CN105102461A - 新的磷酸二酯酶10a型的抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中，在式I中变量X、Y、Q1、Q2具有以下含义：X为C-R3或N；Q1为S或O及Q2为C-R4或N及Q2经双键与X连接而Q1经单键与X连接；或Q2为S或O及Q1为C-R4或N及Q1经双键与X连接而Q2经单键与X连接；Y为C-R5或N；其中，在式I中变量R1、R2、R3、R4及R5如权利要求中所定义。式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐是磷酸二酯酶10A型抑制剂，和涉及其用于制造药物的用途，且因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。

Description

新的磷酸二酯酶10A型的抑制剂化合物
本发明涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的化合物和其用于制造药物的用途，且因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。
发明背景
磷酸二酯酶10A型(下文称为PDE10A)为一种双-受质磷酸二酯酶，该酶可以将cAMP转化为AMP和将cGMP转化为GMP。PDE10A在哺乳动物脑中高度显著。在大鼠以及其它哺乳动物物种中，PDE10A和PDE10A的mRNA在纹状体复合体(尾核、伏隔核(nucleusaccumbens)和嗅结节)的GABA激导性中型多刺投影神经元(MSNs)中高度富集，在该纹状体复合体中是通过PDE10A对cAMP和cGMP信号传导级联的作用来调节输出(参见例如C.J.Schmidt等人，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics325(2008)681-690,A.Nishi,TheJournalofNeuroscience2008,28,10450-10471)。
MSNs表达两种功能性类别的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元为“直接”纹状体输出路径的一部分，其广泛地用以促进行为反应。D2类神经元为“间接”纹状体输出路径的一部分，其用以抑制与由“直接”路径所促进的行为反应竞争的行为反应。PDE10A对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的调节可能涉及到将皮质/丘脑输入至MSN进行过滤。此外，PDE10A可能涉及到调节黑质和苍白球中的GABA释放(Seeger,T.F.等人，BrainResearch,2003,985,113-126)。PDE10A的抑制会引起纹状体活化和行为抑制，例如受抑制的运动力、条件性回避反应(CAR)的抑制和大鼠听觉门控模型中的活性，这表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表了一类新型的抗精神病药剂。
围绕PDE10A的生理学作用和PDE10A抑制剂的治疗效用所作的假设部分是起源于使用罂栗碱(papaverine)的研究(J.A.Siuciak等人，Psychopharmacology2008,197(1)115-126)，罂栗碱为第一个用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A抑制剂罂栗碱显示在若干抗精神病模型中具有活性。罂粟碱会增强D2受体拮抗剂卤代哌啶醇(haloperidol)在大鼠中的僵直效应（catalepticeffect），但其本身不会引起僵直症(WO03/093499)。罂粟碱能减轻在大鼠中由PCP诱发的多动性，而对安非他命(amphetamine)-诱发的多动性的减轻作用则不显著(WO03/093499)。从理论上考虑，这些模型暗示了PDE10A抑制作用具有所预期的典型抗精神病潜能。然而，罂粟碱在全身性给予后，因相对效能较差和选择性较差和暴露半衰期极短而在这方面具有显著局限性。已发现PDE10A的抑制可逆转大鼠中的亚慢性PCP-诱发的注意力定势-转移(attentionalset-shifting)方面的缺陷，表明PDE10A抑制剂可能缓解与精神分裂症有关的认知缺陷(Rodefer等人，Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070-1076)。
具有改良的效能、选择性和药物动力学性质的新的一类PDE10A抑制剂的发现提供了进一步探索PDE10A的生理学和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。该类新型抑制剂以MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)和TP-10(即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)为例。这些化合物提供一种治疗精神分裂症的治疗方法(参见C.J.Schmidt等人，同前文献；S.M.Grauer等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,fastforwardDOI10.1124JPET109.155994)。精神分裂症的啮齿动物模型中的阳性信号包括：减弱条件性回避反应(CAR)、抑制因安非他命-诱发的多巴胺释放或苯环利定(phencyclidine(PCP))介导的NMDA受体阻断所引起的多动性、减弱因药物学引起的社会或物体识别力受损、和拮抗阿朴吗啡(apomorphine)-诱发的攀爬症状。综合而言，这些数据推测与精神分裂症有关的所有3个症状集组(阳性症状、阴性症状和认知功能障碍)的广泛性抑制(参见C.J.Schmidt等人，同前文献；S.M.Grauer等人，同前文献)。
除精神分裂症以外，选择性PDE10抑制剂也可具有治疗亨廷顿氏症(Huntington'sdisease)的潜能(S.H.Francis等人，Physiol.Rev.,91(2011)651-690)，且其可作为物质滥用病症的一种治疗性选择(F.Sotty等人，J.Neurochem.,109(2009)766-775)。此外，已表明PDE10A抑制剂可适用于治疗肥胖症和非-胰岛素依赖性糖尿病(参见例如WO2005/120514、WO2005/012485、Cantin等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17(2007)，2869-2873)。
总之，PDE10A的抑制剂提供有前景的治疗方法，用来治疗或预防神经和精神病症，具体地说为精神分裂症和相关病症，包括与精神分裂症有关的症状，例如认知功能障碍。
在该领域中已描述了若干类型的可作为PDE10A的抑制剂的化合物，最新的化合物组为：
咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]哒嗪类化合物和结构相关的三环咪唑并[1,5-a]哒嗪类化合物，参见WO2007/137819、WO2007/137820、WO2009/068246、WO2009/068320、WO2009/070583、WO2009/070584、WO2010/054260和WO2011/008597；
4-取代的酞嗪类化合物和喹唑啉类化合物，WO2007/085954、WO2007/022280、WO2007/096743、WO2007/103370、WO2008/020302、WO2008/006372和WO2009/036766；
4-取代的噌唑啉类化合物(cinnazolines)，参见WO2006/028957、WO2007/098169、WO2007/098214、WO2007/103554、WO2009/025823和WO2009/025839；
异喹啉类化合物和异喹啉酮类化合物，参见WO2007/100880和WO2009/029214；
MP10和MP10类化合物，US2007/0155779、WO2008/001182和WO2008/004117；和
苯并二氮杂类化合物，参见WO2007/082546。
为进一步回顾，还可参见T.Chappie等人，CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development12(4),(2009)458-467和其中所引用的文献。
虽然已知现有技术中的一些化合物以具有低于50nM的IC50值有效抑制PDE10A，但仍持续需要可抑制PDE10A的化合物。具体地说，持续需要具有以下特征之一的化合物：
i.选择性抑制PDE10A，具体地说，相对于对其他磷酸二酯酶(例如PDE2、PDE3或PDE4)的抑制；
ii.代谢稳定性，具体地说，是来自各种物种(例如大鼠或人类)的肝脏微粒体、人类细胞(例如肝细胞)中例如于活体外所测量的微粒体稳定性；
iii.不抑制或仅低度抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)为一个具有酶活性的血红素蛋白(氧化酶)的超级家族的名称。这些对于降解（代谢）哺乳动物生物体中的外来物质(例如药物或外源性物质)也特别重要。人体中CYP的类型和亚型的主要代表为：CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4。如果CYP3A4抑制剂(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、红霉素)作为可以被此酶系统降解的医药物质同时使用，且因此竞争该酶上的相同结合位点，则其降解作用可能减慢，且所给予的医药物质的效果和副作用因此可能会令人不满意地增强；
iv.适当的在水中的溶解性(以mg/ml计)；
v.适当的药物动力学(本发明化合物在血浆或组织(例如脑)中的浓度的时间过程)。药物动力学可用以下参数描述：半衰期、分布体积(l·kg-1)、血浆清除率(l·h-1·kg-1)、AUC(曲线下面积)、浓度-时间曲线下面积(ng·h·l-1)、口服生物利用度(在口服给药后的AUC与在静脉内给药后的AUC的经剂量校正的比率)、所谓的脑-血浆比率(脑组织中的AUC与血浆中的AUC的比率)；
vi.不会阻断或仅低度阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可能会导致QT间隔延长，且因此引起严重的心律紊乱(例如所谓的“多形性心室心动过速(torsadedepointes)”)。化合物阻断hERG通道的潜能可借助文献中所述使用放射性标记的多非利特(dofetilide)的置换分析加以测定(G.J.Diaz等人，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods,50(2004),187-199)。此多非利特分析中较小的IC50意谓着有效hERG阻断的可能性较大。另外，hERG通道的阻断可通过利用所谓的全细胞膜片钳技术(whole-cellpatchclamping)对用hERG通道转染的细胞进行电生理学实验加以测量(G.J.Diaz等人，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods,50(2004),187-199)。
vii.脑中游离分数较高，即与蛋白质结合的化合物的分数应该较低。
viii.亲脂性较低。
发明的简要描述
因此，本发明是以提供在低浓度下可抑制PDE10A的化合物的目标为基础。
这些化合物进一步意欲显示上文所提及的性质i.至viii中的至少一个性质，尤其关于可抑制PDE10A的高选择性，例如相对于其它磷酸二酯酶的高选择性；增强的代谢稳定性，尤其微粒体稳定性、细胞溶质稳定性或肝细胞稳定性；对HERG受体的低亲和力；对细胞色素P450(CYP)酶的低抑制；适当的在水中的溶解性和适当的药物动力学。
此目的和进一步的目的是通过以下所述的通式I化合物、其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体，和它们的药学上适当的盐来实现的：
其中，在式I中变量X、Y、Q1、Q2、R1及R2具有以下含义：
X为C-R3或N；
Q1为S或O和Q2为C-R4或N和Q2经双键与X连接而Q1经单键与X连接；或
Q2为S或O和Q1为C-R4或N和Q1经双键与X连接而Q2经单键与X连接；
Y为C-R5或N；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、R11、OH、OR12、S(O)qR13、C(O)H、C(O)R14、C(O)OH、C(O)OR15、OC(O)R16、Y1-NR17R18、Y1-N(R19)-Y3-NR17R18、Y1-N(R19)-Y2-R15a和基团Z1-Ar1；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、R21、OH、OR22、S(O)qR23、C(O)H、C(O)R24、C(O)OH、C(O)OR25、OC(O)R26、Y1-NR27R28、Y1-N(R29)-Y3-NR27R28、Y1-N(R19)-Y2-R25a和基团Z2-Ar2；
条件是R1和R2中至少一个不为氢；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、R31、OR32、S(O)qR33、C(O)H、C(O)R34、C(O)OH、C(O)OR35、OC(O)R36、Y1-NR37R38、Y1-N(R39)-Y3-NR37R38、Y1-N(R39)-Y2-R35a和基团Z3-Ar3；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、R41、OR42、S(O)qR43、C(O)H、C(O)R44、C(O)OH、C(O)OR45、OC(O)R46、Y1-NR47R48、Y1-N(R49)-Y3-NR47R48、Y1-N(R49)-Y2-R45a和基团Z4-Ar4；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、R51、OR52、S(O)qR53、C(O)H、C(O)R54、C(O)OH、C(O)OR55、OC(O)R56、Y1-NR57R58、Y1-N(R59)-Y3-NR57R58、Y1-N(R59)-Y2-R55a和基团Z5-Ar5；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R51、R52、R53、R54、R55和R56彼此独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；
R17与R18彼此独立地选自氢、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，C1-C8-烷基羰基、C1-C4-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy，或R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成N连接5-至8-元杂环基，其为饱和、部分不饱和或芳族的且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；
R19、R29、R39、R49和R59彼此独立地为氢或具有针对R11所给出的含义之一；
R27和R28如针对R17和R18所定义的；
R37和R38如针对R17和R18所定义的；
R47和R48如针对R17和R18所定义的；
R57和R58如针对R17和R18所定义的；
R15a、R25a、R35a、R45a和R55a彼此独立具有针对R11所给出的含义之一；
q为0、1或2，
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5彼此独立地选自芳基、单环5-或6-元杂芳基和双环9或10元杂芳基，其中杂芳基具有作为环成员的选自O、S和N的1、2或3个杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基RAr；
Y1为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6、或Y5-N(Rz)-Y4；
Y2为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6、或Y5-N(Rz)-Y4；
Y3为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、或Y5-OC(O)-Y6；
Y4为C1-C4-亚烷基、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、或Y5-OC(O)-Y6；
Y5为单键或C1-C4-亚烷基；
Y6为单键或C1-C4-亚烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地选自单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6和Y5-N(Rz)-Y4；
Rx选自氢、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中苯基和苯基-C1-C4-烷基为未取代的或可带有1、2、3或4个基团Ryy；
Ry选自氰基、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1-NRy7Ry8、Y1-N(Ry9)-Y3-NRy7Ry8和Y1-N(Ry9)-Y2-Ry0；
Ryy选自氰基、卤素、Ry1、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1-NRy7Ry8、Y1-N(Ry9)-Y3-NRy7Ry8和Y1-N(Ry9)-Y2-Ry0；
Ry0、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5和Ry6彼此独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基、和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或N-(C1-C4-烷基)；
Ry7和Ry8如针对Ry0所定义的，或与和它们连接的氮原子一起形成N连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或N-(C1-C4-烷基)，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基的基团；
Ry9为氢或具有针对Ry0所给出的含义之一；
RAr选自卤素、氰基、硝基、OH、C(O)NH2、RAr1、ORAr2、S(O)qRAr3、C(O)H、C(O)RAr4、C(O)OH、C(O)ORAr5、OC(O)RAr6、Y1-NRAr7RAr8、Y1-N(RAr9)-Y3-NRAr7RAr8、Y1-N(RAr9)-Y2-RAr0，其中RAr0、RAr1、RAr2、RAr3、RAr4、RAr5和RAr6具有针对R11所给出的含义之一，RAr7和RAr8如针对R17和R18所定义的，和RAr9具有针对R19所给出的含义之一；
Rz具有针对Rx所给出的含义之一；
其N-氧化物、互变异构体和前药以及药学上可接受的盐。
因此，本发明涉及通式I化合物，其N-氧化物、互变异构体和水合物，式I化合物的药学上可接受的盐，式I化合物的前药，以及所述式I化合物的N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐。本发明特别涉及通式I化合物和它们的药学上可接受的盐。
本发明还涉及通式I化合物，其N-氧化物、互变异构体和水合物，式I化合物的药学上可接受的盐，式I化合物的前药，以及所述式I化合物的N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐，其用于治疗医学病症，所述医学病症选自可以通过调节磷酸二酯酶10型进行治疗的神经病症和精神病症。
本发明还涉及通式I化合物、其N-氧化物、互变异构体和水合物、式I化合物的药学上可接受的盐、式I化合物的前药和所述式I化合物的N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的药物滥用。
式I化合物，它们的药学上可接受的盐，它们的N-氧化物，它们的前药，它们的水合物和它们的互变异构体和所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐甚至在低浓度下也有效地抑制PDE10A。另外，它们的特征在于，相对于抑制其它磷酸二酯酶(例如PDE2、PDE3或PDE4)，在抑制PDE10A方面具有高选择性。本发明化合物另外可具有上文所提及的性质ii至viii中的一种或多种。
因此，式I化合物，它们的药学上可接受的盐，它们的N-氧化物，它们的前药，它们的水合物和它们的互变异构体和所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐尤其适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗或控制的生物(尤其是人类生物)的病症和疾病条件。
因此，本发明还涉及式I化合物、它们的N-氧化物、它们的互变异构体、它们的水合物和它们的药学上可接受的盐和所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，具体地说，用于制备适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或疾病条件的药物的用途。
本发明进一步涉及一种药物，具体地说为适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或疾病条件的药物。该药物包含至少一种如本文中所描述的式I化合物、或所述化合物I的N-氧化物、互变异构体、或水合物或前药、或该式I化合物的药学上可接受的盐、或该式I化合物的N-氧化物、互变异构体、水合物或前药的药学上可接受的盐。
发明的详细描述
术语“式I化合物”和“化合物I”是以同义语使用的。
术语“前药”意谓着可在活体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例描述在C.G.Wermuth(编者)：ThePracticeofMedicinalChemistry,AcademicPress,SanDiego,1996,第671-715页中。这些包括例如磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲类等。在本发明的情况下，适当的前药可为例如那些携带OH或NH2-基团的化合物I的衍生物，其中OH或NH2-基团形成酯/酰胺/肽键联，即其中OH或NH2-基团的一个氢原子被C1-C4-烷基羰基(例如被乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰基))替代，被苯甲酰基替代，或被衍生自氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸和其类似物)的酰基替代，其通过氨基酸的羰基连接至OH或NH2-基团的氧或氮上。其它适当的前药为携带OH-或NH2-基团的化合物I的烷基羰基氧基烷基碳酸酯或氨基甲酸酯，其中OH-或NH2-基团的一个氢原子已被式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq的基团置换，其中Rp和Rq彼此独立地为C1-C4烷基。这些碳酸酯和氨基甲酸酯描述在例如J.Alexander,R.Cargill,S.R.Michelson,H.Schwam,J.MedicinalChem.1988,31(2),318-322中。这些基团可然后在代谢条件下除去并产生化合物I。因此，所述前药和它们的药学上可接受的盐也是本发明的一部分。
术语“药学上可接受的盐”是指阳离子或阴离子盐化合物，其中抗衡离子衍生于药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸。
当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为酸性时，盐可自药学上可接受的无毒碱(包括无机和有机碱)制备。衍生于无机碱的盐包括这样的盐，其中抗衡离子为铝离子、铵离子、钙离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、锂离子、镁离子、锰离子、亚锰离子、钾离子、钠离子、锌离子等。特别优选的是铵离子、钙离子、镁离子、钾离子和钠离子。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺（glucamine）、葡糖胺（glucosamine）、组氨酸、海卓胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为碱性时，盐可自药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这些酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸类。应理解的是，如本文中所使用的那样，提及式I化合物意指还包括药学上可接受的盐。
本发明化合物可呈非对映体的混合物形式、或其中两种非对映体中的一个被富集的非对映体的混合物形式、或基本上非对映异构纯的化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。化合物优选呈基本上非对映异构纯的化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。此外，本发明的化合物I可呈对映体的混合物形式(例如作为外消旋体形式)、其中两种对映体中的一个被富集的对映体的混合物形式、或基本上呈对映异构纯的化合物(对映异构体过量ee>90%)的形式。然而，对于携带基团R1的碳原子的立体化学而言，本发明的化合物经常倾向于外消旋化，这样经常相对于此碳原子而言获得混合物，或者化合物，所述化合物相对于这种C原子表现出均一的立体化学，其在生理条件下形成混合物。然而，相对于其它立构中心和，与此有关的对映体和非对映体的出现，优选使用对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物。
此外，本发明涉及如本文所定义的化合物，其中式I中所示的原子中的一个或多个已被其稳定的同位素置换(例如氢由氘置换，12C被13C置换，14N被15N置换，16O被18O置换)或被不稳定的同位素置换(例如12C被11C置换，16O被15O置换，19F被18F置换)，优选被稳定同位素置换，或关于所述同位素而言被富集得超过天然水平。当然，本发明的化合物所含的各个同位素大于天然存在且因此无论以何方式存在于化合物I中的同位素。
呈固体形式的式I化合物和其盐可以多于一种的晶体结构存在(多晶型现象)，且也可呈水合物或其它溶剂化物的形式。本发明包括化合物I或其盐以及任何水合物或其它溶剂化物的任何多晶型物。
在本发明说明书的上下文中，除非另有说明，术语"烷基"、"烯基"、"炔基"、"烷氧基"、"烯基氧基"、"卤代烷基"、"卤代烷氧基"、"环烷基"、"卤代环烷基"、"环烯基"、"卤代环烯基"、"亚烷基"、"烷二基"、"杂环基"、"杂芳基"、"芳基"和由其衍生的基团，例如"羟基烷基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基烷氧基"、"环烷基烷基"、"卤代环烷基烷基"和"杂芳基烷基"表示各个基团的组。非环状基团"烷基"、"烯基"、"炔基"、"烷氧基"、"卤代烷基"、"卤代烷氧基"、"亚烷基"、"烷二基"的组和由其衍生的基团的组总是分别包括非支链和支链两者的"烷基"、"烯基"、"炔基"、"烷氧基"、"卤代(haloro)烷基"、"卤代烷氧基"、"亚烷基"和"烷二基"。
前缀Cn-Cm-表示烃单元中的碳的各自的数目。除非另外指明，否则氟代取代基优选具有一个至五个相同或不同的氟原子。
术语“卤素”在各情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其为氟、氯或溴。
术语"部分或完全卤代"表示，至少在各个基团的例如1、2、3、4、5或6个氢原子或所有的氢原子被卤素原子替代，特别是被氟原子替代。
其它含义的实例是：
烷基，和例如在烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基和烷基硫烷基烷氧基中的烷基基团：具有一或多个C原子(例如1至10个碳原子，1-8个，1-6个，或1-4个碳原子)的饱和、直链或支链的烃基。C1-C4-烷基的实例是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。C1-C6-烷基，除对于C1-C4-烷基提及的那些外，是正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。C1-C8-烷基或C2-C10-烷基的实例，除对于C1-C6-烷基提及的那些外，是正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、1-甲基辛基、2-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、1,2-二甲基己基和1-丙基戊基、2-丙基戊基。
卤代烷基和例如在卤代烷基磺酰基中的所述卤代烷基基团：通常具有1-4个C原子的烷基，特别是如上所提及的1或2个C-原子(C1-C2-氟烷基)，那些氢原子部分或完全被卤素原子代替，特别是被氟原子代替，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基和九氟丁基。
环烷基，和例如在环烷氧基、环烷基-C1-C4-烷基或环烷基-C1-C4-烷氧基中的环烷基基团：具有三个或更多个C原子的单环饱和烃基，例如具有3、4、5、6、7或8个碳环成员的单环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
卤代环烷基，和例如在卤代环烷氧基或卤代环烷基-C1-C4-烷基中的卤代环烷基基团：具有三个或更多个C原子的单环饱和烃基，例如具有3、4、5、6、7或8个碳环成员的单环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中至少一个，例如1、2、3、4、5或6或所有的氢原子被卤素原子替代，特别是被氟原子替代，实例包括1-氟环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、1,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基等。
环烯基：具有5-或更多个C原子的单-不饱和的单环烃基，例如具有5、6、7或8个碳环成员的单-不饱和的单环烃基，例如1-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、4-环戊烯-1-基、1-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、4-环己烯-1-基、1-环庚烯-1-基、3-环庚烯-1-基、4-环庚烯-1-基、5-环庚烯-1-基、1-环辛烯-1-基、2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基、4-环辛烯-1-基和5-环辛烯-1-基。
环烷基烷基：如上所定义的环烷基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基。
卤代环烷基烷基：如上所定义的卤代的，特别是氟代的环烷基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接，例如1-氟环丙基甲基、2-氟环丙基甲基、2,2-二氟环丙基甲基、1,2-二氟环丙基甲基、2,3-二氟环丙基甲基、1-(1-氟环丙基)乙基、1-(2-氟环丙基)乙基、1-(2,2-二氟环丙基)乙基、1-(1,2-二氟环丙基)乙基、1-(2,3-二氟环丙基)乙基、2-(1-氟环丙基)乙基、2-(2-氟环丙基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、2-(1,2-二氟环丙基)乙基或2-(2,3-二氟环丙基)乙基。
烯基，和例如在烯基氧基中的烯基基团：具有两个或多个C原子，例如具有2至8个，尤其是2-4个碳原子和在任何位置的一个C=C-双键的单不饱和的、直链或支链烃基，例如C2-C4-烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基。
炔基，和例如在炔基氧基中的烯基基团：具有两个或多个C原子，例如2至8，尤其是2至6个碳原子和一个在任何位置的C≡C-三键的单不饱和的、直链或支链烃基，例如C2-C4-烯基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基和2-甲基-3-丁炔基。
烷氧基或例如在烷氧基烷基和烷氧基烷氧基中的烷氧基基团：
如上文所定义的烷基，其优选具有1至4个C原子，其经过O原子连接至分子的其余部分：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
卤代烷氧基：如上文所描述的烷氧基，其中这些基团的氢原子部分或完全被卤素原子置换，特别是被氟原子置换，即例如C1-C4-氟代烷氧基，特别是C1-C2-氟代烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，具体地说为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
羟基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被OH基团置换。其实例为CH2-OH、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-甲基-2-羟基丙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等。
烷氧基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1至4个C原子的烷氧基置换。其实例为CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷氧基烷氧基：如上文所定义的烷氧基烷基，其在烷氧基和烷基基团中均通常具有1至4个C原子且经过O原子连接至分子的其余部分：其实例为OCH2-OCH3、OCH2-OC2H5、正丙氧基甲氧基、OCH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基等。
"亚烷基"或"烷二基"，分别地：通常具有1-4个碳原子的饱和烃链，例如亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-乙烷二基(-CH(CH3)-)、1,2-丙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,2-丁烷二基、1,3-丁烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基、2-甲基-1,3-丙烷二基、1-甲基-1,1-乙烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基等。
芳基：单环或稠合的二-或三环碳环基团，其具有至少一个，例如1、2或3个稠合的苯环，或一个或两个稠合的苯环以及1或2个稠合的饱和碳环，实例是苯基、萘基、芴基、茚满基和茚基。
杂环基：杂环基，其可以是饱和的或部分不饱和的并且其可以是通常具有3、4、5、6、7或8个环原子的单环杂环基，或通常具有7、8、9或10个环原子的杂二环基团，除了作为环成员的碳原子外，其中通常1、2、3或4，特别是1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O，或杂原子基团例如S(=O)或S(=O)2。
饱和杂单环的实例特别是：
-通常具有3、4、5、6或7个环原子的饱和杂单环基，其中除作为环成员的碳原子之外，通常1、2或3个环原子为杂原子例如N、S或O。这些饱和杂单环基包括例如：
C连接的3-或4-元饱和环，例如
2-环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。
C-连接的，5-元饱和环，例如
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊-3-基、1,2-氧硫杂环戊-4-基、1,2-氧硫杂环戊-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊-3-基、1,2-二硫杂环戊-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊-2-基、1,3-二氧杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-2-基、1,3-氧硫杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-5-基、1,3-二硫杂环戊-2-基、1,3-二硫杂环戊-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊-4-基。
C-连接的，6-元饱和环，例如：
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-噁噻烷-2-基、1,3-噁噻烷-4-基、1,3-噁噻烷-5-基、1,3-噁噻烷-6-基、1,4-噁噻烷-2-基、1,4-噁噻烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。
N-连接的，5-元饱和环，例如：
四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N-连接的，6-元饱和环，例如：
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。
-通常具有4、5、6或7个环原子的不饱和杂单环基，其中除作为环成员的碳原子之外，通常1、2或3个环原子为杂原子例如N、S或O。这些不饱和杂单环基包括例如：
C-连接的，5-元部分不饱和环，例如：
2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C-连接的，6-元部分不饱和环，例如：
2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
N-连接的，5-元部分不饱和环，例如：
2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。
N-连接的，6-元部分不饱和环，例如：
1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
杂芳基：5-元或6-元芳族杂单环基(也称为5-元或6-元单环杂芳基)，除作为环成员的碳原子之外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其具体地说具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，1或2个氮原子作为环成员；和8-、9-或10-元芳族杂双环基(也称为8-、9-或10-元双环杂芳基)，除作为环成员的碳原子之外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其具体地说具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，1或2个氮原子作为环成员：例如
C连接的5-元单环杂芳基，其具有1、2或3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C连接的6-元单环杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N连接的5-元杂芳族基，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
双环8-、9-或10-元杂芳基，具有上述5-元或6-元杂芳族环中的一个和稠合在其上的另一芳族碳环或5-元或6-元杂环的杂芳基，例如稠合苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶环。这些双环杂芳基包括例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基。
杂芳基烷基：如上文所定义的杂芳基，其经过亚烷基(具体地说经过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基)连接至分子的其余部分。
在本发明的上下文中，表述“任选取代的”意谓各自的基团是未被取代的或具有1、2或3个(具体地说为1个)选自以下的取代基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中在后面提及的基团中的杂芳基是5-或6-元杂芳基，其具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员和任选地一个进一步的氮原子作为环成员，其中在所提及的最后11种基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
相对于其作为PDE10A抑制剂的用途，式I中变量X、Y、Q1、Q2、R1和R2优选具有以下含义，其中在考虑其自身和与至少一个其它或所有组合下，这些表示式I化合物的具体实施方案：
在特定实施方案组中，X、Q1和Q2中之一为N，即，基团-Q1-X-Q2-形成下式的链：-N=C(R3)-O-、-N=C(R3)-S-、-C(R4)=N-O-、-C(R4)=N-S-、-O-C(R3)=N-、-S-C(R3)=N-、-O-N=C(R3)-和-S-N=C(R3)-，其中左侧原子或原子组对应于Q1。
特别地，X为C-R3或N，Q2为S或O和Q1为C-R4或N和Q1经双键与X连接而Q1经单键与X连接。
一个特定实施方案组涉及式I化合物，其中X为C-R3或N，Q2为S或O和Q1为C-R4或N和Q1经双键与X连接而Q2经单键与X连接和X和Q1中之一为N，即，基团-Q1-X-Q2-形成下式的链：-N=C(R3)-O-、-N=C(R3)-S-、-C(R4)=N-O-或-C(R4)=N-S-，其中左侧原子或原子组对应于Q1。
一个特定实施方案组1涉及式I化合物，其中Q1为N和X为C-R3。
另一个特定实施方案组2涉及式I化合物，其中Q2为N和X为C-R3。
另一个特定实施方案组3涉及式I化合物，其中Q1为C-R4和X为N。
另一个特定实施方案组4涉及式I化合物，其中Q2为C-R4和X为N。
一具体实施方案组1a涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为O和X为C-R3。
另一具体实施方案组2a涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为O和X为C-R3。
另一具体实施方案组3a涉及式I化合物，其中Q1为C-R4，Q2为S和X为N。
另一具体实施方案组4a涉及式I化合物，其中Q2为C-R4，Q2为S和X为N。
另一具体实施方案组1b涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为O和X为C-R3。
另一具体实施方案组2b涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为O和X为C-R3。
另一具体实施方案组3b涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为S和X为C-R3。
另一具体实施方案组4b涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为S和X为C-R3。
特定实施方案组涉及式I化合物，其中Y为C-R5。
其它特定实施方案组涉及式I化合物，其中Y为N。
一个特定实施方案组1.1涉及式I化合物，其中Q1为N，X为C-R3和Y为C-R5。
另一个特定实施方案组1.2涉及式I化合物，其中Q1为N，X为C-R3和Y为N。
一个特定实施方案组2.1涉及式I化合物，其中Q2为N，X为C-R3和Y为C-R5。
一个特定实施方案组2.2涉及式I化合物，其中Q2为N，X为C-R3和Y为N。
另一个特定实施方案组3.1涉及式I化合物，其中Q1为C-R4，X为N和Y为C-R5。
另一个特定实施方案组3.2涉及式I化合物，其中Q1为C-R4，X为N和Y为N。
另一个特定实施方案组4.1涉及式I化合物，其中Q2为C-R4，X为N和Y为C-R5。
另一个特定实施方案组4.2涉及式I化合物，其中Q2为C-R4，X为N和Y为N。
一具体实施方案组1a.1涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为O，X为C-R3和Y为C-R5。
另一具体实施方案组1a.2涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为O，X为C-R3和Y为N。
另一具体实施方案组2a.1涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为O，X为C-R3和Y为C-R5。
另一具体实施方案组2a.2涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为O，X为C-R3和Y为N。
另一具体实施方案组3a.1涉及式I化合物，其中Q1为C-R4，Q2为S，X为N和Y为C-R5。
另一具体实施方案组3a.2涉及式I化合物，其中Q1为C-R4，Q2为S，X为N和Y为N。
另一具体实施方案组4a.1涉及式I化合物，其中Q2为C-R4，Q2为S，X为N和Y为C-R5。
另一具体实施方案组4a.2涉及式I化合物，其中Q2为C-R4，Q2为S，X为N和Y为N。
另一具体实施方案组1b.1涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为O，X为C-R3和Y为C-R5。
另一具体实施方案组1b.2涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为O，X为C-R3和Y为N。
另一具体实施方案组2b.1涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为O，X为C-R3和Y为C-R5。
另一具体实施方案组2b.2涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为O，X为C-R3和Y为N。
另一具体实施方案组3b.1涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为S，X为C-R3和Y为C-R5。
另一具体实施方案组3b.2涉及式I化合物，其中Q1为N，Q2为S，X为C-R3和Y为N。
另一具体实施方案组4b.1涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为S，X为C-R3和Y为C-R5。
另一具体实施方案组4b.2涉及式I化合物，其中Q2为N，Q1为S，X为C-R3和Y为N。
在该特定和具体实施方案组中，特别优选的为其中Q1为N和X为C-R3的实施方案。
在该特定和具体实施方案组中，特别优选的为其中Q1为C-R4和X为N的实施方案。
本发明化合物的一个非常具体的实施方案为那些下式I-A、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，
其中Q2、R1、R2、R3和R5如本文所定义。
本发明化合物的另一个非常具体的实施方案为那些下式I-B、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，
其中Q2、R1、R2、R4和R5如本文所定义。
本发明化合物的另一个非常具体的实施方案为那些下式I-C、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，
其中Q2、R1、R2和R3如本文所定义。
本发明化合物的另一个非常具体的实施方案为那些下式I-D、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，
其中Q2、R1、R2和R4如本文所定义。
优选地，在式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的R1不是氢。在一个特定的实施方案组中，式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的变量R1是基团R11或基团Z1-Ar1，其中R11、Z1和Ar1如上所定义。
在此特定实施方案组中，所述变量R11特别选自三-C1-C4-烷基甲硅烷基、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基和C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中3种上述取代基可以是未取代的、部分或完全氟代的或带有1、2或3个基团Ry，以及C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的并且具有1或2个选自O、S、SO2和N-Rx的杂原子基团作为环成员，其中所述杂环基是未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy。
在该上下文中，Ry特别选自OH、CN、C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基，和C1-C4-羟基烷氧基，尤其是2-羟基乙氧基。在该上下文中，Rx特别选自氢和C1-C4-烷基，尤其是甲基。
在该上下文中，Ryy特别选自卤素，尤其是氟，C1-C4-烷基，尤其是甲基，C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基，C1-C2-氟烷基例如二氟甲基或三氟甲基，和C1-C2-氟代烷氧基例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在这种特定的实施方案组中，所述变量R11尤其选自C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基和环己基，其中在上述基团中的环烷基基团是未取代的或带有1、2或3个选自氟和甲基的基团。
在此特定的实施方案组中，所述变量Z1特别选自单键、O、CH2、CH2CH2、CH2O和OCH2，尤其是Z1是单键。
在此特定的实施方案组中，所述变量Ar1特别选自苯基和具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个其它的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基是未取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的取代基RAr。在此特定的实施方案组中，所述变量Ar1尤其选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基是未取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的取代基RAr。
在一个具体实施方案组中，式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的所述变量R1是基团Ar1，即Z1是单键。在此具体实施方案组中，Ar1特别选自苯基和具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个另外的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基是未取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的取代基RAr。在此具体的实施方案组中，所述变量Ar1尤其选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基和吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基和吡啶基是未取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的取代基RAr。
在该上下文中，RAr优选选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C4-烷基、NH-SO2-C1-C4-卤代烷基、NH-CO-C1-C4-烷基、NH-CO-C1-C4-卤代烷基、SO2-C1-C4-烷基、SO2-C1-C6-卤代烷基、苯基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中在最后提及的基团中的杂芳基是，具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个另外的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中在所提及的最后11种基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个取代基，其选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。在该上下文中，RAr优选选自卤素，尤其是氟或氯，C1-C4-烷基，尤其是甲基，C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基，C1-C2-氟烷基例如二氟甲基或三氟甲基，和C1-C2-氟代烷氧基例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在另一特定实施方案组中，在式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的变量R1是CN或基团Y1-NR17R18，其中R17、R18和Y1如本文所定义的。特别地，Y1是C=O。
优选地，在式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的R2不是氢。在一个特定的实施方案组中，式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的变量R2是基团R21，其中R21如上所定义。特别地，R2(和同样R21)选自三甲基甲硅烷基、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基和C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中最后提及的三种基团可以是未取代的、部分或完全卤代的或其中所述C3-C8-环烷基可以带有1、2或3个基团Ry'，其中Ry'具有对于Ry所给出的含义之一，以及其中Ry'特别选自卤素，尤其是氟，C1-C4-烷基，尤其是甲基，C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基，C1-C2-氟烷基，尤其是二氟甲基或三氟甲基，C1-C2-氟代烷氧基，尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基，以及其中Ry'尤其是甲基。在此特定实施方案组中，R2更特别地是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基，C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基例如甲氧基甲基，C1-C2-烷基氨基-C1-C2-烷基，例如甲基氨基甲基，或C1-C2-氟烷基，尤其是二氟甲基或三氟甲基。R2尤其是甲基。
在一个实施方案中，式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的R2不是基团Z2-Ar2。
在另一实施方案中，式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的R2是基团Z2-Ar2。在此实施方案中，Z2特别是单键。在此具体实施方案组中，Ar2特别选自苯基和具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个另外的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基是未取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的取代基RAr。在此具体实施方案组中，所述变量Ar2，尤其选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基RAr。关于RAr的优选含义方面，参考在本文中关于Ar1中上面所给出的RAr的优选的和特定的含义。
在式I化合物，其中X为C-R3，以及式I-A和I-C化合物中，变量R3特别为氢、卤素(尤其是氟)、或基团OR32，其中R32如以上所定义，和其中R32特别为C1-C4-烷基(诸如甲基)、或C1-C4-卤代烷基(尤其是C1-C2-氟烷基，诸如二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基)。
特别地，R3选自氢、卤素(尤其是氟)和OR32，其中R32如以上所定义。R3特别地为氢、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。R3尤其为氢、C1-C4-烷氧基或C1-C2-氟烷氧基和R3更具体为氢、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基和R3最尤其为氢。
在式I化合物，其中X为C-R3，以及式I-A和I-C化合物中，变量R3也可为基团Z3-Ar3。
若R4为基团OR42，则R42特别地为C1-C4-烷基(诸如甲基)、或C1-C4-卤代烷基(尤其C1-C2-氟烷基，诸如二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基)。若R3为基团Z3-Ar3，则Z3优选为CH2、1,2-乙二基、1,3-丙二基、CH2O、OCH2、CH2CH2O或OCH2CH2，其中1、2、3或4个氢原子可被氟原子置换。在这些实施方案中，Ar3特别地选自具有1或2个氮原子作为环成员的C-连接6元单环杂芳基、和具有1或2个氮原子作为环成员和任选另一个选自O、S和N的杂原子作为环成员的C-连接9-或10-元稠合双环杂芳基，其中单环杂芳基和双环杂芳基可未被取代或可带有1、2或3个取代基RAr(特别地0、1或2个取代基RAr)。就此而言，RAr优选选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、C3-C6-环烷基、和氟代C3-C6-环烷基。就此而言，RAr尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟代环丙基。
Ar3更特别地选自C-连接9-或10元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另一个选自O、S和N的杂原子作为环成员和其可未被取代或可带有如上定义的1、2或3个取代基RAr(特别地0、1或2个取代基RAr)。其中特别优选那些化合物，Ar3基团具有位于与基团Z3连接的碳原子相邻的位置的至少一个亚胺基-氮作为环成员。其中特别优选那些，Ar3选自具有1或2个氮原子作为环成员和任选另一个选自O、S和N的杂原子作为环成员的C-连接9-或10元稠合双环杂芳基，其中双环杂芳基可未被取代或可带有1、2或3个取代基RAr(特别地0、1或2个取代基RAr)。
Ar3的特定实例选自2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹啉唑基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中前述基团为未取代的或可带有1、2或3个如上所定义的基团RAr，其特别地选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和氟代环丙基。
在式I化合物，其中Q1或Q2为C-R4，以及式I-B和I-D化合物中，变量R4特别地选自卤素(尤其是氟)、基团OR42(其中R42如以上所定义)、和基团Z4-Ar4(其中Z4和Ar4如以上所定义)。
R4特别选自氢，卤素，尤其是氟，和基团OR42，其中R42如上所定义。R4还可以是基团Z4-Ar4，其中Z4和Ar4如上所定义。
如果R4是基团OR42，那么R42特别是C1-C4-烷基，例如甲基，或C1-C4-卤代烷基，尤其是C1-C2-氟烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
如果R4是基团Z4-Ar4，那么Z4优选是CH2、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、CH2O、OCH2、CH2CH2O或OCH2CH2，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。在这些实施方案中，Ar4特别选自C-连接的6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述单环杂芳基和双环杂芳基可以是未取代的或可以带有1、2或3个取代基RAr，特别是0、1或2个取代基RAr。在这方面，RAr优选选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和氟代C3-C6-环烷基。在这方面，RAr尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟代环丙基。
Ar4更特别选自C-连接的，9-或10-元的，稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，并且其可以是未取代的或可以带有1、2或3个取代基RAr，特别是0、1或2个如上所定义的取代基RAr。在这些中间，特别优选那些化合物，其中所述Ar4基团具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与基团Z4连接的碳原子的相邻的位置。在这些中间，特别优选那些，其中Ar4选自C-连接的，9-或10-元的，稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有其它的选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中所述双环杂芳基可以是未取代的或可以带有1、2或3个取代基RAr，特别是0、1或2个取代基RAr。
Ar4的具体实例选自2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团是未取代的或可以带有1、2或3个如上所定义的基团RAr，其特别选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氟代环丙基。
若Q1为C-R4，则R4特别地为氢、氟、氯、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基和尤其为氢、氟、氯、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基和更具体地为氢。
若Q2为C-R4，则R4特别地为氢、氟、氯、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基和尤其为氢、氟、氯、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基或基团Z4-Ar4，其中Z4和Ar4如以上所定义和其中Z4和Ar4特别地具有以上所给出的特定或具体含义。
在式I化合物，其中Y为C-R5，以及式I-A和I-B化合物中，一特定实施方案组涉及式I、I-A和I-B化合物，其中变量R5选自氢、卤素和基团R51，其中R51如以上所定义，和其中R51特别地选自未被取代或带有羟基的C1-C4-烷基、和C1-C4卤代烷基。
尤其地，R5为甲基、CH2F、CHF2、CF3或CH2OH。
在式I化合物，其中Y为C-R5，以及式I-A和I-B化合物中，另一特定实施方案组涉及式I、I-A和I-B化合物，其中变量R5为基团Y1-NR57R58、Y1-N(R59)-Y3-NR57R58或Y1-N(R59)-Y2-R55a。
若R5为基团Y1-NR57R58、Y1-N(R59)-Y3-NR57R58或Y1-N(R59)-Y2-R55a，则Y1特别地为单键或CH2。Y3优选为键或C(=O)。Y2优选为C(=O)。R57和R58特别地彼此独立为C1-C4烷基或羟基-C2-C4-烷基，或NR57R58形成除了氮原子外还可具有1或2个其它杂原子基团作为环成员的饱和或芳族N-连接5-、6-或7元杂环基，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个C1-C4-烷基和其中Rx为氢或甲基。这种环状基团NR57R58的实例为吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、1H-咪唑-1-基、4-甲基-2-乙基-1H-咪唑-1-基或4-甲基-2-异丙基-1H-咪唑-1-基。R55a特别地为氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
R5也可为基团Z5-Ar5，其中Z5与Ar5如以上所定义。
如果R5是基团Z5-Ar5，那么Z5优选是CH2、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、CH2O、OCH2、CH2CH2O或OCH2CH2，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。在这些实施方案中，Ar5特别选自C-连接的6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C-连接的、9-或10-元的稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述单环杂芳基和双环杂芳基可以是未取代的或可以具有1、2或3个取代基RAr，特别是0、1或2个取代基RAr。在这方面，RAr优选选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和氟代C3-C6-环烷基。在这方面，RAr尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟代环丙基。
Ar5更特别选自C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，并且其可以是未取代的或可以带有1、2或3个如上所定义的取代基RAr，特别是0、1或2个取代基RAr。在这些中间，特别优选那些化合物，其中所述Ar5基团具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与基团Z5连接的碳原子的相邻的位置。在这些中间，特别优选那些，其中Ar5选自C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述双环杂芳基可以是未取代的或可以带有1、2或3个取代基RAr，特别是0、1或2个取代基RAr。
Ar5的特定实例选自2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团是未取代的或可以带有1、2或3个如上所定义的基团RAr，其特别选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氟代环丙基。
在本发明的特定实施方案中，R4和R5，与它们所连接的碳原子一起，还可以形成稠合的5-、6-或7-元饱和杂环，其中所述稠合的杂环具有1或2个氧原子作为环成员，并且其中所述稠合的杂环是未取代的或可以带有1或2个选自甲基、甲氧基和氟的基团。特别地，所述基团R4和R5可以一起形成基团OCH2O或OCF2O。在这些特定实施方案中，R3优选是氢。
R5特别是氢、氟、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基，以及尤其是氟、氯、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
在前述特别优选实施方案中，Y优选为CH或C-CH3。
除此之外，不考虑其出现和就式I、I-A、I-B、I-C和I-D而言和就每个上述实施方案、实施方案组和特别优选实施方案而言，变量RAr、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Rx、Ry、Ryy、Ry1、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry0、Rz、RAr1、RAr2、RAr3、RAr4、RAr5、RAr6、RAr7、RAr8、RAr9、RAr0、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R33、R34、R35、R35a、R36、R37、R38、R39、R41、R43、R44、R45、R45a、R46、R47、R48、R49、R51、R53、R54、R55、R55a和R56尤其具有以下含之一：
Y1特别地为单键、CH2、CH2CH2、OCH2、OCH2CH2、C(=O)、OC(=O)、CH2C(=O)。
Y2特别地为单键、O、CH2O、CH2CH2O、C(=O)、C(=O)O、CH2C(=O)、CH2C(=O)O或SO2。
Y3特别地为单键、CH2、CH2CH2或C(=O)。
Y5、Y6特别地彼此独立地为单键、CH2或CH2CH2。
R31、R41、R51、Ry1、RAr1特别地彼此独立地为三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6环烷基甲基或C3-C4烯基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基，更尤其是甲基、二氟甲基或三氟甲基。
R12、R22、Ry2、RAr2特别地彼此独立地为三甲基甲硅烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基或C3-C4烯基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。
R13、R33、R43、R53、Ry3、RAr3特别地彼此独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。
R14、R23、R34、R44、R54、Ry4、RAr4特别地彼此独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；
R15、R24、R35、R45、R55、Ry5、RAr5特别地彼此独立地为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基，尤其是甲基、乙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。
R16、R36、R46、R56、Ry6、RAr6特别地彼此独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。
R17、R25、R37、R47、R57、Ry7、RAr7特别地彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C4烯基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或2-丙烯基。
R18、R26、R48、R58、Ry8、RAr8特别地彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C4-烯基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或2-丙烯基。
R17和R18、R25和R26、R37和R38、R47和R48、R57和R58、Ry7和Ry8、或RAr7和RAr8也分别可与其所连接氮原子共同形成选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基的饱和N-连接杂环基，其中前述6种杂环基可带有1、2、3或4个选自甲基和氟的取代基。
R19、R27、R39、R49、R59、Ry9、RAr9、Rz特别地彼此独立地为氢、C1-C4-烷基或C3-C4-烯基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或2-丙烯基；
R15a、R25a、R35a、R45a、R55a、Ry0、RAr0特别地彼此独立地为三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基甲基或C3-C4-烯基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基，更尤其是甲基、二氟甲基或三氟甲基。
Ry特别地选自OH、CN、C1-C4-烷氧基(尤其是甲氧基)、和C1-C4-羟基烷氧基(尤其是2-羟基乙氧基)。
Rx特别地选自氢和C1-C4-烷基(尤其是甲基)。
Ryy特别地选自卤素(尤其是氟)、C1-C4-烷基(尤其是甲基)、C1-C4-烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C2-氟烷基(诸如二氟甲基或三氟甲基)、和C1-C2-氟烷氧基(诸如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
本发明的特定实施方案涉及式I化合物、其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体和其药学上适宜的盐，其中式I化合物选自：
5,6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯(as-indacene)，
5,6-二甲基-8-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
5,6-二甲基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
5,6-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
5,6-二甲基-8-溴-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
2,5,6-三甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
2-甲氧基-5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
5,6-二甲基-8-丙基-1-硫杂-3,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯，
3-(5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯-8-基)-苯甲酰胺，和
5,6-二甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯。
通式I、I-A、I-B、I-C和I-D的本发明化合物和用于制备它们的起始物质可用类似于例如以下有机化学标准著作中所描述的已知有机化学方法来制备：Houben-Weyl,“MethodenderOrganischenChemie”,Thieme-Verlag,Stuttgart；JerryMarch“AdvancedOrganicChemistry”,第5版，Wiley&Sons和其中所引用的文献；和R.Larock,“ComprehensiveOrganicTransformations”,第2版，Weinheim,1999和其中所引用的文献。通式I的本发明化合物可以有利地通过以下和/或在实验部分中所描述的方法来制备。
式I化合物(其中Y为C-R3)可例如如方案1中所示，通过使式II化合物与环化剂反应制得。
方案1：
在方案1中，R1、R2、R3、X、Q1和Q2如以上所定义。可以类似已知环化反应(参见(例如)US2009143361)进行环化。适宜环化剂为例如磷酰氯(POCl3)、五氯化磷、五氧化物、五氧化磷或亚硫酰氯。宜使用两种环化剂组合，诸如P2O5/POCl3。
如方案2中所示，式I化合物(其中Y为N)可通过自相应的式III的5-氨基-4-杂芳基咪唑化合物制得的重氮化合物的分子内环化制得：
方案2：
在方案2中，R1、R2、X、Q1和Q2如以上所定义。可以类似已知分子内环化反应进行式III化合物经其重氮化合物分子内环化为化合物I。典型反应条件为由C.L.Bogza等人在ChemistryofHeterocyclicCompounds，第40卷，(2004)，1506中描述的那些。
式I化合物(其中R1选自C-连接基团，诸如Z1-Ar1，Z1为单键或C1-C4-亚烷基或R11)可例如如方案3所示通过使式I''化合物(其中R1为适宜离去基团Lg，诸如氯、溴或碘、三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯)与化合物M-R1反应制得。
方案3：
式I''化合物对应于式I化合物，其中R1是离去基团Lg。式I''中的适宜的离去基团Lg包括，但不局限于，卤素例如氯、溴或碘，烷基磺酸酯例如甲基磺酸酯，苯基磺酸酯，烷基苯基磺酸酯例如甲苯磺酸酯，和全氟代烷基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯，五氟乙磺酸酯(pentaflate)，七氟丙磺酸酯(heptaflate)或九氟丁磺酸酯。在式M-R1中，M涉及金属或金属连接的有机金属基团，例如Li、MgHal、ZnHal，其中Hal是Cl、Br或I，基团Sn(RSn)3，其中RSn是C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基或苯基。M还可以是B(ORB1)(ORB2)基团，其中RB1和RB2，彼此独立地，是氢或C1-C4-烷基或RB1和RB2一起形成C2-C6-烷二基基团，例如乙烷-1,2-二基，丙烷-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二基。
化合物M-R1与化合物I''的反应可以通过类似于已知的偶合反应在适宜的过渡金属催化剂，特别是钯催化剂的存在下进行。典型的反应条件是Stille偶合和有关反应的那些(参见例如Stilleetal.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508;J.Elugueroetal.;Synthesis1997,5,563-566)或Suzuki偶合的那些(参见例如，A.Suzukietal,Chem.Rev.1995,95,2457-2483,N.Zheetal.;J.Med.Chem.2005,48(5),1569-1609;Youngetal.;J.Med.Chem.2004,47(6),1547-1552;C.Sleeetal.;Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,9,3243-3253,T.Zhangetal.TetrahedronLett.,52(2011),311-313,S.Bourrainetal.,Synlett.5(2004),795-798)。
还可以将式I化合物，其中R1是卤素，转化为相应的有机金属化合物，其中R1是如上所定义的基团M。
式I化合物，其中R1是N-连接的基团，可以通过在化合物I''与相应的胺之间的偶合反应在钯催化剂存在下根据Buchwald-Hartwig反应来获得。适宜的钯催化剂例如是三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))或乙酸钯(Pd(OAc)2)。反应通常在三(取代的)膦存在下进行，该三(取代的)膦例如为三芳基膦，例如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)；三(环)烷基膦，例如三-正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦)，或双环己基-(2',4',6'-三-异丙基-联苯-2-基)-膦烷(phosphane)(X-Phos)。通常，反应在碱存在下进行，该碱例如为碱金属醇盐(alkalinealkoxide)、碱土金属醇盐(earthalkinealkoxide)、碱金属碳酸盐(alkalinecarbonate)或碱土金属碳酸盐(earthalkalinecarbonate)，例如叔丁醇钠或碳酸铯。
式I化合物，其中R1是O-连接的基团或S-连接的基团，可以通过在化合物I''与相应的醇或硫醇之间的偶合反应在强碱存在下获得。
式I化合物，其中R1是C(O)OR14基团，可以通过相应的酸，其中R1是C(O)OH，的酯化制备。
式I化合物，其中R1是OC(O)R16基团，可以从相应的OH化合物，其中R1是OH，通过酯化制备。
式I化合物，其中R1是卤素，特别是氯、溴或碘，可以由相应的OH化合物制得，其中R1是OH。
式I化合物，其中R1是卤素，特别是氯或溴，还可以通过选择性卤化相应的未取代的化合物制得，其中R1是氢。
如方案4所示，按照改良鸟尔曼反应(Ullmannreaction)，可在催化剂的存在下通过使式IV的卤代杂芳基化合物与适宜的咪唑化合物V反应制得式II化合物。
方案4：
在方案3中，R1、R2、R3、X、Q1和Q2如以上所定义，Hal为卤素，优选溴或氯。适宜的催化剂为铜(I)化合物，例如，碘化亚铜(I)。有利地，该反应也在二胺配体的存在下进行。适宜的二胺配体为1,10-啡啉、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或反式1,2-环己二胺。通常，该反应在碱(诸如碱金属碳酸盐，如碳酸铯或碳酸钾)的存在下进行。
式I化合物(其中R1为卤素)可通过使式I化合物(其中R1为氢)与卤化剂反应制得。适宜的溴化剂为溴、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和三溴吡啶鎓。适宜的氯化剂为N-氯代琥珀酰亚胺。
式I化合物(其中R3为卤素)可通过使式I化合物(其中R3为氢)与卤化剂反应制得。适宜的溴化剂为溴、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和三溴吡啶鎓。适宜的氯化剂为N-氯代琥珀酰亚胺。
式I化合物(其中R3为OR32)可通过自对应卤素化合物(其中R3为卤素)的取代反应制得。
化合物I的N-氧化物可根据常规氧化方法由式I化合物制备，例如通过用以下物质处理所述化合物来进行：用有机过酸，例如间氯过苯甲酸或3-氯过苯甲酸[JournalofMedicinalChemistry38(11),1892-1903(1995)；WO03/64572]；或用无机氧化剂，例如过氧化氢[参见JournalofHeterocyclicChemistry18(7),1305-1308(1981)]或过硫酸氢钾制剂[参见JournaloftheAmericanChemicalSociety123(25),5962-5973(2001)]。氧化反应可产生纯的单-N-氧化物或不同的N-氧化物的混合物，该混合物可通过常规方法(例如色谱法)分离。
反应通常在有机溶剂中进行，该有机溶剂包括非质子有机溶剂，例如被取代的酰胺类，内酰胺类和脲类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四甲基脲，环状醚类，例如二噁烷，四氢呋喃，卤代烃类，例如二氯甲烷，和其混合物以及其与C1-C6-烷醇类和/或水的混合物。
上述反应将通常视所用化合物的反应性而定，在-10℃至100℃范围内的温度下进行。
以常规方式处理反应混合物，例如通过与水混合，分离相，且在适当时通过色谱法纯化粗产物。在一些情况下，产生呈无色或淡棕色粘性油状物形式的中间体和最终产物，其不含挥发物或在减压下和在中等高温下进行纯化。若获得作为固体的中间体和最终产物，则也可通过中重结晶或浸煮(digestion)来进行纯化。
由于其能够在低浓度下抑制PDE10A，所以式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药，和它们的药学上可接受的盐尤其适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或疾病状态。应理解的是，按照本发明的术语“治疗”(treating)和“治疗”(treatment)包括对疾病或病症的病因的治愈性治疗，对与疾病或病症有关的症状的治疗，即控制疾病或病症或改善与疾病或病症有关的疾病状态或症状，和预防性治疗，即用于降低疾病或病症的风险的治疗。
可以通过抑制PDE10A而治疗(包括治愈性治疗、控制或改善和预防)的神经和精神病症或疾病状态包括CNS病症，具体地说为精神分裂症、抑郁症、双相型障碍（bipolardisorders）、与精神分裂症有关的认知功能障碍、与阿尔兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)有关的认知功能障碍、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)(亨廷顿氏舞蹈症)、焦虑症和物质-相关的病症，尤其物质使用障碍、与物质戒断有关的物质耐受性疾病状态。可通过抑制PDE10A而治疗(包括治愈性治疗、控制或改善和预防)的病症或疾病状态还包括治疗膳食诱发性肥胖症。
因此，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药，和它们的药学上可接受的盐用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型而治疗的病症或疾病状态的用途，也就是说本发明涉及这些化合物用于治愈性治疗该种疾病或病症、控制该种疾病或病症、改善与该种疾病或病症有关的症状和降低该种疾病或病症的风险的用途。
本发明还涉及一种用于治疗选自可通过抑制磷酸二酯酶10A型而治疗的神经和精神病症的医学病症的方法，所述方法包含向有此需要的哺乳动物给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
本发明特别涉及：
·用于治疗、控制、改善哺乳动物中的精神分裂症或降低其风险的方法；
·用于治疗、控制、改善哺乳动物中与精神分裂症有关的认知障碍或降低其风险的方法；
·用于治疗、控制、改善哺乳动物中的抑郁症或降低其风险的方法；
·用于治疗、控制、改善哺乳动物中的双相型障碍或降低其风险的方法；
·用于治疗、控制或改善物质(药物)滥用的方法；
·用于治疗或改善哺乳动物中的与物质使用障碍有关的症状的方法；
·用于治疗或改善哺乳动物中的与膳食诱发性肥胖症有关的症状的方法；
·用于治疗、控制、改善哺乳动物中的与阿尔兹海默氏病有关的认知障碍或降低其风险的方法；
·用于治疗、控制、改善阿尔兹海默氏病中的行为症状或降低其风险的方法；
·用于治疗、控制、改善哺乳动物中的焦虑症或降低其风险的方法；
·用于治疗、控制、改善哺乳动物中的亨廷顿氏病或降低其风险的方法；
所述方法包含向有此需要的哺乳动物给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
本发明方法中所治疗的受体一般为需要在其体内抑制PDE10A的雄性或雌性哺乳动物，优选为人类。术语“有效量”和“治疗有效量”意谓着将引起研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的目标化合物的量。应认识到，本领域技术人员可通过以有效量的本发明化合物治疗目前患有神经和精神病症的患者或以预防方式治疗患有所述病症的患者来影响神经和精神病症。如本文中所使用的，术语“治疗”和“治疗”是指可能存在减缓、中断、阻止、控制或停止本文所述病症的进展的所有过程，但未必指示所有病症症状全部消除，以及对所提及疾病状态的预防性治疗，特别是在倾向于患上这些疾病或病症的患者中。如本文中所使用的术语“组合物”意欲涵盖包含规定量的规定成分的产物，以及直接或间接由规定量的规定成分的组合而产生的任何产物。关于药物组合物的该术语意欲涵盖包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的产物，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或由一或多种成分的解离，或由一或多种成分的其它类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任何组合物。“药学上可接受的”意谓着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害。
术语“给药”和/或“给予”化合物应理解为意谓着向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
本发明一个优选实施方案提供一种用于治疗精神分裂症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗与精神分裂症有关的认知障碍的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
目前，精神病症的诊断与统计手册(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders)(DSM-IV)(1994,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.)的第四版提供包括精神分裂症和其它精神病性病症的诊断工具。这些包括：具有精神病性症状作为定义特征的病症。术语精神病性是指妄想、显著幻觉、言语错乱、错乱型或紧张型行为。病症包括：偏执型、错乱型、紧张型、未分型和残余型精神分裂症、类精神分裂症精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想症、短时精神病性病症、共有型精神病性病症、归因于一般医学病症的精神病性病症、物质诱发的精神病性病症，和未另列出的精神病性病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定精神分裂症存在替代性命名、病症分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“精神分裂症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗物质相关病症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗焦虑症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.)的第四版提供包括焦虑症和相关病症的诊断工具。这些包括：具有或不具有畏旷症的恐慌症、无恐慌症病史的畏旷症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后压力症、急性压力症、一般性焦虑症、归因于一般医学病症的焦虑症、物质诱发的焦虑症和未另列出的焦虑症。如本文中所使用的术语“焦虑症”包括治疗如在DSM-IV中所描述的那些焦虑症和相关病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定焦虑症存在替代性命名、病症分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“焦虑症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗抑郁症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.)的第四版提供包括抑郁症和相关病症的诊断工具。抑郁症包括例如单发间歇性或复发性严重抑郁症和情绪低落性病症、抑郁性神经病和神经性抑郁症；忧郁型抑郁症包括食欲不振、体重减轻、失眠和清晨早醒和精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或烦躁、焦虑症和恐惧症；季节性情感病症；或双相型障碍或躁狂抑郁症，例如I型双相型障碍、II型双相型障碍和循环情感性精神障碍。如本文中所使用的术语“抑郁症”包括治疗如在DSM-1V中所描述的那些抑郁症和相关病症。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗物质相关病症(尤其物质依赖、物质滥用、物质耐受和物质戒断)的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.)的第四版提供包括与服用滥用药物(包括酒精)、药物副作用和毒素暴露有关的病症的诊断工具。物质包括酒精、安非他命和类似起作用的拟交感神经药、咖啡碱、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、烟碱、类鸦片、苯环利定(PCP)或类似起作用的芳基环己胺类和镇静剂、安眠药或抗焦虑剂。还包括多物质依赖和其它未知物质相关病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定物质相关病症存在替代性命名、病症分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“物质相关病症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。
在治疗、预防、控制、改善需要抑制PDE10A的疾病状态或降低其风险时，适当的剂量水平一般将为每天每千克患者体重约0.01至500mg，其可以以单次剂量或多次剂量来给予。剂量水平优选将为每天约0.1至约250mg/kg；更优选每天约0.5至约100mg/kg。适当的剂量水平可为每天约0.01至250mg/kg、每天约0.05至100mg/kg，或每天约0.1至50mg/kg。在此范围内，剂量可为每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服给药而言，所述组合物优选以片剂形式提供，这些片剂含有1.0至1000毫克活性成分，具体地说1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分以用于对于待治疗患者的剂量的症状调节。该化合物可以以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案给予。当治疗、预防、控制、改善本发明化合物主治的神经和精神病症或其它疾病或降低其风险时，当本发明化合物以每千克动物体重约0.1毫克至约100毫克的日剂量、优选以单次日剂量或一天两次至六次的分次剂量或以持续释放形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，优选约1毫克至约50毫克，在70kg成人的情况下，总日剂量一般将为约7毫克至约350毫克。可调整该剂量方案以提供最佳治疗性反应。然而，将会理解的是，对于任何特定患者而言，特定剂量水平和给药频率可变化且将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状态的严重性和经受治疗的宿主。
本发明化合物可通过常规给药途径来给予，包括肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或植入)、经口、通过吸入喷雾、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部给药途径。
按照本发明的化合物可以进一步与其它药剂组合用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、病症和疾病状态或降低其风险的方法中。
本发明化合物可与一或多种其它药物组合使用，用于治疗、预防、控制、改善式I化合物或其它药物可具有效用的疾病或疾病状态或降低其风险，其中这些药物组合在一起与任一单独药物相比更安全或更有效。因此一种或多种其它药物可通过其常用途径且以其常用量与式I化合物同时或依序给予。当式I化合物与一或多种其它药物同时使用时，呈含有这些其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物为优选的。然而，组合疗法也可包括其中式I化合物和一或多种其它药物以不同重叠方案给予的疗法。还预期当与一或多种其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成分与当各自单独使用时相比可以以较低剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物之外还含有一或多种其它活性成分的那些药物组合物。以上组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且还包括其与两种或多种其它活性化合物的组合。
同样地，本发明化合物可与用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物对其有用的疾病或疾病状态或降低其风险的其它药物组合使用。这些其它药物可通过其常用途径且以其常用量与本发明化合物同时或依次给予。当本发明化合物与一或多种其它药物同时使用时，除含本发明化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物为优选的。因此，本发明的药物组合物包括除含本发明化合物之外还含有一或多种其它活性成分的那些药物组合物。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化且将取决于各成分的有效剂量。一般地，将使用各自的有效剂量。因此，举例而言，当本发明化合物与另一药剂组合时，本发明化合物与另一药剂的重量比一般将在约1000:1至约1:1000、优选约200:1至约1:200范围内。本发明化合物与其它活性成分的组合一般也将在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在这些组合中，本发明化合物和其它活性剂可分别或结合给予。另外，一种成分可在给予一种或多种其它药剂之前、同时或之后给予。
本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和适当时一或多种适当的赋形剂的药物组合物(即药物)。
根据药物形式和所需要的给药模式选择这些赋形剂/药物载体。
本发明化合物可用于制造药物组合物，用于肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或植入)、经口、舌下、气管内、鼻内、局部、经皮、经阴道或经直肠给药，且与常规医药载体混合以单位剂型向动物或人类给药，以便预防或治疗以上损伤或疾病。
在药物组合物中，至少一种本发明化合物可单独或与其它活性化合物一起调配成含有常规赋形剂的适当的剂量单位制剂，其通常为无毒和/或药学上可接受的。载体或赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其充当活性化合物的媒介物、载体或介质。适当的赋形剂列举在专业医药专论中。另外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规助剂物质，例如助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；涂布助剂；乳液稳定剂；成膜剂；成凝胶剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfattingagents)；用于软膏、乳膏或油的原料；硅酮衍生物；展布助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、滑动剂、崩解剂或涂料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；塑化剂和白色矿物油。就此而言，制剂是基于例如Fiedler,H.P.,LexikonderHilfsstoffefürPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete[Encyclopediaofauxiliarysubstancesforpharmacy,cosmeticsandrelatedfields],第4版，Aulendorf:ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所描述的专业知识。
适当的单位剂型包括用于经口给药的形式，例如用于经口摄入的片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒和溶液或悬浮液；用于舌下、经颊、气管内或鼻内给药的形式；气雾剂；植入物；皮下、肌肉内或静脉内给药的形式和经直肠给药的形式。
本发明化合物可以乳膏、软膏或洗剂的形式使用，用于局部给药。
若固体组合物是以片剂形式制备的，则主要成分是与例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅或其类似物的药物载体混合。
片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或另一适当的物质涂布或以其它方式处理以便显示延长或延迟的活性且以便连续释放预定量的活性基础成分。
呈明胶胶囊形式的制剂是通过使活性成分与填充剂混合且将所得混合物装入软或硬明胶胶囊中来获得的。
呈糖浆或酏剂形式或用于以滴剂形式给药的制剂可包含活性成分以及甜味剂(其优选无卡路里)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂和适当的着色剂。
水分散性粉剂或颗粒可包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮类)和甜味剂或味道改良剂混合的活性成分。
经直肠给药是通过使用在直肠温度下熔融的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇类)制备的栓剂来实现。肠胃外给药是通过使用包含药理学上适当的分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇或聚乙二醇)的含水悬浮液、等渗盐溶液或无菌和可注射溶液来实现。
活性基础成分，若适当的话，也可与一或多种载体或添加剂一起调配为微囊或脂质体/中心体。
除了通式I化合物、其前药、其N-氧化物、其互变异构体、其水合物或其药学上适当的盐之外，本发明的组合物也可包含可有益于治疗上文所指出的损伤或疾病的其它活性基础成分。
因此，本发明进一步涉及其中多种活性基础成分一起存在的药物组合物，其中至少一种活性基础成分为本发明的化合物。
当制造所述药物组合物时，本发明化合物任选地与一或多种载体混合或用一或多种载体稀释。
以下实施例意欲用于进一步举例说明本发明。
实施例
缩写：
Ac2O乙酸酐
AcOH乙酸
DCM二氯甲烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
DPPA叠氮磷酸二苯酯
EA乙酸乙酯
Et乙基
hr小时
Pd(dppf)Cl2[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PE石油醚
pre-HPLC制备型HPLC
RT保留时间
tert-BuOH叔丁醇
THF四氢呋喃
核磁共振光谱性能(NMR)是指以百万分之几(ppm)表示的化学位移(δ)。1H-NMR光谱中移位的相对面积对应于分子中特定官能类型的氢原子数。移位的本质，在多重性方面，表示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双重峰(d)、宽双重峰(dbr.)、三重峰(t)、宽三重峰(tbr.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。偶合常数的单位为赫兹(Hz)。
一般而言，于Agilent1200HPLC/6110SQ系统上记录LC-MS。依据电喷雾离子化(ESI)方法获得所有质谱。
I.制备实施例
实施例1：
5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
1.1噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中，将在叔丁醇(190mL)中的DPPA(31.1g，113mmol)、Et3N(23.70mL，170mmol)和噻唑-5-甲酸(8.0g，61.9mmol)的混合物加热至90℃达12h。在冷却后，于真空中蒸发溶剂。利用水稀释残余物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。利用盐水洗涤合并的有机相，干燥，在减压下浓缩以提供粗产物。通过柱色谱于硅胶(EA/庚烷=1/10)上纯化该粗产物以提供呈白色固体的标题化合物(5.0g，24.97mmol，40.3%)。
1.2噻唑-5-胺盐酸盐
将HCl/二噁烷(50mL)添加至来自实施例1.1的噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(20g，100mmol)的甲醇(100mL)溶液。于室温下搅拌该溶液2h。浓缩该溶液以提供呈淡黄色固体的标题化合物(10.9g，0.80mmol，80%)。其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
1.3N-(噻唑-5-基)乙酰胺
将Ac2O(0.21mL，2.20mmol)添加至Et3N(0.31mL，2.20mmol)和来自实施例1.2的噻唑-5-胺盐酸盐(0.2g，1.46mmol)的DCM(10mL)溶液。于室温下搅拌该混合物3h且接着浓缩。将所得混合物沉积于硅胶上和加载至硅胶柱上且通过EA洗脱以提供标题化合物(0.14g，0.98mmol，70%)。
1.4N-(2,4-二溴噻唑-5-基)乙酰胺
将溴(0.36mL，7.03mmol)添加至来自实施例1.3的N-(噻唑-5-基)乙酰胺(0.5g，3.52mmol)的CHCl3(30mL)溶液。于室温下搅拌该溶液12h以提供棕色溶液。利用饱和NaHSO3稀释该反应混合物。用DCM(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以提供黄色固体。将所得混合物沉积于硅胶上和加载至硅胶柱上且通过PE/EA(1:1)洗脱以提供呈黄色固体的标题化合物(0.70g，2.33mmol，产率66.4%)。
1.5N-(4-溴噻唑-5-基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中，于室温下搅拌在乙醇(50mL)中的来自实施例1.4(0.35g，1.17mmol)的N-(2,4-二溴噻唑-5-基)乙酰胺、二乙胺(0.085g，1.17mmol)和RaneyNi(0.14g，2.33mmol)的混合物12h以提供黑色溶液。过滤该反应混合物和浓缩以提供无需纯化直接用于下一步骤的呈黄色固体的标题化合物(0.20g，0.91mmol，78%)。
1.64-甲基-2-丙基-1H-咪唑
在50mL圆底烧瓶中，于60℃下搅拌在乙醇(15mL)中的丁醛(5.0g，69.3mmol)和氢氧化铵(15mL，385mmol)的混合物。添加2-氧代丙醛(25.0g，104mmol)溶液。搅拌该混合物12h。利用水稀释该反应混合物。以乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。利用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以提供黄色溶液。将所得混合物沉积于硅胶上和加载至硅胶柱上且通过PE/EA(1:1)洗脱以提供呈棕色液体的标题化合物(5.6g，45.1mmol，65%)。
1.7N-(4-(4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)噻唑-5-基)乙酰胺
将来自实施例1.6的4-甲基-2-丙基-1H-咪唑(140mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.39mmol)和碘化亚铜(I)(108mg，0.56mmol)装入烧瓶。于N2下添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol)和来自实施例1.5的N-(4-溴噻唑-5-基)乙酰胺(250mg，1.13mmol)的DMF(30mL)溶液。于90℃下加热该混合物过夜。将其浓缩并无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
1.85,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
将磷P2O5(10.74mg，0.076mmol)快速添加至来自实施例1.7的N-(4-(4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)噻唑-5-基)乙酰胺(10mg，0.038mmol)的POCl3(3mL)溶液。于110℃下使该反应混合物回流4h。蒸发POCl3和小心地通过冰水淬灭残余物。利用饱和Na2CO3溶液中和该混合物和以乙酸乙酯(3×30mL)萃取。利用盐水洗涤合并的有机层和浓缩以提供棕色液体且接着通过pre-HPLC纯化以提供呈白色固体的标题化合物(5mg，0.02mmol，53.7%)。
实施例2：
5,6-二甲基-8-丙基-1-硫杂-3,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
2.1噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
于0℃至5℃下，将DPPA(1.19g，4.34mmol)逐滴添加至在叔丁醇(50mL)中的噻唑-4-甲酸(0.5g，3.87mmol)和三乙胺(0.44g，4.30mmol)的混合物。将该混合物加热至90℃过夜。于真空中蒸发溶剂，利用水稀释残余物和以EA(3×20mL)萃取。利用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，于减压下浓缩以提供粗产物。通过柱色谱于硅胶(EA/庚烷=1/10)上纯化该粗产物以提供呈白色固体的标题化合物(0.47g，2.35mmol，60.6%)。
2.2噻唑-4-胺盐酸盐
将HCl/二噁烷(5mL)添加至5-碘噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.80g，3.99mmol)的DCM(10mL)溶液。于室温下搅拌该溶液2h。将该溶液浓缩以提供淡黄色固体(0.40g，4.0mmol，73%)。将其直接用于下一步骤而无需纯化。
2.3N-(噻唑-4-基)乙酰胺
将乙酸酐(153mg，1.50mmol)添加至来自实施例2.2的噻唑-4-胺盐酸盐(100mg，1.0mmol)和三乙胺(152mg，1.50mmol)的DCM(5mL)溶液。于室温下搅拌该溶液过夜。利用水稀释该反应混合物，利用0.1MHCl(10mL)、NaHCO3溶液和盐水洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将所得混合物沉积于硅胶上和加载至硅胶柱上且通过EA/PE(1:2)洗脱以提供目标产物(55mg，0.39mmol，38.7%)。
2.4N-(5-溴噻唑-4-基)乙酰胺
将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.48g，2.67mmol)添加至N-(噻唑-4-基)乙酰胺(0.38g，2.67mmol)的AcOH/THF(10mL/10mL)溶液。将该混合物加热至25℃达2h。移除溶剂和通过2NNaOH溶液调整该溶液至pH~9。以EA(3×50mL)萃取该溶液，利用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥和浓缩以提供呈浅黄色固体的标题化合物(1.32g，1.45mmol，54.2%)。
2.5N-(5-(4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)噻唑-4-基)乙酰胺
依序地将来自实施例2.4的N-(5-溴噻唑-4-基)乙酰胺(0.27g，1.22mmol)、碳酸钾(0.17g，1.221mmol)和来自实施例1.6的4-甲基-2-丙基-1H-咪唑(0.15g，1.22mmol)添加至二噁烷(30mL)。将该混合物加热至100℃达18h。通过pre-HPLC纯化该混合物以提供呈白色固体的标题化合物(3mg，0.01mmol，10%)。
2.65,6-二甲基-8-丙基-1-硫杂-3,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
依序快速地将来自实施例2.5的N-(5-(4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)噻唑-4-基)乙酰胺(8mg，0.030mmol)和五氧化二磷(21.48mg，0.15mmol)添加至POCl3(5mL)。将该混合物加热至110℃达4h，蒸发POCl3和通过冰水淬灭残余物。利用饱和Na2CO3溶液中和该混合物和以EA(3×20mL)萃取。利用盐水洗涤合并的有机层和浓缩以提供棕色液体。通过pre-HPLC纯化该棕色液体以提供呈白色固体的标题化合物(5.0mg，0.02mmol，67.1%)。
实施例3：
2,5,6-三甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
3.12-甲基噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯
将Et3N(3.92g，38.8mmol)和DPPA(10.7g，39.1mmol)添加至l,3-噻唑-5-甲酸(5g，34.9mmol)的叔丁醇(100mL)溶液和将所得溶液加热至回流达8小时。冷却后，移除溶剂和添加水(50mL)至残余物且以EA(3*100mL)萃取。利用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩和通过硅胶柱(PE:EA=1:1)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(3.9g，产率54%)。
3.22-甲基噻唑-5-胺盐酸盐
将HCl/二噁烷(20mL，4mol/L)添加至来自实施例3.1的2-甲基噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(3g，14mmol)的甲醇(10mL)溶液。于室温下搅拌该溶液2hr。该溶液经浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(2.3g，产率：95%)。该标题化合物无需进一步纯化地直接用于下一步骤。
3.3N-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺
将Ac2O(0.94mL，10mmol)添加至Et3N(1.4ml，10mmol)和2-甲基噻唑-5-胺盐酸盐(1g，6.6mmol)的DCM(30mL)溶液。于室温下搅拌该混合物3h。将该反应溶液浓缩，沉积于硅胶上和加载至硅胶柱上且通过EA洗脱以提供标题化合物(0.8g，产率：77%)。
3.4N-(4-溴-2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺
将Br2(0.15mL，2.8mmol)添加至N-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺(0.4g，2.6mmol)的CHCl3(30mL)溶液，接着于室温下搅拌该溶液12h以提供棕色溶液。利用饱和NaHSO3溶液稀释该反应混合物。以DCM(3×30mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩以提供黄色固体。将所得混合物沉积于硅胶上和加载至硅胶柱上且通过PE/EA(1:1)洗脱以提供标题化合物(400mg，产率67%)。
3.5N-(2-甲基-4-(4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)噻唑-5-基)乙酰胺
将N-(4-溴-2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺(400mg，1.7mmol)、Cul(324mg，1.7mmol)和Cs2CO3(1.6g，5.1mmol)装入烧瓶(回填N2)。添加在DMF(9.0mL)中的反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(CAS：61798-24-1，242mg，1.7mmol)和4-甲基-2-丙基-1H-咪唑(230mg，1.9mmol)和于90℃下搅拌该混合物过夜。在使该混合物冷却至室温后，经由注射器式滤器过滤该混合物(以DMF洗涤)。通过prep-HPLC纯化滤液以提供60mg纯标题化合物。
3.62,5,6-三甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
将N-(2-甲基-4-(4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)噻唑-5-基)乙酰胺(60mg，0.2mmol)悬浮于磷酰氯(5mL)中和快速添加P2O5(280mg，2mmol)。在密封管中于130℃下加热所得混合物过夜。在蒸发POCl3后，极小心地通过冰水淬灭残余物。利用饱和Na2CO3溶液中和该混合物和以乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩和通过prep-HPLC纯化以提供4mg标题化合物。
实施例4：
2-溴-5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
将Br2(78mg，0.5mmol)添加至来自实施例1的5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯(40mg，0.16mmol)的CHCl3(10mL)溶液，接着于室温下搅拌该溶液过夜以提供棕色溶液。LC-MS显示30%的标题化合物和35%的5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯。利用饱和NaHSO3溶液稀释该反应混合物。以DCM(3×10mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。
实施例5：
2-甲氧基-5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
将2-溴-5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯溶解于5mL甲醇中并添加甲醇钠(4.98mg，0.092mmol)。于60℃下搅拌所得混合物1h。LC-MS显示2-溴-5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯完全消耗。于减压下移除溶剂后，添加5mL水和10mLEA。浓缩有机层，通过prep-HPLC纯化粗产物以提供4mg标题化合物。
实施例6：
5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
6.1N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻唑-5-基)乙酰胺
在烧瓶(回填N2)中将来自实施例1.5的N-(4-溴噻唑-5-基)乙酰胺(1g，4.52mmol)、Cul(869mg，4.52mmol)和Cs2CO3(2.9g，9.1mmol)混合。添加在DMF(10mL)中的反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(630mg，4.52mmol)和4-甲基-1H-咪唑(446mg，5.4mmol)和于90℃下搅拌该混合物过夜。在使该混合物冷却至室温后，经由注射器式滤器过滤该混合物(以DMF洗涤)。通过prep-HPLC纯化滤液以提供200mg纯标题化合物(产率：20%)。
6.25,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
将N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻唑-5-基)乙酰胺(50mg，0.23mmol)悬浮于磷酰氯(5mL)中并快速添加P2O5(326mg，2.3mmol)。在密封管中于160℃下加热所得混合物24hr。在蒸发POCl3后，极小心地通过冰水淬灭残余物。通过饱和Na2CO3溶液中和该混合物和以乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩(粗产物也可直接用于下一步骤)，通过prep-HPLC纯化以提供15mg标题化合物(产率：33%)。
实施例7：
8-溴-5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
将5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯(300mg，1.469mmol)溶解于乙腈(50ml)中并添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(131mg，0.734mmol)。于约20℃下搅拌所得混合物约1h。于减压下移除溶剂后，通过prep-HPLC纯化粗产物以提供60mg标题化合物(产率：15%)。
实施例8：
3-(5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯-8-基)-苯甲酰胺
于氩气氛围下，将在DMF(3mL)中的来自实施例7的8-溴-5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯(10mg，0.035mmol)、3-氨甲酰基苯基硼酸(9mg，0.053mmol)和Cs2CO3(23mg，0.071mmol)加入5mL微波反应瓶接着添加Pd(dppf)Cl2(3mg，3.5μmol)。在微波，100℃下加热所得悬浮液1hr。过滤该反应混合物和通过Prep-HPLC纯化滤液以提供呈白色固体的标题化合物(6mg，产率：52%)。
遵循实施例8中所显示的相同方法来制备实施例9至11的化合物。
实施例9：
5,6-二甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
。
实施例10：
5,6-二甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
。
实施例11：
5,6-二甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
。
II.生物学测试
a)PDE活性的测量
在活体外酶促反应中使用重组PDE蛋白用来测量PDE活性。这些重组蛋白，包括PDE10A(人类、大鼠和小鼠PDE10)和同工型PDEs1、3、4和5，都购自商业供货商BPSBioscience。PDEs的酶活性是通过来自CisBio(IBA)的cAMP测量试剂盒使用HTRF技术来测定。
PDE酶促反应在含有酶和底物的试验缓冲液(20mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2、0.1%牛血清白蛋白)中进行。PDE酶浓度视各酶的比活性而定在10pM至250pM范围内。试验中所用的底物环核苷酸(cAMP或cGMP)浓度对于PDE10为20nM，而对于其它PDEs为100nM。化合物的抑制效应是通过在酶测定法中培育各种浓度的抑制剂来测定。通常，将化合物在DMSO中连续稀释，然后进一步在试验缓冲液中稀释。接着，将不同浓度的化合物与PDE酶混合。通过加入环核苷酸底物来起始反应，且在29℃下培育60分钟。通过加入来自试验试剂盒的溶解缓冲液来停止反应。溶解缓冲液中的cAMP-d2和抗-cAMP穴状化合物检测从PDE水解反应所剩余的cAMP的水平。PDE活性与反应中所剩余的cAMP的量逆相关，且可换算成占未受抑制的对照组的值(100%)的活性百分比。因此，可通过绘制抑制剂浓度相对于在该浓度下的PDE活性的图来获得抑制剂的IC50值。结果显示在表1中。
表1
。
b)微粒体半衰期的测定
本发明化合物的代谢稳定性在下列试验中进行测定。
测试物质在0.5μM的浓度下进行如下培养：
将0.5μM测试物质与来自不同物种(来自大鼠、人或其它物种)的肝微粒体一起预培养(0.25mg微粒体蛋白/ml)在0.05MpH7.4的磷酸钾缓冲液中，在微孔板中在37℃下达5min。通过加入NADPH(1mg/mL)起始反应。在0、5、10、15、20和30min后，除去50μl等份试样，接着立即停止反应，用相同体积的乙腈冷却。将样品冷冻直到分析为止。通过MSMS测定未降解的测试物质的剩余浓度。根据测试物质的信号的梯度/单位时间绘图，测定半衰期(T1/2)，可以计算该测试物质的半衰期，假定一级动力学，根据化合物的浓度随时间的推移而减少。由mCl=ln2/T1/2/(以mg/ml为单位的微粒体蛋白的含量)×1000[ml/min/mg]计算微粒体清除率(mCl)(根据参考文献进行修饰:Di,TheSocietyforBiomoleculurScreening,2003,453-462;Obach,DMD,1999vol27.N11,1350-1359)。结果表示在表2中。
表2
Ex.实施例
mCl微粒体清除率

Claims (40)

1.式I化合物，
其中，在式I中变量X、Y、Q1、Q2、R1及R2具有以下含义：
X为C-R3或N；
Q1为S或O和Q2为C-R4或N和Q2经双键与X连接而Q1经单键与X连接；或
Q2为S或O和Q1为C-R4或N和Q1经双键与X连接而Q2经单键与X连接；
Y为C-R5或N；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、R11、OH、OR12、S(O)qR13、C(O)H、C(O)R14、C(O)OH、C(O)OR15、OC(O)R16、Y1-NR17R18、Y1-N(R19)-Y3-NR17R18、Y1-N(R19)-Y2-R15a和基团Z1-Ar1；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、R21、OH、OR22、S(O)qR23、C(O)H、C(O)R24、C(O)OH、C(O)OR25、OC(O)R26、Y1-NR27R28、Y1-N(R29)-Y3-NR27R28、Y1-N(R19)-Y2-R25a和基团Z2-Ar2；
条件是R1和R2中至少一个不为氢；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、R31、OR32、S(O)qR33、C(O)H、C(O)R34、C(O)OH、C(O)OR35、OC(O)R36、Y1-NR37R38、Y1-N(R39)-Y3-NR37R38、Y1-N(R39)-Y2-R35a和基团Z3-Ar3；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、R41、OR42、S(O)qR43、C(O)H、C(O)R44、C(O)OH、C(O)OR45、OC(O)R46、Y1-NR47R48、Y1-N(R49)-Y3-NR47R48、Y1-N(R49)-Y2-R45a和基团Z4-Ar4；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、R51、OR52、S(O)qR53、C(O)H、C(O)R54、C(O)OH、C(O)OR55、OC(O)R56、Y1-NR57R58、Y1-N(R59)-Y3-NR57R58、Y1-N(R59)-Y2-R55a和基团Z5-Ar5；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R51、R52、R53、R54、R55和R56彼此独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；
R17与R18彼此独立地选自氢、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，C1-C8-烷基羰基、C1-C4-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和的且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy，或R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成N连接5-至8-元杂环基，其为饱和、部分不饱和或芳族的且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2或N-Rx，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个基团Ryy；
R19、R29、R39、R49和R59彼此独立地为氢或具有针对R11所给出的含义之一；
R27和R28如针对R17和R18所定义的；
R37和R38如针对R17和R18所定义的；
R47和R48如针对R17和R18所定义的；
R57和R58如针对R17和R18所定义的；
R15a、R25a、R35a、R45a和R55a彼此独立具有针对R11所给出的含义之一；
q为0、1或2，
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5彼此独立地选自芳基、单环5-或6-元杂芳基和双环9或10元杂芳基，其中杂芳基具有作为环成员的选自O、S和N的1、2或3个杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基RAr；
Y1为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6、或Y5-N(Rz)-Y4；
Y2为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6、或Y5-N(Rz)-Y4；
Y3为单键、C1-C4-亚烷基、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、或Y5-OC(O)-Y6；
Y4为C1-C4-亚烷基、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、或Y5-OC(O)-Y6；
Y5为单键或C1-C4-亚烷基；
Y6为单键或C1-C4-亚烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地选自单键、C1-C4-亚烷基、Y5-O-Y6、Y5-S(O)q-Y6、Y5-C(O)-Y6、Y5-C(S)-Y6、Y5-C(O)O-Y6、Y5-OC(O)-Y6和Y5-N(Rz)-Y4；
Rx选自氢、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中前述6种取代基可未被取代，部分或完全卤代或带有1、2或3个基团Ry，苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中苯基和苯基-C1-C4-烷基为未取代的或可带有1、2、3或4个基团Ryy；
Ry选自氰基、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1-NRy7Ry8、Y1-N(Ry9)-Y3-NRy7Ry8和Y1-N(Ry9)-Y2-Ry0；
Ryy选自氰基、卤素、Ry1、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1-NRy7Ry8、Y1-N(Ry9)-Y3-NRy7Ry8和Y1-N(Ry9)-Y2-Ry0；
Ry0、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5和Ry6彼此独立地选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C5-C8-环烯基、C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基、和C连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和且具有作为环成员的1或2个杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或N-(C1-C4-烷基)；
Ry7和Ry8如针对Ry0所定义的，或与和它们连接的氮原子一起形成N连接5-至8-元杂环基，其为饱和或部分不饱和且除氮原子外还可具有作为环成员的1或2个其它杂原子基团，该杂原子基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或N-(C1-C4-烷基)，其中杂环基为未取代的或带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基的基团；
Ry9为氢或具有针对Ry0所给出的含义之一；
RAr选自卤素、氰基、硝基、OH、C(O)NH2、RAr1、ORAr2、S(O)qRAr3、C(O)H、C(O)RAr4、C(O)OH、C(O)ORAr5、OC(O)RAr6、Y1-NRAr7RAr8、Y1-N(RAr9)-Y3-NRAr7RAr8、Y1-N(RAr9)-Y2-RAr0，其中RAr0、RAr1、RAr2、RAr3、RAr4、RAr5和RAr6具有针对R11所给出的含义之一，RAr7和RAr8如针对R17和R18所定义的，和RAr9具有针对R19所给出的含义之一；
Rz具有针对Rx所给出的含义之一；
其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为基团R11或基团Z1-Ar1。
3.权利要求1的化合物，其中R1为基团Z1-Ar1，其中Z1为单键。
4.权利要求1的化合物，其中R1为基团Z1-Ar1，其中Ar1选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基和吡啶基，其中苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、噻唑基和吡啶基为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的取代基RAr。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为基团R21，特别是选自以下的基团：三甲基甲硅烷基、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基和C3-C8-环烷基-C1-C-4-烷基，其中所述后三种基团可未被取代，部分或完全卤代，或其中C3-C8-环烷基可带有1、2或3个基团甲基，和其中R2特别地为甲基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中Q1为N和X为C-R3。
7.权利要求6的化合物，其中R3选自氢、卤素、R31和OR32和其中R3特别地是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
8.权利要求6的化合物，其中R3为基团Z3-Ar3。
9.权利要求1至5中任一项的化合物，其中Q1为C-R4和X为N。
10.权利要求9的化合物，其中R4为氢或卤素、甲氧基、甲基或乙基，特别是氢。
11.权利要求6至10中任一项的化合物，其中Q2为S。
12.权利要求6至10中任一项的化合物，其中Q2为O。
13.权利要求1至5中任一项的化合物，其中Q2为N和X为C-R3。
14.权利要求13的化合物，其中R3选自氢、卤素、R31和OR32和其中R3特别地为氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
15.权利要求13的化合物，其中R3为基团Z3-Ar3。
16.权利要求1至5中任一项的化合物，其中Q2为C-R4和X为N。
17.权利要求16的化合物，其中R4为氢或卤素、甲氧基、甲基或乙基，特别地为氢。
18.权利要求16的化合物，其中R4为基团Z4-Ar4。
19.权利要求13至18中任一项的化合物，其中Q1为S。
20.权利要求13至18中任一项的化合物，其中Q1为O。
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为C-R5。
22.权利要求9的化合物，其中R5为氢、卤素或基团R51，特别地为甲基、CH2F、CHF2、CF3或CH2OH。
23.权利要求9的化合物，其中R5为基团Y1-NR57R58、Y1-N(R59)-Y3-NR57R58或Y1-N(R59)-Y2-R55a。
24.权利要求1至8中任一项的化合物，其中Y为N。
25.权利要求1的化合物，其为式I-A的化合物
其中Q2、R1、R2、R3和R5如前述权利要求中任一项所定义。
26.权利要求1的化合物，其为式I-B的化合物
其中Q2、R1、R2、R4和R5如前述权利要求中任一项所定义。
27.权利要求1的化合物，其为式I-C的化合物
其中Q2、R1、R2和R3如前述权利要求中任一项所定义。
28.权利要求1的化合物，其为式I-D的化合物
其中Q2、R1、R2和R4如前述权利要求中任一项所定义。
29.权利要求1的化合物，其选自
5,6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
5,6-二甲基-8-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
5,6-二甲基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
5,6-二甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
5,6-二甲基-8-溴-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
2,5,6-三甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
2-甲氧基-5,6-二甲基-8-丙基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
5,6-二甲基-8-丙基-1-硫杂-3,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
3-(5,6-二甲基-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯-8-基)-苯甲酰胺
5,6-二甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-硫杂-1,4,7,8a-四氮杂-二环戊二烯并[a,c]苯
和其N-氧化物、互变异构体、水合物、前药和药学上可接受的盐。
30.权利要求1至29中任一项的化合物，其用于治疗可通过调节哺乳动物中磷酸二酯酶10型来治疗的选自神经和精神病症的医学病症。
31.权利要求1至29中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的药物滥用。
32.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1至29中任一项的化合物。
33.用于治疗可通过调节磷酸二酯酶10型来治疗的选自神经和精神病症的医学病症的方法，所述方法包括给予有此需要的个体有效量的至少一种权利要求1至29中任一项的化合物。
34.权利要求33的方法，其用于治疗、控制、改善哺乳动物的CNS病症或降低其风险。
35.权利要求33的方法，其用于治疗、控制、改善哺乳动物的精神分裂症或降低其风险。
36.权利要求33的方法，其用于治疗、控制、改善或降低哺乳动物的与精神分裂症有关的认知功能障碍。
37.权利要求33的方法，其用于治疗、控制、改善哺乳动物的双相型障碍或降低其风险。
38.权利要求1至29中任一项的化合物，其用于治疗、控制、改善哺乳动物的抑郁症或降低其风险。
39.权利要求33的方法，其用于治疗、控制、改善或降低哺乳动物中的与阿尔兹海默氏病有关的认知功能障碍。
40.权利要求33的方法，其用于治疗、控制、改善哺乳动物的膳食诱发性肥胖症或降低其风险。
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