CN105209462A - 磷酸二酯酶10a型的新型抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐：在式I中，变量Het、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和Q如权利要求定义。式I的化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐是磷酸二酯酶10A型的抑制剂。因此，本发明还涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述化合物因此适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，并适于改善与所述病症相关的症状和适于降低所述病症的风险。

Description

磷酸二酯酶10A型的新型抑制剂化合物
本发明涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的化合物和其用于制造药物的用途，且所述化合物因此适于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适于改善与这类病症相关的症状，和适于降低这类病症的风险。
技术背景
磷酸二酯酶10A型(下文PDE10A)为可将cAMP转化为AMP及将cGMP转化为GMP的双基质磷酸二酯酶。PDE10A主要存在于哺乳动物脑中。在大鼠体内以及在其它哺乳动物物种体内，PDE10A和PDE10A的mRNA高度富集于纹状体复合体(尾核、伏隔核和嗅结节)的GABA能中型多棘投射神经元(MSN)中，其中输出由PDE10A对cAMP与cGMP信号级联的作用来调控(例如参见C. J. Schmidt等人, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2008) 681-690, A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471)。
MSN表现两类功能神经元：表现D1多巴胺受体(dopamine receptor)的D1类和表现D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元为‘直接’纹状体输出路径的一部分，其广泛活动以促进行为反应。D2类神经元为‘间接’纹状体输出路径的一部分，其活动以抑制与由‘直接’路径促进的行为反应竞争的行为反应。在将皮质/丘脑输入过滤至MSN中可涉及PDE10A对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的调控作用。此外，在对黑质与苍白球中的GABA释放的调控作用中可涉及PDE10A(Seeger, T.F.等人, Brain Research, 2003, 985, 1 13-126)。PDE10A的抑制作用导致纹状体活化和行为抑制(诸如运动受阻)、抑制条件性回避反应(CAR)和大鼠听觉闸控模型中的活动性，表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表一类新型的抗精神病药。
关于PDE10A生理学作用和PDE10A抑制剂治疗效用的假设部分起源于使用罂粟碱(papaverine)的研究(J. A. Siuciak等人, 上述引文)，罂粟碱为最先用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A抑制剂罂粟碱在若干抗精神病模型中显示有效。罂粟碱强化D2受体拮抗剂氟哌啶醇(haloperidol)在大鼠体内的强直症效应，但其单独不引发强直症(WO 03/093499)。罂粟碱降低在大鼠体内由PCP诱发的活动过度，而对安非他命(amphetamine)诱发的活动过度的降低不显着(WO 03/093499)。这些模型表明PDE10A抑制作用具有基于理论考虑所预期的典型抗精神病可能性。然而，罂粟碱因效能和选择性相对较差且在全身性给药后的暴露半衰期极短而在此方面具有显着局限性。发现PDE10A的抑制作用可逆转大鼠体内的亚慢性PCP诱发的注意力定势转移(attentional set-shifting)不足，表明PDE10A抑制剂可减轻与精神分裂症相关的认知不足。(Rodefer等人, Eur. J. Neurosci., 4 (2005) 1070-1076)。
具有改良的效能、选择性和药代动力学特性的一类新的PDE10A抑制剂的发现，提供了进一步探索PDE10A的生理机能和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。这类新抑制剂例示为MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)和TP-10，即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹啉。所述化合物提供一种治疗精神分裂症的治疗方法(参见C. J. Schmidt等人, 上述引文；S.M. Grauer等人, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 快进DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神分裂症啮齿动物模型中的阳性信号包括：条件性回避反应(CAR)减弱、对由安非他命诱发的多巴胺释放或苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)介导的NMDA受体阻断所引起的活动过度的抑制作用、药理学削弱的社交认知或物体识别减弱和对阿朴吗啡(apomorphine)诱发的攀爬的拮抗作用。总之，这些资料表明对与精神分裂症相关的所有3种症状群集(阳性症状、阴性症状和认知功能障碍)的广泛抑制作用(参见C. J. Schmidt等人, 上述引文；S.M. Grauer等人, 上述引文)。
除精神分裂症以外，选择性PDE10抑制剂可具有治疗亨廷顿氏病(Huntington's disease)的潜能(S. H. Francis等人, Physiol. Rev., 91 (2011) 651-690)且它们可为物质滥用病症的治疗选择(F. Sotty等人, J. Neurochem., 109 (2009) 766-775)。此外，已表明PDE10A抑制剂可适用于治疗肥胖和非胰岛素依赖性糖尿病(例如参见WO 2005/120514、WO 2005/012485，Cantin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873)。
总之，PDE10A抑制剂提供一种治疗或预防神经和精神病症(尤其是精神分裂症和相关病症，包括与精神分裂症相关的症状，诸如认知功能障碍)的有前景的治疗方法。
此项技术中已描述数类作为PDE10A抑制剂的化合物，最新的化合物族群为：
咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]哒嗪和结构上相关的三环咪唑并[1,5-a]哒嗪-参见WO 2007/137819、WO 2007/137820、WO 2009/068246、WO 2009/068320、WO 2009/070583、WO 2009/070584、WO 010/054260 和 WO 2011/008597；
4-取代的酞嗪和喹唑啉-WO 2007/085954、WO 2007/022280、WO 2007/096743、WO 2007/103370、WO 2008/020302、WO 2008/006372和WO 2009/036766；
4-取代的cinnazoline-参见WO 2006/028957、WO 2007/098169、WO 2007/098214、WO 2007/103554、WO 2009/025823和WO 2009/025839；
异喹啉和异喹啉酮-参见WO 2007/100880和WO 2009/029214；
MP10和类MP10样化合物：WO 2006/072828、WO 2008/001182和WO 2008/004117；和
异吲哚啉酮-参见WO 2012/058133和WO 2013/000994；
吡咯并吡啶-5-酮-参见WO 2013/000994；
苯并二氮杂䓬类-参见WO 2007/082546。
关于进一步综述，还参见T. Chappie等人, Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4), (2009) 458-467和其中引用的文献以及Jan Kehler, Phosphodiesterase 10A inhibitors: 2009-2012专利更新, Expert Opin. Ther. Patents (2013) 23(1)。
尽管已知先前技术的一些化合物有效抑制PDE10A，其IC50值小于50 nM，但仍持续需要抑制PDE10A的化合物。具体地说，持续需要具有以下特征之一的化合物：
i. PDE10A的选择性抑制作用，尤其是相对(vis-à-vis)抑制其它的磷酸二酯酶家族诸如PDE2、PDE3或PDE4；
ii. 代谢稳定性，具体地说为例如活体外、各种物种(例如大鼠或人类)的肝微粒体中、人类细胞(诸如肝细胞)中所测量的微粒体稳定性；
iii. 不抑制或仅低度抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)为具有酶活性的血红素蛋白(氧化酶)超家族的名称。它们对哺乳动物生物体内的外来物质(诸如药物或异种生物素)的降解(代谢)而言亦尤为重要。人体中CYP的类型和亚型的主要代表为：CYP 1A2、 CYP 2C9、CYP 2D6 和 CYP 3A4。若CYP 3A4抑制剂(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、红霉素(erythromycin))与由此酶系统降解的药物同时使用且因此竞争所述酶上的相同结合位点，则其降解可减慢且所给予药物的作用和副作用可能不合乎需要地增强；
iv. 在水中适合的溶解度(以mg/ml计)；
v. 适合的药代动力学(本发明的化合物在血浆或组织(例如，脑)中的浓度的时间进程)。药代动力学可由以下参数来描述：半衰期、分布容积(以l·kg-1计)、血浆清除率(以l·h-1·kg-1计)、AUC(曲线下的面积、浓度-时间曲线下的面积(以ng·h·l-1计)、口服的生物利用度(经口给药后的AUC与静脉内给药后的AUC的剂量标准化比率)、所谓脑-血浆比(脑组织中的AUC与血浆中的AUC的比率)；
vi. 不阻断或仅低度阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可导致QT时间间隔延长，且因此造成心节律严重紊乱(例如所谓“尖端扭转性室性心动过速(torsade de pointes)”)。化合物阻断hERG通道的可能性可借助于文献中所述的使用放射性标记的多非利特(dofetilide)的置换分析来测定(G. J. Diaz等人, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)。此多非利特分析中的较小IC50意味着有效hERG阻断的机率较大。另外，hERG通道的阻断可通过利用所谓的全细胞膜片钳技术(whole-cell patch clamping)对已由hERG通道转染的细胞进行电生理学实验来测量(G. J. Diaz等人, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)。
vii. 在脑中的高游离级分，即与蛋白结合的化合物级分应较低。
viii. 低亲油性。
发明概述
因此，本发明的目标是提供在低浓度下抑制PDE10A的化合物。
所述化合物进一步表现上述特性i.至viii.中的至少一者，尤其是关于抑制PDE10A的高选择性，诸如相对于其它磷酸二酯酶的高选择性；增强的代谢稳定性，尤其是微粒体稳定性、胞内(cytosolic)稳定性或肝细胞稳定性；对HERG受体的低亲和力；对细胞色素P450(CYP)酶的低度抑制；于水中的适合溶解度和适合的药代动力学。
此目标和其它目标通过下文所述的通式I化合物及其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体、及其药学上适合的盐来实现：
其中
X为CRx1Rx2或C(O)，其中
Rx1和Rx2彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、和氟代C3-C6-环烷基，或基团Rx1和Rx2与它们所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
Y 为CRy1Ry2或C(O)，其中
Ry1和Ry2彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、和氟代C3-C6-环烷基，或基团Ry1和Ry2与它们所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
前提是X和Y之一或两者为C(O)；
A 为O、[C(R6,R7)]k(其中k=1或2)、OC(R6,R7)、C(R8)=C(R9)或C≡C；
Het 选自：
i. 单环5或6元杂芳基，其具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员，其未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基Ra；
ii. 8、9或10元稠合双环杂芳基，其具有1个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员，其中所述稠合双环杂芳基未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基Ra；
iii. 苯基，其携带具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，除单环杂芳基以外，其可携带1、2或3个相同或不同的取代基Raa，且其中杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团Ra；
Ra选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基、被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代C3-C6-环烷基、O-C3-C6-环烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C4-烷基-NR13R14、-NR15-C(O)-NR13R14、NR15-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR15-SO2-R12、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R12、-SR12和三甲基硅烷基，或
与相邻环原子结合的两个基团Ra也可形成直链C3-C5烷二基，其中1或2个CH2部分可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR'取代，且其中烷二基未被取代或可带有1或2个选自以下的基团：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基；
Raa具有针对Ra所给含义之一或者一个基团Raa也可为苯基或具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或可带有1、2或3个选自以下的基团：卤素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
Q为O或S；
Z选自化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)O、C(O)、NRZ、NRZ-CH2、S(O)2-NRZ、C(O)-NRZ、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRZ-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基和1,2-乙炔二基，其中Rz选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
R1选自苯基、萘基、C3-C8-环烷基、3至8元饱和或部分不饱和的杂单环基团、饱和或部分不饱和的7至10元杂双环基团、5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基，其中饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团具有1、2、3或4个杂原子或含杂原子的基团作为环成员，所述杂原子或含杂原子的基团选自O、S、SO、SO2和N，且其中5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中C3-C8-环烷基、饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1；
其中苯基、萘基、单环和双环杂芳族基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3；其中
RC1选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C(O)Rh、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中
Rb、Rg彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C1-C4-氟代烷基，
Rc、Rd彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基，
Re、Rf彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基，
Rh选自C1-C4-烷基和C1-C4-氟代烷基，
Z'为共价键或C1-C4-烷二基，
或在相邻碳原子上结合的两个基团RC1可形成稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合5或6元杂环基团；
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成螺5或6元碳环基团或具有1或2个选自O、S和N的杂原子作为环成员的螺5或6元杂环基团，
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成氧原子，
其中稠合基团和所述螺基团未被取代或带有1、2、3或4个基团RC4；
Y'为化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
RC2为选自以下的碳环或杂环基团：苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至7元饱和或部分不饱和的杂单环基团和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC3选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C(O)Rh、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh的含义与上文定义相同，
或在相邻碳原子上结合的两个基团RC3可形成饱和或部分不饱和的稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的稠合5或6元杂环基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC4选自卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中，Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh如上文所定义，或在同一原子上结合的两个基团RC4可形成氧原子；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C4-烷基-CN、C1-C4-烷基-OR21、C1-C4-烷基-SR22、C1-C4-烷基-NR23R24、C1-C6-氟代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基部分未被取代、部分或完全氟代或被1、2或3个甲基取代，
苯基、苯基-C1-C4-烷基、5或6元杂芳基和5或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中杂芳基具有1个选自O、S和N的杂原子作为环成员及0、1或2个其它N原子作为环成员，且其中最后四个所提及基团中的苯基和杂芳基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh如上文所定义；
R3选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基、被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、OH、羟基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-环烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、C1-C4-烷基-OR31、C1-C4-烷基-SR32、C1-C4-烷基-NR33R34、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR32、OC1-C4-烷基-NR33R34、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C4-烷基-NR33R34、-NR35-C(O)-NR33R34、NR35-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR35-SO2-R32、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R32、-SR32和三甲基硅烷基；
R4、R5彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基，或基团R4、R5与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环基团未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
R6、R7彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基，或基团R6、R7与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
R8、R9彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-氟代烷基；
部分C(R4,R5)-A也可形成部分C(R8)=C(R9)、C≡C、C(R8)=C(R9)-C(R6,R7)或C≡C-C(R6,R7)，
部分C(R4,R5)-A也可形成环丙烷-1,2-二基或环丙烷-1,2-二基-C(R6,R7)，其中环丙烷-1,2-二基部分未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基；
且其中
R11、R12、R21、R22、R31和R32彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中R11也可为C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
R13、R14彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，或
R13和R14与其所连接的N原子一起形成3至7元氮杂环，所述氮杂环可具有1、2或3个选自O、N、S、SO和SO2的其它不同或相同杂原子或含杂原子基团作为环成员且其可带有1、2、3、4、5或6个C1-C4-烷基取代基；
R23、R24、R33和R34具有针对R13、R14所给含义之一；
R15、R35 彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；且
R'为氢、氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
因此，本发明涉及通式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、水合物、式I化合物的药学上可接受的盐、式I化合物的前药和式I化合物的所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐。本发明尤其涉及式I化合物和其药学上可接受的盐。
本发明还涉及通式I化合物、其N-氧化物、互变异构体和水合物、式I化合物的药学上可接受的盐、式I化合物的前药及式I化合物的所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐用于治疗选自可通过调控磷酸二酯酶10A型来治疗的神经和精神病症的医学病症。
式I化合物、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其前药、其水合物、其互变异构体以及所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐即使在低浓度下也有效抑制PDE10A。另外，相对于抑制其它磷酸二酯酶(诸如PDE2、PDE3或PDE4)，其在抑制PDE10A方面的高选择性较为突出。另外，本发明的化合物可具有一种或多种上述ii.至viii.中的特性。
因此，式I化合物、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其前药、其水合物、其互变异构体及所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐尤其适于治疗生物(尤其人类生物)的可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗或控制的病症和病状。
因此，本发明还涉及通式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体、其水合物及其药学上可接受的盐以及所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制造药物，尤其是适于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状的药物。
本发明进一步涉及一种药物，尤其是适于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状的药物。所述药物包含至少一种如本文所述的式I化合物、或所述化合物I的N-氧化物、互变异构体、水合物或前药，或式I化合物的药学上可接受的盐、或式I化合物的N-氧化物、互变异构体、水合物或前药的药学上可接受的盐。
发明详述
术语“式I化合物”与“化合物I”作为同义词使用。
术语“前药”指经活体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例描述于C.G. Wermuth (编者): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, 第671-715页中。所述实例包括(例如)磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等。在本发明的情况下，适合前药可为(例如)带有OH或NH2-基团的那些化合物I的衍生物，其中OH或NH2-基团形成酯/酰胺/肽键，即其中OH或NH2-基团的一个氢原子被C1-C4-烷基羰基取代，例如被乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(特戊酰基)取代，被苯甲酰基取代，或被衍生自氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等)的酰基取代，所述酰基为经由氨基酸的羰基连接至OH或NH2-基团的氧或氮。其它适合的前药为带有OH-或NH2-基团的化合物I的烷基羰氧基烷基碳酸盐或氨基甲酸盐，其中OH-或NH2-基团的一个氢原子已被式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq的基团置换，其中Rp与Rq彼此独立地为C1-C4-烷基。所述碳酸盐和氨基甲酸盐例如描述于J. Alexander、R. Cargill、S. R. Michelson、H. Schwam、J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322中。这些基团随后可在代谢条件下消除且产生化合物I。因此，所述前药及其药学上可接受的盐亦为本发明的部分。
术语“药学上可接受的盐”指阳离子或阴离子盐化合物，其中抗衡离子衍生自药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)。
当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为酸性时，盐可由药学上可接受的无毒碱(包括无机和有机碱)来制备。衍生自无机碱的盐包括抗衡离子为铝离子、铵离子、钙离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、锂离子、镁离子、锰离子、亚锰离子、钾离子、钠离子、锌离子等的盐。尤其优选铵离子、钙离子、镁离子、钾离子和钠离子。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括一级胺、二级胺和三级胺的盐，经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)的盐，环状胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，其中所述碱性离子交换树脂诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可豆碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)来制备。所述酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸。应了解，如本文中所使用，提及式I化合物还包括药学上可接受的盐。
本发明的化合物可呈非对映异构体混合物的形式、或两种非对映异构体中的一种富集的非对映异构体混合物的形式、或基本上为非对映异构纯化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。化合物优选呈基本上为非对映异构纯化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。此外，本发明的化合物I可呈对映异构体混合物的形式(例如呈外消旋物形式)、两种对映异构体中的一种富集的对映异构体混合物的形式、或基本上为对映异构纯化合物(对映异构体过量ee>90%)的形式。优选采用对映异构纯或非对映异构纯的化合物。
此外，本发明涉及如本文所定义的化合物，其中式I中所述的一或多个原子被以下置换：稳定同位素(例如氢被氘置换、12C被13C置换、14N被15N置换、16O被18O置换)，或不稳定(即放射性)同位素(例如12C被11C置换、16O被15O置换、19F被18F置换)，优选稳定同位素，或就所述同位素而言富集超过天然含量。当然，本发明的化合物包含各自的同位素多于天然存在的这种同位素且因此以任何方式存在于化合物I中。
呈固体形式的式I化合物和其盐可以一种以上晶体结构(多晶型现象)存在，且也可呈水合物或其它溶剂合物的形式。本发明包括化合物I或其盐的任何多晶型物以及任何水合物或其它溶剂合物。
在本说明书的情况下，除非另外说明，否则术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氟代烷基”、“氟代烷氧基”、“环烷基”、“氟代环烷基”、“烷二基”、“杂环基”、“杂芳基”、“芳基”和由它们衍生的基团，诸如“羟基烷基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷基硫基”、“烷基磺酰基”、“氟代烷基硫基”“氟代烷基磺酰基”、“环烷基烷基”表示个别基团的群。非环状基团“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氟代烷基”、“氟代烷氧基”、“亚烷基”、“烷二基”以及由它们衍生的基团群总是分别包括未分支和分支的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氟代烷基”、“氟代烷氧基”、“亚烷基”和“烷二基”。
前缀Cn-Cm-指示烃单元中碳的相应数目。除非另外指明，否则氟代取代基优选具有一至五个相同或不同氟原子。
术语“卤素”在各种情况下表示氟、溴、氯或碘，具体为氟、氯或溴。
术语“部分或完全氟代(的)”表示单独部分的至少一个(例如1、2、3、4、5或6个)氢原子或所有氢原子被卤素原子，尤其是被氟原子置换。
其它含义的实例为：
烷基和(例如)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基硫基、烷基磺酰基中的烷基部分：具有一或多个C原子(例如1至6个或1至4个碳原子)的饱和、直链或支链烃基，C1-C4-烷基的实例为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。C1-C6-烷基为针对以下所提及的部分：C1-C4-烷基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
氟代烷基和(例如)氟代烷基、氟代烷基硫基和氟代烷基磺酰基中的氟代烷基部分：如上文提及的通常具有1至6个C原子，常常为1至4个C原子、尤其是1或2个C原子的烷基(C1-C2-氟代烷基)，其氢原子部分或完全被氟原子置换，诸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基和九氟丁基。
环烷基和(例如)环烷氧基、环烷基-C1-C4-烷基或环烷基-C1-C4-烷氧基中的环烷基部分：具有三个或三个以上C原子(例如3、4、5、6、7或8个碳环成员)的单环、饱和烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
氟代环烷基和(例如)氟代环烷氧基或氟代环烷基-C1-C4-烷基中的氟代环烷基部分：具有三个或三个以上C原子(例如3、4、5、6、7或8个碳环成员)的单环饱和烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中至少一个(例如1、2、3、4、5或6个或所有)氢原子被氟原子置换，实例包括1-氟环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、1,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基等。
环烷基烷基：经由亚烷基(尤其经由亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基)连接的如上文所定义的环烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基。
氟代环烷基烷基：经由亚烷基，尤其是经由亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的如上所述的卤化，尤其是氟代环烷基基团，例如1-氟环丙基甲基、2-氟环丙基甲基、2,2-二氟环丙基甲基、1,2-二氟环丙基甲基、2,3-二氟环丙基甲基、1-(1-氟环丙基)乙基、1-(2-氟环丙基)乙基、1-(2,2-二氟环丙基)乙基、1-(1,2-二氟环丙基)乙基、1-(2,3-二氟环丙基)乙基、2-(1-氟环丙基)乙基、2-(2-氟环丙基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、2-(1,2-二氟环丙基)乙基或2-(2,3-二氟环丙基)乙基。
烯基：具有两个或两个以上C原子(例如2至8个，尤其2至4个碳原子)且在任何位置具有一个C=C-双键的单不饱和、直链或支链烃基，例如C2-C4-烯基，诸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基。
炔基：具有两个或两个以上C原子(例如2至8个，尤其2至6个碳原子)且在任何位置具有一个C≡C-三键的单不饱和、直链或支链烃基，例如C2-C4-烯基，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基和2-甲基-3-丁炔基。
烷氧基或(例如)烷氧基烷基和烷氧基烷氧基中的烷氧基部分：
通常具有1至6个C原子(尤其1至4个碳原子)的如上文所定义的烷基，其经由O原子连接至分子的其余部分：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
氟代烷氧基：如上文所述的烷氧基，其中所述基团的氢原子部分或完全被氟原子置换，即例如C1-C4-氟代烷氧基，尤其是C1-C2-氟代烷氧基，诸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，具体为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
烷基硫基：通常具有1至6个C原子(尤其1至4个C原子)的如上所述的烷基，其经由硫原子连接至分子的其余部分：例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、1-甲基乙基硫基、丁基硫基、1-甲基丙基硫基、2-甲基丙基硫基或1,1-二甲基乙基硫基。
氟代烷基硫基：如上所述的烷基硫基，其中这些基团的氢原子部分或完全被氟原子置换，即例如C1-C4-氟代烷基硫基，尤其C1-C2-氟代烷基硫基，诸如氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基、五氟乙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基、3,3,3-三氟丙基硫基、2,2,3,3,3-五氟丙基硫基、七氟丙基硫基、1-(氟甲基)-2-氟乙基硫基，具体为氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基或2,2,2-三氟乙基硫基。
烷基磺酰基：经由S(O)2部分连接至分子其余部分且通常具有1至6个C原子(尤其1至4个C原子)的如上所述的烷基：例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、1-甲基乙磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基或1,1-二甲基乙基磺酰基。
氟代烷基磺酰基：如上所述的烷基磺酰基，其中这些基团的氢原子部分或完全被氟原子置换：即例如C1-C4-氟代烷基磺酰基，尤其是C1-C2-氟代烷基磺酰基，诸如氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、2,2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、五氟乙基磺酰基、2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、2,3-二氟丙基磺酰基、3,3,3-三氟丙基磺酰基、2,2,3,3,3-五氟丙基磺酰基、七氟丙基磺酰基、1-(氟甲基)-2-氟乙基磺酰基，具体为氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基或2,2,2-三氟乙基磺酰基。
羟基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被OH基团置换。其实例为CH2-OH、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、1-甲基-1-羟乙基、1-甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、1-甲基-2-羟丙基、1,1-二甲基-2-羟乙基、1-甲基-1-羟丙基等。
烷氧基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1至4个C原子的烷氧基置换。其实例为CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷氧基烷氧基：在烷氧基和经由O原子连接至分子的其余部分的烷基部分中通常具有1至4个C原子的如上文所定义的烷氧基烷基：其实例为OCH2-OCH3、OCH2-OC2H5、正丙氧基甲氧基、OCH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基等。
亚烷基或烷二基分别为：通常具有1至4个碳原子的饱和烃链，诸如亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-乙烷二基(-CH(CH3)-)、1,2-丙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,2-丁烷二基、1,3-丁烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基、2-甲基-1,3-丙烷二基、1-甲基-1,1-乙烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基等。
饱和或部分不饱和的杂环基团包括饱和或部分不饱和的、通常具有3、4、5、6、7或8个环原子的单环杂环基团和通常具有7、8、9或10个环原子的杂双环基团。除碳原子外，1、2或3个环原子为诸如N、S或O的杂原子或诸如NR、S(=O)或S(=O)2的杂原子部分。
饱和杂单环的实例尤其是：
- 通常具有3、4、5、6或7个环原子的饱和杂单环基，其中除碳原子作为环成员外，通常1、2或3个环原子为诸如N、S或O的杂原子。所述饱和杂单环基包括例如：
C键合的3或4元饱和环，诸如：
2-环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-吖丙啶基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。
C键合的5元饱和环，诸如：
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊烷-3-基、1,2-氧硫杂环戊烷-4-基、1,2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-5-基、1,3-二硫杂环戊烷-2-基、1,3-二硫杂环戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-基。
C键合的6元饱和环，诸如：
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。
N键合的5元饱和环，诸如：
四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N键合的6元饱和环，诸如：
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。
- 通常具有8、9或10个环原子的饱和杂双环基，其中除碳原子作为环成员外，通常1、2或3个环原子为诸如S或O的杂原子或为诸如NH、N-烷基的杂原子部分。所述饱和杂双环基包括例如：2-氧杂-6-氮杂螺-[3,4]辛基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-环戊[b]吡啶基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-1H-吲哚基、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢喹啉基和1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉基和N-C1-C4-烷基类似物；
-通常具有4、5、6或7个环原子的不饱和杂单环基，其中除碳原子作为环成员外，通常1、2或3个环原子为诸如N、S或O的杂原子。所述不饱和杂单环基包括例如：
C键合的5元部分不饱和环，诸如：
2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C键合的6元部分不饱和环，诸如：
2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
N键合的5元部分不饱和环，诸如：
2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。
N键合的6元部分不饱和环，诸如：
1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
- 部分不饱和杂双环基团(也称为)，其通常具有8、9或10个环原子，其中除碳原子作为环成员外，通常1、2或3个环原子为诸如S或O的杂原子或为诸如NH、N-烷基的杂原子部分。部分不饱和杂双环基包括例如：2-氧杂-6-氮杂螺-[3,4]辛基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-环戊[b]吡啶基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-1H-吲哚基、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢喹啉基和1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉基和N-C1-C4-烷基类似物；
部分不饱和杂双环的实例尤其是对应于饱和或部分不饱和的双碳环基的基团，其中1、2或3个CH或CH2部分被N、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2置换，诸如2-氧杂-6-氮杂螺-[3,4]辛基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氢吲哚基、二氢吲哚嗪基(dihydroindolizynyl)、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
杂芳基：5或6元芳族杂单环基(亦称为5或6元单环杂芳基)，除碳原子作为环成员外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其尤其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子且适当时具有1或2个氮原子作为环成员；和8、9或10元芳族杂双环基(亦称为8、9或10元双环杂芳基)，除碳原子作为环成员外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其尤其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子且适当时具有1或2个氮原子作为环成员：例如
C键合的5元单环杂芳基，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子且适当时具有1、2或3个氮原子作为环成员，诸如：
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4,-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C键合的6元单环杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，诸如：
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N键合的5元杂芳族基，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员，诸如：
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
双环8、9或10元杂芳基，所述杂芳基具有上述5或6元杂芳族环中的一个和与其稠合的另一芳族碳环或5或6元杂环，例如稠合苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶环。所述双环杂芳基包括例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、吲哚嗪基(indolizynyl)、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基。
关于其作为PDE10A抑制剂的用途而言，变量Q、X、Y、Z、Het、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9优选具有以下含义，将变量自身与至少一个其它变量或所有变量结合考虑，这些变量表示式I化合物的特殊构型：
本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中X为CRx1Rx2或C(O)，其中
Rx1和Rx2彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、和氟代C3-C6-环烷基，或基团Rx1和Rx2与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
Y 为CRy1Ry2或C(O)，
Ry1和Ry2彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、和氟代C3-C6-环烷基，或基团Ry1和Ry2与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
前提是X和Y之一或两者为C(O)；
A为O、[C(R6,R7)]k(其中k=1或2)、OC(R6,R7)、C(R8)=C(R9)或C≡C；
Het 选自：
i. 单环5或6元杂芳基，其具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员，其未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基Ra；
ii. 稠合8、9或10元双环杂芳基，其具有1个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员，其中所述稠合双环杂芳基未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基Ra；
iii. 苯基，其携带具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，除单环杂芳基以外，其还可携带1、2或3个相同或不同的取代基Raa，且其中杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团Ra；
Ra选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基、O-C3-C6-环烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C4-烷基-NR13R14、-NR15-C(O)-NR13R14、NR15-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR15-SO2-R12、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R12、-SR12和三甲基硅烷基，或
与相邻环原子结合的两个基团Ra也可形成直链C3-C5烷二基，其中1或2个CH2部分可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR'取代，且其中烷二基未被取代或可带有1或2个选自以下的基团：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基；
Raa具有针对Ra所给含义之一或者一个基团Raa也可为苯基或具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或可带有1、2或3个选自以下的基团：卤素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
Q为O或S；
Z选自化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)O、C(O)、NRZ、NRZ-CH2、S(O)2-NRZ、C(O)-NRZ、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRZ-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基和1,2-乙炔二基，其中Rz选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-氟代烷基磺酰基；
R1选自苯基、萘基、C3-C8-环烷基、3至8元饱和或部分不饱和的杂单环基团、饱和或部分不饱和的7至10元杂双环基团、5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基，其中饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团具有1、2、3或4个杂原子或含杂原子的基团作为环成员，所述杂原子或含杂原子的基团选自O、S、SO、SO2和N，且其中5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中C3-C8-环烷基、饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1；其中苯基、萘基、单环与双环杂芳族基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3；其中
RC1选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C(O)Rh、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中
Rb、Rg彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C1-C4-氟代烷基，
Rc、Rd彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基，
Re、Rf彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基，
Rh选自C1-C4-烷基和C1-C4-氟代烷基，
Z'为共价键或C1-C4-烷二基，
或在相邻碳原子上结合的两个基团RC1可形成稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合5或6元杂环基团；
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成螺5或6元碳环基团或具有1或2个选自O、S和N的杂原子作为环成员的螺5或6元杂环基团，
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成氧原子，
其中所述稠合基团和所述螺基团未被取代或带有1、2、3或4个基团RC4；
Y'为化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
RC2为选自以下的碳环或杂环基团：苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至7元饱和或部分不饱和的杂单环基团和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC3选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C(O)Rh、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh的含义与上文定义相同，
或在相邻碳原子上结合的两个基团RC3可形成饱和或部分不饱和的稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的稠合5或6元杂环基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC4选自卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中，Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh如上文所定义，或在同一原子上结合的两个基团RC3可形成氧原子；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C4-烷基-CN、C1-C4-烷基-OR21、C1-C4-烷基-SR22、C1-C4-烷基-NR23R24、C1-C6-氟代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基部分未被取代、部分或完全氟代或被1、2或3个甲基取代，苯基、苯基-C1-C4-烷基、5或6元杂芳基和5或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中杂芳基具有1个选自O、S和N的杂原子作为环成员及0、1或2个另外的N原子作为环成员，且其中最后四个所提及基团中的苯基和杂芳基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh如上文所定义；
R3选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基、OH、羟基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-环烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、C1-C4-烷基-OR31、C1-C4-烷基-SR32、C1-C4-烷基-NR33R34、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR32、OC1-C4-烷基-NR33R34、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C4-烷基-NR33R34、-NR35-C(O)-NR33R34、NR35-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR35-SO2-R32、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R32、-SR32和三甲基硅烷基；
R4、R5彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基，或基团R4、R5与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
R6、R7彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基，或基团R4、R5与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
R8、R9彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-氟代烷基；
部分C(R4,R5)-A也可形成部分C(R8)=C(R9)、C≡C、C(R8)=C(R9)-C(R6,R7)或C≡C-C(R6,R7)，
部分C(R4,R5)-A也可形成环丙烷-1,2-二基或环丙烷-1,2-二基-C(R6,R7)，其中环丙烷-1,2-二基部分未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基；
且其中
R11、R12、R21、R22、R31和R32彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中R11也可为C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
R13、R14彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，或
R13和R14与其所连接的N原子一起形成3至7员氮杂环，所述氮杂环可具有1、2或3个选自O、N、S、SO和SO2的另外的不同或相同杂原子或含杂原子基团作为环成员且其可带有1、2、3、4、5或6个C1-C4-烷基取代基；
R23、R24、R33和R34具有针对R13、R14所给含义之一；
R15、R35 彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；且
R'为氢、氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；
及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，以及它们药学上可接受的盐。
在本发明第一组特定实施方案中，变量X为C(O)而变量Y为C(Ry1,Ry2)。在这些组实施方案中，Ry1和Ry2彼此独立具体选自氢、氟和甲基。Ry1和Ry2尤其为氢。这些化合物在下文中也称为化合物I.A。
在本发明第二组特定实施方案中，变量X为C(Rx1,Rx2)而变量Y为C(O)。在这些实施方案组中，Rx1和Rx2彼此独立具体选自氢、氟和甲基。Rx1和Rx2尤其为氢。这些化合物在下文中也称为化合物I.B。
在本发明第三组特定实施方案中，变量X和变量Y都为C(O)。这些化合物在下文中也称为化合物I.C。
在式I中和同样在式I.A、I.B和I.C中，变量A具体为C(R6,R7)、[C(R6,R7)]k(其中k=2)，例如1,2-丙烷二基、1,2-乙烷二基或乙炔二基。在式I中和同样在式I.A、I.B和I.C中，变量A更具体为C(R6,R7)。在此情形下，R6、R7优选为氢、氟或甲基或所述部分C(R6,R7)为1,1-环丙烷二基。尤其A为CH2。
在式I中和同样在式I.A、I.B和I.C中，变量Z具体为键、O或NH。尤其Z为键。
在本发明特别优选的实施方案中，X为C(O)、Y为C(Ry1,Ry2)且A为CH2，即式I可通过下式I.A.a来描述：
其中Het、Q、R1、R2、R3、R4、R5、Ry1和Ry2如本文所述定义。
在本发明另一特定组实施方案中，X为C(Rx1,Rx2)、Y为C(O)且A为CH2，即式I可通过下式I.B.a来描述：
其中Het、Q、R1、R2、R3、R4、R5、Rx1和Rx2如本文所述定义。
在本发明又一特定组实施方案中，X为C(O)、Y为C(O)且A为CH2，即式I可通过下式I.C.a来描述：
其中Het、Q、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述定义。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，变量Q具体为O。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团R1尤其选自以下组(i)和(ii)：
(i) 组(i)基团选自饱和的4、5、6、7或8元杂单环和饱和的7、8、9或10元杂双环，其中所述杂单环和杂双环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一选自O、S、S(=O)、S(=O)2和N的杂原子或含杂原子基团作为环成员，其中所述饱和杂单环和饱和杂双环未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1，尤其是1、2或3个基团RC1，或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1，尤其是0、1或2个基团RC1，其中RC1、RC2和Y'如本文中所定义且其中Y'尤其是化学键；
(ii) 组(ii)基团选自苯基、5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，其中杂芳基具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员且任选具有另1或2个氮原子作为环成员，其中苯基和所述杂芳基未被取代或彼此独立地带有1、2、3、4或5个基团RC3，尤其是1、2或3个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3，尤其是0、1或2个基团RC3。
在第一特定组实施方案中，R1为组(i)基团。
若R1为组(i)基团，则Z尤其选自一单键、O和NH。就此而言，RC1优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2。就此而言，RC2优选选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元饱和杂单环基团，其中苯基、饱和杂单环基团未被取代或带有1、2或3个优选选自以下的基团RC4：氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2。
若R1为组(i)基团，则R1尤其为未被取代的环状基团或带有1、2或3个基团RC1的环状基团。
若R1为组(i)基团，则R1尤其是饱和的4、5、6或7元杂单环，其中杂单环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一选自O、S、S(=O)、S(=O)2和N的杂原子或含杂原子基团作为环成员，其中所述饱和杂单环未被取代或带有1、2或3个基团RC1，其中RC1如本文中所定义。
若R1为组(i)基团，则部分Z-R1更具体选自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基羰基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基)氨基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基和氧杂环丁烷-3-基氨基。
若R1为组(i)基团，则部分Z-R1更具体是4-吗啉基、氧杂环丁烷-3-基氨基或4-吗啉基甲基且尤其为4-吗啉基。
在另一特定组实施方案中，R1为组(ii)基团。
若R1为组(ii)基团，则Z尤其是一单键。
就此而言，RC3优选选自氟、氯、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C(O)O-C1-C4-烷基、C(O)NH2和NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3和NH2，或若R1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基和苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。就此而言，RC2优选选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元饱和或芳族杂单环基团(诸如1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基或1-咪唑基)，其中苯基和所述饱和或芳族杂单环基团未被取代或带有1、2或3个基团RC4，其如上文定义且优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2。
若R1为组(ii)基团，则部分Z-R1尤其选自苯基；选自以下的5或6元单环杂芳基：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻唑基；选自以下的9或10元双环杂芳基：吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基；其中苯基、所述单环和双环杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团RC3，其具体选自氟、氯、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C(O)O-C1-C4-烷基、C(O)NH2和NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3和NH2或带有一个基团Y'-RC2，其中Y'为键、CH2或C(O)，且RC2具体是1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基或1-咪唑基，或若R1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其具体选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基和苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
若R1为组(ii)基团，则R1更具体选自苯基和选自以下的5或6元杂芳基：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻唑基，其中苯基和所述5或6元杂芳基未被取代或带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个，尤其是0、1或2个基团RC3，其中RC3、RC2和Y'如本文中所定义且其中Y'(若存在)优选化学键。
若R1为组(ii)基团，则R1更具体选自3-吡啶基、4-吡啶基、4-氟苯基、5-嘧啶基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基和4-甲氧基苯基，尤其选自4-吡啶基和4-氟苯基。
若R1为组(ii)基团，则Z-R1甚至更具体选自3-吡啶基、4-吡啶基、4-氟苯基、5-嘧啶基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基和4-甲氧基苯基，尤其选自4-吡啶基和4-氟苯基。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团R2具体选自氢、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-OR21、C1-C4-烷基-NR23R24、C1-C6-氟代烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中所述环烷基部分未被取代、部分或完全氟代或被1、2或3个甲基取代，以及苯基-C1-C4-烷基，其中最后提及基团中的苯基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、R21、R23、R24、Rh、Rb、Rc、Rd、Re和Rf如本文所定义；
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团R2更具体选自氢、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-氟代烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基和苯基-C1-C4-烷基，其中最后提及基团中的苯基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基和C1-C4-氟代烷氧基。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团R2甚至更具体选自C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和苄基，其中苄基中的苯基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、羟基-C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、氰基-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷基和C1-C2-氟代烷氧基。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，R3具体选自氢、氟、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基和氟代环丙基。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团R3尤其为氢。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团R4和R5彼此独立具体选自氢、氟和C1-C2-烷基，或部分C(R4,R5)-A为环丙烷-1,2-二基。在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团R4和R5彼此独立更具体选自氢、氟和甲基。在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，部分C(R4,R5)尤其为CH2或CF2。
在式I中和同样在式I.A和I.A.a中，基团Ry1和Ry2彼此独立地具体选自氢和氟。在式I中和同样在式I.A和I.A.a中，部分C(Ry1,Ry2)尤其为CH2或CF2。
在式I中和同样在式I.B和I.B.a中，基团Rx1和Rx2彼此独立地具体选自氢和氟。在式I中和同样在式I.B和I.B.a中，部分C(Rx1,Rx2)尤其为CH2或CF2。
在式I中和同样在式I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中，基团Het具体选自C结合的5或6元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，苯并呋喃基和C结合的9或10元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中单环杂芳基、苯并呋喃基和双环杂芳基可未被取代或可带有1、2、3或4个取代基Ra。更具体地说，Het选自C结合的5或6元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C结合的稠合9或10元双环杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，单环杂芳基和双环杂芳基可未被取代或可带有1、2、3或4个取代基Ra。具体地，Het未被取代或带有1或2个取代基Ra。
在式I、I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中的基团Het具体具有至少一个亚氨基－氮作为环成员，其位于与部分C(R4R5)结合的碳原子的相邻位置。更具体地说，Het具有至少一个亚氨基－氮作为环成员，其位于与部分C(R4R5)结合的碳原子的相邻位置且选自C结合的5或6元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C结合的稠合9或10元双环杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，单环杂芳基和双环杂芳基可未被取代或可带有1、2、3或4个取代基Ra。具体地，Het未被取代或带有1或2个取代基Ra。
在本发明中，Ra(若存在)具体选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基和氟代C3-C6-环烷基。就此而言，Ra尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟代环丙基。
在式I、I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a中的基团Het尤其选自：2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹噁啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上文所提及的基团可携带1、2或3个基团Ra，其为如上所述的定义，且具体选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基和氟代C3-C6-环烷基且尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基和氟代环丙基。
除此之外，变量R'、RC1、RC2、RC3、RC4、Ra、Raa、Rx1、Rx2、Ry1、Ry2、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、Z'、Rz和Ry'不论其出现无关和有关式I、I.A、I.B、I.C、I.A.a、I.B.a和I.C.a及有关上述每一实施方案，除非另有说明，否则实施方案以及特别优选实施方案的基团特别具有以下含义之一：
R'具体为氢或C1-C4-烷基，尤其为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
RC1具体选自氟、氯、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C(O)NH2和NH2，或若RC1结合至苯基，则与相邻碳原子或苯基结合的两个基团RC1连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基和苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。RC1尤其选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2。
RC2具体选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元饱和或芳族杂单环基团，其中苯基、饱和或芳族杂单环基团未被取代或带有1、2或3个基团RC4。RC2尤其是苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基。
RC3具体选自C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C(O)O-C1-C4-烷基、C(O)NH2和NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3和NH2，或若R1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并三唑基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-异喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-氨基-5-喹唑啉基和2-氨基-6-喹唑啉基。
RC4具体选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、OH和NH2。
Ra具体选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基和氟代C3-C6-环烷基。尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基和氟代环丙基。
Raa具体选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基和噁唑基，且尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基和氟代环丙基。
Rx1和Rx2彼此独立地具体选自氢、氟和C1-C2-烷基。尤其Rx1和Rx2都为氢。
Ry1和Ry2彼此独立地具体选自氢、氟和C1-C2-烷基。尤其Ry1和Ry2都为氢。
Y'具体为键、CH2或C(O)；
RC1具体选自氟、氯、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C(O)NH2和NH2，或若RC1结合至苯基，则与相邻碳原子或苯基结合的两个基团RC1连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基和苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
RC2具体选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元饱和或芳族杂单环基团，例如1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基或1-咪唑基。其中苯基、饱和或芳族杂单环基团未被取代或带有1、2或3个基团RC4，其定义如上所述且其优选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2。
RC3具体选自氟、氯、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C(O)O-C1-C4-烷基、C(O)NH2和NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3和NH2，或若R1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基和苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
RC4具体选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、OH和NH2。
Rb具体为氢、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基；
Rc和Rd彼此独立地具体选自氢、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基；
Re和Rf彼此独立地具体选自氢、C1-C2-烷基、羟基-C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基；
Rg具体为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢或甲基；
Rh具体为C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，尤其是甲基或三氟甲基；
R11、R21、R31彼此独立地具体为氢、C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；
R12、R22、R32彼此独立地具体为C1-C4-烷基或C1-C4-氟代烷基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基；
R13、R23、R33彼此独立地具体为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
R14、R24、R34彼此独立地具体为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
R13和R14、R23和R24、R34和R34各自与其所结合的氮原子一起也可形成饱和的N结合的杂环基团，其选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基，其中前述6个杂环基团可携带1、2、3或4个选自甲基的取代基。
R15、R35彼此独立地具体为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
Ry'具体选自氢和甲基；
Rz具体为氢或甲基；
Z'具体为键、CH2或CH2CH2。
本发明的特定实施方案涉及式I化合物及其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体，以及它们药学上适合的盐，其中所述式I化合物选自以下：
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-(4-吡啶基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮，
5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-(4-甲氧基-苄基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-乙基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-异丙基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-(2-甲氧基-乙基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-(2-羟基-乙基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-[2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-3-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
7-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-5-甲基-7-(4-吡啶基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮和
3,3-二氟-5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮。
本发明的通式I化合物和用于制备所述通式I化合物的起始物质可以与有机化学标准著作中所述的有机化学已知方法类似方式来制备，有机化学标准著作为例如Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March“Advanced Organic Chemistry”, 第5版, Wiley & Sons和其中引用的文献，及R.Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 第2版, Weinheim, 1999及其中引用的文献。本发明的通式I化合物通过下文和/或实验部分中所述的方法方便地制备。
式I化合物(其中Q为氧)例如可通过使式II的化合物
其中Het、A、X、Y、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义，LG为离去基团(如氯、溴或碘)；
与式III化合物反应，
其中Z具体是CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基或尤其是键，且R1具有本文给定的含义之一，其中
M为Li、B(ORB1)(ORB2)基团或Sn(RSn)3基团，其中RB1与RB2彼此独立地为氢或C1-C4-烷基，或RB1与RB2一起形成C2-C6-烷二基部分，例如乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二基，且其中RSn为C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基。
在式III化合物中，特别优选式IIIa化合物和(且若RB1与RB2都为氢)其三聚体。
化合物II分别与化合物III或IIIa的反应可在适合过渡金属催化剂(尤其钯催化剂)存在下通过与已知偶合反应类似方式来进行。典型反应条件为史帝勒偶合(Stille coupling) (参见例如Stille等人, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508；J. Eluguero等人; Synthesis　1997, 5, 563-566)或铃木偶合(Suzuki coupling)的反应条件(参见例如A. Suzuki等人, Chem. Rev.　1995, 95, 2457-2483；N. Zhe等人; J. Med. Chem.　2005, 48 (5), 1569-1609；Young等人; J. Med. Chem.　2004, 47 (6), 1547-1552；C. Slee等人; Bioorg. Med. Chem. Lett.　2001, 9, 3243-3253)。
其中Z为NH或O的式I化合物以及R1为N结合杂环且Z为单键的式I化合物可以类似方式通过使如上文所定义的式II化合物与式III'化合物反应来制备：
化合物II与化合物III'的反应优选在非质子溶剂(如二甲亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲或其混合物或其与卤化烃(例如二氯甲烷)的混合物)中实施。所述反应优选在适合碱(例如碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)或碱金属醇盐)存在下实施。
其中Q为O的式I化合物也可例如通过使式IIa化合物
其中Het、A、X、Y、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义，M为如关于式III所定义的包含金属或半金属的部分且M尤其是Li、MgHal'或ZnHal'或B(ORB1)(ORB2)基团；
与式IIIb或IIIc化合物反应来制备，
其中Z和R1如本文中所定义且其中式IIIb中的Z尤其是一单键、CH2、1,2-乙烷二基、乙烯二基且其中式IIIc中的Z尤其是一单键或乙炔二基，且其中Hal为溴或碘。
化合物IIa与化合物IIIa或IIIb的反应可以类似于化合物II与化合物III的反应方式来进行。
化合物II与化合物IIa为已知，或可以有机化学的标准方法制备。式IIa的化合物可通过卤素金属互换、任选接着金属转移反应从式II的化合物制备。
其中Z-R1为N结合基团的式I化合物可通过化合物II与相应胺之间在钯催化剂存在下(就Buchwald-Hartwig反应而言)的偶合反应来获得。适合的钯催化剂为例如三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))或乙酸钯(Pd(OAc)2)。反应通常在三(取代)膦存在下进行，所述三(取代)膦例如三芳基膦(诸如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP))、三(环)烷基膦(诸如三-正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦))或二环己基-(2',4',6'-三-异丙基-联苯-2-基)-磷烷(X-Phos)。反应通常在碱存在下进行，所述碱诸如碱金属醇盐、碱土金属醇盐、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，诸如叔丁醇钠或碳酸铯。
式I化合物和式II化合物同样可通过使式IV或IV'化合物与式V的胺化合物反应来制备：
在上述方案中，Het、LG、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如上文定义，如果X是C(O)，则L1是卤素或C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，或若X是C(Rx1,Rx2)，则L1是合适的离去基团(例如氯、溴、烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰氧基)或芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基或对甲苯基磺酰基氧基))，如果X是C(O)，则L2是卤素或C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，或若Y是C(Ry1,Ry2)，则L2是合适的离去基团(例如氯、溴、烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基)或芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基或对甲苯基磺酰基氧基))。在实施例中给出了合适的反应条件。Rx1、Rx2、Ry1和Ry2如上文定义。
其中X是C(O)且Y是CH2的式I和II的化合物可通过例如以下的选择性还原分别由其中X和Y都是C(O)的式I和II的化合物制备：通过首先使其中X和Y都是C(O)的式I化合物与劳氏试剂(Lawesson's reagent)反应，获得其中X是C(O)且Y为C(S)的式I或II的化合物，然后用适当的还原剂如雷尼镍(Raney nickel)进行处理。同样，其中Y是C(O)且X是CH2的式I和II的化合物可通过例如以下的选择性还原分别从其中X和Y都为C(O)的式I和II的化合物制备：首先使其中X和Y都是C(O)的式I化合物与乙酸中的锌反应获得其中X是CHOH且Y是C(O)的式I或II的化合物，然后在刘易斯酸(Lewis acid)(如BF3-乙醚络合物)存在下用三烷基硅烷处理或用乙酸中的Zn直接还原。
除此之外，其中X或Y为CF2的式I化合物和类似的式II化合物可通过以下制备：连续使其中X或Y是C=O的式I和II的化合物与合适的硫化剂(例如劳森试剂(Lawenson's reagent)或P2S5)反应，获得其中X和Y之一是C(=S)的式I或II的化合物，然后将得到的硫基化合物在N-溴代琥珀酰亚胺存在下与合适的氟化剂(例如HF或四烷基氟化铵的HF加合物反应[Tet. Lett. 35(23), 3983-4 (1994)]。
除此之外，其中Q为S的式I化合物和类似的式II合化物可通过使其中Q为O的式I和II的化合物与适合的硫化剂(诸如劳森试剂或P2S5)连续反应来制备。
化合物I的N-氧化物可根据常规氧化方法由式I化合物来制备，例如通过用有机过酸处理所述化合物，所述有机过酸诸如间氯过苯甲酸或3-氯过苯甲酸[Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903 (1995), WO 03/64572]；或用无机氧化剂处理所述化合物，所述无机氧化剂诸如过氧化氢[参考Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (7), 1305-1308 (1981)]或过硫酸氢钾[参考Journal of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973 (2001)]。所述氧化反应可产生纯的单-N-氧化物或产生不同N-氧化物的混合物，其可通过常规方法(诸如层析)来分离。
式III、III'、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IV'和V的化合物为本领域熟知，或可以通过与有机合成化学的确定反应的类似方式制备，或通过与有机化学标准著作中所述方法的类似方式制备，所述有机化学标准著作例如Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March“Advanced Organic Chemistry”, 第5版, Wiley & Sons及其中引用的文献和R . Larock,“Comprehensive Organic Transformations”, 第2版, Weinheim, 1999及其中引用的文献。反应通常在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括非质子性有机溶剂，例如经取代的酰胺、内酰胺和脲，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲；环醚，诸如二噁烷、四氢呋喃；卤化烃，诸如二氯甲烷；和其混合物以及其与C1-C6-烷醇和/或水的混合物。
根据所用化合物的反应性，上述反应通常将在介于-10℃至100℃范围内的温度下进行。
反应混合物经常规方式处理，例如通过与水混合，分离各相且在合适时通过层析纯化粗产物。在一些情况下，产生呈无色或淡褐色黏性油状物的中间物和最终产物，所述油状物不含挥发物或在减压下和在中等高温下纯化。若获得呈固体状的中间物和最终产物，则纯化也可通过再结晶或分解来进行。
由于式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药以及它们药学上可接受的盐能够在低浓度下抑制PDE10A，因此尤其适于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状。应了解，本发明的术语“治疗”包括对疾病或病症的病因的治疗性治疗，对与疾病或病症相关的症状的治疗(即控制疾病或病症或改善与疾病或病症相关的病状或症状)和预防性治疗(即用于降低疾病或病症风险的治疗)。
可通过抑制PDE10A治疗(包括治疗性治疗、控制或改善和预防)的神经和精神病症或病状包括CNS病症，尤其精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、与精神分裂症相关的认知功能障碍、与阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)相关的认知功能障碍、亨廷顿氏病(亨廷顿氏舞蹈症)、焦虑症和物质相关病症(尤其物质使用障碍、与物质戒断相关的物质耐受病状)。可通过抑制PDE10A治疗(包括治疗性治疗、控制或改善和预防)的病症或病状也包括治疗饮食诱发的肥胖症。
因此，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药以及它们药学上可接受的盐的用途，其用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状，即本发明涉及所述化合物用于治疗性治疗所述疾病或病症、控制所述疾病或病症、改善与所述疾病或病症相关的症状和降低所述疾病或病症的风险的用途。
本发明还涉及一种治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的医学病症(选自神经和精神病症)的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。
本发明尤其涉及：
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物精神分裂症或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物与精神分裂症相关的认知障碍或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物抑郁症或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物双相性精神障碍或降低其风险的方法；
● 一种治疗或改善哺乳动物与物质使用障碍相关的症状的方法；
● 一种治疗或改善哺乳动物与饮食诱发的肥胖症相关的症状的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物与阿兹海默氏病相关的认知障碍或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善阿兹海默氏病的行为症状或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物焦虑症或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物亨廷顿氏病或降低其风险的方法；
所述方法包括向有需要的哺乳动物给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。
在本发明的方法中，所治疗的个体通常为希望抑制PDE10A的雄性或雌性哺乳动物，优选人类。术语“有效量”和“治疗有效量”指被研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻求的会引起组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的本发明化合物的量。应认识到，本领域技术人员可通过以有效量的本发明化合物治疗目前罹患所述病症的患者或预防性治疗罹患所述病症的患者来影响神经和精神病症。本文所用的术语“治疗”指本文所述的病症进展可减缓、中断、延滞、控制或终止，但未必表示所有病症症状完全消除的所有过程，以及所提及病状的预防性疗法，尤其在易患所述疾病或病症的患者中。本文所用的术语“组合物”涵盖包含规定量的规定成分的产物以及直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的任何产物。所述术语“药物组合物”涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产物以及直接或间接由任何两种或两种以上成分的组合、复合或聚集产生，或由一或多种成分的解离产生，或由一或多种成分的其它类型反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过掺合本发明化合物与药学上可接受的载体制得的任何组合物。“药学上可接受(的)”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害。
术语化合物的“给药”和/或“给予”化合物应理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本发明的一个优选实施方案提供一种治疗精神分裂症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗与精神分裂症相关的认知障碍的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。
目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括精神分裂症和其它精神病症的诊断工具。所述病症包括：具有精神病症状作为定义特征的病症。术语精神病指妄想、显着幻觉、紊乱言语、紊乱性或紧张性行为。病症包括：偏执型、紊乱型、紧张型、未分化型和残余型精神分裂症、类精神分裂症精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想症、暂时性精神病、共有型精神病、归因于一般医学病状的精神病、物质诱发精神病和未另列出的精神病。本领域技术人员应认识到，神经和精神病症且具体地说精神分裂症存在替代性术语、疾病分类和分类系统，且所述系统随着医药科学发展而演变。因此，术语“精神分裂症”指包括其它诊断来源中所述的类似病症。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗物质相关病症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗焦虑症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括焦虑症和相关病症的诊断工具。所述病症包括：有或无广场恐惧症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐惧症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、归因于一般医学病状的焦虑症、物质诱发焦虑症和未另列出的焦虑症。本文所用的术语“焦虑症”包括治疗如DSM-IV中所述的那些焦虑症和相关病症。本领域技术人员应认识到，神经和精神病症且具体地说焦虑症存在替代性术语、疾病分类和分类系统，且所述系统随着医药科学发展而演变。因此，术语“焦虑症”指包括其它诊断来源中所述的类似病症。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗抑郁症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括抑郁症和相关病症的诊断工具。抑郁症包括例如单发型或复发型严重抑郁症和低落性情感病症、抑郁性神经病和神经性抑郁症；忧郁型抑郁症，包括厌食症、体重减轻、失眠与早醒和精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激动或应激性、焦虑症和恐惧症；季节性情感病症；或双相性精神障碍或躁狂抑郁症，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性情感障碍。本文所用的术语“抑郁症”包括治疗如DSM-IV中所述的那些抑郁症和相关病症。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗物质相关病症(尤其物质依赖性、物质滥用、物质耐受和物质戒断)的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药以及它们药学上可接受的盐的化合物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括与药物滥用(包括酒精)、药物副作用和毒素暴露相关的病症的诊断工具。物质包括酒精、安非他命和类似作用的拟交感神经药、咖啡碱、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、类鸦片、苯环己哌啶(PCP)或类似作用的芳基环己胺和镇静剂、安眠药或抗焦虑剂。也包括多物质依赖和其它未知的物质相关病症。本领域技术人员应认识到，神经和精神病症且具体地说物质相关病症存在替代性术语、疾病分类和分类系统，且所述系统随着医药科学发展而演变。因此，术语“物质相关病症”指包括其它诊断来源中所述的类似病症。
在治疗、预防、控制、改善需要抑制PDE10A的病状或降低所述病状的风险时，适当的剂量水平通常为每日每公斤患者体重约0.01 mg至500 mg，其可以单次剂量或多次剂量给予。剂量水平优选为约0.1 mg至约250 mg/kg/天；更优选约0.5 mg至约100 mg/kg/天。适合剂量水平可为约0.01 mg至250 mg/kg/天，约0.05 mg至100 mg/kg/天或约0.1 mg至50 mg/kg/天。在此范围内，剂量可为0.05 mg至0.5 mg，0.5 mg至5 mg或5 mg至50 mg/kg/天。就经口给药而言，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有1.0mg至1000mg活性成分，尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分以实现对待治疗的患者的剂量的症状调整。所述化合物可以每天1至4次，优选每天一或两次的方案来给予。在治疗、预防、控制、改善神经和精神病症或本发明化合物所主治的其它疾病或降低其风险中，当本发明的化合物以每公斤动物体重约0.1mg至约100mg的日剂量给予，优选以单次日剂量或一日两至六次的分次剂量或以持续释放形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg，在70 kg成人的情况下，总日剂量通常为约7mg至约350mg。可调整这一给药方案以提供最佳治疗反应。然而，应理解，用于任何特定患者的特定剂量水平和给药频率均可改变，且将根据多种因素，包括所用特定化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病状的严重性和经受治疗的主体。
本发明的化合物可通过常规给药途径给予，包括肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、经口、通过吸入喷雾剂、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部给药途径。
本发明的化合物进一步用于与其它药剂组合用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、病症和病状或降低其风险的方法中。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善式I化合物或其它药物可具有效用的疾病或病状或降低所述疾病或病状的风险，其中所述药物组合在一起比单独使用任一药物更为安全或有效。所述其它药物可通过其通常使用的途径和用量与式I化合物同时或相继给予。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有所述其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法也可包括式I化合物和一种或多种其它药物以不同重迭时程来给予的疗法。同样预期当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以比在各自单独使用时所用的剂量更低的剂量来使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物外含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。上述组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括本发明化合物与两种或两种以上其它活性化合物的组合。
同样，本发明的化合物可与其它用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物所适用的疾病或病状或降低所述疾病或病状的风险的药物组合使用。所述其它药物可通过其通常使用的途径和用量与本发明的化合物同时或相继给予。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选的药物组合物包含除本发明化合物之外的所述其它药物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。
本发明化合物与第二活性成分的化合物重量比可变化且取决于各成分的有效剂量。一般而言，将使用各自的有效剂量。因此，举例而言，当本发明化合物与另一药剂组合时，本发明化合物与另一药剂的重量比通常在约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200的范围内。本发明化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在不同情况下，应使用每一活性成分的有效剂量。在所述组合中，本发明化合物和其它活性剂可单独给予或联合给予。另外，给予一种要素可在给予其它药剂之前、同时或之后进行。
本发明还涉及药物组合物(即药物)，其包含至少一种本发明的化合物和适当时包含一种或多种适合的赋形剂。
所述赋形剂/药物载体根据医药形式和所希望的给药模式来选择。
本发明的化合物可用于制造用于以下的药物组合物：肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、经口、舌下、气管内、鼻内、局部、经皮、经阴道或经直肠给予，且与常规医药载体混合以单位剂型给予动物或人类，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
在药物组合物中，至少一种本发明的化合物可单独或与其它活性化合物一起调配为含有常规赋形剂的适合单位剂型制剂，所述制剂通常为无毒和/或药学上可接受的。载体或赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其充当活性化合物的媒剂、载体或介质。适合的赋形剂列举于专门的药物专论中。另外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规助剂物质，诸如助流剂；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；涂布助剂；乳液稳定剂；成膜剂；成凝胶剂；气味掩蔽剂；味道矫正剂；树脂；水解胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂(refatting agent)和超脂剂(overfatting agent)；用于软膏、乳膏或油的原材料；硅胶衍生物；展布助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂，诸如黏合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或涂料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。就此而言，制剂为基于如例如Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 第4版, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996中所述的专业知识。
适合单位剂型包括用于经口给药的形式(诸如片剂、明胶胶囊、粉末剂、颗粒和用于经口摄入的溶液或悬浮液)、用于舌下、经颊、气管内或鼻内给药的形式、气雾剂、植入物、皮下、肌肉内或静脉内给药形式和经直肠给药形式。
本发明的化合物可用于乳膏、软膏或洗剂中以便局部给药。
若以片剂形式制备固体组合物，则主要成分与诸如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等的医药载体混合。
片剂可经蔗糖、纤维素衍生物或另一适合物质包覆或以不同方式处理以便显示延长或延迟活性且以便持续释放预定量的活性基础成分。
通过使活性成分与增量剂混合且将所得混合物装入软明胶胶囊或硬明胶胶囊中获得呈明胶胶囊形式的制剂。
呈糖浆或酏剂形式或以滴剂形式给药的制剂可包含活性成分以及甜味剂(其优选无卡路里)，充当消毒剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂和适合的着色剂。
水可分散的粉末剂或颗粒可包含活性成分与分散剂、湿润剂或悬浮剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮)和甜味剂或味道改良剂混合。
经直肠给药通过使用与在直肠温度下熔融的黏合剂(例如可可脂或聚乙二醇)一起制备的栓剂来实现。肠胃外给药通过使用水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌可注射溶液来实现，所述水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌可注射溶液包含药理学上适合的分散剂和/或湿润剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基础成分也可(若适合)与一种或多种载体或添加剂调配为微胶囊或脂质体/中心体形式。
除通式I的化合物、其前药、其N-氧化物、其互变异构体、其水合物或其药学上适合的盐外，本发明的组合物可包含其它可有益于治疗上文所示的障碍或疾病的活性基础成分。
因此，本发明进一步涉及同时存在多种活性基础成分的药物组合物，其中至少一种活性基础成分为本发明化合物。
在制造药物组合物时，本发明的化合物任选与一种或多种载体混合或经一种或多种载体稀释。
本发明的化合物也包括其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢原子被氘置换)的那些化合物。
稳定同位素(例如氘、13C、15N、18O)为非放射性同位素，比较于各自原子的正常丰度同位素而言其含有一额外中子。氘化化合物已在医药研究中用于通过评估非氘化母体化合物的作用机制和代谢路径来研究所述化合物的活体内代谢归宿(Blake等人, J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物而言是重要的，因为给予至患者的活体内活性化合物或由母体化合物产生的代谢物被证明有毒或具致癌性(Foster等人, Advances in Drug Research 第14卷, 第2-36页, Academic press, London, 1985；Kato等人, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995)；Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999))。
重原子的掺入(尤其以氘取代氢)可引起同位素效应，其可改变药物的药代动力学。若将标记置于分子的代谢惰性位置处，则此效应通常不显着。
对药物进行稳定同位素标记可改变其物理-化学特性(诸如pKa和脂质溶解性)。这些改变可随药物穿过身体而在不同步骤处影响其归宿。吸收、分布、新陈代谢或排泄均可被改变。吸收和分布为主要取决于物质的分子尺寸和亲脂性的过程。这些作用和变化在同位素取代影响涉及配位体-受体相互作用的区域时可影响药物分子的药效反应。
若对氘原子的化学键的断裂为此过程中的限速步骤，则药物代谢可导致大的同位素效应。尽管经稳定同位素标记的分子的一些物理特性不同于未标记分子，但化学和生物学特性相同，其中存在一种重要例外情形：因为重同位素的质量增加，因此涉及重同位素与另一原子的任何键可能比轻同位素与彼原子之间的相同键更强。在其中此键断裂为限速步骤的任何反应中，由于“动力学同位素效应”，具有重同位素的分子的反应将进行得较为缓慢。涉及使C--D键断裂的反应可比涉及使C--H键断裂的类似反应慢出高达700%。若C--D键并未涉及任何产生代谢物的步骤，则可能不存在任何改变药物行为的效应。若氘被置于药物新陈代谢所涉及的位点处，则只有在C--D键断裂为限速步骤时才会观测到同位素效应。有证据表明，无论何时发生通常由混合功能的氧化酶氧化催化的脂族C--H键分裂，以氘置换氢均将导致可观测的同位素效应。同样重要的是应了解，在新陈代谢位点处掺入氘会减缓其达到在未经氘取代的碳原子上由攻击所产生的另一代谢物变成一种称为“代谢转换”过程的主要途径的点的速率。
氘示踪物(诸如经氘标记的药物和(在某些情形下重复的)数千微克剂量的氘化水)也在所有年龄段的健康人群(包括新生儿和孕妇)中使用，尚无报导的事故(例如Pons G和Rey E, Pediatrics 1999 104: 633；Coward W A等人, Lancet 1979 7: 13；Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573；Rodewald L E等人, J. Pediatr. 1989 114: 885；Butte N F等人, Br. J. Nutr. 1991 65: 3；MacLennan A H等人 Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。因此，显然例如在本发明化合物新陈代谢期间释放的任何氘未呈现健康风险。
氢在哺乳动物中的重量百分比(约9%)与氘的天然丰度(约0.015%)表示70公斤人于正常情况下含有近1g氘。此外，已在哺乳动物(包括啮齿动物和犬类)中实现以氘置换高达约15%的正常氢且维持数天至数周时间，极少观测到不良效应(Czajka D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M等人, Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。较高氘浓度(通常超过20%)在动物中可为有毒的。然而，在人类体液中短期内用氘置换高达15%-23%的氢发现未产生毒性(Blagojevic N等人, “Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”, Zamenhof R, Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. 第125-134页；Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。
使化合物中存在的氘量增加至高于其天然丰度被称作富集或氘富集。富集量的实例包括约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100 mol%。
特定有机化合物上存在的氢具有与氘交换的不同能力。某些氢原子在生理学条件下可容易地交换，且若经氘原子置换，则预期其在给予至患者后将即刻交换质子。某些氢原子可通过含氘酸(诸如D2SO4/D2O)的作用交换为氘原子。或者，氘原子可在合成本发明化合物期间以各种组合掺入。某些氢原子不易于交换氘原子。然而，在其余位置上的氘原子可在建构本发明化合物期间利用经氘化的起始物质或中间物来掺入。
经氘化和氘富集的本发明化合物可利用文献中所述的已知方法来制备。所述方法可利用相应经氘化且任选利用其它含同位素的试剂和/或中间物来进行以合成本文中所记述的化合物，或运用本领域已知的标准合成实验方案将同位素原子引入化学结构中。相关程序和中间物例如公开于Lizondo, J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等人, J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B等人, Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公开案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利第7538189号；第7534814号；第7531685号；第7528131号；第7521421号；第7514068号；第7511013号；和美国专利申请案公开案第20090137457号；第20090131485号；第20090131363号；第20090118238号；第20090111840号；第20090105338号；第20090105307号；第20090105147号；第20090093422号；第20090088416号；第20090082471号中，所述方法以引用的方式掺入本文中。
以下实施例进一步说明本发明。
在下文流程和实施例描述中所用的缩写为：BF3·OEt2为三氟化硼醚化物；BH3-THF为硼烷四氢呋喃复合物；Cs2CO3为碳酸铯；CHCl3为氯仿；DCM为二氯甲烷；DEAD为偶氮二甲酸二乙酯；DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；DME为二甲氧基乙烷；DMF为二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；EA为乙酸乙酯；Et为乙基；EtOH为乙醇；EX.为实施例；HCl为盐酸；HMPA为六甲基磷酰胺；i-Pr为异丙基；K2CO3为碳酸钾；劳森试剂为2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷丁烷-2,4-二硫酮；MeCN为乙腈；MeOH为甲醇；NaBH4为硼氢化钠；PE为石油醚；Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(dppf)为二氯化1,1'-二(二苯膦基)二茂铁-钯(II)；PMB为4-甲氧基苄基；PyBOP为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸盐；Rt为滞留时间；r.t.为室温；SOCl2为亚硫酰氯；TEA为三乙胺；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；TMSCl为三甲基硅烷基氯；Xantphos为4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。
在Agilent 1200 HPLC/6100 SQ系统上运行LC-MS测量。
制备实施例
I. 制备中间体
在实施例中使用的原料可商购或可以通过有机化学培训的普通技术人员遵循例如以下实施例中所述的常规实验室实践来合成。
a) 制备通式Het-CR4R5-A-NH2的化合物
al) 2-喹啉-2-基-乙胺
a1.1) 喹啉-2-基-乙酸乙酯
在N2气氛下和搅拌下经5分钟向真空干燥的锌粉(6.0 g, 93.8 mmol)在干燥THF(100 ml)中的悬浮液逐滴添加TMSCl(0.5 ml)。搅拌混合物30分钟并加热至45℃。通过注射器逐滴添加溴乙酸乙酯(5.2 ml, 46.9 mmol)。添加后，在相同温度下搅拌混合物1小时。于r . t .静置2小时后，形成清澈的橙色溶液。将橙色溶液(50 ml)通过长针小心地吸入到注射器中并添加至三颈烧瓶中的2-溴喹啉(2.0g, 9.6 mmol)和PdCl2(dppf)(200mg,0.27mmol)的混合物中。在氮气下回流混合物3小时。用LC-MS监测反应。添加乙酸乙酯(200 ml)以稀释混合物，并添加水(50 ml)淬灭反应。通过硅藻土垫过滤混合物。滤液分配于盐水和乙酸乙酯之间。分离有机层，用盐水(100 ml)洗净，硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶柱(PE/EA=3:1)纯化残留物，获得橙色油状标题化合物(1.0 g, 48%)。LC-MS (ESI+): m/e 216 (M+H)+, Rt: 0.62分钟。
al.2) 2-喹啉-2-基-乙醇
向实施例al.l化合物(10 g, 45 mmol)在THF(200ml)中的冷(0℃)溶液经5分钟以小份加入LiAlH4(2.65 mg, 70 mmol)。将所得混合物搅拌1小时。非常缓慢地逐滴加入水。然后加入更多的水和EA。收集有机相，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA=2:1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(2.5 g, 30%)。LC-MS (ESI+): m/e 174 (M+H)+, Rt: 0.75分钟。
a1.3) 1-琥珀酰亚胺基-2-喹啉-2-基-乙烷
将实施例a1.2的化合物(2.5g，15mmol)、吡咯烷-2,5-二酮(2g，20mmol)和PPh3(5.25g，20mmol)溶解于THF(50ml)中。向溶液中加入DEAD(6.1g，35mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶色谱(PE/EA=2/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(2.5g，66%)。LC-MS (ESI+): m/e 255 (M+H)+, Rt: 1.15分钟。
a1.4) 2-喹啉-2-基-乙胺
将来自实施例a1.3的化合物(2.5g，20mmol)和甲醇(50ml)加入烧瓶中。向所述混合物中加入含水肼(85%，25ml)。将溶液在回流下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH=10:1)进行纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.5g，43%)。LC-MS(ESI+):m/e 173(M+H)+，Rt:1.42分钟。
a2) 2-喹啉-2-基-乙胺
a2.1) 2-(氯甲基)喹啉
向2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(10g，46.7mmol)于EA/水(150ml:75ml)中的悬浮液中分批加入碳酸氢钠粉末直到停止放出气体。收集有机层，用盐水(3×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到的粗品标题化合物不经进一步纯化使用(8g，96%产率)。LC-MS(ESI+):m/e 178(M+H)+，Rt:1.79分钟。
a2.2) 2-(氰基甲基)喹啉
将2-(氯甲基)喹啉(41.2g，232mmol，参见实施例a2.1))溶解在乙醇/水(200ml:100ml)的混合物中。添加氰化钠(11.48g，234mol)。将混合物加热至50℃并搅拌过夜。减压下除去乙醇。残余物用EA(3×200ml)萃取。剩余的水相用1M硫酸亚铁溶液(200ml)处理。将合并的有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱(PE/EA=5:1)上纯化残余物，得到标题化合物5(34g，87%产率)。
LC-MS(ESI+):m/e 169(M+H)+，Rt:1.79分钟。
a2.3) 2-喹啉-2-基-乙胺
将2-(氰基甲基)喹啉(50g，2971mmol，参见实施例a2.2))的乙醇(400ml)溶液中加入阮内镍(1.7g)和氨水(浓缩，250ml)。将混合物用氢气氢化(压力:35psi)过夜。将混合物过滤并浓缩。将残余物溶于水(500ml)。将pH值用浓HCl水溶液调节至1。然后将混合物用乙酸乙酯(3×400ml)萃取以除去杂质。将水层的pH值通过加入氢氧化钠水溶液调节至6-8。之后将水层用DCM(3×300ml)萃取以除去杂质。然后将水层浓缩。将DCM(200ml)和MeOH(50ml)加入到所述固体，将混合物经布氏漏斗过滤。将溶液浓缩至干，得到标题化合物6(18g，35%产率)。
LC-MS (ESI+): m/e 173 (M+H)+, Rt: 0.95分钟; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3.32 (s, 4H); 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.59 (t, J=7.4Hz, 1H); 7.76 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.97 (d, J=8Hz, 1H); 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H); 8.27 (br, 2H); 8.34 (d, J=8.4Hz,1H)。
a3) 2,2-二氟-2-(喹啉-2-基)乙胺
a3.1) 2,2-二氟-2-(喹啉-2-基)-乙酸乙酯
将2-溴喹啉(5.0g，24.0mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(5.8g，28.8mmol)和铜粉(3.5g，55.2mmol)在DMSO(20ml)的混合物于55℃下搅拌5小时。将固体滤出并加入水(100ml)和EA(150ml)。将有机层分离并蒸发浓缩，得到标题产物(4.2g，70%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/e 252(M+H)+，Rt:0.934分钟/2.5分钟。
a3.2) 2,2-二氟-2-(喹啉-2-基)乙醇
在0℃在N2下向实施例a2.1的化合物(2g，7.9mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入NaBH4(317mg，1.0mmol)。在0℃将混合物搅拌1小时，然后在室温搅拌1.5小时。将所述溶液用稀盐酸溶液淬灭，用EA(2×200ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥后浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法(PE:EA=10:1)纯化，得到标题化合物(0.7g，44%)。LC-MS(ESI+):m/e 210(M+H)+，Rt:0.747分钟/2.5分钟。
a2.3) 2,2-二氟-2-(喹啉-2-基)三氟甲磺酸乙酯
在-70℃下，向实施例a2.2的化合物(300mg，1.4mmol)和TEA(217mg，2.1mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(606mg，2.1mmol)，将混合物搅拌1小时。将所得溶液缓慢加热至室温并搅拌1小时。将固体滤出并加入水。将有机层分离并蒸发，得到粗制标题化合物(450mg，92%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/e 342(M+H)+，Rt:1.006分钟。
a2.4) 2,2-二氟-2-(喹啉-2-基)乙胺
在500ml圆底烧瓶中，将实施例a2.3化合物的粗产物(15g，44mmol)添加到100ml乙醇和100ml氨水中，得到氮气氛下的黄色悬浮液，然后加热至90℃过夜。将混合物蒸发以除去乙醇，然后用500ml EA萃取，浓缩，并通过硅胶(EA:PE=1:1)纯化，得到3.5g白色油状标题化合物(产率35%)。LC-MS (ESI+): m/e 209 (M+H)+, Rt: 1.48分钟/2.5分钟; 1H-NMR(DMSO-d, 400MHz): δ = 8.58~8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11~8.07 (m, 2H), 7.88~7.84 (m, 1H), 7.83~7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74~7.71 (m, 1H), 3.42 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 1.72 (brs, 2 H)。
b) 制备下述通式的化合物
其中LG1、LG2和LG3是合适的离去基团且RE1为如本文中所定义的R2或为合适的保护基。
b1) 5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(3)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-吡啶-5-羧酸(4)和1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-氯甲基-吡啶(6)
。
b1.1) 化合物(2)
在室温下向氰基-N-甲基甲铵氯化物(6.4g，39.9mmol)于氯苯(50ml)中的溶液中滴加草酰氯(12ml，137mmol)，然后，将所得溶液缓慢加热至90℃，并搅拌过夜。除去溶剂，通过柱色谱法在硅胶上(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(5g，70%产率)。LC-MS(ESI+): m/e 178(M+H)+，Rt:1.54分钟。
b1.2) 化合物(3)
将化合物(2)(40g，223mmol)和2-丁炔二酸二甲酯(950g，670mmol)在二甲苯(400ml)中的溶液在145℃下加热过夜。使混合物冷却至室温。将反应混合物过滤，得到化合物(3)(29.5g，50.8%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 260 (M+H)+, Rt: 1.50分钟；1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ = 3.60 (s, 3H ), 3.79 (s, 3H ), 3.87 (s, 3H ), 8.67 (s, 1H)。
b1.3) 1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-吡啶-5-羧酸(4)
将氢氧化锂(3.69g，154mmol)加入到化合物(3)(20g，77mmol)的MeOH (200ml)/水(40ml)溶液中并将所述混合物搅拌3小时。用稀盐酸将反应溶液调节至pH 6。将固体产物滤出，并用冷乙醚洗涤，得到化合物(4)(17g，90%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 246 (M+H)+, Rt: 1.29分钟。
b1 .4) 化合物(5)
将BH3-THF溶液(300ml，300mmol)小心地加入到在250ml圆底烧瓶中的化合物(4)(27.4g，112mmol)中。将所得溶液在r.t.下搅拌过夜。通过滴液漏斗将MeOH滴加入溶液中。将溶液浓缩。添加乙醇(100ml)并将溶液浓缩至干，得到黄色油状物。添加乙醚(50ml)并将油状物固化成固体，将所述固体研磨成粉末。过滤混合物，得到化合物(5)(20.4g，79%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 232 (M+H)+, Rt: 1.21分钟。
b1.5) 1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-氯甲基-吡啶(6)
将SOCl2(22.2ml，305mmol)和DMF(0.5ml，6.46mmol)加入到化合物(5) (14.1g，60.9mmol)在CHCl3(100ml)中的悬浮液中，将反应物在68℃下搅拌16小时。除去溶剂，并在硅胶柱(DCM/MeOH=100:1)上纯化所得混合物，得到化合物(6)(5.55g，35%产率)。
MS (ESI+): m/e 250 (M+H)+, Rt: 1.58分钟。
b2) 1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-氯甲基-吡啶(12)
b2.1) 2-(4-甲氧基苄基氨基)-乙腈(7)
在500ml 的圆底烧瓶中，将TEA(55.9ml，401mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(50g，364mmol)和2-溴乙腈(43.7g，364mmol)在THF(500ml)中的混合物在约10℃下搅拌约12小时。通过硅胶垫过滤反应物。将粗物质沉积到硅胶上，装载到硅胶柱上并用Hex/EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(49g，278mmol，76%产率)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.55 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz)。
b2.2) 3,5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(8)
将草酰氯(17.5ml，200mmol)通过滴液漏斗逐滴加入到化合物(7)(8.5g，48.2mmol)在氯苯(60ml)中的混合物中。将反应物​​在约90℃下加热约16小时。除去溶剂。将得到的混合物沉积到硅胶上并加载到硅胶柱上，并用Hex/EtOAc(10:1)洗脱，得到3,5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(4.0 g，13.33mmol，27.6%产率)。
b2.3) 5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(9)
将化合物(8)(2.0g，7.01mmol)和2-丁炔二酸二甲酯(2.99g，21.04mmol)添加至二甲苯(40ml)中。将反应物在约150℃下​​加热约16小时。将反应物​​冷却至约25℃。经布氏漏斗过滤反应混合物，得到标题化合物(0.9g，2.338mmol，33.3%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 366 (M+H)+, Rt: 1.98分钟; 1H -NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.91 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 8.81 (s, 1H)。
b2.4) 1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-吡啶-5-羧酸(10)
将氢氧化锂(1.884g，44.8mmol)添加至化合物(9)(8.2g，22.42mmol)在MeOH(150ml)/水(100ml)的溶液中。将反应物​​在r.t.下搅拌约12小时，并用稀HCl水溶液将反应溶液调节至pH=2。过滤固体并用冷乙醚洗涤，得到标题化合物(8.4g，21.49mmol，96%产率)。LC-MS(ESI+): m/e 352(M+H)+, Rt: 1.73分钟; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.68 (s, 1H), 13.39 (br, 1H)。
b2.5) 1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-羟基甲基-吡啶(11)
将BH3-THF溶液(100ml，100mmol)小心地加入到在100ml圆底烧瓶中的化合物(10)(8.4g，23.88mmol)中。将所得溶液在约r.t.下搅拌过夜。添加MeOH。将溶液浓缩至干，得到黄色固体状标题化合物(8.15g，23.89mmol，100%产率)。LC-MS(ESI+): m/e 338(M+H)+, Rt: 1.65分钟。
b2.6) 1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-氯甲基-吡啶(12)
将SOCl2(0.1ml，1.370mmol)和DMF(0.1ml，1.291mmol)依次各自缓慢加入到化合物(11)(360mg，1.066mmol)在CHCl3(10ml)中的悬浮液中，并将反应物在70℃下搅拌约3小时。除去溶剂，将所得的混合物沉积到硅胶上，装载到硅胶柱上并用MeOH/DCM(1:100)洗脱，得到标题化合物(110mg，0.309mmol，29.0%产率)。1H -NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.89 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J= 8.0 Hz)。
b3) 1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-(4-吡啶基)-4-甲氧基羰基-吡啶-5-羧酸
b3.1) 5-(4-吡啶基)-1-甲基-6-氧代-1,6二氢吡啶-3,4-二甲酸二甲酯
将化合物(4)(3.5g，13.5mmol)、吡啶-4-基-硼酸(4.9g，40.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.3mmol)和Cs2CO3(13.1g，40.4mmol)在DME/水(4/1，80ml)中的混合物中在90℃下搅拌过夜。将溶液浓缩并通过柱色谱法在硅胶(DCM/MeOH=100:1)上纯化，得到灰白色固体状标题化合物(1.6g，40%)。LC-MS (ESI+): m/e 303 (M+H)+, Rt: 0.561分钟。
b3.2) 1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-(4-吡啶基)-4-甲氧基羰基-吡啶-5-羧酸
将1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-(4-吡啶基)-4-甲氧基羰基-吡啶-5-羧酸(1.0g，3.3mmol，参见实施例b3.1))和氢氧化锂(159mg，6.6mmol)在MeOH(20ml)和水(4ml)中的溶液在30℃下搅拌3小时，用稀HCl将反应溶液调节至PH=6，过滤出固体并用冷THF洗涤，得到白色固体状标题化合物(650mg，68%)。LC-MS (ESI+): m/e 289 (M+H)+, Rt: 0.431分钟。
c) 具有以下通式的化合物的制备，
其中LG是适合的离去基团且R2、R3、R4、R5、X、Y、Q、A和Het如本文所定义。
c1) 7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮
将2-喹啉-2-基-乙胺(2g，11.64 mmol，参见实施例a1))、DIPEA(5.55ml，31.8mmol)和PyBOP(7.16g，13.76mmol)各自加入到化合物(4)(2.6g，10.59mmol)在DCM中的悬浮液中并将反应物在r.t.下搅拌16小时。过滤反应物​​，得到标题化合物(3.17g，81%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 368 (M+H)+, Rt: 1.68分钟; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3.23 (t, J=7Hz, 2H); 3.58 (s, 3H); 4.01 (t, J=7.2Hz, 2H); 7.47 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.55 (t, J=7Hz, 1H); 7.71 (t, J= 7Hz, 1H); 7.84 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.93 (d, J= 8Hz, 1H); 8.28 (d, J=8Hz, 1H); 8.63 (s,1H)。
c2) 7-氯-5-甲基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮
所述标题化合物以类似于实施例cl)所述的方法从2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙胺和化合物(4)开始制备。
MS(ESI+):m/e 380.00(M+Na)+和358.05(M+H)+。
c3) 7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
c3.1)7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1-羟基-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
将锌(0.44g，6.8mmol)加入到7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(1g，2.72mmol，参见实施例c1))在乙酸(10ml)中的溶液中，并将反应物在回流下搅拌3小时。使反应物​​冷却至室温并添加盐水(20ml)。用THF(3×25ml)萃取水层并将合并的有机相浓缩至干。用THF(30ml)/MeOH(5ml)稀释混合物，通过硅胶垫过滤并浓缩，得到粗产物(1.4g，139%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ESI):m/e 370(M+H)+，Rt:1.62分钟。
c3.2) 7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
在0℃下将BF3·OEt2(1.234ml，9.73mmol)和三乙基硅烷(5.18ml，32.4mmol)加入到7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1-羟基-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮(1.2g，3.24mmol，参见实施例c3.1))在DCM(5ml)中的悬浮液中，并将反应物在0℃下搅拌3小时，然后将其升温至室温并搅拌过夜。除去溶剂，并将所得混合物通过制备型HPLC(Waters 2767 PHW003，洗脱液:MeCN/0.05%碳酸氢铵水溶液(梯度：20:80至40:60，经14分钟)，柱:Hanbon Benetnach C18，10µm，20×250mm)纯化，得到标题化合物(65mg，6.5%产率)。LC-MS (ESI)+: m/e 354 (M+H)+, Rt: 1.32分钟; 1H -NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3.35 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.08 (t, J=7Hz, 2H); 4.41(s, 2H); 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.51 (t, J=7.4Hz, 1H); 7.70 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.79 (d, J= 8Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.99 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H)。
c4) 7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将TEA(4.18ml，30.0mmol)和2-喹啉-2-基-乙胺(1.89g，11mmol，见实施例a1))各自依次迅速地加入到1-甲基-2-氧代-l,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-氯甲基-吡啶(2.5g，10.00mmol，见实施例b1.5的化合物(6))在EtOH(10ml)中的悬浮液中。将反应物​​在微波中在约80℃下加热约20分钟。使反应物​​冷却至室温，过滤混合物并用少量EtOH洗涤，得到标题化合物(1.35g，38.2%产率)。MS (ESI+): m/e 418 (M+H)+, Rt:1.67分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.28 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.97 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.31 (s, 2H); 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3Hz, 1H); 7.73 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.92-7.95 (m, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.30 (d, J=8.4Hz, 1H)。
c5) 7-氯-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将TEA(5ml，36mmol)添加至2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺(1.934g，12mmol)和1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-氯甲基-吡啶(3g，12mmol，参见实施例b1)的化合物(6))在MeCN(5ml)中的悬浮液中。将反应物在CEM微波中在约100℃加热约40分钟。除去溶剂，将所得的混合物沉积到硅胶，装载到硅胶柱上并用DCM/MeOH(50:1)洗脱，得到2.9g粗产物。将粗产物用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2g，5.76mmol，48.1%产率)。LC-MS (ESI)+: m/e 343 (M+H)+, Rt: 1.43分钟; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=3.03 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.84 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.26 (s, 2H); 6.84 (t, J=7Hz, 1H); 7.19 (t, J=7.8Hz, 1H); 7.47 (d, J=7.8Hz, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.47 (d, J=6.4Hz, 1H)。
c6) 7-氯-5-甲基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将TEA(3.01 ml，21.59mmol)快速加入到2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙胺(1.167g，7.20mmol)和1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧羰基-5-氯甲基-吡啶(1.8g，7.20mmol，参见实施例b1)的化合物(6))在MeCN(15ml)中的溶液中。将反应物​​在微波中在约100℃加热约40分钟。将反应物​​冷却至室温且将混合物经布氏漏斗过滤。将残余固体用水(2×20ml)磨碎。将所得固体用布氏漏斗滤出，得到标题化合物(1.3g，3.78mmol，52.5%产率)。LC-MS (ESI)+: m/e 344 (M+H)+, Rt: 1.36分钟; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3.17 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.92 (t, J=7Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H); 7.63 (t, J=8Hz, 1H); 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.87 (d, J=7.2Hz, 1H)。
c7) 7-氯-5-(4-甲氧基-苄基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将2-(喹啉-2-基)乙胺(48.4mg，0.281mmol，参见实施例a1))、3-氯-5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.281mmol)和TEA(0.117ml，0.842mmol)的溶液溶解于在5ml微波反应小瓶中的EtOH(3.0ml)中。在Biotage微波中在约100℃加热悬浮液约20分钟。冷却后，其通过LC-MS确认反应基本完成。将溶液浓缩至干，从EtOH重结晶，得到黄色固体状标题化合物(69mg，0.150mmol，53.4%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 460 (M+H)+, Rt: 1.91分钟; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.35 (t, 2H, J1= 6.4 Hz, J2= 7.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.86 (d, 2H, J1= 8.4 Hz, J2= 2.8 Hz), 7.28 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.09 (m, 1H)。
c8) 7-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将K2CO3(8.35g，60.4mmol)快速加入到2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(5g，20.15mmol)在MeOH(50ml)中的悬浮液中，​​搅拌反应物约5小时。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物和TEA(28.1ml，201mmol)加入到1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-氯-4-甲氧基羰基-5-氯甲基-吡啶(5.04 g，20.15mmol，参见实施例b1)的化合物(6))在MeCN(100ml)的溶液中。将混合物在约90℃加热过夜。将反应物​​冷却至室温，将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤。将固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(3.9g，10.93mmol，54.2%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 357 (M+H)+, Rt: 1.55分钟; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 3.24 (t, J=7.4Hz, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.97 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.38 (s, 2H); 7.13-7.23 (m, 2H); 7.50 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.55 (d, J=7.2Hz, 1H); 8.01 (s, 1H)。
II. 制备式I化合物
II.1 制备其中X和Y均为C(O)的式I化合物
实施例1: 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮
将吗啉(0.355ml，4.08mmol)加入到7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(0.5g，1.36mmol，参见实施例c1))在EtOH(30 ml)中的溶液中，将反应物在90℃下搅拌16小时。除去溶剂，得到标题化合物(0.7g，123%产率)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。LC-MS (ESI+): m/e 419 (M+H)+, Rt: 2.18分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3.30 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.48 (t, J=4.4Hz, 4H); 3.54 (s, 3H); 3.72 (t, J=4.6Hz, 4H); 4.12 (t, J=7.2Hz, 2H); 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.46-7.51 (m, 2H); 7.65 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.77 (d, J=8.4Hz; 1H); 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.4Hz, 1H)。
实施例2: 5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮
所述标题化合物的制备类似于实施例1中描述的方法，由7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(参见实施例c1))和1-甲基-哌嗪开始。LC-MS(ESI): m/e 432 (M+H)+, Rt: 1.80分钟。
实施例3: 5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮
将7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(1g，2.72mmol，参见实施例c1))和硫代吗啉1,1-二氧化物(0.551g，4.08mmol)悬浮于甲苯(10ml)中，随后加入K2CO3(1.127g，8.16mmol)、Pd2(dba)3(0.249g，0.272mmol)和二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯基]-2-基]-膦(0.13g，0.272mmol)，将混合物在回流下搅拌4小时。除去溶剂，将所得混合物在硅胶柱(DCM/MeOH=50:1)上纯化，得到标题化合物(0.8g，63%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 467 (M+H)+, Rt: 1.42分钟。
实施例4: 5-甲基-7-(4-吡啶基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮
将1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-(4-吡啶基)-4-甲氧基羰基-吡啶-5-羧酸(500mg，1.7mmol，参见实施例b3))、2-氨基乙基喹啉(358mg，2.0mmol)、PyBOP(1.2g，2.2mmol)和DIPEA(671mg​​，5.2mmol)在DCM(20ml)中的混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂，通过硅胶上的柱色谱法(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(600mg，84%)。LC-MS (ESI+): m/e 411 (M+H)+, Rt: 1.715分钟。
实施例5: 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮
所述标题化合物的制备类似于实施例1中描述的方法，由7-氯-5-甲基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(参见实施例c2))开始。MS (ESI+): m/e 447.05 (M+Na)+, 425.10 (M+H)+。
II.2制备其中X为CH2且Y为C(O)的式I化合物
实施例6: 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
将锌(0.375g，5.74mmol)加入到5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(0.8g，1.91mmol，参见实施例1)在乙酸(15ml)的溶液中，将反应物在回流下搅拌8小时。除去溶剂，将所得的混合物通过制备型HPLC(Waters系统，洗脱液:MeCN/乙酸铵缓冲液(梯度：10:90至80:20，经20分钟)，柱：Hanbon Benetnach C18，10μm，21.2×250mm)纯化，得到标题化合物(47mg，6%产率)。
LC-MS (ESI+): m/e 405 (M+H)+, Rt:1.69分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3.12 (t, J=4.4Hz, 4H); 3.35 (t, J=7Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.75 (t, J=4.6Hz, 4H); 4.05 (t, J=7Hz, 2H); 4.43 (s, 2H); 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.52 (t, J=7.4Hz, 1H); 7.70 (t, J=7.4Hz, 2H); 7.80 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.10 (d,J=8Hz,1H)。
实施例7: 5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
7.1 5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1-羟基-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
将锌(0.38g，5.8mmol)迅速加入到5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(1g，2.318mmol，参见实施例2)在乙酸(30ml)的溶液中。将反应物在​​约110℃加热约4小时。除去溶剂。在硅胶柱(DCM/MeOH中=10:1)上纯化残余物，得到标题化合物(0.5g，49.8%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 416 (M-18)+, Rt: 1.61分钟。
7.2 5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例c3.2)描述的方法，从5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1-羟基-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮(参见实施例7.1))开始。
LC-MS (ESI): m/e 418 (M+H)+, Rt: 1.67分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2.25 (s, 3H); 2.42 (s,4H); 3.10 (t, J=4.8Hz, 4H); 3.27 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.48 (s, 3H); 3.97 (t, J=7Hz, 2H); 4.36 (s, 2H); 7.30 (d, J=8Hz, 1H); 7.44 (t, J=7.4Hz, 1H); 7.60-7.64 (m, 2H); 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.92 (d,J=8.4Hz, 1H); 8.03 (d, J=8.4Hz, 1H)。
实施例8: 5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮
将5-甲基-7-(4-吡啶基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(60mg，0.15mmol，参见实施例4)和锌粉(28mg，0.4mmol)在乙酸(3ml)中的混合物在110℃下搅拌3小时。将溶液浓缩并通过硅胶(EA:MeOH=5:1)柱色谱纯化，得到白色固体状标题化合物(23mg，40%)。LC-MS (ESI+): m/e 397 (M+H)+, Rt: 1.630分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8.63 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H). 7.72-7.68 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.2 Hz,1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 2H)。
II.3制备式Ia的化合物
实施例9: 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
9.1 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮
将5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(0.7g，1.67mmol，参见实施例1)溶解在甲苯(20ml)中，搅拌并加热至120℃，加入劳森试剂(0.338g，0.836mmol)。将反应物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅胶垫过滤后浓缩，得到粗制的标题化合物(0.65g，77%产率)，将其用于下一步骤无需进一步纯化。MS (ESI+): m/e 435 (M+H)+, Rt: 1.53分钟。
9.2 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将镍(7.56mg，0.129mmol)迅速加入到5-甲基-7-吗啉-4-基-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮(0.56g，1.289mmol，参见实施例9.1)在EtOH(20ml)/THF(5ml)中的混合物中。使所述混合物在氢气氛(约35psi的压力)下于室温搅拌约16小时。除去溶剂，并将所得混合物通过制备型HPLC(系统:Isco Combi Flash Companion XL，洗脱液:MeCN/乙酸铵缓冲液(梯度：0:100至60:40，经20分钟)，柱:C-18，21.2×250mm)纯化，得到标题化合物(127mg，24.36%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 405 (M+H)+, Rt: 1.7分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3.32 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.52-3.55 (m, 7H); 3.82 (t, J=4.4Hz, 4H); 4.02 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.19 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.53 (t, J=7.4Hz, 1H); 7.71 (t, J=7.8Hz, 1H); 7.81 (d, J=8Hz, 1H); 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.4Hz, 1H)。
实施例10：5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
10.1 5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮
所述标题化合物的制备类似于实施例9.1中描述的方法，由5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(参见实施例2)开始。
LC-MS (ESI+): m/e 448 (M+H)+, Rt: 1.41分钟。
10.2 5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例9.2中描述的方法，由5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮(参见实施例10.1)开始。LC-MS (ESI+): m/e 418 (M+H)+, Rt: 1.65分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2.47 (s, 3H); 2.76 (s, 4H); 3.31 (t, J=7Hz, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.63 (t, J=4.8Hz, 4H); 4.01 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 6.88 (s, 1H); 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.51 (t, J=7.2Hz, 1H); 7.69 (t, J=7.8Hz, 1H); 7.79 (d, J=8Hz, 1H); 7.99 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H)。
实施例11: 5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
11.1 5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮
将5-甲基-7-(4-吡啶基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(50mg，0.12mmol)和劳森试剂(25mg，0.06mmol)在甲苯(5ml)的混合物在110℃搅拌12小时。将溶液浓缩并将残余物通过制备型薄层色谱法(EA:MeOH=5:1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(10mg，19%)。LC-MS (ESI+): m/e 427 (M+H)+, Rt: 0.602分钟。
11.2 5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮(40mg，0.09mmol，参见实施例11.1)、阮内镍(约400mg)在EtOH(12ml)中的混合物在室温下在氮下搅拌3小时。滤出阮内镍，浓缩滤液并通过制备型薄层色谱法(EA:MeOH=5:1)纯化，得到白色固体状标题化合物(10mg，26%)。LC-MS (ESI+): m/e 397 (M+H)+, Rt: 1.136分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.63 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.54-7.44 (m,1H), 7.33 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
实施例12: 5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
12.1 5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮
将5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮(0.8g，1.715mmol，参见实施例3)在甲苯(30ml)中的悬浮液加热至120℃，加入劳森试剂(0.347g，0.857mmol)，并将反应物在120℃下搅拌16小时。除去溶剂，将所得的混合物在硅胶柱(DCM/MeOH=50:1)上纯化，得到标题化合物(0.5g，60%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 483 (M+H)+, Rt: 1.53分钟。
12.2 5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将阮内镍(0.012g，0.207mmol)加入到5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,6-二氧代-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-硫酮(0.1g，0.207mmol，参见实施例12.1)在EtOH(5ml)/THF(5ml)中的悬浮液中，并将反应物在室温在氢气氛(约35 psi的压力)下搅拌16小时。所述反应物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将所得混合物通过制备型HPLC (Waters系统，洗脱液: MeCN/乙酸铵缓冲液(梯度：12:88至45:55，经15分钟)，柱: Boston Analytics，C-18，10μm，10×250mm)纯化，得到标题化合物(45mg，48.0%产率)。MS (ESI+): m/e 453 (M+H)+, Rt: 1.63分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3.15 (t, J=4.8Hz, 4H); 3.37 (t, J=7Hz, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.75 (t, J=5Hz, 4H); 4.03 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.28 (s, 2H); 7.04 (s, 1H); 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.57 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.73 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.85 (d, J=8Hz, 1H); 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.4Hz, 1H)。
实施例13: 5-甲基-7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(14.88mg，0.021mmol)和K2CO3(176mg，1.27mmol)加入到7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(150mg，0.424mmol，参见实施例c4))和吡啶-3-基硼酸(104mg，0.848mmol)在DMF(3ml)/水(0.6ml)中的悬浮液中，将混合物在微波中在130℃下加热30分钟。除去溶剂并将所得固体通过制备型HPLC(系统:Gilson 281(PHG008)，洗脱液: MeCN /0.1%TFA水溶液(梯度：30:70至80:20，经15分钟)，柱:Boston symmetrix ODS-R，C-18，10μm，21.2×250mm)纯化，得到标题化合物(150mg，89%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 397 (M+H)+, Rt: 1.21分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3.68 (s,3H); 3.77 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.12 (t, J=6.6Hz, 2H); 4.59 (s, 2H); 7.73-7.78 (m, 2H); 7.86 (t, J=7.8Hz, 1H); 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H); 8.04 (t, J=7.4Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.44 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.51 (d, J=8Hz, 1H); 8.69 (d, J=5.2Hz, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.87 (d, J=8.4Hz, 1H)。
实施例14: 5-(4-甲氧基-苄基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将7-氯-5-(4-甲氧基-苄基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(65mg，0.141mmol，参见实施例c7))、吗啉(12.31mg，0.141mmol)、Xantphos (82mg，0.141mmol)、二乙酸钯(31.7mg，0.141mmol)和Cs2CO3(138mg，0.424mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在CEM微波中在约120℃加热约30分钟。除去溶剂，将粗物质经制备型薄层色谱法(MeOH/DCM=5:95)纯化，得到标题化合物(30mg，0.056mmol，39.5%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 511(M+H)+, Rt: 1.95分钟; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.26 (m, 4H), 3.28 (t, 2H, J1= 6.4 Hz, J2= 7.2 Hz), 3.54 (m, 2H), 3.81 (m, 5H), 3.99 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.86 (d, 2H, J1= 8.8 Hz, J2= 8.8 Hz), 7.24 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.09 (m, 1H)。
实施例15: 7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将5-(4-甲氧基-苄基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(30mg，0.059mmol，参见实施例14)溶解在TFA(30ml)中，搅拌并加热至约100℃持续约12小时。LC-MS分析显示完全转化。将粗物质经制备型薄层色谱法(MeOH/DCM=10:90)纯化，得到标题化合物(17mg，0.043mmol，73.4%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 391(M+H)+, Rt: 1.62分钟; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.32 (t, 2H, J1= 6.8 Hz, J2= 6.8 Hz), 3.51 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79(m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 11.38 (br, 1H)。
实施例16: 5-乙基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将碳酸钾(2.5g，18.09mmol)、碘乙烷(0.103ml，1.281mmol)和7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(0.5g，1.281mmol，参见实施例15)悬浮于乙腈(30ml)中。在约60℃加热在三颈圆底烧瓶中的悬浮液约2小时。冷却至室温后，LC-MS分析显示完全转化。将反应混合物用水稀释。将水层用DCM(2×100ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状标题化合物(190mg，0.454mmol，35.5产率)。LC-MS (ESI+): m/e 419 (M+H)+, Rt: 1.75分钟; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.34 (t, 2H, J1= 7.2 Hz, J2= 6.8 Hz), 3.31 (t, 2H, J1= 7.2 Hz, J2= 7.2 Hz), 3.53 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.94~4.04 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.10 (m, 1H)。
所述标题化合物的盐酸盐根据标准方法制备。
MS (ESI+): m/e 441.20 (M+Na)+, 419.20 (M+H)-。
实施例17: 5-异丙基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将碳酸钾(2.5g，18.09mmol)、2-碘丙烷(1.0ml，10.00mmol)和7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(0.5g，1.281mmol，参见实施例15)的溶液溶解于乙腈(30ml)中。将悬浮液在约105℃搅拌约24小时。冷却至室温后，LC-MS分析显示完全转化。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(70mg，0.162mmol，12.64%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 433 (M+H)+, Rt: 1.83分钟; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.32 (d, 6H, J= 6.8 Hz), 3.33 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.03 (t, 2H, J1= 7.2 Hz, J2= 7.2 Hz), 4.22 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.81(m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.12 (m, 1H)。
实施例18: 5-(2-甲氧基-乙基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将1-溴-2-甲氧基乙烷(32.0mg，0.231mmol)、碳酸钾(159mg，1.153mmol)和7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(90mg，0.231mmol，参见实施例15)的溶液悬浮于圆底烧瓶中的乙腈(50ml)中。将悬浮液在约120℃搅拌约12小时。将得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5mg，0.011mmol，4.84%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 449 (M+H)+, Rt: 1.91分钟; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.29~3.32 (m, 5H), 3.52 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 4.00~4.09 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.10 (m, 1H)。
实施例19: 5-(2-羟基-乙基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
在圆底烧瓶中，将三溴化硼(0.5ml，0.445mmol)和5-(2-甲氧基-乙基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(50mg，0.111mmol，参见实施例18)溶解于DCM(30ml)中。将反应物在约0℃搅拌约3小时，加入乙醚之后加水。将得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，0.046mmol，41.3%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 435 (M+H)+, Rt: 1.62分钟; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 3.30 (m, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.95~4.08 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.10 (m, 1H)。
实施例20: 5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将二乙酸钯(189mg，0.841mmol)、Xantphos(486mg，0.841mmol)和Cs2CO3(822mg，2.52mmol)各自依次迅速地加入到7-氯-5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(300mg，0.841mmol，参见实施例c8))和吗啉(220mg，2.52mmol)在二噁烷(1ml)中的悬浮液中。将反应物​​在微波中在约120℃加热约40分钟。除去溶剂，并将所得混合物通过制备型HPLC(系统:Waters 2767 PHW003，洗脱液: MeCN/乙酸铵缓冲液(梯度：10:90至35:65，经15分钟)，柱:Boston Analytics，C-18，10μm，21×250mm)纯化，得到标题化合物(30mg，0.074mmol，8.76%产率)LC-MS (ESI+): m/e 408 (M+H)+, Rt: 1.57分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.26 (t, J=7Hz, 2H); 3.49 (t, J=5Hz, 7H); 3.78 (t, J=4.2Hz, 7H); 4.01 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.27 (s, 2H); 6.88(s, 1H); 7.23-7.32 (m, 3H); 7.67 (d, J=7.2Hz, 1H)。
实施例21: 5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将K2CO3(232mg，1.682mmol)和二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(39.3mg，0.056mmol)各自依次迅速地加入到7-氯-5-甲基-2-[2-(l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(200mg，0.561mmol，参见实施例c8))和吡啶-3-基硼酸(103mg，0.841mmol)在DMF(3ml)/水(0.600ml)中的悬浮液中。将反应物​​在微波中在约120℃加热约20分钟。将反应物​​冷却至室温，加入DCM(15ml)和DMF(1ml)，将得到的混合物过滤，通过蒸发DCM浓缩滤液。将浓缩物冷却至室温，滤出结晶的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(50mg，0.125mmol，22.33%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 400 (M+H)+, Rt: 1.54分钟; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ = 3.25 (t, J=6.8Hz, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.88 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.32 (s, 2H); 7.11-7.22 (m, 3H); 7.37-7.44 (m, 3H); 7.83 (s, 1H); 8.31(s, 2H)。
实施例22: 2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将二乙酸钯(65.5mg，0.292mmol)、Xantphos(169mg，0.292mmol)和Cs2CO3(285mg，0.875mmol)各自依次迅速地加入到7-氯-2-(2-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(100mg，0.292mmol，参见实施例c5))和吗啉(76mg，0.875mmol)在二噁烷(1ml)中的悬浮液中。将反应物​​在微波中在约120℃加热约40分钟。除去溶剂，并将所得混合物通过制备型HPLC(系统:Waters 2767 PHW003，洗脱液: MeCN/乙酸铵缓冲液(梯度：10:90至35:65，经15分钟)，柱:Boston Analytics，C-18，10μm，21×250mm)纯化，得到标题化合物(24.1mg，0.061mmol，21.00%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 394 (M+H)+, Rt: 1.50分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.12 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.51 (s,3H); 3.58 (t, J=4.6Hz, 4H); 3.84 (t, J=4.4Hz, 4H); 3.91 (t, J=7Hz, 2H); 4.15 (s, 2H); 6.75 (t, J=6.6Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.13-7.17 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.51 (d, J=9.2Hz, 1H); 8.05 (d, J=6.8Hz, 1H)。
实施例23: 2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将K2CO3(121mg，0.875mmol)和二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(20.48mg，0.029mmol)各自依次迅速地加入到7-氯-2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(100mg，0.292mmol，参见实施例c5))和吡啶-3-基硼酸(53.8mg，0.438mmol)在DMF(1ml)/水(0.200ml)中的悬浮液中。将反应混合物在微波中在约120℃下加热约20分钟。将反应物​​冷却至室温。加入DCM(15ml)和DMF(1ml)，将得到的混合物过滤，通过蒸发DCM浓缩滤液。将浓缩物冷却至室温，过滤结晶的固体并干燥，得到标题化合物(40mg，0.104mmol，35.6%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 386 (M+H)+, Rt: 1.44分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.14 (t, J=7Hz, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.96 (t, J=7Hz, 2H); 4.25 (s, 2H); 6.75 (t, J=6.6Hz, 1H); 7.16 (t, J=7.8Hz, 1H); 7.31-7.35 (m, 1H); 7.43 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.51 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.82-7.85 (m, 1H); 8.05 (d, J=6.8Hz, 1H); 8.58 (dd, J=4.6Hz,1H); 8.68 (d, J=2.4Hz, 1H)。
实施例24: 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将二乙酸钯(65.3mg，0.291mmol)、Xantphos(168mg，0.291mmol)和Cs2CO3(284mg，0.873mmol)各自依次迅速地加入到7-氯-5-甲基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(100mg，0.291mmol，参见实施例6))和吗啉(25.3mg，0.291mmol)在二噁烷(5ml)中的悬浮液中。将反应混合物在微波中在约120℃加热约40分钟。除去溶剂，并将所得混合物通过制备型HPLC(系统:Waters 2767 PHW003，洗脱液: MeCN/乙酸铵缓冲液(梯度：7:93至30:70，经15分钟)，柱:Boston Analytics，C-18，10μm，10×250mm)纯化，得到标题化合物(17mg，0.043mmol，14.82%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 395 (M+H)+, Rt: 1.43分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.18 (t, J=7Hz, 2H); 3.45 (s, 3H); 3.49 (t,J=4.6Hz, 4H); 3.75 (t, J=4.2Hz, 4H); 3.95 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.12 (s, 2H); 6.82 (s, 1H); 6.92 (t, J=6.8Hz, 1H); 7.43 (t, J=8Hz, 1H); 7.59 (d, J=9.2Hz, 1H); 8.43 (d, J=6.8Hz, 1H)。
实施例25: 5-甲基-7-吗啉-4-基-2-[2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例c6)和24的方法。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 7.42 (s br, 1 H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (t, 2 H), 3.64 - 3.68 (m, 6 H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (m, 4 H), 2.82 (t, 2H), 2.74 (t, 2 H), 1.94 (m br, 2 H), 1.85 (m br, 2 H)。
实施例26: 5-甲基-7-吡啶-3-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
将K2CO3(60.3mg，0.436mmol)和二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(10.21mg，0.015mmol)各自依次迅速地加入到7-氯-5-甲基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(50mg，0.145mmol，参见实施例c6))和吡啶-3-基硼酸(19.67mg，0.160mmol)在DMF(1ml)/水(0.200ml)中的悬浮液中。将反应混合物在微波中在约120℃下加热约20分钟。所述混合物用制备型HPLC(系统:Waters 2767 PHW003，洗脱液:MeCN/乙酸铵缓冲液(梯度：5:95至30:70，经15分钟)，柱:Boston Analytics，C-18，10μm，21×250mm)纯化，得到标题化合物(25mg，0.065mmol，44.5%产率)。LC-MS (ESI+): m/e 387 (M+H)+, Rt: 1.37分钟; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.26 (t, J=6.6Hz, 2H); 3.64 (s, 3H); 4.05 (t, J=7Hz, 2H); 4.32 (s, 2H); 6.98-7.02 (m, 1H); 7.30-7.33 (m, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.67 (d, J=9.2Hz, 1H); 7.80-7.83 (m, 1H); 8.50 (d, J=6.8Hz, 1H); 8.56 (dd, J=4.6Hz, 1H); 8.67 (d, J=2Hz, 1H)。
实施例27: 7-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例13的方法，从7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(参见实施例c4))和4-氟苯基硼酸开始。MS (ESI+): m/e 414.10 (M+H)+。
实施例28: 5-甲基-7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例13的方法，从7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(参见实施例c4))和嘧啶-5-基硼酸开始。MS (ESI+): m/e 398.10 (M+H)+。
实施例29: 5-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例13的方法，从7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(参见实施例c4))和1H-吡唑-4-基硼酸开始。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 12.80 (br. s., 1 H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.29 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.71 (t, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.97 (t, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.27 (t, 2 H)。
实施例30: 5-甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例13的方法，从7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(参见实施例c4))和2-甲基-2H-吡唑-3-基硼酸开始。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.71 (t, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.39 (br. m., 2 H), 3.92 (br. m., 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H)。
实施例31: 7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例13的方法，从7-氯-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮(参见实施例c4))和4-甲氧基苯基硼酸开始。MS (ESI+): m/e 426.20 (M+H)+。
实施例32: 2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-5-甲基-7-(4-吡啶基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例c8)和21的方法。MS (ESI+): m/e 403.10 (M+H)+。
实施例33: 2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例c8)和20的方法。MS (ESI+): m/e 411.10 (M+H)+。
实施例34: 2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备类似于实施例1和9的方法。MS (ESI+): m/e 463.10 (M+Na)+, 441.10 (M+H)-。
实施例35: 3,3-二氟-5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
所述标题化合物的制备以类似于实施例c1)和1的方法以及标准程序。MS (ESI+): m/e 441.10 (M+H)+。
比较实施例2-乙基-5-甲基-7-吗啉-4-基-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶1,3,6-三酮
所述标题化合物以类似于实施例c1)和1的方法制备。MS (ESI+): m/e 314.10 (M+Na)+, 292.10 (M+H)-。
生物学测试
a)测量PDE活性
在活体外酶促反应中使用重组PDE蛋白以测量PDE活性。所述重组蛋白，包括PDE10A(人类、大鼠和小鼠PDE10)和同功异型物PDE1、3、4和5，皆购自供应商BPS Bioscience。PDE的酶促活性由来自CisBio(IBA)的cAMP测量套组使用HTRF技术来测定。
在含有酶和基质的分析缓冲液(20 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白)中进行PDE酶促反应。根据每种酶的特定活性，PDE酶的浓度在10 pM至250 pM的范围内。分析中所用的基质环核苷酸(cAMP或cGMP)浓度对于PDE10而言为20 nM，且对于其它PDE而言为100 nM。化合物的抑制作用通过在酶促分析中培育各种浓度的抑制剂来测定。化合物通常在DMSO中连续稀释，随后在分析缓冲液中进一步稀释。接着，使不同浓度的化合物与PDE酶混合。通过添加环核苷酸基质起始反应，且在29℃下培育60分钟。通过添加来自分析套组的裂解缓冲液使反应停止。裂解缓冲液中的cAMP-d2和抗cAMP穴状化合物检测PDE水解反应留下的cAMP的含量。PDE活性与反应中留下的cAMP量反相关，且可转化为非抑制对照(100%)的活性百分比。因此，抑制剂的IC50值可通过绘制在此浓度下抑制剂浓度相对于PDE活性的曲线来获得。结果展示于表1中。
b)测定微粒体半衰期:
在以下分析中测定本发明化合物的代谢稳定性。
在0.5 μM的浓度下如下培育测试物质：
在37℃下，将0.5 µM测试物质与来自不同物种(大鼠、人类或其它物种)的肝微粒体一起(每毫升中0.25 mg微粒体蛋白)在微量滴定盘中的pH 7.4的0.05 M磷酸钾缓冲液中预培育5分钟。通过添加NADPH (1 mg/mL)起始反应。在0、5、10、15、20和30分钟之后，移除50 µl等分试样，且即刻终止反应且以相同体积的乙腈冷却。冷冻样品直至分析为止。未降解测试物质的剩余浓度由MSMS来测定。由测试物质信号的梯度/单位时间曲线来测定半衰期(T1/2)，假定一级动力学，则可能由化合物浓度随时间降低来计算测试物质的半衰期。微粒体清除率(mCl)由mCl = ln2/T1/2 / (以mg/mL计的微粒体蛋白含量) × 1000 [ml/分钟/mg] (修改自参考文献：Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462；Obach, DMD, 1999第27卷，N 11, 1350-1359)来计算。结果展示于表2中。
mCl 微粒体清除率
　　2) +++ < 10 µl分钟-1 mg-1
　　　++: < 100 µl分钟-1 mg-1
　　　+: 100 - 220 µl分钟-1 mg-1
　　　o: > 220 µl分钟-1 mg-1。

Claims (38)

1.一种式I化合物及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们的药学上可接受的盐：
其中
X为CRx1Rx2或C(O)，其中
Rx1和Rx2彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、和氟代C3-C6-环烷基，或基团Rx1和Rx2与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
Y 为CRy1Ry2或C(O)，其中
Ry1和Ry2彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6-环烷基、和氟代C3-C6-环烷基，或基团Ry1及Ry2与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和所述杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
前提是X和Y之一或两者为C(O)；
A 为O、[C(R6,R7)]k，其中k=1或2、OC(R6,R7)、C(R8)=C(R9)或C≡C；
Het选自：
i. 单环5或6元杂芳基，其具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员，其未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基Ra；
ii. 8、9或10元稠合双环杂芳基，其具有1个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员，其中所述稠合双环杂芳基未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基Ra；
iii. 苯基，其携带具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，除单环杂芳基以外，其可携带1、2或3个相同或不同的取代基Raa，且其中杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团Ra；
Ra选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基、被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代C3-C6-环烷基、O-C3-C6-环烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C4-烷基-NR13R14、-NR15-C(O)-NR13R14、NR15-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR15-SO2-R12、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R12、-SR12和三甲基硅烷基，或
与相邻环原子结合的两个基团Ra也可形成直链C3-C5烷二基，其中1或2个CH2部分可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR'取代，且其中烷二基未被取代或可带有1或2个选自以下的基团：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基；
Raa具有针对Ra所给含义之一或者一个基团Raa也可为苯基或具有1或2个氮原子且任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或可带有1、2或3个选自以下的基团：卤素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
Q为O或S；
Z选自化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)O、C(O)、NRZ、NRZ-CH2、S(O)2-NRZ、C(O)-NRZ、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRZ-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基和1,2-乙炔二基，其中Rz选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
R1选自苯基、萘基、C3-C8-环烷基、3至8元饱和或部分不饱和的杂单环基团、饱和或部分不饱和的7至10元杂双环基团、5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基，其中所述饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团具有1、2、3或4个杂原子或含杂原子的基团作为环成员，所述杂原子或含杂原子的基团选自O、S、SO、SO2和N，且其中所述5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中C3-C8-环烷基、所述饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1；
其中苯基、萘基、所述单环和双环杂芳族基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3；其中
RC1选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C(O)Rh、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中
Rb、Rg彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C1-C4-氟代烷基，
Rc、Rd彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基，
Re、Rf彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基，
Rh选自C1-C4-烷基和C1-C4-氟代烷基，
Z'为共价键或C1-C4-烷二基，
或在相邻碳原子上结合的两个基团RC1可形成稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合5或6元杂环基团；
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成螺5或6元碳环基团或具有1或2个选自O、S和N的杂原子作为环成员的螺5或6元杂环基团，
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成氧原子，
其中所述稠合基团和所述螺基团未被取代或带有1、2、3或4个基团RC4；
Y'为化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
RC2为选自以下的碳环或杂环基团：苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至7元饱和或部分不饱和的杂单环基团和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC3选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C(O)Rh、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh的含义与上文定义相同，
或在相邻碳原子上结合的两个基团RC3可形成饱和或部分不饱和的稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的稠合5或6元杂环基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC4选自卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中，Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh如上文所定义，或在同一原子上结合的两个基团RC4可形成氧原子；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C4-烷基-CN、C1-C4-烷基-OR21、C1-C4-烷基-SR22、C1-C4-烷基-NR23R24、C1-C6-氟代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基部分未被取代、部分或完全氟代或被1、2或3个甲基取代，苯基、苯基-C1-C4-烷基、5或6元杂芳基和5或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中杂芳基具有1个选自O、S和N的杂原子作为环成员及0、1或2个另外的N原子作为环成员，且其中最后四个所提及基团中的苯基和杂芳基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh如上文所定义；
R3选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基、被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、OH、羟基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-环烷基、苄氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、C1-C4-烷基-OR31、C1-C4-烷基-SR32、C1-C4-烷基-NR33R34、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR32、OC1-C4-烷基-NR33R34、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C4-烷基-NR33R34、-NR35-C(O)-NR33R34、NR35-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR35-SO2-R32、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R32、-SR32和三甲基硅烷基；
R4、R5彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基，或基团R4、R5与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环基团未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
R6、R7彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷氧基、C3-C6-环烷基，或基团R6、R7与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；
R8、R9彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-氟代烷基；
所示部分C(R4,R5)-A也可形成部分C(R8)=C(R9)、C≡C、C(R8)=C(R9)-C(R6,R7)或C≡C-C(R6,R7)，
所示部分C(R4,R5)-A也可形成环丙烷-1,2-二基或环丙烷-1,2-二基-C(R6,R7)，其中所述环丙烷-1,2-二基部分未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、C1-C4-烷基、三甲基硅烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟代烷氧基；
且其中
R11、R12、R21、R22、R31和R32彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中R11也可为C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟代烷基磺酰基；
R13、R14彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，或
R13和R14与其所连接的N原子一起形成3至7元氮杂环，所述氮杂环可另外具有1、2或3个选自O、N、S、SO和SO2的不同或相同杂原子或含杂原子的基团作为环成员且其可带有1、2、3、4、5或6个C1-C4-烷基取代基；
R23、R24、R33和R34具有针对R13、R14所给含义之一；
R15、R35 彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；且
R'为氢、氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A为C(R6,R7)。
3.权利要求2的化合物，其中A为CH2。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中X为C(O)。
5.权利要求4的化合物，其中Y为C(Ry1,Ry2)。
6.权利要求4的化合物，其中Ry1和Ry2彼此独立地选自氢、氟和甲基，且其中Ry1和Ry2尤其为氢。
7.前述权利要求1-4中任一项的化合物，其中Y为C(O)。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为键。
9.前述权利要求中任一项的化合物及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们药学可接受的盐，所述化合物为式I.A.a的化合物，
其中Het、Q、R1、R2、R3、R4、R5、Ry1和Ry2如权利要求1所述定义。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自饱和的4、5、6、7或8元杂单环和饱和的7、8、9或10元杂双环，其中所述杂单环和杂双环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一个选自O、S、S(=O)、S(=O)2和N的杂原子或含杂原子基团作为环成员，其中所述饱和杂单环和所述饱和杂双环未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1，其中RC1、RC2和Y'如权利要求1中定义。
11.权利要求10的化合物，其中Z-R1选自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基羰基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基)氨基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基和氧杂环丁烷-3-基氨基。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1选自苯基、5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，其中杂芳基具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员且任选另外1或2个氮原子作为环成员，其中苯基和所述杂芳基未被取代或彼此独立地带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3。
13.权利要求12的化合物，其中R1选自苯基；选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻唑基的5或6元单环杂芳基；选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基的9或10元双环杂芳基；其中苯基和杂芳基未被取代或带有1、2或3个选自以下的基团RC3：氟、氯、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C(O)-O-C1-C4-烷基、C(O)NH2和NH2，或带有一个基团Y'-RC2，其中Y'为键、CH2或C(O)且RC2为苯基、吡啶基、嘧啶基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基，或若R1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自以下：2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基和苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z-R1为4-吡啶基、4-吗啉基或4-氟苯基。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-OR21、C1-C4-烷基-NR23R24、C1-C6-氟代烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中所述环烷基部分未被取代、部分或完全氟化、或被1、2或3个甲基取代，以及苯基-C1-C4-烷基，其中最后提及基团中的苯基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-氟代烷氧基、C2-C6-烯基、C(O)Rh、苄基、Z'-C(O)ORb、Z'-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd和Z'-NReRf，其中Z'、R21、R23、R24、Rh、Rb、Rc、Rd、Re和Rf如上文所定义。
16.权利要求15的化合物，其中R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-氟代烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基和苯基-C1-C4-烷基，其中最后提及基团中的苯基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基和C1-C4-氟代烷氧基。
17.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自氢、氟、C1-C4-烷基、C1-C2-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基和氟代环丙基。
18.权利要求17的化合物，其中R3为氢。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4和R5彼此独立地选自氢、氟和甲基。
20.前述权利要求中任一项的化合物，其中Het选自C结合的5或6元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，苯并呋喃基和C结合的9或10元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员，
其中单环杂芳基、苯并呋喃基和双环杂芳基未被取代或可带有1、2、3或4个取代基Ra。
21.权利要求20的化合物，其中Het具有至少一个亚氨基－氮作为环成员，其位于与部分C(R4R5)结合的碳原子的相邻位置。
22.权利要求21的化合物，其中Het选自2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹噁啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上文所提及的基团可携带1、2或3个基团，所述基团选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基和氟代环丙基。
23.前述权利要求中任一项的化合物，其中Q为O。
24.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rx1、Rx2、Ry1和Ry2彼此独立地选自氢和氟。
25.权利要求1的化合物，其选自以下：
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-(4-吡啶基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3,6-三酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮，
5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-1,2-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3,6-二酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-3-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-(4-甲氧基-苄基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-乙基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-异丙基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-(2-甲氧基-乙基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-(2-羟基-乙基)-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-7-吡啶-3-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吗啉-4-基-2-[2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-吡啶-3-基-2-(2-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
7-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-嘧啶-5-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
5-甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-5-甲基-7-(4-吡啶基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
2-(2,2-二氟-2-喹啉-2-基-乙基)-5-甲基-7-吗啉-4-基-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮
3,3-二氟-5-甲基-7-吗啉-4-基-2-(2-喹啉-2-基-乙基)-3,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,6-二酮，
及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、及它们的药学上可接受的盐。
26.前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗。
27.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至25中任一项的化合物和至少一种赋形剂。
28.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗医学病症，所述医学病症选自可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的神经和精神病症。
29.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的CNS病症。
30.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的精神分裂症。
31.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的与精神分裂症相关的认知功能障碍。
32.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的双相性精神障碍。
33.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的抑郁症。
34.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的与阿兹海默氏病相关的认知功能障碍。
35.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的饮食诱发的肥胖症。
36.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的亨廷顿氏病。
37.权利要求1至25中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的焦虑症。
38.一种治疗医学病症的方法，所述医学病症选自可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的神经和精神病症，所述方法包括向有需要的个体给予有效量的至少一种如权利要求1至25中任一项的化合物。
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