RU2015125306A - Новые соединения ингибиторы фосфодиэстеразы типа 10а - Google Patents

Новые соединения ингибиторы фосфодиэстеразы типа 10а Download PDF

Info

Publication number
RU2015125306A
RU2015125306A RU2015125306A RU2015125306A RU2015125306A RU 2015125306 A RU2015125306 A RU 2015125306A RU 2015125306 A RU2015125306 A RU 2015125306A RU 2015125306 A RU2015125306 A RU 2015125306A RU 2015125306 A RU2015125306 A RU 2015125306A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
methyl
phenyl
pyrazol
ethynyl
Prior art date
Application number
RU2015125306A
Other languages
English (en)
Inventor
Эрве ЖЕНЕСТ
Шон ТЕРНЕР
Михаэль ОКСЕ
Карла ДРЕШЕР
Лоренс А. БЛЭК
Катя ЯНТОС
Кларисса ДЖЕЙКОБ
Original Assignee
Эббви Инк.
Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Инк., Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Эббви Инк.
Publication of RU2015125306A publication Critical patent/RU2015125306A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (136)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
где Y1 и Y2 являются соседними атомами в Het1, которые независимо выбраны из группы, состоящей из углерода и азота;
k обозначает 0, 1, 2 или 3;
Het1 представляет собой бивалентный моноциклический 5- или 6-членный гетероароматический радикал, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных группы, выбранных из O, S, N и N-Ra, в качестве членов кольца, или бивалентный конденсированный бициклический 8-, 9- или 10-членный гетероароматический радикал, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомных группы, выбранных из O, S, N и N-Ra, в качестве членов кольца;
Het2 выбран из группы, состоящей из
i. насыщенного или частично ненасыщенного 5-10-членного моно- или гетеробициклического радикала, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных группы, выбранных из O, S, S=O, S(=O)2, N и N-R1a, в качестве членов кольца,
ii. моноциклического 5- или 6-членного гетарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных группы, выбранных из O, S, N и N-R1a, в качестве членов кольца,
iii. бициклического 8-, 9- или 10-членного гетарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных группы, выбранных из O, S, N и N-R1a, в качестве членов кольца,
iv. фенила,
где Het2 может содержать 1, 2 или 3 радикала R1;
Cyc выбран из
i. моноциклического 5- или 6-членного гетарила, имеющего 1
или 2 атома азота и необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и N, в качестве членов кольца, которое является незамещенным или может содержать 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных заместителей R2,
ii. конденсированного 8-, 9- или 10-членного бициклического гетарила, имеющего один гетероатом, выбранный из O, S и N, и необязательно 1, 2 или 3 атома азота в качестве членов кольца, где конденсированный бициклический гетарил является незамещенным или может содержать 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных заместителей R2,
iii. фенила, который содержит моноциклический гетарильный радикал, имеющий 1 или 2 атома азота и необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и N, в качестве членов кольца, который помимо моноциклического гетарила может содержать 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителей R2a, и
iv. C5-C8-циклоалкила или насыщенного или частично ненасыщенного 5-10-членного гетеромоноциклического или гетеробициклического радикала, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных группы, выбранных из O, S, S=O, S(=O)2, N и N-R1a, в качестве членов кольца, и который может содержать 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителя R2b;
Ar фенилен или бивалентный 6-членный гетарил, имеющий 1, 2 или 3 атома азота в качестве членов кольца, где фенилен и бивалентный 6-членный гетарил являются незамещенными или несут 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных заместителей R3,
R присоединен к атому углерода Het1 и выбран из группы, состоящей из галогена, CN, NR13R14, C(O)NR13R14, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, триметилсилила, C1-C6-алкилсульфанила, C1-C6-алкилсульфонила, фторированного C1-C6-алкилсульфанила, фторированного C1-C6-алкилсульфонила, C1-C4-алкил-OR11, C1-C4-алкил-SR12, C1-C4-алкил-NR13R14, C1-C6-алкокси, OC1-C4-алкил-OR11, OC1-C4-алкил-SR12, OC1-C4-алкил-NR13R14, C2-C6-алкенилокси, C1-C6-фторалкила, C1-C6-фторалкокси, C3-C6-циклоалкила и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, где циклоалкильная группа в последних двух указанных радикалах является незамещенной, частично или полностью фторированной или замещенной 1, 2 или 3 метильными группами;
Ra выбран из группы, состоящей из водорода, C(O)NR13R14, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, триметилсилила, C1-C4-алкил-OR11, C1-C4-алкил-SR12, C1-C4-алкил-NR13R14, C1-C6-фторалкила, C1-C6-фторалкокси, C3-C6-циклоалкила и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, где циклоалкильная группа в последних двух указанных радикалах является незамещенной, частично или полностью фторированной или замещенной 1, 2 или 3 метильными группами;
два радикала R или радикал R вместе с радикалом Ra, если присоединены к соседним кольцевым атомам, также могут образовывать линейный C3-C5-алкандиил, где 1 или 2 группы CH2 могут быть заменены на C=O, O, S, S(=O), S(=O)2 или NR', и где алкандиил является незамещенным или может содержать 1 или 2 радикала, выбранные из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-фторалкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-фторалкокси;
R1 присоединен к атому углерода Het2 и выбран из группы, состоящей из галогена, CN, NR13R14, C(O)NR13R14, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, триметилсилила, C1-C6-алкилсульфанила, C1-C6-алкилсульфонила, фторированного C1-C6-алкилсульфанила, фторированного C1-C6-алкилсульфонила, C1-C4-алкил-OR11, C1-C4-алкил-SR12, C1-C4-алкил-NR13R14, C1-C6-алкокси, OC1-C4-алкил-OR11, OC1-C4-алкил-SR12, OC1-C4-алкил-NR13R14, C2-C6-алкенилокси, C1-C6-фторалкила, C1-C6-фторалкокси, C3-C6-циклоалкила и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, где циклоалкильная группа в последних двух указанных радикалах является незамещенной, частично или полностью фторированной или замещенной 1, 2 или 3 метильными группами;
R1a выбран из группы, состоящей из водорода, C(O)NR13R14, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, триметилсилила, C1-C4-алкил-OR11, C1-C4-алкил-SR12, C1-C4-алкил-NR13R14, C1-C6-фторалкила, C1-C6-фторалкокси, C3-C6-циклоалкила и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, где циклоалкильная группа в последних двух указанных радикалах является незамещенной, частично или полностью фторированной или замещенной 1, 2 или 3 метильными группами;
R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-фторалкила, C1-C4-фторалкокси, C1-C4-алкокси-C1-
C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, OH, гидрокси-C1-C4-алкила, O-C3-C6-циклоалкила, бензилокси, C(O)O-(C1-C4-алкил), O-(C1-C4-алкил)-CO2H, NR23R24, C(O)NR23R24, C1-C4-алкил-NR23R24, -NR25-C(O)-NR23R24, NR25-C(O)O-(C1-C4-алкил), -NR25-SO2-R22, фенил, CN, -SF5, -OSF5, -SO2R22, -SR22, триметилсилила и C3-C6-циклоалкила, где циклоалкильная группа в последнем радикале является незамещенной, частично или полностью фторированной или замещенной 1, 2 или 3 метильными группами, или
два радикала R2, которые связаны с соседними кольцевыми атомам, могут также образовывать линейный C3-C5-алкандиил, где 1 или 2 группы CH2 могут быть заменены на C=O, O, S, S(=O), S(=O)2 или NR', и где алкандиил является незамещенным или может содержать 1 или 2 радикала, выбранные из галогена, C1-C4-алкил, C1-C4-фторалкил, C1-C4-алкокси и C1-C4-фторалкокси;
R2a имеет одно из значений, указанных для R2, или один радикал R2a также может представлять собой 5- или 6-членный гетарил, имеющий 1 или 2 атома азота и необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и N, в качестве членов кольца, где гетарил является незамещенным или может содержать 1, 2 или 3 радикала, выбранные из галогена, OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галогеналкокси;
R2b выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-фторалкила, C1-C4-фторалкокси, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, OH, гидрокси-C1-C4-алкила, O-C3-C6-циклоалкила, бензилокси, C(O)O-(C1-C4-алкил), O-(C1-C4-алкил)-CO2H, NR23R24, C(O)NR23R24, C1-C4-алкил-NR23R24, -NR25-C(O)-NR23R24, NR25-C(O)O-(C1-C4-алкил), -NR25-SO2-R22, фенил, CN, -SF5, -OSF5, -SO2R22, -SR22 и триметилсилила, или
два радикала R2a, которые присоединены к соседним кольцевым атомам, могут также образовывать конденсированное бензольное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, имеющее 1 член кольца, выбранный из группы, состоящей из O, S, N или NR', и необязательно 1 или 2 дополнительных N-атома в качестве членов кольца, где конденсированное бензольное или гетероароматическое кольцо является незамещенным или может
содержать 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранные из галогена, OH, C1-C4-алкила, C1-C4-фторалкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-фторалкокси;
R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, CN, NR33R34, C(O)NR33R34, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, триметилсилила, C1-C6-алкилсульфанила, C1-C6-алкилсульфонила, фторированного C1-C6-алкилсульфанила, фторированного C1-C6-алкилсульфонила, C1-C4-алкил-OR31, C1-C4-алкил-SR32, C1-C4-алкил-NR33R34, C1-C6-алкокси, OC1-C4-алкил-OR31, OC1-C4-алкил-SR32, OC1-C4-алкил-NR33R34, C2-C6-алкенилокси, C1-C6-фторалкила, C1-C6-фторалкокси, C3-C6-циклоалкила и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, где циклоалкильная группа в последних двух указанных радикалах является незамещенной, частично или полностью фторированной или замещенной 1, 2 или 3 метильными группами;
R11, R12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-фторалкила, C3-C6-циклоалкила и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, где R11 также могут представлять собой C1-C4-алкилсульфонил и C1-C4-фторалкилсульфонил;
R13, R14 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-фторалкила, C3-C6-циклоалкила и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкила, или R13 и R14 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл, который может иметь 1, 2 или 3 дополнительных различных или одинаковых гетероатомов или гетероатомов, содержащих группы, выбранные из группы, включающей O, N, S, SO и SO2 в качестве членов кольца, и который может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила и фтора;
R21, R22, R31 и R32 имеют одно из значений, указанных для R11, R12;
R23, R24, R33 и R34 имеют одно из значений, указанных для R13, R14;
R25 выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C1-C4-фторалкил, C3-C6-циклоалкил и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкил; и
R' представляет собой водород, C1-C4-алкил, C1-C4-фторалкил,
C3-C6-циклоалкил и C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкил.
и их N-оксиды, пролекарства, таутомеры и гидраты, и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где оба, Y1 и Y2, в Het1 представляют собой атомы углерода.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Het1 представляет собой бивалентный моноциклический 5-членный гетероароматический радикал, содержащий 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из O, S и N-Ra в качестве члена кольца, и 0, 1 или 2 дополнительных атома азота в качестве членов кольца.
4. Соединение по п. 3, где Het1 выбран из группы, состоящей из 1-(Ra)-1H-пиразол-3,4-диила, 1-(Ra)-1H-пиразол-4,5-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, 1-(Ra)-1H-имидазол-4,5-диила, изоксазол-4,5-диила, изоксазол-3,4-диила, 1-(Ra)-1H-1,2,3-триазол-4,5-диила, 1H-оксазол-4,5-диила, 1H-имидазол-1,2-диила, 1H-имидазол-1,5-диила и 1H-1,3,4-триазол-1,2-диила, и где k обозначает 0 или 1.
5. Соединение по п. 1, где k в формуле I обозначает 0.
6. Соединение по п. 1, где в формуле I группа формулы Het1/2
Figure 00000002
выбрана из следующих радикалов от Het1/2a до Het1/2q:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где Ra имеет значения, указанные в п. 1, и где Rb представляет собой водород или имеет одно из значений, указанных для R.
7. Соединение по п. 6, где Het1/2 представляет собой радикал Het1/2a.
8. Соединение по любому одному из пп. 6 или 7, где Rb в радикалах от Het1/2a до Het1/2q представляет собой водород.
9. Соединение по п. 1, где Ar представляет собой радикал следующей формулы
Figure 00000006
X1 представляет собой N или C-Rx1;
X2 представляет собой N или C-Rx2;
X3 представляет собой N или C-Rx3;
X4 представляет собой N или C-Rx4;
при условии, что 0, 1 или 2 из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N;
и где Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 независимо друг от друга представляют собой водород или имеют одно из значений, указанных для R3.
10. Соединение по п. 9, где X1 представляет собой C-Rx1, X2 представляет собой C-Rx2, X3 представляет собой C-Rx3, и X4 представляет собой C-Rx4, где Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 независимо друг от друга представляют собой водород или имеют одно из значений, указанных для R3, и где, в частности, по меньшей мере 3 из Rx1, Rx2, Rx3 и Rx4 представляют собой водород, и самое большее один из
Rx1, Rx2, Rx3 и Rx4 представляют собой радикал R3.
11. Соединение по любому одному из пп. 9 или 10, где каждый X1, X2, X3 и X4 представляет собой CH.
12. Соединение по п. 1, которое представлено формулой I-A
Figure 00000007
его N-оксиды, пролекарства, таутомеры и гидраты и их фармацевтически приемлемые соли,
где Cyc, X1, X2, X3, X4, Het2 и Ra имеют значения, определенные в любом из предшествующих пунктов.
13. Соединение по п. 1, которое представлено формулой I-A.a
Figure 00000008
его N-оксиды, пролекарства, таутомеры и гидраты и их фармацевтически приемлемые соли,
где Cyc, Het2 и Ra имеют значения, определенные в любом из предшествующих пунктов.
14. Соединение по п. 1, где Ra, если имеется, выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила и C1-C4-фторалкила.
15. Соединение по п. 1, где Het2 представляет собой фенил или 5- или 6-членный моноциклический гетарил, который содержит один гетероатом, выбранный из O, S и N, в качестве члена кольца и необязательно один или два дополнительных гетероатома или гетероатомных группы, выбранных из O, S, N и N-R1a, в качестве членов кольца, где фенил и 5- или 6-членный гетарил являются незамещенными или содержат независимо друг от друга 1, 2 или 3 радикала R1.
16. Соединение по п. 1, где Het2 выбран из группы, состоящей из фенила, оксазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, пиридила, пиримидинила и пиридазинила, где вышеуказанные радикалы являются незамещенными или могут содержать 1, 2 или 3 радикала R1, и где R1, в частности, выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, метила, дифторметила, трифторметила, метокси, дифторметокси, трифторметокси и NH2.
17. Соединение по п. 1, где Het2 представляет собой 4-пиридил.
18. Соединение по п. 1, которое представлено формулой I-A.a'
Figure 00000009
его N-оксиды, пролекарства, таутомеры и гидраты и их фармацевтически приемлемые соли,
где Cyc и Ra имеют значения, определенные в любом из предшествующих пунктов.
19. Соединение по п. 1, где Cyc выбран из группы, состоящей из C-присоединенного 5- или 6-членного моноциклического гетарила, который имеет 1 или 2 атома азота в качестве членов кольца, бензофурила и C-присоединенного 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетарила, который имеет 1 или 2 атома азота в качестве членов кольца и необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и N, в качестве члена кольца;
где моноциклический гетарил, бензофурил и бициклический гетарил могут быть незамещенными или могут содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя R2.
20. Соединение по п. 17, где Cyc содержит по меньшей мере один имино-азот в качестве члена кольца, который расположен в положении, соседнем с атомом углерода, который присоединен к тройной связи.
21. Соединение по п. 18, где Cyc выбран из группы, состоящей из 2-пиридила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 2-пиразинила, 3-пиридазинила, 2-имидазолила, 4-имидазолила, 3-пиразолила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 2-хинолинила, 3-изохинолинила, 2-хиназолинила, 2-хиноксалинила, 1,5-нафтиридин-2-ила, 1,8-нафтиридин-2-ила, бензотиазол-1-ила, бензоксазол-1-ила, бензимидазол-2-ила, 1-метилбензимидазол-2-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ила, пирроло[2,3-b]пиридин-6-ила, тиено[3,2-b]пиридин-5-ила, имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил и 1,2,4-триазолo[1,5-a]пиридин-2-ила, где вышеуказанные радикалы могут содержать 1, 2 или 3 радикала, выбранных из фтора, хлора, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, циклопропила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 метильными группами, и фторированного циклопропила.
22. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из
4-(1-метил-3-(4-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)этинил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиридина,
2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)этинил)пиридина,
5-метил-2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)этинил)пиридина,
4-(1-метил-3-(4-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)этинил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиридина,
5-фтор-2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)этинил)пиридина,
3-метил-2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)этинил)пиридина,
4-(1-метил-3-(4-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)этинил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиридина,
4-метил-2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)этинил)пиридина,
2-метил-6-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)этинил)пиридина,
4-(1-метил-3-(4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)этинил)фенил)-1H-
пиразол-4-ил)пиридина,
4-(3-(4-((1H-пиразол-4-ил)этинил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридина,
2-((4-(1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)этинил)хинолина,
2-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]-1,5-нафтиридина,
2-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]имидазо[1,2-a]пиридина,
6-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридина,
4-метил-2-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]хинолина,
2-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]тиазола,
2-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]хиноксалина,
3-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазола,
2-метокси-6-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]пиридина,
3-метокси-2-[2-[4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]пиридина,
4-[1-метил-3-[4-(2-фенилэтинил)фенил]пиразол-4-ил]пиридина,
3-[4-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]фенил]-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазола,
5-[1-метил-3-[4-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]фенил]пиразол-4-ил]пиримидина,
2-метил-6-[2-[4-[1-метил-4-(1H-пиразол-4-ил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]пиридина,
2-метил-6-[2-[4-[2-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]пиридина,
2-метил-6-[2-[4-[1-метил-4-(2-метилпиразол-3-ил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]пиридина,
4-[1-метил-3-[4-[2-(6-метил-2-пиридил)этинил]фенил]пиразол-4-ил]пиридазина,
2-метил-6-[2-[4-[1-метил-4-(3-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]пиридина,
2-[2-[4-[4-(4-фторфенил)-1-метилпиразол-3-ил]фенил]этинил]-6-метилпиридина,
2-[2-[4-[4-(4-метоксифенил)-1-метилпиразол-3-ил]фенил]этинил]-6-метилпиридина,
2-[2-[2-метокси-4-[1-метил-4-(4-пиридил)пиразол-3-ил]фенил]этинил]-6-метилпиридина,
и его N-оксиды, пролекарства, таутомеры и гидраты и их фармацевтически приемлемые соли.
23. Соединение по п. 1 для применения в терапии.
24. Соединение по п. 1 для лечения медицинского расстройства, выбранного из неврологических и психиатрических расстройств, которые можно лечить путем ингибирования фосфодиэстеразы типа 10A.
25. Соединение по п. 1 для лечения CNS расстройств у млекопитающих.
26. Соединение по п. 1 для лечения шизофрении у млекопитающих.
27. Соединение по п. 1 для лечения когнитивного расстройства, связанного с шизофренией, у млекопитающих.
28. Соединение по п. 1 для лечения биполярных расстройств у млекопитающих.
29. Соединение по п. 1 для лечения депрессии у млекопитающих.
30. Соединение по п. 1 для лечения когнитивного расстройства, связанного с болезнью Альцгеймера, у млекопитающих.
31. Соединение по п. 1 для лечения спровоцированного диетой ожирения у млекопитающих.
32. Соединение по п. 1 для лечения болезни Хантингтона у млекопитающих.
33. Соединение по п. 1 для лечения тревоги у млекопитающих.
34. Соединение по п. 1, которое содержит изотопную метку.
35. Соединение по п. 34, которое представляет собой соединение формул I-A, I-A.a или I-A.a', как описано в пп. 12, 13 или 18, где радикал R3 или радикал Ra содержит изотопную метку.
36. Соединение по любому из пп. 34 или 35, где изотопная метка выбрана из позитрон-излучающей изотопной метки, в частности из 11C-меченого и 18F-меченого, и излучающего гамма-лучи изотопа, в частности 123I.
37. Фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение, как заявлено в любом из пп. 1-22, и по меньшей мере один эксципиент.
38. Способ лечения медицинского расстройства, выбранного из неврологических и психиатрических расстройств, которые можно лечить путем ингибирования фосфодиэстеразы типа 10A, где указанный способ включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-22 субъекту, нуждающемуся в этом.
39. Применение соединения по п. 38 в позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
40. Применение соединения по п. 38 в качестве лиганда PDE10A в позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии мозга.
RU2015125306A 2012-11-26 2013-11-25 Новые соединения ингибиторы фосфодиэстеразы типа 10а RU2015125306A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261729877P 2012-11-26 2012-11-26
US61/729,877 2012-11-26
PCT/EP2013/074532 WO2014079995A2 (en) 2012-11-26 2013-11-25 Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015125306A true RU2015125306A (ru) 2017-01-10

Family

ID=49681010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015125306A RU2015125306A (ru) 2012-11-26 2013-11-25 Новые соединения ингибиторы фосфодиэстеразы типа 10а

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9790203B2 (ru)
EP (1) EP2922842B1 (ru)
JP (1) JP2016500091A (ru)
KR (1) KR20150088873A (ru)
CN (1) CN104995183B (ru)
AU (1) AU2013349671B2 (ru)
BR (1) BR112015012156A2 (ru)
CA (1) CA2891995A1 (ru)
ES (1) ES2639956T3 (ru)
HK (1) HK1211581A1 (ru)
IL (1) IL238739A0 (ru)
MX (1) MX2015006539A (ru)
RU (1) RU2015125306A (ru)
SG (1) SG11201504115XA (ru)
TW (1) TW201422604A (ru)
WO (1) WO2014079995A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11427595B2 (en) 2018-10-22 2022-08-30 Trustees Of Boston University Compositions and methods for inhibiting viral infection
GB202002926D0 (en) 2020-02-28 2020-04-15 Benevolentai Tech Limited Compositions and uses thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2180253A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Atsushi Akahane Pyrazolopyridine adenosine antagonists
ES2200787T3 (es) * 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
US20030166476A1 (en) 2002-01-31 2003-09-04 Winemiller Mark D. Lubricating oil compositions with improved friction properties
US20070032404A1 (en) 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
MXPA06014236A (es) 2004-06-07 2007-02-14 Pfizer Prod Inc Inhibicion de la fosfodiesterasa 10 como tratamiento para las afecciones relacionadas con el sindrome metabolico y con la obesidad.
WO2006028957A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-substituted 4, 6-dialkoxy-cinnoline derivatives as phospodiesterase 10 inhibitors for the treatment of psychiatric or neurological syndroms
DK1841757T3 (da) 2005-01-07 2010-09-13 Pfizer Prod Inc Heteroaromatiske quinolin-forbindelser og deres anvendelse som PDE10-hæmmere
CA2619462A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Amgen, Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
WO2007082546A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 H. Lundbeck A/S Use of tofisopam as a pde10a inhibitor
JP2009524637A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 ファイザー・プロダクツ・インク アミノフタラジン誘導体化合物
JP2009527562A (ja) 2006-02-21 2009-07-30 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
AU2007217750A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2009527542A (ja) 2006-02-23 2009-07-30 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害薬としての置換キナゾリン
CA2643044A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20070265258A1 (en) 2006-03-06 2007-11-15 Ruiping Liu Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2644850A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200817400A (en) 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
WO2008001182A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Pfizer Products Inc. Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
WO2008006372A1 (en) 2006-07-10 2008-01-17 H. Lundbeck A/S (3-aryl-piperazin-1-yl), (2-aryl-morpholin-4-yl) and (2-aryl- thiomorpholin-4-yl) derivatives of 6,7-dialkoxyquinazoline, 6,7- dialkoxyphtalazine and 6,7-dialkoxyisoquinoline
WO2008020302A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
WO2009025823A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090062291A1 (en) 2007-08-22 2009-03-05 Essa Hu Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090054434A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Amgen Inc. Isoquinolone derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200918519A (en) 2007-09-19 2009-05-01 Lundbeck & Co As H Cyanoisoquinoline
US20090143392A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Methods of Treating Obesity and Metabolic Disorders
US20090143361A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10
AU2008329072A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-A) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
CA2706866A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Biotie Therapies Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
JP2010070514A (ja) * 2008-09-19 2010-04-02 Toray Ind Inc ピラゾール誘導体及びその医薬用途
US20100120763A1 (en) 2008-11-07 2010-05-13 Wyeth Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2011008597A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Schering Corporation Dihydroimidazoisoquinoline derivatives useful as pde10 inhibitors
AU2010311493B2 (en) 2009-10-30 2014-06-05 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled PDE10 ligands
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
KR101199229B1 (ko) * 2010-06-18 2012-11-08 주식회사 알파켐 플루오란센 유도체 및 이를 이용한 유기전계발광소자
AU2011328598B2 (en) 2010-11-10 2016-04-21 H. Lundbeck A/S Radiolabelled phenylimidazole-based ligands
US8691821B2 (en) 2010-11-11 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolidinones as modulators of mGluR5
US20120214842A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Exonhit Therapeutics Sa Methods for treating diseases of the retina
CN103159738B (zh) * 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104995183A (zh) 2015-10-21
CA2891995A1 (en) 2014-05-30
US20140148461A1 (en) 2014-05-29
WO2014079995A2 (en) 2014-05-30
BR112015012156A2 (pt) 2017-07-11
WO2014079995A3 (en) 2014-07-17
AU2013349671A1 (en) 2015-05-21
HK1211581A1 (en) 2016-05-27
TW201422604A (zh) 2014-06-16
IL238739A0 (en) 2015-06-30
JP2016500091A (ja) 2016-01-07
EP2922842A2 (en) 2015-09-30
US20180030033A1 (en) 2018-02-01
CN104995183B (zh) 2018-04-06
SG11201504115XA (en) 2015-07-30
ES2639956T3 (es) 2017-10-30
AU2013349671B2 (en) 2018-03-29
MX2015006539A (es) 2015-10-30
EP2922842B1 (en) 2017-06-14
US9790203B2 (en) 2017-10-17
KR20150088873A (ko) 2015-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2017528519A5 (ru)
JP6373978B2 (ja) イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
CN111032656B (zh) 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
JP2018118992A5 (ru)
CA2592986C (en) Heteroaromatic quinoline compounds
JP2014528446A5 (ru)
JP2013523884A5 (ru)
AU2012299080B2 (en) Pyrimidine PDE10 inhibitors
HRP20160539T1 (hr) Antagonisti trpv4
EA018721B1 (ru) Модуляторы сигнального пути hedgehog
JP2013522214A5 (ru)
HRP20160744T2 (hr) Heterocikličke tvari i njihova uporaba kao modulatora receptora tirozin kinaza tipa iii
JP2013527173A5 (ru)
RU2016123449A (ru) Октагидро конденсированные азадекалиновые модуляторы глюкокортикоидного рецептора
HRP20200440T1 (hr) 1h-pirazolo[4,3-b]piridini kao pde1 inhibitori
EA028626B1 (ru) БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
EA028816B1 (ru) Модуляторы р2х7
RU2014139601A (ru) Ингибиторы серин/треониновых киназ
HRP20211957T1 (hr) Analozi 1,4-disupstituiranog piridazina i postupci za liječenje stanja povezanih s nedostatkom smn
AR072201A1 (es) 2-arilaminoquinazolinas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
JP2016507551A5 (ru)
JP2020502230A5 (ru)
CA2851082A1 (en) 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors
CA2642922A1 (en) Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
RU2015114936A (ru) Ингибиторы серин/треонинкиназы

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20170126