[4-( 1-izopropil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-( 1-izobutil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil}hinolin; <br />2-{2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)-fenil]etil}-hinolin; <br />2-{2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenil}etil}-hinolin; <br />2-{4-[4-(2-hloro-piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; <br />2-{4-[4-(2-hloro-piridin-4-il)-1-metil-1 H-pirazol-3-il}-fenoksimetil}hinolin; <br />01142 B<br />106106 <br />2-{4-[1-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}hinolin; <br />dimetil-( 4-{ 1-metil-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-il)-amin; <br />2-[4-( 5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[ 4-(3-metil-5-pirid i n-4-il-pirazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[2-hloro-4-( 4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[2-hloro-4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-i 1)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(4-piridin-4-ii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[ 4-( 5-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[ 4-(3-metil-5-pirid i n-4-il-[ 1 , 2,4 ]triazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(2-piridin-4-ii-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2-[4-(5-metil-2-piridin-4-ii-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />8-metoksi-2-[ 4-( 1-meti 1-4-pi ridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />2 -[3-fluoro-4-( 1-meti 1-4-piridin-4-i 1-1 H-pirazol-3-i 1)-fenoksimetil]-hinolin; <br />4-hloro-2-[4-( 1-metil-4-pi ridin-4-il-1 H-pi razol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />4-metoksi-2-[4-( 1-metil-4-pi ridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; <br />dimetil-{2-[4-( 1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-h ino l i n-4-il}-am in; <br />2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-benziloksi]-hinolin di-cilibama kiselina; <br />2-((4-(5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-( ( 4-(3-metil-4-(piridi n-4-il)-1 H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin;. <br />2-( ( 4-( 1 ,3-dimetil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-((4-(1 ,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-( 1-{4-( 1-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)fenoksi}etil)hinolin; <br />2-( ( 4-( 5-(piridin-4-il)-[ 1 , 2, 3]triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-( ( 4-(2-metil-5-(piridin-4-ii)-2H-[ 1 ,2, 3]triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-ii)-3H-[1 ,2,3]triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-( (4-{ 1-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-((4-(5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-( ( 4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil hinolin; <br />2-{ ( 4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />2-( ( 4-(2-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin; <br />01142 B<br />107107 <br />i njihove farmaceutski prihvatljive soli. <br />1 O. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju cine <br />2-[4-(4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)fenoksimetil]hinolin i njegove farmaceutski prihvatljive <br />soli. <br />11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju cine <br />2-[4-(2-metil-4-piridin-4-ii-2H-pirazol-3-il)fenoksimetil]hinolin i njegove farmaceutski <br />prihvatljive soli. <br />12. Jedi njenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju cine <br />2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)fenoksimetil]hinolin i njegove farmaceutski <br />prihvatljive soli. <br />13. Jedinjenje formule l <br />ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde <br />Z predstavlja <br />l <br />/Y N x!..~ <br />~x; ~y X (R\\ <br />Y, h .,.Y <br />y <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i halogen; <br />01142 B<br />108108 <br />HET<br />1 <br />se bira iz grupe koju cine monociklicni heteroaril i biciklicni heteroaril, pri <br />cemu ovaj monociklicni i biciklicni heteroaril može opciono biti supstituisan sa najmanje <br />jednim R<br />4<br />; <br />R<br />4 <br />je C1-C<br />8 <br />haloalkil; <br />HET<br />2 <br />je monociklicni heteroaril, a pri tome ovaj monociklicni heteroaril može biti <br />supstituisan sa najmanje jednim R<br />5<br />; <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine halogen i C1-Cs alkil; <br />8<br />1 <br />i 8<br />2 <br />su sused ni atomi u HET<br />1<br />, koji se nezavisno biraju iz grupe koju cine <br />ugljenik i azot; <br />veza j predstavlja kovalentnu vezu izmedu Z i 8<br />2<br />; <br />veza k predstavlja neku vezu izmedu 8<br />1 <br />i 8<br />2<br />; <br />X i X<br />1 <br />svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju cine kiseonik C(R<br />2<br />)2, pod <br />uslovom da bar jedan od X i X<br />1 <br />predstavlja ug ljenik; <br />R<br />2 <br />svaki nezavisno, se bira iz grupe koju cine vodonik i C<br />1<br />-C<br />8 <br />akil; <br />Y predstavlja ugljenik supstituisan sa R<br />6<br />; pri cemu R<br />6<br />, svaki nezavisno, se <br />bira iz grupe koju cine vodonik, halogen, C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkoksi i -NR<br />7<br />R<br />7<br />; pri cemu R<br />7 <br />svaki <br />nezavisno, predstavlja C<br />1<br />-C<br />8 <br />alkil; <br />\"heteroaril\" se odnosi na aromaticne grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma, <br />uklucujuci multiciklicne grupe koje sadže jedan ili više heteroatoma, pri cemu je <br />najmanje jedan prsten u toj grupi aromatican ; <br />p je jednako 1 ili 2. <br />14. Jedinjenje prema Zahtevu 13, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju cine : <br />2-{4-[4-piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoroetii)-2H-pirazol-3-il]fenoksimetil}hinolin; <br />2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2, 2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il]fenoksimetil}hinolin; <br />2-{3-fl uoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2, 2, 2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il]fenoksimeti l}hinolin; njihove <br />farmaceutski prihvatljive soli. <br />15. Proces za dobijanje jedinjenja formule l, definisanog u Zahtevu 1, koji se sastoji od <br />koraka reagovanja jedinjenja formule IV <br />01142 B<br />109109 <br />IV <br />sa dimetoksimeti-dimetilaminom i hidrazinom, ili nekim supstituisanim hidrazinom. <br />16. Proces za dobijanje jedi njenja formule l, definisanog u Zahtevu 1, koji se sastoji <br />od koraka reagovanja jedinjenja formule IV <br />HO <br />v <br />sa jedinjenjem formule Vl: <br />y NJ <br />v\"X\". a <br />ll ' <br />v,~ ~ <br />y y <br />Vl <br />gde Q predstavlja neki hidroksi! ili neki halid. <br />17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule l, definisano u Zahtevu <br />1 ili u Zahtevu 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv <br />nosac. <br />18. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski <br />prihvatljva so, koje se upotrebljava kao medikament. <br />01142 B<br />110110 <br />19. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva <br />so, koje se upotrebljava u tretmanu nekog poremecaja koji se bira izmedu psihoticnih <br />poremecaja , deluzionih poremecaja psihoze izazvane lekom; poremecaja <br />anksioznosti, poremecaja kretanja, poremecaja raspoloženja, gojaznosti <br />neurodegenerativnih poremecaja . <br />20. Jedinjenje prema Zahtevu 19, gde se poremecaj bira iz grupe koju cine : <br />demencija, Alzheimer-ova bolest, multi-infarktna demencija, alkoholna demencija ili <br />neka druga demencija povezana sa lekom, demencija povezana sa intrakranijalnim <br />tumorima ili cerebralnom traumom, demencija povezana sa Huntington-ovom bolešcu ili <br />Parkinson-ovom bolešcu , ili demencija povezana sa AIDS-om, delirijum; poremecaj <br />amnezije; poremecaj post-traumatskog stresa; mentalna retardiranost; poremecaj u <br />ucenju, na primer poremecaj pri citanju , poremecaj povezan sa matematikom ili <br />poremecaj pismenog iskazivanja; poremecaj deficit pažnje/hiperaktivnosti; opadanje <br />opažanja sa starenjem, velika depresivna epizoda blagog, umerenog ili snažnog tipa; <br />manijacna epizoda ili epizoda mešovitog raspoloženja; epizoda hipomanijacnog <br />raspoloženja; depresivna epizoda sa atipicnim karakteristikama; depresivna epizoda sa <br />melanholicnim krakteristikama; depresivna epizoda sa katatonicnim karakteristikama; <br />epizoda raspoloženja posle porodaja; depresija posle moždanog udara; veliki depresivni <br />poremecaj ; distimicni poremecaj; mali depresivni poremecaj; pred-menstrualni disforicni <br />poremecaj ; post-psihoticni depresivni poremecaj šizofrenije; veliki depresivni poremecaj <br />superponiran na neki psihoticki poremecaj koji sadrži deluzioni poremecaj ili šizofreniju; <br />bipolarni poremecaj koji se sastoji od bipolarnog poremecaja l, bipolarnog poremecaja <br />ll, ciklotimicnog poremecaja, Parkinson-ove bolesti; Huntington-ova bolest; demencija, <br />Alzheimer-ova bolest, multi-infarktna demencija, demencija povezana sa AIDS-om, <br />frontotemporalna demencija; neurodegeneracija povezana sa cerebralnom traumom; <br />neurodegeneracija povezana sa moždanim udarom; neurodegeneracija povezana sa <br />cerebralnim infarktom; neurodegeneracija izazvana sa hipoglikemijom; <br />neurodegeneracija povezana sa epilepticnim napadom; neurodegeneracija povezana <br />sa trovanjem neurotoksinom; multi-sistemska atrofija, paranoidnog, dezorganizovanog, <br />katatonicnog , nediferenciranog ili rezidualnog tipa; šiziofreniformni poremecaj; <br />01142 B<br />111111 <br />šizoafektivni poremecaj deluzionog ili depresivnog tipa; deluzioni poremecaj; psihoticki <br />poremecaj izazvan supstancom, psihoza izazvana alkoholom, amfetaminom, <br />kanabisom, kokainom, halucinogenima, gojaznošcu , inhalantima, opijatima ili <br />fenciklidinom; poremecaji licnosti paranoidnog tipa: i poremecaj licnosti šizoidnog tipa. <br />PFIZER PRODUCTS INC. <br />zastupaju, <br />ADVOKAT <br />Branislav V. Lutovac <br />20000 Podgortc;i . <br />Bulevar Ivana Crnojev,ca 93 <br />tel/fax 020 230 323 <br />01142 B<br />112"

Claims (20)

1. Jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Z    predstavlja R1    svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine vodonik i halogen; HET1    se bira iz grupe koju čine monociklični heteroaril i biciklični heteroaril, pri čemu ovaj monociklični i biciklični heteroaril može opciono biti supstituisan sa najmanje jednim R4; R4    se bira iz grupe koju čine C1-C8 alkil i C1-C8 alkil supstituisan sa nekim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine -OR8 i -NR8R8, gde se R8, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine vodonik i C1-C8 alkil; HET2    je monociklični heteroaril, koji se bira iz grupe koju čine 4-piridil, 4- piridazin i izoksazol, a pri tome ovaj monociklični heteroaril može biti supstituisan sa najmanje jednim R5; R5    svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine halogen i C1-C8 alkil; B1 i B2 su susedni atomi u HET1, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine ugljenik i azot; veza j    predstavlja kovalentnu vezu između Z i B2; veza k    predstavlja neku vezu u HET1 između B1 i B2; X i X1    svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine kiseonik i C(R2)2, pod uslovom da bar jedan od X i X1 predstavlja ugljenik; R2    svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine vodonik i C1-C8 akil; Y    predstavlja ugljenik supstituisan sa R6; pri čemu se R6, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C8 alkoksi i -NR7R7; pri čemu R7, svaki nezavisno, predstavlja C1-C8 alkil; "heteroaril” se odnosi na aromatične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma, uklučujući multiciklične grupe koje sadže jedan ili više heteroatoma, pri čemu je najmanje jedan prsten u toj grupi aromatičan; i p    je jednako 1 ili 2.

2.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde HET1 predstavlja neki 5-to člani heterociklični aromatični prsten.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se HET1 bira iz grupe koju čine pirazol, izoksazol, triazol, oksazol, tiazol i imidazol.

4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde HET2 predstavlja 4-piridil.

5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se to jedinjenje bira iz grupe koju čine:

6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde jedinjenje formule I ima sledeću strukturu:

7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde jedinjenje formule I ima sledeću strukturu:

8.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde X1 predstavlja ugljenik, a X je kiseonik.

9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 2-[4-(4-piridin-4-il-2/-/-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-etil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; dimetil-(2-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}etil)-amin; dimetil-(2-{4-piridin-4-i!-5-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}etil)-amin; 1-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; 1- {4-piridin-4-il-5-[4(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; 2- [4-(2-izopropil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(4-piridin-4-il-izoksazol-5-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-metil-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pirimidin-7-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(1-metil-4-piridazin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-metil-4-piridazin-4-il-2/-/-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(4-pirimidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(4-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-{4-[4-(3-metil-izoksazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-{4-[2-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-{4-[1-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-il)-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-{4-[2-metil-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-pirimidin-4-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-[4-(2-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il[1,2,4]triazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; 7-hloro-2-[4-(1 -metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin hidrogenhlorid; 6-fluoro-2-[4-(1 -metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin hidrogenhlorid; 2-[2-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[2-fiuoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin; 2-[2,3-difluoro4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]hinolin; 2-[3-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(1 -metil-5-piridin-4-il-1 H-pirazol^kil)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(1 -metil-3-piridin-4il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-metil-1 - {4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1 -il}propan-2-ol; 2-metil-1 - {4-piridin-4-il-5-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1 -il}propan-2-ol; (R) -1-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il]-propan-2-ol; (S) -1-(4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; 2-[4-(1-izopropil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(1-izobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]etil}-hinolin; 2-{2-[4-(1 -metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-hinolin; 2-{4-[4-(2-hloro-pindin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil]-hinolin; 2-{4-[4-(2-hloro-piridin-4-il)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}hinolin; 2-{4-[1-metiW-(2-metil-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}hinolin; dimetil-(4-{1-metil-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-il)-amin; 2-[4-(5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[2-hloro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[2-hloro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(4-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-piridin-4-il-2/-/-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 8-metoksi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 4-hloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 4-metoksi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; dimetil-{2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin-4-il}-amin; 2-[4-(1 -metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-benziioksi]-hinolin di-ćilibarna kiselina; 2-((4-(5-(piridin4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin;. 2-((4-(1,3-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(1,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-(1-{4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoksi}etil)hinolin; 2-((4-(5-(piridin-4-il)-[1,2,3]triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-[ 1,2,3]triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-{1 -(piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)fenoksi)metil hinolin; 2-{(4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin; 2-((4-(2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

10.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine 2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoksimetil]hinolin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

11.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine 2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2/-/-pirazol-3-il)fenoksimetil]hinolin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

12.    Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1/-/-pirazol-3-il)fenoksimetil]hinolin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

13.    Jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Z    predstavlja R1    svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine vodonik i halogen; HET1    se bira iz grupe koju čine monociklični heteroaril i biciklični heteroaril, pri čemu ovaj monociklični i biciklični heteroaril može opciono biti supstituisan sa najmanje jednim R4; R4    je C1-C8 haloalkil; HET2    je monociklični heteroaril, a pri tome ovaj monociklični heteroaril može biti supstituisan sa najmanje jednim R5; R5    svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine halogen i C1-C8 alkil; B1 i B2 su susedni atomi u HET1, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine ugljenik i azot; veza j    predstavlja kovalentnu vezu između Z i B2; veza k predstavlja neku vezu između B1 i B2; X i X1    svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine kiseonik i C(R2)2, pod uslovom da bar jedan od X i X1 predstavlja ugljenik; R2    svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine vodonik i C1-C8 akil; Y    predstavlja ugljenik supstituisan sa R6; pri čemu R6, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C8 alkoksi i -NR7R7; pri čemu R7 svaki nezavisno, predstavlja C1-C8 alkil; "heteroaril” se odnosi na aromatične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma, uklučujući multiciklične grupe koje sadže jedan ili više heteroatoma, pri čemu je najmanje jedan prsten u toj grupi aromatičan; i p    je jednako 1 ili 2.

14.    Jedinjenje prema Zahtevu 13, gde se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 2-{4-[4-piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazol-3-il]fenoksimetil}hinolin; 2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoksimetil}hinolin; 2-{3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il]fenoksimetil}hinolin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

15.    Proces za dobijanje jedinjenja formule I, definisanog u Zahtevu 1, koji se sastoji od koraka reagovanja jedinjenja formule IV sa dimetoksimeti-dimetilaminom i hidrazinom, ili nekim supstituisanim hidrazinom.

16. Proces za dobijanje jedinjenja formule I, definisanog u Zahtevu 1, koji se sastoji od koraka reagovanja jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule VI: gde Q predstavlja neki hidroksil ili neki halid.

17.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I, definisano u Zahtevu 1 ili u Zahtevu 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

18.    Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljva so, koje se upotrebljava kao medikament.

19.    Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje se upotrebljava u tretmanu nekog poremećaja koji se bira između psihotičnih poremećaja, deluzionih poremećaja i psihoze izazvane lekom; poremećaja anksioznosti, poremećaja kretanja, poremećaja raspoloženja, gojaznosti i neurodegenerativnih poremećaja.

20.    Jedinjenje prema Zahtevu 19, gde se poremećaj bira iz grupe koju čine: demencija, Alzheimer-ova bolest, multi-infarktna demencija, alkoholna demencija ili neka druga demencija povezana sa lekom, demencija povezana sa intrakranijalnim tumorima ili cerebralnom traumom, demencija povezana sa Huntington-ovom bolešću ili Parkinson-ovom bolešću, ili demencija povezana sa AIDS-om, delirijum; poremećaj amnezije; poremećaj post-traumatskog stresa; mentalna retardiranost; poremećaj u učenju, na primer poremećaj pri čitanju, poremećaj povezan sa matematikom ili poremećaj pismenog iskazivanja; poremećaj deficit pažnje/hiperaktivnosti; opadanje opažanja sa starenjem, velika depresivna epizoda blagog, umerenog ili snažnog tipa; manijačna epizoda ili epizoda mešovitog raspoloženja; epizoda hipomanijačnog raspoloženja; depresivna epizoda sa atipičnim karakteristikama; depresivna epizoda sa melanholičnim krakteristikama; depresivna epizoda sa katatoničnim karakteristikama; epizoda raspoloženja posle porođaja; depresija posle moždanog udara; veliki depresivni poremećaj; distimični poremećaj; mali depresivni poremećaj; pred-menstrualni disforični poremećaj; post-psihotični depresivni poremećaj šizofrenije; veliki depresivni poremećaj superponiran na neki psihotički poremećaj koji sadrži deluzioni poremećaj ili šizofreniju; bipolarni poremećaj koji se sastoji od bipolarnog poremećaja I, bipolarnog poremećaja II, ciklotimičnog poremećaja, Parkinson-ove bolesti; Huntington-ova bolest; demencija, Alzheimer-ova bolest, multi-infarktna demencija, demencija povezana sa AIDS-om, frontotemporalna demencija; neurodegeneracija povezana sa cerebralnom traumom; neurodegeneracija povezana sa moždanim udarom; neurodegeneracija povezana sa cerebralnim infarktom; neurodegeneracija izazvana sa hipoglikemijom; neurodegeneracija povezana sa epileptičnim napadom; neurodegeneracija povezana sa trovanjem neurotoksinom; multi-sistemska atrofija, paranoidnog, dezorganizovanog, katatoničnog, nediferenciranog ili rezidualnog tipa; šiziofreniformni poremećaj; šizoafektivni poremećaj deluzionog ili depresivnog tipa; deluzioni poremećaj; psihotički poremećaj izazvan supstancom, psihoza izazvana alkoholom, amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, gojaznošću, inhalantima, opijatima ili fenciklidinom; poremećaji ličnosti paranoidnog tipa: i poremećaj ličnosti šizoidnog tipa.