JP2016500091A - ホスホジエステラーゼ１０ａ型の新規な阻害剤化合物 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ１０ａ型の新規な阻害剤化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物とこれらの塩が、神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適した、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤であり、および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。式Ｉにおいて、Ｙ１およびＹ２は、炭素および窒素から成る群より独立して選択される、Ｈｅｔ１中の隣接する原子であり；ｋは、０、１、２または３であり；Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒａから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有する、二価単環式５もしくは６員複素芳香族基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有する、二価縮合二環式８、９もしくは１０員複素芳香族基であり；Ｈｅｔ２は、特に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、単環式５または６員ヘタリールであり；Ｃｙｓは、特に、場合により置換された単環式５もしくは６員ヘタリールまたは場合により置換された縮合８、９もしくは１０員二環式ヘタリールであり；Ａｒは、場合により置換されたフェニレンまたは場合により置換された二価６員ヘタリールであり；Ｒは、Ｈｅｔ１の炭素原子に結合しており、および特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル等である。

Description

本発明は、神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適した、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤である化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型（以下ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへ、およびｃＧＭＰをＧＭＰへと変換することができる二重基質ホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ１０Ａは哺乳動物の脳内に極めて顕著に存在する。ラットならびに他の哺乳動物種では、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは線条複合体（尾状核、側坐核および嗅結節）のＧＡＢＡ作動性線条体中型有棘投射ニューロン（ＭＳＮ）において極めて豊富であり、ここではｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達カスケードへのＰＤＥ１０Ａの作用によって出力が調節されている（例えばＣ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３２５（２００８）６８１−６９０，Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００８，２８，１０４５０−１０４７１参照）。
ＭＳＮは２つの機能クラスのニューロン：Ｄ１ドーパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドーパミン受容体を発現するＤ２クラスを発現する。Ｄ１クラスのニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、行動反応を促進するように広く機能する。Ｄ２クラスのニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路によって促進される行動反応と競合する行動反応を抑制するように機能する。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａによる調節は、ＭＳＮへの皮質／視床入力のフィルタリングに関与し得る。さらに、ＰＤＥ１０Ａは黒質および淡蒼球におけるＧＡＢＡ放出の調節にも関与し得る（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６）。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、歩行運動低下、ラット聴覚ゲーティングモデルにおける条件回避反応（ＣＡＲ）および活動の阻害などの線条体活性化および行動抑制をもたらし、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤が新規クラスの抗精神病薬であることを示唆する。
ＰＤＥ１０Ａの生理的役割およびＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療上の有用性に関わる仮説は、一部には、この標的のための最初の広く特徴づけられた薬理学的ツール化合物であるパパベリンに関する試験に由来する（Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ ｅｔ ａｌ．ｌｏｃ．ｃｉｔ．）。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、幾つかの抗精神病モデルにおいて活性であることが示された。パパベリンはラットにおいてＤ２受容体アンタゴニスト、ハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミンで誘発した多動の軽減はわずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害が、理論的な考察から予想される古典的な抗精神病薬の潜在的可能性を有することを示唆する。パパベリンは、しかしながら、比較的低い効力と選択性および全身投与後の非常に短い接触半減期により、これに関しては重大な制約がある。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ラットにおいて注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発性障害を逆転させることが認められ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆した（Ｒｏｄｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６）。
改善された効力、選択性および薬物動態特性を備えた新しいクラスのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の発見は、ＰＤＥ１０Ａの生理学およびこの酵素を阻害することの潜在的な治療上の有用性をさらに研究する機会を提供した。新しいクラスの阻害剤は、ＭＰ−１０（ＰＦ−２５４５９２０：２−｛４−［１−メチルピリジン−４−イル−１−Ｈ−ピラゾール−３−３ｌｙ］フェノキシメチル｝−キノリン）およびＴＰ−１０、即ち２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−３ｌｙ］フェノキシメチル｝−キノリンに例示される。これらの化合物は、統合失調症の処置のための治療的アプローチを提供する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ ｆｏｒｗａｒｄ ＤＯＩ １０．１１２４ ＪＰＥＴ １０９．１５５９９４参照）。統合失調症のげっ歯動物モデルにおける陽性シグナルには以下が含まれる：条件回避反応の減弱（ＣＡＲ）、アンフェタミン誘発性ドーパミン放出またはフェンシクリジン（ＰＣＰ）媒介性のＮＭＤＡ受容体遮断によって引き起こされる多動の抑制、社会または物体認識の薬理学的障害の減弱、およびアポモルフィン誘発性よじ登り行動の抑制。合わせて考慮すると、これらのデータは、統合失調症に関連する３つの症状クラスターすべて（陽性症状、陰性症状および認知機能障害）の広範な抑制を示唆する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．前出参照）。
統合失調症の他に、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はハンチントン病の治療にも潜在的可能性を有すると考えられ（Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０）、これらは薬物乱用障害のための治療選択肢であり得る（Ｆ．Ｓｏｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために有用であり得ることが示唆されている（例えばＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５／０１２４８５、Ｃａｎｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）２８６９−２８７３参照）。
要約すると、ＰＤＥ１０Ａの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する。
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤である幾つかのクラスの化合物が当分野で記述されており、最近の化合物群は以下のとおりである：
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリダジンおよび構造的に関連する三環式イミダゾ［１，５−ａ］ピリダジン−ＷＯ２００７／１３７８１９、ＷＯ２００７／１３７８２０、ＷＯ２００９／０６８２４６、ＷＯ２００９／０６８３２０、ＷＯ２００９／０７０５８３、ＷＯ２００９／０７０５８４、ＷＯ０１０／０５４２６０およびＷＯ２０１１００８５９７参照；
４−置換フタラジンおよびキナゾリン−ＷＯ２００７／０８５９５４、ＷＯ２００７／０２２２８０、ＷＯ２００７／０９６７４３、ＷＯ２００７／１０３３７０、ＷＯ２００８／０２０３０２、ＷＯ２００８／００６３７２およびＷＯ２００９／０３６７６６；
４−置換シナゾリン−ＷＯ２００６／０２８９５７、ＷＯ２００７／０９８１６９、ＷＯ２００７／０９８２１４、ＷＯ２００７／１０３５５４、ＷＯ２００９／０２５８２３およびＷＯ２００９／０２５８３９参照；
イソキノリンおよびイソキノリノン−ＷＯ２００７／１００８８０およびＷＯ２００９／０２９２１４参照；
ＭＰ１０およびＭＰ１０様化合物：ＷＯ２００６／０７２８２８、ＷＯ２００８／００１１８２およびＷＯ２００８／００４１１７；ならびに
ベンゾジアゼピン−ＷＯ２００７／０８２５４６参照。
さらなる総説については、Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２（４），（２００９）４５８−４６７およびこの中で引用される文献も参照のこと。
国際公開第０３／０９３４９９号 国際公開第２００５／１２０５１４号 国際公開第２００５／０１２４８５号 国際公開第２００７／１３７８１９号 国際公開第２００７／１３７８２０号 国際公開第２００９／０６８２４６号 国際公開第２００９／０６８３２０号 国際公開第２００９／０７０５８３号 国際公開第２００９／０７０５８４号 国際公開第２０１０／０５４２６０号 国際公開第２０１１／００８５９７号 国際公開第２００７／０８５９５４号 国際公開第２００７／０２２２８０号 国際公開第２００７／０９６７４３号 国際公開第２００７／１０３３７０号 国際公開第２００８／０２０３０２号 国際公開第２００８／００６３７２号 国際公開第２００９／０３６７６６号 国際公開第２００６／０２８９５７号 国際公開第２００７／０９８１６９号 国際公開第２００７／０９８２１４号 国際公開第２００７／１０３５５４号 国際公開第２００９／０２５８２３号 国際公開第２００９／０２５８３９号 国際公開第２００７／１００８８０号 国際公開第２００９／０２９２１４号 国際公開第２００６／０７２８２８号 国際公開第２００８／００１１８２号 国際公開第２００８／００４１１７号 国際公開第２００７／０８２５４６号
Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３２５（２００８）６８１−６９０ Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００８，２８，１０４５０−１０４７１ Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６ Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，１９７（１）１１５−１２６ Ｒｏｄｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６ Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ ｆｏｒｗａｒｄ ＤＯＩ １０．１１２４ ＪＰＥＴ １０９．１５５９９４ Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０ Ｆ．Ｓｏｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５ Ｃａｎｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）２８６９−２８７３ Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２（４），（２００９）４５８−４６７
先行技術の化合物の一部は、ＰＤＥ１０Ａを有効に阻害し、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが公知であるが、ＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物は現在もなお必要とされている。特に、以下の特性の１つを有する化合物に対する継続的な必要性が存在する：
ｉ．特にＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べて、ＰＤＥ１０Ａの選択的阻害；
ｉｉ．代謝安定性、特に、例えば肝細胞などのヒト細胞中の様々な種（例えばラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定されるミクロソーム安定性；
ｉｉｉ．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはごくわずかな阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらはまた、哺乳動物における薬物または生体異物などの外来物質の分解（代謝）のために特に重要である。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、ＣＹＰ １Ａ２、ＣＹＰ ２Ｃ９、ＣＹＰ ２Ｄ６およびＣＹＰ ３Ａ４である。ＣＹＰ ３Ａ４阻害剤（例えばグレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）を、この酵素系によって分解され、従って酵素上の同じ結合部位に関して競合する薬物と同時に使用した場合、この分解は鈍化し、従って投与された薬物の作用および副作用の好ましくない増強が起こり得る；
ｉｖ．水への適切な溶解度（ｍｇ／ｍｌ単位）；
ｖ．適切な薬物動態（血漿中または組織中、例えば脳中の本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって表すことができる：半減期、分布容積（ｌ／ｋｇ−１単位）、血漿クリアランス（ｌ／時−１／ｋｇ−１単位）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下面積（ｎｇ／時／ｌ−１単位）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比率）、いわゆる脳／血漿比率（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣの比率）；
ｖｉ．ｈＥＲＧチャネルの遮断なしまたはごくわずかな遮断：ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の延長を引き起こすことがあり、従って心調律の重篤な障害（例えばいわゆる「トルサード・ド・ポワント」）を招き得る。化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する潜在的可能性は、文献に記載されている放射性標識ドフェチリドを用いた置換アッセイによって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。このドフェチリドアッセイにおけるＩＣ５０が小さいほど、強力なｈＥＲＧ遮断の確率が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧチャネルをトランスフェクトした細胞での電気生理学的実験によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
ｖｉｉ．脳における高い遊離画分、即ちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなくてはならない。
ｖｉｉｉ．低い親油性。
本発明は、従って、低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物を提供するという目的に基づく。
化合物はさらに、上記ｉ．からｖｉｉｉ．の特性の少なくとも１つ、特にＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性、増強された代謝安定性、特にミクロソーム安定性、サイトゾル安定性または肝細胞安定性などの他のホスホジエステラーゼと比べて高い選択性、ＨＥＲＧ受容体に対する低い親和性、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の低い阻害、水への適切な溶解度および適切な薬物動態を示すことを意図される。
この目的およびさらなる目的は、以下に記載する一般式Ｉ：
Figure 2016500091
 ［式中、
Ｙ１およびＹ２は、炭素および窒素から成る群より独立して選択される、Ｈｅｔ１中の隣接する原子であり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒａから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有する、二価単環式５もしくは６員複素芳香族基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有する、二価縮合二環式８、９もしくは１０員複素芳香族基であり；
Ｈｅｔ２は、
ｉ．Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、飽和または部分不飽和の５から１０員単環式基または複素二環式基、
ｉｉ．Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、単環式５または６員ヘタリール、
ｉｉｉ．Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、二環式８、９または１０員ヘタリール、
ｉｖ．Ｈｅｔ２が１、２または３個のＲ１基を担持していてもよい場合、フェニル
から成る群より選択され；
Ｃｙｃは、
ｉ．置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒ２を担持していてもよい、１または２個の窒素原子および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する単環式５または６員ヘタリール、
ｉｉ．置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒ２を担持していてもよい、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により１、２または３個の窒素原子を環員として有する縮合８、９または１０員二環式ヘタリール、
ｉｉｉ．１または２個の窒素原子および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する単環式ヘタリール基を担持し、単環式ヘタリールに加えて、１、２または３個の同じまたは異なる置換基Ｒ２ａを担持していてもよい、フェニル、ならびに
ｉｖ．Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有し、および１、２または３個の同じまたは異なる置換基Ｒ２ｂを担持していてもよい、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和の５から１０員複素単環式基もしくは複素二環式基
から選択され、
Ａｒは、フェニレンまたは１、２もしくは３個の窒素原子を環員として有する二価６員ヘタリールであり、ここでフェニレンおよび二価６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒ３を担持し、
Ｒは、Ｈｅｔ１の炭素原子に結合しており、ならびにハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
Ｒａは、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
２個のＲ基またはＲａ基と一緒になったＲ基は、隣接する環原子に結合している場合、線状Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイルを形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ２部分は、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ’によって置換されていてもよく、ならびにここでアルカンジイルは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１もしくは２個の基を担持していてもよく；
Ｒ１は、Ｈｅｔ２の炭素原子に結合しており、ならびにハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ２５−ＳＯ２−Ｒ２２、フェニル、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＲ２２、トリメチルシリルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択され、ここで最後の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されているか、または
隣接する環原子に結合している２個のＲ２基は、線状Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイルを形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ２部分は、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ’によって置換されていてもよく、ならびにここでアルカンジイルは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１もしくは２個の基を担持していてもよく；
Ｒ２ａは、Ｒ２について与えられる意味の１つを有するかまたは１個のＲ２ａ基は、１もしくは２個の窒素原子および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する５もしくは６員ヘタリールであってもよく、ここでヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の基を担持していてもよく；
Ｒ２ｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ２５−ＳＯ２−Ｒ２２、フェニル、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＲ２２およびトリメチルシリルから成る群より選択されるか、または
隣接する環原子に結合している２個のＲ２ａ基は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ’から成る群より選択される１個の環員および場合により１または２個のさらなるＮ原子を環員として有する、縮合ベンゼン環または縮合５もしくは６員複素芳香族環を形成してもよく、ここで縮合ベンゼン環または複素芳香族環は、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を担持していてもよく；
Ｒ３は、互いに独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ３１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ３１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルであってもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群から選択される基を環員として含む１、２または３個のさらなる異なるまたは同じ複数のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を有していてもよく、ならびにＣ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素から選択される１、２、３、４、５または６個の置換基を担持していてもよい、３から７員の窒素複素環を形成し；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ１１、Ｒ１２について与えられる意味の１つを有し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３３およびＲ３４は、Ｒ１３、Ｒ１４について与えられる意味の１つを有し；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ’は、水素、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
の化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、および水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として許容される塩によって達成される。
本発明は、これゆえ、一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。本発明は特に、一般式Ｉの化合物およびこれらの医薬として許容される塩に関する。
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる、神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、低濃度でもＰＤＥ１０Ａを有効に阻害する。これらは、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べてＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性によって付加的に区別される。本発明の化合物は、上記ｉｉ．からｖｉｉｉ．の特性の１以上を付加的に有し得る。
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、これゆえ、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療または抑制することができる、生物、特にヒトにおける障害および状態を治療するのに特に適する。
本発明はまた、これゆえ、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬として許容される塩ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩の使用に関する。
本発明はさらに、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤に関する。薬剤は、本明細書で述べる式Ｉの少なくとも１つの化合物、または前記化合物ＩのＮ−オキシド、互変異性体もしくは水和物もしくはプロドラッグ、または式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、または式Ｉの化合物のＮ−オキシド、互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬として許容される塩を含有する。
本発明はまた、式Ｉの化合物、特に同位体標識、特に陽電子放射同位体標識、中でも１１Ｃ標識もしくは１８Ｆ標識、またはγ線放射同位体標識、特に１２３Ｉを有する式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’またはＩ−Ｂ．ａ’の化合物に関する。この化合物は有用な診断ツールであり、例えば陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）および単一光子放射断層撮影法（ｓＰＥＣＴ）においてそれぞれ使用することができる。
「式Ｉの化合物」および「化合物Ｉ」という用語は同義語として用いられる。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ ６７１−７１５に記載されている。これらには、例えばホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素等が含まれる。本発明の場合の適切なプロドラッグは、例えばＯＨまたはＮＨ２基を担持する化合物Ｉの誘導体であってよく、ここでＯＨまたはＮＨ２基はエステル／アミド／ペプチド結合を形成する、即ちここでＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって、ベンゾイルによって、またはアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニン等から誘導される、アミノ酸のカルボニル基を介してＯＨまたはＮＨ２基の酸素または窒素に連結されているアシル基によって置換されている。さらなる適切なプロドラッグは、ＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つが、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｑ［式中、ＲｐおよびＲｑは、互いに独立してＣ１−Ｃ４−アルキルである。］の基によって置換されたＯＨまたはＮＨ２基を担持する化合物Ｉのアルキルカルボニルオキシアルキルカーボネートまたはカルバメートである。このようなカーボネートおよびカルバメートは、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。これらの基は、その後代謝条件下で除去され、式Ｉの化合物を生じ得る。これゆえ、前記プロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩も本発明の一部である。
「医薬として許容される塩」という用語は、対イオンが無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から誘導される、カチオン塩またはアニオン塩化合物を指す。
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが酸性である場合、塩は、無機および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性の塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、対イオンがアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン等である塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムイオンが特に好ましい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容される塩も包含することが意図されていることは理解される。
本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、または２つのジアステレオマーの一方が富化されているジアステレオマーの混合物、または基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。本発明の化合物は、好ましくは基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉはさらに、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、２つのエナンチオマーの一方が富化されているエナンチオマーの混合物、または基本的にエナンチオマーとして純粋な化合物（エナンチオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を用いることが好ましい。
本発明はさらに、式Ｉ中に記載される原子の１つ以上が安定な同位体によって（例えば水素が重水素によって、１２Ｃが１３Ｃによって、１４Ｎが１５Ｎによって、１６Ｏが１８Ｏによって）置換されているかもしくは不安定な、即ち放射同位体によって（例えば１２Ｃが１１Ｃによって、１６Ｏが１５Ｏによって、１９Ｆが１８Ｆによって）置換されている、好ましくは安定な同位体によって置換されている、または前記同位体に関して天然のレベルを超えて富化されている、本明細書で定義される化合物に関する。言うまでもなく、本発明による化合物は、それぞれの同位体をこれが天然に存在するよりも多く含み、従っていずれにせよ式Ｉ中に存在する。
固体形態の式Ｉの化合物およびこれらの塩は、２以上の結晶構造で存在してもよく（多型性）、水和物または他の溶媒和物の形態であってもよい。本発明は、化合物Ｉまたはこの塩ならびに任意の水和物または他の溶媒和物の任意の多型を包含する。
本明細書の記述に関連して、特に明記されない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「シクロアルキル」、「フッ素化シクロアルキル」、「アルカンジイル」、「ヘテロシクリル」、「ヘタリール」、「アリール」およびこれらから誘導される基、例えば「ヒドロキシルアルキル」、「アルコキシルアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルキルスルファニル」、「アルキルスルホニル」、「フッ素化アルキルスルファニル」、「フッ素化アルキルスルホニル」、「シクロアルキルアルキル」は、個々の基の群を表す。非環式基の群である「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」、「アルカンジイル」およびこれらから誘導される基の群は、それぞれ非分枝および分枝の両方の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」および「アルカンジイル」を常に包含する。
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位におけるそれぞれの炭素数を示す。特に指示されない限り、フッ素化置換基は、好ましくは１から５個の同じまたは異なるフッ素原子を有する。
「ハロゲン」という語は、各々の場合に、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
「部分的または完全にフッ素化された」という用語は、それぞれの部分の水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５もしくは６個または水素原子全部がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって置換されていることを示す。
他の意味の例は以下のとおりである：
アルキルならびに、例えばアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル中のアルキル部分：１個以上のＣ原子、例えば１から６個または１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝炭化水素基。Ｃ１−Ｃ４−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルである。Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルについて挙げたものを別にして、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルである。
フルオロアルキルおよび、例えばフルオロアルキル、フッ素化アルキルスルファニルおよびフッ素化アルキルスルホニル中のフルオロアルキル部分：水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されている、上記のような通常１から６個のＣ原子、１から４個のＣ原子、特に１または２個のＣ原子（Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル）を有するアルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、４−フルオロブチルおよびノナフルオロブチル。
シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ中のシクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
フッ素化シクロアルキルおよび、例えばフッ素化シクロアルコキシまたはフッ素化シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル中のフッ素化シクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであって、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５または６個または全部がフッ素原子によって置換されている単環式飽和炭化水素基、この例には１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル等が含まれる。
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチル。
フッ素化シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたハロゲン化、特にフッ素化シクロアルキル基、例えば１−フルオロシクロプロピルメチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、１，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２，３−ジフルオロシクロプロピルメチル、１−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチルまたは２−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル。
アルケニル：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から４個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルおよび２−メチル−２−プロペニル。
アルキニル：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から６個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ≡Ｃ三重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−メチル−２−ブチニルおよび２−メチル−３−ブチニル。
アルコキシまたは、例えばアルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシ中のアルコキシ部分：
Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、通常１から６個のＣ原子、特に１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ。
フルオロアルコキシ：上記で定義されたアルコキシであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルコキシ、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、特にフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ。
「アルキルスルファニル」：硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、通常１から６個のＣ原子、特に１から４個のＣ原子を有する、上記で定義されたアルキル基：例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、１−メチルエチルスルファニル、ブチルスルファニル、１−メチルプロピルスルファニル、２−メチルプロピルスルファニルまたは１，１−ジメチルエチルスルファニル。
フッ素化アルキルスルファニル：上記で述べたアルキルスルファニルであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルキルスルファニル、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルファニル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキルスルファニル、例えばフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、２−フルオロエチルスルファニル、２，２−ジフルオロエチルスルファニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル、ペンタフルオロエチルスルファニル、２−フルオロプロピルスルファニル、３−フルオロプロピルスルファニル、２，２−ジフルオロプロピルスルファニル、２，３−ジフルオロプロピルスルファニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルファニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルスルファニル、ヘプタフルオロプロピルスルファニル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチルスルファニル、特にフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、２−フルオロエチルスルファニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル。
「アルキルスルホニル」：Ｓ（Ｏ）２部分を介して分子の残りの部分に結合している、通常１から６個のＣ原子、特に１から４個のＣ原子を有する、上記で定義されたアルキル基：例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニルまたは１，１−ジメチルエチルスルホニル。
フッ素化アルキルスルホニル：上記で述べたアルキルスルホニルであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルキルスルホニル、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキルスルホニル、例えばフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、２，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルスルホニル、ヘプタフルオロプロピルスルホニル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチルスルホニル、特にフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル。
ヒドロキシアルキル：１個の水素原子がＯＨ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＨ、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピル等である。
アルコキシアルキル：１個の水素原子が、通常１から４個のＣ原子を有するアルコキシ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
アルコキシアルコキシ：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、アルコキシ部分およびアルキル部分の両方に通常１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルコキシアルキル基。この例は、ＯＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメトキシ、（１−メチルプロポキシ）メトキシ、（２−メチルプロポキシ）メトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エトキシ、２−（エトキシ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシ）エトキシ、２−（１−メチルエトキシ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシ）エトキシ、２−（１−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エトキシ等である。
「アルキレン」または「アルカンジイル」、それぞれ：通常１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイル、１−メチル−１，１−エタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル等。
飽和または部分不飽和の複素環基には、通常３、４、５、６、７または８個の環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式複素環基および通常７、８、９または１０個の環原子を有する複素二環式基が含まれる。炭素原子に加えて、環原子の１、２または３個は、Ｎ、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＮＲ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）２などのヘテロ原子部分である。
飽和複素単環基の例は、特に以下のものである：
−通常３、４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合３または４員飽和環、例えば：
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル。
Ｃ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル。
Ｃ結合６員飽和環、例えば：
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル。
Ｎ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル。
Ｎ結合６員飽和環、例えば：
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル。
−通常８、９または１０個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＮＨ、Ｎ−アルキルなどのヘテロ原子部分である、飽和複素二環式基。これらには、例えば２−オキサ−６−アザスピロ−［３，４］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロキノリニルおよび１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリニルならびにＮ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル類似体が含まれる；
−通常４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、不飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル。
Ｃ結合６員部分不飽和環、例えば：
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル。
Ｎ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル。
Ｎ結合６員部分不飽和環、例えば：
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル。
−通常８、９または１０個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＮＨ、Ｎ−アルキルなどのヘテロ原子部分である、部分不飽和複素二環式基。これらには、例えば２−オキサ−６−アザスピロ−［３，４］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロキノリニルおよび１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリニルならびにＮ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル類似体が含まれる；
部分不飽和複素二環式基の例は、特に、１、２または３個のＣＨまたはＣＨ２部分がＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２によって置換されている、飽和または部分不飽和二炭素環基に対応する基、例えば２−オキサ−６−アザスピロ−［３，４］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルである。
ヘタリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、５または６員芳香族複素単環式基（５または６員単環式ヘタリールとも称される。）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、８、９または１０員芳香族複素二環式基（８、９または１０員二環式ヘタリールとも称される。）：例えば
１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１、２もしくは３個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５員単環式ヘタリール、例えば：
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾールイル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル。
１、２または３個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、例えば：
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル。
１、２、３または４個の窒素原子を環員として有するＮ結合５員複素芳香族基、例えば：
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル。
二環式８、９、１０員ヘタリール、前記５または６員複素芳香族環の１つおよびさらなる芳香族炭素環またはこれに縮合した５もしくは６員複素環を有するヘタリール、例えば縮合ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン環。これらの二環式ヘタリールには、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル。
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤としてのこれらの使用に関して、変数Ｙ１、Ｙ２、Ｈｅｔ１、ｋ、Ｒ、Ａｒ、Ｈｅｔ２、Ｃｙｃ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、これらが、単独でおよび少なくとも１つの他のものまたはすべてのものと組み合わせて考慮されて、式Ｉの化合物の特別な立体配置を表す場合、好ましくは以下の意味を有する：
特定の好ましい群の実施形態では、Ｈｅｔ１中のＹ１およびＹ２の両方が炭素原子である。
別の特定の群の実施形態では、Ｈｅｔ１中のＹ１およびＹ２の一方が炭素原子であり、Ｙ１およびＹ２の他方は窒素原子である。
特に、Ｈｅｔ１は、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒａから選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有し、ならびに０、１または２個のさらなる窒素原子を環員として有する、二価単環式５員複素芳香族基である。
特定の群の実施形態では、Ｈｅｔ１は、１個のヘテロ原子部分Ｎ−Ｒａおよび１個のさらなる窒素原子を環員として有する、二価単環式５員複素芳香族基である。
別の特定の群の実施形態では、Ｈｅｔ１は、１個のヘテロ原子ＯまたはＳおよび１個のさらなる窒素原子を環員として有する、二価単環式５員複素芳香族基である。
変数ｋは、二価の基Ｈｅｔ１の炭素原子上の置換基Ｒの数を示し、ｋは、特に０または１、特に０である。
Ｈｅｔ１は、特に、１−（Ｒａ）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジイル、１−（Ｒａ）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジイル、１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、１−（Ｒａ）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル、イソオキサゾール−４，５−ジイル、イソオキサゾール−３，４−ジイル、１−（Ｒａ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジイル、１Ｈ−オキサゾール−４，５−ジイル、１Ｈ−イミダゾール−１，２−ジイル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイルおよび１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイルから成る群より選択され、ここで前記の基は、二価の基Ｈｅｔ１の炭素原子上にｋ個の置換基Ｒを担持し、ここでｋは上記で定義されたとおりであり、およびｋは、特に０または１、特に０である。
Ｒ基は、存在する場合、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より選択される。
Ｒａ基は、存在する場合、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択される。
ＲおよびＲａ基または２個のＲ基は、存在し、Ｈｅｔ１中の隣接する原子に結合している場合、特に線状形態の線状Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイルを形成してもよい。
１つの群の実施形態では、Ｈｅｔ２は、
ｉ．Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、飽和または部分不飽和の５から１０員単環式基または複素二環式基、
ｉｉ．Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、単環式５または６員ヘタリール、
ｉｉｉ．Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、二環式８、９または１０員ヘタリール
から選択される。
特に、以下では式Ｈｅｔ１／２の部分とも称される、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２によって形成される部分：
Figure 2016500091
 は、以下のＨｅｔ１／２ａからＨｅｔ１／２ｑまでの基から、特にＨｅｔ１／２ａ、Ｈｅｔ１／２ｄ、Ｈｅｔ１／２ｇ、Ｈｅｔ１／２ｈ、Ｈｅｔ１／２ｐおよびＨｅｔ１／２ｑ基から、特にＨｅｔ１／２ａおよびＨｅｔ１／２ｑ基から選択される：
Figure 2016500091
Figure 2016500091
式Ｈｅｔ１／２ａからＨｅｔ１／２ｑまでにおいて、Ｒａ基は、存在する場合、上記で定義されたとおりであり、およびＲｂ基は、存在する場合、水素であるかまたはＲについて上記で与えられた意味の１つを有する。２個のＲｂ基を有する基、例えばＨｅｔ１／２ｆ、Ｈｅｔ１／２ｌ、Ｈｅｔ１／２ｍ、Ｈｅｔ１／２ｎ、Ｈｅｔ１／２ｏおよびＨｅｔ１／２ｐにおいて、Ｒｂ基は同じであってもよくまたは異なっていてもよい。Ｒｂ基は、特に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特に水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より選択される。特にＲｂは水素である。
式Ｈｅｔ１／２ａからＨｅｔ１／２ｑまでにおいて、Ｒａ基は、存在する場合、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択される。
式Ｈｅｔ１／２ａ、Ｈｅｔ１／２ｄ、Ｈｅｔ１／２ｇおよびＨｅｔ１／２ｈにおいて、ＲｂおよびＲａ基は、特に線状Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイルを形成してもよい。
式Ｈｅｔ１／２ｆ、Ｈｅｔ１／２ｍ、Ｈｅｔ１／２ｎおよびＨｅｔ１／２ｐにおいて、２個のＲｂ基は、特に線状Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイルを形成してもよい。
本発明の非常に特別な実施形態は、Ｈｅｔ１／２部分が式Ｈｅｔ１／２ａの部分である、式Ｉの化合物に関し、ここでＲａは上記で定義されたとおりであり、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、ならびにＲｂは上記で定義されたとおりであり、特に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、より特には水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より選択される。特に式Ｈｅｔ１／２ａにおけるＲｂは水素である。
本発明のさらなる非常に特別な実施形態は、Ｈｅｔ１／２部分が式Ｈｅｔ１／２ｑの部分である、式Ｉの化合物に関し、ここでＲａは上記で定義されたとおりであり、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、ならびにＲｂは上記で定義されたとおりであり、特に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、より特には水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より選択される。特に式Ｈｅｔ１／２ｑにおけるＲｂは水素である。
本発明の特定の実施形態は、Ａｒが以下の式Ａｒ−１：
Figure 2016500091
 ［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒｘ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣ−Ｒｘ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣ−Ｒｘ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣ−Ｒｘ４であり；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１または２個はＮであり；
ならびにここでＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４は、互いに独立して、水素であるかまたはＲ３について与えられる意味の１つを有する。］
の基である、式Ｉの化合物に関する。
Ｒ３は、存在する場合、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より選択される。従って、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４は、互いに独立して、特に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より、特に水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より選択される。特にＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４基の少なくとも２つは水素であり、特にＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４基の少なくとも３つまたは全部が水素である。
より特定の群の実施形態は、ＡｒがＡｒ−１基［式中、Ｘ１はＣ−Ｒｘ１であり、Ｘ２はＣ−Ｒｘ２であり、Ｘ３はＣ−Ｒｘ３であり、およびＸ４はＣ−Ｒｘ４である。］である、式Ｉの化合物に関する。さらに一層特定の群の実施形態は、ＡｒがＡｒ−１基［式中、Ｘ１はＣ−Ｒｘ１であり、Ｘ２はＣ−Ｒｘ２であり、Ｘ３はＣ−Ｒｘ３であり、およびＸ４はＣ−Ｒｘ４であり、ここでＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４の少なくとも３つは水素であり、ならびにＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４の多くても１つは上記で定義されたＲ３基である。］である、式Ｉの化合物に関する。特別な群の実施形態は、ＡｒがＡｒ−１基［式中、各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨである。］である、式Ｉの化合物に関する。
特定の群の実施形態は、ＡｒがＡｒ−１基であり、およびＨｅｔ１／２部分がＨｅｔ１／２ａ基［ここでＲｂは水素である。］である、式Ｉの化合物に関する。これらの化合物は、以下の式Ｉ−Ａ：
Figure 2016500091
 によって表すことができる。
従って、特定の群の実施形態は、式Ｉ−Ａの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびに式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体および水和物の医薬として許容される塩に関し、ここでＣｙｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｈｅｔ２およびＲａは上記で定義されたとおりであり、ならびにＣｙｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｈｅｔ２およびＲａは、特に上記で与えられた特定または特別の意味を有する。
別の特定の群の実施形態は、ＡｒがＡｒ−１基であり、およびＨｅｔ１／２部分がＨｅｔ１／２ｑ基［ここでＲｂは水素である。］である、式Ｉの化合物に関する。これらの化合物は、以下の式Ｉ−Ｂ：
Figure 2016500091
 によって表すことができる。
従って、特定の群の実施形態は、式Ｉ−Ｂの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびに式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体および水和物の医薬として許容される塩に関し、ここでＣｙｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｈｅｔ２およびＲａは上記で定義されたとおりであり、ならびにＣｙｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｈｅｔ２およびＲａは、特に上記で与えられた特定または特別の意味を有する。
式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂにおいて、変数Ｘ１は特にＣ−Ｒｘ１であり、Ｘ２は特にＣ−Ｒｘ２であり、Ｘ３は特にＣ−Ｒｘ３であり、およびＸ４は特にＣ−Ｒｘ４であり、ここでＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４は上記で定義されたとおりであり、特にＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４の少なくとも３つは水素であり、ならびにＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４の多くても１つは上記で定義されたＲ３基である。
特別な群の実施形態は、各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨである、式Ｉ−Ａの化合物に関する。これらの化合物は、以下の式Ｉ−Ａ．ａ：
Figure 2016500091
 によって表すことができる。
従って、特別な群の実施形態は、式Ｉ−Ａ．ａの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびに式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体および水和物の医薬として許容される塩に関し、ここでＣｙｃ、Ｈｅｔ２およびＲａは上記で定義されたとおりであり、ならびにＣｙｃ、Ｈｅｔ２およびＲａは、特に上記で与えられた特定または特別の意味を有する。
別の特別な群の実施形態は、各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨである、式Ｉ−Ｂの化合物に関する。これらの化合物は、以下の式Ｉ−Ｂ．ａ：
Figure 2016500091
 によって表すことができる。
従って、特別な群の実施形態は、式Ｉ−Ｂ．ａの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびに式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体および水和物の医薬として許容される塩に関し、ここでＣｙｃ、Ｈｅｔ２およびＲａは上記で定義されたとおりであり、ならびにＣｙｃ、Ｈｅｔ２およびＲａは、特に上記で与えられた特定または特別の意味を有する。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ｂ．ａにおいて、Ｈｅｔ２は、特にフェニルまたは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに場合により１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を環員として有する、５もしくは６員単環式ヘタリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２もしくは３個のＲ１基を担持する。Ｈｅｔ２は、より特にはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから成る群より選択され、ここで前記の基は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個の上記で定義されたＲ１基を担持していてもよい。さらに一層特には、式Ｉ−ＡおよびＩ−Ａ．ａにおける変数Ｈｅｔ２は、４−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルおよび４−ピリダジニルから成る群より選択され、ここで前記の基は、置換されていないかまたは１もしくは２個の上記で定義されたＲ１基を担持していてもよい。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ｂ．ａの化合物の特定の実施形態では、Ｈｅｔ２は、置換されていない６員ヘタリール、例えばピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ｂ．ａの化合物のさらなる特定の実施形態では、Ｈｅｔ２は、１個のＲ１基によって置換されているフェニルであり、ここでＲ１は上記で定義されたとおりであり、特にハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より、特にフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ｂ．ａの化合物のさらなる特定の実施形態では、Ｈｅｔ２は、置換されていない６員ヘタリール、例えばピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ｂ．ａの化合物の特別な実施形態では、Ｈｅｔ２は４−ピリジルである。
非常に特別な群の実施形態は、式Ｉ−Ａ［式中、各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり、ならびにＨｅｔ２は４−ピリジルである。］の化合物に関する。これらの化合物は、以下の式Ｉ−Ａ．ａ’：
Figure 2016500091
 によって表すことができる。
従って、非常に特別な群の実施形態は、式Ｉ−Ａ．ａ’の化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびに式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体および水和物の医薬として許容される塩に関し、ここでＣｙｃおよびＲａは上記で定義されたとおりであり、ならびにＣｙｃおよびＲａは、特に上記および下記で与えられる特定または特別の意味を有する。
別の非常に特別な群の実施形態は、式Ｉ−Ｂ［式中、各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり、ならびにＨｅｔ２は４−ピリジルである。］の化合物に関する。これらの化合物は、以下の式Ｉ−Ｂ．ａ’：
Figure 2016500091
 によって表すことができる。
従って、非常に特別な群の実施形態は、式Ｉ−Ｂ．ａ’の化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびに式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、互変異性体および水和物の医薬として許容される塩に関し、ここでＣｙｃおよびＲａは上記で定義されたとおりであり、ならびにＣｙｃおよびＲａは、特に上記および下記で与えられる特定または特別の意味を有する。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、式Ｉ−Ａ．ａ’および式Ｉ−Ｂ．ａ’において、Ｃｙｃ基は、特に１または２個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５または６員単環式ヘタリール、ベンゾフリル、ならびに１または２個の窒素原子および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで単環式ヘタリール、ベンゾフリルおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ２を担持していてもよい。より特には、Ｃｙｃは、１または２個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５または６員単環式ヘタリール、および１または２個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合縮合９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ２を担持していてもよい。特に、Ｃｙｃは置換されていないかまたは１もしくは２個の置換基Ｒ２を担持する。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、式Ｉ−Ａ．ａ’および式Ｉ−Ｂ．ａ’中のＣｙｃ基は、特に、三重結合に結合している炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する。より特には、Ｃｙｃは、三重結合に結合している炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有し、ならびに１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合５または６員単環式ヘタリール、および１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合縮合９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ２を担持していてもよい。特に、Ｃｙｃは置換されていないかまたは１もしくは２個の置換基Ｒ２を担持する。
これに関連して、Ｒ２は、存在する場合、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、Ｒ２は、特にフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから選択される。
特に、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’中のＣｙｃ基は、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルから成る群より選択され、ここで前記の基は、１、２または３個の上記で定義されたＲ２基を担持していてもよく、ならびに特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より、特にフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、場合により１、２または３個のメチル基によって置換されたシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される。
これを別にして、変数Ｒ’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、特に、これらの出現に関わりなくならびに式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’に関してならびに上記実施形態の各々に関して、実施形態および特に好ましい実施形態の基は、以下の意味の１つを有する：
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１は、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ３２は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルキル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
Ｒ１３、Ｒ２３、Ｒ３３は、互いに独立して、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４は、互いに独立して、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ２３およびＲ２４、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イル［ここで６個の前記複素環基は、メチルおよびフッ素から選択される１、２、３または４個の置換基を担持してもよい。］から成る群より選択される、飽和Ｎ結合複素環基を形成してもよい。
Ｒ２５は、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。
Ｒ’は、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。
本発明の特定の実施形態は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関し、ここで式Ｉの化合物は、
４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
５−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
４−（１−メチル−３−（４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
５−フルオロ−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
３−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
４−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
２−メチル−６−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
４−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）キノリン、
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−１，５−ナフチリジン、
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−メチル−２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］キノリン、
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］チアゾール、
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］キノキサリン、
３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、
２−メトキシ−６−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
３−メトキシ−２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
４−［１−メチル−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン、
３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、
５−［１−メチル−３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリミジン、
２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
２−メチル−６−［２−［４−［２−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
４−［１−メチル−３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリダジン、
２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
２−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン、
２−［２−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジンおよび
２−［２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン
からなる群から選択される。
一般式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ，ａ、Ｉ−Ａ．ａ’、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ．ａおよびＩ−Ｂ．ａ’の本発明の化合物ならびにこれらを調製するために使用される出発物質は、有機化学の標準的な著作物、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓおよびこの中で引用されている文献、ならびにＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９およびこの中で引用されている文献に記載されている、有機化学の公知の工程と同様にして調製することができる。一般式Ｉの本発明の化合物は、以下でおよび／または実験の章で述べる方法によって好都合に調製される。
Ｙ１が炭素原子である、式Ｉの化合物を調製するための適切な方法は、スキーム１に示すように化合物Ｈｅｔ２−Ｍと式ＩＩの化合物の反応を含む。
スキーム１：
Figure 2016500091
スキーム１において、変数ｋ、Ｒ、Ｙ２、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＣｙｃは上記で定義されたとおりである。Ｌは、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、アルキルスルホネート、例えばメチルスルホネート、フェニルスルホネート、アルキルフェニルスルホネート、例えばトシレートおよびペルフルオロアルキルスルホネート、例えばトリフレート、ペンタフレート、ヘプタフレートまたはノナフレートを含む、適切な脱離基である。Ｍは、金属または金属結合有機金属基、例えばＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＺｎＨａｌ［ここでＨａｌは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。］、Ｓｎ（ＲＳｎ）３基［ここでＲＳｎはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。］またはフェニルに関する。Ｍはまた、Ｂ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基［ここでＲＢ１およびＲＢ２は、互いに独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲＢ１およびＲＢ２は一緒になってＣ２−Ｃ６−アルカンジイル部分、例えばエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルもしくは１，１，２，２−テトラメチルエタン−１，２−ジイルを形成する。］であってもよい。
化合物Ｍ−Ｈｅｔ２と式ＩＩの化合物の反応は、適切な遷移金属触媒、特にパラジウム触媒の存在下で公知のカップリング反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、スティルカップリングおよび関連する反応（例えばＳｔｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８；Ｊ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏ ｅｔ ａｌ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７，５，５６３−５６６参照）または鈴木カップリング（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３，Ｎ．Ｚｈｅ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（５），１５６９−１６０９；Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１５４７−１５５２；Ｃ．Ｓｌｅｅ ｅｔ ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３２４３−３２５３，Ｔ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，５２（２０１１），３１１−３１３，Ｓ．Ｂｏｕｒｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．５（２００４），７９５−７９８参照）の条件である。
Ｙ１が窒素原子である、式Ｉの化合物を調製するための適切な方法は、スキーム２に示すように化合物Ｈｅｔ２−ＬＧと式ＩＩ’の化合物の反応を含む。
スキーム２：
Figure 2016500091
スキーム２において、変数ｋ、Ｒ、Ｙ２、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＣｙｃは上記で定義されたとおりである。ＬＧは、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、アルキルスルホネート、例えばメチルスルホネート、フェニルスルホネート、アルキルフェニルスルホネート、例えばトシレートおよびペルフルオロアルキルスルホネート、例えばトリフレート、ペンタフレート、ヘプタフレートまたはノナフレートを含む、適切な脱離基である。式ＩＩａの化合物と化合物Ｈｅｔ２−ＬＧの反応は、通常、ブッフバルト・ハートウィッグ反応の観点からパラジウム触媒などの遷移金属触媒の存在下で実施される。適切なパラジウム触媒は、例えばトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。反応は通常、トリ（置換）ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン、例えばトリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）、またはジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）の存在下で実施される。通常、反応は塩基、例えばアルカリアルコキシド、アルカリ土類アルコキシド、アルカリカーボネートまたはアルカリ土類カーボネート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。適切な遷移金属触媒はまた、銅（Ｉ）化合物、例えばヨウ化銅（Ｉ）である。好都合には、ＩＩ’およびＨｅｔ２−ＬＧの反応は、続いてジアミン配位子の存在下で実施される。適切なジアミン配位子は、１，１０−フェナントロリン、トランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはトランス１，２−シクロヘキサンジアミンである。通常、反応は、塩基、例えば炭酸アルカリ、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
式Ｉの化合物はまた、スキーム３に示すようにアルキンカップリングによって調製してもよい：
スキーム３：
Figure 2016500091
スキーム３において、変数ｋ、Ｒ、Ｙ２、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＣｙｃは上記で定義されたとおりである。Ｌｇは、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、アルキルスルホネート、例えばメチルスルホネート、フェニルスルホネート、アルキルフェニルスルホネート、例えばトシレートおよびペルフルオロアルキルスルホネート、例えばトリフレート、ペンタフレート、ヘプタフレートまたはノナフレートを含む、適切な脱離基である。
式ＩＶの化合物と化合物ＩＩＩの反応は、適切な遷移金属触媒、特にパラジウム触媒の存在下に公知のアルキンカップリング反応から類推して、例えば薗頭カップリングの条件下で実施することができる。典型的な反応条件は、例えばＰｒａｂａｋａｒａｎ，Ｋ．；Ｎａｗａｚ Ｋｈａｎ Ｆ．；Ｓｕｎｇ Ｊｉｎ Ｊ．；Ｔｅｔａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．５２（２０１１）２５６６−２５７０または実施例に記載されている。
Ｙ２が炭素原子である、式Ｉの化合物を調製するための適切な方法は、スキーム４に示すように式ＶＩの化合物と式Ｖの化合物の反応を含む。
スキーム４：
Figure 2016500091
スキーム４において、変数ｋ、Ｒ、Ｙ２、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＣｙｃは上記で定義されたとおりである。Ｌは、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、アルキルスルホネート、例えばメチルスルホネート、フェニルスルホネート、アルキルフェニルスルホネート、例えばトシレートおよびペルフルオロアルキルスルホネート、例えばトリフレート、ペンタフレート、ヘプタフレートまたはノナフレートを含む、適切な脱離基である。Ｍは、金属または金属結合有機金属基、例えばＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＺｎＨａｌ［ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである。］、Ｓｎ（ＲＳｎ）３基［式中、ＲＳｎは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルである。］に関する。Ｍはまた、Ｂ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基［式中、ＲＢ１およびＲＢ２は、互いに独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲＢ１およびＲＢ２は一緒になってＣ２−Ｃ６−アルカンジイル部分、例えばエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルもしくは１，１，２，２−テトラメチルエタン−１，２−ジイルを形成する。］であってもよい。反応条件は、スキーム１に関して述べた条件である。
式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物は、公知であるかまたは以下の実施例で述べる方法から類推して調製し得る。
式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と式ＩＶのアルキンの反応、続いて、例えばＨｅｔ１のハロゲン化による脱離基Ｌの導入によって、スキーム３に示す方法から類推して調製し得る。
同様に、式ＩＩ’の化合物は、式Ｖ’［ここでＳｇは水素またはＮ保護基である。］の化合物と式ＩＶのアルキンの反応、場合によりこれに続く脱保護によって、スキーム３に示す方法から類推して調製し得る。
Figure 2016500091
化合物ＩのＮ−オキシドは、式Ｉの化合物から従来の酸化方法に従って、例えば前記化合物を有機過酸、例えばメタクロロ過安息香酸もしくは３−クロロ過安息香酸［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８（１１），１８９２−１９０３（１９９５）、ＷＯ０３／６４５７２］；または無機酸化剤、例えば過酸化水素［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８（７），１３０５−１３０８（１９８１）参照］もしくはオキソン［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２３（２５），５９６２−５９７３（２００１）参照］で処理することによって調製してもよい。酸化は、純粋なモノ−Ｎ−オキシドまたは種々のＮ−オキシドの混合物をもたらし得るが、これはクロマトグラフィなどの従来の方法によって分離することができる。
反応は、非プロトン性有機溶媒を含む有機溶媒、例えば置換アミド、ラクタムおよび尿素；例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環状エーテル；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素；例えばジクロロメタン、およびこれらの混合物ならびにこれらとＣ１−Ｃ６−アルカノールおよび／または水の混合物中で通常実施される。
上述した反応は、使用される化合物の反応性に依存して、通常−１０℃から１００℃の範囲の温度で実施される。
反応混合物は従来の方法で、例えば水と混合し、相を分離して、および適切な場合は、粗生成物をクロマトグラフィによって精製することによって後処理される。一部の場合には中間体および最終生成物は無色または淡褐色の粘性油の形態になり、これを、減圧下および控え目な高温で揮発性物質を除去するかまたは精製する。中間体および最終生成物が固体として得られる場合、精製は再結晶化または消化によっても実施できる。
低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する能力により、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態を治療するのに特に適する。本発明に関して「治療する」および「治療」という用語は、疾患または障害の原因の治癒的治療、疾患または障害に関連する症状の治療、即ち疾患もしくは障害を抑制するまたは疾患もしくは障害に関連する状態もしくは症状を改善すること、および予防的治療、即ち疾患または障害の危険度を低減するための治療の両方を包含することが理解されねばならない。
治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる神経および精神障害または状態には、ＣＮＳ障害、特に統合失調症、うつ病、双極性障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病）、不安および物質関連障害、特に物質使用障害、物質離脱に関連する物質耐性状態が含まれる。治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる障害または状態には、食事性肥満の治療も含まれる。
従って、本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩の使用に関し、即ち本発明は、このような疾患または障害の治癒的治療のため、このような疾患または障害を抑制する、このような疾患または障害に関連する症状を改善する、およびこのような疾患または障害に関する危険度を低減するためのこのような化合物の使用に関する。
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療のための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は特に：
・哺乳動物において統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において統合失調症に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において物質使用障害に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；

・哺乳動物において食事性肥満に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・アルツハイマー病における行動症状を治療する、抑制する、改善するまたは行動症状の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において不安を治療する、抑制する、改善するまたは不安の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてハンチントン病を治療する、抑制する、改善するまたはハンチントン病の危険度を低減するための方法
であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明の方法において治療される被験体は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が望ましい、一般に雄性または雌性の哺乳動物、好ましくはヒトである。「有効量」および「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて神経および精神障害に現在罹患している患者を治療することによってまたは神経および精神障害に罹患した患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される場合、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書で述べる障害の進行を鈍化させる、中断する、阻止する、抑制するまたは停止させることが存在し得る、すべての過程を指すが、特にこのような疾患または状態に対する素因がある患者において、すべての障害症状の完全な排除ならびに前述した状態の予防的治療を必ずしも指示しない。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含有する生成物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するこのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、および製剤の受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
化合物の「投与」および化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
本発明の好ましい実施形態は、統合失調症を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症に関連する認知障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
現在のところ、ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、統合失調症および他の精神病性障害を含む診断ツールを提供する。これらには、精神病症状を決定的な特徴として有する障害が含まれる。精神病性という用語は、妄想、顕著な幻覚、解体した会話、解体したまたは緊張病性の行動を指す。この障害には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに特定不能の精神病性障害が含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に統合失調症に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「統合失調症」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、不安を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、不安および関連する障害を含む診断ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の既往歴がない広場恐怖症、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書で使用される場合、「不安」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている不安障害および関連する障害の治療を包含する。当業者は、神経および精神障害、特に不安に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「不安」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
別の好ましい実施形態では、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、うつ病および関連する障害を含む診断ツールを提供する。うつ病性障害には、例えば突発性または反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠および早朝覚醒を含むメランコリー型うつ病、ならびに精神運動遅滞；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、不安および恐怖を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性感情障害；または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環障害が含まれる。本明細書で使用される場合、「うつ病」という用語は、ＤＳＭ−１Ｖに記載されているうつ病性障害および関連する障害の治療を包含する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害、特に物質依存、物質乱用、物質耐性および物質離脱を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、乱用薬物（アルコールを含む。）を摂取すること、薬剤の副作用および毒物暴露に関連する障害を含む診断ツールを提供する。物質には、アルコール、アンフェタミンおよび同様に作用する交感神経様作用薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、ならびに鎮静剤、催眠薬または抗不安薬が含まれる。また、多物質依存および他の未知の物質に関連する障害も含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に物質関連障害に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「物質関連障害」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
ＰＤＥ１０Ａの阻害を必要とする状態の治療、予防、抑制、改善または前記状態の危険度の低減において、適切な用量レベルは一般に、単回または反復投与で投与することができる、１日当たり患者の体重ｋｇにつき約０．０１から５００ｍｇである。好ましくは、用量レベルは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者への用量の対症的調整のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。本発明の化合物が適応される神経および精神障害または他の疾患を治療する、予防する、抑制する、改善するまたは前記障害または疾患の危険度を低下させる場合、本発明の化合物を動物の体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与する、好ましくは１日１回投与もしくは１日２から６回の分割投与で、または持続放出形態で与えると、一般に満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総１日用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇであり、７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整し得る。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、吸入スプレー、鼻内、経膣、経直腸、舌下または局所投与経路を含む、従来の投与経路によって投与し得る。
本発明による化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせた、前記疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下のための方法において有用である。
本発明の化合物は、１以上の他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物または前記他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制、改善または危険度の低下において使用してよく、ここで前記薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全またはより有効である。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。式Ｉの化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も包含し得る。１以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分を含有するものを包含する。上記組合せは、他の１つの活性化合物だけでなく、２以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組合せも包含する。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下において使用される他の薬剤と組み合わせて使用し得る。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。本発明の化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものを包含する。
本発明の化合物と第二有効成分の重量比は多様であり得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を別の作用物質と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、各々の場合に、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性物質を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、１つの要素の投与は、他の作用物質の投与の前、投与と同時または投与後であり得る。
本発明の別の態様は、本発明の化合物および組成物、特に式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’の化合物の診断ツールとしての使用に関する。陽電子放射同位体標識、特に１１Ｃまたは１８Ｆまたは別の陽電子放射同位体を担持する本発明の化合物は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のための適切な診断ツールである。γ線放射同位体標識、特に１２３Ｉを担持する本発明の化合物は、単一光子放射断層撮影法（ｓＰＥＣＴ）のための適切な診断ツールである。
内因性リガンドまたは薬剤によってヒトおよび動物における受容体占有率の程度を調べるＰＥＴおよびｓＰＥＣＴの能力は広く認められている。これは、薬剤による薬理学的介入の効果を評価するためのバイオマーカーとしてのＰＥＴおよびｓＰＥＣＴの使用を構成する。これらの目的のための陽電子放射性リガンド、即ち陽電子放射同位体標識を有する化合物の主題と使用は、例えばＢｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．「ＰＥＴ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｉｎ ｖｉｖｏ」，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６（２００１），ｐｐ ２６７−２７６；Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｎｅｕｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３（４）（１９９９）３８８−３９４；Ｊ．Ｈｉｅｔａｌｌａ 「Ｌｉｇａｎｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｂｙ ＰＥＴ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）３１（６）（１９９９），ｐｐ ４３８−４４３によって一般的に総説されている。
同位体標識の適切な位置は、特に、式Ｉ、特にＩ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’の化合物におけるＲａ基およびＲ３基である。ｐｅｔのための適切な標識には、１１Ｃまたは１８Ｆまたは別の陽電子放射同位体が含まれる。ｓＰＥＣＴのための適切な標識には１２３Ｉが含まれる。１１Ｃは、例えば１１Ｃ標識アルキル基の形態で、特に１１Ｃ標識メチルとして存在し得る。１８Ｆ標識は、例えばＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆなどの１８Ｆ標識フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの形態でまたは芳香族炭素に結合した１８Ｆとして、例えばＡｒに結合したＲ３基として存在し得る。１２３Ｉは、例えば芳香族炭素に結合した標識として、例えばＡｒに結合したＲ３基として存在し得る。
陽電子放射同位体標識、特に１１Ｃまたは１８Ｆまたは別の陽電子放射同位体を担持する、式Ｉの本発明の化合物、特に式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’の化合物は、ＰＥＴのための適切なリガンドツール、特に脳のＰＥＴのため、中でもヒトの脳のＰＥＴのためのＰＤＥ１０Ａリガンドツールである。γ線放射同位体標識、特に１２３Ｉを担持する、式Ｉの本発明の化合物、特に式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’の化合物は、ｓＰＥＣＴのための適切なリガンドツール、特に脳のｓＰＥＣＴのため、中でもヒトの脳のｓＰＥＣＴのためのＰＤＥ１０Ａリガンドツールである。
本発明の特に有用な化合物は、同位体標識を、例えば１１Ｃ標識アルキル化剤、特に１１ＣＨ３Ｉなどの１１ＣＨ３基を組み込むことができる試薬でのアルキル化によって、または例えば１８Ｆフッ化物アニオンでの求核置換による、１８Ｆ標識の組込みによって、合成の非常に遅い段階で化合物に組み込むことができるものである。これに関して、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’の化合物は、同位体標識Ｒａ基を、単に、Ｒａが水素である式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’およびＩ−Ｂ．ａ’の前駆体のアルキル化反応によって組み込むことができるので、特に有用である。また、炭素結合脱離基、例えば臭素、ヨウ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルオキシまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルオキシを有する式Ｉの化合物を、求核置換反応の条件下で１８Ｆフッ化物アニオンと反応させることによって１８Ｆフッ素標識を導入することも可能である。例えば、ＲａがＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１基［ここでＲ１１はＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルである。］である、例えばＲａがＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＣＨ３である、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ａ．ａ’またはＩ−Ｂ．ａ’の化合物を、求核置換反応の条件下で１８Ｆフッ化物アニオンと反応させて、ＲａがＣＨ２ＣＨ２−１８Ｆなどの１８Ｆ標識フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである化合物を生成し得る。同様に、１８Ｆ標識または１１Ｃ標識を芳香族炭素原子上の置換基として、例えばＲ３の位置に導入することが可能である。
本発明の他の有用な化合物は、同位体標識を、例えば芳香族炭素のモノハロゲン化、例えばＲ３の位置で、酸および過酸化水素の存在下に、芳香族炭素に結合しているトリ（低級アルキル）スズ基の１２３Ｉ置換によって、または［１８Ｆ］ＫＦおよびクリプトフィックス−２，２，２の存在下でＲ３基などの芳香族炭素原子に結合したニトロまたはトリメチルアンモニウム基の１８Ｆ置換によって、合成の非常に遅い段階で化合物に組み込むことができるものである。
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物および、適切な場合は、１以上の適切な賦形剤を含有する医薬組成物（即ち薬剤）に関する。
これらの賦形剤／薬剤担体は、剤形および所望の投与方法に従って選択される。
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、舌下、気管内、鼻内、局所、皮内、経膣または経直腸投与のための医薬組成物を製造するのに使用することができ、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬担体と混合して、単位剤形で動物またはヒトに投与することができる。
医薬組成物において、本発明の少なくとも１つの化合物は、一般に非毒性でありおよび／または医薬として許容される従来の賦形剤を含有する適切な用量単位製剤中に、単独でまたはさらなる活性化合物と一緒に製剤化され得る。担体または賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒質として役立つ固体、半固体または液体物質であり得る。適切な賦形剤は専門医薬モノグラフに列挙されている。加えて、製剤は、医薬として許容される担体または慣例的な補助物質、例えば流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート化剤；被覆補助剤；乳化安定剤；薄膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；分散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化または過脂肪化剤；軟膏、クリームまたはオイルのための原材料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；錠剤補助剤、例えば結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤または剤皮；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ろう；可塑剤ならびに白色鉱油を含有し得る。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されているような専門的知識に基づく。
適切な単位剤形には、経口投与用の剤形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口摂取用の液剤または懸濁剤、舌下、口腔、気管内または鼻内投与用の剤形、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈投与の剤形ならびに経直腸投与の剤形が含まれる。
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合は、主成分を医薬担体、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、二酸化ケイ素等と混合する。
錠剤は、持続的活性または遅延活性を示すためおよびあらかじめ定められた量の活性基本成分を継続的に放出するために、スクロース、セルロース誘導体もしくは別の適切な物質で被覆し得るかまたは他の方法で処理し得る。
ゼラチンカプセルの形態の調製物は、有効成分を増量剤と混合し、生じた混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに充填することによって得られる。
シロップもしくはエリキシルの形態の調製物または滴剤の形態での投与用の調製物は、好ましくはカロリーゼロである甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色剤と共に有効成分を含有し得る。
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味料または呈味改善剤と混合された有効成分を含有し得る。
経直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐剤の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌注射用溶液を使用することによって実施される。
活性基本成分はまた、適切な場合は１以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとして製剤化され得る。
一般式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬として適切な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含有し得る。
本発明は、従ってさらに、複数の活性基本成分が一緒に存在し、このうちの少なくとも１つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。
医薬組成物を製造する場合は、本発明による化合物を、場合により１以上の担体と混合するかまたは１以上の担体で希釈する。
以下の実施例は本発明のさらなる説明を意図するものである。
略語：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＥｔＡｃ 酢酸エチル
ＮＢＳ １−ブロモピロリジン−２，５−ジオン
ｈｒ 時間
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィ
ＭＳ（ＥＳＩ） 質量分析（エレクトロスプレーイオン化法）
ＬＣ／ＭＳ 結合液体クロマトグラフィ−質量分析
ｐｒｅｐ 分取ＨＰＬＣ
ＲＴ 保持時間
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型についての水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、ブロード二重項（ｄ ｂｒ．）、三重項（ｔ）、ブロード三重項（ｔ ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）および多重項（ｍ）として示される。結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）である。
エレクトロスプレーイオン化法を用いて質量スペクトルを記録した。
一般に、ＬＣ−ＭＳはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１１０ ＳＱシステムで記録した。すべての質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法の下で得た。
逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって試料を精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分の５％Ａ、０．５−８．５分の直線勾配５−１００％Ａ、８．７−１０．７分の１００％Ａ、１０．７−１１．０分の直線勾配１００−５％Ａ）。試料をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１）１．５ｍＬに注入した。以下のモジュールから成るＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムを使用した：ＡＰＩエレクトロスプレーソースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ質量分析計；２つのＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ分取ポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓイソクラティックポンプ；分取（０．３ｍｍ）フローセルを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッタ、ＩＦＣ−ＰＡＬフラクションコレクタ／オートサンプラー。質量分析計用の補給水ポンプは、０．１％ギ酸と３：１メタノール：水を１ｍＬ／分の流速で使用した。フラクション収集は、標的質量に関する抽出されたイオンクロマトグラム（ＥＩＣ）がこの方法で指定される閾値を超えたときに自動的に開始された。システムは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ（Ｒｅｖ Ｂ．１０．０３）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ａ２ＰｒｅｐおよびＬｅａｐ ＦｒａｃｔＰａｌソフトウェアを、データの書き出し用のカスタムＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎマクロと共に使用して制御した。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）は、以下の条件を適用することによって実施した：
方法の情報：移動相：Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）
勾配：５％Ｂ、０．１分、０．７分以内に９５％Ｂに上昇、９５％Ｂ、０．９分、０．０１分以内に５％Ｂにもどる。
流速：３．０ｍＬ／分
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、４．６ｍｍ×３０ｍｍ、１．８μｍ
カラム温度：４５℃
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）は、以下の条件を適用することによって実施した：
移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：５％Ｂ、０．２分、１．２分以内に９５％Ｂに上昇、９５％Ｂ、１．３５分、０．０１分以内に５％Ｂにもどる。
流速：２ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度：５０℃
Ｉ．調製実施例
前駆体１：４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
１）（１−（４−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン
４−メチルピリジン（１０．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながら−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（４０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を溶液に緩やかに添加した。生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−ブロモベンゾニトリル（２１．８４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。生じた溶液を放置して温め、２２℃で１８時間撹拌した。水を添加し、次に４８％臭化水素酸で酸性化した。溶媒を回転蒸発器で除去し、生じた酸性水溶液を２時間還流した。冷却した水溶液を、酸性水層の中和後にジエチルエーテルで数回抽出した。４−フェナシルピリジンが黄色固体（１−（４−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン（２０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、収率７２．４％））として沈殿した。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ：１．８６分。
２）（Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＭＦ（９ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン（５００ｍｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に約６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、（Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６４０ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ、収率８５％）を赤色油として得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ：１．３７分。
３）４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
ＭｅＯＨ（２６０ｍｌ）中のメチルヒドラジン（１６．５９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２３．８５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を約９０℃で約５時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。粗物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムによって精製し、４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（９．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ：１．４６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。
前駆体２：２−［２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジン
（１）３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモアセトフェノン５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン３．５９ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ４０ｍｌに添加した。混合物を８０℃に一晩加熱した。冷却後、混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、赤色液体（６ｇ）を得た。このようにして得られた生成物をエタノール５０ｍｌ中に再溶解し、ヒドラジン一水和物（３．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で２時間撹拌した後、２３℃に冷却し、氷水に注ぎ入れた。固体を溶液から沈殿させ、ろ過して、水で洗浄し、乾燥して、化合物３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３．６ｇを黄色固体として得た（収率：８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）。
（２）３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾールおよび５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール
水素化ナトリウム（０．４３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ ５０ｍｌ中の３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を１時間撹拌し、次にヨードメタン（１．２７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、無色の液体（混合物）１．０ｇを得た（収率：９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝１．６２分／２．５分。
（３）トリメチル−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］シラン
脱気したＥｔ３Ｎ ５０ｍＬ中の２−ブロモ−６−メチルピリジン（３ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．８８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．２２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をＮ２下に室温で一晩撹拌した。次に黒色溶液にＨ２Ｏ ３０ｍＬを添加し、ＥｔＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、トリメチル−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］シラン２．５ｇを褐色液体として得た（収率：７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）。
（４）２−［２−［４−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジンおよび２−［２−［４−（１−メチル−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジン
段階２で得られた３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾールと５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物、トリメチル−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］シラン（３．７６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．１１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ３０ｍＬにそれぞれ連続的に添加した。反応物を６０℃に加熱し、次にＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（４．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を懸濁液に緩やかに添加した。混合物に水を添加し、ろ過して、ＥｔＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、２−［２−［４−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジンと２−［２−［４−（１−メチル−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジンの混合物１．４ｇを得た（収率：３２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝１．７１分／２．５分。
（５）２−［２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジンおよび２−［２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジン
ＮＢＳ（３．９４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ５０ｍＬ中の段階４で得られた混合物（５．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２３℃で３０分間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ １００ｍｌに注ぎ入れた。形成した白色沈殿物をＥｔＡｃ（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、２−［２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジン２．０ｇおよび２−［２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジン２．５ｇを得た（収率：６３．５％）。
２−［２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣの方法：
主溶媒 ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含む。）
カラム ＯＪ−Ｈ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ ５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ）
試料ウェル Ｐ１：２Ｃ
カラム温度 ４０℃
ＣＯ２流速 ２．２５
共溶媒流速 ０．７５
共溶媒％ ２５
総流量 ３
前圧 １９６
背圧 １５０
圧力損失 ４６
ＰＤＡ開始波長 ２１４ｎｍ
ＰＤＡ終了波長 ３５９ｎｍ
前駆体３：２−［２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチニル］−６−メチルピリジン
上記化合物を前駆体２について述べたように調製し、粗反応生成物から単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
前駆体４：３−ブロモ−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
１）ピロリジン−２−イミンヒドロクロリド
２５０ｍＬフラスコ中で、アンモニアをエタノール（８０ｍＬ）に通気し、これを−７８℃に４５分間冷却した。このようにして得られた飽和溶液を、４−クロロブタンニトリル（６０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を含むパーオートクレーブに移して、混合物を１６時間撹拌し、１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、丸底フラスコに移して、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体を得て、これをジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、オフホワイト色固体１９．５ｇ、２３２ｍｍｏｌを４０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６ （ｄ．Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
２）２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（１２．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−イミンヒドロクロリド（１０．８ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３３．８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５０ｍＬ三つ口フラスコ中で１６時間撹拌し、８０℃に加熱した。混合物を２２℃に冷却し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水相に分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した（各々３００ｍＬ）。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を濃縮して、灰色固体、２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（７．０３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を６０％の収率で得た。
３）３−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
ＮＢＳ（８９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、内部温度を１５から２０℃に保持するために氷水浴によって冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（７４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。添加の完了後、混合物を２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、２２℃で１５分間撹拌して、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液を添加した。生じた溶液を１時間撹拌し、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で蒸発させた後、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）に通して精製し、淡黄色固体、３−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（９２４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を８７％の収率で得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ：１．６４分。（方法Ａ）
［実施例１］
４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
４ｍＬバイアル中に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および未希釈のトリエチルアミン（５１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。これに、１０％水／ＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）中に溶解した４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いで１０％水／ＴＨＦ溶液（０．９ｍＬ）中に溶解した５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３５８ｍｇ、０．３６）を添加した。これをセプタムキャップで蓋をし、排気して、窒素で３から４回パージした。これを８０℃で５時間撹拌した。５時間後、再び同じ量の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリエチルアミンおよび５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールで処理し、窒素で再パージして、８０℃で１６時間撹拌した。完了後、生成物をセライトカートリッジに通した。反応物をＬＣ／ＭＳによって検査し、乾燥した。残留物を１：１ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）によって精製し、表題化合物（８．９ｍｇ、１３％）を得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳおよびＬＣ／ＭＳによって特性づけた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，２７℃）δ ｐｐｍ ８．９７（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１９，７．７８Ｈｚ，４Ｈ）７．５７（ｄ，２Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２から１１および１３から２３の化合物を、実施例１で述べた方法と同様にして調製した。
［実施例２］
２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン
５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ ２７℃）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，３Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３］
５−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ ２７℃）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．７５−７．８４（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４］
４−（１−メチル−３−（４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，２７℃）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．６０（ｍ，４Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ）０．７９−０．８５（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５］
５−フルオロ−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，２７℃）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６］
３−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，２７℃）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７］
４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，Ｔｅｍｐ＝２７℃）δ ｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６６，７．４８Ｈｚ，４Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８］
４−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，２７℃）δ ｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，２Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９］
２−メチル−６−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，Ｔｅｍｐ＝２７℃）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０］
４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，２７℃）δ ｐｐｍ ８．４４−８．４８（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１］
４−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，Ｔｅｍｐ＝２７℃）δ ｐｐｍ ８．４４−８．４８（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，２Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２］
２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）キノリン
４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．０６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−エチニルキノリン（１３４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．１０６ｍｌ、０．７６４ｍｍｏｌを添加した。容器をアルゴンでフラッシュし、次に混合物を撹拌して、マイクロ波（１１０℃、３００Ｗ、２時間）中で加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＡｃＣＮ）によって精製し、２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）キノリン（７０ｍｇ、２９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８７．１；
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，２Ｈ）。
［実施例１３］
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−１，５−ナフチリジン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ＋］＝４１０．２０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８８．２０
［実施例１４］
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７６．１０
［実施例１５］
６−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７６．１０
［実施例１６］
４−メチル−２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０１．１０
［実施例１７］
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］チアゾール；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４３．１０
［実施例１８］
２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］キノキサリン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８８．２０
［実施例１９］
３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０１．１０
［実施例２０］
２−メトキシ−６−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３８９．１０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６７．１０
［実施例２１］
３−メトキシ−２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６７．１０
［実施例２２］
４−［１−メチル−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３６．９０
［実施例２３］
３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７７．９０
［実施例２４］
２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン
ジオキサン（２ｍｌ）中の２−（（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）−６−メチルピリジン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．２ｍｇ、７μｍｏｌ）に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍｌ）を添加した。次に混合物を１５０℃および３００Ｗのマイクロ波（ＣＥＭ装置）下で１０分間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（５％、１０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×、１０ｍｌ）。合わせた有機相を水で洗浄し（３×、３０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物油をシリカゲル（分取ＴＬＣ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １９：１）で精製し、表題化合物（４．４ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ＝７．６１−７．５０（ｍ，８Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５から３２の化合物は、前駆体２または３を使用して実施例２４と同様にして調製した。
［実施例２５］
５−［１−メチル−３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３７４．１０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２．１０
［実施例２６］
２−メチル−６−［２−［４−［２−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５１．１０
［実施例２７］
２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジンヒドロクロリド
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５４．１０
［実施例２８］
４−［１−メチル−３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２．１０
［実施例２９］
２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３７３．１０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５１．１０
［実施例３０］
２−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６８．１０
［実施例３１］
２−［２−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８０．１０
［実施例３２］
２−［２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８１．１０
ＩＩ．生物学的試験
ａ）ＰＤＥ活性の測定
組換えＰＤＥタンパク質を、ＰＤＥ活性の測定のためにインビトロ酵素反応において使用する。ＰＤＥ１０Ａ（ヒト、ラットおよびマウスＰＤＥ１０）およびＰＤＥ１、３、４および５のアイソフォームを含むこれらの組換えタンパク質を、商業的販売者であるＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＰＤＥの酵素活性は、ＨＴＲＦ技術を用いてＣｉｓＢｉｏ（ＩＢＡ）からのｃＡＭＰ測定キットによって決定した。
ＰＤＥ酵素反応を、酵素および基質を含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン）中で実施した。ＰＤＥ酵素濃度は、各々の酵素の比活性に依存して、１０ｐＭから２５０ｐＭの範囲であった。アッセイで使用した、基質である環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）濃度は、ＰＤＥ１０については２０ｎＭ および他のＰＤＥについては１００ｎＭであった。酵素アッセイにおいて様々な濃度の阻害剤をインキュベートすることによって化合物の阻害活性を決定した。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次にアッセイ緩衝液中にさらに希釈した。次に、様々な濃度の化合物をＰＤＥ酵素と混合した。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、２９℃で６０分間インキュベートした。アッセイキットからの溶解緩衝液を添加して反応を停止させた。溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰクリプテートは、ＰＤＥ加水分解反応から残ったｃＡＭＰのレベルを検出した。ＰＤＥ活性は反応物中に残ったｃＡＭＰの量と逆相関し、阻害されない対照（１００％）の活性パーセントに変換することができる。従って、阻害剤のＩＣ５０値は、阻害剤濃度をこの濃度のＰＤＥ活性に対してプロットすることによって得られる。結果を表１に示す。
Figure 2016500091
ｂ）ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
試験物質を０．５μＭの濃度で以下のようにインキュベートした：
試験物質０．５μＭを、マイクロタイタープレートにおいてｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中で種々の種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に３７℃で５分間プレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加して反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後に、５０μｌアリコートを取り出し、直ちに反応を停止させて、同じ容量のアセトニトリルで冷却する。分析時まで試料を凍結する。非分解試験物質の残存濃度をＭＳＭＳによって決定する。試験物質のシグナル／単位時間プロットの勾配から半減期（Ｔ１／２）を決定し、一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の低下から試験物質の半減期を算出することが可能である。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）は、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍｌでのミクロソームタンパク質の含量）×１０００［ｍＬ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９ ｖｏｌ ２７．Ｎ １１，１３５０−１３５９から修正）から算出する。結果を表２に示す。
Figure 2016500091

Claims (40)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2016500091
     ［式中、
    Ｙ１およびＹ２は、炭素および窒素から成る群より独立して選択される、Ｈｅｔ１中の隣接する原子であり；
    ｋは、０、１、２または３であり；
    Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒａから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有する、二価単環式５もしくは６員複素芳香族基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有する、二価縮合二環式８、９もしくは１０員複素芳香族基であり；
    Ｈｅｔ２は、
    ｉ．Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、飽和または部分不飽和の５から１０員単環式基または複素二環式基、
    ｉｉ．Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、単環式５または６員ヘタリール、
    ｉｉｉ．Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有する、二環式８、９または１０員ヘタリール、
    ｉｖ．Ｈｅｔ２が１、２または３個のＲ１基を担持していてもよい場合、フェニル
    から成る群より選択され；
    Ｃｙｃは、
    ｉ．置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒ２を担持していてもよい、１または２個の窒素原子および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する単環式５または６員ヘタリール、
    ｉｉ．置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒ２を担持していてもよい、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により１、２または３個の窒素原子を環員として有する縮合８、９または１０員二環式ヘタリール、
    ｉｉｉ．１または２個の窒素原子および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する単環式ヘタリール基を担持し、単環式ヘタリールに加えて、１、２または３個の同じまたは異なる置換基Ｒ２ａを担持していてもよい、フェニル、ならびに
    ｉｖ．Ｃ５−Ｃ８−シクロアルキルまたは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有し、および１、２もしくは３個の同じもしくは異なる置換基Ｒ２ｂを担持していてもよい、飽和もしくは部分不飽和の５から１０員複素単環式基もしくは複素二環式基
    から選択され、
    Ａｒは、フェニレンまたは１、２もしくは３個の窒素原子を環員として有する二価６員ヘタリールであり、ここでフェニレンおよび二価６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒ３を担持し、
    Ｒは、Ｈｅｔ１の炭素原子に結合しており、ならびにハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
    Ｒａは、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
    ２個のＲ基またはＲａ基と一緒になったＲ基は、隣接する環原子に結合している場合、線状Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイルを形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ２部分は、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ’によって置換されていてもよく、ならびにここでアルカンジイルは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１もしくは２個の基を担持していてもよく；
    Ｒ１は、Ｈｅｔ２の炭素原子に結合しており、ならびにハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
    Ｒ１ａは、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ２５−ＳＯ２−Ｒ２２、フェニル、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＲ２２、トリメチルシリルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択され、ここで最後の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されているか、または
    隣接する環原子に結合している２個のＲ２基は、線状Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイルを形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ２部分は、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ’によって置換されていてもよく、ならびにここでアルカンジイルは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１もしくは２個の基を担持していてもよく；
    Ｒ２ａは、Ｒ２について与えられる意味の１つを有するかまたは１個のＲ２ａ基は、１もしくは２個の窒素原子および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する５もしくは６員ヘタリールであってもよく、ここでヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の基を担持していてもよく；
    Ｒ２ｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ２５−ＳＯ２−Ｒ２２、フェニル、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＲ２２およびトリメチルシリルから成る群より選択されるか、または
    隣接する環原子に結合している２個のＲ２ａ基は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ’から成る群より選択される１個の環員および場合により１または２個のさらなるＮ原子を環員として有する、縮合ベンゼン環または縮合５もしくは６員複素芳香族環を形成してもよく、ここで縮合ベンゼン環または複素芳香族環は、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を担持していてもよく；
    Ｒ３は、互いに独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ３１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ３１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後の２個の基におけるシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されており；
    Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルであってもよく；
    Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択されるか；または
    Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群から選択される基を環員として含む１、２もしくは３個のさらなる異なるもしくは同じ複数のヘテロ原子もしくは１個のヘテロ原子を有していてもよく、ならびにＣ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素から選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基を担持していてもよい、３から７員の窒素複素環を形成し；
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ１１、Ｒ１２について与えられる意味の１つを有し；
    Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３３およびＲ３４は、Ｒ１３、Ｒ１４について与えられる意味の１つを有し；
    Ｒ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され；ならびに
    Ｒ’は、水素、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
    の化合物、ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
  2. Ｈｅｔ１中のＹ１およびＹ２の両方が炭素原子である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｈｅｔ１が、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒａから選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を環員として有し、ならびに０、１または２個のさらなる窒素原子を環員として有する、二価単環式５員複素芳香族基である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｈｅｔ１が、１−（Ｒａ）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジイル、１−（Ｒａ）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジイル、１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、１−（Ｒａ）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイル、イソオキサゾール−４，５−ジイル、イソオキサゾール−３，４−ジイル、１−（Ｒａ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジイル、１Ｈ−オキサゾール−４，５−ジイル、１Ｈ−イミダゾール−１，２−ジイル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイルおよび１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイルから成る群より選択され、ならびにここでｋが０または１である、請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｉにおけるｋが０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式Ｉにおいて、式Ｈｅｔ１／２：
    Figure 2016500091
     の部分が、以下のＨｅｔ１／２ａからＨｅｔ１／２ｑまでの基：
    Figure 2016500091
    Figure 2016500091
    Figure 2016500091
    ［式中、Ｒａは請求項１で定義されたとおりであり、およびＲｂは水素であるかまたはＲについて与えられる意味の１つを有する。］
    から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｈｅｔ１／２がＨｅｔ１／２ａ基である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｈｅｔ１／２ａからＨｅｔ１／２ｑまでの基におけるＲｂが水素である、請求項６または７に記載の化合物。
  9. Ａｒが、以下の式：
    Figure 2016500091
     ［式中、
    Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒｘ１であり；
    Ｘ２は、ＮまたはＣ−Ｒｘ２であり；
    Ｘ３は、ＮまたはＣ−Ｒｘ３であり；
    Ｘ４は、ＮまたはＣ−Ｒｘ４であり；
    ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１または２個はＮであり；
    ならびにここでＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４は、互いに独立して、水素であるかまたはＲ３について与えられる意味の１つを有する。］
    の基である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｘ１がＣ−Ｒｘ１であり、Ｘ２がＣ−Ｒｘ２であり、Ｘ３がＣ−Ｒｘ３であり、およびＸ４がＣ−Ｒｘ４であり、ここでＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４が、互いに独立して、水素であるかまたはＲ３について与えられる意味の１つを有し、ならびにここで、特にＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４の少なくとも３つが水素であり、ならびにＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４の多くても１つがＲ３基である、請求項９に記載の化合物。
  11. 各々のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨである、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. 式Ｉ−Ａ：
    Figure 2016500091
     ［式中、Ｃｙｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｈｅｔ２およびＲａは、請求項１から１１のいずれか一項で定義されたとおりである。］
    である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
  13. 式Ｉ−Ａ．ａ：
    Figure 2016500091
     ［式中、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ２およびＲａは、請求項１から１２のいずれか一項で定義されたとおりである。］
    である、請求項１に記載の化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
  14. Ｒａが、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｈｅｔ２が、フェニルまたは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに場合によりＯ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ１ａから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を環員として有する、５もしくは６員単環式ヘタリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールが、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２もしくは３個のＲ１基を担持する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｈｅｔ２が、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから成る群より選択され、ここで前記の基が、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲ１基を担持していてもよく、ならびにここでＲ１が、特にフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｈｅｔ２が４−ピリジルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式Ｉ−Ａ．ａ’：
    Figure 2016500091
     ［式中、ＣｙｃおよびＲａは、請求項１から１７のいずれか一項で定義されたとおりである。］
    である、請求項１に記載の化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
  19. Ｃｙｃが、１または２個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５または６員単環式ヘタリール、ベンゾフリル、ならびに１または２個の窒素原子を環員として有し、および場合によりＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで単環式ヘタリール、ベンゾフリルおよび二環式ヘタリールが、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ２を担持していてもよい、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｃｙｃが、三重結合に結合している炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｃｙｃが、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルから成る群より選択され、ここで前記の基が、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、場合により１、２もしくは３個のメチル基によって置換されたシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから選択される１、２または３個の基を担持していてもよい、請求項１８に記載の化合物。
  22. ４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
    ２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
    ５−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
    ４−（１−メチル−３−（４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
    ５−フルオロ−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
    ３−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
    ４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
    ４−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
    ２−メチル−６−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）ピリジン、
    ４−（１−メチル−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
    ４−（３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、
    ２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチニル）キノリン、
    ２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−１，５−ナフチリジン、
    ２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ６−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ４−メチル−２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］キノリン、
    ２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］チアゾール、
    ２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］キノキサリン、
    ３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、
    ２−メトキシ−６−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
    ３−メトキシ−２−［２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
    ４−［１−メチル−３−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン、
    ３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、
    ５−［１−メチル−３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリミジン、
    ２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
    ２−メチル−６−［２−［４−［２−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
    ２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
    ４−［１−メチル−３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリダジン、
    ２−メチル−６−［２−［４−［１−メチル−４−（３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］ピリジン、
    ２−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン、
    ２−［２−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン、
    ２−［２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］エチニル］−６−メチル−ピリジン、
    ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  23. 治療における使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 請求項１から２２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの賦形剤を含有する医薬組成物。
  25. ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 哺乳動物におけるＣＮＳ障害を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 哺乳動物における統合失調症を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 哺乳動物における統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 哺乳動物における双極性障害を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 哺乳動物におけるうつ病を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 哺乳動物におけるアルツハイマー病に関連する認知機能障害を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 哺乳動物における食事性肥満を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 哺乳動物におけるハンチントン病を治療するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 哺乳動物における不安を治療するための、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
  35. ホスホジエステラーゼ１０型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療するための方法であって、請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、これを必要とする被験体に投与することを含む方法。
  36. 同位体標識を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ３基またはＲａ基が同位体標識を含む、請求項１２、１３または１８に記載の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ．ａまたはＩ−Ａ．ａ’の化合物である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 同位体標識が、陽電子放射同位体標識、特に１１Ｃ標識および１８Ｆ標識、ならびにγ線放射同位体、特に１２３Ｉから選択される、請求項３６または３７に記載の化合物。
  39. 陽電子放射断層撮影法または単一光子放射断層撮影法における、請求項３８に記載の化合物の使用。
  40. 脳の陽電子放射断層撮影法または単一光子放射断層撮影法におけるＰＤＥ１０Ａリガンドとしての、請求項３８に記載の化合物の使用。
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