CN104995183A - 新的磷酸二酯酶10a型的抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物和它们的盐等，其为磷酸二酯酶10A型的抑制剂并且涉及它们在制备药物中的用途，因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于减轻与这类病症有关的症状并且适用于降低这类病症的风险，其中Y1和Y2为Het1中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；k为0、1、2或3；Het1为具有1、2或3个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价单环5-或6-元杂芳香族基团，或具有1、2、3或4个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价稠合二环8-、9-或10-元杂芳香族基团；Het2特别地为具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的单环5-或6-元杂芳基，Cyc特别地为任选取代的单环5-或6-元杂芳基或任选取代的稠合8-、9-或10-元二环杂芳基；Ar为任选取代的亚苯基或任选取代的二价6-元杂芳基；R与Het1的碳原子连接且特别地为-卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基等。

Description

新的磷酸二酯酶10A型的抑制剂化合物
本发明涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的化合物和其用于制造药物的用途，且因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。
发明背景
磷酸二酯酶10A型(下文称为PDE10A)为一种双-受质磷酸二酯酶，该酶可以将cAMP转化为AMP和将cGMP转化为GMP。PDE10A在哺乳动物脑中高度显著。在大鼠以及其它哺乳动物物种中，PDE10A和PDE10A的mRNA在纹状体复合体(尾核、伏隔核(nucleus accumbens)和嗅结节)的GABA激导性中型多刺投影神经元(MSNs)中高度富集，在该纹状体复合体中是通过PDE10A对cAMP和cGMP信号传导级联的作用来调节输出(参见例如C. J. Schmidt等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681-690, A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471)。
MSNs表达两种功能性类别的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元为“直接”纹状体输出路径的一部分，其广泛地用以促进行为反应。D2类神经元为“间接”纹状体输出路径的一部分，其用以抑制与由“直接”路径所促进的行为反应竞争的行为反应。PDE10A对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的调节可能涉及到将皮质/丘脑输入至MSN进行过滤。此外，PDE10A可能涉及到调节黑质和苍白球中的GABA释放(Seeger, T.F.等人，Brain Research, 2003, 985, 1 13-126)。PDE10A的抑制会引起纹状体活化和行为抑制，例如受抑制的运动力、条件性回避反应(CAR)的抑制和大鼠听觉门控模型中的活性，这表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表了一类新型的抗精神病药剂。
围绕PDE10A的生理学作用和PDE10A抑制剂的治疗效用所作的假设部分是起源于使用罂栗碱(papaverine)的研究(J. A. Siuciak等人，同前文献)，罂栗碱为第一个用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A抑制剂罂栗碱显示在若干抗精神病模型中具有活性。罂粟碱会增强D2受体拮抗剂卤代哌啶醇(haloperidol)在大鼠中的僵直效应（cataleptic effect），但其本身不会引起僵直症(WO 03/093499)。罂粟碱能减轻在大鼠中由PCP诱发的多动性，而对安非他命(amphetamine)-诱发的多动性的减轻作用则不显著(WO 03/093499)。从理论上考虑，这些模型暗示了PDE10A抑制作用具有所预期的典型抗精神病潜能。然而，罂粟碱在全身性给予后，因相对效能较差和选择性较差和暴露半衰期极短而在这方面具有显著局限性。已发现PDE10A的抑制可逆转大鼠中的亚慢性PCP-诱发的注意力定势-转移(attentional set-shifting)方面的缺陷，表明PDE10A抑制剂可能缓解与精神分裂症有关的认知缺陷(Rodefer等人，Eur. J. Neurosci., 4(2005)1070-1076)。
具有改良的效能、选择性和药物动力学性质的新的一类PDE10A抑制剂的发现提供了进一步探索PDE10A的生理学和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。该类新型抑制剂以MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)和TP-10(即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)为例。这些化合物提供一种治疗精神分裂症的治疗方法(参见C. J. Schmidt等人，同前文献；S.M. Grauer等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, fast forward DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神分裂症的啮齿动物模型中的阳性信号包括：减弱条件性回避反应(CAR)、抑制因安非他命-诱发的多巴胺释放或苯环利定(phencyclidine(PCP))介导的NMDA受体阻断所引起的多动性、减弱因药物学引起的社会或物体识别力受损、和拮抗阿朴吗啡(apomorphine)-诱发的攀爬症状。综合而言，这些数据推测与精神分裂症有关的所有3个症状集组(阳性症状、阴性症状和认知功能障碍)的广泛性抑制(参见C. J. Schmidt等人，同前文献；S.M. Grauer等人，同前文献)。
除精神分裂症以外，选择性PDE10抑制剂也可具有治疗亨廷顿氏症(Huntington's disease)的潜能(S. H. Francis等人，Physiol. Rev., 91(2011)651-690)，且其可作为物质滥用病症的一种治疗性选择(F. Sotty等人，J. Neurochem., 109(2009)766-775)。此外，已表明PDE10A抑制剂可适用于治疗肥胖症和非-胰岛素依赖性糖尿病(参见例如WO 2005/120514、WO 2005/012485、Cantin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)，2869-2873)。
总之，PDE10A的抑制剂提供有前景的治疗方法，用来治疗或预防神经和精神病症，具体地说为精神分裂症和相关病症，包括与精神分裂症有关的症状，例如认知功能障碍。
在该领域中已描述了若干类型的可作为PDE10A的抑制剂的化合物，最新的化合物组为：
咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]哒嗪类化合物和结构相关的三环咪唑并[1,5-a]哒嗪类化合物，参见WO 2007/137819、WO 2007/137820、WO 2009/068246、WO 2009/068320、WO 2009/070583、WO 2009/070584、WO 010/054260和WO 2011/008597；
4-取代的酞嗪类化合物和喹唑啉类化合物，WO 2007/085954、WO 2007/022280、WO 2007/096743、WO 2007/103370、WO 2008/020302、WO 2008/006372和WO 2009/036766；
4-取代的噌唑啉类化合物(cinnazolines)，参见WO 2006/028957、WO 2007/098169、WO 2007/098214、WO 2007/103554、WO 2009/025823和WO 2009/025839；
异喹啉类化合物和异喹啉酮类化合物，参见WO 2007/100880和WO 2009/029214；
MP10和MP10类化合物，WO 2006/072828、WO 2008/001182和 WO 2008/004117；和
苯并二氮杂䓬类化合物，参见WO 2007/082546。
为进一步回顾，还可参见T. Chappie等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458-467和其中所引用的文献。
虽然已知现有技术中的一些化合物以具有低于50 nM的IC50值有效抑制PDE10A，但仍持续需要可抑制PDE10A的化合物。具体地说，持续需要具有以下特征之一的化合物：
i. 选择性抑制PDE10A，具体地说，相对于对其他磷酸二酯酶(例如PDE2、PDE3或PDE4)的抑制；
ii. 代谢稳定性，具体地说，是来自各种物种(例如大鼠或人类)的肝脏微粒体、人类细胞(例如肝细胞)中例如于活体外所测量的微粒体稳定性；
iii. 不抑制或仅低度抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)为一个具有酶活性的血红素蛋白(氧化酶)的超级家族的名称。这些对于降解（代谢）哺乳动物生物体中的外来物质(例如药物或外源性物质)也特别重要。人体中CYP的类型和亚型的主要代表为：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6和CYP 3A4。如果CYP 3A4抑制剂(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、红霉素)作为可以被此酶系统降解的医药物质同时使用，且因此竞争该酶上的相同结合位点，则其降解作用可能减慢，且所给予的医药物质的效果和副作用因此可能会令人不满意地增强；
iv. 适当的在水中的溶解性(以mg/ml计)；
v. 适当的药物动力学(本发明化合物在血浆或组织(例如脑)中的浓度的时间过程)。药物动力学可用以下参数描述：半衰期、分布体积(l·kg-1)、血浆清除率(l·h-1·kg-1)、AUC(曲线下面积)、浓度-时间曲线下面积(ng·h·l-1)、口服生物利用度(在口服给药后的AUC与在静脉内给药后的AUC的经剂量校正的比率)、所谓的脑-血浆比率(脑组织中的AUC与血浆中的AUC的比率)；
vi. 不会阻断或仅低度阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可能会导致QT间隔延长，且因此引起严重的心律紊乱(例如所谓的“多形性心室心动过速(torsade de pointes)”)。化合物阻断hERG通道的潜能可借助文献中所述使用放射性标记的多非利特(dofetilide)的置换分析加以测定(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187-199)。此多非利特分析中较小的IC50意谓着有效hERG阻断的可能性较大。另外，hERG通道的阻断可通过利用所谓的全细胞膜片钳技术(whole-cell patch clamping)对用hERG通道转染的细胞进行电生理学实验加以测量(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187-199)。
vii. 脑中游离分数较高，即与蛋白质结合的化合物的分数应该较低。
viii. 亲脂性较低。
发明的简要描述
因此，本发明是以提供在低浓度下可抑制PDE10A的化合物的目标为基础。
这些化合物进一步意欲显示上文所提及的性质i.至viii中的至少一个性质，尤其关于可抑制PDE10A的高选择性，例如相对于其它磷酸二酯酶的高选择性；增强的代谢稳定性，尤其微粒体稳定性、细胞溶质稳定性或肝细胞稳定性；对HERG受体的低亲和力；对细胞色素P450(CYP)酶的低抑制；适当的在水中的溶解性和适当的药物动力学。
此目的和进一步的目的是通过以下所述的通式I化合物、其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体，和它们的药学上适当的盐来实现的：
其中
Y1和Y2为Het1中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；
k为0、1、2或3；
Het1为具有1、2或3个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价单环5-或6-元杂芳香族基团，或具有1、2、3或4个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价稠合二环8-、9-或10-元杂芳香族基团；
Het2选自
i. 饱和或部分不饱和5-至10-元单-或杂二环基团，其具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)2、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，
ii. 单环5-或6-元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，
iii. 二环8-、9-或10-元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，
iv. 苯基
其中Het2可具有1、2或3个基团R1；
Cyc选自
i. 具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5-或6-元杂芳基，其为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，
ii. 具有一个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员的稠合8-、9-或10-元二环杂芳基，其中稠合二环杂芳基为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，
iii. 苯基，其带有具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基基团，其除了单环杂芳基之外，还可具有1、2或3个相同或不同取代基R2a，且
iv. C5-C8-环烷基或具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)2、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的饱和或部分不饱和5-至10-元杂单环或杂二环基团，并且其可具有1、2或3个相同或不同取代基R2b，
Ar为亚苯基或二价6-元杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，其中亚苯基和二价6-元杂芳基为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同取代基R3，
R与Het1的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的，部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代的；
Ra选自氢、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代的；
两个基团R或基团R连同基团Ra，如果与相邻的环原子连接，还可形成线性C3-C5-烷二基，其中1或2个CH2基团可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR’替换，并且其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基团；
R1与Het2的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基基团取代；
R1a 选自氢、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代的；
R2选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-氟烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、OH、羟基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-环烷基、苄基氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4-烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22、三甲基甲硅烷基和C3-C6-环烷基，其中最后基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代，或
与相邻的环原子连接的两个基团R2还可形成线性C3-C5-烷二基，其中1或2个CH2基团可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR’替换，并且其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基团；
R2a具有针对R2给出的含义之一或者一个基团R2a还可为具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基为未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的基团；
R2b选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-氟烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、OH、羟基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-环烷基、苄基氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4-烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22和三甲基甲硅烷基，或
与相邻的环原子连接的两个基团R2a还可形成稠合苯环或稠合5-或6-元杂芳香族环，其具有1个选自O、S、N或NR’的环成员和任选1或2个其他N-原子作为环成员，其中稠合苯或杂芳香族环为未取代的或可具有1、2、3或4个选自卤素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基团；
R3彼此独立地选自卤素、CN、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR31、C1-C4-烷基-SR32、C1-C4-烷基-NR33R34、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR31、OC1-C4-烷基-SR32、OC1-C4-烷基-NR33R34、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；
R11、R12彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中R11还可为C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟烷基磺酰基；
R13、R14彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；或者
R13和R14连同它们连接的N原子形成3-至7-元氮杂环，其可具有1、2或3个其他不同或相同的选自O、N、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员并且其可具有1、2、3、4、5或6个选自C1-C4-烷基和氟的取代基；
R21、R22、R31和R32具有针对R11、R12给出的含义之一；
R23、R24、R33和R34具有针对R13、R14给出的含义之一；
R25选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；且
R’为氢、氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
因此，本发明涉及通式I化合物、其N-氧化物、互变异构体及水合物、式I化合物的药学上可接受的盐、式I化合物的前药和所述式I化合物的N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐。本发明特别地涉及通式I化合物并且涉及它们的药学上可接受的盐。
本发明还涉及通式I化合物，其N-氧化物、互变异构体和水合物，式I化合物的药学上可接受的盐，式I化合物的前药，以及所述式I化合物的N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐，其用于治疗医学病症，所述医学病症选自可以通过调节磷酸二酯酶10型进行治疗的神经病症和精神病症。
式I化合物，它们的药学上可接受的盐，它们的N-氧化物，它们的前药，它们的水合物和它们的互变异构体和所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐甚至在低浓度下也有效地抑制PDE10A。另外，它们的特征在于，相对于抑制其它磷酸二酯酶(例如PDE2、PDE3或PDE4)，在抑制PDE10A方面具有高选择性。本发明化合物另外可具有上文所提及的性质ii至viii中的一种或多种。
因此，式I化合物，它们的药学上可接受的盐，它们的N-氧化物，它们的前药，它们的水合物和它们的互变异构体和所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐尤其适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗或控制的生物(尤其是人类生物)的病症和疾病状态。
本发明进一步涉及一种药物，具体地说为适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或疾病状态的药物。该药物包含至少一种如本文中所描述的式I化合物、或所述化合物I的N-氧化物、互变异构体、或水合物或前药、或该式I化合物的药学上可接受的盐、或该式I化合物的N-氧化物、互变异构体、水合物或前药的药学上可接受的盐。
本发明还涉及式I化合物，特别是式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’或I-B.a’的化合物，其具有同位素标记，特别地正电子发射同位素标记，尤其是11C-标记或18F-标记，或γ射线发射同位素标记，特别地123I。该化合物是有价值的诊断工具并且可例如，分别用于正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(sPECT)。
发明详述
术语“式I化合物”和“化合物I”是以同义语使用的。
术语“前药”意谓着可在活体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例描述在C.G. Wermuth(编者)：The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, 第671-715页中。这些包括例如磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲类等。在本发明的情况下，适当的前药可为例如那些携带OH或NH2-基团的化合物I的衍生物，其中OH或NH2-基团形成酯/酰胺/肽键联，即其中OH或NH2-基团的一个氢原子被C1-C4-烷基羰基(例如被乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰基))取代，被苯甲酰基取代，或被衍生自氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等)的酰基取代，其通过氨基酸的羰基连接至OH或NH2-基团的氧或氮上。其它适当的前药为携带OH-或NH2-基团的化合物I的烷基羰基氧基烷基碳酸酯或氨基甲酸酯，其中OH-或NH2-基团的一个氢原子已被式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq的基团置换，其中Rp和Rq彼此独立地为C1-C4烷基。这些碳酸酯和氨基甲酸酯描述在例如J. Alexander, R. Cargill, S.R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322中。这些基团可然后在代谢条件下除去并产生化合物I。因此，所述前药和它们的药学上可接受的盐也是本发明的一部分。
术语“药学上可接受的盐”是指阳离子或阴离子盐化合物，其中抗衡离子衍生于药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸。
当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为酸性时，盐可自药学上可接受的无毒碱(包括无机和有机碱)制备。衍生于无机碱的盐包括这样的盐，其中抗衡离子为铝离子、铵离子、钙离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、锂离子、镁离子、锰离子、亚锰离子、钾离子、钠离子、锌离子等。特别优选的是铵离子、钙离子、镁离子、钾离子和钠离子。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺（glucamine）、葡糖胺（glucosamine）、组氨酸、海卓胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为碱性时，盐可自药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这些酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸。应理解的是，如本文中所使用的那样，提及式I化合物意指还包括药学上可接受的盐。
本发明化合物可呈非对映体的混合物形式、或其中两个非对映体中的一个被富集的非对映体的混合物形式、或基本上非对映异构体纯的化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。化合物优选呈基本上非对映异构体纯的化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。此外，本发明的化合物I可呈对映体的混合物形式(例如作为外消旋体形式)、其中两个对映体中的一个被富集的对映体的混合物形式、或基本上呈对映异构体纯的化合物(对映异构体过量ee>90%)的形式。优选使用对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物。
此外，本发明涉及如本文所定义的化合物，其中式I中所示的原子中的一个或多个已被其稳定的同位素置换(例如氢被氘置换，12C被13C置换，14N被15N置换，16O被18O置换)或被不稳定的，即放射性同位素置换(例如12C被11C置换，16O被15O置换，19F被18F置换)，优选被稳定同位素置换，或关于所述同位素而言被富集得超过天然水平。当然，本发明的化合物所含的各个同位素大于天然存在且因此无论以何方式存在于化合物I中的同位素。
呈固体形式的式I化合物和其盐可以多于一种的晶体结构存在(多晶型现象)，且也可呈水合物或其它溶剂化物的形式。本发明包括化合物I或其盐以及任何水合物或其它溶剂化物的任何多晶型物。
在本说明书的上下文中，除非另外规定，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氟烷基”、“氟烷氧基”、“环烷基”、“氟化环烷基”、“烷二基”、“杂环基”、“杂芳基”、“芳基”和由其衍生的基团，例如“羟基烷基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷基硫烷基”、“烷基磺酰基”、“氟化烷基硫烷基”、“氟化烷基磺酰基”、“环烷基烷基”代表各个基团的组。非环基团”烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氟烷基”、“氟烷氧基”、“亚烷基”、“烷二基”的组和由其衍生的基团的组通常分别包括非支化和支化“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氟烷基”、“氟烷氧基”、“亚烷基”和“烷二基”。
前缀Cn-Cm-表示烃单元中的碳的各自数量。除非另外规定，氟化取代基优选具有一至五个相同或不同氟原子。
术语“卤素”在各个情况下表示氟、溴、氯或碘，特别地氟、氯或溴。
术语“部分或完全氟化的”表示各自基团的至少，例如，1、2、3、4、5或6个氢原子或所有氢原子被卤素原子，特别地被氟原子替换。
其他含义的实例为：
例如在烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基硫烷基、烷基磺酰基中的烷基和烷基基团：具有一个或多个C原子，例如，1至6或1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基团。C1-C4-烷基的实例为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。除了针对C1-C4-烷基提及的那些之外，C1-C6-烷基为正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
例如在氟烷基、氟化烷基硫烷基和氟化烷基磺酰基中的氟烷基和氟烷基基团：如上所述一般地具有1至6个C原子，通常1至4个C原子，特别地1或2个C-原子 (C1-C2-氟烷基)的烷基，其氢原子部分或完全被氟原子替换，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基和九氟丁基。
例如在环烷氧基、环烷基-C1-C4-烷基或环烷基-C1-C4-烷氧基中的环烷基和环烷基基团：具有三个或多个C原子，例如，3、4、5、6、7或8个碳环成员的单环、饱和烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
例如在氟化环烷氧基或氟化环烷基-C1-C4-烷基中的氟化环烷基、和氟化环烷基基团：具有三个或多个C原子，例如，3、4、5、6、7或8个碳环成员的单环、饱和烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中至少一个，例如，1、2、3、4、5或6个或所有氢原子被氟原子替换，实例包括1-氟环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、1,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基等。
环烷基烷基：通过亚烷基，特别地通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的上述环烷基基团，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基。
氟化环烷基烷基：通过亚烷基，特别地通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的卤化，特别地氟化环烷基基团，例如，1-氟环丙基甲基、2-氟环丙基甲基、2,2-二氟环丙基甲基、1,2-二氟环丙基甲基、2,3-二氟环丙基甲基、1-(1-氟环丙基)乙基、1-(2-氟环丙基)乙基、1-(2,2-二氟环丙基)乙基、1-(1,2-二氟环丙基)乙基、1-(2,3-二氟环丙基)乙基、2-(1-氟环丙基)乙基、2-(2-氟环丙基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、2-(1,2-二氟环丙基)乙基或2-(2,3-二氟环丙基)乙基。
烯基：具有两个或多个C原子，例如，2至8，特别地2至4个碳原子和在任何位置的一个C=C-双键的单不饱和、直链或支链烃基团，例如，C2-C4-烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基。
炔基：具有两个或多个C原子, 例如，2至8，特别地2至6个碳原子和在任何位置的一个C≡C-三键的单不饱和、直链或支链烃基团，例如，C2-C4-烯基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基和2-甲基-3-丁炔基。
例如在烷氧基烷基和烷氧基烷氧基中的烷氧基或烷氧基基团：
通常具有1至6个C原子，特别地1至4个C原子，通过O原子与分子的剩余部分连接的上述定义的烷基基团：例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
氟烷氧基：上述烷氧基，其中这些基团的氢原子被氟原子部分或完全替换，即例如C1-C4-氟烷氧基、特别地C1-C2-氟烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、特别地氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟­甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
“烷基硫烷基”：通常具有1至6个C原子，特别地1至4个C原子，通过硫原子与分子的剩余部分连接的上述定义的烷基基团：例如，甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、1-甲基乙基硫烷基(1-methylethsulfanyl)、丁基硫烷基、1-甲基丙基硫烷基、2-甲基丙基硫烷基或1,1-二甲基乙基硫烷基。
氟化烷基硫烷基：上述烷基硫烷基，其中这些基团的氢原子被氟原子部分或完全替换，即例如C1-C4-氟烷基硫烷基、特别地C1-C2-氟烷基硫烷基，例如氟甲基硫烷基、二氟甲基硫烷基、三氟甲基硫烷基、2-氟乙基硫烷基、2,2-二氟乙基硫烷基、2,2,2-三氟乙基硫烷基、五氟乙基硫烷基、2-氟丙基硫烷基、3-氟丙基硫烷基、2,2-二氟丙基硫烷基、2,3-二氟丙基硫烷基、3,3,3-三氟丙基硫烷基、2,2,3,3,3-五氟丙基硫烷基、七氟丙基硫烷基、1-(氟甲基)-2-氟乙基硫烷基、特别地氟甲基硫烷基、二氟甲基硫烷基、三氟­甲基硫烷基、2-氟乙基硫烷基或2,2,2-三氟乙基硫烷基。
“烷基磺酰基”：通常具有1至6个C原子，特别地1至4个C原子，通过S(O)2基团与分子的剩余部分连接的上述定义的烷基基团：例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基或1,1-二甲基乙基磺酰基。
氟化烷基磺酰基：上述烷基磺酰基，其中这些基团的氢原子被氟原子部分或完全替换，即例如C1-C4-氟烷基磺酰基，特别地C1-C2-氟烷基磺酰基，例如氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、2,2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、五氟乙基磺酰基、2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、2,3-二氟丙基磺酰基、3,3,3-三氟丙基磺酰基、2,2,3,3,3-五氟丙基磺酰基、七氟丙基磺酰基、1-(氟甲基)-2-氟乙基磺酰基，特别地氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟­甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基或2,2,2-三氟乙基磺酰基。
羟基烷基：通常具有1至4个C原子，其中一个氢原子被OH基团替换的烷基基团。其实例为CH2-OH、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基­丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-甲基-2-羟基丙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等。
烷氧基烷基：通常具有1至4个C原子，其中一个氢原子被通常具有1至4个C原子的烷氧基基团替换的烷基基团。其实例为CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基­乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基­乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)­丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基­丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)­丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基­乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基­乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷氧基烷氧基：在烷氧基和烷基基团二者中通常具有1至4个C原子，通过O原子与分子的剩余部分连接的上述定义的烷氧基烷基基团：其实例为OCH2-OCH3、OCH2-OC2H5、正丙氧基甲氧基、OCH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二甲基­乙氧基)乙氧基等。
“亚烷基”或“烷二基”分别：通常具有1至4个碳原子的饱和烃链，例如亚甲基 (-CH2-)、1,2-亚乙基 (-CH2CH2-)、1,1-乙二基(-CH(CH3)-)、1,2-丙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丁二基、1,3-丁二基、1-甲基-1,2-丙二基、2-甲基-1,3-丙二基、1-甲基-1,1-乙二基、1-甲基-1,2-丙二基等。
饱和或部分不饱和的杂环基团包括通常具有3、4、5、6、7或8个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环基团和通常具有7、8、9或10个环原子的杂二环基团。除了碳原子之外，1、2或3个环原子为杂原子例如N、S或O，或杂原子基团例如NR、S(=O)或 S(=O)2。
饱和杂单环基团的实例特别地为：
- 通常具有3、4、5、6或7个环原子的饱和杂单环基，其中除作为环成员的碳原子之外，通常1、2或3个环原子为杂原子例如N、S或O。这些包括例如：
C连接的3-或4-元饱和环，例如
2-环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。
C-连接的，5-元饱和环，例如
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊-3-基、1,2-氧硫杂环戊-4-基、1,2-氧硫杂环戊-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊-3-基、1,2-二硫杂环戊-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊-2-基、1,3-二氧杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-2-基、1,3-氧硫杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-5-基、1,3-二硫杂环戊-2-基、1,3-二硫杂环戊-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊-4-基。
C-连接的6-元饱和环，例如：
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-噁噻烷-2-基、1,3-噁噻烷-4-基、1,3-噁噻烷-5-基、1,3-噁噻烷-6-基、1,4-噁噻烷-2-基、1,4-噁噻烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。
N-连接的，5-元饱和环，例如：
四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N-连接的6-元饱和环，例如：
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。
- 通常具有8、9或10个环原子的饱和杂二环基团，其中通常1、2或3个环原子为例如S或O的杂原子或例如NH、N-烷基的杂原子基团，除了作为环成员的碳原子之外。这些包括例如，2-氧杂-6-氮杂螺-[3,4]辛基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、5-氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-1H-吲哚基、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢喹啉基和1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉基和N-C1-C4-烷基类似物；
- 通常具有4、5、6或7个环原子的不饱和杂单环基，其中除作为环成员的碳原子之外，通常1、2或3个环原子为杂原子例如N、S或O。这些包括例如：
C-连接的5-元部分不饱和环，例如：
2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C-连接的6-元部分不饱和环，例如：
2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
N-连接的5-元部分不饱和环，例如：
2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。
N-连接的6-元部分不饱和环，例如：
1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
- 通常具有8、9或10个环原子的还称为部分不饱和杂二环基团，其中除了作为环成员的碳原子之外通常1、2或3个环原子为杂原子例如S或O或杂原子基团例如NH、N-烷基。这些包括例如，2-氧杂-6-氮杂螺-[3,4]辛基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、5-氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-1H-吲哚基、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢喹啉基和1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉基和N-C1-C4-烷基类似物；
部分不饱和杂二环的实例特别地为相应于饱和或部分不饱和二碳环基团的基团，其中1、2或3个CH或CH2基团被N、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2替换，例如2-氧杂-6-氮杂螺-[3,4]辛基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、5-氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、色烯基和色满基。
杂芳基：5-元或6-元芳族杂单环基(也称为5-元或6-元单环杂芳基)，除作为环成员的碳原子之外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其具体地说具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，1或2个氮原子作为环成员；和8-、9-或10-元芳族杂双环基(也称为8-、9-或10-元双环杂芳基)，除作为环成员的碳原子之外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其具体地说具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，1或2个氮原子作为环成员：例如
C连接的5-元单环杂芳基，其具有1、2或3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C连接的6-元单环杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N连接的5-元杂芳族基，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
双环8-、9-、10-元杂芳基，具有上述5-元或6-元杂芳族环中的一个和稠合在其上的另一芳族碳环或5-元或6-元杂环的杂芳基，例如稠合苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶环。这些双环杂芳基包括例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基。
关于它们作为PDE10A抑制剂的用途，变量Y1、Y2、Het1、k、R、Ar、Het2、Cyc、R、Ra、R1、R1a、R2、R2a、R2b、R3、R11、R12、R13、R14、R21、R22、R23、R24、R25、R31、R32、R33和R34优选具有下列含义，其中这些(考虑它们自身和结合至少一种其他或所有)代表式I化合物的特殊构型：
在实施方案的特别优选的组中，Het1中的Y1和Y2二者为碳原子。
在实施方案的另一特别的组中，Het1中的Y1和Y2之一为碳原子，而Y1和Y2中的另一个为氮原子。
特别地，Het1为具有1个选自O、S和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员和0、1或2个其他氮原子作为环成员的二价单环5-元杂芳香族基团。
在实施方案的特别组中，Het1为具有1个杂原子基团N-Ra和1个其他氮原子作为环成员的二价单环5-元杂芳香族基团。
在实施方案的另一特别组中，Het1为具有1个杂原子O或S和1个其他氮原子作为环成员的二价单环5-元杂芳香族基团。
变量k表示二价基团Het1的碳原子上的取代基R的数量且k特别地为0或1，尤其是0。
Het1特别地选自1-(Ra)-1H-吡唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-吡唑-4,5-二基、1H-吡唑-1,5-二基、1-(Ra)-1H-咪唑-4,5-二基、异噁唑-4,5-二基、异噁唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二基、1H-噁唑-4,5-二基、1H-咪唑-1,2-二基、1H-咪唑-1,5-二基和1H-1,3,4-三唑-1,2-二基，其中上述基团在二价基团Het1的碳原子上带有k个取代基R并且其中k为上述定义的且k特别地为0或1，尤其是0。
如果存在，基团R特别地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，特别地选自氟、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷基和C1-C2-氟烷氧基。
如果存在，基团Ra特别地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，特别地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-氟烷基。
如果存在，基团R和Ra，或两个基团R，并且与Het1中的相邻原子结合，还可特别地形成线性形式线性C3-C5-烷二基。
在实施方案的组中，Het2选自
i. 具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)2、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的饱和或部分不饱和、5-至10-元单-或杂二环基团，
ii. 具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的单环5-或6-元杂芳基，
iii. 具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的二环8-、9-或10-元杂芳基。
特别地，由Het1和Het2形成的基团在下文还称为式Het1/2的基团，
选自下列基团Het1/2a至Het1/2q，特别地选自基团Het1/2a、Het1/2d、Het1/2g、Het1/2h、Het1/2p和Het1/2q且特别地选自基团Het1/2a和Het1/2q：
。
在式Het1/2a至Het1/2q中，如果存在，基团Ra为上述定义的并且如果存在，基团Rb为氢或具有上述针对R给出的含义之一。在具有两个基团Rb的基团中，例如Het1/2f、Het1/2l、Het1/2m、Het1/2n、Het1/2o和Het1/2p，基团Rb可相同或不同。基团Rb特别地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，特别地选自氢、氟、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷基和C1-C2-氟烷氧基。特别地，Rb为氢。
在式Het1/2a至Het1/2q中，如果存在，基团Ra特别地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，特别地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-氟烷基。
在式Het1/2a、Het1/2d、Het1/2g和Het1/2h中，基团Rb和Ra还可特别地形成线性C3-C5-烷二基。
在式Het1/2f、Het1/2m、Het1/2n和Het1/2p中，两个基团Rb还可特别地形成线性C3-C5-烷二基。
本发明的非常特殊的实施方案涉及式I的化合物，其中基团Het1/2为式Het1/2a的基团，其中Ra为上述定义的且特别地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，特别地选自C1-C4-烷基和C1-C4-氟烷基且Rb为上述定义的且特别地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，更特别地选自氢、氟、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷基和C1-C2-氟烷氧基。特别地式Het1/2a中的Rb为氢。
本发明的其他非常特殊的实施方案涉及式I化合物，其中基团Het1/2为式Het1/2q的基团，其中Ra为上述定义的且特别地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，特别地选自C1-C4-烷基和C1-C4-氟烷基且Rb为上述定义的且特别地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基和C1-C4-氟烷氧基，更特别地选自氢、氟、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷基和C1-C2-氟烷氧基。特别地式Het1/2q中的Rb为氢。
本发明的特殊实施方案涉及式I化合物，其中Ar为下列式Ar-1的基团：
其中
X1为N或C-Rx1；
X2为N或C-Rx2；
X3为N或C-Rx3；
X4为N或C-Rx4；
条件是X1、X2、X3和X4中的0、1或2个为N；
并且其中Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此独立地为氢或具有针对R3给出的含义之一。
如果存在，R3特别地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基且特别地选自氟、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基。因此， Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此独立地特别地选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基且特别地选自氢、氟、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基。特别地，至少2个基团Rx1、Rx2、Rx3、Rx4为氢且特别地至少3个或所有基团Rx1、Rx2、Rx3、Rx4为氢。
实施方案的更特别的组涉及式I的化合物，其中Ar为基团Ar-1，其中X1为C-Rx1，X2为C-Rx2，X3为C-Rx3且X4为C-Rx4。实施方案的甚至更特别的组涉及式I化合物，其中Ar为基团Ar-1，其中X1为C-Rx1，X2为C-Rx2，X3为C-Rx3且X4为C-Rx4，其中至少3个Rx1、Rx2、Rx3和Rx4为氢且至多一个Rx1、Rx2、Rx3和Rx4为上述定义的基团R3。实施方案的特殊组涉及式I化合物，其中Ar为基团Ar-1，其中各个X1、X2、X3和X4为CH。
实施方案的特别组涉及式I化合物，其中Ar为基团Ar-1且基团Het1/2为基团Het1/2a，其中Rb为氢。这些化合物可通过下式I-A描述
。
因此，实施方案的特别组涉及式I-A的化合物，涉及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，并且涉及式I的化合物、其前药、互变异构体和水合物的药学上可接受的盐，其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2和Ra为上述定义的并且其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2和Ra特别地具有上述给出的特殊或具体含义。
实施方案的另一特别组涉及式I化合物，其中Ar为基团Ar-1且基团Het1/2为基团Het1/2q，其中Rb为氢。这些化合物可通过下列式I-B描述
。
因此，实施方案的特别组涉及式I-B的化合物，涉及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，并且涉及式I的化合物、其前药、互变异构体和水合物的药学上可接受的盐，其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2和Ra为上述定义的并且其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2和Ra特别地具有上述给出的特殊或具体含义。
在式I-A和I-B中，变量X1特别地为C-Rx1，X2特别地为C-Rx2，X3特别地为C-Rx3且X4特别地为C-Rx4，其中Rx1、Rx2、Rx3和Rx4为上述定义的，其中特别地至少3个Rx1、Rx2、Rx3和Rx4为氢且至多一个Rx1、Rx2、Rx3和Rx4为上述定义的基团R3。
实施方案的特殊组涉及式I-A的化合物，其中各个X1、X2、X3和X4为CH。这些化合物可通过下列式I-A.a描述
。
因此，实施方案的特别组涉及式I-A.a的化合物，涉及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，并且涉及式I的化合物、其前药、互变异构体和水合物的药学上可接受的盐，其中Cyc、Het2和Ra为上述定义的并且其中Cyc、Het2和Ra特别地具有上述给出的特殊或具体含义。
实施方案的另一特殊组涉及式I-B的化合物，其中各个X1、X2、X3和X4为CH。这些化合物可通过下列式I-B.a描述
。
因此，实施方案的另一特别组涉及式I-B.a的化合物，涉及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，并且涉及式I的化合物、其前药、互变异构体和水合物的药学上可接受的盐，其中Cyc、Het2和Ra为上述定义的并且其中Cyc、Het2和Ra特别地具有上述给出的特殊或具体含义。
在式I、I-A、I-B、I-A.a和I-B.a中，Het2特别地为苯基或5-或6-元单环杂芳基，其具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员和任选一个或两个其他杂原子作为环成员，其中苯基和5-或6元杂芳基为未取代的或彼此独立地带有1、2或3个基团R1。Het2更特别地选自苯基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中上述基团为未取代的或可具有1、2或3个上述定义的基团R1。甚至更特别地，式I-A和I-A.a中的变量Het2选自4-吡唑基、3-吡唑基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和4-哒嗪基，其中上述基团为未取代的或可具有1或2个上述定义的基团R1。
在式I、I-A、I-B、I-A.a和I-B.a的化合物的特定实施方案中，Het2为6-元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其为未取代的。
在式I、I-A、I-B、I-A.a和I-B.a的化合物的其他特定实施方案中，Het2为被1个基团R1取代的苯基，其中R1为上述定义的且特别地选自卤素、CN、NH2、NH-C1-C2-烷基、N(C1-C2-烷基)2、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-氟烷基和C1-C2-氟烷氧基且特别地选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NH2。
在式I、I-A、I-B、I-A.a和I-B.a的化合物的其他特定实施方案中，Het2为6-元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其为未取代的。
在式I、I-A、I-B、I-A.a和I-B.a的化合物的特殊实施方案组中，Het2为4-吡啶基。
实施方案的非常特别组涉及式I-A的化合物，其中各个X1、X2、X3和X4为CH 并且其中Het2为4-吡啶基。这些化合物可通过下列式I-A.a’描述
。
因此，实施方案的非常特别组涉及式I-A.a’的化合物，涉及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，并且涉及式I的化合物、其前药、互变异构体和水合物的药学上可接受的盐，其中Cyc和Ra为上述定义的并且其中Cyc和Ra特别地具有上文和下文给出的特殊或具体含义。
实施方案的另一非常特别组涉及式I-B的化合物，其中各个X1、X2、X3和X4为CH并且其中Het2为4-吡啶基。这些化合物可通过下列式I-B.a’描述
。
因此，实施方案的非常特别组涉及式I-B.a’的化合物，涉及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，并且涉及式I的化合物、其前药、互变异构体和水合物的药学上可接受的盐，其中Cyc和Ra为上述定义的并且其中Cyc和Ra特别地具有上文和下文给出的特殊或具体含义。
在式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’中，基团Cyc特别地选自C-连接5-或6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，苯并呋喃基和C-连接、9-或10-元稠合二环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基可为未取代的或可具有1、2、3或4个取代基R2。更特别地，Cyc选自C-连接5-或6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C-连接、稠合9-或10-元二环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，单环杂芳基和二环杂芳基可为未取代的或可具有1、2、3或4个取代基R2。特别地Cyc为未取代的或带有1或2个取代基R2。
式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’中的基团Cyc特别地具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与三键连接的碳原子相邻的位置。更特别地，Cyc具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与三键连接的碳原子相邻的位置并且选自C-连接5-或6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C-连接、稠合9-或10-元二环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，单环杂芳基和二环杂芳基可为未取代的或可具有1、2、3或4个取代基R2。特别地，Cyc为未取代的或带有1或2个取代基R2。
在该上下文中，如果存在，R2特别地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和氟化C3-C6-环烷基。就这一点，R2特别地选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟化环丙基。
特别地，式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’中的基团Cyc选自2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团可具有1、2或3个基团R2，其为上述定义的，并且特别地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和氟化C3-C6-环烷基且特别地选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基，任选被1、2或3个甲基取代，和氟化环丙基。
此外，变量R’、R11、R12、R13、R14、R21、R22、R23、R24、R25、R31、R32、R33和R34与它们的出现无关并且关于式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’并且关于各个上述实施方案，实施方案的组和特别优选的实施方案，特别地具有下列含义之一：
R11、R21、R31彼此独立地特别地为氢、C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。
R12、R22、R32彼此独立地特别地为C1-C4-烷基或C1-C4-氟烷基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。
R13、R23、R33彼此独立地特别地为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
R14、R24、R34彼此独立地特别地为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
R13和R14、R23和R24、R33和R34分别连同与它们连接的氮原子还可形成饱和N-连接杂环基团，其选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基，其中6种上述杂环基团可具有1、2、3或4个选自甲基和氟的取代基。
R25特别地为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢、甲基、乙基或丙基或异丙基。
R’特别地为氢或C1-C4-烷基，尤其是氢、甲基、乙基或丙基或异丙基。
本发明的特别实施方案涉及式I化合物、涉及其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体并且涉及它们药学上合适的盐，其中式I化合物选自：
4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
5-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
4-(1-甲基-3-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
5-氟-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
3-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
4-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
2-甲基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
4-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，
2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1,5-萘啶，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶，
6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，
4-甲基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹啉，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]噻唑，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹喔啉，
3-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑，
2-甲氧基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
3-甲氧基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
4-[1-甲基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡唑-4-基]吡啶，
3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑，
5-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]嘧啶，
2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
2-甲基-6-[2-[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(2-甲基吡唑-3-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]­吡啶，
4-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]哒嗪，
2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(3-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
2-[2-[4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶，
2-[2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶，和
2-[2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶。
通式I、I-A、I-A.a、I-A.a’、I-B、I-B.a和I-B.a’的本发明的化合物和用于制备它们的起始材料可以与已知有机化学方法类似的方法制备，如在有机化学的标准著作中描述的，例如，Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie”，Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March “Advanced Organic Chemistry”，第5版，Wiley & Sons和其中引用的文献以及R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”，第2版，Weinheim, 1999和其中引用的文献。通式I的本发明的化合物通过下述和/或在实验部分中描述的方法方便地制备。
用于制备其中Y1为碳原子的式I化合物的合适方法包括式II化合物与化合物Het2-M的反应，如在方案1中描述的。
方案1：
在方案1中，变量k、R、Y2、Ar、Het1、Het2和Cyc为上述定义的。L为合适的离去基团包括卤素如氯、溴或碘，烷基磺酸酯例如甲基磺酸酯，苯基磺酸酯，烷基苯基磺酸酯如甲苯磺酸酯，和全氟烷基磺酸酯如三氟甲磺酸酯，五氟乙磺酸酯(pentaflate)，七氟丙磺酸酯(heptaflate)或九氟丁磺酸酯。M是指金属或金属连接的有机金属基团，例如Li、MgHal、ZnHal，其中Hal为Cl、Br或I，基团Sn(RSn)3，其中RSn为C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基或苯基。M还可为B(ORB1)(ORB2)基团，其中RB1和RB2彼此独立地为氢或C1-C4-烷基或者RB1和RB2一起形成C2-C6-烷二基基团，例如，乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二基。
化合物M-Het2与式II化合物的反应可通过在合适的过渡金属催化剂，特别地钯催化剂的存在下，通过与已知的偶联反应类似的方法进行。典型反应条件为Stille偶联和相关反应的那些 (参见例如，Stille等人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508；J. Eluguero等人；Synthesis 1997, 5, 563-566)或Suzuki偶联 (参见例如，A. Suzuki等人，Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, N. Zhe等人；J. Med. Chem. 2005, 48 (5), 1569-1609；Young等人；J. Med. Chem. 2004, 47 (6), 1547-1552；C. Slee等人；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 3243-3253, T. Zhang等人，Tetrahedron Lett., 52 (2011), 311-313, S. Bourrain等人，Synlett. 5 (2004), 795-798)。
用于制备其中Y1为氮原子的式I的化合物的合适的方法包括式II”的化合物与化合物Het2-LG的反应，如在方案2中描述的。
方案2：
在方案2中，变量k、R、Y2、Ar、Het1、Het2和Cyc为上述定义的。LG为合适的离去基团包括卤素如氯、溴或碘，烷基磺酸酯例如甲基磺酸酯，苯基磺酸酯，烷基苯基磺酸酯如甲苯磺酸酯，和全氟烷基磺酸酯如三氟甲磺酸酯，五氟乙磺酸酯(pentaflate)，七氟丙磺酸酯(heptaflate)或九氟丁磺酸酯。根据Buchwald-Hartwig反应，化合物IIa和化合物Het2-LG的反应通常在过渡金属催化剂如钯催化剂的存在下进行。合适的钯催化剂为例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (Pd2(dba)3)、[1,1-双(二苯基­膦)­二茂铁]二氯化钯(II) (PdCl2(dppf))或醋酸钯 (Pd(OAc)2)。反应通常在三(取代)膦，例如，三芳基膦如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘 (BINAP)、三(环)烷基膦例如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦)或二环己基-(2’,4’,6’-三异丙基-联苯-2-基)-膦 (X-Phos)的存在下进行。通常，反应在碱例如碱金属醇盐(alkaline alkoxide)、碱土金属醇盐(earth alkine alkoxide)、碱金属碳酸盐(alkaline carbonate)或碱土金属碳酸盐(earth alkaline carbonate)，例如叔丁醇钠或碳酸铯的存在下进行。合适的过渡金属催化剂还为亚铜(I)化合物，例如，碘化亚铜 (I)。有利地，然后，II’与Het2-LG的反应在二胺配体的存在下进行。合适的二胺配体为1,10-菲咯啉、反式-N, N’-二甲基环己烷-1, 2-二胺或反式1,2-环己二胺。通常，反应在碱例如碱性碳酸盐例如碳酸铯或碳酸钾的存在下进行。
式I化合物还可通过炔烃偶联制备，如在方案3中描述的：
方案3：
在方案3中，变量k、R、Y2、Ar、Het1、Het2和Cyc为上述定义的。Lg为合适的离去基团包括卤素如氯、溴或碘，烷基磺酸酯例如甲基磺酸酯，苯基磺酸酯，烷基苯基磺酸酯如甲苯磺酸酯，和全氟烷基磺酸酯如三氟甲磺酸酯，五氟乙磺酸酯(pentaflate)，七氟丙磺酸酯(heptaflate)或九氟丁磺酸酯。
化合物III与式IV化合物的反应可通过在合适的过渡金属催化剂，特别地钯催化剂的存在下，例如，在Sonogashira偶联的条件下以与已知的炔烃偶联反应类似的方法进行。典型反应条件例如，在Prabakaran, K.；Nawaz Khan F.；Sung Jin J.；Tetahedron Lett. 52 (2011) 2566-2570中或在实施例中描述。
用于制备其中Y2为碳原子的式I化合物的合适的方法包括式V化合物与式VI化合物的反应，如在方案4中描述的。
方案4：
在方案4中，变量k、R、Y2、Ar、Het1、Het2和Cyc为上述定义的。L为合适的离去基团包括卤素如氯、溴或碘，烷基磺酸酯例如甲基磺酸酯，苯基磺酸酯，烷基苯基磺酸酯如甲苯磺酸酯，和全氟烷基磺酸酯如三氟甲磺酸酯，五氟乙磺酸酯(pentaflate)，七氟丙磺酸酯(heptaflate)或九氟丁磺酸酯。M是指金属或金属连接的有机金属基团，例如Li、MgHal、ZnHal，其中Hal为Cl、Br或I，基团Sn(RSn)3，其中RSn为C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基或苯基。M还可为B(ORB1)(ORB2)基团，其中RB1和RB2彼此独立地为氢或C1-C4-烷基，或者RB1和RB2一起形成C2-C6-烷二基基团，例如，乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二基。反应条件为针对方案1描述的那些。
式II、II’、III、IV、V和VI的化合物是已知的或可通过与在下文实施例中描述的方法类似的方法制备。
式II化合物可通过与方案3中描述的类似的方法，通过式IV的炔烃与式V化合物的反应，随后引入离去基团L，例如，通过Het1上的卤化制备。
同样地，式II’化合物可通过与方案3中描述的类似的方法，通过式IV的炔烃与式V’化合物的反应，其中Sg为氢或N-保护基，任选地随后脱保护制备。
化合物I的N-氧化物可根据常规氧化方法从式I化合物制备，例如通过使用有机过酸处理所述化合物；例如间氯过氧苯甲酸或3-氯过氧苯甲酸 [Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903 (1995), WO 03/64572]；或使用无机氧化剂处理所述化合物；例如过氧化氢 [参见Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (7), 1305-1308 (1981)]或过硫酸氢钾制剂 [参见Journal of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973 (2001)]。氧化可产生纯的单-N-氧化物或不同N-氧化物的混合物，其可通过常规方法分离；例如色谱法。
反应通常在有机溶剂中进行，该有机溶剂包括非质子有机溶剂，例如被取代的酰胺类，内酰胺类和脲类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四甲基脲，环状醚类；例如二噁烷，四氢呋喃，卤代烃类；例如二氯甲烷，和其混合物以及其与C1-C6-烷醇类和/或水的混合物。
上述反应通常在-10℃至100℃的温度下进行，依赖使用的化合物的反应性。
以常规方法后处理反应混合物，例如，通过与水混合，分离相，并且其中适当地，通过色谱法纯化粗产物。在一些情况下，产生呈无色或淡棕色粘性油状物形式的中间体和最终产物，其不含挥发物或在减压下和在中等高温下进行纯化。若获得作为固体的中间体和最终产物，则也可通过重结晶或浸煮(digestion)来进行纯化。
由于其能够在低浓度下抑制PDE10A，所以式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药，和它们的药学上可接受的盐尤其适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或疾病状态。应理解的是，按照本发明的术语“治疗”(treating)和“治疗”(treatment)包括对疾病或病症的病因的治愈性治疗，对与疾病或病症有关的症状的治疗，即控制疾病或病症或改善与疾病或病症有关的疾病状态或症状，和预防性治疗，即用于降低疾病或病症的风险的治疗。
可以通过抑制PDE10A而治疗(包括治愈性治疗、控制或改善和预防)的神经和精神病症或疾病状态包括CNS病症，具体地说为精神分裂症、抑郁症、双相型障碍（bipolar disorders）、与精神分裂症有关的认知功能障碍、与阿尔兹海默氏病(Alzheimer's disease)有关的认知功能障碍、亨廷顿氏病(Huntington's disease)(亨廷顿氏舞蹈症)、焦虑症和物质-相关的病症，尤其物质使用障碍、与物质戒断有关的物质耐受性疾病状态。可通过抑制PDE10A而治疗(包括治愈性治疗、控制或改善和预防)的病症或疾病状态还包括治疗膳食诱发性肥胖症。
因此，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药，和它们的药学上可接受的盐用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型而治疗的病症或疾病状态的用途，也就是说本发明涉及这些化合物用于治愈性治疗该种疾病或病症、控制该种疾病或病症、改善与该种疾病或病症有关的症状和降低该种疾病或病症的风险的用途。
本发明还涉及一种用于治疗选自可通过抑制磷酸二酯酶10A型而治疗的神经和精神病症的医学病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
本发明特别涉及：
• 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的精神分裂症或降低其风险的方法；
• 用于治疗、控制、改善哺乳动物中与精神分裂症有关的认知障碍或降低其风险的方法；
• 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的抑郁症或降低其风险的方法；
• 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的双相型障碍或降低其风险的方法；
• 用于治疗或改善哺乳动物中的与物质使用障碍有关的症状的方法；
• 用于治疗或改善哺乳动物中的与膳食诱发性肥胖症有关的症状的方法；
• 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的与阿尔兹海默氏病有关的认知障碍或降低其风险的方法；
• 用于治疗、控制、改善阿尔兹海默氏病中的行为症状或降低其风险的方法；
• 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的焦虑症或降低其风险的方法；
• 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的亨廷顿氏病或降低其风险的方法；
所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
本发明方法中所治疗的主体一般为需要在其体内抑制PDE10A的雄性或雌性哺乳动物，优选为人类。术语“有效量”和“治疗有效量”意谓着将引起研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的目标化合物的量。应认识到，本领域技术人员可通过以有效量的本发明化合物治疗目前患有神经和精神病症的患者或以预防方式治疗患有所述病症的患者来影响神经和精神病症。如本文中所使用的，术语“治疗”和“治疗”是指可能存在减缓、中断、阻止、控制或停止本文所述病症的进展的所有过程，但未必指示所有病症症状全部消除，以及对所提及疾病状态的预防性治疗，特别是在倾向于患上这些疾病或病症的患者中。如本文中所使用的术语“组合物”意欲涵盖包含规定量的规定成分的产物，以及直接或间接由规定量的规定成分的组合而产生的任何产物。关于药物组合物的该术语意欲涵盖包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的产物，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或由一或多种成分的解离，或由一或多种成分的其它类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任何组合物。“药学上可接受的”意谓着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害。
术语“给药”和/或“给予”化合物应理解为意谓着向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
本发明一个优选实施方案提供一种用于治疗精神分裂症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗与精神分裂症有关的认知障碍的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
目前，精神病症的诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括精神分裂症和其它精神病性病症的诊断工具。这些包括：具有精神病性症状作为定义特征的病症。术语精神病性是指妄想、显著幻觉、言语错乱、错乱型或紧张型行为。病症包括：偏执型、错乱型、紧张型、未分型和残余型精神分裂症、类精神分裂症精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想症、短时精神病性病症、共有型精神病性病症、归因于一般医学病症的精神病性病症、物质诱发的精神病性病症，和未另列出的精神病性病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定精神分裂症存在替代性命名、病症分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“精神分裂症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗物质相关病症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗焦虑症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括焦虑症和相关病症的诊断工具。这些包括：具有或不具有畏旷症的恐慌症、无恐慌症病史的畏旷症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后压力症、急性压力症、一般性焦虑症、归因于一般医学病症的焦虑症、物质诱发的焦虑症和未另列出的焦虑症。如本文中所使用的术语“焦虑症”包括治疗如在DSM-IV中所描述的那些焦虑症和相关病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定焦虑症存在替代性命名、病症分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“焦虑症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗抑郁症的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括抑郁症和相关病症的诊断工具。抑郁症包括例如单发间歇性或复发性严重抑郁症和情绪低落性病症、抑郁性神经病和神经性抑郁症；忧郁型抑郁症包括食欲不振、体重减轻、失眠和清晨早醒和精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或烦躁、焦虑症和恐惧症；季节性情感病症；或双相型障碍或躁狂抑郁症，例如I型双相型障碍、II型双相型障碍和循环情感性精神障碍。如本文中所使用的术语“抑郁症”包括治疗如在DSM-1V中所描述的那些抑郁症和相关病症。
在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗物质相关病症(尤其物质依赖、物质滥用、物质耐受和物质戒断)的方法，包括：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括与服用滥用药物(包括酒精)、药物副作用和毒素暴露有关的病症的诊断工具。物质包括酒精、安非他命和类似起作用的拟交感神经药、咖啡碱、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、烟碱、类鸦片、苯环利定(PCP)或类似起作用的芳基环己胺类和镇静剂、安眠药或抗焦虑剂。还包括多物质依赖和其它未知物质相关病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定物质相关病症存在替代性命名、病症分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“物质相关病症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。
在治疗、预防、控制、改善需要抑制PDE10A的疾病状态或降低其风险时，适当的剂量水平一般将为每天每千克患者体重约0.01至500 mg，其可以以单次剂量或多次剂量来给予。剂量水平优选将为每天约0.1至约250 mg/kg；更优选每天约0.5至约100 mg/kg。适当的剂量水平可为每天约0.01至250 mg/kg、每天约0.05至100 mg/kg，或每天约0.1至50 mg/kg。在此范围内，剂量可为每天0.05至0.5、0.5至5或5至50 mg/kg。对于口服给药而言，所述组合物优选以片剂形式提供，这些片剂含有1.0至1000毫克活性成分，具体地说1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分以用于对于待治疗患者的剂量的症状调节。该化合物可以以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案给予。当治疗、预防、控制、改善本发明化合物主治的神经和精神病症或其它疾病或降低其风险时，当本发明化合物以每千克动物体重约0.1毫克至约100毫克的日剂量、优选以单次日剂量或一天两次至六次的分次剂量或以持续释放形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，优选约1毫克至约50毫克，在70 kg成人的情况下，总日剂量一般将为约7毫克至约350毫克。可调整该剂量方案以提供最佳治疗性反应。然而，将会理解的是，对于任何特定患者而言，特定剂量水平和给药频率可变化且将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状态的严重性和经受治疗的宿主。
本发明化合物可通过常规给药途径来给予，包括肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或植入)、经口、通过吸入喷雾、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部给药途径。
按照本发明的化合物可以进一步与其它药剂组合用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、病症和疾病状态或降低其风险的方法中。
本发明化合物可与一或多种其它药物组合使用，用于治疗、预防、控制、改善式I化合物或其它药物可具有效用的疾病或疾病状态或降低其风险，其中这些药物组合在一起与任一单独药物相比更安全或更有效。因此一种或多种其它药物可通过其常用途径且以其常用量与式I化合物同时或依序给予。当式I化合物与一或多种其它药物同时使用时，呈含有这些其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物为优选的。然而，组合疗法也可包括其中式I化合物和一或多种其它药物以不同重叠方案给予的疗法。还预期当与一或多种其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成分与当各自单独使用时相比可以以较低剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物之外还含有一或多种其它活性成分的那些药物组合物。以上组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且还包括其与两种或多种其它活性化合物的组合。
同样地，本发明化合物可与用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物对其有用的疾病或疾病状态或降低其风险的其它药物组合使用。这些其它药物可通过其常用途径且以其常用量与本发明化合物同时或依次给予。当本发明化合物与一或多种其它药物同时使用时，除含本发明化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物为优选的。因此，本发明的药物组合物包括除含本发明化合物之外还含有一或多种其它活性成分的那些药物组合物。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化且将取决于各成分的有效剂量。一般地，将使用各自的有效剂量。因此，举例而言，当本发明化合物与另一药剂组合时，本发明化合物与另一药剂的重量比一般将在约1000:1至约1:1000、优选约200:1至约1:200范围内。本发明化合物与其它活性成分的组合一般也将在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在这些组合中，本发明化合物和其它活性剂可分别或结合给予。另外，一种成分可在给予一种或多种其它药剂之前、同时或之后给予。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物和组合物，特别地式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’的化合物作为诊断工具的用途。带有正电子发射同位素标记，特别地11C或18F或另一正电子发射同位素的本发明的化合物是正电子发射断层扫描(PET)的合适的诊断工具。带有γ射线发射同位素标记，特别地123I的本发明的化合物是单光子发射计算机断层扫描(sPECT)的合适的诊断工具。
PET和sPECT通过内源性配体或药物探测人类和动物中的受体占用程度的能力是广泛认识的。这构成PET和sPECT作为生物标记以评价药理学干预药物的功效的用途。用于这些目的的正电子发射配体的主题和用途，即具有正电子发射同位素标记的化合物已被广泛评论，例如由Burns等人，在“PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo”, Annual Reports in Medicinal Chemistry 36 (2001), pp 267-276；Burns等人，“Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery，Research and development” Current Opinion in Chemical Biology 3(4) (1999) 388-394；J. Hietalla “Ligand-receptor interactions as studied by PET: implications for drug development”, Annals of Medicine (Helsinki) 31(6) (1999), pp 438-443中。
同位素标记的合适的位置特别地为式I中的基团Ra和基团R3，特别地式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’的化合物。PET的合适的标记包括11C或18F或另一正电子发射同位素。sPECT的合适的标记包括123I。11C可例如，以11C标记的烷基形式，特别地11C标记的甲基形式存在。18F 标记可例如，以18F标记的氟-C1-C4-烷基例如CH2CH2-18F或以与芳香族碳结合的18F，例如，以与Ar结合的基团R3的形式存在。123I可例如，以与芳香族碳结合的标记，例如，以与Ar结合的基团R3形式存在。
带有正电子发射同位素标记，特别地11C或18F或另一正电子发射同位素的式I的本发明的化合物，特别地式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’的化合物为PET的合适的配体工具，特别地大脑的PET的PDE10A配体工具，尤其是人类大脑的PET。带有γ射线发射同位素标记，特别地123I的式I的本发明的化合物，特别地式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’的化合物为sPECT的合适的配体工具，特别地大脑的sPECT的PDE10A配体工具，尤其是人类大脑的sPECT。
本发明的特别有用的化合物为那些，其中可在合成的很晚阶段将同位素标记与化合物结合，例如，通过用11C 标记的烷基化试剂进行烷基化，特别地用能够结合11CH3基团例如11CH3I的试剂，或通过结合18F标记，例如，通过用18F氟阴离子进行亲核取代。关于这一点，式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’的化合物特别适用作同位素标记的基团Ra，其可通过式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’和I-B.a’的前体的烷基化反应简单地结合，其中Ra为氢。还能够通过使具有碳结合离去基团如溴、碘、C1-C4-烷基磺酰基氧基或氟-C1-C4-烷基磺酰基氧基的式I化合物与18F氟阴离子在亲核置换反应的条件下反应引入18F氟标记。例如，可使式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a’或I-B.a’的化合物，其中Ra为基团C1-C4-烷基-OR11，其中R11为C1-C4-烷基磺酰基，例如，Ra为CH2CH2O-SO2CH3与18F氟阴离子在亲核置换反应的条件下反应以产生其中Ra为18F标记的氟-C1-C4-烷基如CH2CH2-18F的化合物。同样能够引入18F标记或11C-标记作为芳香族碳原子上的取代基，例如，在R3的位置中。
本发明的其他有用化合物为那些，其中可在合成的很晚阶段将同位素标记与化合物结合，例如，通过在芳香族碳处的单卤化，例如，通过三(低级烷基)锡基团的123I置换，其与芳香族碳结合，例如，在R3的位置中，在酸和过氧化氢的存在下，或在[18F]KF和克瑞吐菲-2,2,2的存在下通过与芳香族碳原子结合的硝基或三甲基铵基团的18F置换，例如R3基团。
本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和适当时一或多种适当的赋形剂的药物组合物(即药物)。
根据药物形式和所需要的给药模式选择这些赋形剂/药物载体。
本发明化合物可用于制造药物组合物，用于肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或植入)、经口、舌下、气管内、鼻内、局部、经皮、经阴道或经直肠给药，且与常规医药载体混合以单位剂型向动物或人类给药，以便预防或治疗以上损伤或疾病。
在药物组合物中，至少一种本发明化合物可单独或与其它活性化合物一起调配成含有常规赋形剂的适当的剂量单位制剂，其通常为无毒和/或药学上可接受的。载体或赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其充当活性化合物的媒介物、载体或介质。适当的赋形剂列在专业医药专论中。另外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规助剂物质，例如助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳液稳定剂；成膜剂；成凝胶剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents)；用于软膏、乳膏或油的原料；硅酮衍生物；展布助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、滑动剂、崩解剂或包衣；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；塑化剂和白色矿物油。就此而言，制剂是基于例如Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 第4版，Aulendorf:ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996中所描述的专业知识。
适当的单位剂型包括用于经口给药的形式，例如用于经口摄入的片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒和溶液或悬浮液；用于舌下、经颊、气管内或鼻内给药的形式；气雾剂；植入物；皮下、肌肉内或静脉内给药的形式和经直肠给药的形式。
本发明化合物可以乳膏、软膏或洗剂的形式使用，用于局部给药。
若固体组合物是以片剂形式制备的，则主要成分是与例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅或其类似物的药物载体混合。
片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或另一适当的物质包衣或以其它方式处理以便显示延长或延迟的活性且以便连续释放预定量的活性基础成分。
呈明胶胶囊形式的制剂是通过使活性成分与填充剂混合且将所得混合物装入软或硬明胶胶囊中来获得的。
呈糖浆或酏剂形式或用于以滴剂形式给药的制剂可包含活性成分以及甜味剂(其优选无卡路里)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂和适当的着色剂。
水分散性粉剂或颗粒可包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮类)和甜味剂或味道改良剂混合的活性成分。
经直肠给药是通过使用在直肠温度下熔融的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇类)制备的栓剂来实现。肠胃外给药是通过使用包含药理学上适当的分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇或聚乙二醇)的含水悬浮液、等渗盐溶液或无菌和可注射溶液来实现。
活性基础成分，若适当的话，也可与一或多种载体或添加剂一起调配为微囊或脂质体/中心体。
除了通式I化合物、其前药、其N-氧化物、其互变异构体、其水合物或其药学上适当的盐之外，本发明的组合物也可包含可有益于治疗上文所指出的损伤或疾病的其它活性基础成分。
因此，本发明进一步涉及其中多种活性基础成分一起存在的药物组合物，其中至少一种活性基础成分为本发明的化合物。
当制造所述药物组合物时，本发明化合物任选地与一或多种载体混合或用一或多种载体稀释。
以下实施例意欲用于进一步举例说明本发明。
实施例
缩写：
MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
EtAc 乙酸乙酯
NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮
hr 小时
HPLC 高效液相色谱
MS (ESI) 质谱 (电喷雾电离)
LC/MS 联用液相色谱-质谱
prep-HPLC 制备型HPLC
RT 保留时间。
核磁共振光谱性能(NMR)是指以百万分之几(ppm)表示的化学位移(δ)。1H-NMR光谱中移位的相对面积对应于分子中特定官能类型的氢原子数。移位的本质，在多重性方面，表示为单峰(s)、宽单峰(s. br.)、双重峰(d)、宽双重峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。偶合常数的单位为赫兹(Hz)。
质谱使用电喷射电离记录。
通常，LC-MS在Agilent 1200 HPLC/6110 SQ系统上记录。所有质谱在电喷射电离(ESI)方法下进行。
反相HPLC (TFA方法)
样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 150mm)上纯化。使用乙腈 (A)和0.1%三氟乙酸的水(B)的梯度，在50 mL/min (0-0.5 min 5% A，0.5-8.5 min 线性梯度5-100% A，8.7-10.7 min 100% A，10.7 -11.0 min 线性梯度100-5% A)的流速下。在1.5mL DMSO:MeOH (1:1)中注射样品。使用Agilent 1100系列纯化系统，由下列模块组成：具有API-电喷雾源的Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱仪；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；具有制备(0.3mm)流通池的Agilent 1100系列二极管阵列检测器；Agilent 活性物-分离器(active-splitter)，IFC-PAL级分收集器/自动进样器。质谱仪的补充泵(make-up pump)使用包含0.1%甲酸的3:1 甲醇:水，流速为1 mL/min。当目标质量的萃取离子色谱图(EIC)超过方法中规定的阈值时，级分收集自动触发。系统使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03)、Agilent A2Prep和Leap FractPal软件控制，其中自定义Chemstation宏命令用于数据输出。
LC-MS (方法A)通过应用下列条件进行：
方法Info：流动相：A：水 (0.05%TFA) B：ACN (0.05%TFA)
梯度：5%B达0.1 min，在0.7 min内增加至95%B，95%B达0.9min，在0.01 min内恢复至5%B。
流速：3.0 mL/min
柱：Zorbax SB-C18 Rapid Resolution HT，4.6mm*30mm，1.8 µm
柱温：45℃。
LC-MS (方法B)通过应用下列条件进行：
流动相：A：水 (10 mM NH4HCO3) B：乙腈
梯度：5% B达0.2min，在1.2min内增加至95% B，
　　　95% B达1.35 min，在0.01 min内恢复至5% B。
流速：2 mL/min
柱：XBridge C18，4.6 mm * 50 mm，3.5 µm
柱温：50℃。
I. 制备实施例
前体1：4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
1) (1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮
将4-甲基吡啶 (10.9 g, 117 mmol)溶于THF (150ml)并伴随搅拌冷却至-78℃。将丁基锂 (40 ml, 100 mmol)缓慢加入至溶液。将产生的溶液在-78℃下搅拌30 min。缓慢加入4-溴苄腈 (21.84 g, 120 mmol)的THF (150 ml)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌2 h。使产生的溶液升温并将其在22℃下搅拌18 h。加入水，然后使用48%氢溴酸酸化。在旋转蒸发仪上去除溶剂并将产生的酸性水溶液回流2 h。使用乙醚将冷却的水溶液萃取几次，并且经过酸性水层的中和。4-苯甲酰甲基吡啶沉淀，得到作为黄色固体的(1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮 (20 g, 72.4 mmol, 72.4%产率))。
2) (E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮 (500 mg, 1.811 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺 (1g, 8.39 mmol)的DMF (9 ml)混合物加热至100℃，时间为约6 h。在减压下去除溶剂提供红色油状物形式的(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮 (640 mg, 1.546 mmol, 85%产率)，将其用于下一步而不进一步纯化。
3) 4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
将甲基肼 (16.59 g, 144 mmol)和(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮 (23.85 g, 72 mmol)的MeOH (260 ml)混合物在约90℃下搅拌约5 h。将溶液浓缩至干燥。通过使用2% MeOH/DCM洗脱的硅胶柱纯化粗物质以提供4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶 (9.6 g, 30.6 mmol, 42.4%产率)。
前体2：2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
(1) 3-(4-溴苯基)-1H-吡唑
将5 g (25.0 mmol)的4-溴苯乙酮和3.59 g (30.1 mmol)的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺加入至40 ml的DMF。将混合物加热至80℃过夜。在冷却后，将混合物倒入水 (150 mL)中并使用EA (100 mL × 3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，浓缩以提供红色液体 (6 g)。将由此获得的产物再溶于50 ml的乙醇并使用肼一水合物(3.5 ml, 75 mmol)处理。在将反应在80℃下搅拌2 h后，将其冷却至23℃并倒入冰-水中。固体从溶液中析出并过滤，使用水洗涤，并干燥以提供3.6 g的黄色固体形式的化合物3-(4-溴苯基)-1H-吡唑 (产率：80%)。
(2) 3-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑和5-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑
在N2下将氢化钠 (0.43 g, 17.9 mmol)缓慢加入至3-(4-溴苯基)-1H-吡唑 (1.0 g, 4.48 mmol)的50 ml的THF溶液。将混合物搅拌1 h，然后将碘甲烷 (1.27 g, 8.97 mmol)加入至悬浮液。将混合物在23℃下搅拌2 h。加入水 (20 mL)并使用EtAc (50 mL × 3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以提供1.0 g的无色液体 (混合物) (产率：90%)。
(3) 三甲基-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]甲硅烷
向2-溴-6-甲基吡啶 (3 g, 17.44 mmol)的脱气50 mL的Et3N溶液加入乙炔基三甲基甲硅烷 (1.88 g, 19.2 mmol)、碘化亚铜 (I) (0.33 g, 1.74 mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II) (1.22 g, 1.74 mmol)。在N2下将产生的溶液在室温下搅拌过夜。然后，向黑色溶液添加30 mL的H2O并使用EtAc (50 mL × 3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩并通过硅胶柱纯化以提供2.5 g的褐色液体形式的三甲基-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]甲硅烷 (产率：74%)。
(4) 2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶和2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
将在步骤2中获得的3-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑和5-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑 (3.0 g, 15.9 mmol)的混合物、三甲基-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]甲硅烷 (3.76 g, 15.8 mmol)和三乙胺 (6.41 g, 63.4 mmol)、碘化亚铜 (I) (0.30 g, 1.6 mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II) (1.11 g, 1.60 mmol)各自相继加入至30 mL的DMF。将反应加热至60℃，然后将四正丁基氟化铵 (4.6 g, 17.4 mmol)的THF溶液缓慢加入至悬浮液。向混合物添加水，过滤并使用EtAc (100 mL × 3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相、干燥、浓缩并通过硅胶柱纯化以提供1.4 g的2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶和2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶的混合物 (产率：32%)。
(5) 2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶和2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
将NBS (3.94 g, 22.1 mmol)加入至在步骤4中获得的混合物 (5.5 g, 20.1 mmol)的50 mL的干燥DMF溶液。将混合物在23℃下搅拌30 min，然后倒入100 ml的H2O中。使用EtAc (150 ml × 3)萃取形成的白色沉淀。使用盐水洗涤合并的有机相、干燥、浓缩并通过制备-HPLC纯化以提供2.0 g的2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶和2.5 g的2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶 (产率：63.5%)。
2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
制备-HPLC的方法：
主要溶剂 MeOH (包含0.1% DEA)
柱 OJ-H 4.6 mm * 250mm 5µm (Daicel Chemical Industries Co. Ltd)
样品孔 P1：2C
柱温 40℃
CO2流速 2.25
共溶剂流速 0.75
共溶剂% 25
总流速 3
前压 196
后压 150
压降 46
PDA起始波长 214 nm
PDA停止波长 359 nm。
前体3：2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
化合物如针对前体2描述的制备并从粗反应产物中分离。
前体4：3-溴-2-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
1) 吡咯烷-2-亚胺盐酸盐
在250 mL圆底烧瓶中，将氨气鼓泡进入冷却至-78℃的乙醇 (80 mL)时间为45 min。将由此获得的饱和溶液转移至包含4-氯丁腈 (60 g, 580 mmol)的Parr高压釜 ，并将混合物搅拌并加热至120℃，时间为16 hr。将反应混合物冷却并转移至圆底烧瓶并在减压下去除溶剂以提供黄色固体，使用乙醚将其洗涤并在高真空下干燥以提供浅白色固体，19.5 g, 232 mmol，40%产率。
2) 2-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
在250 mL三颈烧瓶中将2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮 (12.8 g, 64 mmol)、吡咯烷-2-亚胺盐酸盐 (10.8 g, 89.4 mmol)和Na2CO3 (33.8 g, 319 mmol)的DMF (65 mL)混合物搅拌并加热至80℃达16 hrs。将混合物冷却至22℃并倒入水 (500 mL)中。将产物在乙酸乙酯 (300 mL)和水相之间分层。使用乙酸乙酯 (每次300 mL)将水相萃取三次。使用水，然后盐水洗涤合并的有机相并在无水Na2SO4上干燥。在过滤后，将滤液浓缩以提供灰色固体，2-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 (7.03 g, 38 mmol)，60%产率。
3) 3-溴-2-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
将NBS (890 mg, 5 mmol)分批加入至搅拌的通过冰-水浴冷却以保持内温为15℃至20℃的2-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 (740 mg, 4 mmol)的DMF (10 mL)溶液。在完成添加后，将混合物在22℃下搅拌2 hr。将反应混合物倒入冰水中并在22℃下搅拌15 min，然后加入10%的Na2S2O3水溶液。将产生的溶液搅拌1 hr，然后将其使用乙酸乙酯萃取。使用水，随后盐水洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4上干燥。在减压下蒸发后，获得粗产物，通过色谱柱 (MeOH/DCM = 1/10)将其纯化以提供淡黄色固体，3-溴-2-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 (924 mg, 3.5 mmol)，87%产率。
实施例1：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
在4 mL小瓶中，加入2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯 (28mg, 0.06mmol)，随后纯醋酸钯(II) (5.5mg, 0.02mmol)和三乙胺 (51μL, 0.37mmol)。向其添加溶于10%水/THF溶液(1.0mL)的4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶 (38mg, 0.12mmol)，随后溶于10% 水/THF溶液 (0.9mL)的5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑 (358mg, 0.36)。使用隔片帽(septa cap)将其加盖，抽真空并使用氮气吹扫3-4次。使其在80℃下搅拌5小时。在5小时后，使用相同量的2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯、醋酸钯(II)、三乙胺和5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑再次处理，使用氮气重新吹扫并使其在80℃下搅拌16 hr。在完成后，使产物通过硅藻土盒。通过LC/MS检测反应并干燥。将剩余物溶于1:1 DMSO/MeOH。通过反相HPLC (TFA方法)纯化提供标题化合物(8.9 mg, 13%)。产物通过1H NMR、MS和LC/MS表征。
实施例2至11和13至23的化合物通过与实施例1中描述的方法类似的方法制备。
实施例2：2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶。
实施例3：5-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶。
实施例4：4-(1-甲基-3-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶。
实施例5：5-氟-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶。
实施例6：3-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶。
实施例7：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶。
实施例8：4-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶。
实施例9：2-甲基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶。
实施例10：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶。
实施例11：4-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶。
实施例12：2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉
将4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶 (200 mg, 0.637 mmol)加入至四(三苯基膦)钯(0) (36.8 mg, 0.032 mmol)和碘化亚铜 (I) (6.06 mg, 0.032 mmol)的DMF (1 mL)悬浮液。添加2-乙炔基喹啉 (134 mg, 0.700 mmol)的DMF (3 mL)，随后添加三乙胺(0.106 ml, 0.764 mmol)。使用氩气冲洗容器，然后将混合物搅拌并在微波(110℃, 300 W, 2h)中加热。添加水和EtOAc，将有机层分离并使用EtOAc萃取水层。使用水洗涤合并的有机层并在MgSO4上干燥。通过快速色谱 (DCM/AcCN)纯化提供2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉 (70 mg, 29%)。
实施例13：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1,5-萘啶
。
实施例14：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶
。
实施例15：6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
。
实施例16：4-甲基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹啉
。
实施例17：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]噻唑；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例18：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹喔啉；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例19：3-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例20：2-甲氧基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例21：3-甲氧基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶
。
实施例22：4-[1-甲基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡唑-4-基]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例23：3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
。
实施例24：2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶
向2-((4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)-6-甲基吡啶 (25mg, 0.07mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (14mg, 0.07mmol)和Pd(PPh3)4 (8.2mg, 7µmol)的二噁烷 (2ml)添加饱和NaHCO3水溶液(1.5ml)。然后，将混合物在150℃和300W下的微波(CEM装置)下搅拌10 min。将混合物倾倒在K2CO3水溶液(5%, 10ml)上，使用乙酸乙酯 (3×, 10ml)萃取。使用水(3×, 30ml)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶 (制备TLC，CH2Cl2:MeOH 19:1)上纯化剩余的油状物以提供标题化合物(4.4 mg, 18%)。
实施例25至32的化合物通过与实施例24类似的方法使用前体2或3制备。
实施例25：5-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]嘧啶
。
实施例26：2-甲基-6-[2-[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶
。
实施例27：2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(2-甲基吡唑-3-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]­吡啶盐酸盐
。
实施例28：4-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]哒嗪
。
实施例29：2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(3-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例30：2-[2-[4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例31：2-[2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶；2,2,2-三氟乙酸
。
实施例32：2-[2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶；2,2,2-三氟乙酸
。
II. 生物试验
a) PDE活性的测量
在活体外酶促反应中使用重组PDE蛋白用来测量PDE活性。这些重组蛋白，包括PDE10A(人类、大鼠和小鼠PDE10)和同工型PDEs 1、3、4和5，都购自商业供货商BPS Bioscience。PDEs的酶活性是通过来自CisBio(IBA)的cAMP测量试剂盒使用HTRF技术来测定。
PDE酶促反应在含有酶和底物的试验缓冲液(20 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白)中进行。PDE酶浓度视各酶的比活性而定在10 pM至250 pM范围内。试验中所用的底物环核苷酸(cAMP或cGMP)浓度对于PDE10为20 nM，而对于其它PDEs为100 nM。化合物的抑制效应是通过在酶测定法中培育各种浓度的抑制剂来测定。通常，将化合物在DMSO中连续稀释，然后进一步在试验缓冲液中稀释。接着，将不同浓度的化合物与PDE酶混合。通过加入环核苷酸底物来起始反应，且在29℃下培育60分钟。通过加入来自试验试剂盒的溶解缓冲液来停止反应。溶解缓冲液中的cAMP-d2和抗-cAMP穴状化合物检测从PDE水解反应所剩余的cAMP的水平。PDE活性与反应中所剩余的cAMP的量逆相关，且可换算成占未受抑制的对照组的值(100%)的活性百分比。因此，可通过绘制抑制剂浓度相对于在该浓度下的PDE活性的图来获得抑制剂的IC50值。结果显示在表1中。
b) 微粒体半衰期的测定
本发明化合物的代谢稳定性在下列试验中进行测定。
测试物质在0.5µM的浓度下进行如下培养：
将0.5µM测试物质与来自不同物种(来自大鼠、人或其它物种)的肝微粒体一起预培养(0.25 mg微粒体蛋白/ml )在0.05 M pH 7.4的磷酸钾缓冲液中，在微孔板中在37℃下达5 min。通过加入NADPH(1 mg/mL)起始反应。在0、5、10、15、20和30 min后，除去50 µl等份试样，接着立即停止反应，用相同体积的乙腈冷却。将样品冷冻直到分析为止。通过MSMS测定未降解的测试物质的剩余浓度。根据测试物质的信号的梯度/单位时间绘图，测定半衰期(T1/2)，可以计算该测试物质的半衰期，假定一级动力学，根据化合物的浓度随时间的推移而减少。由mCl=ln2/T1/2/(以mg/ml为单位的微粒体蛋白的含量)×1000 [ml/min/mg]计算微粒体清除率(mCl)(根据参考文献进行修饰:Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359)。结果表示在表2中。
。

Claims (40)

1.式I化合物，及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物，及它们的药学上可接受的盐
其中
Y1和Y2为Het1中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；
k为0、1、2或3；
Het1为具有1、2或3个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价单环5-或6-元杂芳香族基团，或具有1、2、3或4个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价稠合二环8-、9-或10-元杂芳香族基团；
Het2选自
i. 饱和或部分不饱和5-至10-元单-或杂二环基团，其具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)2、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，
ii. 单环5-或6-元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，
iii. 二环8-、9-或10-元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，
iv. 苯基
其中Het2可具有1、2或3个基团R1；
Cyc选自
i. 具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5-或6-元杂芳基，其为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，
ii. 具有一个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员的稠合8-、9-或10-元二环杂芳基，其中稠合二环杂芳基为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，
iii. 苯基，其带有具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基基团，其除了单环杂芳基之外，还可具有1、2或3个相同或不同取代基R2a，且
iv. C5-C8-环烷基或具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)2、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的饱和或部分不饱和5-至10-元杂单环或杂二环基团，并且其可具有1、2或3个相同或不同取代基R2b，
Ar为亚苯基或二价6-元杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，其中亚苯基和二价6-元杂芳基为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同取代基R3，
R与Het1的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的，部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；
Ra选自氢、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；
两个基团R或基团R连同基团Ra，如果与相邻的环原子连接，还可形成线性C3-C5-烷二基，其中1或2个CH2基团可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR’替换，并且其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基团；
R1与Het2的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR11、OC1-C4-烷基-SR12、OC1-C4-烷基-NR13R14、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基基团取代；
R1a 选自氢、C(O)NR13R14、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C4-烷基-OR11、C1-C4-烷基-SR12、C1-C4-烷基-NR13R14、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；
R2选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-氟烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、OH、羟基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-环烷基、苄基氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4-烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22、三甲基甲硅烷基和C3-C6-环烷基，其中最后基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代，或
与相邻的环原子连接的两个基团R2还可形成线性C3-C5-烷二基，其中1或2个CH2基团可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR’替换，并且其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基团；
R2a具有针对R2给出的含义之一或者一个基团R2a还可为具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基为未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的基团；
R2b选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-氟烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、OH、羟基-C1-C4-烷基、O-C3-C6-环烷基、苄基氧基、C(O)O-(C1-C4-烷基)、O-(C1-C4-烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4-烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4-烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22和三甲基甲硅烷基，或
与相邻的环原子连接的两个基团R2a还可形成稠合苯环或稠合5-或6-元杂芳香族环，其具有1个选自O、S、N或NR’的环成员和任选1或2个其他N-原子作为环成员，其中稠合苯或杂芳香族环为未取代的或可具有1、2、3或4个选自卤素、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基团；
R3彼此独立地选自卤素、CN、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、三甲基甲硅烷基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基磺酰基、氟化C1-C6-烷基硫烷基、氟化C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷基-OR31、C1-C4-烷基-SR32、C1-C4-烷基-NR33R34、C1-C6-烷氧基、OC1-C4-烷基-OR31、OC1-C4-烷基-SR32、OC1-C4-烷基-NR33R34、C2-C6-烯基氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；
R11、R12彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中R11还可为C1-C4-烷基磺酰基和C1-C4-氟烷基磺酰基；
R13、R14彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；或者
R13和R14连同它们连接的N原子形成3-至7-元氮杂环，其可具有1、2或3个其他不同或相同的选自O、N、S、SO和SO2的杂原子或含杂原子的基团作为环成员并且其可具有1、2、3、4、5或6个选自C1-C4-烷基和氟的取代基；
R21、R22、R31和R32具有针对R11、R12给出的含义之一；
R23、R24、R33和R34具有针对R13、R14给出的含义之一；
R25选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；且
R’为氢、氢、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Het1中的Y1和Y2都是碳原子。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Het1为具有1个选自O、S和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员和0、1或2个其他的氮原子作为环成员的二价单环5-元杂芳香族基团。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Het1选自1-(Ra)-1H-吡唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-吡唑-4,5-二基、1H-吡唑-1,5-二基、1-(Ra)-1H-咪唑-4,5-二基、异噁唑-4,5-二基、异噁唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二基、1H-噁唑-4,5-二基、1H-咪唑-1,2-二基、1H-咪唑-1,5-二基和1H-1,3,4-三唑-1,2-二基并且其中k为0或1。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式I中的k为0。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，式Het1/2的基团
选自下列基团Het1/2a至Het1/2q：
其中Ra如权利要求1中定义的并且其中Rb为氢或具有针对R给出的含义之一。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Het1/2为基团Het1/2a。
8.如权利要求6或7中任一项所述的化合物，其中基团Het1/2a至Het1/2q中的Rb为氢。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar为下式的基团
X1为N或C-Rx1；
X2为N或C-Rx2；
X3为N或C-Rx3；
X4为N或C-Rx4；
条件是X1、X2、X3和X4中的0、1或2个为N；
并且其中Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此独立地为氢或具有针对R3给出的含义之一。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X1为C-Rx1、X2为C-Rx2、X3为C-Rx3且X4为C-Rx4，其中Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此独立地为氢或具有针对R3给出的含义之一，并且其中特别地Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中的至少3个为氢且Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中的至多一个为基团R3。
11.如权利要求9或10中任一项所述的化合物，其中各个X1、X2、X3和X4为CH。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式I-A的化合物、其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物及它们的药学上可接受的盐：
其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2和Ra如在前述权利要求中任一项所定义的。
13.如权利要求1所述的化合物，其为式I-A.a的化合物、其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物及它们的药学上可接受的盐：
其中Cyc、Het2和Ra如在前述权利要求中任一项所定义的。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中如果存在，Ra选自C1-C4-烷基和C1-C4-氟烷基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Het2为苯基或5-或6-元单环杂芳基，其具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员和任选一个或两个选自O、S、N和N-R1a的其他杂原子或杂原子基团作为环成员，其中苯基和5-或6 元杂芳基为未取代的或带有彼此独立地1、2或3个基团R1。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Het2选自苯基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中上述基团为未取代的或可具有1、2或3个基团R1并且其中R1特别地选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和NH2。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Het2为4-吡啶基。
18.如权利要求1所述的化合物，其为式I-A.a’的化合物、其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物及它们的药学上可接受的盐：
其中Cyc和Ra如在前述权利要求中任一项所定义的。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Cyc选自C-连接5-或6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员、苯并呋喃基和C-连接9-或10-元稠合二环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员；
其中单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基可为未取代的或可具有1、2、3或4个取代基R2。
20.如权利要求17所述的化合物，其中Cyc具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与三键连接的碳原子相邻的位置。
21.如权利要求18所述的化合物，其中Cyc选自2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团可具有1、2或3个选自下列的基团：氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基，任选被1、2或3个甲基取代，和氟化环丙基。
22.如权利要求1所述的化合物，其选自
4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
5-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
4-(1-甲基-3-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
5-氟-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
3-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
4-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
2-甲基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶，
4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，
4-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，
2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1,5-萘啶，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶，
6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，
4-甲基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹啉，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]噻唑，
2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹喔啉，
3-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑，
2-甲氧基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
3-甲氧基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
4-[1-甲基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡唑-4-基]吡啶，
3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑，
5-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]嘧啶，
2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
2-甲基-6-[2-[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(2-甲基吡唑-3-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]­吡啶，
4-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]哒嗪，
2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(3-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶，
2-[2-[4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶，
2-[2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶，
2-[2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶，
及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物及它们的药学上可接受的盐。
23.前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗。
24.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至22中任一项所述的化合物和至少一种赋形剂。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型治疗的选自神经和精神病症的医学病症。
26.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的CNS病症。
27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的精神分裂症。
28.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的与精神分裂症有关的认知功能障碍。
29.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的双相型障碍。
30.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的抑郁症。
31.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的与阿尔兹海默氏病有关的认知功能障碍。
32.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的膳食诱发性肥胖症。
33.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的亨廷顿氏病。
34.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物中的焦虑症。
35.用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的选自神经和精神病症的医学病症的方法，所述方法包括给予有此需要的主体有效量的至少一种权利要求1至22中任一项的化合物。
36.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其包含同位素标记。
37.如权利要求36所述的化合物，其为在权利要求12、13或18中描述的式I-A、I-A.a或I-A.a’的化合物，其中基团R3或基团Ra包含同位素标记。
38.如权利要求36或37中任一项所述的化合物，其中同位素标记选自正电子发射同位素标记，特别地选自11C-标记和18F-标记，和γ射线发射同位素，特别地123I。
39.权利要求38所述的化合物在正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描中的用途。
40.权利要求38所述的化合物作为PDE10A配体在大脑的正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描中的用途。
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