NL1030863C2 - Heteroaromatische chinolineverbindingen. - Google Patents
Heteroaromatische chinolineverbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1030863C2 NL1030863C2 NL1030863A NL1030863A NL1030863C2 NL 1030863 C2 NL1030863 C2 NL 1030863C2 NL 1030863 A NL1030863 A NL 1030863A NL 1030863 A NL1030863 A NL 1030863A NL 1030863 C2 NL1030863 C2 NL 1030863C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridin
- quinoline
- methyl
- pyrazol
- phenoxymethyl
- Prior art date
Links
- -1 Heteroaromatic quinoline compounds Chemical class 0.000 title claims description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 291
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 150
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 29
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 21
- AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 13
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 8
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- JYHUJIBPGPHSOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoxaline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 JYHUJIBPGPHSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 5
- HFOVYIVZZFUCME-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-fluoro-4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=C(F)C=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 HFOVYIVZZFUCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMRVDKWASFSAKY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-1-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1N1N=CN=C1C1=CC=NC=C1 HMRVDKWASFSAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMXQQYQWYMJOIU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1C=NNC=1C1=CC=NC=C1 VMXQQYQWYMJOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWQNFLWIICZHER-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=C(Cl)C=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 WWQNFLWIICZHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 claims description 4
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- FTOVUYIQDPEFAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-5-yl)phenyl]ethyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1CCC(C=C1)=CC=C1C=1NN=CC=1C1=CC=NC=C1 FTOVUYIQDPEFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBPVYBUFEQJIJU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NN=CN1C1=CC=NC=C1 NBPVYBUFEQJIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITJWXVOIUJXZHN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-methyl-4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound CC1=NNC(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 ITJWXVOIUJXZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNVPPDJSNPONSS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 RNVPPDJSNPONSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022372 Reading disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010058319 dysgraphia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000001505 hypomanic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 3
- RUHAIMFLJXRIOR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(O)C)C=C1C1=CC=NC=C1 RUHAIMFLJXRIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYFZUNQQRAJGHS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]ethyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1C(C)OC(C=C1)=CC=C1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 JYFZUNQQRAJGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUCIQNCMRHCEFW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(Cl)=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 JUCIQNCMRHCEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SODQNGJPEKNZBT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-5-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(Cl)=CC=1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 SODQNGJPEKNZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOABOEUHOSBBNP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-fluoro-4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-5-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(F)=CC=1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 YOABOEUHOSBBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXZDAYNHUOIVSC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-fluoro-4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-5-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound FC1=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=C1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 VXZDAYNHUOIVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXDMXTCWTGFOSL-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-fluoro-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound FC1=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=C1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 DXDMXTCWTGFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVAGVWYSZVEZTK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-fluoro-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoxaline Chemical compound FC1=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=CC=C1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 QVAGVWYSZVEZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEDXYELVMICFBM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,5-dimethyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C(C)=C1C1=CC=NC=C1 XEDXYELVMICFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSCSERRKBGIMGH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-ethyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC)C=C1C1=CC=NC=C1 MSCSERRKBGIMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AESZYYCTKODVMP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-methyl-3-pyridin-4-ylpyrazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound N=1N(C)C=C(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)C=1C1=CC=NC=C1 AESZYYCTKODVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBTLLMHNJNKKPI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-methyl-4-pyridazin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NN=C1 VBTLLMHNJNKKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZKBZJWEUBXTOX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]-1,8-naphthyridine Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3N=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 CZKBZJWEUBXTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEZDMKUSVITBJD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CN3C(=O)C=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 ZEZDMKUSVITBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMKCAJWGTIMPTC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoxaline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 ZMKCAJWGTIMPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEZLZBNIWODXNN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-methyl-5-pyridin-4-ylpyrazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound CN1N=CC(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 NEZLZBNIWODXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEYYFESVOAQOMX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-pyridin-4-ylimidazol-2-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NC=CN1C1=CC=NC=C1 YEYYFESVOAQOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWPKCVMUCBJUQA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2,5-dimethyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound CC1=NN(C)C(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 ZWPKCVMUCBJUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLSBGYBUVUYTKT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-ethyl-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N1C(CC)=NC=C1C1=CC=NC=C1 XLSBGYBUVUYTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFSOCKCGPZQTPU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-4-pyridazin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(C)N=CC=1C1=CC=NN=C1 HFSOCKCGPZQTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRWFSBVVFNTTJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(C)N=CC=1C1=CC=NC=C1 PRWFSBVVFNTTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIFAHWUNLKIYPK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-5-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NC(C)=NC=C1C1=CC=NC=C1 GIFAHWUNLKIYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIAMWGXJCFHIFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NC=NN1C1=CC=NC=C1 UIAMWGXJCFHIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGZGUDDNJZWDEG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=CC=NN1C1=CC=NC=C1 FGZGUDDNJZWDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXUMUFUJVNUCLH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-1-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N1N=C(C)N=C1C1=CC=NC=C1 QXUMUFUJVNUCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCCNSFBJULJRFS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N1C(C)=NN=C1C1=CC=NC=C1 ZCCNSFBJULJRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVUNUUGSMGKIPX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methyl-5-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N1N=C(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AVUNUUGSMGKIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVBMYTDVYSCDOG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methyl-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(C)N=NC=1C1=CC=NC=C1 DVBMYTDVYSCDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLCPFNGRZDFWIW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-pyridazin-4-yl-1h-pyrazol-5-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1NN=CC=1C1=CC=NN=C1 RLCPFNGRZDFWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCGPLVNDGNTXEC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-pyrimidin-4-yl-1h-pyrazol-5-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1NN=CC=1C1=CC=NC=N1 JCGPLVNDGNTXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYKRTUWDZRNPRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-pyridin-4-yl-2h-triazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNC=1C1=CC=NC=C1 AYKRTUWDZRNPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZJPAPLAKPUOHH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NC=NC=C1C1=CC=NC=C1 TZJPAPLAKPUOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOQAWTNMUMMWMO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(CC(F)(F)F)N=CC=1C1=CC=NC=C1 KOQAWTNMUMMWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNNBTOQDOBHMPE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(C)(O)C)C=C1C1=CC=NC=C1 XNNBTOQDOBHMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPKWTDOMHZQTDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(CC(C)(O)C)N=CC=1C1=CC=NC=C1 ZPKWTDOMHZQTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRHHLZOOXRHUHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-pyridin-4-yl-4-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 MRHHLZOOXRHUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPYVFQPJTQCNIS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[2-methyl-4-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrimidin-5-yl]-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=CN=C(C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 RPYVFQPJTQCNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAKYRZWLXMZDHC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 BAKYRZWLXMZDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWKPLQXNVSBVBS-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-4-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1N=COC=1C1=CC=NC=C1 ZWKPLQXNVSBVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKAOXXKFOIHDFF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC(F)=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 PKAOXXKFOIHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARNYNONKOHEEHV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=CC2=CC=C1COC(C=C1)=CC=C1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 ARNYNONKOHEEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 2
- PQZLSDWIYHTJRV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CCN(C)C)C=C1C1=CC=NC=C1 PQZLSDWIYHTJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYNFJVRYHRCIKS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(CCN(C)C)N=CC=1C1=CC=NC=C1 MYNFJVRYHRCIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMFCXDHXBDXRLF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[1-methyl-3-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NN(C)C=2)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1 GMFCXDHXBDXRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RUHAIMFLJXRIOR-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C[C@H](O)C)C=C1C1=CC=NC=C1 RUHAIMFLJXRIOR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- OMRQGOHJLIKRNJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(CC(O)C)N=CC=1C1=CC=NC=C1 OMRQGOHJLIKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCMRXGPTTURLNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,2-dicarboxyethyl)-2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenyl]methoxy]-1H-quinolin-3-yl]butanedioic acid Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=CC=C(COC2(NC3=CC=CC=C3C=C2C(CC(=O)O)C(=O)O)C(CC(=O)O)C(=O)O)C=C1 WCMRXGPTTURLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OIUFHLZLDYGIKF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-fluoro-4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(F)=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 OIUFHLZLDYGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQRWYRGIPCMEGU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinazoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CN=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 MQRWYRGIPCMEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNLWHMOZXQHBRR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC=C1 DNLWHMOZXQHBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXPOXZQIXLTFOY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)N=C1C1=CC=NC=C1 LXPOXZQIXLTFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGYNUHZFZQPWJX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N2N=C(C)N=C2N=CC=1C1=CC=NC=C1 HGYNUHZFZQPWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMZRPMAVNSJTHX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-propan-2-yl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(C(C)C)N=CC=1C1=CC=NC=C1 JMZRPMAVNSJTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIEXQLLUZMHDEP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-pyridazin-3-yl-1h-pyrazol-5-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1NN=CC=1C1=CC=CN=N1 IIEXQLLUZMHDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNRUGBMEUDBFKY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1N1C=NC=C1C1=CC=NC=C1 YNRUGBMEUDBFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBMUODSISGYDRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[1-methyl-4-(2-methylpyridin-4-yl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=NN(C)C=2)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1 KBMUODSISGYDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXIXDURNQUVQSK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(2-chloropyridin-4-yl)-1-methylpyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 UXIXDURNQUVQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBTRSTAZMYXZQO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(2-chloropyridin-4-yl)-1h-pyrazol-5-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(C=2C(=NNC=2)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1 CBTRSTAZMYXZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTMBOEHQJLQGIR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[1-methyl-3-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=CN(C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BTMBOEHQJLQGIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNDVGAFSWHFOOB-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1ON=CC=1C1=CC=NC=C1 GNDVGAFSWHFOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 claims 1
- FJPLTJWQITXXMH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(N(C)C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 FJPLTJWQITXXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 199
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 119
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 28
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- NHROZZXXWVTAQE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 NHROZZXXWVTAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KAJUVPFKWJMSJT-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound N=1N(C)C=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(O)C=C1 KAJUVPFKWJMSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- KVAJMOFMUNSVEU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 KVAJMOFMUNSVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 6
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- XYIDYLAVWMSUEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XYIDYLAVWMSUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDFQQENXEYGEML-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FDFQQENXEYGEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=C1 KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- LBLWJCOOLUGHGG-UHFFFAOYSA-N [4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 LBLWJCOOLUGHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJIMBEIWORBBOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 CJIMBEIWORBBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NTFMHKQJAZYIPP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(F)=CC=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 NTFMHKQJAZYIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGMPEVCYCLPPPY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1-[4-(2-quinolin-2-ylethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(CCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 CGMPEVCYCLPPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZEZYNGYBKJKPZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenol Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 QZEZYNGYBKJKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTCZXJWJXBIUFY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl)phenol Chemical compound CN1N=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(O)C=C1 DTCZXJWJXBIUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAJJBSCMLWJMKT-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GAJJBSCMLWJMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYPHHRAYJCPPFL-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BYPHHRAYJCPPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYZZFKLUGHZYQL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-methyl-3-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound N=1N(C)C=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KYZZFKLUGHZYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMUBQKFMIPFVNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1N1C=NC=C1C1=CC=NC=C1 FMUBQKFMIPFVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZESOEOHQLITDIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methoxyphenyl)-2-methyltriazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C)N=C1C1=CC=NC=C1 ZESOEOHQLITDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJCYIPIOMMKQMC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-pyridin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=NC=C1 PJCYIPIOMMKQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- MYSYRZXOLSGCFC-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MYSYRZXOLSGCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCGORFZKQOUUCE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)CC=2C=CN=CC=2)C(F)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WCGORFZKQOUUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYSDKUKIIYRRA-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethylsulfonyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)CN=C=O)C=C1 IAYSDKUKIIYRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNLLMACTYCJVBK-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(F)=C(F)C=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 GNLLMACTYCJVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXXAPMSIIMZGF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(Cl)=CC=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 CWXXAPMSIIMZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXLUBEHKLXRCRA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 RXLUBEHKLXRCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KETARUSDLXXJCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[propoxy(propyl)phosphoryl]oxypropane Chemical compound CCCOP(=O)(CCC)OCCC KETARUSDLXXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROEAMJDERQPMKO-UHFFFAOYSA-N 1-hydrazinyl-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CNN ROEAMJDERQPMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWXTVVMIMIRMLL-UHFFFAOYSA-N 1-hydrazinylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CNN OWXTVVMIMIRMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCPWZCAJDJPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-yl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1CC(=O)C1=CC=NC=C1 ACCPWZCAJDJPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INHYEFDUPUBGBR-UHFFFAOYSA-N 1-quinolin-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(O)C)=CC=C21 INHYEFDUPUBGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPGZINJARSHQR-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 IHPGZINJARSHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJSGMQVIVWBQLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-6-pyridin-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C1=CC=NC=C1 OJSGMQVIVWBQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQMEJZSZAQCLM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1N1N=CC=C1C1=CC=NC=C1 UEQMEJZSZAQCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WALHVEBYJCLRBM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(Br)C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WALHVEBYJCLRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFLGSEZXPWHAAU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 RFLGSEZXPWHAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXWTWYULZRDBSA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1F NXWTWYULZRDBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWQRXVRKZFDKLJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HWQRXVRKZFDKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECJGWPRZGHFJN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methoxy-n-methyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)N(C)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 RECJGWPRZGHFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDOMWRSZBZVSQU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methoxy-n-methyl-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)N(C)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NDOMWRSZBZVSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXYDEJAJDOABCE-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCNN XXYDEJAJDOABCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLCQOJDKYAWGKX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 ZLCQOJDKYAWGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILTNULFJSWWNAR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound N=1N(C)C=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(O)C=C1F ILTNULFJSWWNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAJKGUQVMLNECC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound FC1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 CAJKGUQVMLNECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUEWNKIEHGAMDZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-methoxy-n-methyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzamide Chemical compound FC1=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 DUEWNKIEHGAMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPYLIRSPWSIKOE-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyridin-4-ylimidazol-2-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC=CN1C1=CC=NC=C1 GPYLIRSPWSIKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKIHQSOUKDMVNW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl)phenol Chemical compound N=1N(C)N=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(O)C=C1 FKIHQSOUKDMVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSBNFFZRIFALFP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1,3-oxazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C=1N=COC=1C1=CC=NC=C1 WSBNFFZRIFALFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBMXVCPUKQJSN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NN=CN1C1=CC=NC=C1 MUBMXVCPUKQJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVUAGFSYBKFNHA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-pyridin-4-yl-1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)OC=N1 AVUAGFSYBKFNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKZMKAOTQFKIAU-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 UKZMKAOTQFKIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGABGCTQMOWDL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=NC=C1 YLGABGCTQMOWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPDXKYVBDZEEPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-ethyl-3-(4-methoxyphenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N1C(CC)=NC=C1C1=CC=NC=C1 IPDXKYVBDZEEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMRZZZKWCTWBG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CN(CC(F)(F)F)N=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NYMRZZZKWCTWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYQOPLWEKHIXLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound N=1N(CC(F)(F)F)C=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WYQOPLWEKHIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZOIVCWJPLZXMO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 ZZOIVCWJPLZXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGIPFALOOQBMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CNN=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LCGIPFALOOQBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMTHFOXTLJPIKA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methoxyphenyl)-1-methyltriazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N=NN1C RMTHFOXTLJPIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAOOLNOMGFMIAK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methoxyphenyl)-3-methyltriazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)N=N1 YAOOLNOMGFMIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- POVMLOYDUZYGGE-UHFFFAOYSA-N [4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenyl]methanol Chemical compound N=1N(C)C=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(CO)C=C1 POVMLOYDUZYGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYWYFIAYBAVONZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoate Chemical compound ClC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QYWYFIAYBAVONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- LVERVLNIJMUPKJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC=C1 LVERVLNIJMUPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGFVDKLAWCIGAI-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylphenyl)sulfonyl-(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]formamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(NC=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DGFVDKLAWCIGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAXPUSTWOZLXMG-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-4-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=C1 CAXPUSTWOZLXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical group COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- ZDARSOUZJLLUFY-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethyl 2-fluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC(=O)C3=CC=C(OCC=4N=C5C=CC=CC5=CC=4)C=C3F)=CC=C21 ZDARSOUZJLLUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHVIYRQVTDVCOH-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethyl 3-fluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC(=O)C=3C=C(C(=CC=3)OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)F)=CC=C21 MHVIYRQVTDVCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- PZLGAOXMPNXQBW-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CN=C21 PZLGAOXMPNXQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OWXTVVMIMIRMLL-GSVOUGTGSA-N (2r)-1-hydrazinylpropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CNN OWXTVVMIMIRMLL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RUHAIMFLJXRIOR-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C[C@@H](O)C)C=C1C1=CC=NC=C1 RUHAIMFLJXRIOR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OWXTVVMIMIRMLL-VKHMYHEASA-N (2s)-1-hydrazinylpropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CNN OWXTVVMIMIRMLL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- FHVNKWHGJPSXMG-UHFFFAOYSA-N (4-chloroquinolin-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CC(Cl)=C21 FHVNKWHGJPSXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEJKVZTHOVWQA-UHFFFAOYSA-N (8-methoxyquinolin-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1 QBEJKVZTHOVWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJCGNXNHJQURU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound FC1=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=C1C(=O)CC1=CC=NC=C1 UNJCGNXNHJQURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(C#C)C=C1 KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRVKOYYFFNXDB-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=NC=C1 ILRVKOYYFFNXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZIDHMVDRRFBT-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1F XIZIDHMVDRRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQJJZADGURRTH-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-n-methoxy-n-methyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzamide Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)N(C)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 IRQJJZADGURRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEUEXPSNDTLKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-4-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(CC(=O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)=C1 XYEUEXPSNDTLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQBVKKXHVYYRV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound O1N=C(C)C=C1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 VVQBVKKXHVYYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLAXVCCIGSMHK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-fluoroquinoline Chemical compound N1=C(CCl)C=CC2=CC(F)=CC=C21 TYLAXVCCIGSMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTXZPRVWTCOQNC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=NC=C21 ZTXZPRVWTCOQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUVNJJBLOZTAO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CN=C21 AAUVNJJBLOZTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTAUIVDUGDBKI-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NXTAUIVDUGDBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDXQTGIBNYPTN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenyl]ethyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(CCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 QEDXQTGIBNYPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVZRRRHCWSVNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-propan-2-yl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C(C)C)C=C1C1=CC=NC=C1 ZBVZRRRHCWSVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBIOSDYTOETCT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-ethyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=1N(CC)N=CC=1C1=CC=NC=C1 UFBIOSDYTOETCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQBXTFIVRZBSID-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methyl-4-pyridin-4-yl-3h-pyrazol-4-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C1=NN(C)CC1(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)C1=CC=NC=C1 FQBXTFIVRZBSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDPGIKDIVHPRO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyridin-4-ylethynyl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C#CC1=CC=NC=C1 PHDPGIKDIVHPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWCZCDOQVGMGE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-methyl-2-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound N1=C(C)N=C(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)N1C1=CC=NC=C1 GFWCZCDOQVGMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDGQEIGTLUYLR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[1-(2-methylpropyl)-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(C)C)C=C1C1=CC=NC=C1 VVDGQEIGTLUYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVSTDHRRYQFGI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1 MZVSTDHRRYQFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBTUFPDFJBKQW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,5,2,4$l^{2},6$l^{2}-trioxatriborinane Chemical compound CB1O[B]O[B]O1 QYBTUFPDFJBKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBDMLJDLWPMIB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-phenylmethoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 PYBDMLJDLWPMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFICJXLVXBULN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-phenylmethoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1,3-oxazole 4-(2-methyl-5-pyridin-4-yl-1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(OC1C1=CC=NC=C1)C.CC=1OC(=C(N1)C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC=NC=C1 OWFICJXLVXBULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XXTPHXNBKRVYJI-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylpyridine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 XXTPHXNBKRVYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYMWTPBWPHIGP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(=O)CC1=CC=NN=C1 QNYMWTPBWPHIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBRTRXUQOLHOQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1-[4-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=NC=C1 ABBRTRXUQOLHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQLIAGIUZPMER-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=C(Cl)C(C)=NC2=C1 VKQLIAGIUZPMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFMXEZIXGZKQT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methoxy-n-methyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 SJFMXEZIXGZKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSDEKNMCOUBEE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 IUSDEKNMCOUBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPXTNVGSZAWKB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-thiabicyclo[4.1.0]hepta-2,4-diene Chemical compound CC1=CC2C(C=C1)S2 FDPXTNVGSZAWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=CN=N1 MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFVAMYPRUIFBV-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-4-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]but-3-en-2-one Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C=C(C(=O)C)C1=CC=NC=C1 HDFVAMYPRUIFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJJKSONSCWWRI-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C(=C)C1=CC=NC=C1 VNJJKSONSCWWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPCIVOAXXMMON-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl)phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1N1C(CC)=NC=C1C1=CC=NC=C1 LCPCIVOAXXMMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBNIANFOWZXRH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-5-pyridin-4-yl-1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 UOBNIANFOWZXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDGFWUEVRGANH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-4-ylethynyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C#CC1=CC=NC=C1 SZDGFWUEVRGANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCADOZRWHRTRCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-4-ylimidazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(C=2C=CN=CC=2)=NC=C1 RCADOZRWHRTRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEUMENFPZKLKAS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-quinolin-2-ylethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 OEUMENFPZKLKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFYQBABVRYMAM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(C=2C=CN=CC=2)=CN=C1 PKFYQBABVRYMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOVPTRFVHCKJT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(C=2C=CN=CC=2)=CC=N1 LNOVPTRFVHCKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXGSVJOZFOVGS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methoxyphenyl)imidazol-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CN=CC=2)=NC=C1 PTXGSVJOZFOVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJYIIPTQUSRLO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]pyridine 4-[5-(4-methoxyphenyl)-2H-triazol-4-yl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C#CC1=CC=NC=C1.COC1=CC=C(C=C1)C1=C(N=NN1)C1=CC=NC=C1 ZYJYIIPTQUSRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMBOMWRFPYRCO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CN1C1=CC=NC=C1 FXMBOMWRFPYRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRAFQMFHZWUAV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methylimidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CN=CC=2)=CN=C1C JXRAFQMFHZWUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGMEOVEJNFALN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methoxyphenyl)-2h-triazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N=NN1 XMGMEOVEJNFALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIPUVBPUJYJDFR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 DIPUVBPUJYJDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WFGGIKXQFJEULV-UHFFFAOYSA-N 4-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WFGGIKXQFJEULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQAVPIYBMLLJDN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyaniline 4-[3-(4-methoxyphenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1.COC1=CC=C(C=C1)N1C=NC=C1C1=CC=NC=C1 UQAVPIYBMLLJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)=O)C=C1 FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=NN=C1 AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 1
- FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-3-pyrazolamine Chemical compound CC=1C=C(N)NN=1 FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VDRLGRBSQTUUOX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(CCl)=CC=C21 VDRLGRBSQTUUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPTNGQMHOYNITJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=N2)COC3=CC=CC=C3C(=O)OCC4=NC5=CC=CC=C5C=C4 Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=N2)COC3=CC=CC=C3C(=O)OCC4=NC5=CC=CC=C5C=C4 OPTNGQMHOYNITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ISBSZWLUBWKRCD-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)O Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)O ISBSZWLUBWKRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024316 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100024318 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100024317 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016845 Foetal alcohol syndrome Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001117099 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Proteins 0.000 description 1
- 101001117094 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Proteins 0.000 description 1
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- 101001098818 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- 101001098812 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase B Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100273687 Rhizobium meliloti (strain 1021) smeIM gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVAGPBGCFWVFJ-UHFFFAOYSA-N [4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenyl]methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound C1=CC(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=CC=C1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 DRVAGPBGCFWVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- RFBGGAAIOCFWLQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-fluoro-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RFBGGAAIOCFWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- JWXQDRTVBGFHLS-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azaniumylideneazanide Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OC(C)(C)C JWXQDRTVBGFHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- ZQAVAOYDHNUKHF-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;formic acid Chemical compound [O-]C=O.CCCC[NH3+] ZQAVAOYDHNUKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACFYDNXVMGHFT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2-[[4-(1-methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenyl]methoxy]quinoline Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=C(COC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 JACFYDNXVMGHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 102100037093 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Human genes 0.000 description 1
- 102100037094 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase B Human genes 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 101150072798 ccrM gene Proteins 0.000 description 1
- 101150008477 ccrMIM gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- JUQJCAMVXDQFCM-UHFFFAOYSA-N chembl561056 Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=C(C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)NN=C1 JUQJCAMVXDQFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N decarboxydihydrocitrinin Natural products C1=C(O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OCC2=C1O NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940110377 dl- arginine Drugs 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-AJKFJWDBSA-N domoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)\C=C\C=C(/C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-AJKFJWDBSA-N 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N domoic acid Natural products OC(=O)C(C)C=CC=C(C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026934 fetal alcohol spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007794 fetal alcohol syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAOVOFHFEAKFIQ-UHFFFAOYSA-N formic acid;oxolane Chemical compound OC=O.C1CCOC1 JAOVOFHFEAKFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- OVNUPJXMCMTQCN-UHFFFAOYSA-N hydron;(4-phenylmethoxyphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OVNUPJXMCMTQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-OXYNIABMSA-N isodomoic acid D Natural products CC(C=C/C=C(/C)C1CNC(C1CC(=O)O)C(=O)O)C(=O)O VZFRNCSOCOPNDB-OXYNIABMSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- ZSBIMTDWIGWJPW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZSBIMTDWIGWJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTARPJACBNIFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-quinolin-2-ylethyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 LHTARPJACBNIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)O HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTKJBCNJJVEAN-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylaminomethylidene)pyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C=NC(=O)C1=CC=NC=C1 NHTKJBCNJJVEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOHYHGGAFQJDU-UHFFFAOYSA-N n-[diphenoxyphosphoryl(pyridin-4-yl)methyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C(NC=1C=CC=CC=1)C=1C=CN=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 CVOHYHGGAFQJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGOCWBIKWLUKG-UHFFFAOYSA-N n-methylidenepyridine-4-carboxamide Chemical compound C=NC(=O)C1=CC=NC=C1 DZGOCWBIKWLUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003958 nerve gas Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014786 regulation of synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-N triazol-1-amine Chemical compound NN1C=CN=N1 MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
» * j
HETEROAROMATISCHE CHINOLINEVERBINDINGEN
Gebied van de uitvinding
De uitvinding heeft betrekking op heteroaromatische verbindingen die dienen als effectieve fosfodiesterase (PDE) remmers. De uitvinding heeft ook betrekking op ver-5 bindingen die selèctieve remmers van PDE10 zijn. De uitvinding heeft verder betrekking op tussenproducten voor bereiding van dergelijke verbindingen; farmaceutische preparaten omvattende dergelijke verbindingen; en het gebruik van dergelijke verbindingen bij werkwijzen voor het behan-10 delen van bepaalde centralezenuwstelsel- (CNS) of andere aandoeningen. De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor het behandelen van neurodegeneratieve en psychiatrische aandoeningen, bijvoorbeeld psychose en aandoeningen omvattende gebrekkige cognitie als een symptoom.
15
Achtergrond van de uitvinding
Fosfodiesterases (PDEs) zijn een categorie intracellulaire enzymen betrokken bij de hydrolyse van de nucleo-tiden cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en cyclisch gu-20 anosinemonofosfaten (cGMP) in hun respectievelijke nucleo-tidemonofosfaten. De cyclische nucleotiden cAMP en cGMP worden gesynthetiseerd door adenylyl- en guanylylcyclases, respectievelijk, en dienen als secundaire boodschappers in diverse cellulaire paden.
25 De cAMP en cGMP functioneren als intracellulaire tweede boodschappers die een grote reeks intracellulaire processen regelen in het bijzonder in neuronen van het centrale zenuwstelsel. In neuronen omvat dit de activering van cAMP- en cGMP-afhankelijke kinases en daarop volgende 30 fosforylering van eiwitten betrokken bij acute regeling f030803- 2 van synaptische transmissie alsmede bij neuronale differentiatie en overleving. De complexiteit van cyclische nu-cleotidesignalering wordt aangegeven door de moleculaire diversiteit van de enzymen betrokken bij de synthese en i 5 afbraak van cAMP en cGMP. Er zijn ten minste tien families van adenylylcyclases, twee van guanylylcyclases, en elf van fosfodiesterases. Verder zijn verschillende typen neuronen bekend meervoudige isozymen van elk van deze categorieën tot expressie te brengen, en is er goed bewijs voor 10 compartimentalisatie en specificiteit van functie voor verschillende isozymen binnen een gegeven neuron.
Een principieel mechanisme voor het regelen van cyclische nucleotidesignalering is door fosofdiesterase-gekatalyseerde cyclisch nucleotidekatabolisme. Er zijn 11 15 bekende families van PDEs gecodeerd door 21 verschillende genen. Elk gen geeft in het algemeen meervoudige koppe-lingsvarianten die verder bijdragen aan de isozymdiversi-teit. De PDE-families worden functioneel onderscheiden gebaseerd op cyclisch nucleotidesubstraatspecificiteit, me- ! 20 chanisme(n) van regeling, en gevoeligheid voor remmers.
Verder worden PDEs differentieel tot expressie gebracht |
door het gehele organisme, waaronder in het centrale ze- I
nuwstelsel. Als resultaat van deze afzonderlijke enzymati- j sche activiteiten en lokalisatie, kunnen verschillende 25 PDEs' isozymen verschillende fysiologische functies die nen. Verder kunnen verbindingen die selectief verschillende PDE-families of isozymen kunnen remmen bepaalde therapeutische effecten, minder bijwerkingen, of beide bieden.
PDE10 is geïdentificeerd als een unieke familie geba-30 seerd op primaire aminozuursequentie en verschillende enzymatische activiteit. Homologiescreening van EST-data-bases onthulde muizen PDE10A als het eerste lid van de PDElO-familie van PDEs (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-35 117, 1999) Het muizenhomoloog is ook gekloneerd (Soder- ling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:7071-7076, 1999) en N-terminale koppelingsvarianten van zowel de rat- i j 3 ten als menselijke genen zijn geïdentificeerd (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999;
Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999). Er is een hoge mate van homologie over soorten. Het 5 muizen PDE10A1 is een 779 aminozuureiwit dat zowel cAMP als CGMP hydrolyseert tot respectievelijk AMP en GMP. De affiniteit van PDE10 voor cAMP (km = 0,05 μΜ) is hoger dan voor cGMP (km = 3 μΜ) . De ongeveer 5-voudig grotere Vmax voor cGMP ten opzichte van cAMP heeft echter geleid tot de j 10 suggestie dat PDE10 een uniek cAMP-geremd cGMPase is (Fu jishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999).
De PDElO-familie van polypeptiden toont een lagere mate van sequentiehomologie vergeleken met eerder geïdentificeerde PDE-families en is getoond ongevoelig te zijn 15 voor bepaalde remmers die bekend zijn specifiek te zijn voor andere PDE-families. Amerikaans octrooischrift nr. 6.350.603, hierin door verwijzing opgenomen.
PDE10 is ook uniek gelokaliseerd in zoogdieren ten opzichte van andere PDE-families. mRNA voor PDE10 wordt in 20 grote mate tot expressie gebracht alleen in testis en hersenen (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999). Deze aanvankelijke onderzoeken gaven aan dat binnen 25 de hersenen PDElO-expressie het hoogst is in het striatum (caudate en putamen), n. accumbens, en reuktuberkel. Recenter is een gedetailleerde analyse gemaakt van het ex-pressiepatroon in knaagdierhersenen van PDE10 mRNA (See-ger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000) en 30 PDElO-eiwit (Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F. en Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference "Phosp-hodiesterase in Health and Disease", Porto, Portugal, 5-7 december 2001) .
35 Een verscheidenheid aan therapeutische toepassingen voor PDE-remmers is gerapporteerd waaronder opdringerige longziekte, allergieën, hoge bloeddruk, angina, congestief 4 hartfalen, depressie en erectiedisfunctie (WO 01/41807 A2, hierin door verwijzing opgenomen).
Het gebruik van geselecteerd benzimidazool en verwante heterocyclische verbindingen bij de behandeling van 5 ischemische hartaandoeningen is beschreven gebaseerd op remming van PDE geassocieerde cGMP-activiteit. Amerikaans octrooischrift 5.693.652, hierin door verwijzing opgeno- j men. ;
Amerikaanse octrooiaanvrage publicatie nr. 2003/ 10 0032579 beschrijft een werkwijze voor het behandelen van bepaalde neurologische en psychiatrische aandoeningen met de selectieve PDElO-remmer papaverine. In het bijzonder heeft de werkwijze betrekking op psychotische aandoeningen zoals schizofrenie, waanaandoeningen, en drug-geïnduceerde 15 psychose; angstaandoeningen zoals paniek en obsessief-compulsieve aandoeningen; en bewegingsaandoeningen waaronder de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington.
Samenvatting van de uitvinding 20 De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formule I of farmaceutische zouten daarvan, Θ.
ja' \
Nper’) 1
25 waarin Z
5 t
! rY
ιι Τ (R% γ\γ^\γ^·γ is; R1 elk onafhankelijk wordt gekozen uit een groep be-5 staande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan, Cx tot -C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 al-koxy, Ci tot C8 halogeenalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, 4- tot 7-ledige heterocyclo-alkyl, Cx tot C8 alkylthio, -NR3R3, -O-CF3-, -S(0)n-R3, 10 C (O) -NR3R3, en Cx tot C8 alkyl gesubstitueerd met een hete-roatoom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel en waarbij het heteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substituent gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, 15 Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, en Cx tot C8 halogeenalkyl; elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Cx tot C8 halogeenalkyl, C3 tot C8 cyclo-20 alkyl; R2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Cx tot C8 halogeenalkyl en C3 tot C8 cycloalkyl; 25 HET1 wordt gekozen uit een groep bestaande uit een mo- nocyclische heteroaryl en een bicyclische heteroaryl, waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met ten minste één R4, en; j i ! 2 2 6
R4 wordt gekozen uit een groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 alkylthio, en Cx J
5 tot C8 alkyl gesubstitueerd met een substituent die wordt gekozen uit de groep bestaande uit -0R8, -NR8R8, en -SR8, waarbij R8 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C8 alkyl; HET2 een monocyclische of bicyclische heteroaryl is, 10 waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met ten minste één R5, met dien verstande dat HET2 niet tetrazool is; R5 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, cyaan, C3 tot C8 alkyl, C2 tot C$ 15 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Cx tot C8 alkylthio, -NR7R7 en Ci tot C8 halogeenalkyl; B1 en B2 aangrenzende atomen zijn in HET1 die onafhankelijk worden gekozen uit een groep bestaande uit koolstof 20 en stikstof; binding j een covalente binding tussen Z en B2 is; binding k een covalente binding in HET1 tussen B1 en B2 is; X en X1 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep 25 bestaande uit zuurstof, zwavel, C(R2)2 en NR2; met dien verstande dat ten minste één van X of X1 koolstof is; Y wordt gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof, met dien verstande dat als Y koolstof is, deze is gesubstitueerd met R6; 30 waarbij elke R6 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan,
Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 alkylthio, Ci tot C8 halogeenalkyl, 35 -NR7R7, -0-CF3, -S(0)m-R7, en C(0)-NR7R7, Cx tot C8 alkyl ge substitueerd met een heteroatoom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een groep bestaande uit stikstof, zuur- 7 stof en zwavel en waarbij het héteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, Ci tot Cs alkyl, C3 tot Cs cyclo-alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, en Ci tot Cs 5 halogeenalkyl; waarin elke R7 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en Ci-C8 alkyl; p 1, 2 of 3 is; n 0, 1 of 2 is; en m 0, 1 of 2 is.
In een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavi-10 ge uitvinding verbindingen met formule I of farmaceutische zouten daarvan; k I HET1)
15 waarin Z
I <R’)p is; 20 R1 elk onafhankelijk wordt gekozen uit een groep be staande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 al-koxy, Ci tot C8 halogeenalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, 4- tot 7-ledige heterocyclo-
κ I
8 ! alkyl, Cx tot C8 alkylthio, -NR3R3, -0-CF3-, -S(0)n-R3, ! C(0)-NR3R3, en Ci tot C8 alkyl gesubstitueerd met een hete-roatoom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel en waar-5 bij het heteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substituent gekozen uit een groep bestaande uit waterstof,
Ci tot Ce alkyl, C3 tot Ce cycloalkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 ! tot C8 alkynyl, en Ci tot C8 halogeenalkyl; elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep be-10 staande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 halogeenalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl,· R2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof,
Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, C2 15 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, C2 tot C8 alkenyl, Ci tot Ce halogeenalkyl en C3 tot C8 cycloalkyl; HET1 wordt gekozen uit een groep bestaande uit een mo-nocyclische heteroaryl en een bicyclische heteroaryl, waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl eventu-20 eel kunnen zijn gesubstitueerd met ten minste één R4/ R4 wordt gekozen uit een groep bestaande uit Ci tot C8 halogeenalkyl; HET2 een monocyclische of bicyclische heteroaryl is, waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl even-25 tueel is gesubstitueerd met ten minste één R5; R5 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, C3 tot C8 cy-cloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 30 alkylthio, -NR7R7 en Ci tot C8 halogeenalkyl; B1 en B2 aangrenzende atomen zijn in HET1 die onafhankelijk worden gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof; binding j een covalente binding tussen Z en B2 is; 35 binding k een binding in HET1 tussen B1 en B2 is; 9 X en X1 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit zuurstof, zwavel, C(R2)2 en NR2; met dien verstande dat ten minste één van X of X1 koolstof is; Y wordt gekozen uit een groep bestaande uit koolstof 5 en stikstof, met dien verstande dat als Y koolstof is, de-| ze is gesubstitueerd met R6; waarin elke R6 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot Cs alkyl, C2 tot Cs alkenyl, C2 tot Cs alkynyl, Ci 10 tot C8 alkoxy, Ci tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 alkylthio, Ci tot C8 halogeenalkyl, -NR7R7, -0-CF3, -S (O)m-R7, en C(0)-NR7R7, Ci tot C8 alkyl gesubstitueerd met een heteroatoom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een groep bestaande uit stikstof, zuur-15 stof en zwavel en waarbij het heteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, en Ci tot C8 halogeenalkyl; 20 waarin elke R7 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en Ci-C8 alkyl; p 1, 2 of 3 is; n 0, 1 of 2 is; en m 0, 1 of 2 is.
In één aspect van de onderhavige uitvinding wordt Y gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof, 25 met dien verstande dat niet meer dan één Y stikstof is.
In een ander aspect van de onderhavige uitvinding is X1 koolstof en is X zuurstof.
In een ander aspect van de onderhavige uitvinding zijn alle Y's koolstof (d.w.z. de heteroaryl is chinoli-30 ne) .
1 De onderhavige uitvinding verschaft ook verbindingen met formule I of farmaceutische zouten daarvan, waarbij HET1 een 5-ledige heteroarylgroep is. Bij voorkeur wordt HET1 gekozen uit een groep bestaande uit pyrazool, isoxa-35 zool, triazool, oxazool, thiazool en imidazool.
De onderhavige uitvinding verschaft ook subgenera die een aantal ringonderdelen verschaffen voor HET2 met formu- 10 2 i le I waarbij HET wordt gekozen uit een groep bestaande uit 4-pyridyl, 4-pyridazine en isoxazool. Liever is HET2 4-pyridyl.
In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding 5 betrekking op een verbinding met formule I(a)-I(k): 11 HET2V, HET2 ν , Γ\ \^Ν κΓΛ Σ'! Ν R4 Ζ<Ν^ν
Ka) 1 ΚΟ ! HET2 \ HET2 ν V". Υ> Ζ'jv/ R4 Zxj ^ R4 l(b) Kg) R4 HET2 \ HET*\V NN-\ KO 1(h) HET2 v NN-N HET2 v z j N R< 1(d> KI) HET2 v V\ öV" z1V Xk>
1 1 z'f-NV
1(e) 1ü) en HET2 \
Vv^
Z j N
1(k) waarin j, k, Z HET2 en R4 zijn zoals hierboven gedefinieerd. Liever hebben de verbindingen met formule I de vol-5 gende algemene structuur: 12 Z"j N R4
Liefst hebben de verbindingen met formule I de vol-5 gende algemene structuur: k/ \l Z'i N^R4
In een ander aspect is voor de bovenstaande verbin-10 dingen met formule I HET1 niet tetrazool.
Verbindingen met de Formule I kunnen optische centra hebben en kunnen derhalve voorkomen in verschillende enan-tiomere en diastereomere configuraties. De onderhavige uitvinding omvat alle enantiomeren, diastereomeren en an-15 dere stereo-isomeren van dergelijke verbindingen met de Formule I, alsmede racemische verbindingen en racemische mengsels en andere mengsels van stereo-isomeren daarvan.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met Formule I omvatten de zuuradditie- en basezouten daar-20 van.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de acetaat-, adipaat-, aspar-taat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bi-25 sulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cycla-maat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glucep-taat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hiben-zaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hy- 4 1 13 drojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, male-aat-, malonaat-, mandelaten-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/ 5 diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, salicylaat-, saccha-raat-, stearaat-, succinaat-, sulfonaat-, stannaat-, tar-traat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten, maar 10 zijn niet beperkt tot, de aluminium-, arginine-, benzathi-ne-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden ge-15 vormd, bijvoorbeeld, hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and üse door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 20 met formule I kunnen worden bereid met één of meer van drie werkwijzen: (i) door de verbinding met formule I te laten reageren met het gewenste zuur of de gewenste base; (ii) door een zuur- of base-labiele beschermende 25 groep te verwijderen van een geschikte voorloper van de verbinding met Formule I of door een geschikte cyclische voorloper te ringopenen, bijvoorbeeld een lacton of lac-tam, met gebruik van het gewenste zuur of de gewenste base; of 30 (iii) door één zout van de verbinding met Formule I om te zetten in een ander door reactie met een geschikt zuur of geschikte base of met gebruik van een geschikte ionenwisselaarkolom.
Alle drie de reacties worden in het algemeen in op-35 lossing uitgevoerd. Het resulterende zout kan uitprecipiteren en worden opgevangen door filtratie of kan worden gewonnen door verdampen van het oplosmiddel. De mate van « 14 ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voorkomen in een continuüm van vaste toestanden variërend van 5 volledig amorf tot volledig kristallijn. De term "amorf" heeft betrekking op een toestand waarbij het materiaal lange trajectorde op het moleculaire niveau ontbeert en, afhankelijk van temperatuur, de fysische eigenschappen van een vaste stof of een vloeistof kan vertonen. In het alge-10 meen geven dergelijke materialen geen duidelijke röntgen-diffractiepatronen en worden, hoewel deze de eigenschappen van een vaste stof vertonen, meer formeel beschreven als een vloeistof. Na verwarmen treedt een verandering van vaste naar vloeibare eigenschappen op die wordt gekenmerkt 15 door een verandering van toestand, in het algemeen tweede orde ("glasovergang") . De term "kristallijn" heeft betrekking op een vaste fase waarin het materiaal een regelmatige geordende inwendige structuur op het moleculaire niveau heeft en een duidelijk röntgendiffractiepatroon met gede-20 finieerde pieken geeft. Dergelijke materialen zullen indien. voldoende verwarmd ook de eigenschappen van een vloeistof vertonen, maar de verandering van gas naar vloeistof wordt gekenmerkt door een faseovergang, in het algemeen eerste orde ("smeltpunt").
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook voorkomen in ongesolvateerde en gesolvateerde vormen. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt om een moleculair complex te beschrijven, omvattende de verbindingen volgens de uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare 30 oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld, ethanol. De term "hy-draat" wordt gebruikt als het oplosmiddel water is.
Een momenteel aanvaard classificatiesysteem voor organische hydraten is er een die geïsoleerde plaats, kanaal of metaalion gecoördineerde hydraten definieert - zie Po-35 lymorphism in Pharmaceutical Solids door K.R. Morris (red, H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Geïsoleerde plaatshy-draten zijn die waarbij de watermoleculen zijn geïsoleerd i
____I
% ' 15 van direct contact met elkaar door tussenkomende organische moleculen. In kanaalhydraten liggen de watermoleculen in roosterkanalen waar deze naast andere watermoleculen zijn. In metaalion gecoördineerde hydraten zijn de water-5 moleculen gebonden aan het metaalion.
Als het oplosmiddel of water stevig gebonden is, zal het complex een goed gedefinieerde stoïchiometrie hebben onafhankelijk van vochtigheid. Als echter het oplosmiddel of water zwak gebonden is, zowel in kanaaldolvaten en hy-10 groscopische verbindingen, zal het water/oplosmiddelgehal-te afhankelijk zijn van vochtigheid en droogomstandigheden. In dergelijke gevallen zal niet-stoïchiometrie de norm zijn.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook 15 voorkomen in een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kristal) indien onderworpen aan geschikte omstandigheden. De mesomorfe toestand is tussenliggend tussen de echte kristallijne toestand en de echte vloeibare toestand (hetzij smelt hetzij oplossing). Mesomorfie die ontstaat als 20 het resultaat van een verandering in temperatuur wordt beschreven als "thermotroop" en die voortkomt uit de toevoeging van een tweede bestanddeel, zoals water of een ander oplosmiddel, wordt beschreven als "lyotroop". Verbindingen die het potentieel hebben om lyotrope mesofasen te vormen 25 worden beschreven als "amfifiel" en bestaan uit moleculen die een ionische (zoals -COO"Na+, -COO"K+ of -S03_Na+) of niet-ionische (zoals -N"N+(CH3)3) polaire kopgroep bezitten. Voor meer informatie, zie Crystals and the Polarizing Microscope door N.H. Hartshorne en A. Stuart, 30 4e editie (Edward Arnold, 1970).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met Formule I verwijzingen naar zouten, solvaten, multi-bestanddeelcomplexen en vloeibare kristallen daarvan en solvaten, multi-bestanddeelcomplexen en vloeibare kristal-35 len van zouten daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbindingen met Formule I zoals hiervoor gedefinieerd, waar * i 16 onder alle polymorfen en kristalvormen daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna gedefinieerd en isotoop-gelabelde verbindingen met Formule I.
5 Zoals aangegeven vallen zogenaamde "prodrugs" van de verbindingen met Formule I ook binnen de beschermingsom-vang van de uitvinding. Derhalve kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met Formule I die zelf weinig of geen farmacologische activiteit hebben, indien toegediend in of 10 op het lichaam, worden omgezet in verbindingen met Formule I met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolyti-sche splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "prodrugs". Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevonden in Pro-drugs as Novel Delivery 15 Systems, band 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W.
Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical As-sociation).
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bij worden ge-20 produceerd door het vervangen van geschikte functionaliteiten aanwezig in de verbindingen met Formule I door bepaalde resten, de vakman bekend als "pro-resten" zoals bijvoorbeeld beschreven Design of Prodrugs door H. Bund-gaard (Elsevier, 1985) .
25 Sommige voorbeelden van prodrugs volgens de uitvin ding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) waar de verbinding met Formule I een carbonzuur-functionaliteit (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waar de waterstof van de carbonzuur- 30 functionaliteit van de verbinding met Formule (I) is vervangen door (Ci-Cs) alkyl; (ii) waar de verbinding met Formule I een alcohol-functionaliteit (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de alcohol- 35 functionaliteit van de verbinding met Formule I is vervangen door (C1-C6) alkanoyloxymethyl; en i 17 (iii) waar de verbinding met Formule I een pri maire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarbij R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij, zoals het geval kan zijn, één of beide 5 waterstoffen van de aminofunctionaliteit. van de verbinding met Formule I is/zijn vervangen door (C1-C10) alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug-typen kunnen worden gevonden in de hiervoor de literatuur-10 plaatsen.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met Formule I zelf werken als prodrugs van andere verbindingen met Formule I.
Ook binnen de beschermingsomvang van de uitvinding 15 zijn metabolieten van verbindingen met Formule I, dat wil zeggen, verbindingen in vivo gevormd na inname van het geneesmiddel. Sommige voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) waar de verbinding met Formule I een methylgroep 20 bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 CH2OH); (ii) waar de verbinding met Formule I een alkoxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -»· OH) ; (iii) waar de verbinding met Formule I een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan 25 (-NR1R2 NHR1 of -NHR2); (iv) waar de verbinding met Formule I een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -» nh2) ; (v) waar de verbinding met Formule I een fenyldeel 30 bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph —> PhOH); en (vi) waar de verbinding met Formule I een amidegroep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -» COOH); (vii) waar de verbinding een aromatisch stikstofatoom of een tertiaire alifatische aminefunctie bevat, een 35 N-oxidederivaat daarvan.
1____ _ _______ _ 18
Verbindingen met Formule I met een stikstofatoom in een tertiair amine functionele groep kunnen veder zijn gesubstitueerd met zuurstof (d.w.z. een N-oxide);
Verbindingen met Formule I die één of meer asymmetri-5 sche koolstofatomen bevatten, kunnen voorkomen als twee of meer stereo-isomeren. Waar een verbinding met Formule I een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans- (of Z/E-) isomeren mogelijk. Waar structurele isomeren onderling omzetbaar zijn via een lage energiebar-10 rière, kan tautomeerisomerie ("tautomerie") optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerie in verbindingen met Formule I die, bijvoorbeeld, een imino-, keto- of oxymgroep bevatten, of zogenaamde valentietautomerie in verbindingen die een aromatisch deel bevatten. Er volgt 15 uit dat een enkelvoudige verbinding meer dan één type iso-merie kan vertonen.
Omvat binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met Formule I, 20 waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook omvat zijn zuuradditie- of basezouten waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of race-misch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
25 Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden met aan de vakman algemeen bekende gebruikelijke technieken, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie.
Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale syntheses 30 uit een geschikte optisch zuivere voorloper of resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met gebruik van bijvoorbeeld chirale hoge-drukvloei-stofchromatografie (HPLC).
Alternatief kan het racemaat (of een racemische voor-35 loper) in reactie worden gebracht met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval waar de verbinding met Formule I een zuur of ba- 19 sisch deel bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of fractione-le kristallisatie en één of beide van de diastereo-iso-5 meren omgezet in het overeenkomstige zuivere enantiomeer (de overeenkomstige zuivere enantiomeren) met aan de vakman algemeen bekende middelen.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chira-le voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantio-10 meer-verrijkte vorm met gebruik van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, in het algemeen hep-taan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% isopropanol, in het algemeen 2% tot 20% bevat, en 0 tot 5 vol.% van een alkyla-15 mine, in het algemeen 0,1% diethylamine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel.
Als enig racemaat kristalliseert, zijn kristallen van twee verschillende types mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (echt racemaat) hierboven verwezen 20 waarbij één homogene vorm van kristal wordt geproduceerd die beide enantiomeren in equimolaire hoeveelheden bevat. Het tweede type is het racemische mengsel of conglomeraat waarbij twee vormen kristal worden geproduceerd in equimolaire hoeveelheden die elk een enkelvoudig enantiomeer om-25 vatten.
Hoewel beide van de kristalvormen aanwezig in een ra- j cemisch mengsel identieke fysische eigenschappen hebben, i | kunnen deze verschillende fysische eigenschappen hebben | vergeleken met het echte racemaat. Racemische mengsels 30 kunnen worden gescheiden met aan de vakman bekende gebrui kelijke technieken - zie, bijvoorbeeld, Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 35 aanvaardbare isotoop-gelabelde verbindingen met Formule I
waarbij één of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar een atoommassa of massagetal 20 verschillend van de atoommassa of het massagetal dat overweegt in de natuur.
Voorbeelden van isotopen geschikt voor opname in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten, maar zijn 5 niet beperkt tot, isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jodium, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
10 Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen met Formule I, bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop opnemen, zijn bruikbaar bij geneesmiddel- en/of substraatweefsel-verdelingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder bruik-15 baar voor dit doel met het oog op het gemak van opname en gemakkelijke middelen van detectie ervan.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoor-20 beeld verlengde in vivo halfwaardetijd of verminderde do-, seringsvereisten, en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden.
Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals 11C, 18F, 150 en 13N, kunnen bruikbaar zijn bij positronemis-25 sietopografie (PET) onderzoeken voor het onderzoeken van substraatreceptorbezetting.
Isotoop-gelabelde verbindingen met Formule I kunnen in het algemeen worden bereid met aan de vakman bekende gebruikelijke technieken of met werkwijzen analoog aan die 30 beschreven in de bij gevoegde Voorbeelden en Bereidingen met gebruik van een geschikt isotoop-gelabeld reagens in plaats van het eerder gebruikte niet-gelabelde reagens.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die, waarbij het oplosmiddel van kristal-35 lisatie isotoop gesubstitueerd kan zijn, bijv. D20, d6-ace-ton, dö-DMSO.
21
Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten de verbindingen geïllustreerd in de Voorbeelden hieronder en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, complexen, solvaten, polymorfen, stereo-isomeren, metabo-5 lieten, prodrugs en andere derivaten daarvan;
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor behandeling van bepaalde psychotische aandoeningen en aandoeningen zoals schizofrenie, waanaan-doeningen en drug-geïnduceerde psychose; angstaandoeningen 10 zoals paniek en obsessief-compulsieve aandoening; en bewe-gingsaandoeningen waaronder ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het remmen van PDE10.
In een andere uitvoeringsvorm heeft deze uitvinding 15 betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van psychotische aandoeningen en aandoeningen zoals schizofrenie, waanaandoeningen en geneesmiddel geïnduceerde psychose; angstaandoeningen zoals paniek en obsessief-compulsieve aandoening; en bewegingsaandoeningen waaronder 20 ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met Formule I effectief bij het behandelen van de aandoening of kwaal.
Voorbeelden van psychotische aandoeningen die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvat-25 ten, maar zijn niet beperkt tot, schizofrenie, bijvoorbeeld van het paranoïde, gedesorganiseerde, catatone, ongedifferentieerde of rest-type; schizofreniforme aandoening; schizoaffectieve aandoening, bijvoorbeeld van het waan-type of het depressieve type; waanaandoening; sub-30 stantie-geïnduceerde psychotische aandoening, bijvoorbeeld psychose geïnduceerd door alcohol, amfetamine, cannabis, cocaïne, hallucinogenen, inhalatiemiddelen, opioïden, of fencyclidine; persoonlijkheidsaandoening van het paranoïde type; en persoonlijkheidsaandoening van het schizoïde ty-.35 pe.
Voorbeelden van bewegingsaandoeningen die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten 22 maar zijn niet beperkt tot gekozen uit ziekte van Hunting- j ton en dyskinesie verbonden met dopamineagonisttherapie, ziekte van Parkinson, rusteloos-beensyndroom, en essen- i tiële tremor.
5 Andere aandoeningen die kunnen worden behandeld vol gens de onderhavige uitvinding zijn obsessief-compulsieve . aandoeningen, syndroom van Tourette en andere tic-aandoe-ningen.
In een andere uitvoeringsvorm heeft deze uitvinding 10 betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een angstaandoening of kwaal bij een zoogdier, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het remmen van PDE10 omvat.
15 Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een angstaandoening of kwaal bij een zoogdier, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van de aandoening of kwaal omvat.
20 Voorbeelden van angstaandoeningen die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, paniekaandoening; agorafobie; een specifieke fobie; sociale fobie; obsessief-compulsieve aandoening; posttraumatische stressaandoening; acute 25 stressaandoening; en gegeneraliseerde angstaandoening.
Deze uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het behandelen van een drugverslaving, bijvoorbeeld een alcohol-, amfetamine-, cocaïne- of opiaatverslaving, bij een zoogdier, waaronder een mens, welke werkwijze het toe-30 dienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van drugsverslaving omvat.
Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een drugsverslaving, bijvoorbeeld een alco-35 hol-, amfetamine-, cocaïne- of opiaatverslaving, bij een zoogdier, waaronder een mens, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een i.
23 verbinding met formule I effectief bij het remmen van PDE10.
Een "drugsverslaving", zoals hierin gebruikt, betekent een abnormale begeerte naar een drug en wordt in het 5 algemeen gekenmerkt door motivatieverstoringen zoals dwang om de gewenste drug te nemen en episoden van intense hunkering naar drugs.
Deze uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het behandelen van een aandoening omvattende als een symp-10 toom een tekort in aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder een mens, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van de aandoening omvat.
15 Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een aandoening of kwaal omvattende als een symptoom een tekort in aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder een mens, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbin-20 ding met formule I effectief bij het remmen van PDE10 omvat .
Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een aandoening of kwaal omvattende als een symptoom een tekort in aandacht en/of cognitie bij een 25 zoogdier, waaronder een mens, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van de aandoening of kwaal omvat.
De zin "tekort in aandacht en/of cognitie" zoals 30 hierin gebruikt in "aandoening omvattende als een symptoom een tekort in aandacht en/of cognitie" heeft betrekking op een subnormaal functioneren in één of meer cognitieve aspecten zoals geheugen, intellect, of leer- en logisch vermogen, bij een bepaald individu ten opzichte van andere 35 individuen binnen dezelfde algemene leeftijdpopulatie. "Tekort in aandacht en/of cognitie" heeft betrekking op ook een vermindering in het functioneren van enig bepaald 24 ΐ individu in één of meer cognitieve aspecten, bijvoorbeeld zoals voorkomt bij leeftijd-gerelateerde cognitieve afname.
Voorbeelden van aandoeningen die als een symptoom een 5 tekort in aandacht en/of cognitie omvatten die kan worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding zijn dementie, bijvoorbeeld ziekte van Alzheimer, multi-infarctdementie, alcoholische dementie of andere drug-gerelateerde dementie, dementie verbonden met intracraniale tumoren of cere-10 braai trauma, dementie verbonden met ziekte van Huntington of ziekte van Parkinson, of AIDS-gerelateerde dementie; delirium; amnesische aandoening; posttraumatische stres-saandoening; mentale achterlijkheid; een leeraandoening, bijvoorbeeld leesaandoening, wiskundeaandoening, of een 15 aandoening van geschreven uitdrukking; aandachttekort/hy- peractiviteitaandoening; en leeftijd-gerelateerde cognitieve afname.
Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een gemoedsaandoening of gemoedsepisode bij 20 een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van de aandoening of episode.
Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het 25 behandelen van een gemoedsaandoening of gemoedsepisode bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het remmen van PDE10.
Voorbeelden van gemoedsaandoeningen en gemoedsepiso-30 den die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, majeure depressieve episode van het milde, matige of ernstige type, een manische of gemengde gemoedsepisode, een hypomane gemoedsepisode; een depressieve episode met atypische ken-35 merken; een depressieve episode met melancholische kenmerken; een depressieve episode met catatone kenmerken; een gemoedsepisode met postpartumbegin; depressie na beroerte; 25 majeure depressieve aandoening; dysthymische aandoening; mineure depressieve aandoening; premenstruale dysforische aandoening; post-psychotische depressieve aandoening van schizofrenie; een majeure depressieve aandoening bovenop 5 een psychotische aandoening zoals waanaandoening of schizofrenie; een bipolaire aandoening, bijvoorbeeld bipolaire I aandoening, bipolaire II aandoening en cyclothymische aandoening.
Deze uitvinding verschaft verder een werkwijze voor 10 het behandelen van een neurodegeneratieve aandoening of kwaal bij een zoogdier, waaronder een mens, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van de aandoening of kwaal omvat.
15 Deze uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het behandelen van een neurodegeneratieve aandoening of kwaal bij een zoogdier, waaronder een mens, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het remmen van 20 PDE10 omvat.
Zoals hierin gebruikt, en tenzij anderszins aangegeven, heeft een "neurodegeneratieve aandoening of kwaal" betrekking op een aandoening of kwaal die wordt veroorzaakt door de disfunctie en/of dood van neuronen in het 25 centrale zenuwstelsel. De behandeling van deze aandoeningen en kwalen kan worden vergemakkelijkt door toediening van een middel dat de disfunctie of dood van neuronen die risico lopen bij deze aandoeningen of kwalen voorkomt en/of de functie van beschadigde of gezonde neuronen op 30 zodanige wijze versterkt dat dit compenseert voor het verlies aan functie veroorzaakt door de disfunctie of dood van neuronen die risico lopen. De term "neurotroof middel" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op een substantie of middel die enige of alle van deze eigenschappen heeft.
35 Voorbeelden van neurodegeneratieve aandoeningen en kwalen die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ziekte 26 ; van Parkinson, ziekte van Huntington, dementie, bijvoorbeeld ziekte van Alzheimer, multi-infarctdementie, AIDS-gerelateerde dementie, en Fronto temperal Dementia; neuro-degeneratie verbonden met cerebraal trauma; neurodegenera-5 tie verbonden met beroerte, neurodegeneratie verbonden met cerebraal infarct; hypoglycemie-geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie verbonden met epileptische aanvallen; neurodegeneratie verbonden met neurotoxinevergifte-ging; en multi-systeematrofie.
10 In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat de neurodegeneratieve aandoening of kwaal neurodegeneratie van striatale middenruggenmergneuronen bij een zoogdier, waaronder een mens.
In een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige 15 uitvinding is de neurodegeneratieve aandoening of kwaal de ziekte van Huntington.
Deze uitvinding verschaft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van psychotische aandoeningen, waanaandoeningen en drug-geïnduceerde psychose; angstaan-20 doeningen, bewegingsaandoeningen, gemoedsaandoeningen, neurodegeneratieve aandoeningen, zwaarlijvigheid en drugsverslaving, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van de aandoening of kwaal.
25 Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van een aandoening gekozen uit psychotische aandoeningen, waanaandoeningen en drug-geinduceerde psychose; angstaandoeningen, bewegingsaandoeningen, zwaarlijvigheid, gemoedsaandoeningen en neurodegeneratieve aandoe-30 ningen, welke werkwijze het toedienen van een hoeveelheid van een verbinding met formule I effectief bij het behandelen van de aandoening omvat.
Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van aandoeningen gekozen uit de groep bestaande 35 uit: dementie, ziekte van Alzheimer, multi-infarctdemen tie, alcoholische dementie of andere drug-gerelateerde dementie, dementie verbonden met intracraniale tumoren of 27 cerebraal trauma, dementie verbonden met ziekte van Hun-tington of ziekte van Parkinson, of AIDS-gerelateerde dementie; delirium; amnesische aandoening; posttraumatische stressaandoening; mentale achterlijkheid; een leeraandoe-5 ning, bijvoorbeeld leesaandoening, wiskundeaandoening, of een aandoening van geschreven uitdrukking; aandachtte-kort/hyperactiviteitaandoening; leeftijd-gerelateerde cognitieve afname, majeure depressieve episode van het milde, matige of ernstige type; een manische of gemengde gemoeds-10 episode; een hypomanische gemoedsepisode; een depressieve episode met atypische kenmerken; een depressieve episode met melancholieke kenmerken; een depressieve episode met catatone kenmerken; een gemoedsepisode met postpartumbe-gin; depressie na beroerte; majeure depressieve aandoe-15 ning; dysthymische aandoening; mineure depressieve aandoening; premenstruale dysforische aandoening; post-psycho-tische depressieve aandoening van schizofrenie; een majeure depressieve aandoening bovenop een psychotische aandoening omvattende een waanaandoening of schizofrenie; een 20 bipolaire aandoening omvattende bipolaire I aandoening, bipolaire II aandoening, cyclothymische aandoening, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington; dementie, ziekte van Alzheimer, multi-infarctdementie, AIDS-gerelateerde dementie, Fronto temperale Dementia; neurodegeneratie verbonden 25 met cerebraal trauma; neurodegeneratie verbonden met beroerte; neurodegeneratie verbonden met cerebraal infarct; hypoglycemie-geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie verbonden met epileptische aanvallen; neurodegeneratie verbonden met neurotoxinevergiftiging; multi-systeematro-30 fie, paranoïde, gedesorganiseerde, catatone, ongedifferen-! tieerd of rest-type; schizofreniforme aandoening; schi- zoaffectieve aandoening van het waan-type of het depressieve type; waanaandoening; substantie-geïnduceerde psychotische aandoening; psychose geïnduceerd door alcohol, 35 amfetamine, cannabis, cocaïne, hallucinogenen, zwaarlijvigheid, inhalatiemiddelen, opioïden, of fencyclidine; persoonlijkheidsaandoening van het paranoïde type; en per- 28 soonlijkheidsaandoening van het schizoïde type, welke werkwijze omvat het toedienen van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I effectief bij de aandoeningen.
Deze uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het 5 behandelen van psychotische aandoeningen; waanaandoeningen en drug-geïnduceerde psychose; angstaandoeningen, bewe-gingsaandoeningen, gemoedsaandoeningen, neurodegeneratieve aandoeningen, zwaarlijvigheid en drugsverslaving welke werkwijze omvat het toedienen van een hoeveelheid van een 10 verbinding met formule I effectief bij het remmen van PDE10.
De term "alkyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven verzadigde eenwaardige koolwaterstof groepen met rechte of vertakte delen. Voorbeelden van 15 alkylgroepen omvatten, maar zijn iet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl en t-butyl.
De term "alkenyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven alkylresten met ten minste één dubbele koolstof-koolstofbinding waarbij alkyl is zoals 20 hierboven gedefinieerd. Voorbeelden van alkenyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethenyl en propenyl.
De term "alkynyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven alkylresten met ten minste één drievoudige koolstof-koolstofbinding waarbij alkyl is zo-25 als hierboven gedefinieerd. Voorbeelden van alkynylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethynyl en 2-propy-nyl.
De term "alkoxy", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, zoals alleen gebruikt of als deel van 30 een andere groep, heeft betrekking op een alkyl, groepen verbonden aan een zuurstofatoom.
De term "alkylthio" zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, hierin alleen gebruikt of als deel van een andere groep omvat elke van de bovenstaande alkyl-35 groepen verbonden door een zwavelatoom.
»1 * 29
De term "halogeen" zoals hierin alleen of als deel van een andere groep gebruikt heeft betrekking op chloor, broom, fluor en jood.
De term "halogeenalkyl" zoals hierin gebruikt, heeft 5 betrekking op tenzij anderszins aangegeven ten minste één halogeengroep, verbonden met een alkylgroep. Voorbeelden van halogeenalkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, trifluormethyl-, trifluorethyl-, difluormethyl- en fluormethylgroepen.
10 De term "cycloalkyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven niet-aromatische verzadigde cyclische alkylresten waarin alkyl is zoals hierboven gedefinieerd. Voorbeelden van cycloalkyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 15 cyclohexyl en cycloheptyl.
De term "aryl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven een organische groep afgeleid van een aromatische koolwaterstof door verwijdering van een waterstof, zoals fenyl, naftyl, indenyl en fluorenyl. 20 "Aryl" omvat geanelleerde ringgroepen waarbij ten minste één ring aromatische is.
De termen "heteroring", "heterocycloalkyl", en dergelijke termen betreffen, zoals hierin gebruikt, niet-aromatische cyclische groepen met één of meer heteroato-25 men, bij voorkeur één tot vier heteroatomen, elk bij voorkeur gekozen uit zuurstof, „zwavel en stikstof. De heterocyclische groepen volgens deze uitvinding kunnen ook ring-systemen omvatten, gesubstitueerd met één of meer oxores-ten. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische 30 groepen zijn aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperi-dinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiënyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morfolino, thio- morfolino, thioxanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 35 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dihy-dropyranyl, dihydrothiënyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, i 30 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, chinolizinyl, chinuclidinyl, 1,4-dioxaspiro[4.5]decyl, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioxaspiro[4.3]octyl en 1,4-dioxaspiro[4.2]heptyl.
De term "heteroaryl", zoals hierin gebruikt, heeft 5 betrekking op .aromatische groepen die één of meer heteroa-tomen (bij voorkeur zuurstof, zwavel . en stikstof) bevat-. ten, bij voorkeur één tot vier heteroatomen. Een multicy-clische groep met één of meer heteroatomen, waarin ten minste één ring van de groep aromatisch is, is een "hete-10 roaryl"groep. De heteroarylgroepen volgens deze uitvinding kunnen ook ringsystemen omvatten, gesubstitueerd met één of meer oxoresten. Heteroarylgroepen die een tertiaire stikstof bevatten kunnen ook verder zijn gesubstitueerd met zuurstof (d.w.z. een N-oxide). Voorbeelden van hetero-15 arylgroepen zijn pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyri-midinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, iso-chinolyl, tetrazolyl, furyl, thiënyl, isoxazolyl, thiazo-lyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimida-zolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, 20 ftalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazoli-nyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahy-drochinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, 25 benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl en azaindo-lyl. Voor de duidelijkheid omvat de term heteroaryl de he-teroarylstructuur in substituent Z in Formule I (d.w.z. de heteroarylstructuur die Y bevat).
Tenzij anderszins aangegeven, heeft betrekking op de 30 term "één of meer substituenten", of "ten minste één sub-stituent" zoals hierin gebruikt, één tot het maximaal mogelijke aantal substituenten gebaseerd op het aantal beschikbare bindingsplaatsen.
Tenzij anderszins aangegeven, kunnen alle voorgaande 35 groepen afgeleid van koolwaterstoffen ongeveer 1 tot ongeveer 20 koolstof atomen hebben (bijv. C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C3-C20 cycloalkyl, 3-20-ledige heterocycloalkyl; 31 C6-C20 aryl, 5-20-ledige heteroaryl, enz.) of 1 tot ongeveer 15 koolstofatomen (bijv. C1-C15 alkyl, C2-C15 alkenyl, C3-C15 cycloalkyl, 3-15-ledige heterocycloalkyl, C6-C15 aryl, 5-15-ledige heteroaryl, enz.) of 1 tot ongeveer 12 5 koolstofatomen, of 1 tot . ongeveer 8 koolstofatomen, of 1 tot ongeveer 6 koolstofatomen..
"Neurotoxinevergiftiging" heeft betrekking op vergiftiging veroorzaakt door een neurotoxine. Een neurotoxine is elke chemische stof of substantie die neurale dood en 10 derhalve neurologische schade kan veroorzaken. Een voorbeeld van een neurotoxine is alcohol, dat, indien misbruikt door een zwangere vrouw, kan leiden tot alcoholver-giftiging en neurologische schade bekend als foetaal alcoholsyndroom bij een pasgeborene. Andere voorbeelden van 15 neurotoxinen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, kaïni-nezuur, domoïnezuur en acromelinezuur; bepaalde pesticiden, zoals DDT; bepaalde insecticiden, zoals organofosfa-ten; vluchtige organische oplosmiddelen zoals hexakool-stoffen (bijv. tolueen); zware metalen (bijv. lood, kwik, 20 arseen en fosfor); aluminium; bepaalde chemicaliën gebruikt als wapens, zoals Agent Orange en Nerve Gas; en neurotoxische antineoplastische middelen.
Zoals hierin gebruikt, heeft de term "selectieve PDElO-remmer" betrekking op een substantie, bijvoorbeeld 25 een organisch molecuul, die effectief een enzym uit de PDElO-familie in een grotere mate remt dan enzymen uit de PDE 1-9-families of PDEll-familie. In één uitvoeringsvorm is een selectieve PDElO-remmer een substantie, bijvoorbeeld een organisch molecuul, met een Ki voor remming van 30 PDE10 die kleiner is dan of ongeveer een-tiende van de Ki die de substantie heeft voor remming van elk ander PDE-enzym. Het andere woorden, de substantie remt PDElO-acti-viteit in dezelfde mate bij een concentratie van ongeveer een-tiende of minder dan de concentratie vereist voor elk 35 ander PDE-enzym.
In het algemeen wordt een substantie beschouwd effectief PDElO-activiteit te remmen als dit een Ki kleiner dan i 32 ! of ongeveer 10 μΜ, bij voorkeur kleiner dan of ongeveer 0,1 μΜ heeft. !
Een "selectieve PDE10-remmer" kan bijvoorbeeld worden geïdentificeerd door het vermogen van een substantie om 5 PDE.10-activiteit "te remmen te vergelijken met het vermogen ervan om PDE-enzymen van de andere PDE-families te remmen. Bijvoorbeeld kan een substantie worden getest op het vermogen ervan om PDElO-activiteit te remmen, alsmede PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, 10 PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 en PDE11.
De term "behandelen", zoals in "een werkwijze voor het behandelen van een aandoening", heeft betrekking op het omkeren, verlichten of remmen van de voortgang van de aandoening waarop een dergelijke term van toepassing is, 15 of één of meer symptomen van de aandoening. Zoals hierin gebruikt, omvat de term ook, afhankelijk van de conditie van de patiënt, het voorkomen van de aandoening, waaronder het voorkomen van het begin van de aandoening of van enige daarmee geassocieerde symptomen, alsmede het verminderen 20 van de ernst van de aandoening of elk van de symptomen ervan voorafgaand aan begin. "Behandelen" zoals hierin gebruikt heeft ook betrekking op het voorkomen van een her-optreden van een aandoening.
Bijvoorbeeld omvat "het behandelen van schizofrenie 25 of schizofreniforme of schizoaffectieve aandoening" zoals hierin gebruikt ook het behandelen van één of meer symptomen (positieve, negatieve en andere geassocieerde kenmerken) van de aandoeningen, bijvoorbeeld het behandelen van wanen en/of hallucinatie daarmee verbonden. Andere voor-30 beelden van symptomen van schizofrenie en schizofreniforme en schizoaffectieve aandoeningen omvatten gedesorganiseerde spraak, affectieve vervlakking, alogie, anhedonie, ongeschikt affect, dysforische gemoed (in de vorm van, bijvoorbeeld, depressie, angst of woede), en sommige indica-35 ties van cognitieve disfunctie.
33
De term "zoogdier", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op elk lid van de categorie "Mammalia", waaronder, maar niet beperkt tot, mensen, honden en katten.
De verbinding volgens de uitvinding kan hetzij alleen 5 hetzij in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dra-| gers worden toegediend, in enkelvoudige of meervoudige do- i ses. Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele waterige oplossingen en diverse organische oplosmiddelen. De daar-10 door gevormde farmaceutische preparaten kunnen vervolgens gemakkelijk worden toegediend in een verscheidenheid aan doseringsvormen zoals tabletten, poeders, zuigtabletten, vloeibare preparaten, stropen, injecteerbare oplossingen en dergelijke. Deze farmaceutische preparaten kunnen even-15 tueel extra bestanddelen bevatten zoals smaakmiddelen, bindmiddelen, excipiënten en dergelijke. Derhalve kan de verbinding volgens de uitvinding worden geformuleerd voor orale, buccale, intranasale, parenterale (bijv. intraveneuze, intramusculaire of subcutane) transdermale (bijv. 20 pleister) of rectale toediening, of in een vorm geschikt voor toediening door inhalatie of insufflatie.
Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm aannemen van, bijvoorbeeld, tabletten of capsules bereid met gebruikelijke middelen met farmaceu-25 tisch aanvaardbare excipiënten zoals bindmiddelen (bijv. voorgegelatiniseerde maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulmiddelen (bijv. lactose, j microkristallijne cellulose of calciumfosfaat); smeermid delen (bijv. magnesiumstearaat, talk of silica); desinte-30 greermiddelen (bijv. aardappelzetmeel of natriumzetmeel-glycolaat); of bevochtigingsmiddelen (bijv. natriumlauryl-sulfaat). De tabletten kunnen worden bekleed met in de techniek algemeen bekende werkwijzen. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm aannemen van, bij-35 voorbeeld, oplossingen, stropen of suspensies, of kunnen worden gepresenteerd als een droog product voor samenstellen met water of ander geschikt vehiculum voorafgaand aan i 34 gebruik. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen worden be- reid met gebruik van gebruikelijke middelen met farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels zoals suspendeermiddelen (bijv. sorbitolstroop, methylcellulose of gehydrogeneerde 5 eetbare vetten); emulgeermiddelen (bijv. lecithine of acacia) ; niet-waterige vehicula (bijv. amandelolie, olieachtige esters of ethylalcohol); en conserveermiddelen (bijv. methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur).
Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm 10 aannemen van tabletten of zuigtabletten geformuleerd op gebruikelijke wijze.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd voor parenterale toediening door injectie, inclusief het gebruik van gebruikelijke katheterisatie-15 technieken of infusie. Formuleringen voor injectie kunnen worden aangeboden in eenheidsdoseringsvorm, bijv. in ampullen of in multi-dosishouders, met een toegevoegd conserveermiddel. Deze kunnen dergelijke vormen aannemen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of wa-20 terige vehicula, en kunnen formuleringsmiddelen bevatten zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeermiddelen.
Alternatief kan het actieve bestanddeel in poedervorm zijn voor samenstellen met een geschikt vehikel, bijv. steriel pyrogeenvrij water, voorafgaand aan gebruik.
25 Als een productoplossing vereist is, kan dit worden gemaakt door het geïsoleerde insluitingscomplex in water (of ander waterig medium) op te lossen in een hoeveelheid voldoende om een oplossing van de vereiste sterkte voor orale of parenterale toediening aan patiënten te produce-30 ren. De verbindingen kunnen worden geformuleerd voor snel dispergerende doseringsvormen (fddf), die zijn ontworpen om het actieve bestanddeel in de mondholte af te geven.
Deze zijn dikwijls geformuleerd met gebruik van snel oplosbare gelatine-gebaseerde matrices. Deze doseringsvormen 35 zijn algemeen bekend en kunnen worden gebruikt om een ruime reeks aan geneesmiddelen af te leveren. De meeste snel dispergerende doseringsvormen benutten gelatine als een 4 35 drager of structuurvormend middel. In het algemeen wordt gelatine gebruikt om voldoende sterkte te geven aan de do-seringsvorm om breuk tijdens verwijdering uit verpakking te voorkomen, maar eenmaal in de mond geplaatst, maakt de 5 gelatine onmiddellijk oplossen van de doseringsvorm mogelijk. Alternatief worden diverse zetmelen gebruikt voor hetzelfde effect.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd in rectale preparaten zoals zetpillen of 10 retentieklysma', die bijv. gebruikelijke zetpilbases bevatten zoals cacaoboter of andere glyceriden.
Voor intranasale toediening of toediening door inhalatie wordt de verbinding volgens de uitvinding geschikt geleverd in de vorm van een oplossing of suspensie uit een 15 pompsprayhouder die wordt geknepen of gepompt door de patiënt of als een aërosolspraypresentatie uit een op druk gebracht houder of een vernevelaar, met het gebruik van een geschikt drijfmiddel, bijv. dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, koolstof-20 dioxide of ander geschikt gas. In het geval van een onder druk staande aërosol kan de doseringseenheid worden bepaald door het verschaffen van een afsluiter om een afgemeten hoeveelheid af te leveren. De onder druk staande houder of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van 25 de actieve verbinding bevatten. Capsules en patronen (bijv. gemaakt van gelatine) voor gebruik in een inhaler of insufflator kunnen worden geformuleerd die een poeder-mengsel bevatten van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel.
30 Aërosolformuleringen voor behandeling van de hierbo ven aangehaalde aandoeningen (bijv. migraine) bij de gemiddelde volwassen mens worden bij voorkeur zodanig gerangschikt dat elke afgemeten dosis of "puff" aërosol ongeveer 20 mg tot ongeveer 1000 mg van de verbinding vol-35 gens de uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis met een aërosol zal in het traject van ongeveer 100 mg tot ongeveer 10 mg liggen. Toediening kan verscheidene malen per * 36 j dag zijn, bijv. 2, 3, 4 of 8 maal, en bijvoorbeeld 1, 2 of 3 doses elke maal gevend.
Een voorgestelde dagelijkse dosis van de verbinding volgens de uitvinding voor orale, parenterale, rectale of .5 buccale toediening aan dè gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen is ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg, bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 200 mg van het actieve bestanddeel met formule I per eenheidsdosering die bijvoorbeeld 1 10 tot 4 maal per dag zou kunnen worden toegediend.
Assaymethoden zijn beschikbaar om een substantie te screenen voor remming van cyclisch nucleotidehydrolyse door de PDE10 en de PDEs uit andere genfamilies. De cyclisch nucleotidesubstraatconcentratie gebruikt in de as-15 say is 1/3 van de Km-concentratie, hetgeen vergelijkingen mogelijk maakt van IC50-waarden over de verschillende enzymen. PDE-activiteit wordt gemeten met gebruik van een op Scintillatie Proximiteit Assay (SPA)-gebaseerde methode zoals eerder beschreven (Fawcett et al., 2000). Het effect 20 van PDE-remmers wordt bepaald door het bepalen van een vaste hoeveelheid enzym (PDEs 1-11) in aanwezigheid van variërende substantieconcentraties en laag substraat, zodanig dat de IC50 de Ki benadert (cGMP of cAMP in een 3:1 verhouding ongelabeld tot [3H]-gelabeld in concentratie 25 van 1/3 km). Het uiteindelijke assayvolume wordt aangevuld tot 100 μΐ met assaybuffer [50 mM Tris-HCl pH 7,5, 8,3 mM MgCl2, 1 mg/ml runderserumalbumine]. Reacties worden geïnitieerd met enzym, 30-60 min bij 30°C geïncubeerd om < 30% substraatdoorzet te geven en getermineerd met 50 μΐ 30 yttriumsilicaat SPA-parels (Amersham) (die 3 mM van het respectievelijke ongelabelde cyclische nucleotide voor PDEs 9 en 11 bevat) . Platen worden opnieuw afgesloten en 20 min geschud, waarna men de parels liet bezinken gedurende 30 minuten in het donker en vervolgens geteld op een 35 TopCount plaatlezer (Packard, Meriden, CT) . Radioactivi-teiteenheden kunnen worden omgezet in percentage activiteit van een ongeremde controle (100%), uitgezet tegen 1 * 37 rerranerconcentratie en rèmmer-ICso-waarden kunnen worden verkregen met gebruik van de "Fit Curve" Microsoft Excel .uitbreiding.
Met gebruik van een dergelijke assay werden verbin-5 dingen volgens de onderhavige uitvinding bepaald dat zij een IC50 voor het remmen van PDElO-activiteit van kleiner dan ongeveer 10 micromolair hebben.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op de bereiding van verbindingen met formule I. De onderhavige uitvinding 10 verschaft ook werkwijzen voor de synthese van verbindingen met formule I. Bijvoorbeeld verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het vormen van de verbinding met formule I omvattende een stap van het laten reageren van een verbinding met formule II 15
O
H^net2
ï'yV
y-yAy*y II
met dimethoxymethyldimethylamine en hydrazine of gesubstitueerd hydrazine (bijv. zoals R2o-NHNH2 waarbij R2o alkyl 20 is).
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het vormen van de verbinding met formule I, omvattende een stap voor het laten reageren van een verbinding met formule III 25
O
^ .N. y1 y γ γ-Χ Y-Y^Y^Y ιιι 38 met dimethyloxalaat en een hydrazine met formule HET2-NHNH2.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het vormen van de verbinding met formule I, omvatten-5 de een stap van het laten reageren van een verbinding met formule IV
O
JL \J HET4 X
rYYx’ w 10 met dimethoxymethyldimethylamine en hydrazine of gesubstitueerd hydrazine.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het vormen van de verbinding met formule I, omvattende een stap van het laten reageren van een verbinding met 15 formule V
( ΗΕΤΊ k HET')
V
met een verbinding met formule VI
20 39 ,'γ·νρ.
VI
j waarin Q een hydroxyl of een halogenide is.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 5 Schema 1 geeft de bereiding van de pyrazoolcategorie van verbindingen volgens deze uitvinding weer. Alkylering van een gesubstitueerde fenol met 2-methylchloorchinoline verschaft de gewenste ether. Hydrolyse van de ester en behandeling met thionylchloride verschaft het gewenste zuur-10 chloride. Additie van 0,N-dimethylhydroxylamidehydrochlo-ride verschaft het Weinreb-amide voor koppeling (Weinreb et al., Tet. Lett., 1981, 22(39) 3815). Produceren van anionen met 4-picoline en LDA gevolgd door toevoeging van het Weinreb-amide levert het keton. Het keton kan vervol-15 gens worden behandeld met dimethoxymethyl-dimethylamine bij reflux om het enaminontussenproduct te vormen. Behandeling met diverse hydrazinen levert de pyrazoolanaloga. Een verscheidenheid aan verhoudingen van de twee isomeren werden verkregen. Deze isomeren werden gescheiden via 20 kristallisatie, Biotage MPLC, preparatieve TLC of prepara-tieve HPLC. Dit reactieschema is algemeen voor een verscheidenheid aan gesubstitueerde uitgangsfenolen, gesubstitueerde chinolinen en gesubstitueerde hydrazinen.
40
Schema 1 o f^Ta fy^oMe
O'^K 1) NaOH, ΜβΟΗ, THF
(| ηΓ 0Μβ -► Ν ϊ 2) thlonylchloride .
ho-^r KjC03, aceton ji^V γ 3) MeNHOMe, acetonttril
reftux U J
Y" 6 .. LDA.THF (| Vy ?Me
D^y^oMe Reflux * lCjlN
2) NHjNHR R N 5* R
5 Alternatief kunnen de gesubstitueerde pyrazoolverbin- dingen worden bereid door alkylering van het NH-pyrazool.
Eén reeks omstandigheden is de benutting van cesiumcarbo-naat als de base met een alkylhalogenide als het elektro-fiel in een oplosmiddel zoals dimethylformamide. Sommige 10 reacties vereisen verwarmen.
j i
_____________ _____J
Schema 2 41 r-x, cs2co3 jL·. /N—H DMF warmte i ► ? R1 . JC ,Ν-R J[)n jQi N + Xjl ? R1 ? R1 5 Zoals weergegeven in Schema 3, kan een verscheiden heid aan heterocyclische verbindingen worden bereid uit het enaminontussenproduct. Pyrimidinen kunnen worden bereid door verwarmen met gesubstitueerde formamide in aanwezigheid van ethanol en natriumethoxide. Isoxazolen wor-10 den bereid door het enaminon te verwarmen met hydroxylami-ne in methanol/azijnzuur. Slechts één isomeer in het isoxazoolgeval wordt gevormd. Door verwarmen met aminopy-rolen, aminoimidazolen of aminotriazolen, kunnen 6-5 bicy- I clische systemen worden gevormd.
| 42
Schema 3 x/''0’ r χ/τ° N J 1) νΝ^ΟΜβ Reflux Q^nR γ (ΓίΓ
► ί ]Γ T
HjL 1¾
Η/^ je! N^R
a? R
.OH iT°'N
HsN
Ν5=Ν, ,R
O M
H ^^N.N. -X
HjN^C 1 T
k-< |TT^N
X=NofC 9 -► 5 Een verscheidenheid aan 4- pyridylheteroringvervangingen kunnen worden bereid volgens schema 4. Methyl-heteroringen zoals 3,5-dimethylisoxazool en methylpyridazine kunnen worden gedeprotoneerd met li-thiumdiisopropylamide en geaddeerd aan een Weinreb-amide 10 (Weinreb et al., Tet Lett., 1981, 22(39) 3815) om het ge wenste keton te verschaffen. Achtereenvolgende behandeling met dimethoxymethyl-dimethylamine en een hydrazine verschaft de heterocyclische pyrazolen. Pyrimidinen en isoxa-zolen kunnen ook worden bereid zoals beschreven in Schema 15 3.
Schema 4 43..
ijV L
y IDA,THF - rrY
Het = heteroring QMe Het.
1) N^OMe ReflUX TvN
I__ ipV^-N R
2) NH2NHR 9'^^R
i 5 N-pyridylpyrazolen kunnen worden bereid volgens Sche ma 5. De uitgangsketonen worden bereid door alkylering van het fenol zoals afgebeeld in Schema 1. Behandeling van het keton met dimethoxymethyldimethylamine gevolgd door additie van 4-pyridylhydrazine (zie J. Med. Chem. 2002, 45(24) 10 5397) verschaft de gewenste verbindingen. Andere hetero- ringvervangingèn voor 4-pyridyl kunnen worden bereid door gebruik van het vereiste hydrazine.
Schema 5 15 jq\ . «cfcr . o
Cn» r3 —-;-- JLjy R2 azijnzuur, warmte o r i________ _ 44
Zoals weergegeven in Schema 6, kunnen 3-gesubsti-tueerde N-pyridylpyrazolen worden bereid met literatuur-werkwijzen. (zie J. Med. Chem. 2004, 47, 2180). Behande ling van het acetofenon (bereid volgens Schema 1) met na-5 triummethoxide en dimethyloxalaat verschaft het estertus-senproduct. Toevoeging van 4-pyridylhydrazine (zie J. Med. Chem. 2002, 45(24) 5397) verschaft het pyrazool met een ester op de 3-positie. Deze ester kan worden omgezet in amiden door hydrolyse en koppeling met aminen. Deze kan 10 worden omgezet in ethers door reductie naar de alcohol en alkylering. Aminevorming is mogelijk door amidevorming gevolgd dóór reductie of omzetting naar het aldehyd gevolgd door reductieve aminering. Al deze transformaties kunnen worden uitgevoerd door de vakman op het gebied van organi-15 sche chemie.
Schema 6 XJ1· -·Λ~
O. Q
azijnzuur, warmte R
20
De bertzyltussenproducten kunnen worden bereid met de werkwijze getoond in Schema 1. De benzylether kan worden verwijderd via behandeling met waterstofgas over een pal-ladiumkatalysator zoals palladium op kool of palladiumhy-25 droxide in een verscheidenheid aan oplosmiddelen. De fenol kan vervolgens worden gealkyleerd met gebruik van een ben-zylisch chloride in aceton onder verwarmen met kaliumcar-bonaat. Ook Mitsunobu-chemie (Hughes, D.L., The Mitsunobu 45
Reaction, Organic Reactions. Band 42, 1992, New York, 335-656) kan worden toegepast om de fenol te koppelen met alcoholen.
5 Schema 7 >pd,c~ Γγν- R ΗΟ-^ξ, alkylering of Mitsunobu _ __ /v /
JYJ N
# T
r'^x
x s: C of N I
Vele benzylische halogeniden of alcoholen zijn com-10 mercieel verkrijgbaar of zijn bekend in de literatuur. Algemene wijzen om deze tussenproducten te maken door de vakman zijn reductie van een ester, zuur of aldehyd om een alcohol te vormen. Eén algemene procedure is de oxidatie van een benzylische plaats met seleniumdioxide om een al-15 dehyd te verschaffen dat vervolgens wordt gereduceerd met natriumboorhydride. Benzylisch halogenide kan worden gevormd via halogenering (zie Syn. Comm. 1995, 25(21) 3427-3434).
46
Schema 8 fW --0°° fYV"0” 2) NaBH4, EtÖH ΧΑ^Υχ^Χ
R X = C of N X = CofN
0Ι^Ν^γ01 x-VV Λ Λ ίίΥτ
Cy ° r° yy*
R ->. X = C of N
X = C of N methyleenchloride reflux 5 Triazoolanaloga kunnen op vele wijzen worden bereid.
Eén wijze wordt afgebeeld in Schema 9. Behandeling van een hydrazide met dimethylformamidedime.thylacetaal om een tus-senproduct te vormen, dat vervolgens wordt behandeld met een amine of aniline onder toevoeging van warmte en azijn-10 zuur verschaft de .1,2,4-triazolen (zie Org. Lett, 2004, 6(17), 2969-2971). De regio-isomere triazolen kunnen worden bereid door de functionaliteit van de uitgangsmaterialen onderling uit te wisselen.
15 Schema 9
MeO R1 0 /-OMe fl | fiVS" ryrV' NH2 R1
O
azijnzuur, warmte x CCr*#* qx^: « * 47
Andere triazoolisomeren kunnen worden bereid volgens schema 10 door uit te gaan van de carboxyamiden en te behandelen met dimethylformamidedimethylacetaal gevolgd door de additie van aromatische hydrazinen. De regio-isomere 5 triazolen kunnen worden bereid door de functionaliteit van de uitgangsmaterialen onderling uit te wisselen.
Schema 10
MeO B1 9 pM. | f
cf* ^—- sx-'V
azijnzuur, warmte 10
Het geïnverteerde ketonisomeer kan worden bereid volgens Schema 11 (Bunting et al. JACS, 1988, 110, 4008) . Het uitgangsaldehyd wordt gekoppeld met een fosfonaat om het 15 . enaminon te verschaffen.. Het enaminon wordt gehydrolyseerd om het gewenste keton te verschaffen. Het keton kan vervolgens worden benut volgens Schema 1, 2 en 3 om de ge wenste verbindingen te verschaffen.
20 Schema 11 ^Ph
HN
ft yOPh ~ J J H °OPh 2) HCI/acetonitril
ax ccrM
« * 48
Schema 12 geeft een werkwijze voor het synthetiseren van een 4,5-diaryloxazool weer. In het geïllustreerde geval worden 4-benzyloxybenzaldehyd en 4-methylbenzeensul- I
finezuur verwarmd met formamide om een gesubstitueerd for-5 mamide te produceren zoals getoond. Deze transformatie is bekend in de literatuur. [J. Med. Chem., 2002, 45, 1697]. Dehydratatie van het formamide in een reactie gemedieerd door POCI3 geeft een tosylmethylisocyanaat. Deze categorie verbinding kan worden behandeld met een aldehyd en een ba-10 se om een oxazool te geven. In het geïllustreerde geval wordt het tosylmethylisocyanaat behandeld met isonicotin-aldehyd en kaliumcarbonaat. Het product van deze reactie is een oxazool dat een 4-benzyloxyfenylgroep bezit op de 4-positie van de oxazoolring, en een 4-pyridylsubstituent 15 op de 5-positie. Deze substituenten kunnen worden gesubstitueerd met andere arylgroepen eenvoudigweg door verschillende arylaldehyden toe te passen voor stappen 1 en 3 van de volgorde. Afsplitsing van de benzyloxygroep wordt bewerkstelligd met de standaardwerkwijze van katalytische 20 hydrogenering, en het resulterende fenol wordt gemakkelijk gealkyleerd door behandeling met een alkylhalogenide, zoals 2-(chloormethyl)chinoline, en cesiumfluoride in DMF.
De werkwijze is niet beperkt tot het geïllustreerde geval omdat de relatieve posities van de fenyl- en pyridylringen 25 kunnen worden omgekeerd, en de ringen een verscheidenheid aan arylgroepen kunnen omvatten, die diverse substitutie-patronen vertonen.
Schema 12 49 H^O u 0 „ n Y HOv *0 ” juo c* O o
p * 6 T". 'X^X
OBn II K?r OBn « ien 1 ^ -O-o. ·Ρ~ο Ύη χ^*
N^CHO T P«KOH)j X ^ kJPP (fS
^ - |fS HC°^- Π ».DMP V
K2COj Pr 4 A
OBn 3 0H 1 , Cl 5 Schema 13 geeft een werkwijze voor het bereiden van 4,5-gesubstitueerde oxazolen die alkylgroepsubstitutie bezitten in de 2-positie van de oxazoolring weer. In het geïllustreerde geval wordt 1-(4-benzyloxyfenyl)-2-pyridi-ne-4-yl-ethanon gebromeerd door behandeling met broom in 10 azijnzuur volgens traditionele werkwijzen. Het resulterende α-broomketon wordt vervolgens behandeld met ammonium-acetaat en natriumacetaat in azijnzuur, hetgeen de methyl-gesubstitueerde oxazoolring geeft zoals beschreven in de octrooiliteratuur (WO 9513067). De methylgroep kan worden 15 vervangen door andere alkylgroepen. Bijvoorbeeld zou substitutie van ammoniumethanoaat, natriumethanoaat en et-haanzuur zuur ethylgroepsubstitutie geven. Afsplitsing van de benzyloxygroep wordt bereikt met de standaardwerkwijze van katalytische hydrogenering, en de resulterende fenol 20 wordt gemakkelijk gealkyleerd door behandeling met een alkylhalogenide zoals hierboven beschreven. De werkwijze is niet beperkt tot het geïllustreerde geval omdat de relatieve positie van de fenyl- en pyridylringen kunnen worden omgedraaid, en de ringen een verscheidenheid aan aryl-25 groepen kunnen omvatten, die diverse substitutiepatronen vertonen.
j
* 1 I
50
Schema 13 PN ΓΝ m^v ' i I c 7 NaOAc ''““'ν^-Βγ NH4OAc (J Pd(OH)2
1 Br* Y AcOH ^yQ .HC02NHV
^ 6 7 CL, °ΎΟ Ci
^X/~- Cs2C03,DMF
H0T qCT\ 5 Stap 1 van Schema 14 is een iminevorming/heteroring- vorming. Een verbinding met formule 2A waarin R1 alkyl, benzyl of allyl is, wordt gecondenseerd met 4-pyridine-carboxyaldehyd in een oplosmiddel zoals tolueen en wordt verwarmd tot reflux met een Dean-Stark-apparaat bevestigd 10 om water te verwijderen gedurende ongeveer 40 uur. Na verwijdering van tolueen wordt het ruwe imine gemengd met tosylmethylisocyanide en een base zoals kaliumcarbonaat, in een oplosmiddelmengsel van 1,2-dimethoxyethaan en methanol, en wordt verwarmd tot reflux gedurende ongeveer 3 15 uur om 3A te leveren.
Stap 2 van Schema 14 is een fenoldealkylering. Als R1 methyl is, kan de dealkylering worden uitgevoerd met boortribromide (BBr3) in een niet-coördinerend oplosmiddel zoals methyleenchloride bij ongeveer 20-40°C gedurende on-20 geveer 3-48 uur, waarbij ongeveer 24 uur de voorkeur heeft om 4A te geven. Als R2 benzyl is, kan de dealkylering worden uitgevoerd in puur trifluorazijnzuur met anisool bij een temperatuur van ongeveer 75°C gedurende ongeveer 3-48 uur, waarbij ongeveer 24 uur de voorkeur heeft om 4A te 25 geven. Als R1 allyl is, kan de dealkylering worden uitgevoerd met een palladiumkatalysator, zoals dichloorpalladi-umbis(trifenylfosfine) of palladiumacetaat, waar dichloor-palladiumbis(trifenylfosfine) de voorkeur heeft, met een fc · 51 reductiemiddel zoals n-butylammoniumformiaat, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, 1,2-dichloorethaan, me-thyleenchloride, of een alkanol, waar 1,2-dichloorethaan de voorkeur heeft, in een temperatuurtraject van ongeveer 5 20°C tot 75°C, om 4A te geven.
Stap 3 van Schema 14 is een fenolalkylering. Behandeling van 4A met een base zoals kaliumcarbonaat, natrium-carbonaat, cesiumcarbonaat, natriumhydride of kaliumhydri-de, waar cesiumcarbonaat of natriumhydride de voorkeur 10 hebben, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, 1,2-di-methoxyethaan, N,N-dimethylformamide, dimethylaceetamide, N-methylpyrrolidinon of dimethylsulfoxide, waar dimethyl-sulfoxide of N,N-dimethylformamide de voorkeur hebben, bij een temperatuur van ongeveer 20°C tot 70°C, waarbij onge-15 veer 23°C de voorkeur heeft, gedurende ongeveer 3 tot 48 uur, waarbij ongeveer 24 uur de voorkeur heeft, levert IA.
Stap 4 van Schema 14 is een imidazooldeprotonering/-elektrofiel vangen. Behandeling van 3A met een base zoals lithiumdiisopropylamide of lithium-2,2,6,6-tetramethylpi-20 peridine, waar lithiumdiisopropylamide de voorkeur heeft, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot 0°C, waarbij ongeveer -20°C de voorkeur heeft, gedurende ongeveer 5 minuten tot 30 minuten, waarbij ongeveer 10 minuten de voorkeur heeft, ge-25 volgd door toevoeging van het gewenste elektrofiel R3-I, levert 3B.
Stap 5 van Schema 14 is een fenoldealkylering en gebruikt dezelfde werkwijzen als beschreven voor Stap 2 hierboven om 4B te produceren.
30 Stap 6 van Schema 14 is een fenolalkylering en gebruikt dezelfde werkwijzen als beschreven voor Stap 3 hierboven om 1B te produceren.
J ’ 52
Schema 14
Ri°O"NH2—r’°O"Vn p* h0_O“Cn . (3) r^°^>Vn
2A 3A 4A 1A
(4) |
/S /S /K
O O O
R’0-O_fipi (iT H0-O_fyl “lëT R2_/0^O“Np
Rs R3 Rj 3B 4B 10 5 Stap 1 van Schema 15 is een acylering van een amine om een amide te vormen. Verbinding 2A, waarin R1 methyl, benzyl of allyl kan zijn, wordt behandeld met een zuur-chloride of een carbonzuur in aanwezigheid van een koppe-lingsreagens, zoals tri-n-propylfosfonzuuranhydride of di-10 cyclohexylcarbodiimide, waarbij tri-n-propylfosfonzuuran-hydride de voorkeur heeft, in aanwezigheid van een base zoals natriumhydroxide, kalium- of natriumcarbonaat, triethylamine of diisopropylethylamine, waarbij diisopro-pylethylamine de voorkeur heeft, in een oplosmiddelsysteem 15 zoals water/methyleenchloride, water/ethylacetaat, ethyla-cetaat, tetrahydrofuran of methyleenchloride, waarbij ethylacetaat de voorkeur heeft, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 50°C, waarbij ongeveer 20°C tot 30°C de voorkeur heeft, om 5A te geven.
20 Stap 2 bestaat uit een chlorering om een iminochlori- de te vormen, reactie met een amine om een amidine te vormen, gevolgd door behandeling met een zuur om een imida-zool te vormen. Verbinding 5A wordt behandeld met een chloreringsmiddel zoals PCI5/POCI3 bij een temperatuur van 25 ongeveer 120°C gedurende ongeveer 4 uur. Het chloreringsmiddel wordt onder vacuüm verwijderd en een overmaat van 1,l-diethoxy-2-ethylamine in een oplosmiddel zoals isopro-panol wordt toegevoegd en het mengsel wordt ongeveer 5-24 uur bij ongeveer 23°C geroerd. Het oplosmiddel wordt onder t * 53 vacuüm verwijderd en geconcentreerd chloorwaterstofzuur en isopropanol worden toegevoegd en het mengsel wordt verwarmd tot ongeveer 90°C gedurende ongeveer 24 uur om 6A te geven.
5 Stap 3 van Schema 15 is een fenoldealkylering. Als R1 methyl is, kan de dealkylering worden uitgevoerd met boortribromide (BBr3) in een niet-coördinerend oplosmiddel zoals methyleenchloride bij ongeveer 20-40°C gedurende ongeveer 3-48 uur, waarbij ongeveer 24 uur de voorkeur heeft 10 om 7A te geven. Als R2 benzyl is, kan de dealkylering worden uitgevoerd in puur trifluorazijnzuur met anisool bij een temperatuur van ongeveer 75°C gedurende ongeveer 3-48 uur, waarbij ongeveer 24 uur de voorkeur heeft om 7A te geven. Als R1 allyl is, kan de dealkylering worden uitge-15 voerd met een palladiumkatalysator, zoals dichloorpalladi-umbis(trifenylfosfine) of palladiumacetaat, waarbij dichloorpalladiumbis(trifenylfosfine) de voorkeur heeft, met een reductiemiddel zoals n-butylammoniumformiaat, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, 1,2-dichloorethaan, 20 methyleenchloride, of een alkanol, waarbij 1,2-dichloor-ethaan de voorkeur heeft, in een temperatuurtraject van ongeveer 20°C tot 75°C, om 7A te geven.
Stap 4 van Schema 15 is een fenolalkylering. Behandeling van 7A met een base zoals kaliumcarbonaat, natrium-25 carbonaat, cesiumcarbonaat, natriumhydride of kaliumhydri-de, waarbij cesiumcarbonaat de voorkeur heeft, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethaan, N,N-dimethylformamide, dimethylaceetamide, N-methylpyrrolidi-non, of dimethylsulfoxide, waarbij dimethylsulfoxide de 30 voorkeur heeft, bij een temperatuur van ongeveer 20°C tot 7 0°C, waarbij ongeveer 23°C de voorkeur heeft, gedurende ongeveer 3-48 uur, waarbij ongeveer 24 uur de voorkeur heeft, levert IC.
i i ! i i 54
Schema 15
0« q q I
R'^ — Ri0HCHh x' — rio^O^On ~ 7A
2Λ 6A 6A (4) | Λ
1C
5 Het chinolylbenzaldehyd kan worden gekoppeld met het keton in aanwezigheid van refluxende piperidine om het gewenste olefine te verschaffen. Behandeling met hydrazine levert het NH-pyrazool. Dit kan verder worden uitgewerkt door behandeling met natriumhydride en een elektrofiel zo-10 als methyljodide om gesubstitueerde pyrazolen te verschaffen .
Schema 16 /=\_u v Piperidine, reflux
Cn _ A OCX-v^ 0 NH2NH2 S*'®' R-X, NaH N X J.
n/n 15 r'
Zoals weergegeven in Schema 17, kunnen het alkyn en jodide worden gekoppeld via een Sonagashira-koppeling en de methylether ontschermd met boortribromide in dichloor-20 methaan. Alkylering van het fenol met 2-chloormethyl-chinoline volgens de hierboven bèschreven werkwijzen verschaft het een na laatste tussenproduct. Behandeling met trimethylsilylazide in een afgesloten buis bij 70-190°C, 55 bij voorkeur ongeveer 150°C, gedurende 24-72 uur, verschaft het gewenste triazool.
Schema 17 5 o-/~\—= Sonagashira / koppeling /=\ /=\ bbi3
'“O
/=\ /=\ TMS-azIde
"-*0**» V
0~N
n-nh
Algemeen experimenteel
Organische oplossingen werden gedroogd met magnesium-10 of natriumsulfaat indien niet anderszins gespecificeerd. Kamertemperatuur wordt afgekort als rt. HPLC-MS-systeem 1 bestond uit Zorbax Bonus-RP™ 4,6 x 150 mm kolom, 1,0 ml/min, oplosmiddel A = MeCN, oplosmiddel B = 0,1% waterig mierenzuur, lineaire gradiënt van 1:9 A:B tot 95:5 15 A:B gedurende 10 min, met gebruik van een Hewlett-Packard 1100 HPLC-systeem uitgerust: met diodearray en massadetec-toren. HPLC-systeem 2 paste een lineaire gradiënt toe van 3:7 A:B tot 95/5 A:B gedurende 15 min. Waar zuivering met RP-HPLC wordt aangegeven, een Shimadzu preparatief HPLC-20 instrument uitgerust met X-Terra™ 50 x 50 mm kolom, oplosmiddel A = acetonitril, oplosmiddel = water, die elk 0,1% trifluorazijnzuur bevatte ("zure omstandigheden") of 0,1% geconcentreerd ammoniumhydroxide ("basische omstandigheden"), lineaire gradiënt van 25%-85% A:B over 10 min.
25 De volgende Voorbeelden illustreren de onderhavige uitvinding. Er dient echter te worden begrepen, dat de uitvinding, zoals volledig hierin beschreven en zoals aangehaald in de conclusies, niet bedoeld te worden beperkt door de details van de volgende Voorbeelden.
30 56
Experimentele procedures Bereiding 1 4-(Chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester 5 Aan een oplossing van 2-chloormethylchinoline (2 g, 9,3 mmol) in aceton (47 ml, 0,2 M) werd 4-hydroxybenzoë-zuur-methylester (1,42 g, .1,0 eq.) en kaliumcarbonaat (3,86 g, 3 eq.) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 60°C 16 uur onder ^-atmosfeer verwarmd, afgekoeld tot om-10 gevingstemperatuur en in 1 N natriumhydroxide (50 ml)/- ethylacetaat (100 ml) gegoten. De lagen werden gescheiden en de organische laag gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Biotage MPLC werd uitgevoerd met gebruik van een 5-30% ethylacetaat/hexaangradiënt op 15 een 40 M kolom om de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (1,66 g, 61%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J « 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (Μ, 2H) , 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,1, 1,7
Hz, 1H), 7,62 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,9, 1,2 20 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 9,1, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,84 (s, 2H); (MS: (M=H m/z = 294,2).
Bereiding 2 4-(Chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur 25 Aan een oplossing van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)-ben zoëzuur-methylester (500 mg, 1,7 mmol) in tetrahydrofuran (8,5 ml) en methanol (3 ml) werd 1 N NaOH (3,4 ml, 2 eq.) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Aan het reactiemengsel werd 50 ml pe- 30 kei toegevoegd en de pH werd ingesteld op 3 met 1 N HC1 om een wit precipitaat te verschaffen dat werd gefiltreerd en gedroogd om de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof (463 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,81 (Μ, 2H), 7,76 (dt, 35 J = 8,3, 1,7 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (Μ, 2H), 5,41 (s, 2H) ; (M+H m/z = 280,2).
57
Bereiding 3 N-Methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzamide
Aan een oplossing van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)ben-5 zoëzuur (25,98 g, 93 iranol) werd 250 ml thionylchloride onder N2 toegevoegd. Het reactiemengsel roerde 3 uur en de overmaat thionylchloride werd onder vacuüm verwijderd. Het zuurchloride werd opgelost in tetrahydrofuran (450 ml) en triethylamine (50 ml, 4 eq.) werd langzaam toegevoegd. 10 O,N-dimethylhydroxylamine-hydrochloride (27 g, 3 eq.) werd i toegevoegd en de reactie 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd op een rotatieverdamper geplaatst om het oplosmiddel te verwijderen, verdeeld tussen 1 N NaOH en methyl-chloride, gescheiden, gedroogd met magnesiumsulfaat, ge-15 filtreerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd gefiltreerd door silicagel waarbij werd geëlueerd met 30-70% ethylacetaat/hexaan en verschafte de titelverbinding als een bruine olie (26,26 g, 87%). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 3H) , 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,52 (m, 1H), 7,01 (Μ, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 3,52 (s, 3H), 3,31 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 323,2).
Bereiding 4 25 2-Pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon Aan een oplossing van lithiumdiisopropylamide (1,0 M) in tetrahydrofuran werd 4-picoline druppelsgewijs (7,55 ml, 5 eq.) bij 0°C onder N2 toegevoegd. Na 30 min werd het anion afgekoeld tot -78°C. In een afzonderlijke 30 rondbodemkolf werd N-methoxy-N-methyl-4-(chinoliné-2-ylme-thoxy)benzamide (5,0, 15,5 mmol) opgelost in tetrahydrofuran (77 ml, 0,2 M) en afgekoeld tot -78°C onder N2. Er werd 1,2 eq. van het 4-picoline-anion druppelsgewijs aan de amide-óplossing toegevoegd. Na 45 min werd 1 eq. meer 35 van het 4-picolineanion toegevoegd. Na een toevoeging van 30 min werd azijnzuur (40 ml) druppelsgewijs toegevoegd en werd de reactie langzaam verwarmd tot omgevingstempera- ! 58 tuur. Het vaste product (acetaatzout) werd gefiltreerd en verdeeld tussen verzadigd natriumbicarbonaat en dichloor-methaan. De lagen werden gescheiden, gedroogd met magne-siumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd en verschaften 5 de titelverbinding als een taankleurige vaste stof (4,41 g, 80%). XH NMR (400 .MHz, CDC13) δ 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 10 7,23 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,19 (s, 2H) ; (M+H m/z = 355,2).
Bereiding 5 3-Dimethylamino-2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylme- i 15 thoxy)fenyl]propenon
Aan 2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fe-nyl]ethanon (4,0 g, 11,3 iranol) werd dimethoxymethyldime-thylamine (10 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur verwarmd tot reflux. Geconcentreerd om een kwantita-20 tieve opbrengst van de titelverbinding te geven die als zodanig in de volgende stap werd gebruikt.
LC/MS: RT = 1,4 min, MS: (M+H m/z = 410,2).
Voorbeeld 1 25 2-[-4-(4-Pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chi- noline
Aan een oplossing van 3-dimethylamino-2-pyridine-4-yl-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]propenon (9,57 g, 27 inmol) in methanol werd hydrazinehydraat (3,33 g, j
30 40,5 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur verwarmd tot reflux. Het oplosmiddel werd verdampt en gaf een witte vaste stof. De oplossing werd gewassen met water en ethylether. De vaste stof werd omgekristalliseerd uit I
hete ethanol/ethylacetaat (10 ml/g) en gaf 8,34 g van de ! 35 titelverbinding (82%). XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,41 (m, 3H) , 8,16 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 7,5 t 59
Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,38 (s, 2H) ,· MS: (M+H m/z = 379,2).
5 Voorbeeld 2 2- [4- (2-Methyl-4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline
Aan een oplossing van 2-[-4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyra-zool-3-yl)fenoxymethyl}chinoline (1,72 g) in ethanol 10 (20 ml) werd methylhydrazine (3,5 ml, 1,5 eq.) en gecon centreerd zwavelzuur (0,1 ml) toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en oplosmiddel verdampt. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen methyleenchloride en verzadigde natriumbicarbonaat. De la-15 gen werden gescheiden en de organische laag gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Prepara-tieve HPLC-chromatografie verschafte de titelverbinding (geringste isomeer) als een witte vaste stof (0,30 g, 17%). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 20 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H) , 3,69 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 393,3).
25 Voorbeeld 3 2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline
Aan een oplossing van 2-[-4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyra-zool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline (1,72 g) in ethanol 30 (20 ml) werd methylhydrazine (3,5 ml, 1,5 eq. ) en gecon centreerd zwavelzuur (0,1 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en oplosmiddel verdampt. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen methyleenchloride en verzadigd natriumbicarbonaat. De la-35 gen werden gescheiden en de organische laag gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Prepara-tieve HPLC-chromatografie verschafte de titelverbinding 60 (grootste isomeer) als een heldere olie (0,97 g, 56%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9
Hz, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 5 1H), 7,53 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 5,0, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,93 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393,3).
Voorbeeld 4 10 2-[4-(2-Ethyl-4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxyme- thyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline maar met ethylhydrazine als vervangmiddel 15 verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (bs, 2H) , 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,42 (s, 2H) , 4,03
20 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; MS: (M+H
m/z = 407,3).
Voorbeeld 5 2- [4- (l-Ethyl-4-pyridine--4-yl-lH-pyrazool-3-yl) fenoxyme-25 thyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline maar met ethylhydrazine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding.
30 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (bs, 2H) , 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 9,1
Hz, 2H), 7,21 (bs, 2H) , 7,21 (bs, 2H) , 7,01 (d, J = 8,7 35 Hz, 2H) , 5, 39 (s, 2H) , 4,24 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,56 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 407,3).
61
Voorbeeld 6
Dimethyl(2—{4-pyridine-4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl]pyrazool-l-yl}ethyl)amine
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 [4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme- thyl]chinoline maar met (2-hydrazino-ethyl)dimethylamine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J 10 = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H) , 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (d, J « 6,2 Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,28 (s, 6H) ; MS: (M+H m/z = 450,4).
15
Voorbeeld 7
Dimethyl(2-{4-pyridine-4-yl-5-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl]pyrazool-l-yl}ethyl)amine
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-20 [4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme- thyl]chinoline maar met (2-hydrazino-ethyl)dimethylamine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,73 25 (m, 2H) , 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,42 (s, 2H), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 450,4).
30 Voorbeeld 8 2- (4-[-Pyridine-4-yl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-pyrazool- 3- yl]fenoxymethyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-35 thyl]chinoline maar met (2,2,2-trifluorethyl)hydrazine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding.
MS: (M+H m/z = 461,2).
j 62
Voorbeeld 9 2 — {4—[-Pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool- 3-yl]fenoxymethyl}chinoline 5 Aan een oplossing van 2-[-4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyra- zool-3-yl)fenoxymethyl}chinoline (26,5 g) in dimethylfor-mamide (140 ml) werd 1,1,l-trifluor-2-joodethaan (21 ml, 2,0 eq.) en cesiumcarbonaat (68,3 g, 3 eq.) toegevoegd en het reactiemengsel werd 24 uur tot 60°C verwarmd. Het re-10 actiemengsel werd verdund met water, 3x geëxtraheerd met methyleenchloride, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefil- : treerd en geconcentreerd. Zuivering via flashchromatogra- j fie waarbij werd geëlueerd met 5% methanol/70% ethylace-taat/hexanen verschafte de titelverbinding 20,85 g als een 15 8:1 regio-isomeermengsel. Preparatieve HPLC waarbij werd geëlueerd met acetonitril/methanol (98:2) op een chiralpak AD-kolom met een debiet van 430 ml/min verschafte de zuivere titelverbinding als een vrije base 13,4 g. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,45 (m, 2H) , 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 20 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3
Hz, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 6,35 (s, 2H), 4,75 (q, J = 8,3
Hz, 2 H) ; MS: (M+H m/z = 427,1). MS: (M+H m/z = 461,2).
25
Voorbeeld 10 l-{4—Pyridine—4—yl—3—[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]pyra-zool-l-yl}propaan-2-ol ! Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- 30 (4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme thyl] chinoline maar met l-hydrazinopropaan-2-ol als ver-i vangmiddel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, | CDCI3) 5 8,44 (bs, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,75 (m, 2H), 35 7, 67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 4,29 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,02 (m, 63 1H) , 1,83 (m, 1H) , 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437,2).
Voorbeeld 11 5 l-{4-Pyridine-4-yl-5-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]pyra- zool-l-yl}propaan-2“Ql
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline maar met l-hydrazinopropaan-2-ol als ver-10 vangmiddel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,37 (d, J « 6,2 Hz, 2H) , 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7.57 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (dd, J - 6,2, 1,7 Hz, 2H) , 5,42 15 (s, 2H), 4,17 (m, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,86 (m, 1H) , 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437,3).
Voorbeeld 12 2-[4-(2-Isopropyl-4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxy-20 methyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline maar met isopropylhydrazine als vervangmid-del verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 25 δ 8,33 (bs, 2H) , 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,72 (m, 2H), j 7.58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 5,43 (s, 2H) , 4,31 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; MS: (M+H m/z = 421,2).
30
Voorbeeld 13 2-[4-[4-Pyridine-4-ylisoxazool-5-yl)fenoxymethyl]chinoline 1 2-Pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]-ethanon (200 mg, 0,56 mmol) werd verwarmd tot reflux in 35 dimethoxymethyldimethylamine (1 ml) gedurende 1 uur en geconcentreerd. Het ruwe product werd opgelost in metha- j nol/water (3:1, 4 ml) en hydroxylamine-hydrochloride j j | 64 ( · (43 mg, 1,1 eq.) werd toegevoegd. Na 1 uur werd azijnzuur toegevoegd (0,016 ml) en de reactie werd 1 uur verwarmd tot reflux. Afgekoeld tot omgevingstemperatuur, gegoten in verzadigde natriumbicarbonaat, geëxtraheerd met methyleen-5 chloride, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Biotage MPLC werd üitgevoerd op een 25 S-kolom met elutie met 3% methanol/1% ammoniumhydroxi-de/ethylacetaat 50% in hexanen en verschafte de titelver-binding als een taankleurige vaste stof (94 mg, 45%) .
10 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,59 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d, J =8,3 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,1, 1,7
Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,54 (m, 3H) , 7,28 (d, J = 4,2 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 9,1 2H), 55,40 (s, 2H); MS: 15 (M+H m/z = 380,2).
!
Voorbeeld 14 j 2-[4-[5-Pyridine-4-ylpyrimidine-4-yl)fenoxymethyl]chino-line 20 2-Pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]- ethanon (200 mg) werd verwarmd tot reflux in dimethoxyme-thyl-dimethylamine (1 ml) gedurende 1 uur en geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd opgelost in ethanol (3 ml) en formamidine-hydrochloride (90 ml, 2 eq.) werd 25 toegevoegd. In een afzonderlijke kolf werd natrium (40 mg) toegevoegd aan 3 ml ethanol en 10 min geroerd. De natrium-ethoxideoplossing werd aan het reactiemengsel toegevoegd en werd 1 uur verwarmd tot reflux. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd via Biotage MPLC-chromato-30 grafie op een 25 S-kolom waarbij werd geëlueerd met 40- 100% ethylacetaat/hexaan en verschafte de titelverbinding (83 mg, 38%). XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,53 (m, 3H) , 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H) , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 35 7,50 (m, 1H) , 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 6,2, 2H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H) , 2,77 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 391,2).
t 4 - ι 65
Voorbeeld 15 2-[4-(2-Methyl-5-pyridine-4-ylpyrimidine-4-yl)fenoxyme-thyl]chinoline 5 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- [4-(5-pyridine-4-ylpyrimidine-4-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met aceetamidine-hydrochloride als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,21 (s, 1H), 8,63 (s, 1H),. 8,58 (m, 2H) , 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 10 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 2H) , 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 405,2).
15 Voorbeeld 16 2-[4-(2-Methyl-6-pyridine-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)fenoxymethyl]chinoline
Aan een oplossing van 3-dimethylamino-2-pyridine-4-yl-1-[(4-chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]propenon (229 mg, 20 0,56 mmol) in ethanol (3 ml) werd piperidine (2 eq.) en 5- methyl-2H-pyrazool-3-ylamine (108 mg, 2 eq.) toegevoegd en het reactiemengsel werd 3 uur verwarmd tot reflux. Het re-actiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd en product gewassen met ethanol en hexaan om de ti-25 telverbinding te verschaffen (96 mg, 39¾) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 8,46 (s, 1H) , 8,30 (m, 1H), 8,18 (m, 1H),. 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,71. (m, 1H), 7,60 (m, 1H) , 7,41 (d, J = 8,7, 2H), 7,21 (m, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 5,50 30 (s, 2H), 2,48 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 444,2).
Voorbeeld 17 2-[4-[2-Methyl-6-pyridine-4-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-7-yl)fenoxymethyl]chinoline 35 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- [4-(2-methyl-6-pyridine-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met 5-methyl-2H-(1,2, 4]- 66 triazool-3-ylamine als vervangmiddel verschafte de titel-verbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,75 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,64 (d, J = 5 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,7, 2H), 7,08 (m, 4H) , 5,39 (s, 2H), 2,60 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 445,2).
Bereiding 6 2- Pyridazine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]etha-10 non
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 4-methylpyridazine als vervangmiddel voor 4-picoline verschafte de titelverbinding. *H NMR (400 MHz, 15 CDCI3) δ 9,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 2,1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 5,4, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 5,44 (s, 2H) , 4,23 (s, 3H) ; MS: 20 (M+H m/z = 356,2) .
Bereiding 7 3- Dimethylamino-2-pyridazine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylme-thoxy)fenyl]propenon 25 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 3- dimethylamino-2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylme-thoxy)fenyl]propenon maar met 2-pyridazine-4-yl-l-[4-(chi-noline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding.
30 LC/MS: RT = 1,8 min, MS: (M+H m/z = 411,2).
Voorbeeld 18 2-[4-(4-Pyridazine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chi-noline 35 Het volgen van d,e procedure voor de bereiding van 2- [4-(4-pyridazine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chino-line maar met 3-dimethylamino-2-pyridazine-4-yl-l-[4-(chi- 67 noline-2-ylmethoxy)fenyl}propenon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,11 (s, 1H) , 9,01 (d, J = 5,0
Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 5 1H), 7,89 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 2H) , 5,49 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 380,2).
10 Voorbeeld 19 2-[4-(l-Methyl-4-pyridazine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxy-methyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-15 thyl]chinoline maar met 3-dimethylamino-2-pyridazine-4-yl-
1- [4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]propenon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,82 (d, J
20 = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 3,97 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394,2).
! 25 Voorbeeld 20 2- [4-(2-Methyl-4-pyridazine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxy-methyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine^4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-30 thyl)chinoline maar met 3-dimethylamino-2-pyridazine-4-yl-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl)propenon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. ^ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,89 (s, 35 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,57 (t, J - 7,1 Hz, 1H) , 7,21 68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394,2).
Voorbeeld 21 5 2-[-4-(4-Pyrimidine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]- chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[-4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline en het uitvoeren van de noodzakelijke chemische sub-10 stituties verschafte de titelverbinding als een witte vaste stof. LC/MS: RT = 1,8 min, MS: (M+H m/z = 380,2).
Voorbeeld 22 2-[-4-(4-Pyridazine-3-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]-15 chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[-4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl)chinoline en het uitvoeren van de noodzakelijke chemische substituties verschafte de titelverbinding als een witte vas-20 te stof. LC/MS: RT = 1,7 min, MS: (M+H m/z = 380,2).
Bereiding 8 2- (3-Methylisoxazool-5-yl)-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fe-nyl]ethanon 25 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 3,5-dimethylisoxazool als vervangmiddel voor 4-picoline verschafte de titelverbinding. LC/MS: RT = 2,3 min, MS: (M+H m/z = 359,2) .
30
Bereiding 9 3- Dimethylamino-2-(3-methylisoxazool-5-yl)-1-[4-(chinoli-ne-2-ylmethoxy)fenyl]propenon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 3-35 dimethylamino-2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylme- thoxy)fenyl}propenon maar 2-(3-methylisoxazool-5-yl)-1-[4- (chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon verschafte de titel verbinding. LC/MS: RT = 2,1 min, MS: (M+H m/z = 414,2).
69
Voorbeeld 23 5 2-{4-[4-(3-Methylisoxazool-5-yl)-2H-pyrazool-3-yl]fenoxy-methyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[-4-(4-Pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethylJchino-i line maar met 3-dimethylamino-2-(3-methylisoxazool-5-yl)- 10 1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenylJpropenon als vervangmid- del verschafte de titelverbinding. *Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J - 6,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 15 8,7 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,88 (s, 1H) , 5,42 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 383,2).
Voorbeeld 24 2-{4-[2-Methyl-4-(3-methyl-isoxazool-5-yl)-2H-pyrazool-3-20 yl]fenoxymethyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl)chinoline maar met 3-dimethylamino-2-(3-methylisoxa-zool-5-yl)-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl)propenon als 25 vervangmiddel verschafte de titelverbinding als een witte vaste stof. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,85 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,74 (m,. 2H) , 7,57 (t, . J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (d, J = 10,4 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 30 2H) , 5,45 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) ; MS: (M+H
m/z = 397,2).
Voorbeeld 25 2-{4-[l-Methyl-4-(3-methylisoxazool-5-yl)-lH-pyrazool-3-35 yl]fenoxymethyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme- 70 thyl}chinoline maar met 3-dimethylamino-2-(3-methylisoxa-zool-5-yl)-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]propenon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding als een witte vaste stof. *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 5 1H) , 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,48 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,92 j (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 397,2).
10
Voorbeeld 26 2-{4- [2-Methyl-5-(3-methylisoxazool-5-yl)pyrimidine-4-yl]-fenoxymethyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-15 [4-(5-Pyridine-4-ylpyrimidine-4-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met aceetamidine-hydrochloride en 3-dimethylamino-2-(3-methylisoxazool-5-yl)-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl] propenon als vervangmiddelen verschafte de titelverbinding als het hydrochloridezout.
20 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,87 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,53 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 5,79 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 2,78 (s, 25 3H), 2,23 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 409,2).
Bereiding 10 1-[4-(Chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon
Aan een oplossing van 2-chloormethylchinoline (2,5 g, 30 14 mmol) in aceton (47 ml) werd 4-hydroxyacetofenon (1,92 g, 1,0 eq.) en kaliumcarbonaat (2,5 g, 2 eq.) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 16 uur onder ^-atmosfeer bij 60°C verwarmd, afgekoeld tot omgevingstemperatuur en in 1 N natriumhydroxide (50 ml)/ethylacetaat (100 ml) ge-35 goten. De lagen werden gescheiden en de organische laag gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Biotage MPLC werd uitgevoerd met gebruik van een 71 5-40% ethylacetaat/hexaangradiënt op een 40 N kolom en verschafte de titelverbinding als een witte vaste stof (2,75 g, 71%). (2,75 g, 71%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,91 5 (m, 2H) , 7,82 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H) , 7,73 (t, J - 7,1
Hz., 1H) , 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 7,1 Hz,
1H), 7,06 (m, 2H) , 5,42 (s, 2H) , 2,51 (s, 3H) ; MS: (M+H
m/z = 278,3).
10 Bereiding 11 3-Dimethylamino-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]propenon 1-[4-(Chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon (1,0 g, 3,61 mmol) wérd geroerd in dimethoxymethyldimethylamine (5 ml) en 18 uur verwarmd tot reflux. Het reactiemengsel 15 werd af gekoeld tot kamertemperatuur en een taankleurig precipitaat werd gevormd. Dit werd gefiltreerd en gewassen met ethylether en verschafte de titelverbinding 840 mg, 71%). 1H' NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (t, J=6,6 20 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,77 (d, J * 12,0 Hz, 1H) , 5,40 (s, 2H), 3,07 (bs, 3H), 2,84 (bs, 3H); MS: (M+H m/z = 333,3).
Voorbeeld 27 25 2-[4-(2-Pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chi- noline
Aan een oplossing van 3-dimethylamino-l-[4-(chinoli-ne-2-ylmethoxy)fenyl]propenon (46 mg) in ethanol (0,7 ml) werden water (0,7 ml), azijnzuur (0,05 ml) en 4-pyridylhy- 30 drazine (25 mg, 1 eq.) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur verwarmd tot 100°C, afgekoeld tot kamertemperatuur, in 1 N NaOH gegoten, geëxtraheerd met chloroform, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Bio-tage MPLC werd uitgevoerd op een 25 S-kolom waarbij werd 35 geëlueerd met 20-80% ethylacetaat/hexaan en- verschafte de titelverbinding als een taankleurige vaste stof. (31 mg, 61%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,51 (bs, 2H), 8,24 (d, J = ( 72 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,58 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 (bs, 2H), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 5,42 5 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379,2).
Voorbeeld 28 2-[4-(3-Methyl-5-pyridine-4-yl[1,2,4]triazool-4-yl)fenoxy-methyl]chinoline 10 Aan een oplossing van isonicotinezuurhydrazide (1,04 g, 1,12 eq.) in acetonitril (30 ml) werd N,N-dime-thylaceetamidedimethylacetaal (1,1. eq.) toegevoegd en het reactiemengsel werd 3 uur verwarmd tot 50°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en gecon-15 centreerd. 4-(Chinoline-2-ylmethoxy)fenylamine (1,70 g) werd toegevoegd samen met azijnzuur (30 ml) en het reactiemengsel werd 3 uur verwarmd tot reflux, en afgekoeld tot omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd geconcentreerd op een rotatieverdamper en gezuiverd via com- 20 biflash MPLC en verschafte de titelverbinding als een taankleurige vaste stof (56%) . *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,08 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,58 (t, J = 7,1 25 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,17 (d, J - 9,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H) , 2,31 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 394,3).
Bereiding 12 30 4-Benzyloxy-N-methoxy-N-methylbenzamide
Het volgen van de procedure voor de bereiding van N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzamide maar
met 4-benzyloxybenzoëzuur als vervangmiddel verschafte de titelverbinding als een wasachtige vaste stof. MS: (M+H
35 m/z = 272,3) .
73
Bereiding 13 1- (4-Benzyloxyfenyl)-2-pyridine-4-ylethanon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon 5 maar met 4-benzyloxy-N-methoxy-N-methylbenzamide als ver-vangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 304,2).
Bereiding .14 10 4-[3-(4-Benzyloxyfenyl)-l-methyl-lH-pyrazool-4-yl]pyridine
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-. thyl]chinoline maar met 1-(4-benzyloxyfenyl)-2-pyridine-4-ylethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. 15 MS: (M+H m/z = 342,2).
Bereiding 15 4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenol
Aan een oplossing van 4-[3-(4-benzyloxyfenyl)-1-me-20 thyl-lH-pyrazool-4-yl]pyridine (1,28 g) in ethanol (50 ml)/ethylacetaat (50 ml) in een parr-fles werd palla-diumhydroxide (500 mg) toegevoegd. De parr-fles werd geladen tot 40 psi op een schudapparaat gedurende 6 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. MPLC-25 biotage chromatografie waarbij werd geëlueerd met methanol (1-7%)/chloroform verschafte de titelverbinding (860 mg, 91%). XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,53 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 7,15 (m, 4H) , 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 252,2).
30
Voorbeeld 29 2- [4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoxaline
Aan een oplossing van 4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-35 pyrazool-3-yl) fenol (50 mg) in dioxaan (2 ml) werden tri-fenylfosfine (84 mg), chinoxaline-2-ylmethanol (48 mg) en di-t-butylazadicarboxylaat (73 mg) toegevoegd en het reac- » 74 tiemengsel werd 18 uur verwarmd tot 60°C. Het reactiemeng-sel werd in 1 N NaOH gegoten, 3x geëxtraheerd met methy-leenchloride, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via MPLC-biotage chromatogra-5 fie verschafte de titelverbinding (54 mg, 67%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,09 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,10 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,1
Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394,4).
10
Voorbeeld 30 7-Chloor-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline-waterstofchloride
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-15 (chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester maar met 4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenyl en 7-chloor-2-chloormethylchinoline als vervangmiddelen verschafte de titelverbinding. *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 8,54 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 20 2H), 8,04 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,36 (d, J « 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 427,1).
Voorbeeld 31 25 6-Fluor-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline-waterstofchloride
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 7-chloor-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline-waterstofchloride maar met 2-chloor-30 methyl-6-fluorchinoline als vervangmiddel verschafte de titelverbinding.
XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (m, 4H) , 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,7 35 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 411,2) .
I .
i 75
Bereiding 16 3-Fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)-benzoëzuur-chinoline-2-ylmethylester
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-5 (chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester maar met 3-fluor-4-hydroxybenzoëzuur als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 439,0).
Bereiding 17 10 ‘3-Fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur maar met 3-fluor-4-(chi-noline-2-ylmethoxy)benzoëzuurchinoline-2-yl-methylester als vervangmiddel verschafte de titelverbinding.
15 MS: (M+H m/z = 298,2) .
Bereiding 18 3-Fluor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benz-amide 20 Het volgen van de procedure voor de bereiding van N- methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzamide maar met 3-fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z » 341,2).
25
Bereiding 19 1-[3-Fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]-2-pyridine-4-ylethanon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-30 pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 3-fluor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylme-thoxy)benzamide als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 373,1).
76 ι
Voorbeeld 32 2-[2-Fluor-4-(4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 [-4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl}chino- line maar met 1-[3-fluor-4-(chinoline-2~ylmethoxy)fenyl]-2-pyridine-4-ylethanon als vervangmiddel verschafte de ti-telverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (bs, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,71 10 (m, 4H) , 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,18 (m, 3H) , 7,07 (m, 2H) , 5,42 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 397,0).
Voorbeeld 33 2-[2-Fluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-15 fenoxymethyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline maar met 1-[3-fluor-4-(chinoline-2-ylme-thoxy)fenyl]-2-pyridine-4-ylethanon als vervangmiddel ver-20 schafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,16 (m, 2H) , 7,07 (m, 1H) , 6,99 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 411,0).
25
Bereiding 20 2.3- Difluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuurchinoline-2-yl-methylester
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-30 (chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester maar met 2.3- difluor-4-hydroxybenzoëzuur als vervangmiddel ver-, schafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 457,1).
Bereiding 21 35 2, 3-Difluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur maar met 2,3-difluor-4- 77 (chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuurchinoline-2-yl-methyles-ter als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 316,1) · 5 Bereiding 22 2,3-Difluor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)-benzamide
Het volgen van de procedure voor de bereiding van N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzamide maar 10 met 2,3-difluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 359,1).
Bereiding 23 15 1-[2,3-Difluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]-2-pyridine- 4-ylethanon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 2,3-difluor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-yl-20 methoxy)benzamide als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 391,1).
Voorbeeld 34 2-[2,3-Difluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-25 yl)fenoxymethyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline maar met 1-[2,3-difluor-4-(chinoline-2-yl-methoxy)fenyl]-2-pyridine-4-ylethanon als vervangmiddel 30 verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (bs, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,70 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,08 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), I 5,48 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 429, 1).
35 78
Bereiding 24 2-Fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuurchinoline-2-yl-methylester
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-5 (chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester maar met 2-fluor-4-hydroxybenzoëzuur als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 439,0).
Bereiding 25 10 2-Fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur maar met 2-fluor-4-(chi-noline-2-ylmethoxy)benzoëzuurchinoline-2-yl-methylester als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H
15 m/z = 298,2).
Bereiding 26 2-Fluor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benz-amide 20 Het volgen van de procedure voor de bereiding van N- methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzamide maar met 2-fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 341,2).
25
Bereiding 27 1—{2-Fluor—4—(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl}-2-pyridine-4-ylethanon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-30 pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 2-fluor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylme-thoxy)benzamide als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 373,0).
79
Voorbeeld 35 2-[3-Fluor-4-(4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 [-4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chino line maar met l-{2-fluor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl}-2-pyridine-4-ylethanon als vervangmiddel verschafte de ti-telverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 10 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (m, 1H) , 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 10,9 Hz, 2H) , 5,38 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 397,2) .
15 Bereiding 28 4-(Chinoline-2-ylmethoxy)benzaldehyd
Het volgen van, de procedure voor de bereiding van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur~methylester maar met 4-hydroxybenzaldehyd als vervangmiddel verschafte de titel-20 verbinding. MS: (M+H m/z = 264,2).
Bereiding 29 l-Pyridine-4-yl-2-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon Aan een oplossing van 4-pyridinecarboxaldehyd 25 (10,8 g) in 2-propanol (50 ml) werd aniline (9,3 g) toege voegd. Na 15 min werd het fenylpyridyl-4-ylmethyleen-amineproduct (68%) gefiltreerd en ruw gebruikt. Aan een oplossing van het imine in ethanol (35 ml) werd difenyl-fosfiet (13,1 ml) toegevoegd en 1 uur geroerd. Ethylether 30 (200 ml) werd toegevoegd en de (fenylaminopyridine-4-yl- methylfosfonzuur-difenylester (5,06 g) werd gefiltreerd. De fosfonester (0,98 g) in THF (25 ml) werd bij -40°C onder N2 geroerd. Een oplossing van KOH/methanol (0,146 g, 10%) werd toegevoegd gevolgd door 4-(chinoline-2-ylme-35 thoxy)benzaldehyd (0,62 g). Het ruwe reactiemengsel werd 1 uur verwarmd tot omgevingstemperatuur en geconcentreerd. Het ruwe product werd geroerd in acetonitril (1 ml)/l ml 80 geconcentreerd HC1 gedurende 1 uur, geblust met verzadigde natriumbicarbonaat, geëxtraheerd met chloroform, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via MPLC-combiflash verschafte de titelverbinding.
5 MS: (M+H m/z = 355,1).
Voorbeeld 36 2-[4-(5-Pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fenoxymethyl]chi-noline 10 l-Pyridine-4-yl-2-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]- i ethanon (168 mg) werd 2 uur bij reflux verwarmd in diethoxymethyl-dimethylamine (1 ml) . Het reactiemengsel werd geconcentreerd en opgelost in methanol (1 ml) en hy-drazinehydraat (0,023 ml) werd toegevoegd en het reactie-15 mengsel werd 1 uur verwarmd tot 65°C. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd met combiflash MPLC-chromatografie en verschafte de titelverbinding (90%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,37 (bs, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 20 7,66 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 5,29 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379,2).
Voorbeeld 37 25 2-[4-(l-Methyl-5-pyridinë-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fenoxyme thyl] chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(5-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met methylhydrazine als vervangmiddel verschafte 30 de titelverbinding en 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH- pyrazool-4-yl)fenoxymethyl]chinoline. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,66 (bs, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,70 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,03 35 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393,2).
j 81
Voorbeeld 38 2-[4-(l-Methyl-3-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fenoxyme-thyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 [4-(5-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fenoxymethyl]chino line maar met methylhydrazine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding en 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl-fenoxymethyl]chinoline. ^ NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ 8,49 (bs, 2H) , 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,07 (d, J 10 = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,74 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393,2).
15 Voorbeeld 39 2-Methyl-l-{4-pyridine-4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-20 thyl]chinoline maar met l-hydrazino-2-methylpropaan-2-ol als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 25 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 4,09 (s, 2H), 1,23 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 451,2).
30 Voorbeeld 40 2-Methyl-l-{4-pyridine-4-yl-5-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-35 thyl]chinoline maar met l-hydrazino-2-methylpropaan-2-ol als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 8,24 (d, J = 82 8.3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (ra, 1H) , 7,72 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H) , 3,89 (s, 2H), ' 1.04 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 451,2).
5
Voorbeeld 41 (R) -l-{4-Pyridine-4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylraethoxy)fenyl]-pyrazool-l-yl}propaan-2-ol
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-10 [4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme- thyl]chinoline maar met (R)-l-hydrazinopropaan-2-ol als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,73 (m, 15 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (ra, 1H), 7.36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7
Hz, 2H) , 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J - 13,6, 2.5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 437,2).
20
Voorbeeld 42 (S) -l-{4-Pyridine—4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]-pyrazóol-l-yl}propaan-2-ol
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-25 [4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme- thyl]chinoline maar met (S)-l-hydrazinopropaan-2-ol als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,42 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,73 (m, 30 1H), 7,66 (d, . J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7.36 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 13,6, 2.5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,6, 7,9 Hz, 1H) , 1,26 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437,2).
35 i 83
Voorbeeld 43 2- [4-(l-Isopropyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxy-methyl]chinoline
Aan een oplossing van 2-[4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyra-5 zool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline (0,075 g) in dimethylfor-mamide (2 ml) werden cesiumcarbonaat (0,098 g) en 2-joodpropaan (0,030 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd 72 uur verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel werd in water gegoten en geëxtraheerd met methyleenchloride, ge-10 droogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via preparatieve TLC waarbij werd geëlu-eerd met 2% methanol/1% verzadigde ammoniumhydroxide/67% ethylacetaat/30% hexaan verschafte de titelverbinding ; (60 mg). *H NMR. (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, J = 6,2 Hz, ; 15 2H) , 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H) , 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = ! 8,7 Hz, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 4,51 (m, 1H) , 1,54 (d, J = 6,6 20 Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 421,2).
Voorbeeld 44 2-[4-(l-Isobutyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline 25 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- [4-(l-isopropyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline maar met. l-jood-2-methylpropaan als ver-vangmiddel verschafte de titelverbinding. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,06 (d, J 30 = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,6
Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,38 (s, 2H), 3,93 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,29 (m, 1H) , 0,95 (d, J = 6,6
Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 435,2).
35 « 84
Voorbeeld 45 2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl][1.8]naftyridine
Aan een oplossing van 4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-5 pyrazool-3-yl) fenol (72 mg) in dioxaan 1,5 ml werd trife-nylfosfine (121 mg), [1,8]naftyridine-2-ylmethanol (69 mg) en di-t-butyldiazacarboxalaat (106 mg) toegevoegd en het reactiemengsel werd 24 uur verwarmd tot 60°C. Het reactie-mengsel werd in 1 N NaOH gegoten, geëxtraheerd met methy-10 leenchloride, gedroogd met magnesiumsulfaat en geconcen treerd. Zuivering via preparatieve TLC waarbij werd geëlu-eerd met 15% methanol/70% ethylacetaat/15% hexanen verschafte de titelverbinding (9,8 mg). 1H NMR (400 MHz, CD- j
Cl3) δ 9,13 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 5,8 j 15 Hz, 2H) , 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,1 j
Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,52 (m, | 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,16 (d, J - 6,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); MS: ! (M+H m/z - 34 9, 0) .
20
Bereiding 30 4-(2-Chinoline-2-ylethyl)benzoëzuur-methylester j
Aan een oplossing van 4-[trifenylfofartyl)methyl]ben- zoëzuur-methylester (1,87 g) in THF (16 ml) werd onder N2- ; 25 atmosfeer bij 0°C natriumhydride (165 mg (60%)) toegevoegd. Na 30 min werd chinoline-2-carbaldehyd (0,50 g) toegevoegd en werd de reactie 2 uur bij omgevingstempera tuur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust met pekel, geëxtraheerd met chloroform, gedroogd met magnesiumsul-30 faat, gefiltreerd en geconcentreerd en verschafte het ruwe alkeen. Het ruwe product werd op een parr-schudapparaat geplaatst in ethanol (15 ml) met palladiumhydroxide (200 mg) als de katalysator onder 10 PSI H2. Na 40 min werd het reactiemengsel gefiltreerd door celite en gecon-35 centreerd. Biotage MLPC-chromatografie waarbij werd geëlu-eerd met 10-20% ethylacetaat/hexaan verschafte de titelverbinding MS: (M+H m/z » 202,1).
85
Bereiding 31 4-(2-Chinoline-2-ylethyl)benzoëzuur
Aan een oplossing van 4-(2-chinoline-2-ylethyl)ben-5 zoëzuur-methylester (680 mg) in THF (11 ml)/methanol (3 ml) werd 1 N natriumhydroxideoplossing (4,67 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 4 uur geroerd en de pH ingesteld op 3. De witte vaste stof werd gefiltreerd en verschafte de titelverbinding (550 mg, 86%) . MS: (M+H m/z = 10 278,1).
Bereiding 32 N-Methoxy-N-methyl-4-(2-chinoline-2-ylethyl)benzamide
Aan een oplossing van 4-(2-chinoline-2-ylethyl)ben-15 zoëzuur (530 mg) in dioxaan 5 ml/acetonitril 5 ml werden triethylamine (0,60 ml) en 0,N-dimethyl-hydroxylamine-wa-terstofchloride (240 mg) toegevoegd. Na 72 uur werd het reactiemengsel in 1 N natriumhydroxideoplossing gegoten en geëxtraheerd met chloroform, gedroogd met magnesiumsul-20 faat, gefiltreerd en geconcentreerd. Biotage MPLC-chroma-tografie waarbij werd geëlueerd met 20-50% ethylacetaat verschafte de titelverbinding (516 mg, 88%) . MS: (M+H m/z = 321,1).
25 Bereiding 33 2-Pyridine-4-yl-l-[4-(2-chinoline-2-ylethyl)fenyl]ethanon Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-pyridine-4-yl-l-[4-(2-chinoline-2-yl-ethyl)fenyl]ethanon maar met N-methoxy-N-methyl-4-(2-chinoline-2-ylethyl)benz-30 amide als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 353,1).
Voorbeeld 46 2-(2-[4-(4-Pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)-fenyl]-ethyl}-35 chinoline
Aan 2-pyridine-4-yl-l-[4-(2-chinoline-2-ylethyl)fenyl] ethanon (53 mg) werd 3 ml diethoxymethyldimethylamine 86 toegevoegd en het reactiemengsel werd verwarmd tot 100°C. Na 3 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd en werd methanol (3 ml) en hydrazine (0,02 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur verwarmd tot 60°C en geconcen-5 treerd. Biotage MPLC-zuivering waarbij werd geëlueerd met 1- 3% methanol/0,5% verzadigde ammoniumhydroxide in chloro form verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,70 5, J = 7,1 Hz, 10 1H), 7,51 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 2H); MS: (M+H m/z = 377,1).
Voorbeeld 47 15 2-{2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenyl]- ethyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-{2-[4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenyl]ethyljchino-line maar met methylhydrazine als vervangmiddel verschafte 20 de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,06 (t, J = 10,4 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,24 (m, 3H), 7,20 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,18 25 (m, 2H); MS: (M+H m/z = 391,0).
Bereiding 34 2- (2-Chloorpyridine-3-yl)-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl] ethanon 30 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 2-chloor-4-methylpyridine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 389,0).
87
Voorbeeld 48 2-{2-[4-(2-Chloorpyridine-4-yl)-lH-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl ) chinoline ".· Het' volgen, van de procedure voor de bereiding van 2-. 5- {2- [4-(4-pyridine-4-yï-2H-pyrazool-3-yl) fenyl]ethyl} chino- .
linè maar met 2-(2-chloorpyridine-4-yl)-1-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,80 10 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,05 (m, 4H), 5,40 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 413,1).
Voorbeeld 49 15 2—{2—[4—(2-Chloorpyridine-4-yl)-l-methyl-lH-pyrazool-3- yl]fenoxymethyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-{2-[4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenyl]ethyl}chinoline maar met 2-(2-chloorpyridine-4-yl)-1-[4-(chinoline-2-20 ylmethoxy)fenyl]ethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (m, 2H), 8,07 .(d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,55 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 25 7,20 (s, 1H) , 7,03 (m, 3H) , 5,40 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 427,0) .
Voorbeeld 50 2-{4-[l-Methyl-4-(2-methylpyridine-4-yl)-lH-pyrazool-3-30 yl]fenoxymethyl}chinoline
Aan een oplossing van 2-{2-[4-(2-chloor-pyridine-4-yl)-l-methyl-lH-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl}chinoline (100 mg) in dioxaan (1,2 ml) werd methylboroxine (0,066 ml), palladiumtetrakis (41 mg) en 2 N natriumcarbo-35 naatoplossing (0,234 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 8 uur verwarmd tot 100°C, in 1 N NaOH gegoten, geëxtraheerd met chloroform, gedroogd met magnesiumsulfaat, 88 gefiltreerd en geconcentreerd. Preparatieve TLC uitgevoerd met 3% methanol/0,5% verzadigde ammoniumhydroxide/80% ethylacetaat in hexanen verschafte het vrije-basemate-riaal. Het product werd in ethylacetaat geroerd en 2 eq.
5 barnsteenzuur werd tdegevoegd en gaf een wit precipitaat dat werd gefiltreerd om de titelverbinding te verschaffen als een wit vast succinaatzout (20 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 8,07 (s, 1H) , 8,00 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 10 6,6 Hz, 1H) , 7,67 . (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (t, J = 6,6 i
Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,35 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,37 (s, 4H) , 2,31 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 407,0).
15 Voorbeeld 51
Dimethyl(4-{l-methyl-3-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-4-yl}pyridine-2-yl)amine
Aan een oplossing van 2 —{2 —[4-(2-chloorpyridine-4-yl)-l-methyl-lH-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl}chinoline 20 (100 mg) in dimethylformamide (1 ml) werd diethanolamine (0,035 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd 72 uur verwarmd tot 130°C. Het reactiemengsel werd in water gegoten en geëxtraheerd met ethylether, gedroogd met magnesi-umsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Preparatieve TLC 25 waarbij werd geëlueerd met 60% ethylacetaat/hexaan verschafte de titelverbinding als een vrije base. Het product werd in ethylacetaat geroerd en 1 eq. barnsteenzuur werd toegevoegd. Na 18 uur werd het witte precipitaat gefiltreerd en verschafte het succinaatzout (24 mg). XH NMR 30 (400 MHz, DMSO-de) S 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,37 (m, 2H), 5,35 (s,
2H) , 3,84 (s, 3H), 2,80 (s, 6H) , 2,37 (s, 4H) ; MS: (M+H
35 m/z = 436,0).
89
Bereiding 35.
.3-Dimethylamino-l-pyridine-4-ylpropenon j Aan l-pyridine-4-ylethanon (1,62 g) werd N,N-dime- thylformamidediethylacetaal (10 ml) toegevoegd en het re-5 actiemengsël 2 uur verwarmd tot 120°C en geconcentreerd om de titelverbinding te verschaffen. MS: (M+H m/z = 177,0).
Bereiding 36 4-[2-(4-Benzyloxyfenyl-2H-pyrazool-3-yl]pyridine 10 Aan een oplossing van 3-dimethylamino-l-pyridine-4- ylpropenon (590 mg) in methanol (10 ml) werd azijnzuur (0,5 ml) en (4-benzyloxyfenyl)hydrazine-waterstofchloride (836 mg) toegevoegd en het reactiemengsel werd 6 uur verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel werd in verzadigde na-15 triumbicarbonaat gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via combiflash MPLC verschafte de titelverbinding (795 mg). MS: (M+H m/z = 238,1).
20 Bereiding 37 4-(5-Pyridine-4-ylpyrazool-l-yl)fenol
Aan een oplossing van 4-[2-(4-Benzyloxyfenyl-2H-pyra-zool-3-yl]pyridine (610 mg) in ethylacetaat (15 ml)/ ethanol (15 ml) werd palladiumhydroxide (20%, 343 mg) toege-25 voegd. Het reactiemengsel werd 18 uur op een parr-schudapparaat onder 45 psi H2-gas geplaatst. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door celite en geconcentreerd. Zuivering via chromatotron (2 'mm silica, 5% methanol/-chloroform) verschafte de titelverbinding (259 mg). MS: 30 (M+H m/z = 238,1).
Voorbeeld 52 2-[4-(5-Pyridine-4-yl-pyrazool-l-yl)fenoxymethyl]chinoline Aan een oplossing van 4-(5-pyridine-4-yl-pyrazool-l-35 yl) fenol (82 mg) in aceton werd kaliumcarbonaat (153 mg) en 2-chloormethylchinoline (95 mg) toegevoegd en het reactiemengsel 18 uur verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel 90 werd in pekel gegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via combiflash MPLC verschafte de titel-verbinding (91 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,51 (m, 2H), 5 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H) , 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 379,0).
10 !
Voorbeeld 53 2- [4-(3-Methyl-5-pyridine-4-yl-pyrazool-l-yl)fenoxyme-thyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-15 [4-(5-pyridine-4-ylpyrazool-l-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met (1,1-dimethoxyethyl)dimethylamine als vervangmid-del verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,49 (d, J - 6,2 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,83 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 20 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m,.lH), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,38 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 393,4).
25 Bereiding 38 3- Chloor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester maar met 3-chloor-4-hydroxybenzoëzuur-methylester als vervangmiddel 30 verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 328,0).
Bereiding 39 3-Chloor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-35 (chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur maar met 3-chloor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester als vervang- middel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 314,0).
91
Bereiding 40 5 3-Chloor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benz-amide
Het volgen van de procedure voor de bereiding van N-methoxy-N-methyl-4-(2-chinoline-2-ylethyl)benzamide maar met 3-chloor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur als ver-10 vangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 356, 9).
Bereiding 41 1- [3-Chloor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]-2-pyridine-4-15 ylethanon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 3-chloor-N-methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylme-thoxy)benzamide als vervangmiddel verschafte de titelver-20 binding. MS: (M+H m/z = 389,0).
Voorbeeld 54 2- [2-Chloor-4-(4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline 25 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- {2-[4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenyl]ethyljchino-line maar met 1-[3-chloor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl] -2-pyridine-4-ylethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (m, 4H), 30 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,78 (m, 2H) , 7,61 (t, J - 7,1 Hz, 1H) , 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,44 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 413,0).
) ’ 92
Voorbeeld 55 2-[2-Chloor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 (2-[4-(4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenyl]ethyi}chi- noline maar met 1-[3-chloor-4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl]-2-pyridine-4-ylethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 7,5 10 Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 6,97 (d, J - 8,7 Hz, 1H) , 5,46 (s, 2H), 3,95 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 427,1)..
15 Bereiding 42 4-(4-Pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)fenol
Aan een oplossing van 4-methoxy-N-pyridine-4-ylbenz-amide (75 mg) in P0C13 (3 ml) werd PC15 (68 mg) toegevoegd en het reactiemengsel werd 5 uur verwarmd tot reflux. Het 20 reactiemengsel werd geconcentreerd en opgelost in dime-thylformamide (2 ml) en mierenzuurhydrazide (5 eq., 100 mg) werd toegevoegd en 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en verdund met isopropanol (3 ml) j en 0,25 ml geconcentreerd HCl werd toegevoegd. Het reac-25 tiemengsel werd 18 uur geroerd, geblust met 1 NaOH, geëxtraheerd met dichloormethaan, gedroogd met magnesiumsul-faat en geconcentreerd. Het ruwe product opgelost in me-thyleenchloride (2 ml) en boortribromide (0,63 ml, 1, 0 M hexanen) werd bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 verwarmd tot omgevingstemperatuur en 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust met 1 N NaOH en pH bij gesteld tot 9, geëxtraheerd met dichloormethaan, gedroogd met mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via Biotage MPLC-chromatografie waarbij werd geëlueerd met 35 0-20% methanol/methyleenchloride verschafte de titelver binding (32 mg, 55%). MS: (M+H m/z = 239,2).
- - —1 93
Voorbeeld 56 2-14 - (4-Pyridlne-4-yl-4H- [1,2,4] triazool-3-yl) fenoxyme-thyl]chinoline
Aan een oplossing van 4-(4-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]-5 triazóol-3-yl)fenol (44 mg) in dimethylformamide (1 ml) in een flesje met Teflon-dop van 7 ml werd cesiumcarbonaat (185 mg) en 2-choormethylchinoline (37 mg) toegevoegd en het reactiemengsel werd verwarmd op een schudderplaat bij 60°C gedurende 18 uur. Het reactiemengsel werd in water 10 gegoten en geëxtraheerd met methyleenchloride, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd en verschafte de titelverbinding (45 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,87 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 15 7,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H) , 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H) ,. 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380,2).
Bereiding 43 20 [4- (Chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]hydrazine
Aan een suspensie van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl-amine (1,73 g) in 30 ml geconcentreerde HC1 werd bij 0°C natriumnitriet (531 mg) toegevoegd. Na 3 uur werd tinchlo-ride (3,95 g) opgelost in 20 ml geconcentreerde HC1 en 25 langzaam druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de vaste stof gedroogd en verschafte de titelverbinding als het HCl-zout (3,94 g). MS: (M+H m/z = 266,3).
30
Voorbeeld 57 2-[4-(5-Pyridine-4-yl[1,2,4]triazool-l-yl)fenoxymethyl]-chinoline
Isonicotinamide (4,15 g) werd verwarmd in 35 ml N,N-35 dimethylformamide-diethylacetaal bij reflux gedurende 3 uur. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en geconcentreerd en gaf 5,02 g N-dimethylamino- I * 94 methyleenisonicotinamide. Aan een oplossing van [4-(chino-line-2-ylmethoxy)fenyl]hydrazine (3,16 g) in methanol (30 ml) en azijnzuur (2,5 ml) werd N-dimethylaminomethy-leenisonicotinamide (1,10 g) toegevoegd en het reactie-5 mengsel werd 72 uur verwarmd tot reflux. Het reactiemeng-sel werd geconcentreerd op silicagel en gezuiverd met flashchromatografie en verschafte de titelverbinding (514 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 10 8,7 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,26 (d, , J = 8,7 Hz, 2H) , 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 5,42 (s, 2H) ; MS: (M+H m/z = 380,3).
15 Bereiding 44 [4-(Chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]hydrazine
Het volgen van de procedure voor de bereiding van [4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]hydrazine maar met [4-(chino-line-2-ylmethoxy)fenylamine als vervangmiddel verschafte 20 de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 266,2).
Voorbeeld 58 2-[4-(3-Methyl-5-pyridine-4-yl[1,2,4]triazool-l-yl)fenoxy-methyl]chinoline 25 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- [4-(5-pyridine-4-yl[1,2,4]triazool-l-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met N,N-dimethylaceetamidedimethylacetaal als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,22 (d, J = 8,3 30 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H) ,
7,36 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) ; MS: (M+H
m/z = 394,4).
35 95 ι
Bereiding 45 4-(Chinoline-2-ylmethoxy)benzamide
Aan een oplossing van 2-chloormethylchinoline (1,57 g) en 4-hydroxy-benzamide (995 mg) in dimethylforma-5 mide (20 ml) werd cesiumcarbonaat (7,3 g) toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur tot 80°C verwarmd. Het re-actiemengsel werd in water gegoten en geëxtraheerd met chloroform, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd en verschafte de titelverbinding (909 mg). 10 MS: (M+H m/z = 279,3) .
Voorbeeld 59 2-[4-(2-Pyridine-4-yl-2H-[1,2,4]triazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline 15 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- [4-(5-pyridine-4-yl-[1,2,4]triazool-l-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met 4-(chinoline-2-ylmethoxy) benzamide en py-ridine-4-ylhydrazine als vervangmiddelen verschafte de titelverbinding. *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,65 (d, J = 6,2 20 Hz, 2H) , 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,07 (d, J * 7,9 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,73 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H) , 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380,2).
25
Voorbeeld 60 2-[4-(5-Methyl-2-pyridine-4-yl-2H-[1,2,4]triazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-30 [4-(5-pyridine-4-yl[1,2,4]triazool-l-yl)fenoxymethyl]-
chinoline maar met 4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzamide, py-ridine-4-yl-hydrazine en N,N-dimethylaceetamidedimethyl-acetaal als vervangmiddelen verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,61 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,21 35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,29
-- I
96 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,40 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); MS: (M+H .m/z = 394,3).
Bereiding 46 5^ 4-[3-(4-Benzyloxyfenyl)-lH-pyrazool-4-yl]pyridine
Aan een oplossing van 1-(4-benzyloxyfenyl)-2-pyri-dine-4-ylethanon (1,58 g) werd tolueen (26 ml) en 1,6 g diethoxymethyl-dimethyl-amine toegevoegd en het reactie-mengsel 1 uur verwarmd tot reflux. Het reactiemengsel werd 10 geconcentreerd, opgelost in methanol (26 ml) en hydrazine (0,64 g) en het reactiemengsel werd 1 uur verwarmd tot reflux. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd via Biotage MPLC waarbij werd geëlueerd met 5% metha-nol/chloroform/0,5% ammoniumhydroxide en verschafte de ti-15 telverbinding (0,89 g). MS: (M+H m/z = 328,1).
Bereiding 47 4-[3-(4-Benzyloxyfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyra-zool-4-yl]pyridine 20 Aan een oplossing van 4-[3-(4-benzyloxyfenyl)-lH-py- razool-4-yl]pyridine (0,42 g) in dimethylformamide (7 ml) werd cesiumcarbonaat (0,65 g) en 1,1,l-trifluor-2-jood-ethaan (0,29 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 24 uur verwarmd tot 60°C, in water gegoten en 3x geëxtraheerd 25 met dichloormethaan. Zuivering via Biotage MPLC-Chromato-grafie, waarbij werd geëlueerd met 5% methanol/0,5% ammo-niumhydroxide/70% ethylacetaat/hexaan verschafte de titel-verbinding. MS: (M+H m/z = 410,0).
30 Bereiding 48 4-[4-Pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-3-yl]fenol
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenol maar met 35 4-[3-(4-benzyloxyfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyra- zool-4-yl]pyridine als vervangmiddel verschafte de titel-verbinding. MS: (M+H m/z = 320,1).
97
Voorbeeld 61 2- {4-[4-Pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool- 3- yl]fenoxymethyl}chinoxaline 5 Aan een oplossing van 4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2- trifluorethyl)-lH-pyrazool-3-yl]fenol (79 mg) en chinoxa-line-2-ylmethanol (50 mg) in dioxaan (2 ml) werd trifenyl-fosfine (105 mg) en di-t-butyldiazacarboxalaat (92 mg) toegevoegd en het reactiemengsel werd verwarmd tot 60°C. 10 Na 18 uur werd het reactiemengsel in 1 N NaOH gegoten, geëxtraheerd met methyleenchloride, gedroogd met magnesium-sulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met MPLC biotage waarbij werd geëlueerd met 2% methanol/0,5 ammoni-umhydroxide/60% ethylacetaat/hexanen verschafte de titel-15 verbinding (54 mg). *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,09 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,13 (m, 1H) , 8,10 (m, 1H) , 7,79 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H) , 4,79 (q, J = 8,3 Hz, 2H) ; MS: (M+H m/z = 462,1).
20
Voorbeeld 62 8-Methoxy.-2- [4- (l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-25 {4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-3- yl]fenoxymethyl}chinoxaline maar met 4-(l-methyl-4-pyridi-ne-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenol en (8-methoxychinoline-2-yl)methanol als vervangmiddelen verschafte de titelverbin-ding. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 30 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,37 (m, 3H) , 7,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,46 (s, 2H) , 4,08 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 423,1).
35 98
Voorbeeld 63 2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-on
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 [4-(4-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)fenoxymethyl]- chinoline maar met 2-chloormethylpyrido[1,2-a]pyrimidine- 4-on als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 8,43 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 10 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,12 (m, 3H) , 6,93 (d, J = 8,7
Hz, 2H) , 6,68 (s, 1H), 5,05 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 410,1) .
Voorbeeld 64 15 2- [4- (l-Methyl^-pyridine^-yl-lH-pyrazool-S-yl) fenoxyme thyl] chinazoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[4-(4-pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)fenoxymethyl]-chinoline maar met 2-chloormethylchinazoline als vervang-20 middel verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ 9,43 (s, 1H), 4,43 (d, J = 4,6 Hz, 2H) / 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, 2H) , 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); 25 MS: (M+H m/z = 394,2) .
Bereiding 49 4-Benzyloxy-2-fluor-benzoëzuur-benzylester
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-30 (chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur-methylester maar met twee equivalenten benzylbromide en 2-fluor-4-hydroxyben-zoëzuur als vervangmiddelen verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 337,2).
99
Bereiding 50 4-Benzyloxy-2-fluorbenzoëzuur
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzoëzuur maar met 4-benzyloxy-2-5 fluorbenzoëzuur-benzylester als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 247,1).
Bereiding 51 4-Benzyloxy-2-fluor-N-methoxy-N-methylbenzamide 10 Het volgen van de procedure voor de bereiding van N- methoxy-N-methyl-4-(chinoline-2-ylmethoxy)benzamide maar met 4-benzyloxy-2-fluorbenzoëzuur als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 290,2).
15 Bereiding 52 1-(4-Benzyloxy-2-fluorfenyl)-2-pyridine-4-ylethanon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-pyridine-4-yl-l-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fenyl]ethanon maar met 4-benzyloxy-2-fluor-N-methoxy-N-methylbenzamide 20 als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H
m/z = 322,1).
Bereiding 53 4-[3-(4-Benzyloxy-2-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazool-4-25 yl]pyridine
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-[3-(4-benzyloxyfenyl)-l-methyl-lH-pyrazool-4-yl]pyridine maar met 4-[3-(4-benzyloxy-2-fluorfenyl)-2-pyridine-4-yl-ethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. 30 MS: (M+H m/z = 360, 1) .
Bereiding 54 3- Fluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenol
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-35 (l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenol maar met 4- [3-(4-benzyloxy-2-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazool-4- j * 100 yl]pyridine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 270,1) ·
Voorbeeld 65 5 2-[3-Fluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)- fenoxymethyl]chinoline
Aan een oplossing van 3-fluor-4-(l-methyl-4-pyridine- 4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenol (450 mg) in dimethylformamide (10 ml) werden cesiumcarbonaat (2 g) en 2-10 chloormethylchinoline (481 mg) toegevoegd en het reactie-mengsel werd 18 uur verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel werd in 1 N NaOH gegoten, geëxtraheerd met methyleenchlo-ride, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Biotage MPLC-zuivering waarbij werd geëlueerd 15 met methanol 2%/0,5% ammoniumhydroxide/70% ethylace-taat/hexanen verschafte de titelverbinding. De vrije base werd in ethylacetaat geroerd en 1,1 equivalenten barn-steenzuur werden toegevoegd. Het witte precipitaat werd gefiltreerd en gedroogd en verschafte de titelverbinding 20 als het succinaatzout (280 mg) . aH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,26 (s, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,78 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 5,40 25 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 2,38 (s, 4H) ; MS: (M+H m/z = 411,1).
Bereiding 55 4-[3-(4-Benzyloxy-2-fluorfenyl)-lH-pyrazool-4-yl]pyridine 30 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- [4-(4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline maar met 1-(4-benzyloxy-2-fluorfenyl)-2-pyridine-4-yl- i ethanon als vervangmiddel verschafte de titelverbinding.
MS: (M+H m/z = 346, 3) .
35 101
Bereiding 56 4-[3- (4-Benzyloxy-2-fluorfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-4-yl]pyridine
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 {4-[-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-3- yl]fenoxymethyl}chinoline maar met 4-[3-(4-benzyloxy-2-fluorfenyl)-lH-pyrazool-4-yl]pyridine als vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 428,4).
10 Bereiding 57 3-Fluor-4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-py-razool-3-yl]fenol
Aan 4-(3-(4-benzyloxy-2-fluorfenyl)-1-(2,2,2-tri fluorethyl) -lH-pyrazool-4-yl] pyridine (900 mg) werd tri-15 fluorazijnzuur (5,25 ml) en anisool (1,15 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur verwarmd tot reflux. Het reactiemengsel werd geblust met 1 N NaOH, 3x geëxtraheerd met tetrahydrofuran, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via biotage MPLC waar-20 bij werd geëlueerd met 5% methanol/1% ammoniumhydroxi-de/ethylacetaat verschafte de titelverbinding (552 mg) . MS: (M+H m/z = 338,2) .
Voorbeeld 66 25 2-(3-Fluor-4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-1H- pyrazool-3-yl]fenoxymethyl}chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-[3-fluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe-noxymethyl]chinoline maar met 3-fluor-4-[4-pyridine-4-yl-30 1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-3-yl]fenol als ver vangmiddel en aceton als het oplosmiddel verschafte de titelverbinding. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,24 (m, 6H) , 6,72(dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 1H), 35 4,81 (q, J = 8,4 Hz, 2H); MS: (M+H m/z = 479,2).
102
Voorbeeld 67 2-{3-Fluor-4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2, 2-trifluorethyl)-1H-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl}chinoxaline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-5 [3-fluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe- noxymethyl]chinoline maar met 3-fluor-4-[4-pyridine-4-yl- 1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-3-yl]fenol en 2-chloormethylchinoxaline als vervangmiddelen en aceton als het oplosmiddel verschafte de titelverbinding. *H NMR (400 10 MHz, CDC13) δ 9,09 (s, 1H) , 8,46 (m, 2H) , 8,15 (m, 1H), j 8,09 (m, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,43 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,80 (q, J = 8,3 Hz, 2H); MS: (M+H m/z = 480, 1).
15
Voorbeeld 68 4-Chloor-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2-20 {4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-3- yl]fenoxymethyl}chinoxaline maar met 4-(l-methyl-4-pyridi-ne-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenol en (4-chloorchinoline-2-yl)methanol als vervangmiddelen verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 25 8, 18 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,80 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 9,1, Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 427,1).
30
Voorbeeld 69 4-Methoxy-2-[4(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline
Aan een oplossing van 4-chloor-2-[4-(l-methyl-4-pyri-35 dine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline (125 mg) in methanol (4 ml) werden fenanthroline (78 mg), cesium-carbonaat (143 mg) en koperjodide (5 mg) toegevoegd. Het 103 reactiemengsel werd in een microgolfreactor verwarmd tot 165°C met 50 W vermogen gedurende 20 min. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door celite en geconcentreerd. Zuivering via MPLC-biotage chromatografie, waarbij werd geëlu-5 eerd met 5% methanol/1% ammoniumhydroxide/methyleenchlo-ride verschafte de titel verbinding (74 mg) . *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 8,18 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 10 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,02 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ; MS: (M+H m/z = 423,3).
Voorbeeld 70
Dimethyl-{2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-15 yl)fenoxymethyl]chinoline-4-yl}amine i Aan een oplossing van 4-chloor-2-[4-(1-methyl-4-pyri- dine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline (135 mg) in tetrahydrofuran (4 ml) werden dimethylamine (2 N in methanol, 0,32 ml), cesiumfluoride (5 mg), diisopropylethyl-20 amine (62 mg) en tetrabutylammoniumjodide (12 mg) toege voegd. Het reactiemengsel werd in een microgolfreactor verwarmd tot 180°C met 100 W vermogen gedurende 40 min. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door celite en geconcentreerd. Zuivering via MPLC-biotage chromatografie, 25 waarbij werd geëlueerd met 5% methanol/1% ammoniumhydroxi-de/methyleenchloride verschafte de titelverbinding (36 mg). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 9,1 30 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,03 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 436,3).
Bereiding 58 N-Methoxy-N-methyl-4-triisopropylsilanyloxymethylbenzamide 35 Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4- benzyloxy-N-methoxy-N-methylbenzamide maar met 4-triiso- propylsilanyloxymethylbenzoëzuur als vervangmiddel ver schafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 352,1).
104
Bereiding 59.
5 2-Pyridine-4-yl-l-(4-triisopropylsilanyloxymethylfenyl)-ethanon
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 1-(4-benzyloxyfenyl)-2-pyridine-4-ylethanon maar met N-me-thoxy-N-methyl-4-triisopropylsilanyloxymethylbenzamide als 10 vervangmiddel verschafte de titelverbinding. MS: (M+H m/z = 384,1).
Bereiding 60 4-[l-Methyl-3-(4-triisopropylsilanyloxymethylfenyl)-1H-15 pyrazool-4-yl]pyridine
Het volgen van de procedure voor de bereiding van 4-[3-(4-benzyloxyfenyl)-1-(methyl-lH-pyrazool-4-yl]pyridine maar met 2-pyridine-4-yl-l-(4-triisopropylsilanyloxyme-thylfenyl)ethanon als vervangmiddel verschafte de titel-20 verbinding. MS: (M+H m/z = 422,2).
Bereiding 61 [4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenyl]methanol 25 Aan een oplossing van 4-[l-methyl-3-(4-triisopropyl- silanyloxymethylfenyl)-lH-pyrazool-4-yl]pyridine (1,75 g) in THF (16,2 ml) werd TBAF 1,0 M THF, 5,2 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur onder inerte atmosfeer 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd in 30 verzadigde natriumbicarbonaat gegoten, 3x geëxtraheerd met chloroform, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering via MPLC-biotage chromatografie waarbij werd geëlueerd met 2% methanol/0,5% verzadigde am-moniumhydroxide/50% ethylacetaat/hexanen verschafte de ti-35 telverbinding (920 mg, 84%). MS: (M+H m/z = 266,1).
105
Voorbeeld 71 2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)benzyl-oxy]chinoline-dibarnsteenzuur | Het volgen van de procedure voor de bereiding van 2- 5 {4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazool-3- yl]fenoxymethyl}chinoxaline maar met [4-(l-methyl-4-pyri-dine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenyl]methanol en chinoline-2-ol als vervangmiddelen verschafte de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 8,25 (d, J 10 = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) , 7,88 (d, J «7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J « 7,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 7,19 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393, 1) .
15
Bereiding 62 N-((4-(Benzyloxy)fenyl)(tosyl)methyl)formamide
Een mengsel van 4-methylbenzeensulfinezuur (3,1 g, 19,9 mmol), 4-(benzyloxy)benzaldehyd (4,2 g, 19,9 mmol) en 20 formamide (4,5 ml) werd 20 uur verwarmd tot 60°C. Het mengsel werd verdund met methanol en roeren werd 1 uur bij kamertemperatuur voortgezet. De resulterende vaste stof werd gefiltreerd en gedroogd en gaf 3,81 g (49%) van een witte vaste stof. Het product werd in de volgende stap 25 zonder verdere zuivering gebruikt.
Bereiding 63 1-((4-(Benzyloxy)fenyl)isocyaanmethylsulfonyl)-4-methyl-benzeen 30 Aan een oplossing van N-((4-(benzyloxy)fenyl)(tosyl)- methyl) formamide (3,2 g, 8,1 mmol) in 43 ml DME (dime-thoxyethaan) werd bij 0°C POCI3 (2,27 ml) toegevoegd, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van triethylamine (5,6 ml). De resulterende oplossing werd vervolgens 3 uur 35 bij 0°C geroerd en tenslotte in gekoeld water gegoten. Het precipitaat werd opgevangen en gedroogd en gaf 3,3 g vaal gele vaste stof. MS m/z: 378 [M+l]+.
106
Bereiding 64 4-(4-(4-(Benzyloxy)fenyl)oxazool-5-yl)pyridine
Een mengsel van 1-((4-(benzyloxy)fenyl)isocyaanme-5 thylsulfonyl)-4-methylbenzeen (4,3 g, 11,4 mmol), isonico-tinaldehyd (1,34 g, 12,5 mmol) en K2CO3 (3,15 g, 22,8 mmol) in methanol (96 ml) en DME (30 ml) werd 5 uur verwarmd tot reflux. Na verwijdering van oplosmiddel werd het residu gezuiverd met silicagelchromatografie (2:1 hexaan/EtOAc)en 10 verschafte 2,29 g (84%) van een witte vaste stof. XH NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 5,12v ( (s, 2H), 7,03 (d, 2H) , 7,46 (m, 6H) , 7,56 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 8,02 (s, 1H), 8,58 (d, 2H). MS m/z: 329 [M+l]+.
15 Bereiding 65 4-(5-(Pyridine-4-yl)oxazool-4-yl)fenol
Aan een oplossing van 4-(4-(4-(benzyloxy)fenyl)oxa-zool-5-yl)pyridine (300 g, 0,91 mmol) werd 20% Pd(OH)2/C (30 mg) en ammoniumforrniaat (115 mg, 1,83 mmol) in metha-20 nol (8 ml) toegevoegd. De oplossing werd 20 min tot 60°C verwarmd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd en gaf 208 mg (96%) van de titelverbinding. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,92 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,58 (m, 2H). MS 25 m/z: 239 [M+l]\
Voorbeeld 72 2-((4-(5-(Pyridine-4-yl)oxazool-4-yl)fenoxy)methyl)chino-line 30 Aan een oplossing van verbinding 4-(5-(pyridine-4- yl)oxazool-4-yl)fenol (90 mg, 0,38 mmol) in 1 ml droge DMF werd CsF (115 mg, 0,76 mmol) toegevoegd. Na 0,5 uur roeren werd 2-(chloormethyl)chinoline (67 mg, 0,38 mmol) toegevoegd en werd de reactie 48 uur tot 80°C verwarmd. Na ver-35 wijdering van DM F onder vacuüm werd het residu gezuiverd met PTLC (1:2 hexaan/EtOAc) en gaf 29 mg (20%) van de titelverbinding als een witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, j 107 CDC13) δ 5,47 (s, 2H), 7,11 (m, 2H) , 7,56 (m, 5H) , 7,70 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d, 2H). MS m/z: 380 [M+l]+.
5 Bereiding 66 1-(4-(Benzyloxy)fenyl)-2-broom-2-(pyridine-4-yl)ethanon
Aan een oplossing van 1-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-(pyri-dine-4-yl)ethanon (1,39 g, 4,58 itimol) in azijnzuur werd een oplossing van broom (0,72 g, 4,58 mmol) in azijnzuur 10 (3 ml) toegevoegd. Na 2 uur roeren werd de vaste stof via filtratie opgevangen en gewassen met azijnzuur en verschafte 1,67 g (96%) van de titelverbinding als een bleek gele vaste stof. *Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,21 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,42 (m, 3H) , 7,87 (m, 1H) , 8,06 (d, 2H), 15 8,77 (m, 1H). MS m/z: 382 [M+l]+.
Bereiding 67 4-(4-(4-(Benzyloxy)fenyl)-2-methyloxazool-5-yl)pyridine
Aan een mengsel van natriumacetaat (323 mg, 20 2,38 mmol) en ammoniumacetaat (304 mg, 3,95 mmol) in azijnzuur (10 ml) werd 1-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-broom-2-(pyridine-4-yl)ethanon (302 mg, 0,79 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd vervolgens 48 uur gerefluxt. Na verwijdering van het oplosmiddel onder vacuüm werd het re-25 sidu opgelost in ethylacetaat en werd de oplossing gewassen met verzadigde NaHC03. De organische fase werd gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een olie, die werd gezuiverd via silicagelchromatografie (1:3 EtOAc/n-hexaan) en 111 mg (41%) van de titelverbinding verschafte. 30 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,58 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H) , 7,01 (d, 2H), 7,39 (m, 7H), 7,56 (d, 2H), 8,57 (d, 2H). MS m/z: 343 [M+l]+.
Bereiding 68 35 4-(2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)oxazool-4-yl)fenol 4-(4-(4-(Benzyloxy)fenyl)-2-methyloxazool-5-yl)pyridine werd gehydrogeneerd in aanwezigheid van ammoniumfor- 108 miaat en Pd(OH)2 in methanol gedurende 1 uur bij 50°C. De katalysator werd via filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd. Het resulterende residu werd opgelost in methyleenchloride en gedroogd met Na2S04. Verdamping van 5 het oplosmiddel gaf 69 mg (86%) van de titelverbinding als een bruine vaste stof. MS m/z: 253.
Voorbeeld 73 2- ((4-(2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)oxazool-4-yl)fenoxy)me-10 thyl)chinoline
Aan een oplossing van 4-(2-methyl-5-(pyridine-4-yl)-oxazool-4-yl)fenol (21 mg, 0,083 mmol) in 2,5 ml droge DMF werd CS2CO3 (54 mg, 0,17 mmol) toegevoegd. Na 0,5 uur roeren werd 2-(chloormethyl)chinoline (17,8 mg, 0,100 mmol) 15 toegevoegd en werd het mengsel 12 uur bij 85°C geroerd. Na verwijdering van de DMF onder vacuüm werd het residu gezuiverd met PTLC (1:2 hexaan/EtOAc) en gaf 13 mg (40%) van de titelverbinding als een licht gele vaste stof. XH NMR
(400 MHz, CDCI3) δ 2,54 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,06 (m, 20 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,53 (m, 2H). MS m/z: 394 [M+l]+.
Bereiding 69 25 4-(4-((Chinoline-2-yl)methoxy)fenyl)-3-(pyridine-4-yl)but- 3- een-2-on
Een mengsel van 4-((chinoline-2-yl)methoxy)benzalde-hyd (2,5 g, 9,5 mmol), 1-(pyridine-4-yl)propaan-2-on (1,3 g, 9,5 mmol) en piperidine (162 mg, 1,9 mmol) in to-30 lueen (50 ml) werd 18 uur verwarmd tot reflux, geconcentreerd, en het residu gechromatografeerd over silica waarbij werd geëlueerd met een gradiënt van ethylacetaat in hexanen hetgeen onzuivere titelstof gaf (2,4 g) als een gele vaste stof die wederom werd gechromatografeerd over 35 silica geëlueerd met 1% en 2% methanol in dichloormethaan dat 0,5% geconcentreerd ammoniumhydroxide bevatte en een 3:1 mengsel gaf van de titelstof verontreinigd met het py- 109 ridyluitgangsmateriaal. Opbrengst 2,0 g, 55%. De titelstof bleek volgens NMR een 10:1 mengsel van twee isomeren te | zijn. *H NMR (CDC13, 400 MHz, partieel) δ 2,35 (s, 3H, grootste isomeer), 2,23 (s, 3H, kleinste isomeer). HPLC-MS 5 6,09 min, m/e 381 (MH+) .
Voorbeeld 74 2- ((4-(3-Methyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-5-yl)fe-noxy)methyl)chinoline 10 Een mengsel van 4-(4-((chinoline-2-yl)methoxy)fenyl)- 3- (pyridine-4-yl)but-3-en-2-on (1,00 g, 2,60 mmol) en p-tolueensulfonylhydrazine (484 mg, 2,6 mmol) in azijnzuur (14 ml) werd 10 uur verwarmd tot reflux. Extra p-to-lueensulfonylhydrazine (242 mg, 0,5 mmol) werd toegevoegd 15 en het mengsel werd 2 uur verwarmd tot reflux. Het mengsel werd geconcentreerd, het residu opgelost in dichloorme-thaan en de resulterende oplossing gewassen met water (2x 25 ml), gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd ge-chromatografeerd over silica geëlueerd met 1%, 2% en 3% 20 methanol in dichloormethaan dat 0,5% geconcentreerd ammo-niumhydroxide bevatte hetgeen een vaste stof gaf die werd gewreven met ether en gedroogd. Opbrengst 293 mg, 29%. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,51 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, 25 J = 8,3 Hz), 7,54 (m, 1H) , 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). HPLC-MS (systeem 1) 4,65 min. m/e 393 (MH+) .
Voorbeeld 75 30 2-((4-(1,3-Dimethyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-5-yl)fe- noxy)methyl)chinoline
Een oplossing van 2-((4-(3-methyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-5-yl) fenoxy)methyl)chinoline (150 mg, 0,38 mmol) in watervrije dimethylformamide (2 ml) werd bij 35 0°C behandeld met natriumhydridedispersie (30 mg, 0,76 mmol 60% NaH in olie) na 20 min gevolgd door methyl-jodide (54 mg, 0,38 mmol), en het geroerde mengsel liet 110 men gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Water werd toegevoegd en het mengsel geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 20 ml) . De organische laag werd gedroogd, geconcentreerd, en het residu gechromatografeerd 5 over silica geëlueerd met een ethylacetaat-hexaangradiënt die 1% triethylamine bevatte, hetgeen fracties gaf die twee isomere stoffen bevatten. Het minder polaire isomeer (18 mg) werd aldus verkregen (methyleringsregiochemie voorlopig toegewezen volgens NMR). *H NMR (CDCI3, 400 MHz) 10 δ 8,41 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, j 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (ddd, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55 (ddd, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H), 7,0 (m, 2H) , 5,40 (s, 2H) ,. 3,71 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) . HPLC-MS 4,81 min. m/e 407 (MH+) .
15
Voorbeeld 76 2-((4-(1,5-Dimethyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-3-yl)fe- j i noxy)methyl)chinoline i
De meer polaire fracties verkregen uit de natriumhy-20 dride/methyljodide-alkylering van 2-((4-(3-methyl-4-(pyri-dine-4-yl)-lH-pyrazool-5-yl)fenoxy)methyl)chinoline gaven 26 mg onzuivere titelstof die werd omgekristalliseerd uit 10:1 ethylacetaat-hexanen hetgeen isomeer zuiver materiaal gaf waarvan de methyleringsregiochemie voorlopig werd toe-25 gewezen volgens NMR. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,51 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,72 (ddd, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (m, 2H) , , 7,12- 7,11 (m, 2H), 6,93 (m, 2H) , 5,36 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 30 2,30 (s, 3H). HPLC-MS 4,78 min. m/e 407 (MH+) .
Bereiding 69a 1-(Chinoline-2-yl)ethanol
Een oplossing van methylmagnesiumbromide (17,6 ml 1,4 35 M in tolueen, 24,7 mmol) werd bij < 10°C toegevoegd aan een oplossing van chinoline-2-carboxaldehyd (3,0 g, 19 mmol) in watervrije tetrahydrofuran (50 ml) . Het meng- ·» * 111 sel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en in verzadigde waterige ammoniumchloride (100 ml) gegoten, en het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 150 ml) . De extracten werden gedroogd, geconcentreerd, 5 en het residu gechromatografeerd over silica geëlueerd met 30% en 40% ethylacetaat-hexanen hetgeen een gele vaste stof gaf. Opbrengst 2,46 g, 75%. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 1,8. Hz), 7,71 (ddd, 1H, J = 1,7, 8,5 Hz), 10 7,51 (ddd, 1H, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5, 07-4,99 (m, 2H) , 1,56 (d, 3H, J= 6,2 Hz,).
Voorbeeld 77 2-(1-(4-(l-Methyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-3-yl)fe-15 noxy)ethyl)chinoline
Een mengsel van 4-(l-methyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-py-razool-3-yl)fenol (75 mg, 0,30 mmol) en 1-(chinoline-2-yl)ethanol (78 mg, 0,45 mmol) in p-dioxaan (2 ml) werd achtereenvolgens bij kamertemperatuur behandeld met trife-20 nylfosfine (126 mg, 0,48 mmol) en di-t-butyldiazodicar-boxylaat (110 mg, 0,48 mmol) en het mengsel werd 4 uur verwarmd tot 60°C. Waterige 2 N NaOH werd toegevoegd en het mengsel geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische lagen werden gedroogd, geconcentreerd en het residu 25 gezuiverd over silicagel geëlueerd met een gradiënt van ethylacetaat-hexanen hetgeen een gele vaste stof gaf. Opbrengst 36 mg, 29%. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,40 (m, 2H) , 8,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,71 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,3 30 Hz), 7,53-7,49 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 5,59 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,91 (s, 3H) , 1,75 (d, 3H, J = 6,6 Hz). HPLC-MS (systeem 1) 4,73 min. m/e 407 (MH+) .
J · 112
Bereiding 70 2-( (4-2-(Pyridine-4-yl)ethoxy)fenoxy)methyl)chinoline
Een mengsel van 4-(2-(pyridine-4-yl)ethynyl)fenol (335 mg, 1,72 mmol), 2-(chloormethyl)chinoline-hydrochlo- I
5 ride (385 mg, 1,8 mmol) en cesiumcarbonaat (2,2 g, ! 6,87 mmol) werd 3 uur bij 65°C in dimethylformamide (8 ml) geroerd. Water (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 15 ml). De organische lagen werden gedroogd, geconcentreerd, en het residu ge-10 chromatografeerd over silica geëlueerd met een gradiënt van 10% tot 80% ethylacetaat-hexanen hetgeen 450 mg (78%) van een gele vaste stof gaf. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,56 (m, 2H) , '8,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,4, 7,1 15 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,7, 1
Hz), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,41 (s, 2H) . MS (AP+) m/e 337 (MH+) .
Bereiding 71 20 4- (2-(Pyridine-2-yl)ethynyl)fenol
Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 9,7 ml, 9,7 mmol) werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 4-(2-(4-methoxyfenyl)ethynyl)pyridine (810 mg, 3,88 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd 5 uur bij ka-25 mertemperatuur geroerd. Waterige 1 N natriumhydroxide (20 ml) werd toegevoegd en na 40 min werd de pH tussen 7 en 8 gebracht door toevoeging van 1 N HC1. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met 4:1 dichloormethaan:2-propanol (3x 30 ml) . De organische lagen werden gedroogd, 30 geconcentreerd en drooggedampt en het residu gechromato- grafeerd over silica in een gradiënt van 25% tot 80% ethylacetaat-hexanen hetgeen een bruine vaste stof gaf.
Opbrengst 450 mg, 60%. XH NMR (CDC13 die CD3OD bevatte, 400 MHz) δ 8,50 (br, 2H), 7,38 (br, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 8,78 35 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,11 (br, 2H, OH + H20) . MS (AP+) m/e 196 (MH+) .
» · 113
Bereiding 72 4-(2-(4-Methoxyfenyl)ethynyl)pyridine
Een mengsel van 4-methoxyfenylacetyleen (2,86 g, 21.7 mmol), 4-joodpyridine (4,44 g, 21,7 inmol), cuprojodi-5 de (206 mg, 1,08 mmol), bis(trifenylfosfine)palladium(II)- dichloride (758 mg, 1,08 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) en triethylamine (20 ml) werd 2 uur verwarmd tot reflux. Het mengsel werd gefiltreerd, geconcentreerd, en het residu gechromatografeerd over silica in 1:1 ethylacetaat-10 hexanen, hetgeen 2,45 g (54%) van een gele vaste stof gaf. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,2 (zeer breed, 2H) , 7,57 (br, 2H) , 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H) . MS (AP+) m/e 210 (MH+) .
15 Voorbeeld 78 2-((4-(5-(pyridine-4-yl)-1,2,3-triazool-4-yl)fenoxy)me-thyl)chinoline
Trimethylsilylazide (730 mg, 6,4 mmol) en 2-((4-(2-(pyridine-4-yl)ethynyl)fenoxy)methyl)chinoline (360 mg) 20 werden gecombineerd in een afgesloten buis met schroefdop en achter een veiligheidsscherm 72 uur in een bad bij 150°C verwarmd. Het mengsel werd geconcentreerd en het gele residu gewreven met ether (2x 20 ml) hetgeen een gele vaste stof (346 mg) achterliet die werd gechromatografeerd 25 over silica geëlueerd met een gradiënt van 0,5%-2% methanol in dichloormethaan hetgeen een gele vaste stof gaf (210 mg, 52%) . XH NMR (CDCI3 met een druppel CD3OD, 400 MHz) δ 8,54 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,23 (d, 1H, J - 8,7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 30 1H, J = 8,4, 7,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J « 6,2 Hz), 7,56 (ddd, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H), 5,41 (s, 2H) . MS (AP+) m/e 380 (MH+) .
Bereiding 73 35 4-(2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-2H-1,2, 3-triazool-4-yl)fenol
Een oplossing van 4-(5-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H- 1,2, 3-triazool-4-yl)pyridine (203 mg, 0,76 mmol) in di- 114 chloormethaan (5 ml) werd bij 0°C behandeld met boortri-.bromide (2,3 ml 1 N in dichloormethaan) en het mengsel 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Methanol (3 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd en geëxtra-5 heerd met gebruik van dichloormethaan en waterig natriumbicarbonaat. De organische extracten werden gedroogd en geconcentreerd en gaven een gele vaste stof die werd ge-chromatografeerd over silica (gradiënt van 0,5%-3% methanol in dichloormethaan) hetgeen twee stoffen gaf. De meer 10 polaire stof (88 mg) werd (4-(2-methyl-5-(pyridine-4-yl)-2H-1,2,3-triazool-4-yl)fenol toegewezen. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz, partieel) δ 8,57 (br, 2H), 7,59 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,26 (s, 3H). HPLC-MS (systeem 1) 3,96 min. m/e 253 (MH+) * De minder polaire stof (80 mg) 15 werd toegewezen het overeenkomstige boronaat te zijn omdat werd gevonden dat dit werd omgezet na behandeling met waterige NaOH naar de minder polaire stof.
Bereiding 74 20 4-(5-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-2H-l,2,3-triazool-4-yl)py- ridine, 4-(5-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-lH-l,2,3-triazool-4-yl)pyridine en 4-(5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-3H-l,2,3-triazool-4-yl)pyridine
Natriumhydride (240 mg 60% oliedispersie, 6,0 mmol) 25 werd toegevoegd aan een oplossing van 4-(5-(4-methoxyfenyl) -1,2,3-triazool-4-yl)pyridine (755 mg, 3,0 mmol) in dimethylformamide (10 ml) bij 0°C en het mengsel werd 30 min geroerd. Methyljodide (425 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd 2,5 uur bij 0°C geroerd, geblust met water 30 (20 ml) , en geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 20 ml).
De organische, lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over silica waarbij werd geëlueerd met een gradiënt van 50% tot 100% ethylacetaat-hexanen hetgeen drie isomere stoffen met 35 toenemende polariteit verschafte. Elk vertoonde een massa van m/e 267 (MH+) volgens HPLC-MS. Elke structuur werd toegewezen door enkelkristal röntgen op kristallen ge- 115 groeid uit hetzij ethylacetaat hetzij acetonitril. De minst polaire stof (454 mg gele vaste stof), 4-(5-(4- methoxyfenyl)-2-methyl-2H-l,2,3-triazool-4-yl)pyridine, *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,59 (br, 2H) , 7,52 (br, 2H) , 7,41 5 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). De mid- den-polariteit stof (235 mg gele vaste stof), 4-(5-(4- methoxyfenyl)-1-methyl-lH-l,2,3-triazool-4-yl)pyridine, ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,49 (d, 2H, J = 6,22), 7,52 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 10 3H). De meest polaire stof (50 mg gele vaste stof), 4-(5- (4-methoxyfenyl)-3-methyl-3H-l,2,3-triazool-4-yl)pyridine, *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,59 (br, 2H), 7,52 (br, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
15 Bereiding 75 4-(5-(4-Methoxyfenyl)-1,2,3-triazool-4-yl)pyridine 4-(2-(4-methoxyfenyl)ethynyl)pyridine (1,48 g, 7,1 mmol) en trimethylsilylazide (2,5 g, 21,3 mmol) werden gecombineerd in een afgesloten buis die 48 uur in een 20 oliebad bij 150°C werd verwarmd. Het mengsel werd gechro-matografeerd over silica met gebruik van een ethylacetaat-hexanengradiënt en gaf een gele vaste stof (950 mg, 53%).
*H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ. 8,50 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 25 2H, J = 8,7 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,80 (br, 1H). MS (AP+) m/e 253 (MH+) .
Voorbeeld 79 2-((4-(2-Methyl-5-(pyridinë-4-yl)-2H-1,2,3-triazool-4-yl)-30 fenoxy)methyl)chinoline
Een mengsel van 2-(4-methyl-5-(pyridine-4-yl)-2H- 1,2,3-triazool-4-yl)fenol (80 mg, 0,32 mmol), 2-(chloorme-thyl)chinoline-hydrochloride (71 mg, 0,33 mg), en cesium-carbonaat (414 mg, 1,27 mmol) in dimethylformamide wed 20 35 uur verwarmd tot 65°C, gefiltreerd, het filtraat geconcentreerd en gechromatografeerd over silica geëlueerd met ethylacetaat-hexanen hetgeen materiaal verschafte dat uit- 116 gangsfenol bevatte. Dit werd opgelost in ethylacetaat, gewassen friet waterige NaOH, gedroogd en geconcentreerd en gaf een kleurloze vaste stof (100 mg, 80%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,56 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J * 8,3 5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 1,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,08 (m, 2H) , 5,45 (s, 2H), 4,27 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394 (MH+) .
10
Bereiding 76 4-(3-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-3H-1,2,3-triazool-4-yl)fenol Een oplossing van 4-(5-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-lH- 1.2.3- triazool-4-yl)pyridine (170 mg, 0,64 mmol) in di-15 chloormethaan (5 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met boortribromide (1,27.ml 1 N in dichloormethaan) en het mengsel werd gedurende de nacht geroerd. Waterige 1 N NaOH (10 ml) werd toegevoegd, en na 1 uur te zijn geroerd werd het mengsel geëxtraheerd met dichloormethaan (20 ml) . De 20 waterige laag werd aangezuurd tot pH 7 met 2 N HC1, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x 15 ml) . De extracten werden gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd, hetgeen een gele vaste stof gaf (142 mg, 88%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,39 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 25 7,49 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H). MS (AP-) m/e 351 (M-H).
Voorbeeld 80 2-((4-(3-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-3H-1,2,3-triazool-4-yl)-30 fenoxy)methyl)chinolinê
Een mengsel van 4-(3-methyl-5-(pyridine-4-yl)-3H- 1.2.3- triazool-4-yl)fenol (88 mg, 0,35 mmol), 2-(chloorme-thyl)chinoline-hydrochloride (82 mg, 0,38 mmol) en cesium-carbonaat (455 mg, 1,4 mmol) in dimethylformamide werd 20 35 uur bij 65°C geroerd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over silica waarbij werd geëlueerd met een gradiënt van 50% tot 100% ethylacetaat 117 in hexanen hetgeen een lichtgele vaste stof gaf (100 mg, 73%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8 8,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 8,5, 7,1 Hz), 7,57 5 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H), 5,46 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394 (MH+).
Bereiding 77 4- (1- (Pyridine-4-yl) -lH-imidazool-2-^yl) fenol 10 Volgens de procedure voor bereiding van 4-(3-methyl- 5- (pyridine-4-yl)-3H-1,2,3-triazool-4-yl)fenol, behalve dat 4:1 dichloormethaan:2-propanol werd gebruikt in plaats van ethylacetaat om het product te extraheren, werd 4— (2— (4-methoxyfenyl)-lH-imidazool-l-yl)pyridine (125 mg, 15 0,5 mmol) behandeld met 1,25 mmol boortribromide om 90 mg van een kleurloze vaste stof te geven. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,52 (-d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 4H), 6,79 (m, 2H), 2,94 (br, 1H) .
20 Bereiding 78 4-(2-(4-Methoxyfenyl)-lH-imidazool-l-yl)pyridine
Fosforpentachloride (572 mg, 2,75 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-methoxy-N-(pyridine-4-yl)benz-amide (626 mg, 2,75 mmol) in fosforoxychloride (3 ml) en 25 het mengsel werd 4 uur verwarmd in een oliebad bij 105°C. Het mengsel werd drooggedampt. Aan het residu werd 2,2-di-methoxyethylamine (3,1 g in methanol) toegevoegd, en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na meer dan 1 uur werd het mengsel gedeeltelijk geconcentreerd om het 30 meeste van de methanol te verwijderen, gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en drooggedampt. Isopropylal-cohol (10 ml) en geconcentreerd HC1 (15 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd 24 uur tot 80°C verwarmd. Vast natriumbicarbonaat werd toegevoegd om de pH tot 7-8 te 35 brengen, en het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3x 50 ml) dat werd gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd. Chromatografie over silicagel geëlueerd met 118 25% tot 100% ethylacetaat-hexanen gaf 130 mg (20%) van een gele vaste stof. *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,72 (s, 5 3H) .
Bereiding 79 i 4-Methoxy-N-(pyridine-4-yl)benzamide 4-Aminopyridine (1,94 g, 20,6 mmol) werd toegevoegd 10 aan een oplossing van p-anisoylchloride (3,5 g, 20,6 mmol) en triethylamine (8,6 ml, 62 mmol) in dichloormethaan (100 ml) bij 0°C. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, en vervolgens achtereenvolgens geëxtraheerd met 1 N NaOH, water en pekel, gedroogd boven natriumsul-15 faat, en geconcentreerd. Chromatografie over silica (gradiënt van 30% tot 100% ethylacetaat-hexanen) gaf 3,8 g (81%) van een kleurloze vaste stof; ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,49 (m, 2H), 8,19 (br, 1H) , 7,85 (m, 2H), 7,59 (irt, 2H), 6,95 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) . MS (AP+) m/e 229 (MH+) .
20
Voorbeeld 81 2-((4-(1-(Pyridine-4-yl)-lH-imidazool-2-yl)fenoxy)methyl) -chinoline
Volgens de procedure voor bereiding van 2-((4-(3-me-25 thyl-5-(pyridine-4-yl)-3H-1,2,3-triazool-4-yl)fenoxy)me- thyl)chinoline, gaven 4-(1-(pyridine-4-yl)-lH-imidazool-2-yl)fenol (90 mg), 2-(chloormethyl)chinoline-hydrochloride (81 mg) en cesiumcarbonaat (495 mg) 120 mg als een gebro-ken-witte vaste stof (84%). ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,59 30 (m, 2H) , 8,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,04 (d, 1H, J - 8,3
Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (ddd, 1H) , 7,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (ddd, 1H), 7,28 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,11 (m, 2H) , 6,94 (m, 2H), 5,34 (s, 2H) . HPLC-MS (systeem 1) 4,53 min, m/e 35 379 (MH+) .
119
Bereiding 80 4-(1-(4-Methoxyfenyl)-lH-imidazool-5-yl)pyridine 4-Methoxyaniline (2,46 g, 20 mmol) en pyridine-4-carboxaldehyd (1,9 ml, 10 mmol) in tolueen (110 ml) in een 5 kolf bevestigd aan een Dean-Stark-val en refluxkoeler werd verwarmd tot reflux. Na 40 uur was de reactie voltooid volgens infrarood spectrale analyse en massa spectrale analyse. De tolueen werd verwijderd via destillatie door de Dean-Stark-zijarm, het residu werd opgelost in methanol 10 (100 ml) en ongeveer 1/2 van het ruwe imine (ongeveer 10 mmol, 50 ml methanoloplossing) werd verdund met metha-I nol (20 ml) en 1,2-dimethoxyethaan (20 ml). De oplossing werd vervolgens behandeld met kaliumcarbonaat (2,76 g, 20 mmol) en tosylmethylisocyanide (TOSMIC, 2,93 g, 15 15 mmol) en werd 3 uur verwarmd tot reflux. Na af koelen tot kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, en werd het residu opgelost in methyleenchlo-ride en werd gewassen met pekel. De pekellaag werd geëxtraheerd met methyleenchloride en de gecombineerde organi-20 sche lagen werden gedroogd (MgSO«) , weren gefiltreerd, en werden onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silicagelchromatografie met ethylacetaat-hexanen-methanol (80:20:0 tot 76:19:5) en leverde 1,4 g (56% opbrengst) van de titelverbinding; diagnostische 13C NMR-25 signalen (100 MHz, CDC13) δ 160,039, 150,161, 141,009, 137,240, 130,839, 129,179, 127,287, 121,597, 115,106, 55,801; MS (AP/CI) 252,4 (M+H)+.
Bereiding 81 30 4-(1-(4-(Benzyloxy)fenyl)-lH-imidazool-5-yl)pyridine
De titelverbinding werd bereid met de werkwijze beschreven voor Bereiding 80, waarbij 4-methoxyaniline werd vervangen door 4-benzyloxyaniline, en leverde 4-(1-(4-(benzyloxy)fenyl)-lH-imidazool-5-yl)pyridine in 54% op-35 brengst; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CDCI3) δ 159,195, 150,132, 141,001, 137,263, 136,403, 130,892, 120 130,735, 129,389, 128,932, 128,521, 127,751, 127,317, 121, 627, 116,078, 70, 637; MS (AP/CI) 328,4 (M+H)\
Bereiding 82 5 4-(1-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-lH-imidazool-5-yl)pyridine
Een oplossing van diisopropylamine (0,51 ml, 3.6 inmol) in tetrahydrofuran (12 ml) bij -20°C werd behandeld met n-butyllithium (2,5 M in hexanen, 1,45 ml, 3.6 inmol) en de oplossing werd 10 minuten geroerd. Een op- 10 lossing van Bereiding 80 (4-(1-(4-(methoxyfenyl)-lH-imi- dazool-5-yl)pyridine, 730 mg, 2,9 mmol) in tetrahydrofuran werd toegevoegd en de oplossing werd donker oranje. De op- j lossing werd 30 minuten geroerd terwijl men de temperatuur liet stijgen tot 0°C. Na afkoelen tot -20°C werd methyljo- 15 dide (0,54 ml, 8;*7 mmol) in tetrahydrofuran (12 ml) toege voegd en werd de oplossing 30 min bij -20°C en 2 uur bij 23°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, het residu werd verdund met pekel en werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd vervolgens 20 gedroogd (MgS04) , werd gefiltreerd, en werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silicagel-chromatografie met gebruik van ethylacetaat-hexanen-methanol (63:32:5 tot 72:18:10) en leverde 555 mg (72% opbrengst) van de titelverbinding; diagnostische 13C NMR-25 signalen (100 MHz, CDC13) δ 160,144, 150,034, 149,197, 137,749, 131,265, 129,463, 128,985, 128,828, 120,849, 115,233, 55,78, 14,203; MS (AP/CI) 266,4 (M+H)\
Bereiding 83 30 4-(2-Ethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazool-5-yl)pyridine
De titelverbinding werd bereid met de werkwijze beschreven voor Bereiding 82 waarbij ethyljodide werd gebruikt in plaats van methyljodide en leverde 83% opbrengst van 4-(2-ethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazool-5- 35 yl)pyridine; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CD-
Cl3) δ 160, 144, 150,147, 149, 990, 137,786, 129,239, ! 121 129,037, 128,992, 121,597, 120,909, 115,181, 55,771, 21,097, 12,34.8; MS (AP/CI) 280,5 (M+H) + .
Bereiding 84 5 4-(5-(Pyridine-4-yl)-lH-imidazool-l-yl)fenol
Een oplossing van Bereiding 81 (4-(1-(4-(benzyloxy)- fenyl)-lH-imidazool-5-yl)pyridine, 2 g, 6,1 mmol) en anis-ool (13 ml, 122 mmol) in trifluorazijnzuur (50 ml) werd 24 uur verwarmd tot 75 °C. Het oplosmiddel werd onder vacuüm 10 verwijderd en het residu werd gezuiverd via silicagelchro-matografie met chloroform-methanol-ammoniumhydroxide (94:5:1) en leverde 1,27 g (88%) van de titelverbinding; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CDCI3) δ 158,402, 149, 145, 141,061, 138,018,. 120, 600, 129, 822, 127,482, 15 127,370, 121,933, 116,497; MS (AP/CI) 238,3 (M+H)\
Bereiding 85 4-(2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-ΙΗ-imidazool-l-yl)fenol
Een oplossing van boortribromide (1 M in methyleen-20 chloride, 2,1 ml, 2,1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van Bereiding 82 (4-(1-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-lH-imidazool-5-yl)pyridine, 220 mg, 0,83 mmol) in methyleenchloride (5 ml) bij 0°C. Na 24 uur roeren bij 23°C werd een waterige natriumhydroxideoplossing (1 N, 25 15 ml) toegevoegd en werd het mengsel 1 uur bij 23°C ge roerd. De pH werd ingesteld op 7 door de toevoeging van waterig chloorwaterstofzuur (1 N) , het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride/isopropanol (4:1, 3x 30 ml), de gecombineerde organische lagen werden gedroogd 30 (MgS04) , werden gefiltreerd, en werden onder vacuüm gecon centreerd. Het residu werd gezuiverd met silicagelchroma-tografie met gebruik van chloroform-methanol (20:1 tot 10:1) en leverde 150 mg (72%) opbrengst van de titelverbinding; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CDCI3) δ 35 159,337, 149,548, 149,302, 138,302, 131,131, 128,760, 128,170, 127,310, 121,163, 117,237, 13,881; MS (AP/CI) ' 252, 4 (M+H)+.
122
Bereiding 86 4-(2-Ethyl-5-(pyridine-4-yl)-lH-imidazool-l-yl)fenol
De titelverbinding werd bereid met gebruik van Berei-5 ding 4 als het uitgangsmateriaal en de werkwijze voor Bereiding 85. Dit gaf 4-(2-ethyl-5-(pyridine-4-yl)-lH-imida-zool-l-yl)fenol in 70% opbrengst; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CD30D/CDC13) δ 158,574, 149,182, 149,002, 138,511, 130,877, 128,895, 128,200, 127,340,
10 121,253, 116,692, 20,656, 12,020; MS (AP/CI) 266,4 (M+H)+. I
Voorbeeld 82 2-((4-(5-(Pyridine-4-yl)-ΙΗ-imidazool-l-yl)fenoxy)methyl)-chinoline 15 Een mengsel van Bereiding 84 (4-(5-pyridine-4-yl)-1H- imidazool-l-yl)fenol, (95 mg, 0,4 mmol), 2-chloormethyl-chinoline-hydrochloride (128 mg, 0,6 mmol) en cesiumcarbo-naat (391 mg, 1,2 mmol) in dimethylsulfoxide (2 ml) werd 24 uur bij 23°C geroerd. Het mengsel werd verdund met 20 ethylacetaat/n-butanol (100 ml/5 ml), werd gewassen met water en vervolgens pekel, en de organische laag werd gedroogd (MgSCU), werd gefiltreerd en werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silicagelchro-matografie met gebruik van chloroform/methanol (50:1) en 25 leverde 150 mg (99% opbrengst) van de titelverbinding; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CDCI3) δ 158, 940, 157,116, 149,990, 147,836, 141,054, 137,405, 130,989, 130,204, 129,650, 129,239, 127,953, 127,871, 127,392, 127,011, 121,627, 119,324, 116,198, 71,990; MS (AP/CI) 30 379, 4 (M+H)+.
Voorbeeld 83 j 2-((4-(2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-ΙΗ-imidazool-l-yl)fe- i noxy)methyl)chinoline ! 35 De titelverbinding werd bereid met gebruik van Berei- ! ding 85 en de werkwijze beschreven in Voorbeeld 82; 88% opbrengst; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CDCI3) j i 123 δ 159,060, 157,078, 150,004, 147,836, 137,689, 137,397, 130,204, 129,934, 129,239, 128,962, 127,968, 127,871, 127,385, 127,011, 120,886, 119,354, 116,273, 71,974, 14,225; MS (AP/CI) 393,49 (M+H)+.
5
Voorbeeld 84 2-((4-(2-Ethyl-5-(pyridine-4-yl)-lH-imidazool-l-yl)fe-noxy)methyl)chinoline
De titelverbinding werd bereid met gebruik van Berei-10 ding 86 en de werkwijze beschreven in Voorbeeld 82; 92% opbrengst; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CDCI3) 6 159,090, 157,078, 150,147, 149,930, 137,836, 137,734, 137,405, 130,211, 129,680, 129,232, 129,127, 128,970, 127,968, 127,886, 127,392, 127,018, 120,961, 119,354, 15 116,243, 71,968, 21,090, 12,333; MS (AP/CI) 407,5 (M+H)\
Bereiding 87 N-(4-Methoxyfenyl)isonicotinamide
Een oplossing van p-anisidine (2,46 g, 20 mmol) en 20 triethylamine (13,9 ml, 100 mmol) in ethylacetaat (200 ml) werd behandeld met isonicotinezuur (2,46 g, 20 mmol) gevolgd door 1-propaanfosfonzuur cyclisch anhydride (50% in ethylacetaat, 15,1 ml, 24 mmol). Na 4 uur roeren bij 23°C, werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat, werd ge-25 wassen met water en met pekel, en de organische laag werd gedroogd (MgS04), werd gefiltreerd, en werd onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met silicagelchromatografie met chloroform-methanol (40:1) gaf 4 g (88% opbrengst) van de titelverbinding; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, 30 CDCI3) δ 164,825, 157,213, 149,758, 143,349, 130,989, 123,085, 122,068, 55,285; MS (AP/CI) 229,3 (M+H)+.
Bereiding 88 4-(1-(4-Methoxyfenyl)-lH-imidazool-2-yl)pyridine 35 Bereiding 87 (N-(4-methoxyfenyl)isonicotinamide, 1 g, 4,39 mmol) werd opgelost in fosforoxychloride (POCI3) (5 ml) en vervolgens werd fosforpentachloride (913 mg, « 124 4,39 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur verwarmd tot 120°C. De POCI3 werd onder vacuüm verwijderd, aminoaceet-aldehyddimethylacetaal (9,5 ml, 87,8 mmol) en isopropanol (10 ml) werden toegevoegd, en het mengsel werd ongeveer 16 5 uur bij 23°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en geconcentreerd chloorwaterstofzuur (36,5%, 25 ml) in isopropanol (15 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 24 uur verwarmd tot 90°C. Na afkoelen tot 23°C werden waterig natriumhydroxide (IN) en waterig 10 natriumbicarbonaat toegevoegd om pH = 8 te verkrijgen. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride, werd gedroogd (MgS04), en werd gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met silicagelchroma-tografie met ethylacetaat/hexanen/methanol (80:20:0 tot 15 76:19:5) en leverde 811 mg (74% opbrengst) van de titel- verbinding; diagnostische 13C NMR-signalen (100 MHz, CDCI3) δ 160,069, 149,952, 144,142, 137,853, 131,004, 129,882, 127,414, 124,977, 122,195, 115,114, 55,808; MS (AP/CI) 252,4 (M+H)\ 20
Bereiding 89 4-(2-(Pyridine-4-yl)-lH-imidazool-l-yl)fenol
De titelverbinding werd bereid met de werkwijze geschetst in Bereiding 85 met vervanging van Bereiding 82 25 door Bereiding 88; 86% opbrengst; diagnostische 13C NMR- signalen (100 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 158,372, 149,145, 143,641, 138,257, 129,232, 128,935, 127,347, 125,418, 122,666, 116,505; MS (AP/CI) 238,4 (M+H)+.
30 Voorbeeld 85 2-((4-(2-(Pyridine-4-yl)-ΙΗ-imidazool-l-yl)fenoxy)methyl)-chinoline
De titelverbinding werd bereid met de werkwijze geschetst in Voorbeeld 82 met de vervanging van Bereiding 84 35 door Bereiding 89; 98% opbrengst; diagnostische 13C NMR- j signalen (100 MHz, CDCI3) δ 158,948, 157,108, 149,847, 147,814, 137,868, 137,420, 131,445, 130,226, 129,942, 125 127,968, 127,871, 127,534, 127,026, 124,954, 122,247, 119,339, 116,190, 71,968; MS (AP/CI) 379,4 (M+H)+.
De hierin beschreven uitvinding waarvoor rechten wor-5 den gevraagd, dient niet te worden beperkt in bescher-mingsomvang door de hierin beschreven specifieke uitvoeringsvormen, omdat deze uitvoeringsvormen zijn bedoeld als illustraties van diverse aspecten van de uitvinding. Het is de bedoeling dat alle equivalente uitvoeringsvormen 10 zijn bedoeld binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding vallen. Inderdaad zullen diverse modificaties van de uitvinding behalve die hierin getoond en beschreven duidelijk worden voor de vakman uit de voorgaande beschrijving. Het is de bedoeling dat dergelijke modificaties ook binnen 15 de beschermingsomvang van de bijgevoegde conclusie vallen.
f030863
Claims (20)
1. Verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, Θ, 5 1 waarin Z II T (R,)p Y\Y^Y^Y 10 is; R1 elk onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot Ce alkyl, C2 tot Cs alkenyl, C2 tot Ce alkynyl, Ci tot Ce al-15 koxy, Ci tot Ce halogeenalkyl, C3 tot Ce cycloalkyl, C3 tot Ce cycloalkyl-Ci tot Ce alkyl, 4- tot 7-ledige heterocyclo-alkyl, Ci tot Ce alkylthio, -NR3R3, -0-CF3-, -S(0)n-R3, C(0)-NR3R3, en Ci tot Ce alkyl gesubstitueerd met een hete-roatoom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een 20 groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel en waar- 1930863 bij het heteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substituent gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, en Ci tot Cs halogeenalkyl; 5 elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep be staande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot Ce halogeenalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl; R2 wordt gekozen uit een groep bestaande uit water-10 stof, Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 halo geenalkyl en C3 tot C8 cycloalkyl; HET1 wordt gekozen uit een groep bestaande uit een mo-nocyclische heteroaryl en een bicyclische heteroaryl, 15 waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met ten minste één R4; R4 wordt gekozen uit een groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot 20 C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 alkylthiol en Ci tot C8 alkyl gesubstitueerd met een substituent gekozen uit een groep bestaande uit -OR8, -NR8R8, en -SR8, waarin R8 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof en Ci tot C8 alkyl;
25 HET2 een monocyclische of bicyclische heteroaryl is, waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met ten minste één R5, met dien verstande dat HET2 niet tetrazool is; R5 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande 30 uit halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 alkylthio, -NR7R7 en Ci tot C8 halogeenalkyl; B1 en B2 aangrenzende atomen zijn in Het1 die onafhan-35 kelijk worden gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof; , binding j een covalente binding tussen Z en B2 is; binding k een covalente binding in HET1 tussen B1 en B2 is; X en X1 elk onafhankelijk worden gekozen uit een groep bestaande uit zuurstof, zwavel, C (1*2)2 en NR2; met dien 5 verstande dat ten minste één van X of X1 koolstof is; Y wordt gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof, met dien verstande dat als Y koolstof is, deze is gesubstitueerd met R1 2 3; waarin elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit een 10 groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, Ci tot C8 cycloalkyl, Ci tot C8 alkylthio, Ci tot C8 halogeenalkyl, -NR7R7, -0-CF3, -S(0)m-R7, en C(0)-NR7R7, Ci tot C8 alkyl gesubstitueerd met een heteroa-15 toom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel en waarbij het heteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substi-tuent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot 20 C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, en Ci tot C8 halogeenalkyl; waarin elke R7 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en Ci~C8 alkyl; p 1, 2 of 3 is; n 0, 1 of 2 is; en m 0, 1 of 2 is. 25
2-Methyl-l-{4-pyridine-4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylme-thoxy)fenyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol; 5 2-Methyl-l-{4-pyridine-4-yl-5-[4-(chinoline-2-ylme- thoxy)fenyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol; (R) -l-{4-Pyridine-4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol; (S) —1—{4 — Pyxidine—4—yl — 3—[4-(chinoline-2-ylmethoxy)-10 fenyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol; 2-[4-(2-Isopropyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline; 2-[4-(2-Isobutyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline; 15 2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe noxymethyl] [1.8]naftyridine; 2—{2—[4-(4-Pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenyl]-ethyl}chinoline; 2 —{2—[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)-20 fenyl]ethyl]chinoline; 2-{4-[4-(2-Chloorpyridine-4-yl)-lH-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl }chinoline; 2—{4—[4-(2-Chloorpyridine-4-yl)-1-methyl-lH-pyrazool- 3-yl]fenoxymethyl)chinoline; 25 2-{4-[l-Methyl-4-(2-methylpyridine-4-yl)-lH-pyrazool- 3-yl]fenoxymethyl)chinoline; Dimethyl(4-{l-methyl-3-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)-fenyl]-lH-pyrazool-4-yl)pyridine-2-yl)amine; 2-[4-(5-Pyridine-4-ylpyrazool-l-yl)fenoxymethyl]-30 chinoline; 2-[4-(3-Methyl-5-pyridine-4-ylpyrazool-l-yl)fenoxymethyl] chinoline; 2-[2-Chloor-4-(4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline; 35 2-[2-Chloor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool- 3-yl)fenoxymethyl]chinoline; 2- [4-(4-Pyridine-4-yl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)fenoxy-methyl]chinoline; 2-[4-(5-Pyridine-4-yl-[1,2,4]triazool-l-yl)fenoxy-methyl]chinoline; 5 2- [4-(3-Methyl-5-pyridine-4-yl-[1,2,4]triazool-l-yl)- fenoxymethyl]chinoline; 2-[4-(2-Pyridine-4-yl-2H-[1,2,4]triazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline; 2- [4-(5-Methyl-2-pyridine-4-yl-2H-[1,2,4]triazool-3-10 yl)fenoxymethyl]chinoline;
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin HET1 een 5-ledige heterocyclische aromatische ring is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin HET1 wordt 30 gekozen uit een groep bestaande uit pyrazool, isoxazool, triazool, oxazool, thiazool en imidazool. Verbinding volgens conclusie 1, waarin HET2 wordt 2 gekozen uit een groep bestaande uit 4-pyridyl, 4- 3 35 pyridazine en isoxazool.
4-Methoxy-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool- 3-yl)fenoxymethyl]chinoline; Dimethyl-{2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3—yl)fenoxymethyl]chinoline-4-yl}-amine; 25 2-[4-(1-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)ben- zyloxy]chinoline-dibarnsteenzuur; 2-((4-(5-(Pyridine-4-yl)oxazool-4-yl)fenoxy)methyl)-chinoline; 2-((4- (2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)oxazool-4-yl)fe-30 noxy)methyl)chinoline; 2-((4-(3-Methyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-5-yl)-fenoxy)methyl)chinoline; 2-((4-(1,3-Dimethyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-5-yl)fenoxy)methyl)chinoline; 35 2-((4-(1,5-Dimethyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-3- yl)fenoxy)methyl)chinoline; 2-(1-(4-(l-Methyl-4-(pyridine-4-yl)-lH-pyrazool-3-yl)fenoxy)ethyl)chinoline; 2-((4-(5-(Pyridine-4-yl)-1,2,3-triazool-4-yl)fenoxy) methyl) chinoline; 5 2-((4-(2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-2H-1,2,3-triazool- j 4-yl)fenoxy)methyl)chinoline; 2-((4-(3-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-3H-1,2,3-triazool- 4-yl)fenoxy)methyl)chinoline; 2- ( (4-(1-(Pyridine-4-yl)-lH-imidazool-2-yl)fenoxy)- 10 methyl)chinoline; 2-((4-(5-(Pyridine-4-yl)-lH-imidazool-l-yl)fenoxy)-methyl)chinoline; 2-((4-(2-Methyl-5-(pyridine-4-yl)-lH-imidazool-l-yl)-fenoxy)methyl)chinoline; 15 2-((4-(2-Ethyl-5-(pyridine-4-yl)-lH-imidazool-l-yl)- fenoxy)methyl)chinoline; 2-((4-(2-(pyridine-4-yl)-ΙΗ-imidazool-l-yl)fenoxy)-methyl)chinoline; en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 20
4-Chloor-2-[4-(1-methy1-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-20 3-yl)fenoxymethyl]chinoline;
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin HET2 4-pyridyl is.
6-Fluor-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline-waterstofchloride; 25 2-[2-Fluor-4-(4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe noxymethyl] chinoline; 2-[2-Fluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline ; 2- [2,3-Difluor-4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyra-30 zool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline; 2-[3-Fluor-4-(4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline; 2-[4-(5-Pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fenoxymethyl]-chinoline; 35 2-[4-(l-Methyl-5-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fe noxymethyl] chinoline; 2-[4-(l-Methyl-3-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)fe-noxymethyl]chinoline;
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin de ver-5 binding wordt gekozen uit een groep bestaande uit: HET2V, HET2 ν Γ\ Χ^Ν kjL \N k/ \ 1(a) Kf) HET2 v HET2 v 'P? R4 Z^j "Λ(* i(b) i(g) R4 HET2 \ HET V-/ N^\ 1(0 1(h) HET2 v NN"N HET2 v kjTA Ν--Λ z j z R4 1(d) 10) HET2 \ V\ het2vn z.Xn 1(e) 1(j) and HET2 \ Yy* Z j n 1(k)
7-Chloor-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool- 3-yl)fenoxymethyl]chinoline-waterstofchloride;
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin de verbinding met formule I de volgende structuur heeft: 5 HET\ I kiT\N z j n' r4
8-Methoxy-2-[4-(l-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool- 3—yl)fenoxymethyl]chinoline; 2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] pyrido [1,2-a]pyrimidine-4-on; 15 2-[4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe noxymethyl] chinazoline; 2-[3-Fluor-4-(1-methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl]chinoline;
8. Verbinding volgens conclusie 1, waarin de verbinding met formule I de volgende structuur heeft: 5 jQ
9. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Y wordt gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof, 10 met dien verstande dat niet meer dan één Y stikstof is.
10. Verbinding volgens conclusie 1, waarin X1 koolstof is en X zuurstof is.
11. Verbinding volgens conclusie 1, waarin alle Y's koolstof zijn.
12. Verbinding met formule I of een farmaceutisch | zout daarvan, 20 Θ, waarin Z II T (r1)p \Λ/^ 5 is; R1 elk onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot Ce alkyl, C2 tot Ce alkenyl, C2 tot Ce alkynyl, Ci tot Ce al-koxy, Ci tot Ce halogeenalkyl, C3 tot Ce cycloalkyl, C3 tot 10 Ce cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, 4- tot 7-ledige heterocyclo- alkyl, Ci tot C8 alkyl thio, -NR3R3, -O-CF3-, -S(0)n-R3, | C(0)-NR3R3, en Ci tot C8 alkyl gesubstitueerd met een hete- roatoom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een j groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel en waar- ! 15 bij het heteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substituent gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, Ci tot Ce alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C2 tot Cs alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, en Ci tot C8 halogeenalkyl; elke R3 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep be-20 staande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C2 tot Ce alkenyl, C2 tot Ce alkynyl, Ci tot Ce halogeenalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl; R2 wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof en Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, C2 25 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 halogeenalkyl en C3 tot C8 cycloalkyl; HET1 wordt gekozen uit een groep bestaande uit een mo-nocyclische heteroaryl en een bicyclische heteroaryl, waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl even-30 tueel kunnen zijn gesubstitueerd met ten minste één R4; R4 een Ci tot C8 halogeenalkyl is; HET2 een monocyclische of bicyclische heteroaryl is, waarbij de monocyclische en bicyclische heteroaryl kunnen zijn gesubstitueerd met ten minste één R5; R5 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande 5 uit halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot Ce alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot CB alkoxy, C3 tot Ce cy- cloalkyl, C3 tot Cs cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 alkylthio, -NR7R7 en Ci tot C8 halogeenalkyl; B1 en B2 aangrenzende atomen zijn in Het1 die onafhan-10 kelijk worden gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof; binding j een covalente binding tussen Z en B2 is; binding k een binding in Het1 tussen B1 en B2 is; X en X1 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep 15 bestaande uit zuurstof, zwavel, C(R2)2 en NR2; met dien verstande dat ten minste één van X of X1 koolstof is; Y wordt gekozen uit een groep bestaande uit koolstof en stikstof, met dien verstande dat als Y koolstof is, deze is gesubstitueerd met R6; 20 waarin elke R6 onafhankelijk wordt gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, cyaan, Ci tot C8 alkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, Ci tot C8 alkoxy, Ci tot C8 cycloalkyl, C3 tot C8 cycloalkyl-Ci tot C8 alkyl, Ci tot C8 alkylthio, Cx tot C8 halogeenalkyl, 25 -NR7R7, -O-CF3, -S (O)m-R7, en C(0)-NR7R7, Ci tot C8 alkyl ge- ! substitueerd met een heteroatoom waarbij het heteroatoom wordt gekozen uit een groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel en waarbij het heteroatoom verder kan zijn gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep 30 bestaande uit waterstof, Ci tot C8 alkyl, C3 tot C8 cycloalkyl, C2 tot C8 alkenyl, C2 tot C8 alkynyl, en Ci tot C8 halogeenalkyl; waarin elke R7 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en Ci-C8 alkyl; p 1, 2 of 3 35 is; n 0, 1 of 2 is; en m 0, 1 of 2 is.
13. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding wordt gekozen uit een groep bestaande uit: 2- [-4-(4-Pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxyme-thyl]chinoline; 5 2- [4- (2-Methyl-4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fe- noxymethyl]chinoline; 2- [4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe-noxymethyl]chinoline; 2-[4-(2-Ethyl-4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fe-10 noxymethyl]chinoline; 2-[4-(l-Ethyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline; Dimethyl-(2-{4-pyridine-4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylme-thoxy)fenyl]pyrazool-l-yl}ethyl)amine; i
14. Verbinding volgens conclusie 12, waarin de verbinding wordt gekozen uit een groep bestaande uit: 2-{4-[-Pyridine-4-yl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2H-py-razool-3-yl]fenoxymethyl)chinoline; 25 2 —{4 —[-Pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluor-ethyl)-lH-py- razool-3-yl]fenoxymethyl}chinoline; 2-{3-Fluor-4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluor-ethyl) -lH-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl}chinoline; 2-{ 3-Fluor-4-[4-pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluor- 30 ethyl)-lH-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl}chinoxaline; 2-{4-[4-Pyridine-4-yl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-pyrazool-3-yl]fenoxymethyl}chinoxaline; en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
15. Werkwijze voor het vormen van de verbinding met formule I volgens conclusie 1, omvattende een stap van het laten reageren van een verbinding met formule IV O JL \J HET2 f ^R, rYV Y-V <»Y ix, Y IV met dimethoxymethyldimethylamine en hydrazine of gesubsti-5 tueerd hydrazine.
15 Dimethyl-(2-{4-pyridine-4-yl-5-[4-(chinoline-2-ylme- 1 thoxy)fenyl]pyrazool-l-yl}ethyl)amine; j 1-{4-Pyridine-4-yl-3-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fe- i nyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol; 1- {4-Pyridine-4-yl-5-[4-(chinoline-2-ylmethoxy)fe-20 nyl]pyrazool-l-yl}propaan-2-ol; 2- [4-(2-Isopropyl-4-pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)-fenoxymethyl]chinoline; 2-[4-(4-Pyridine-4-ylisoxazool-5-yl)fenoxymethyl]-chinoline; 25 2- [4-(5-Pyridine-4-ylpyrimidine-4-yl)fenoxymethyl]- chinoline; 2- [4-(2-Methyl-5-pyridine-4-ylpyrimidine-4-yl)fenoxymethyl] chinoline; 2- [4-(2-Methyl-6-pyridine-4-ylpyrazolo[1/5-a]pyrimi-30 dine-7-yl)fenoxymethyl]chinoline; 2- [4-(2-Methyl-6-pyridine-4-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-7-yl)fenoxymethyl]chinoline; 2-[4-(4-Pyridazine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxme-thyl]chinoline; 35 2- [4-(l-Methyl-4-pyridazine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe noxymethyl] chinoline; 2-[4-(2-Methyl-4-pyridazine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline; 2-[4-(4-Pyrimidine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxymethyl] chinoline; 5 2-[4-(4-Pyridazine-3-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxyme- thyl]chinoline; 2—{4 —[4-(3-Hethylisoxazool-5-yl)-2H-pyrazool-3-yl]-fenoxymethyl}chinoline; 2 —{4 —[2-Methyl-4-(3-methylisoxazool-5-yl)-2H-pyra-10 zool-3-yl]fenoxymethyl}chinoline; 2-{4-[l-Methyl-4-(3-methylisoxazool-5-yl)-lH-pyra-zool-3-yl]fenoxymethyl}chinoline; 2 —{4 —[2-Methyl-5-(3-methylisoxazool-5-yl)pyrimidine-4-yl]fenoxymethyl}chinoline; 15 2- [4-(2-Pyridine-4-yl-2H-pyrazool-3-yl)fenoxyme- thyl]chinoline; 2-[4-(3-Methyl-5-pyridine-4-yl[1,2,4]triazool-4-yl)-fenoxymethyl]chinoline; 2- [4-(l-Methyl-4-pyridine-4-yl-lH-pyrazool-3-yl)fe-20 noxymethyl]chinoxaline;
16. Werkwijze voor het vormen van de verbinding met Formule I volgens conclusie 1, omvattende een stap van het laten reageren van een verbinding met formule V 10 fHET2 J _ k HEjy V met een verbinding met formule VI üc"r° | Y Y 15 " waarin Q een hydroxyl of een halogenide is. i
17. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van psychotische aandoeningen, waanaandoeningen en drug-geinduceerde psychose; angstaandoeningen, bewegingsaandoe- 5 ningen, gemoedsaandoeningen, neurodegeneratieve aandoeningen, zwaarlijvigheid, en drugsverslaving, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I volgens de uitvinding conclusie 1 of conclusie 12, effectief bij het behandelen van de aandoening of kwaal. 10
18. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 12, voor het vervaardigen van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening, gekozen uit psychotische aandoeningen, waanaandoeningen en drug- 15 geïnduceerde psychose; angstaandoeningen, bewegingsaandoe-ningen, gemoedsaandoeningen, zwaarlijvigheid, en neurodegeneratieve aandoeningen.
19. Gebruik volgens conclusie 18, waarbij de aandoe-20 ning wordt gekozen uit de groep bestaande uit: dementie, ziekte van Alzheimer, multi-infarctdementie, alcoholische dementie of andere drug-gerelateerde dementie, dementie verbonden met intracraniale tumoren of cerebraal trauma, dementie verbonden met ziekte van Huntington of ziekte van 25 Parkinson, of AIDS-gerelateerde dementie; delirium; amne-sische aandoening; posttraumatische stressaandoening; mentale achterlijkheid; een leeraandoening, bijvoorbeeld leesaandoening, wiskundeaandoening, of een aandoening van geschreven uitdrukking; aandachttekort/hyper- 30 activiteitaandoening; leeftijd-gerelateerde cognitieve afname, majeure depressieve episode van het milde, matige of ernstige type; een manische of gemengde gemoedsepisode; een hypomanische gemoedsepisode; een depressieve episode met atypische kenmerken; een depressieve episode met me-35 lancholieke kenmerken; een depressieve episode met catato-ne kenmerken; een gemoedsepisode met postpartumbegin; depressie na beroerte; majeure depressieve aandoening; dysthymische aandoening; mineure depressieve aandoening; premenstruale dysforische aandoening; postpsychotische depressieve aandoening van schizofrenie; een majeure depressieve aandoening bovenop een psychotische aandoening om-5 vattende een waanaandoening of schizofrenie; een bipolaire aandoening omvattende bipolaire I aandoening, bipolaire II aandoening, cyclothymische aandoening, ziekte van Park-inson, ziekte van Huntington; dementie, ziekte van Alzhei-mer, multi-infarctdementie, AIDS-gerelateerde dementie, 10 Fronto temperal Dementia; neurodegeneratie verbonden met cerebraal trauma; neurodegeneratie verbonden met beroerte; neurodegeneratie verbonden met cerebraal infarct; hypogly-cemie-geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie verbonden met epileptische aanvallen; neurodegeneratie ver-15 bonden met neurotoxinevergiftiging; multi-systeematrofie, paranoïde, gedesorganiseerde, catatone, ongedifferentieerde of rest-type; schizofreniforme aandoening; schizoaffec-tieve aandoening van het waan-type of het depressieve type; waanaandoening; substantie-geïnduceerde psychotische 20 aandoening; psychose geïnduceerd door alcohol, amfetamine, cannabis, cocaïne, hallucinogenen, zwaarlijvigheid, inha-latiemiddelen, opioïden, of fencyclidine; persoonlijk-heidsaandoening van het paranoïde type; en persoonlijk-heidsaandoening van het schizoïde type. 25
20. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 12, voor het vervaardigen van een geneesmiddel voor het behandelen van psychotische aandoeningen, waanaandoeningen en drug-geïnduceerde psychose; angstaan-30 doeningen, bewegingsaandoeningen, gemoedsaandoeningen, neurodegeneratieve aandoeningen, zwaarlijvigheid, en drugsverslaving. 1 0 3 08 63 -
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64205805P | 2005-01-07 | 2005-01-07 | |
US64205805 | 2005-01-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1030863A1 NL1030863A1 (nl) | 2006-07-10 |
NL1030863C2 true NL1030863C2 (nl) | 2006-12-28 |
Family
ID=36589327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1030863A NL1030863C2 (nl) | 2005-01-07 | 2006-01-06 | Heteroaromatische chinolineverbindingen. |
Country Status (44)
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070093515A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-04-26 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
AR056876A1 (es) * | 2005-10-21 | 2007-10-31 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares |
NL2000397C2 (nl) * | 2006-01-05 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren. |
CA2643066A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole compounds |
US20090176829A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-07-09 | Pfizer Inc | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors |
AR061793A1 (es) | 2006-07-05 | 2008-09-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica |
US20080090834A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-04-17 | Pfizer Inc | Selective azole pde10a inhibitor compounds |
US7786139B2 (en) * | 2006-11-21 | 2010-08-31 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
EP2125786B1 (en) * | 2006-12-21 | 2011-03-16 | Pfizer Products Inc. | Succinate salt of 2-((4-(1-methyl-4-(pyridin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl) phenoxy)methyl)quinoline |
EA201000113A1 (ru) * | 2007-08-01 | 2010-08-30 | Пфайзер Инк. | Пиразольные соединения |
RU2506260C2 (ru) * | 2008-06-25 | 2014-02-10 | Энвиво Фармасьютикалз, Инк. | 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения |
EP2297133B1 (en) * | 2008-06-25 | 2017-09-13 | Forum Pharmaceuticals Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
EP2393360B1 (en) | 2009-02-05 | 2015-11-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyridazinone compounds |
EP2400991A1 (en) | 2009-02-24 | 2012-01-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Radiolabelled pde10 ligands |
CA2757415C (en) | 2009-04-02 | 2018-02-06 | Merck Patent Gmbh | Autotaxin inhibitors |
WO2010128995A1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Phenoxymethyl heterocyclic compounds |
EP2308866A1 (de) * | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
JP5778164B2 (ja) | 2009-10-30 | 2015-09-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプJanssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 放射標識pde10リガンド |
CN102770435B (zh) * | 2010-02-26 | 2015-11-25 | 田边三菱制药株式会社 | 吡唑并嘧啶类化合物及其作为pde10抑制剂的用途 |
KR101713453B1 (ko) | 2010-03-12 | 2017-03-07 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
CN103038229B (zh) * | 2010-05-26 | 2016-05-11 | 桑诺维恩药品公司 | 杂芳基化合物及其使用方法 |
PE20130346A1 (es) | 2010-06-24 | 2013-03-30 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos heterociclicos fusionados |
JP5760085B2 (ja) | 2010-08-04 | 2015-08-05 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
US8883788B2 (en) | 2010-08-04 | 2014-11-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic ring compound |
EP2604597B1 (en) | 2010-08-10 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof inhibitor of phosphodiesterase 10a |
US20120214842A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Exonhit Therapeutics Sa | Methods for treating diseases of the retina |
CN103476757A (zh) | 2011-02-18 | 2013-12-25 | 阿勒根公司 | 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物 |
JP5543039B2 (ja) | 2011-02-23 | 2014-07-09 | ファイザー・インク | 神経障害治療のためのイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン |
JP5640162B2 (ja) | 2011-03-14 | 2014-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター |
US9029388B2 (en) | 2011-03-16 | 2015-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed heterocyclic compound |
JP2014122161A (ja) * | 2011-03-31 | 2014-07-03 | Astellas Pharma Inc | ピラゾール化合物 |
JP2014516074A (ja) | 2011-06-07 | 2014-07-07 | ファイザー・インク | ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物ならびにそのPDE2阻害剤および/またはCYP3A4阻害剤としての使用 |
WO2013012844A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
JP6054869B2 (ja) | 2011-07-29 | 2016-12-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
HUE028451T2 (en) | 2011-08-25 | 2016-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Pyrimidine PDE10 inhibitors |
WO2013045607A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | H. Lundbeck A/S | Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors |
CN103159738B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-09-07 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用 |
US9138494B2 (en) * | 2011-12-23 | 2015-09-22 | Abbvie Inc. | Radiolabeled PDE10A ligands |
WO2013134226A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production |
EP2822941B1 (en) | 2012-03-06 | 2017-05-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzodioxanes in combination with statins for inhibiting leukotriene production |
WO2013163159A2 (en) * | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Board Of Trustees Of Northern Illinois University | Design and synthesis of novel inhibitors of isoprenoid biosynthesis |
EP2885285B1 (en) | 2012-07-17 | 2016-10-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrazole drivatives which inhibit leukotriene production |
WO2014071044A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Allergan, Inc. | Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a) |
US9790203B2 (en) | 2012-11-26 | 2017-10-17 | Abbvie Inc. | Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
CN105189493B (zh) | 2013-02-27 | 2017-04-12 | 持田制药株式会社 | 新型吡唑衍生物 |
CN105209462A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-30 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 磷酸二酯酶10a型的新型抑制剂化合物 |
JPWO2014142322A1 (ja) | 2013-03-15 | 2017-02-16 | 第一三共株式会社 | ベンゾチオフェン誘導体 |
US10039764B2 (en) * | 2013-07-12 | 2018-08-07 | University Of South Alabama | Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression |
WO2015009611A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of leukotriene production |
EP3022193B1 (en) | 2013-07-15 | 2017-04-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of leukotriene production |
US9200016B2 (en) | 2013-12-05 | 2015-12-01 | Allergan, Inc. | Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A) |
CN105793252B (zh) | 2013-12-13 | 2018-01-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 |
NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
JP2018513153A (ja) | 2015-04-24 | 2018-05-24 | オメロス コーポレーション | Pde10インヒビターならびに関連する組成物および方法 |
WO2017079678A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
US20210379061A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-12-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Balipodect for treating or preventing autism spectrum disorders |
TW202031250A (zh) | 2018-11-06 | 2020-09-01 | 丹麥商H 朗德貝克公司 | 用於治療負性症狀和認知損傷之pde10a抑制劑 |
CN109384766B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-02-09 | 广东环境保护工程职业学院 | 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
CN109627232B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-02-09 | 广东环境保护工程职业学院 | 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
US11976052B2 (en) | 2019-01-11 | 2024-05-07 | Naegis Pharmaceuticals Inc. | Leukotriene synthesis inhibitors |
GB202002926D0 (en) | 2020-02-28 | 2020-04-15 | Benevolentai Tech Limited | Compositions and uses thereof |
US11691971B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-07-04 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022006456A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022006457A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
US11958861B2 (en) | 2021-02-25 | 2024-04-16 | Incyte Corporation | Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors |
GB202110990D0 (en) * | 2021-07-30 | 2021-09-15 | Benevolentai Cambridge Ltd | Organic compound and their uses |
AU2022376563A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-12-07 | Alkahest, Inc. | Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases |
CN113956436B (zh) * | 2021-11-09 | 2023-05-30 | 万华化学(宁波)有限公司 | 一种浅色且存储过程中色号稳定的二苯基甲烷二异氰酸酯组合物 |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA962021A (en) * | 1970-05-21 | 1975-02-04 | Robert W. Gore | Porous products and process therefor |
US4340480A (en) * | 1978-05-15 | 1982-07-20 | Pall Corporation | Process for preparing liquophilic polyamide membrane filter media and product |
US4876346A (en) | 1985-05-02 | 1989-10-24 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds |
US4681940A (en) | 1985-11-19 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles |
US5627079A (en) * | 1989-03-27 | 1997-05-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Refunctionalized oxyfluorinated surfaces |
US5270193A (en) * | 1989-10-27 | 1993-12-14 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Immobilization of biomolecules on perfluorocarbon surfaces |
EP0456939B1 (en) * | 1990-05-18 | 1995-02-22 | Japan Gore-Tex, Inc. | Hydrophilic porous fluoropolymer membrane |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
GB9202633D0 (en) * | 1992-02-07 | 1992-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic derivatives |
US5500427A (en) | 1992-09-14 | 1996-03-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds and their use |
DE4238389A1 (de) * | 1992-11-13 | 1994-05-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Durchführung immundiagnostischer Nachweise |
US5614099A (en) * | 1994-12-22 | 1997-03-25 | Nitto Denko Corporation | Highly permeable composite reverse osmosis membrane, method of producing the same, and method of using the same |
US6207369B1 (en) * | 1995-03-10 | 2001-03-27 | Meso Scale Technologies, Llc | Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing |
US5843789A (en) * | 1995-05-16 | 1998-12-01 | Neomecs Incorporated | Method of analysis of genomic biopolymer and porous materials for genomic analyses |
AU6854696A (en) * | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Improved cell encapsulation device |
US5914182A (en) * | 1996-06-03 | 1999-06-22 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates |
US5843958A (en) | 1996-11-27 | 1998-12-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors |
US6342292B1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-01-29 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Organic thin film and process for producing the same |
US6451396B1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-17 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Flexure endurant composite elastomer compositions |
US6780582B1 (en) * | 1998-07-14 | 2004-08-24 | Zyomyx, Inc. | Arrays of protein-capture agents and methods of use thereof |
US6750023B2 (en) * | 1999-09-02 | 2004-06-15 | Corning Incorporated | Porous inorganic substrate for high-density arrays |
US6994972B2 (en) * | 1999-09-02 | 2006-02-07 | Corning Incorporated | Porous substrates for DNA arrays |
US6790613B1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-09-14 | Amersham Biosciences Ab | Method of preparing an oligonucleotide array |
JP2001226650A (ja) * | 2000-02-16 | 2001-08-21 | Nitto Denko Corp | 放射線硬化型熱剥離性粘着シート、及びこれを用いた切断片の製造方法 |
WO2002002585A2 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Cuno, Inc. | Low fluorescence nylon/glass composites for microdiagnostics |
US20030219816A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-11-27 | Keith Solomon | Composite microarray slides |
BR0106975A (pt) * | 2000-07-06 | 2004-08-10 | Cuno Inc | Método de fabricação de um substrato cellular e substrato celular |
TW513485B (en) * | 2000-07-10 | 2002-12-11 | Ind Tech Res Inst | On-spot hydrophilic enhanced slide and preparation thereof |
US6977155B2 (en) * | 2000-08-10 | 2005-12-20 | Corning Incorporated | Arrays of biological membranes and methods and use thereof |
EP1184349A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-06 | A.S.B.L. Facultes Universitaires Notre-Dame De La Paix | Method for obtaining a surface activation of a solid support for building biochips microarrays |
JP2002153272A (ja) * | 2000-11-24 | 2002-05-28 | Inst Of Physical & Chemical Res | 生体分子マイクロアレイ |
US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
US20030032579A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-02-13 | Pfizer Inc. | Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors |
DE10130151A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Neue Verwendung für PDE 10A-Inhibitoren |
US6844028B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-01-18 | Accelr8 Technology Corporation | Functional surface coating |
US7054862B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-30 | International Business Machines Corporation | Method and system for long-term update and edit control in a database system |
FR2826957B1 (fr) * | 2001-07-09 | 2005-09-30 | Centre Nat Rech Scient | Procede de fonctionnalisation de supports solides, supports solides fonctionnalises et leurs utilisations |
WO2003014115A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-substituted pyrrolo (2.1-a) isoquinoline derivatives |
US20030068621A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Jonathan Briggs | Method and device for producing oligonucleotide arrays |
JP3884995B2 (ja) * | 2002-05-29 | 2007-02-21 | 日東電工株式会社 | 皮膚貼着用粘着シート |
US7332273B2 (en) * | 2002-06-20 | 2008-02-19 | Affymetrix, Inc. | Antireflective coatings for high-resolution photolithographic synthesis of DNA arrays |
AU2003244080A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphodiesterase inhibitor |
JP2004072743A (ja) * | 2002-08-05 | 2004-03-04 | Oce Technol Bv | 印刷システムにおける色の表現方法 |
US20030036085A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-02-20 | Salinaro Richard F | Membranes |
US20040043508A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-04 | Frutos Anthony G. | Polymer-coated substrates for binding biological molecules |
US20040081886A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-04-29 | David Zuckerbrod | Separator for electrochemical devices |
US20040137608A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-07-15 | Aaron Garzon | Chemical microarrays and method for constructing same |
KR100994566B1 (ko) * | 2003-01-20 | 2010-11-15 | 삼성전자주식회사 | 고정화 영역을 갖는 포토레지스트 막을 포함하는 어레이장치 및 이를 이용한 표적 물질 검출방법 |
US20040152081A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Leproust Eric M. | Viscosity control during polynucleotide synthesis |
JP4098159B2 (ja) * | 2003-05-28 | 2008-06-11 | オリンパス株式会社 | アクチュエータ駆動装置 |
US6969726B2 (en) | 2003-06-03 | 2005-11-29 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
US20050064431A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Eastman Kodak Company | Biological microarray comprising polymer particles and method of use |
US20050079506A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-14 | Eastman Kodak Company | Filled, biological microarray and method for use |
US20050095602A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-05 | West Jason A. | Microfluidic integrated microarrays for biological detection |
CA2536168A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Angiotech International Ag | Intravascular devices and fibrosis-inducing agents |
US20060024347A1 (en) * | 2004-02-10 | 2006-02-02 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Bioactive peptide coatings |
US7323347B2 (en) * | 2004-05-27 | 2008-01-29 | Sensata Technologies, Inc. | Biosensor surface structures and methods |
US20090162286A1 (en) * | 2004-06-07 | 2009-06-25 | Pfizer Inc. | Phosphodiesterase 10 Inhibition as Treatment for Obesity-Related and Metabolic Syndrome-Related Conditions |
KR101159071B1 (ko) * | 2005-01-14 | 2012-06-26 | 삼성전자주식회사 | 신규한 히드로겔 공중합체, 상기 공중합체가 코팅되어있는 기판, 상기 공중합체를 이용하여 마이크로어레이를제조하는 방법 및 그에 의하여 제조된 마이크로어레이 |
-
2005
- 2005-12-22 RS RSP-2010/0345A patent/RS51385B/en unknown
- 2005-12-22 DE DE602005022115T patent/DE602005022115D1/de active Active
- 2005-12-22 WO PCT/IB2005/003937 patent/WO2006072828A2/en active Application Filing
- 2005-12-22 ES ES05824101T patent/ES2346674T3/es active Active
- 2005-12-22 CN CN201110287537.7A patent/CN102491969B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-22 AU AU2005323794A patent/AU2005323794B2/en not_active Ceased
- 2005-12-22 CN CNA2005800460856A patent/CN101098866A/zh active Pending
- 2005-12-22 JP JP2007549961A patent/JP4302762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-22 KR KR1020077015460A patent/KR100896380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 DK DK05824101.9T patent/DK1841757T3/da active
- 2005-12-22 SI SI200531080T patent/SI1841757T1/sl unknown
- 2005-12-22 BR BRPI0518508-4A patent/BRPI0518508A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-12-22 AP AP2007004043A patent/AP2362A/xx active
- 2005-12-22 ME MEP-2010-127A patent/ME01142B/me unknown
- 2005-12-22 PT PT05824101T patent/PT1841757E/pt unknown
- 2005-12-22 CA CA2592986A patent/CA2592986C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-22 NZ NZ555737A patent/NZ555737A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 EA EA200701252A patent/EA012211B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 AT AT05824101T patent/ATE472543T1/de active
- 2005-12-22 EP EP05824101A patent/EP1841757B1/en active Active
- 2005-12-22 MX MX2007008287A patent/MX2007008287A/es active IP Right Grant
- 2005-12-22 UA UAA200707663A patent/UA86283C2/uk unknown
- 2005-12-22 GE GEAP200510167A patent/GEP20094623B/en unknown
- 2005-12-22 PL PL05824101T patent/PL1841757T3/pl unknown
- 2005-12-30 MY MYPI20056277A patent/MY142052A/en unknown
-
2006
- 2006-01-05 AR ARP060100036A patent/AR052863A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-05 US US11/326,221 patent/US7429665B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-05 UY UY29324A patent/UY29324A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-05 GT GT200600002A patent/GT200600002A/es unknown
- 2006-01-05 HN HN2006000668A patent/HN2006000668A/es unknown
- 2006-01-06 TW TW095100682A patent/TWI312682B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-01-06 NL NL1030863A patent/NL1030863C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-01-06 SV SV2006002365A patent/SV2008002365A/es unknown
- 2006-01-06 PE PE2006000047A patent/PE20060873A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-07 NO NO20072918A patent/NO340476B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-06-11 IL IL183851A patent/IL183851A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-13 CR CR9180A patent/CR9180A/es unknown
- 2007-07-02 EG EGNA2007000687 patent/EG25993A/xx active
- 2007-07-02 CU CU20070156A patent/CU23780B7/es active IP Right Grant
- 2007-07-03 ZA ZA200705427A patent/ZA200705427B/xx unknown
- 2007-07-06 MA MA30049A patent/MA29140B1/fr unknown
- 2007-07-06 TN TNP2007000258A patent/TNSN07258A1/fr unknown
-
2008
- 2008-02-27 US US12/037,964 patent/US7825254B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-19 HK HK12107931.3A patent/HK1167263A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-19 HR HR20100461T patent/HRP20100461T1/hr unknown
- 2010-08-20 CY CY20101100771T patent/CY1110746T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL1030863C2 (nl) | Heteroaromatische chinolineverbindingen. | |
US20070155779A1 (en) | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors | |
US20090176829A1 (en) | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors | |
TWI469983B (zh) | 用於治療神經病症之咪唑並[5,1-f][1,2,4]三類 | |
US20100222353A1 (en) | Aminophthalazine derivative compounds | |
WO2008020302A2 (en) | Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors | |
CA2654394A1 (en) | Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors | |
JP5518902B2 (ja) | ヘテロアリール置換ピリダジノン誘導体 | |
JP2017501135A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
HUE031831T2 (en) | New pyrimidine derivatives having phosphodiesterase 10 inhibitory activity | |
AU2022284001A1 (en) | Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment | |
MX2008009682A (en) | Aminophthalazine derivative compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20060824 |
|
PD2B | A search report has been drawn up | ||
MM | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20190201 |