TW201422604A - 磷酸二酯酶第１０ａ型之新穎抑制劑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於作為磷酸二酯酶第10A型之抑制劑的式I化合物及其鹽等以及其用於製造藥物之用途，且因此該等化合物適用於治療或控制選自神經病症及精神病症之醫學病症，適用於改善與該等病症有關之症狀及適用於降低該等病症之風險。□其中Y1及Y2為Het1中之相鄰原子，其獨立地選自由碳及氮組成之群；k為0、1、2或3；Het1為具有1、2或3個選自O、S、N及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員的二價單環5員或6員雜芳族基，或具有1、2、3或4個選自O、S、N及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員的二價稠合雙環8員、9員或10員雜芳族基；Het2尤其為具有1、2或3個選自O、S、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員的單環5員或6員雜芳基，Cyc尤其為視情況經取代之單環5員或6員雜芳基或視情況經取代之稠合8員、9員或10員雙環雜芳基；Ar為視情況經取代之伸苯基或視情況經取代之二價6員雜芳基；R連接於Het1之碳原子且尤其為鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基等。

Description

磷酸二酯酶第10A型之新穎抑制劑化合物
本發明係關於作為磷酸二酯酶第10A型之抑制劑的化合物及其用於製造藥物之用途，且因此該等化合物適用於治療或控制選自神經病症及精神病症之醫學病症，適用於改善與該等病症有關之症狀及適用於降低該等病症之風險。
磷酸二酯酶第10A型(下文PDE10A)為可將cAMP轉化為AMP並將cGMP轉化為GMP之雙受質磷酸二酯酶。PDE10A主要存在於哺乳動物腦中。在大鼠中以及在其他哺乳動物物種中，PDE10A及PDE10A之mRNA高度富含於紋狀體複合物(尾狀核、伏隔核及嗅結節)的GABA激導性中型棘狀投射神經元(medium spiny projection neuron，MSN)中，在該等神經元中，輸出受PDE10A對cAMP及cGMP信號傳導級聯的作用調節(參見例如C.J.Schmidt等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681-690,A.Nishi,The Journal of Neuroscience 2008,28,10450-10471)。
MSN表現兩類功能神經元：表現D1多巴胺受體(dopamine receptor)之D1類及表現D2多巴胺受體之D2類。D1類神經元為『直接』紋狀體輸出路徑之一部分，其廣泛地發揮作用以促進行為反應。D2類神經元為『間接』紋狀體輸出路徑之一部分，其發揮作用以抑制與由『直接』路徑促進之行為反應競爭的行為反應。PDE10A對此等神經 元之樹突狀區室中的cAMP及/或cGMP信號傳導的調節可參與將皮質/丘腦輸入過濾至MSN中。此外，PDE10A可參與調節黑質及蒼白球中之GABA釋放(Seeger,T.F.等人，Brain Research,2003,985,1 13-126)。抑制PDE10A引起紋狀體活化及行為抑制(諸如受阻抑之運動)、抑制條件性回避反應(CAR)及大鼠聽覺閘控模型中之活動性，表明磷酸二酯酶第10A型之抑制劑代表了一種新穎類別之抗精神病藥劑。
關於PDE10A生理學作用及PDE10A抑制劑治療效用之假設部分來源於使用罌粟鹼(papaverine)之研究(J.A.Siuciak等人，在上述引文中)，罌粟鹼為第一個用於此目標之經廣泛分析的藥理學工具化合物。PDE10A抑制劑罌粟鹼展示在若干抗精神病模型中有活性。罌粟鹼加強了D2受體拮抗劑氟哌啶醇(haloperidol)在大鼠中之強直效應，但其本身不會引起強直症(WO 03/093499)。罌粟鹼降低了大鼠中由PCP誘發之活動過度，但對安非他命(amphetamine)誘發之活動過度的降低不顯著(WO 03/093499)。此等模型表明PDE10A抑制具有由理論考慮所預期之經典抗精神病潛力。然而，罌粟鹼因效能及選擇性相對較差且在全身性投與後暴露半衰期極短而在此方面具有重大侷限性。發現抑制PDE10A可逆轉大鼠中亞慢性PCP誘發之注意力定勢轉移(attentional set-shifting)不足，表明PDE10A抑制劑可減輕與精神分裂症有關的認知不足。(Rodefer等人，Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070-1076)。
發現具有改良之效能、選擇性及藥物動力學特性之新穎類別之PDE10A抑制劑提供進一步探索PDE10A之生理學及抑制此酶的可能治療效用的機會。該新穎類別之抑制劑的實例為MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3基]苯氧基甲基}-喹啉)及TP-10(亦即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-3基]苯氧基甲基}-喹啉)。該等化合物提供治療精神分裂症的治療方法(參見C.J.Schmidt 等人，在上述引文中；S.M.Grauer等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，快編(fast forward)DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神分裂症嚙齒動物模型中之陽性信號包括：條件性回避反應(CAR)減弱、由安非他命誘發之多巴胺釋放或苯環己哌啶(phencyclidine，PCP)介導之NMDA受體阻斷所引起的活動過度受抑制、藥理學削弱之社交認知或物體識別減弱及對阿樸嗎啡(apomorphine)誘發之攀爬的拮抗作用。總之，此等資料表明廣泛抑制與精神分裂症有關的所有3種症狀群(陽性症狀、陰性症狀及認知功能障礙)(參見C.J.Schmidt等人，在上述引文中；S.M.Grauer等人，在上述引文中)。
除精神分裂症以外，選擇性PDE10抑制劑可具有治療亨廷頓氏病(Huntington's disease)的潛力(S.H.Francis等人，Physiol.Rev.,91(2011)651-690)，且其可為物質濫用病症的治療選擇(F.Sotty等人，J.Neurochem.,109(2009)766-775)。此外，已表明PDE10A抑制劑可適用於治療肥胖及非胰島素依賴型糖尿病(參見例如WO 2005/120514；WO 2005/012485；Cantin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869-2873)。
總而言之，PDE10A抑制劑提供治療或預防神經及精神病症(尤其精神分裂症及相關病症，包括與精神分裂症有關之症狀，諸如認知功能障礙)的有前景的治療方法。
此項技術中已描述若干類作為PDE10A抑制劑之化合物，最新的化合物群為：咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]噠嗪及結構上相關之三環咪唑并[1,5-a]噠嗪-參見WO 2007/137819、WO 2007/137820、WO 2009/068246、WO 2009/068320、WO 2009/070583、WO 2009/070584、WO 010/054260及WO 2011/008597； 4-取代之酞嗪及喹唑啉，WO 2007/085954、WO 2007/022280、WO 2007/096743、WO 2007/103370、WO 2008/020302、WO 2008/006372及WO 2009/036766；4-取代之唑啉(cinnazoline)，參見WO 2006/028957、WO 2007/098169、WO 2007/098214、WO 2007/103554、WO 2009/025823及WO 2009/025839；異喹啉及異喹啉酮，參見WO 2007/100880及WO 2009/029214；MP10及類似MP10之化合物：WO 2006/072828、WO 2008/001182及WO 2008/004117；及苯并二氮呯-參見WO 2007/082546。
對於進一步評論，亦參見T.Chappie等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458-467)及其中所引用之文獻。
雖然已知先前技術的一些化合物可有效抑制PDE10A，IC50值小於50nM，但仍持續需要抑制PDE10A之化合物。詳言之，持續需要具有以下特徵中之一者的化合物：
i. 選擇性抑制PDE10A，尤其相對於抑制其他磷酸二酯酶，諸如PDE2、PDE3或PDE4；
ii. 代謝穩定性，尤其例如活體外、各種物種(例如大鼠或人類)之肝微粒體中、人類細胞(諸如肝細胞)中所量測之微粒體穩定性；
iii. 不抑制或僅較低程度抑制細胞色素P450(CYP)酶：細胞色素P450(CYP)為具有酶活性之血色素蛋白(氧化酶)超家族之名稱。其對哺乳動物生物體內外來物質(諸如藥物或異種生物素)之降解(代謝)亦尤為重要。人體中CYP之類型及亞型之主要代表為：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及CYP 3A4。若CYP 3A4抑制劑(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、紅黴素(erythromycin))與由此酶系統降解之藥物同 時使用且因此競爭該酶上之同一結合位點，則其降解可減慢且所投與藥物之作用及副作用可能不合需要地增強；
iv. 在水中之溶解性(mg/ml)適合；
v. 藥物動力學(本發明化合物在血漿或組織(例如腦)中之濃度的時間過程)適合。藥物動力學可由以下參數描述：半衰期、分佈容積(l．kg-1)、血漿清除率(l．h-1．kg-1)、AUC(曲線下面積，濃度-時間曲線下面積(ng．h．l-1)、口服生物可用性(口服後AUC與靜脈內投與後AUC之劑量標準化比率)、所謂的腦-血漿比(腦組織中之AUC與血漿中之AUC的比率)；
vi. 不阻斷或僅較低程度阻斷hERG通道：阻斷hERG通道之化合物可能造成QT時間間隔延長，從而造成心節律嚴重紊亂(例如所謂的「多形性心室心動過速(torsade de pointe)」)。化合物阻斷hERG通道之潛力可藉助於文獻中所述之使用放射性標記之多非利特(dofetilide)進行之置換分析來測定(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。此多非利特分析中IC50愈小意謂有效hERG阻斷之機率愈大。此外，hERG通道阻斷可藉由利用所謂的全細胞膜片鉗法(whole-cell patch clamping)對已用hERG通道轉染之細胞進行電生理學實驗來量測(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。
vii. 腦中的高游離分率，亦即，結合於蛋白質之化合物的分率應較低。
viii. 低親脂性。
本發明因此基於以下目的：提供在低濃度下抑制PDE10A之化合物。
該等化合物進一步欲展示上述特性i.至viii.中之至少一者，尤其 關於PDE10A抑制之高選擇性(諸如相對於其他磷酸二酯酶之高選擇性)，高代謝穩定性、尤其微粒體穩定性、胞溶質穩定性或肝細胞穩定性，對HERG受體之親和力低、較低程度抑制細胞色素P450(CYP)酶，在水中之溶解性適合及藥物動力學適合。
此目的及其他目的由下述通式I化合物、其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體及其醫藥學上適合之鹽來達成：
其中Y1及Y2為Het1中之相鄰原子，其獨立地選自由碳及氮組成之群；k為0、1、2或3；Het1為具有1、2或3個選自O、S、N及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員的二價單環5員或6員雜芳族基，或具有1、2、3或4個選自O、S、N及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員的二價稠合雙環8員、9員或10員雜芳族基；Het2係選自由以下組成之群：i. 飽和或部分不飽和5員至10員單環或雜雙環基，其具有1、2或3個選自O、S、S=O、S(=O)2、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，ii. 單環5員或6員雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，iii. 雙環8員、9員或10員雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員， iv. 苯基
其中Het2可帶有1、2或3個基團R1；Cyc係選自i. 具有1或2個氮原子及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環5員或6員雜芳基，其未經取代或可帶有1、2、3或4個相同或不同取代基R2，ii. 具有一個選自O、S及N之雜原子及視情況1、2或3個氮原子作為環成員的稠合8員、9員或10員雙環雜芳基，其中該稠合雙環雜芳基未經取代或可帶有1、2、3或4個相同或不同取代基R2，iii. 苯基，其帶有具有1或2個氮原子及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環雜芳基，除單環雜芳基以外，其亦可帶有1、2或3個相同或不同取代基R2a，及iv. C5-C8環烷基或飽和或部分不飽和5員至10員雜單環或雜雙環基，其具有1、2或3個選自O、S、S=O、S(=O)2、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，且其可帶有1、2或3個相同或不同取代基R2b，Ar為具有1、2或3個氮原子作為環成員的伸苯基或二價6員雜芳基，其中伸苯基及二價6員雜芳基未經取代或帶有1、2、3或4個相同或不同取代基R3，R連接於Het1之碳原子且選自由以下組成之群：鹵素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基、氟化C1-C6烷基硫基、氟化C1-C6烷基磺醯基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6烷氧基、OC1-C4烷基-OR11、OC1-C4烷基-SR12、OC1-C4烷基-NR13R14、C2-C6烯氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分 未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；Ra係選自由以下組成之群：氫、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；在連接於相鄰環原子時，兩個基團R或基團R與基團Ra一起亦可形成直鏈C3-C5烷二基，其中1或2個CH2部分可經C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR'置換，且其中烷二基未經取代或可帶有1或2個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之基團；R1連接於Het2之碳原子且選自由以下組成之群：鹵素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基、氟化C1-C6烷基硫基、氟化C1-C6烷基磺醯基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6烷氧基、OC1-C4烷基-OR11、OC1-C4烷基-SR12、OC1-C4烷基-NR13R14、C2-C6烯氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；R1a係選自由以下組成之群：氫、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；R2係選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧 基-C1-C4烷基、OH、羥基-C1-C4烷基、O-C3-C6環烷基、苯甲氧基、C(O)O-(C1-C4烷基)、O-(C1-C4烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22、三甲基矽烷基及C3-C6環烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代，或結合於相鄰環原子之兩個基團R2亦可形成直鏈C3-C5烷二基，其中1或2個CH2部分可經C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR'置換，且其中烷二基未經取代或可帶有1或2個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之基團；R2a具有對於R2所指定之意義中的一者，或一個基團R2a亦可為具有1或2個氮原子及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的5員或6員雜芳基，其中雜芳基未經取代或可帶有1、2或3個選自鹵素、OH、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基之基團；R2b係選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、OH、羥基-C1-C4烷基、O-C3-C6環烷基、苯甲氧基、C(O)O-(C1-C4烷基)、O-(C1-C4烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22及三甲基矽烷基，或結合於相鄰環原子之兩個基團R2a亦可形成稠合苯環或稠合5員或6員雜芳族環，其具有1個選自由O、S、N或NR'組成之群的環成員且視情況具有1或2個其他N原子作為環成員，其中該稠合苯或雜芳族環未經取代或可帶有1、2、3或4個選自鹵素、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟 烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之基團；R3彼此獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基、氟化C1-C6烷基硫基、氟化C1-C6烷基磺醯基、C1-C4烷基-OR31、C1-C4烷基-SR32、C1-C4烷基-NR33R34、C1-C6烷氧基、OC1-C4烷基-OR31、OC1-C4烷基-SR32、OC1-C4烷基-NR33R34、C2-C6烯氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；R11、R12彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中R11亦可為C1-C4烷基磺醯基及C1-C4氟烷基磺醯基；R13、R14彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基；或R13及R14與其所連接之N原子一起形成3員至7員含氮雜環，其可另外具有1、2或3個選自O、N、S、SO及SO2之群的不同或相同的雜原子或含雜原子基作為環成員，且其可帶有1、2、3、4、5或6個選自C1-C4烷基及氟之取代基；R21、R22、R31及R32具有對於R11、R12所指定之其中一種定義；R23、R24、R33及R34具有對於R13、R14所指定之其中一種定義；R25係選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基；且R'為氫、氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基。
因此，本發明係關於通式I化合物、其N-氧化物、互變異構體及其水合物、式I化合物之醫藥學上可接受之鹽、式I化合物之前藥及式I 化合物之該等N-氧化物、前藥、互變異構體或水合物之醫藥學上可接受之鹽。本發明尤其係關於通式I化合物且關於其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於通式I化合物、其N-氧化物、互變異構體及水合物、式I化合物之醫藥學上可接受之鹽、式I化合物之前藥及式I化合物之該等N-氧化物、前藥、互變異構體或水合物之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療可藉由調節磷酸二酯酶第10型治療的選自神經及精神病症之醫學病症。
式I化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、其前藥、其水合物及其互變異構體及該等N-氧化物、前藥、互變異構體或水合物之醫藥學上可接受之鹽即使在低濃度下亦可有效抑制PDE10A。其另外以相對於抑制其他磷酸二酯酶(諸如PDE2、PDE3或PDE4)對抑制PDE10A的高選擇性為特徵。本發明化合物可另外具有上述特性ii.至viii.中之一或多者。
因此，式I化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、其前藥、其水合物及其互變異構體及該等N-氧化物、前藥、互變異構體或水合物之醫藥學上可接受之鹽尤其適用於治療動物、尤其人類動物之病症及病狀，該等病症及病狀可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型治療或控制。
因此，本發明亦關於式I化合物、其N-氧化物、其互變異構體、其水合物及其醫藥學上可接受之鹽及該等N-氧化物、前藥、互變異構體或水合物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造藥物、尤其適用於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型治療之病症或病狀的藥物。
本發明進一步關於一種藥物、尤其適用於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型治療之病症或病狀的藥物。該藥物包含至少一種本文 所述之式I化合物或該化合物I之N-氧化物、互變異構體或水合物或前藥、或式I化合物之醫藥學上可接受之鹽或式I化合物之N-氧化物、互變異構體、水合物或前藥之醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於一種式I化合物、尤其具有同位素標記之式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'或I-B.a'之化合物，該同位素標記尤其為發射正電子之同位素標記、尤其11C標記或18F標記，或發射γ射線之同位素標記、尤其123I。此化合物為有價值之診斷工具且可分別用於例如正電子發射斷層攝影術(PET)及單光子發射電腦斷層攝影術(sPECT)。
術語「式I化合物」及「化合物I」作為同義語使用。
術語「前藥」意謂活體內代謝為本發明之化合物I的化合物。前藥之典型實例描述於C.G.Wermuth(編者)：The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,1996，第671-715頁中。其包括例如磷酸酯、胺基甲酸酯、胺基酸、酯、醯胺、肽、脲及其類似物。在本發明之情況下，適合前藥可為例如帶有OH或NH2-基團之彼等化合物I的衍生物，其中OH或NH2-基團形成酯/醯胺/肽鍵，亦即其中OH或NH2-基團之一個氫原子經C1-C4烷基羰基取代，例如經乙醯基、丙醯基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基或第三丁基羰基(特戊醯基)取代，經苯甲醯基取代，或經自胺基酸(例如甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、苯丙胺酸及其類似物)衍生之醯基取代，該醯基經由胺基酸之羰基連接於OH或NH2-基團之氧或氮。其他適合前藥為帶有OH-或NH2-基團之化合物I的烷基羰氧基烷基碳酸酯或胺基甲酸酯，其中OH-或NH2-基團之一個氫原子經式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq之基團置換，其中Rp及Rq彼此獨立地為C1-C4烷基。該等碳酸酯及胺基甲酸 酯描述於例如J.Alexander,R.Cargill,S.R.Michelson,H.Schwam,J.Medicinal Chem.1988,31(2),318-322中。隨後，此等基團可在代謝條件下去除且產生化合物I。因此，該等前藥及其醫藥學上可接受之鹽亦為本發明之一部分。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指陽離子或陰離子鹽化合物，其中相對離子衍生自醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)。
當式I化合物或其前藥、互變異構體、水合物或N-氧化物呈酸性時，可自醫藥學上可接受之無毒鹼(包括無機及有機鹼)製備鹽。衍生自無機鹼之鹽包括相對離子為鋁離子、銨離子、鈣離子、銅離子、鐵離子、亞鐵離子、鋰離子、鎂離子、錳離子、亞錳離子、鉀離子、鈉離子、鋅離子及其類似離子之鹽。尤其較佳為銨離子、鈣離子、鎂離子、鉀離子及鈉離子。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼的鹽包括以下物質之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因(caffeine)、膽鹼、二苯甲基伸乙基-二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
當式I化合物或其前藥、互變異構體、水合物或N-氧化物呈鹼性時，可自醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)製備鹽。該等酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝 酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似酸。尤其較佳為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒石酸。應瞭解，如本文所用，提及式I化合物意欲亦包括醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物可呈非對映異構體混合物之形式、或兩種非對映異構體中之一者經增濃的非對映異構體混合物之形式、或基本上非對映異構純化合物(非對映異構體過量de>90%)之形式。化合物較佳呈基本上非對映異構純化合物(非對映異構體過量de>90%)之形式。此外，本發明之化合物I可呈對映異構體混合物之形式(例如呈外消旋物形式)、兩種對映異構體中之一者經增濃的對映異構體混合物之形式、或基本上對映異構純化合物(對映異構體過量ee>90%)之形式。較佳採用對映異構純或非對映異構純化合物。
此外，本發明係關於如下如本文所定義之化合物，其中式I中所描繪原子中之一或多者經穩定同位素(例如氫經氘，12C經13C，14N經15N，16O經18O)或經不穩定同位素，亦即放射性同位素(例如12C經11C，16O經15O，19F經18F)置換，較佳經穩定同位素置換，或關於該同位素增濃超過天然水準。當然，本發明化合物含有多於天然存在之各別同位素，且因此該各別同位素無論如何均存在於化合物I中。
呈固體形式之式I化合物及其鹽可以一種以上晶體結構存在(多晶型現象)，且亦可呈水合物或其他溶劑合物之形式。本發明包括化合物I或其鹽之任何多晶型物以及任何水合物或其他溶劑合物。
在本發明之實施方式的上下文中，除非另外說明，否則術語「烷基」、「烯基」、「炔基」、「烷氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「環烷基」、「氟化環烷基」、「烷二基」、「雜環基」、「雜芳基」、「芳基」及由其衍生之基團(諸如「羥基烷基」、「烷氧基烷基」、「烷氧基烷氧基」、「烷基硫基」、「烷基磺醯基」、「氟化烷基硫基」、「氟化烷基磺醯 基」、「環烷基烷基」)表示個別基團之群。非環狀基團「烷基」、「烯基」、「炔基」、「烷氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「伸烷基」、「烷二基」之群及由其衍生之基團的群總分別包括非分支鏈與分支鏈「烷基」、「烯基」、「炔基」、「烷氧基」、「氟烷基」、「氟烷氧基」、「伸烷基」及「烷二基」。
字首Cn-Cm表示烴單元中之碳的各別數目。除非另外指定，否則氟化取代基較佳具有一至五個相同或不同氟原子。
在各情況下，術語「鹵素」表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯或溴。
術語「部分或完全氟化」表明各別部分之至少一個(例如1、2、3、4、5或6個氫原子)或所有氫原子經鹵素原子、尤其經氟原子置換。
其他意義之實例為：烷基及例如烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基硫基、烷基磺醯基中之烷基部分：具有一或多個C原子(例如1至6個或1至4個碳原子)之飽和直鏈或分支鏈烴基。C1-C4烷基之實例為甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1,1-二甲基乙基。除對於C1-C4烷基所提及以外，C1-C6烷基為正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。
氟烷基及例如氟烷基、氟化烷基硫基及氟化烷基磺醯基中之氟烷基部分：上述通常具有1至6個C原子、通常1至4個C原子、尤其1或 2個C原子之烷基(C1-C2氟烷基)，其氫原子部分或完全經氟原子置換，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基及九氟丁基。
環烷基及例如環烷氧基、環烷基-C1-C4烷基或環烷基-C1-C4烷氧基中之環烷基部分：具有三個或三個以上C原子(例如3、4、5、6、7或8個碳環成員)之單環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
氟化環烷基及例如氟化環烷氧基或氟化環烷基-C1-C4烷基中之氟化環烷基部分：具有三個或三個以上C原子(例如3、4、5、6、7或8個碳環成員)之單環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，其中至少一個(例如1、2、3、4、5或6個)或所有氫原子經氟原子置換，實例包括1-氟環丙基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基等。
環烷基烷基：如上定義之環烷基，其經由伸烷基、尤其經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基連接，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1-環丙基乙基、1-環丁基乙基、1-環戊基乙基、1-環己基乙基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基或2-環己基乙基。
氟化環烷基烷基：如上定義之鹵化、尤其氟化環烷基，其經由伸烷基、尤其經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基連接，例如1-氟環丙基甲基、2-氟環丙基甲基、2,2-二氟環丙基甲基、1,2-二氟環丙基甲基、2,3-二氟環丙基甲基、1-(1-氟環丙基)乙基、1-(2-氟環丙基)乙基、1-(2,2-二氟環丙基)乙基、1-(1,2-二氟環丙基)乙基、1-(2,3-二 氟環丙基)乙基、2-(1-氟環丙基)乙基、2-(2-氟環丙基)乙基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、2-(1,2-二氟環丙基)乙基或2-(2,3-二氟環丙基)乙基。
烯基：具有兩個或兩個以上C原子(例如2至8個、尤其2至4個碳原子)且在任何位置具有一個C=C雙鍵的單不飽和直鏈或分支鏈烴基，例如C2-C4烯基，諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基及2-甲基-2-丙烯基。
炔基：具有兩個或兩個以上C原子(例如2至8個、尤其2至6個碳原子)且任何位置具有一個C≡C參鍵的單不飽和直鏈或分支鏈烴基，例如C2-C4烯基，諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基及2-甲基-3-丁炔基。
烷氧基或例如烷氧基烷基及烷氧基烷氧基中之烷氧基部分：如上所定義之通常具有1至6個C原子、尤其1至4個C原子之烷基，其經由O原子連接於分子之其餘部分：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
氟烷氧基：如上所述之烷氧基，其中此等基團之氫原子部分或完全經氟原子置換，亦即例如C1-C4氟烷氧基，尤其C1-C2氟烷氧基，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，尤其氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
「烷基硫基」：如上所定義之通常具有1至6個C原子、尤其1至4個C原子之烷基，其經由硫原子連接於分子之其餘部分：例如甲基硫 基、乙基硫基、正丙基硫基、1-甲基乙硫基、丁基硫基、1-甲基丙基硫基、2-甲基丙基硫基或1,1-二甲基乙基硫基。
氟化烷基硫基：如上所述之烷基硫基，其中此等基團之氫原子部分或完全經氟原子置換，亦即例如C1-C4氟烷基硫基，尤其C1-C2氟烷基硫基，諸如氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基、五氟乙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基、3,3,3-三氟丙基硫基、2,2,3,3,3-五氟丙基硫基、七氟丙基硫基、1-(氟甲基)-2-氟乙基硫基，尤其氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基或2,2,2-三氟乙基硫基。
「烷基磺醯基」：如上所定義之通常具有1至6個C原子、尤其1至4個C原子之烷基，其經由S(O)2部分連接於分子之其餘部分：例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、1-甲基乙磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基或1,1-二甲基乙基磺醯基。
氟化烷基磺醯基：如上所述之烷基磺醯基，其中此等基團之氫原子部分或完全經氟原子置換，亦即例如C1-C4氟烷基磺醯基，尤其C1-C2氟烷基磺醯基，諸如氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、2-氟乙基磺醯基、2,2-二氟乙基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、五氟乙基磺醯基、2-氟丙基磺醯基、3-氟丙基磺醯基、2,2-二氟丙基磺醯基、2,3-二氟丙基磺醯基、3,3,3-三氟丙基磺醯基、2,2,3,3,3-五氟丙基磺醯基、七氟丙基磺醯基、1-(氟甲基)-2-氟乙基磺醯基，尤其氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、2-氟乙基磺醯基或2,2,2-三氟乙基磺醯基。
羥基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經OH基團置換。其實例為CH2-OH、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基 丙基、2-羥基丙基、1-甲基-1-羥基乙基、1-甲基-2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、1-甲基-2-羥基丙基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、1-甲基-1-羥基丙基等。
烷氧基烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子經通常具有1至4個C原子之烷氧基置換。其實例為CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷氧基烷氧基：在烷氧基部分與烷基部分中通常具有1至4個C原子之如上所定義之烷氧基烷基，其經由O原子連接於分子之其餘部分：其實例為OCH2-OCH3、OCH2-OC2H5、正丙氧基甲氧基、OCH2- OCH(CH3)2、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基等。
「伸烷基」或「烷二基」：通常具有1至4個碳原子之飽和烴鏈，諸如亞甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-乙二基(-CH(CH3)-)、1,2-丙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丁二基、1,3-丁二基、1-甲基-1,2-丙二基、2-甲基-1,3-丙二基、1-甲基-1,1-乙二基、1-甲基-1,2-丙二基等。
飽和或部分不飽和雜環基包括通常具有3、4、5、6、7或8個環原子之飽和或部分不飽和單環雜環基及通常具有7、8、9或10個環原子之雜雙環基。除碳原子之外，1、2或3個環原子為雜原子(諸如N、S或O)或雜原子部分(諸如NR、S(=O)或S(=O)2)。
飽和雜單環基之實例尤其為：- 通常具有3、4、5、6或7個環原子之飽和雜單環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為諸如N、S或O之雜原子。其包括例如：C鍵結之3員或4員飽和環，諸如2-環氧乙烷基、2-氧雜環丁烷基、3-氧雜環丁烷基、2-氮丙啶基、3-硫雜環丁烷基、1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基。
C鍵結之5員飽和環，諸如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫吡唑-4-基、四氫異噁唑-3-基、四氫異噁唑-4-基、四氫異噁唑-5-基、1,2-氧硫雜環戊烷-3-基、1,2-氧硫雜環戊烷-4-基、1,2-氧硫雜環戊烷-5-基、 四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1,2-二硫雜環戊烷-3-基、1,2-二硫雜環戊烷-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫噁唑-2-基、四氫噁唑-4-基、四氫噁唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1,3-二氧雜環戊烷-2-基、1,3-二氧雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-2-基、1,3-氧硫雜環戊烷-4-基、1,3-氧硫雜環戊烷-5-基、1,3-二硫雜環戊烷-2-基、1,3-二硫雜環戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫雜環戊烷-4-基。
C鍵結之6員飽和環，諸如：四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫硫哌喃-2-基、四氫硫哌喃-3-基、四氫硫哌喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二硫雜環己烷-2-基、1,3-二硫雜環己烷-4-基、1,3-二硫雜環己烷-5-基、1,4-二硫雜環己烷-2-基、1,3-氧硫雜環己烷-2-基、1,3-氧硫雜環己烷-4-基、1,3-氧硫雜環己烷-5-基、1,3-氧硫雜環己烷-6-基、1,4-氧硫雜環己烷-2-基、1,4-氧硫雜環己烷-3-基、1,2-二硫雜環己烷-3-基、1,2-二硫雜環己烷-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡嗪-2-基、六氫噠嗪-3-基、六氫噠嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-2-基、四氫-1,3-噁嗪-4-基、四氫-1,3-噁嗪-5-基、四氫-1,3-噁嗪-6-基、四氫-1,3-噻嗪-2-基、四氫-1,3-噻嗪-4-基、四氫-1,3-噻嗪-5-基、四氫-1,3-噻嗪-6-基、四氫-1,4-噻嗪-2-基、四氫-1,4-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噁嗪-2-基、四氫-1,4-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-3-基、四氫-1,2-噁嗪-4-基、四氫-1,2-噁嗪-5-基、四氫-1,2-噁嗪-6-基。
N鍵結之5員飽和環，諸如：四氫吡咯-1-基、四氫吡唑-1-基、四氫異噁唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫噁唑-3-基、四氫噻唑-3-基。
N鍵結之6員飽和環，諸如：哌啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡嗪-1-基、六氫噠嗪-1-基、四氫-1,3-噁嗪-3-基、四氫-1,3-噻嗪-3-基、四氫-1,4-噻嗪-4-基、四氫-1,4-噁嗪-4-基、四氫-1,2-噁嗪-2-基。
- 通常具有8、9或10個環原子之飽和雜雙環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為雜原子(諸如S或O)或雜原子部分(諸如NH、N-烷基)。其包括例如2-氧雜-6-氮雜螺-[3,4]辛基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊二烯并[b]吡啶基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-1H-吲哚基、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫喹啉基及1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉基以及N-C1-C4烷基類似物；- 通常具有4、5、6或7個環原子之不飽和雜單環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為諸如N、S或O之雜原子。其包括例如：C鍵結之5員部分不飽和環，諸如：2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、4,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、4,5-二氫噻吩-2-基、4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡咯-2-基、4,5-二氫-1H-吡咯-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-3-基、3,4-二氫-5H-吡咯-2-基、3,4-二氫-5H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-4-基、4,5-二氫-1H-吡唑-5-基、2,5-二氫-1H-吡唑-3-基、2,5-二氫-1H-吡唑-4-基、2,5-二氫-1H-吡唑-5-基、4,5-二氫異噁唑-3-基、4,5-二氫異 噁唑-4-基、4,5-二氫異噁唑-5-基、2,5-二氫異噁唑-3-基、2,5-二氫異噁唑-4-基、2,5-二氫異噁唑-5-基、2,3-二氫異噁唑-3-基、2,3-二氫異噁唑-4-基、2,3-二氫異噁唑-5-基、4,5-二氫異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑-3-基、2,5-二氫異噻唑-4-基、2,5-二氫異噻唑-5-基、2,3-二氫異噻唑-3-基、2,3-二氫異噻唑-4-基、2,3-二氫異噻唑-5-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-咪唑-4-基、2,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫噁唑-2-基、4,5-二氫噁唑-4-基、4,5-二氫噁唑-5-基、2,5-二氫噁唑-2-基、2,5-二氫噁唑-4-基、2,5-二氫噁唑-5-基、2,3-二氫噁唑-2-基、2,3-二氫噁唑-4-基、2,3-二氫噁唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-4-基、4,5-二氫噻唑-5-基、2,5-二氫噻唑-2-基、2,5-二氫噻唑-4-基、2,5-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫噻唑-2-基、2,3-二氫噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、1,3-二氧雜環戊烯-2-基、1,3-二氧雜環戊烯-4-基、1,3-二硫雜環戊二烯-2-基、1,3-二硫雜環戊二烯-4-基、1,3-氧硫雜環戊二烯-2-基、1,3-氧硫雜環戊二烯-4-基、1,3-氧硫雜環戊二烯-5-基。
C鍵結之6員部分不飽和環，諸如：2H-3,4-二氫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫哌喃-2-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫硫哌喃-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃-6-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫哌 喃-3-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫硫哌喃-6-基、1,2,5,6-四氫吡啶-2-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,5,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-5-基、1,2,5,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基、2,3,4,5-四氫吡啶-6-基、4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基、4H-哌喃-4-基、4H-硫哌喃-2-基、4H-硫哌喃-3-基、4H-硫哌喃-4-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基、2H-哌喃-6-基、2H-硫哌喃-2-基、2H-硫哌喃-3-基、2H-硫哌喃-4-基、2H-硫哌喃-5-基、2H-硫哌喃-6-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基、3,4-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4- 二氫-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-3-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-4-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-5-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-6-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-3-基、3,4,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-4-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-5-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-6-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-3-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氫嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-6-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H- 1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氫噠嗪-3-基、1,4-二氫噠嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-5-基、1,4-二氫噠嗪-6-基、1,4-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-2-基、1,2-二氫吡嗪-3-基、1,2-二氫吡嗪-5-基、1,2-二氫吡嗪-6-基、1,4-二氫嘧啶-2-基、1,4-二氫嘧啶-4-基、1,4-二氫嘧啶-5-基、1,4-二氫嘧啶-6-基、3,4-二氫嘧啶-2-基、3,4-二氫嘧啶-4-基、3,4-二氫嘧啶-5-基或3,4-二氫嘧啶-6-基。
N鍵結之5員部分不飽和環，諸如：2,3-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫異噁唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫噁唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基。
N鍵結之6員部分不飽和環，諸如：1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,5,6-四氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-1-基、2H-5,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氫噠嗪-2-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-1-基、1,2,5,6-四氫噠嗪-2-基、1,2,3,6-四氫噠嗪-1-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氫噠嗪-1-基、1,4-二氫吡嗪-1-基、1,2-二氫吡嗪-1-基、1,4-二氫嘧啶-1-基或3,4-二氫嘧啶-3-基。
- 亦稱作通常具有8、9或10個環原子之部分不飽和雜雙環基，其中除碳原子作為環成員之外，通常1、2或3個環原子為雜原子(諸如S或O)或雜原子部分(諸如NH、N-烷基)。其包括例如2-氧雜-6-氮雜螺- [3,4]辛基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊二烯并[b]吡啶基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-1H-吲哚基、1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫喹啉基及1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉基以及N-C1-C4烷基類似物；部分不飽和雜雙環之實例尤其為與飽和或部分不飽和雙碳環基對應之基團，其中1、2或3個CH或CH2部分經N、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2置換，諸如2-氧雜-6-氮雜螺-[3,4]辛基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氫吲哚基、二氫吲哚嗪基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、烯基及烷基。
雜芳基：5員或6員芳族雜單環基(亦稱作5員或6員單環雜芳基)，其除了以碳原子作為環成員之外，尚通常具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，且其尤其具有1、2、3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子及適當時1或2個氮原子作為環成員，及8員、9員或10員芳族雜雙環基(亦稱作8員、9員或10員雙環雜芳基)，其除了以碳原子作為環成員之外，尚通常具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子作為環成員，且其尤其具有1、2、3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子及適當時1或2個氮原子作為環成員：例如C鍵結之5員單環雜芳基，其具有1、2或3或4個氮原子或選自氧及硫之雜原子且適當時具有1、2或3個氮原子作為環成員，諸如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4- 基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C鍵結之6員單環雜芳基，其具有1、2或3個氮原子作為環成員，諸如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N鍵結之5員雜芳族基，其具有1、2、3或4個氮原子作為環成員，諸如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
雙環8員、9員、10員雜芳基，其為具有上述5員或6員雜芳族環中之一者及與之稠合的另一芳族碳環或5員或6員雜環(例如稠合之苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶環)的雜芳基。此等雙環雜芳基包括例如喹啉基、異喹啉基、啉基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基。
對於其作為PDE10A之抑制劑的用途，變數Y1、Y2、Het1、k、R、Ar、Het2、Cyc、R、Ra、R1、R1a、R2、R2a、R2b、R3、R11、R12、R13、R14、R21、R22、R23、R24、R25、R31、R32、R33及R34較佳具有以下意義，其中該等意義表示(單獨考慮及與至少另一者或所有者 組合考慮)式I化合物之特別構型：在一組尤其較佳實施例中，Het1中之Y1與Y2均為碳原子。
在另一組特定實施例中，Het1中Y1及Y2中之一者為碳原子，而Y1及Y2中之另一者為氮原子。
詳言之，Het1為二價單環5員雜芳族基，其具有1個選自O、S及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員及0、1或2個另外氮原子作為環成員。
在一組特定實施例中，Het1為二價單環5員雜芳族基，其具有1個雜原子部分N-Ra及1個另外氮原子作為環成員。
在另一組特定實施例中，Het1為二價單環5員雜芳族基，其具有1個雜原子O或S及1個另外氮原子作為環成員。
變數k表示二價基團Het1之碳原子上取代基R的數目且k尤其為0或1，尤其為0。
Het1尤其選自由以下組成之群：1-(Ra)-1H-吡唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-吡唑-4,5-二基、1H-吡唑-1,5-二基、1-(Ra)-1H-咪唑-4,5-二基、異噁唑-4,5-二基、異噁唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二基、1H-噁唑-4,5-二基、1H-咪唑-1,2-二基、1H-咪唑-1,5-二基及1H-1,3,4-三唑-1,2-二基，其中上述基團在二價基團Het1之碳原子上帶有k個取代基R，且其中k如上所定義且k尤其為0或1，尤其為0。
基團R(在存在時)尤其選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，尤其選自由氟、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷基及C1-C2氟烷氧基組成之群。
基團Ra(在存在時)尤其選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，尤其選自由氫、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群。
基團R及Ra或兩個基團R在存在且結合於Het1中之相鄰原子時亦 可尤其形成直鏈形式的直鏈C3-C5烷二基。
在一組實施例中，Het2係選自i. 飽和或部分不飽和5員至10員單環或雜雙環基，其具有1、2或3個選自O、S、S=O、S(=O)2、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，ii. 單環5員或6員雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，iii. 雙環8員、9員或10員雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員。
詳言之，由Het1及Het2形成之部分(在下文中亦稱為式Het1/2之部分)
係選自以下基團Het1/2a至Het1/2q，尤其基團Het1/2a、Het1/2d、Het1/2g、Het1/2h、Het1/2p及Het1/2q，且尤其基團Het1/2a及Het1/2q：
在式Het1/2a至Het1/2q中，基團Ra(在存在時)如上所定義，且基團Rb(在存在時)為氫或具有以上對於R所指定之其中一種定義。在具有兩個基團Rb之基團(諸如Het1/2f、Het1/2l、Het1/2m、Het1/2n、Het1/2o及Het1/2p)中，基團Rb可相同或不同。基團Rb尤其選自由氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，尤其選自由氫、氟、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷基及C1-C2氟烷氧基組成之群。Rb尤其為氫。
在式Het1/2a至Het1/2q中，基團Ra(在存在時)尤其選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，尤其選自由氫、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群。
在式Het1/2a、Het1/2d、Het1/2g及Het1/2h中，基團Rb及Ra亦可尤其形成直鏈C3-C5烷二基。
在式Het1/2f、Het1/2m、Het1/2n及Het1/2p中，兩個基團Rb亦可尤其形成直鏈C3-C5烷二基。
本發明之極特別實施例係關於式I化合物，其中部分Het1/2為式Het1/2a之部分，其中Ra如上所定義且尤其選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，尤其選自由C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群，且Rb如上所定義且尤其選自由氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，更尤其選自由氫、氟、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷基及 C1-C2氟烷氧基組成之群。式Het1/2a中之Rb尤其為氫。
本發明之其他極特別實施例係關於式I化合物，其中部分Het1/2為式Het1/2q之部分，其中Ra如上所定義且尤其選自由氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，尤其選自由C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群，且Rb如上所定義且尤其選自由氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基組成之群，更尤其選自由氫、氟、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷基及C1-C2氟烷氧基組成之群。式Het1/2q中之Rb尤其為氫。
本發明之特定實施例係關於式I化合物，其中Ar為下式Ar-1之基團：
其中：X1為N或C-Rx1；X2為N或C-Rx2；X3為N或C-Rx3；X4為N或C-Rx4；其限制條件為X1、X2、X3及X4中之0、1或2者為N；且其中Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此獨立地為氫或具有對於R3所指定之其中一種定義。
R3(在存在時)尤其選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，且尤其選自由氟、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2氟烷氧基組成之群。因此，Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此獨立地尤其選自由氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基組成之群，且尤其選自由氫、 氟、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2氟烷氧基組成之群。詳言之，基團Rx1、Rx2、Rx3、Rx4中之至少2者為氫，且基團Rx1、Rx2、Rx3、Rx4中之至少3者或所有者尤其為氫。
一組更特定實施例係關於式I化合物，其中Ar為基團Ar-1，其中X1為C-Rx1，X2為C-Rx2，X3為C-Rx3且X4為C-Rx4。一組甚至更特定實施例係關於式I化合物，其中Ar為基團Ar-1，其中X1為C-Rx1，X2為C-Rx2，X3為C-Rx3且X4為C-Rx4，其中Rx1、Rx2、Rx3及Rx4中之至少3者為氫，且Rx1、Rx2、Rx3及Rx4中之至多一者為如上所定義之基團R3。一組特別實施例係關於式I化合物，其中Ar為基團Ar-1，其中各X1、X2、X3及X4為CH。
一組特定實施例係關於式I化合物，其中Ar為基團Ar-1且部分Het1/2為基團Het1/2a，其中Rb為氫。此等化合物可由下式I-A描述：
因此，一組特定實施例係關於式I-A化合物，關於其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，且關於式I化合物、其前藥、互變異構體及水合物之醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2及Ra如上所定義，且其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2及Ra尤其具有以上所指定之特定或特別意義。
另一組特定實施例係關於式I化合物，其中Ar為基團Ar-1且部分Het1/2為基團Het1/2q，其中Rb為氫。此等化合物可由下式I-B描述：
因此，一組特定實施例係關於式I-B化合物，關於其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，且關於式I化合物、其前藥、互變異構體及水合物之醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2及Ra如上所定義，且其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2及Ra尤其具有以上所指定之特定或特別意義。
在式I-A及I-B中，變數X1尤其為C-Rx1，X2尤其為C-Rx2，X3尤其為C-Rx3且X4尤其為C-Rx4，其中Rx1、Rx2、Rx3及Rx4如上所定義，其中Rx1、Rx2、Rx3及Rx4中之尤其至少3者為氫，且Rx1、Rx2、Rx3及Rx4中之至多一者為如上所定義之基團R3。
一組特別實施例係關於式I-A化合物，其中各X1、X2、X3及X4為CH。此等化合物可由下式I-A.a描述：
因此，一組特別實施例係關於式I-A.a化合物，關於其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，且關於式I化合物、其前藥、互變異構體及水合物之醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc、Het2及Ra如上所定義，且其中Cyc、Het2及Ra尤其具有以上所指定之特定或特別意義。
另一組特別實施例係關於式I-B化合物，其中各X1、X2、X3及X4 為CH。此等化合物可由下式I-B.a描述：
因此，另一組特別實施例係關於式I-B.a化合物，關於其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，且關於式I化合物、其前藥、互變異構體及水合物之醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc、Het2及Ra如上所定義，且其中Cyc、Het2及Ra尤其具有以上所指定之特定或特別意義。
在式I、I-A、I-B、I-A.a及I-B.a中，Het2尤其為苯基或具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員及視情況一或兩個其他雜原子作為環成員的5員或6員單環雜芳基，其中苯基及5員或6員雜芳基未經取代或彼此獨立地帶有1、2或3個基團R1。Het2更尤其選自由苯基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基組成之群，其中上述基團未經取代或可帶有1、2或3個如上所定義之基團R1。甚至更尤其，式I-A及I-A.a中之變數Het2係選自由4-吡唑基、3-吡唑基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基及4-噠嗪基組成之群，其中上述基團未經取代或可帶有1或2個如上所定義之基團R1。
在式I、I-A、I-B、I-A.a及I-B.a之化合物的特定實施例中，Het2為未經取代之6員雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。
在式I、I-A、I-B、I-A.a及I-B.a之化合物的其他特定實施例中，Het2為經1個基團R1取代之苯基，其中R1如上所定義且尤其選自由鹵素、CN、NH2、NH-C1-C2烷基、N(C1-C2烷基)2、C1-C2烷基、C1-C2烷 氧基、C1-C2氟烷基及C1-C2氟烷氧基組成之群，且尤其選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及NH2組成之群。
在式I、I-A、I-B、I-A.a及I-B.a之化合物的其他特定實施例中，Het2為未經取代之6員雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。
在式I、I-A、I-B、I-A.a及I-B.a之化合物的一組特別實施例中，Het2為4-吡啶基。
一組極特別實施例係關於式I-A化合物，其中各X1、X2、X3及X4為CH且其中Het2為4-吡啶基。此等化合物可由下式I-A.a'描述：
因此，一組極特別實施例係關於式I-A.a'化合物，關於其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，且關於式I化合物、其前藥、互變異構體及水合物之醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc及Ra如上所定義，且其中Cyc及Ra尤其具有上文及下文所指定之特定或特別意義。
另一組極特別實施例係關於式I-B化合物，其中各X1、X2、X3及X4為CH且其中Het2為4-吡啶基。此等化合物可由下式I-B.a'描述：
因此，一組極特別實施例係關於式I-B.a'化合物，關於其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，且關於式I化合物、其前藥、互變異構體及水合物之醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc及Ra如上所定義，且其中Cyc及Ra尤其具有上文及下文所指定之特定或特別意義。
在式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'中，基團Cyc尤其選自由以下組成之群：C結合之5員或6員單環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員；苯并呋喃基；及C結合之9員或10員稠合雙環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員，其中單環雜芳基、苯并呋喃基及雙環雜芳基可未經取代或可帶有1、2、3或4個取代基R2。更尤其，Cyc係選自由以下組成之群：C結合之5員或6員單環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員；及C結合之稠合9員或10員雙環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員，單環雜芳基及雙環雜芳基可未經取代或可帶有1、2、3或4個取代基R2。Cyc尤其未經取代或帶有1或2個取代基R2。
式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'中之基團Cyc尤其具有至少一個亞胺型氮作為環成員，其位於與結合於參鍵之碳原子相鄰之位置中。更尤其，Cyc具有至少一個亞胺型氮作為環成員，其位於與結合於參鍵之碳原子相鄰之位置中，且Cyc係選自由以下組成之群：C結合之5員或6員單環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成 員；及C結合之稠合9員或10員雙環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員，單環雜芳基及雙環雜芳基可未經取代或可帶有1、2、3或4個取代基R2。Cyc尤其未經取代或帶有1或2個取代基R2。
在此情形下，R2(在存在時)尤其選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C3-C6環烷基及氟化C3-C6環烷基。在此方面，R2尤其選自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基及氟化環丙基。
尤其，式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'中之基團Cyc係選自由以下組成之群：2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-喹啉基、3-異喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喏啉基、1,5-啶-2-基、1,8-啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基團可帶有1、2或3個基團R2，其如上所定義且尤其選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C3-C6環烷基及氟化C3-C6環烷基組成之群，且尤其選自由氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基及氟化環丙基組成之群。
除此之外，與出現次數無關，且關於式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'，且關於各上述實施例、實施例組及尤其較佳實施例，變數R'、R11、R12、R13、R14、R21、R22、R23、R24、R25、R31、R32、R33及R34尤其具有以下意義中之一者：R11、R21、R31彼此獨立地尤其為氫、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、 甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基或環丙基甲基。
R12、R22、R32彼此獨立地尤其為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，尤其為甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。
R13、R23、R33彼此獨立地尤其為氫或C1-C4烷基，尤其為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
R14、R24、R34彼此獨立地尤其為氫或C1-C4烷基，尤其為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
R13及R14、R23及R24、R33及R34分別與其所結合之氮原子一起亦可形成選自由吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、哌嗪-1-基及4-甲基哌嗪-1-基組成之群的飽和N結合之雜環基，其中該6個上述雜環基可帶有1、2、3或4個選自甲基及氟之取代基。
R25尤其為氫或C1-C4烷基，尤其為氫、甲基、乙基或丙基或異丙基。
R'尤其為氫或C1-C4烷基，尤其為氫、甲基、乙基或丙基或異丙基。
本發明之特定實施例係關於式I化合物，關於其N-氧化物、前藥、水合物及互變異構體，且關於其醫藥學上適合之鹽，其中該等式I化合物係選自由以下組成之群：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、5-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、4-(1-甲基-3-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、5-氟-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡 啶、3-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、4-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、2-甲基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、4-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶、2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1,5-啶、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶、6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-甲基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹啉、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]噻唑、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹喏啉、3-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑、2-甲氧基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡 啶、3-甲氧基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、4-[1-甲基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡唑-4-基]吡啶、3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑、5-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]嘧啶、2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、2-甲基-6-[2-[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(2-甲基吡唑-3-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、4-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]噠嗪、2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(3-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、2-[2-[4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶、2-[2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶及2-[2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶。
本發明之通式I、I-A、I-A.a、I-A.a'、I-B、I-B.a及I-B.a'之化合物及用於製備其之起始物質可類似於有機化學之已知製程製備，該等製 程描述於有機化學之標準著作中，例如Houben-Weyl,「Methoden der Organischen Chemie」,Thieme-Verlag,Stuttgart,Jerry March「Advanced Organic Chemistry」，第5版，Wiley & Sons及其中所引用之文獻及R.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」，第2版，Weinheim,1999及其中所引用之文獻。本發明之通式I化合物宜藉由如下所述及/或實驗部分中所述之方法來製備。
製備式I化合物(其中Y1為碳原子)之適合方法包含如流程1中所描繪使式II化合物與化合物Het2-M反應。
在流程1中，變數k、R、Y2、Ar、Het1、Het2及Cyc如上所定義。L為適合離去基，包括鹵素，諸如氯、溴或碘；烷基磺酸酯基，諸如甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基；烷基苯基磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基；及全氟烷基磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基、五氟乙磺酸酯基、七氟丙磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基。M係指金屬或結合金屬之有機金屬基團，諸如Li、MgHal、ZnHal(其中Hal為Cl、Br或I)、基團Sn(RSn)3(其中RSn為C1-C6烷基或C3-C6環烷基或苯基)。M亦可為B(ORB1)(ORB2)基團，其中RB1及RB2彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，或RB1與RB2一起形成C2-C6烷二基部分，例如乙-1,2-二基、丙-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙-1,2-二基。
化合物M-Het2與式II化合物之反應可在適合過渡金屬催化劑、尤其鈀催化劑存在下類似於已知偶合反應進行。典型反應條件為施蒂勒偶合(Stille coupling)及相關反應(參見例如Stille等人，Angew.Chem. Int.Ed.Engl.1986,25,508；J.Eluguero等人；Synthesis 1997,5,563-566)或鈴木偶合(Suzuki coupling)(參見例如A.Suzuki等人，Chem.Rev.1995,95,2457-2483；N.Zhe等人；J.Med.Chem.2005,48(5),1569-1609；Young等人；J.Med.Chem.2004,47(6),1547-1552；C.Slee等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,9,3243-3253；T.Zhang等人，Tetrahedron Lett.,52(2011),311-313；S.Bourrain等人，Synlett.5(2004),795-798)。
製備式I化合物(其中Y1為氮原子)之適合方法包含如流程2中所描繪使式II'化合物與化合物Het2-LG反應。
在流程2中，變數k、R、Y2、Ar、Het1、Het2及Cyc如上所定義。LG為適合離去基，包括鹵素，諸如氯、溴或碘；烷基磺酸酯基，諸如甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基；烷基苯基磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基；及全氟烷基磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基、五氟乙磺酸酯基、七氟丙磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基。化合物IIa與化合物Het2-LG之反應通常在過渡金屬催化劑(諸如鈀催化劑)存在下根據布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)進行。適合鈀催化劑為例如參-(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))或乙酸鈀(Pd(OAc)2)。該反應通常在以下存在下進行：三(取代)膦，例如三芳基膦，諸如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)；三(環)烷基膦，諸如參-正丁基膦、參(第三丁基)膦或參(環己基膦)或二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯 苯-2-基)-磷(X-Phos)。反應通常在鹼(諸如鹼金屬醇鹽、鹼土金屬醇鹽、鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，諸如第三丁醇鈉或碳酸銫)存在下進行。適合過渡金屬催化劑亦為銅(I)化合物，例如碘化銅(I)。隨後，II'與Het2-LG之反應宜在二胺配體存在下進行。適合二胺配體為1,10-啡啉、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺或反-1,2-環己二胺。該反應通常在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸銫或碳酸鉀)存在下進行。
式I化合物亦可如流程3中所描繪藉由炔偶合製備：
在流程3中，變數k、R、Y2、Ar、Het1、Het2及Cyc如上所定義。Lg為適合離去基，包括鹵素，諸如氯、溴或碘；烷基磺酸酯基，諸如甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基；烷基苯基磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基；及全氟烷基磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基、五氟乙磺酸酯基、七氟丙磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基。
化合物III與式IV化合物之反應可類似於已知炔偶合反應，在適合過渡金屬催化劑、尤其鈀催化劑存在下，例如在薗頭偶合(Sonogashira coupling)之條件下進行。典型反應條件例如描述於Prabakaran,K.；Nawaz Khan F.；Sung Jin J.；Tetahedron Lett.52(2011)2566-2570或實例中。
製備式I化合物(其中Y2為碳原子)之適合方法包含如流程4中所描繪使式V化合物與式VI化合物反應。
流程4：
在流程4中，變數k、R、Y2、Ar、Het1、Het2及Cyc如上所定義。L為適合離去基，包括鹵素，諸如氯、溴或碘；烷基磺酸酯基，諸如甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基；烷基苯基磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基；及全氟烷基磺酸酯基，諸如三氟甲磺酸酯基、五氟乙磺酸酯基、七氟丙磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基。M係指金屬或結合金屬之有機金屬基團，諸如Li、MgHal、ZnHal(其中Hal為Cl、Br或I)、基團Sn(RSn)3(其中RSn為C1-C6烷基或C3-C6環烷基或苯基)。M亦可為B(ORB1)(ORB2)基團，其中RB1及RB2彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，或RB1與RB2一起形成C2-C6烷二基部分，例如乙-1,2-二基、丙-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙-1,2-二基。反應條件為對於流程1所述之反應條件。
式II、II'、III、IV、V及VI之化合物為已知的或可類似於下文實例中所述之方法製備。
式II化合物可類似於流程3中所描繪之方法藉由使式IV之炔與式V化合物反應繼而例如藉由鹵化在Het1上引入離去基L來製備。
同樣，式II'化合物可類似於流程3中所描繪之方法藉由使式IV之炔與式V'化合物(其中Sg為氫或N-保護基)反應視情況繼而去除保護基來製備。
化合物I之N-氧化物可根據習知氧化方法由式I化合物製備，例如藉由用以下物質處理該等化合物：有機過酸，諸如間氯過苯甲酸或3-氯過苯甲酸[Journal of Medicinal Chemistry 38(11),1892-1903(1995)；WO 03/64572]；或無機氧化劑，諸如過氧化氫[參見Journal of Heterocyclic Chemistry 18(7),1305-1308(1981)]或過硫酸氫鉀[參見Journal of the American Chemical Society 123(25),5962-5973(2001)]。氧化可產生純單N-氧化物或不同N-氧化物之混合物，該混合物可藉由習知方法(諸如層析)分離。
反應通常在有機溶劑中進行，包括非質子性有機溶劑，例如經取代之醯胺、內醯胺及脲，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四甲基脲；環醚，諸如二噁烷、四氫呋喃；鹵化烴，諸如二氯甲烷；及其混合物以及其與C1-C6烷醇及/或水之混合物。
視所用化合物之反應性而定，上述反應通常在-10℃至100℃範圍內之溫度下進行。
反應混合物以習知方式處理，例如藉由與水混合，分離各相且在適當時，藉由層析純化粗產物。在一些情況下，產生呈無色或淺褐色黏性油狀物形式之中間物及最終產物，該等油狀物不含揮發物或在減壓下且在中等高溫下純化。若獲得呈固體狀之中間物及最終產物，則純化亦可藉由再結晶或分解進行。
由於式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體及其前藥及其醫藥學上可接受之鹽能夠在低濃度下抑制PDE10A，故尤其適合於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀。本發明之術語「治療」應理解為包括疾病或病症之病因的治癒性治療；與疾病或病症有關之症狀的治療，亦即控制疾病或病症或改善與疾病或病症有關之病狀或症狀；及預防性治療，亦即用於降低疾病或病症之風險的治療。
可藉由抑制PDE10A來治療(包括治癒性治療、控制或改善及預防)之神經及精神病症或病狀包括CNS病症，尤其精神分裂症、抑鬱、躁鬱症、與精神分裂症有關之認知功能障礙、與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)有關之認知功能障礙、亨廷頓氏病(亨廷頓氏舞蹈病(Huntington chorea))、焦慮及物質相關病症(尤其物質使用障礙、與物質戒斷有關之物質耐受病狀)。可藉由抑制PDE10A來治療(包括治癒性治療、控制或改善及預防)之病症或病狀亦包括治療膳食誘發性肥胖。
因此，本發明係關於式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體及其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型來治療之病症或病狀，亦即本發明係關於該等化合物用於治癒性治療該疾病或病症、控制該疾病或病症、改善與該疾病或病症有關之症狀及降低該疾病或病症之風險的用途。
本發明亦關於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型治療的選自神經及精神病症之醫學病症的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
本發明尤其係關於：●用於治療、控制、改善哺乳動物之精神分裂症或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物之與精神分裂症有關之認知障礙或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物之抑鬱或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物之躁鬱症或降低其風險的方 法；●用於治療或改善哺乳動物之與物質使用障礙有關之症狀的方法；●用於治療或改善哺乳動物之與膳食誘發性肥胖有關之症狀的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物之與阿茲海默氏病有關之認知障礙或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善阿茲海默氏病之行為症狀或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物之焦慮或降低其風險的方法；●用於治療、控制、改善哺乳動物之亨廷頓氏病或降低其風險的方法；該等方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
本發明之方法中所治療之個體通常為需要抑制PDE10A之雄性或雌性哺乳動物，較佳為人類。術語「有效量」或「治療有效量」意謂會引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的本發明化合物的量。應認識到，熟習此項技術者可藉由用有效量之本發明化合物治療目前罹患該等病症之患者或預防性治療罹患該等病症之患者來影響神經及精神病症。如本文所用之術語「治療」係指本文所述之病症進展可減緩、中斷、延滯、控制或停止但未必表示所有病症症狀完全去除之所有過程，以及所提及病狀之預防性療法，尤其在易患該疾病或病症之患者中。如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分的產品以及 直接或間接由組合規定量之規定成分所產生的任何產物。關於醫藥組合物之該術語意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分的產物以及直接或間接由任何兩種或兩種以上成分組合、複合或聚集產生，或由一或多種成分之解離產生，或由一或多種成分之其他類型反應或相互作用產生的任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑製得之任何組合物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「投與」化合物應理解為意謂向需要治療之個體提供本發明化合物或本發明化合物之前藥。
本發明之一較佳實施例提供一種用於治療精神分裂症之方法，其包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療與精神分裂症有關之認知障礙的方法，其包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括精神分裂症及其他精神病症之診斷工具。此等病症包括：具有精神病症狀作為定義性特徵之病症。術語精神病係指妄想、顯著幻覺、紊亂言語、紊亂或緊張性行為。該病症包括：偏執型精神分裂症、紊亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分化型精神分裂症及殘餘型精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、暫時性精神病、共有型精神病、歸因 於一般醫學病狀之精神病、物質誘發性精神病及未另外說明之精神病。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且尤其精神分裂症存在替代性命名系統、疾病分類系統及歸類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「精神分裂症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療物質相關病症之方法，其包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療焦慮之方法，其包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括焦慮及相關病症之診斷工具。此等病症包括：有或無畏曠症之恐慌症、無恐慌症病史之畏曠症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、歸因於一般醫學病狀之焦慮症、物質誘發性焦慮症及未另外說明之焦慮症。如本文中所用，術語「焦慮」包括治療該等焦慮症及如DSM-IV中所述之相關病症。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且尤其焦慮存在替代性命名系統、疾病分類系統及歸類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「焦慮」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療抑鬱之方法，其包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其 醫藥學上可接受之鹽之群。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括抑鬱及相關病症之診斷工具。抑鬱症包括例如單發型或復發型嚴重抑鬱症及低落性情感病症、抑鬱性神經病及官能性抑鬱；憂鬱型抑鬱，包括厭食、體重減輕、失眠及早醒及精神運動性阻滯；非典型性抑鬱(或反應性抑鬱)，包括食慾增加、睡眠過度、精神運動性激越或煩躁、焦慮及恐懼症；季節性情感病症；或躁鬱症或躁狂抑鬱，例如I型躁鬱症、II型躁鬱症及循環情感性精神障礙。如本文中所用，術語「抑鬱」包括治療該等抑鬱症及如DSM-IV中所述之相關病症。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療物質相關病症(尤其物質依賴性、物質濫用、物質耐受及物質戒斷)的方法，其包含：向有需要之患者投與有效量之至少一種化合物，該化合物選自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之群。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)第四版提供包括與藥物濫用(包括酒精)、藥物副作用及毒素暴露相關之病症的診斷工具。物質包括酒精、安非他命及類似作用的擬交感神經藥、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、菸鹼、類鴉片、苯環利定(PCP)或類似作用的芳基環己胺及鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑。亦包括多物質依賴及其他未知物質相關病症。熟習此項技術者應認識到，神經及精神病症且尤其物質相關病症存在替代性命名系統、疾病分類系統及歸類系統，且此等系統隨著醫藥科學發展而演變。因此，術語「物質相關病症」意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在治療、預防、控制、改善需要抑制PDE10A之病狀或降低該等 病狀之風險時，適當劑量通常為每天每公斤患者體重約0.01mg至500mg，其可以單次劑量或多次劑量投與。劑量較佳為每天每公斤約0.1mg至約250mg；更佳為每天每公斤約0.5mg至約100mg。適合劑量可為每天每公斤約0.01mg至250mg、每天每公斤約0.05mg至100mg或每天每公斤約0.1mg至50mg。在此範圍內，劑量可為每天每公斤0.05mg至0.5mg、0.5mg至5mg或5mg至50mg。就經口投藥而言，該等組合物較佳以錠劑形式提供，該等錠劑含有1.0毫克至1000毫克活性成分，尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分以根據症狀調節待治療患者之劑量。該等化合物可以每天1至4次，較佳每天一或兩次之方案投與。在治療、預防、控制、改善神經及精神病症或本發明化合物所主治之其他疾病或降低其風險時，當本發明化合物以每公斤動物體重約0.1毫克至約100毫克之日劑量投與、較佳以單次日劑量或一天兩至六次之分次劑量或以持續釋放形式給予時，通常獲得令人滿意之結果。對於多數大型哺乳動物，總日劑量為約1.0毫克至約1000毫克，較佳為約1毫克至約50毫克，在70kg成人之情況下，總日劑量通常將為約7毫克至約350毫克。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率均可改變，且取決於各種因素，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經受治療之主體。
本發明化合物可藉由習知投藥途徑投與，包括非經腸(例如肌肉內、腹腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、經口、藉由吸入噴霧劑、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部投藥途徑。
本發明化合物進一步適用於與其他藥劑組合用於預防、治療、控制、改善上述疾病、病症及病狀或降低其風險的方法。
本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預防、控制、改善可利用式I化合物或其他藥物之效用之疾病或病狀或降低該等疾病或病狀之風險，其中該等藥物組合在一起比單獨使用其中任一種藥物時更安全或有效。該(等)其他藥物可藉由其通常使用之途徑且依其通常使用之量與式I化合物同時或依序投與。當式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，以呈含有該等其他藥物及式I化合物之單位劑型的醫藥組合物為較佳。然而，組合療法亦可包括式I化合物及一或多種其他藥物依不同重疊時程來投與之療法。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可依低於其各自單獨使用時所用劑量的劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等除式I化合物以外再含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。上述組合不僅包括本發明化合物與一種其他活性化合物之組合，而且包括本發明化合物與兩種或兩種以上其他活性化合物之組合。
同樣，本發明化合物可與用於預防、治療、控制、改善本發明化合物所適用之疾病或病狀或降低該等疾病或病狀之風險的其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其通常使用之途徑且依其通常使用之量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，以其中除本發明化合物以外尚含有該等其他藥物之醫藥組合物為較佳。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等其中除本發明化合物以外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。
本發明化合物與第二活性成分之重量比可以變化，且取決於各成分之有效劑量。一般而言，使用各者之有效劑量。因此，例如，當本發明化合物與另一藥劑組合時，本發明化合物與另一藥劑之重量比通常在約1000：1至約1：1000、較佳約200：1至約1：200範圍內。本發明 化合物與其他活性成分之組合通常亦在上述範圍內，但在各情況下，應使用各活性成分之有效劑量。在該等組合中，本發明化合物及其他活性劑可分別投與或結合投與。此外，投與一種成分可在投與其他藥劑之前、同時或之後進行。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物及組合物、尤其式I、I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'之化合物作為診斷工具的用途。帶有正電子發射同位素標記(尤其11C或18F或另一正電子發射同位素)之本發明化合物為正電子發射斷層攝影術(PET)之適合診斷工具。帶有γ射線發射同位素標記(尤其123I)之本發明化合物為單光子發射電腦斷層攝影術(sPECT)之適合診斷工具。
PET及sPECT探測內源配體或藥物在人類及動物體內之受體佔有率的能力受到廣泛認可。此促成使用PET及sPECT作為生物標誌物來評定使用藥物進行藥理學介入之功效。出於此等目的的正電子發射配體(亦即具有正電子發射同位素標記之化合物)之主題及用途一般評論於如下文獻中，例如：Burns等人，「PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo」,Annual Reports in Medicinal Chemistry 36(2001)，第267-276頁；Burns等人，「Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery,research and development」Current Opinion in Chemical Biology 3(4)(1999)388-394；J.Hietalla「Ligand-receptor interactions as studied by PET：implications for drug development」,Annals of Medicine(Helsinki)31(6)(1999)，第438-443頁。
同位素標記之適合位置尤其為式I、尤其式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'之化合物中之基團Ra及基團R3。pet之適合標記包括11C或18F或另一正電子發射同位素。sPECT之適合標記包括123I。11C可例如以11C標記之烷基形式、尤其以11C標記之甲基形式存在。18F標 記可例如以18F標記之氟-C1-C4烷基(諸如CH2CH2-18F)形式或以結合於芳族碳之18F形式(例如以結合於Ar之基團R3形式)存在。123I可例如以結合於芳族碳之標記形式(例如以結合於Ar之基團R3形式)存在。
帶有正電子發射同位素標記、尤其11C或18F或另一正電子發射同位素之本發明之式I化合物、尤其式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'之化合物為PET之適合配體工具，尤其腦PET、尤其人腦PET之PDE10A配體工具。帶有γ射線發射同位素標記、尤其123I之本發明之式I化合物、尤其式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'之化合物為sPECT之適合配體工具，尤其腦sPECT、尤其人腦sPECT之PDE10A配體工具。
尤其適用之本發明化合物為同位素標記可在合成極晚階段藉由以下方法併入其中的化合物，例如：藉由用11C標記之烷化劑、尤其用能夠併入11CH3基團(諸如11CH3I)之試劑進行烷基化；或藉由併入18F標記，例如藉由用18F氟陰離子親核取代。在此方面，式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'之化合物為尤其適用，因為同位素標記之基團Ra可藉由式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'及I-B.a'(其中Ra為氫)之前驅物的烷基化反應簡單地併入。亦可藉由在親核置換反應條件下使具有碳結合之離去基(諸如溴、碘、C1-C4烷基磺醯氧基或氟-C1-C4烷基磺醯氧基)的式I化合物與18F氟陰離子反應來引入18F氟標記。舉例而言，式I-A、I-B、I-A.a、I-B.a、I-A.a'或I-B.a'之化合物(其中Ra為基團C1-C4烷基-OR11，其中R11為C1-C4烷基磺醯基，例如Ra為CH2CH2O-SO2CH3)可與18F氟陰離子在親核置換反應條件下反應產生Ra為18F標記之氟-C1-C4烷基(諸如CH2CH2-18F)的化合物。亦可引入18F標記或11C標記作為芳族碳原子上之取代基，例如R3位置中。
適用之其他本發明化合物為同位素標記可在合成極晚階段藉由以下方法併入其中的化合物，例如：藉由在芳族碳處單鹵化，例如藉 由在酸及過氧化氫存在下用123I置換結合於芳族碳(例如R3位置中)之三(低碳烷基)錫基，或藉由在[18F]KF及穴醚-2,2,2存在下用18F置換結合於芳族碳原子(諸如R3基團)之硝基或三甲銨基。
本發明亦關於醫藥組合物(亦即藥物)，其包含至少一種本發明化合物及適當時一或多種適合賦形劑。
此等賦形劑/藥物載劑係根據醫藥形式及所要投藥模式選擇。
本發明化合物可用於製造醫藥組合物以用於非經腸(例如肌肉內、腹腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、經口、舌下、氣管內、鼻內、局部、經皮、經陰道或經直腸投與，且與習知醫藥載劑混合以單位劑型投與動物或人類，用於預防或治療上述障礙或疾病。
在醫藥組合物中，至少一種本發明化合物可單獨或與其他活性化合物一起調配於在含有習知賦形劑之適合劑量單位調配物中，該等習知賦形劑通常為無毒及/或醫藥學上可接受的。載劑或賦形劑可為固體、半固體或液體材料，其充當活性化合物之媒劑、載劑或介質。適合賦形劑列舉於專業藥物專論中。另外，調配物可包含醫藥學上可接受之載劑或習用助劑物質，諸如滑動劑；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；塗佈助劑；乳液穩定劑；成膜劑；成凝膠劑；氣味掩蔽劑；味道矯正劑；樹脂；水解膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散促進劑；色素；四級銨化合物；加脂劑(refatting agent)及多脂劑(overfatting agent)；用於軟膏、乳膏或油之原材料；聚矽氧衍生物；展佈助劑；穩定劑；滅菌劑；栓劑基質；錠劑助劑，諸如黏合劑、填充劑、滑動劑、崩解劑或塗料；推進劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑及白色礦物油。在此方面，調配物係基於如下文獻中所述之專業知識，例如：Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996。
適合單位劑型包括用於經口投藥之形式(諸如錠劑、明膠膠囊、粉末、顆粒及用於經口攝入之溶液或懸浮液)、用於舌下、經頰、氣管內或鼻內投藥之形式、氣霧劑、植入物、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式及經直腸投藥形式。
本發明化合物可用於乳膏、軟膏或洗劑中以局部投與。
若固體組合物以錠劑形式製備，則將主要成分與醫藥載劑(諸如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽或其類似物)混合。
錠劑可用蔗糖、纖維素衍生物或另一適合物質包覆或以其他方式處理以呈現延長或延遲活性且以連續釋放預定量之活性基礎成分。
藉由使活性成分與增量劑混合且將所得混合物裝入軟明膠膠囊或硬明膠膠囊中獲得明膠膠囊形式之製劑。
糖漿或酏劑形式或以滴劑形式投與之製劑可包含活性成分以及甜味劑(其較佳無卡路里)，作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、調味劑及適合著色劑。
水分散性粉末或顆粒可包含活性成分與分散劑、濕潤劑或懸浮劑(諸如聚乙烯吡咯啶酮)及甜味劑或味道改良劑之混合物。
經直腸投藥藉由使用與在直腸溫度下熔融之黏合劑(例如可可脂或聚乙二醇)一起製備之栓劑來達成。非經腸投藥藉由使用水性懸浮液、等張鹽溶液或無菌可注射溶液來實現，該等水性懸浮液、等張鹽溶液或無菌可注射溶液包含藥理學上適合之分散劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基礎成分適合時亦可與一或多種載劑或添加劑一起調配成微膠囊或脂質體/中心體。
除通式I之化合物、其前藥、其N-氧化物、其互變異構體、其水合物或其醫藥學上適合之鹽以外，本發明之組合物可包含其他活性基礎成分，該等成分可有益於治療上文所指出之障礙或疾病。
因此，本發明進一步係關於複數種活性基礎成分一起存在之醫藥組合物，其中其至少一種活性基礎成分為本發明化合物。
當製造醫藥組合物時，本發明化合物視情況與一或多種載劑混合或用一或多種載劑稀釋。
以下實例意欲進一步說明本發明。
實例
縮寫：MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
THF 四氫呋喃
TFA 三氟乙酸
EtAc 乙酸乙酯
NBS 1-溴吡咯啶-2,5-二酮
hr 小時
HPLC 高效液相層析
MS(ESI) 質譜(電噴霧電離)
LC/MS 偶合之液相層析-質譜
prep-HPLC 製備型HPLC
RT 滯留時間
核磁共振譜特性(NMR)係指以百萬分率(ppm)表示之化學位移(δ)。在1H-NMR譜中，位移之相對面積對應於分子中特定官能類型之 氫原子數。在多重性方面，位移之性質表示為單峰(s)、寬單峰(s.br.)、二重峰(d)、寬二重峰(d br.)、三重峰(t)、寬三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)及多重峰(m)。偶合常數以赫茲(Hz)為單位。
質譜使用電噴霧電離記錄。
通常在Agilent 1200 HPLC/6110 SQ系統上記錄LC-MS。所有質譜均以電噴霧電離(ESI)方法獲得。
逆相HPLC(TFA法)
藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×150mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸之水溶液(B)的梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘5% A，0.5-8.5分鐘線性梯度5-100% A，8.7-10.7分鐘100% A，10.7-11.0分鐘線性梯度100-5% A)。注射於1.5mL DMSO：MeOH(1：1)中之樣品。使用由以下模組組成之Agilent 1100 Series純化系統：具有API-電噴霧源之Agilent 1100 Series LC/MSD SL質譜儀；兩個Agilent 1100 Series製備型泵；Agilent 1100 Series等度泵；具有製備型(0.3mm)流動池之Agilent 1100 Series二極體陣列偵測器；Agilent有源分離器(active-splitter)、IFC-PAL溶離份收集器/自動取樣器。質譜儀之補給泵使用3：1甲醇：水(含有0.1%甲酸)，流速為1毫升/分鐘。在目標物質之提取離子層析圖(EIC)超過方法中所指定之臨限值時自動觸發溶離份收集。該系統使用Agilent Chemstation(Rev B.10.03)、Agilent A2Prep及Leap FractPal軟體控制，其中使用習用Chemstation宏輸出數據。
藉由施用以下條件進行LC-MS(方法A)：方法信息：移動相A：水(0.05% TFA)B：ACN(0.05% TFA)
梯度：5% B 0.1分鐘，在0.7分鐘內增加至95% B，95% B 0.9分鐘，在0.01分鐘內降回至5% B。
流速：3.0毫升/分鐘
管柱：Zorbax SB-C18 Rapid Resolution HT，4.6mm×30mm，1.8μm
管柱溫度：45℃
藉由施用以下條件進行LC-MS(方法B)：移動相：A：水(10mM NH4HCO3)B：乙腈
梯度：5% B 0.2分鐘，在1.2分鐘內增加至95% B，95% B 1.35分鐘，在0.01分鐘內降回至5% B。
流速：2毫升/分鐘
管柱：XBridge C18，4.6mm×50mm，3.5μm
管柱溫度：50℃
I. 製備實例 前驅物1：4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶 1)(1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮
將4-甲基吡啶(10.9g，117mmol)溶解於THF(150ml)中且在攪拌下冷卻至-78℃。向溶液中緩慢添加丁基鋰(40ml，100mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘。緩慢添加4-溴苯甲腈(21.84g，120mmol)於THF(150ml)中之溶液且在-78℃下攪拌反應混合物2小時。使所得溶液升溫且在22℃下攪拌18小時。添加水，隨後用48%氫溴酸酸化。在旋轉蒸發器上移除溶劑且回流所得酸性水溶液2小時。用乙醚且在中和酸性水層後萃取經冷卻之水溶液若干次。4-苯甲醯甲基吡啶沈澱為黃色固體(1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(20g，72.4mmol，72.4%產率))。
LC-MS(方法B)：m/z 278(M+H)，RT：1.86分鐘。
2)(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基胺基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮
加熱1-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酮(500mg，1.811mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1g，8.39mmol)於DMF(9ml)中之混合物 至100℃後維持約6小時。在減壓下移除溶劑，得到呈紅色油狀之(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基胺基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(640mg，1.546mmol，85%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法B)：m/z 331(M+H)，RT：1.37分鐘。
3)4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
在約90℃下攪拌甲肼(16.59g，144mmol)及(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基胺基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(23.85g，72mmol)於MeOH(260ml)中之混合物約5小時。濃縮溶液至乾。藉由矽膠管柱用2% MeOH/DCM溶離來純化粗物質，得到4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(9.6g，30.6mmol，42.4%產率)。
LC-MS(方法B)：m/z 314(M+H)，RT：1.46分鐘。
1H NMR(400mHz,CDCl3)：δ 8.51-8.50(m,1H),7.59(s,2H),7.49-7.47(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.16-7.15(m,2H),3.99(s,3H)。
前驅物2：2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶 (1)3-(4-溴苯基)-1H-吡唑
將5g(25.0mmol)4-溴苯乙酮及3.59g(30.1mmol)1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺添加至40ml DMF中。加熱混合物至80℃隔夜。冷卻後，將混合物傾倒至水(150mL)中且用EA(100mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，濃縮，得到紅色液體(6g)。將由此獲得之產物再溶解於50ml乙醇中且用單水合肼(3.5ml，75mmol)處理。在80℃下攪拌反應物2小時後，將其冷卻至23℃且傾倒至冰-水中。固體自溶液中沈澱出且過濾，用水洗滌且乾燥，得到3.6g呈黃色固體狀之化合物3-(4-溴苯基)-1H-吡唑(產率：80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.58-7.62(m,3H),7.49-7.51(m,2H),6.58(d,J=2.4,1H)。
(2)3-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑及5-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑
在N2下將氫化鈉(0.43g，17.9mmol)緩慢添加至3-(4-溴苯基)-1H-吡唑(1.0g，4.48mmol)於50ml THF中之溶液中。攪拌混合物1小時，隨後將碘甲烷(1.27g，8.97mmol)添加至懸浮液中。在23℃下攪拌混合物2小時。添加水(20mL)且用EtAc(50mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，乾燥，濃縮且藉由管柱層析純化，得到1.0g無色液體(混合物)(產率：90%)。
LC-MS(方法B)：m/z 237(M+H)RT=1.62分鐘/2.5分鐘。
(3)三甲基-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]矽烷
向2-溴-6-甲基吡啶(3g，17.44mmol)於經脫氣之50mL Et3N中之溶液中添加乙炔基三甲基矽烷(1.88g，19.2mmol)、碘化銅(I)(0.33g，1.74mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(1.22g，1.74mmol)。在室溫下在N2下攪拌所得溶液隔夜。隨後向黑色溶液中添加30mL H2O且用EtAc(50mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到2.5g呈褐色液體狀之三甲基-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]矽烷(產率：74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),2.54(s,3H),0.26(s,9H)。
(4)2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶及2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
將步驟2中獲得之3-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑及5-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑之混合物(3.0g，15.9mmol)、三甲基-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]矽烷(3.76g，15.8mmol)及三乙胺(6.41g，63.4mmol)、碘化銅(I)(0.30g，1.6mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(1.11g，1.60mmol)各依序添加至30mL DMF中。加熱反應物至60℃，隨後向懸浮液中緩慢添加氟化四正丁基銨(4.6g，17.4mmol)之THF溶液。向混合物中添加水，過濾且用EtAc(100mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，乾 燥，濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到1.4g 2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶及2-[2-[4-(1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶之混合物(產率：32%)。
LC-MS(方法B)：m/z 274(M+H)RT=1.71分鐘/2.5分鐘
(5)2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶及2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
將NBS(3.94g，22.1mmol)添加至步驟4中獲得之混合物(5.5g，20.1mmol)於50mL無水DMF中之溶液中。在23℃下攪拌混合物30分鐘，隨後傾倒於100ml H2O中。用EtAc(150ml×3)萃取所形成之白色沈澱物。用鹽水洗滌經合併之有機相，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到2.0g 2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶及2.5g 2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶(產率：63.5%)。
2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1 H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),3.93(s,3 H),2.59(s,3 H)。
製備型HPLC之方法：主溶劑 MeOH(含有0.1% DEA)
管柱 OJ-H 4.6mm×250mm 5μm(Daicel Chemical Industries Co.Ltd)
樣品孔 P1：2C
管柱溫度 40℃
CO2流速 2.25
輔溶劑流速 0.75
輔溶劑% 25
總流速 3
前壓 196
後壓 150
壓降 46
PDA啟動波長 214nm
PDA終止波長 359nm
前驅物3：2-[2-[4-(4-溴-1-甲基-吡唑-5-基)苯基]乙炔基]-6-甲基吡啶
該化合物如對於前驅物2所述製備且自粗反應產物分離。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.72(d,J=8.0,2H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=8.4,2H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),3.83(s,3 H),2.60(s,3 H)。
前驅物4：3-溴-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑 1)吡咯啶-2-亞胺鹽酸鹽
在250mL圓底燒瓶中，使氨鼓泡至冷卻至-78℃之乙醇(80mL)中45分鐘。將由此獲得之飽和溶液轉移至含有4-氯丁腈(60g，580mmol)之帕爾高壓釜(Parr autoclave)中，攪拌混合物且加熱至120℃後維持16小時。冷卻反應混合物，轉移至圓底燒瓶且在減壓下移除溶劑，得到黃色固體，用乙醚洗滌且在高真空下乾燥，得到灰白色固體，19.5g，232mmol，40%產率。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.22(br,s,1H),8.93(br s,1H),7.60(br s,1H),3.52(d,J=7.2Hz,2H),2.76(d.J=8.0Hz,2H),2.08-1.96(m,2H)。
2)2-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
攪拌2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮(12.8g，64mmol)、吡咯啶-2-亞胺鹽酸鹽(10.8g，89.4mmol)及Na2CO3(33.8g，319mmol)於DMF(65mL)中之混合物且在250mL三頸燒瓶中加熱至80℃後維持16小時。冷 卻混合物至22℃且傾倒於水(500mL)中。使產物分配於乙酸乙酯(300mL)與水相之間。用乙酸乙酯萃取水相三次(各300mL)。依序用水及鹽水洗滌經合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥。過濾後，濃縮濾液，得到灰色固體2-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(7.03g，38mmol)，產率60%。
3)3-溴-2-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
向藉助於冰水浴冷卻之經攪拌之2-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(740mg，4mmol)於DMF(10mL)中之溶液中逐份添加NBS(890mg，5mmol)以保持內部溫度在15℃與20℃之間。完全添加後，在22℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物傾倒於冰水中且在22℃下攪拌15分鐘，隨後添加10% Na2S2O3水溶液。攪拌所得溶液1小時，隨後用乙酸乙酯萃取。依序用水及鹽水洗滌經合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥。在減壓下蒸發後，獲得粗產物，經由管柱層析(MeOH/DCM=1/10)純化，得到淺黃色固體3-溴-2-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(924mg，3.5mmol)，87%產率。
LCMS(ESI+)：m/z 266(M+H)+，RT：1.64分鐘。(方法A)
實例1：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
在4mL小瓶中，依序添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(28mg，0.06mmol)、乙酸鈀(II)(5.5mg，0.02mmol)及純三乙胺(51μL，0.37mmol)。向其中依序添加溶解於10%水/THF溶液(1.0mL)中之4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(38mg，0.12mmol)及溶解於10%水/THF溶液(0.9mL)中之5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(358mg，0.36)。用隔膜蓋對其加蓋，排氣且用氮氣吹洗3-4次。在攝氏80度下對其進行攪拌歷時5小時。5小時後，用相同量2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯、乙酸鈀(II)、三乙胺及5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑再 次處理，用氮氣再次吹洗且在攝氏80度下攪拌16小時。完成後使產物通過矽藻土柱。藉由LC/MS檢查反應物且使其乾燥。將殘餘物溶解於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC(TFA法)純化，得到標題化合物(8.9mg，13%)。產物藉由1H NMR、MS及LC/MS表徵。
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O,27℃)δ ppm 8.97(s,1 H)8.67(d,J=6.71Hz,2 H)8.52(s,1 H)8.01(s,1 H)7.75(dd,J=14.19,7.78Hz,4 H)7.57(d,2 H)3.99(s,3 H)3.90(s,3 H)；MS(ESI)m/z 340(M+H)+。
實例2至11及13至23之化合物類似於實例1中所描繪之方法製備。
實例2：2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O 27℃)δ ppm 8.69(d,J=7.02Hz,2 H)8.64(d,J=4.88Hz,1 H)8.54(s,1 H)7.89-7.95(m,1 H)7.81(d,J=6.71Hz,2 H)7.71(d,J=8.24Hz,3 H)7.56(d,J=8.54Hz,2 H)7.45-7.50(m,1 H)4.00(s,3 H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
實例3：5-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O 27℃)δ ppm 8.69(d,J=6.71Hz,2 H)8.54(s,1 H)8.49(s,1 H)7.75-7.84(m,3 H)7.70(d,J=8.24Hz,2 H)7.63(d,J=8.24Hz,1 H)7.53-7.59(m,2 H)4.00(s,3 H)2.37(s,3 H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
實例4：4-(1-甲基-3-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O,27℃)δ ppm 8.66(d,J=6.71Hz,2 H)8.51(s,1 H)8.11(s,1 H)7.71-7.78(m,3 H)7.45-7.60(m,4 H)4.09(t,J=7.02Hz,2 H)3.98(s,3 H)1.74-1.85(m,2 H)0.79-0.85(m,3 H)；MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
實例5：5-氟-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O,27℃)δ ppm 8.66(d,J=6.71Hz,2 H)8.63(d,J=2.75Hz,1 H)8.51(s,1 H)7.77-7.83(m,2 H)7.76(d,J=7.02Hz,2 H)7.69(d,J=8.54Hz,2 H)7.53-7.57(m,2 H)3.99(s,3 H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
實例6：3-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O,27℃)δ ppm 8.69(d,J=7.02Hz,2 H)8.54(s,1 H)8.48(d,J=4.88Hz,1 H)7.87(d,J=7.02Hz,1 H)7.81(d,J=6.41Hz,2 H)7.73(d,J=8.54Hz,2 H)7.58(d,J=8.54Hz,2 H)7.41-7.47(m,1 H)4.00(s,3 H)2.52(s,3 H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
實例7：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O，溫度=27℃)δ ppm 8.68(d,J=6.71Hz,2 H)8.52(s,1 H)7.78(dd,J=12.66,7.48Hz,4 H)7.68(d,J=1.83Hz,1 H)7.62(d,J=8.54Hz,2 H)7.56(d,J=1.53Hz,1 H)4.00(s,3 H)3.91(s,3 H)；MS(ESI)m/z 340(M+H)+。
實例8：4-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O,27℃)δ ppm 8.68(d,J=7.02 Hz,2 H)8.53(s,1 H)8.49(d,J=5.19Hz,1 H)7.79(d,J=7.02Hz,2 H)7.70(d,2 H)7.53-7.61(m,3 H)7.35(d,J=6.10Hz,1 H)4.00(s,3 H)2.39(s,3 H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
實例9：2-甲基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O，溫度=27℃)δ ppm 8.70(d,J=6.71Hz,2 H)8.55(s,1 H)7.97(t,J=7.93Hz,1 H)7.82(d,J=6.71Hz,2 H)7.72-7.75(m,2 H)7.64-7.68(m,1 H)7.56-7.60(m,2 H)7.49(d,J=7.93Hz,1 H)4.00(s,3 H)2.58(s,3 H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
實例10：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O,27℃)δ ppm 8.44-8.48(m,2 H)8.15(s,1 H)8.05(s,1 H)7.69(s,1 H)7.47-7.52(m,2 H)7.40-7.44(m,2 H)7.21-7.27(m,2 H)3.94(s,3 H)3.86(s,3 H)；MS(ESI)m/z 340(M+H)+。
實例11：4-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-D 2 O，溫度=27℃)δ ppm 8.44-8.48(m,2 H)8.15(s,1 H)7.93(s,2 H)7.47-7.53(m,2 H)7.39-7.44(m,2 H)7.22-7.28(m,2 H)3.94(s,3 H)；MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
實例12：2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉
將4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(200mg，0.637mmol)添加至肆(三苯基膦)鈀(0)(36.8mg，0.032mmol)及碘化銅 (I)(6.06mg，0.032mmol)於DMF(1mL)中之懸浮液中。依序添加2-乙炔基喹啉(134mg，0.700mmol)於DMF(3mL)中之溶液及三乙胺(0.106ml，0.764mmol)。用氬氣沖洗容器，隨後攪拌混合物且在微波中加熱(110℃，300W，2小時)。添加水及EtOAc，分離有機層且用EtOAc萃取水層。用水洗滌經合併之有機層且經MgSO4乾燥。藉由急驟層析(DCM/AcCN)純化，得到2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉(70mg，29%)。
ESI-MS[M+H+]=387.1；1H-NMR(DMSO)δ ppm：3.93(s,3H),7.25(d,2H),7.50(d,2H),7.70(m,2H),7.73(d,1H),7.78(t,1H),8.02(d,2H),8.20(s,1H),8.46(d,1H),8.50(d,2H)。
實例13：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1,5-啶
MS(ESI)[M+Na+]=410.20,[M+H+]=388.20
實例14：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶
MS(ESI)[M+H+]=376.10
實例15：6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
MS(ESI)[M+H+]=376.10
實例16：4-甲基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹啉
MS(ESI)[M+H+]=401.10
實例17：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]噻唑；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+H+]=343.10
實例18：2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹喏啉；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+H+]=388.20
實例19：3-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+H+]=301.10
實例20：2-甲氧基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+Na+]=389.10,[M+H+]=367.10
實例21：3-甲氧基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶
MS(ESI)[M+H+]=367.10
實例22：4-[1-甲基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡唑-4-基]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)MS(ESI)[M+H+]=336.90
實例23：3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑
MS(ESI)[M+H+]=377.90
實例24：2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶
向2-((4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)-6-甲基吡啶(25mg，0.07mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(14mg，0.07mmol)及Pd(PPh3)4(8.2mg，7μmol)於二噁烷(2ml)中之溶液中添加飽和NaHCO3水溶液(1.5ml)。隨後在微波(CEM裝置)下在150℃及300W下攪拌混合物10分鐘。將混合物傾倒於K2CO3水溶液(5%，10ml)上，用乙酸乙酯(3×，10ml)萃取。用水洗滌經合併之有機相(3×， 30ml)，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。在矽膠(製備型TLC，CH2Cl2：MeOH 19：1)上純化殘餘油狀物，得到標題化合物(4.4mg，18%)。
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ ppm=7.61-7.50(m,8H),7.45(s,1H),7.36(d,1H),7.12(d,1H),3.97(s,3H),2.60(s,3H)。
實例25至32之化合物類似於實例24使用前驅物2或3製備。
實例25：5-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]嘧啶
MS(ESI)[M+Na+]=374.10，[M+H+]=352.10
實例26：2-甲基-6-[2-[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶
MS(ESI)[M+H+]=351.10
實例27：2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(2-甲基吡唑-3-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶鹽酸鹽
MS(ESI)[M+H+]=354.10
實例28：4-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]噠嗪
MS(ESI)[M+H+]=352.10
實例29：2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(3-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+Na+]=373.10,[M+H+]=351.10
實例30：2-[2-[4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+H+]=368.10
實例31：2-[2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+H+]=380.10
實例32：2-[2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶；2,2,2-三氟乙酸
MS(ESI)[M+H+]=381.10
II. 生物測試 a)量測PDE活性
在活體外酶反應中使用重組PDE蛋白以量測PDE活性。此等重組蛋白，包括PDE10A(人類、大鼠及小鼠PDE10)及同功異型物PDE 1、3、4及5，皆購自市售供應商BPS Bioscience。PDE之酶活性藉由CisBio(IBA)之cAMP量測套組使用HTRF技術來測定。
PDE酶反應在含有酶及受質之分析緩衝液(20mM Tris-HCl pH 7.5、10mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白)中進行。PDE酶濃度在10pM-250pM範圍內，視各酶之比活性而定。該分析中所用之受質環核苷酸(cAMP或cGMP)濃度對於PDE10為20nM及對於其他PDE為100nM。化合物之抑制作用藉由在酶促分析中培育各種濃度之抑制劑來測定。化合物通常在DMSO中連續稀釋，接著在分析緩衝液中進一步稀釋。接著，將不同濃度之化合物與PDE酶混合。反應藉由添加環核苷酸受質起始，且在29℃下培育60分鐘。反應藉由添加分析套組之溶解緩衝液終止。溶解緩衝液中之cAMP-d2及抗cAMP穴狀化合物偵測PDE水解反應剩餘之cAMP含量。PDE活性與反應中剩餘之cAMP之量逆相關，且可轉化為未抑制對照之活性(100%)的百分比。因此，抑制劑之IC50值可藉由繪製抑制劑濃度相對於在該濃度下之PDE活性之曲線來獲得。結果展示於表1中。
1)+++：IC50<100nM
++：100nMIC50 200nM
+：200nM<IC50<500nM
b)測定微粒體半衰期：
在以下分析中測定本發明化合物之代謝穩定性。
如下培育0.5μM濃度之測試物質：將0.5μM測試物質與來自不同物種(大鼠、人類或其他物種)之肝微粒體(0.25mg微粒體蛋白/毫升)一起於0.05M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中在微量滴定盤中在37℃下預培育5分鐘。藉由添加NADPH(1mg/mL)起始反應。在0、5、10、15、20及30分鐘後，移出50μL等分試樣，且即刻終止反應且用相同體積之乙腈冷卻。冷凍樣品直至分析為止。藉由MSMS測定未降解測試物質之剩餘濃度。由測試物質信號/單位時間曲線之梯度測定半衰期(T1/2)，假定一級動力學，可由化合 物濃度隨時間之降低計算測試物質之半衰期。由mCl=ln2/T1/2/(微粒體蛋白含量(mg/ml))×1000[ml/min/mg]計算微粒體清除率(mCl)(改良自參考文獻：Di,The Society for Biomoleculur Screening,2003,453-462；Obach,DMD,1999第27卷，N 11,1350-1359)。結果展示於表2中。
Ex. 實例
mCl 微粒體清除率
2)++：<100μl min-1 mg-1
+：100-220μl min-1 mg-1
o：>220μl min-1 mg-1
n.a. 未獲得

Claims (40)

  1. 一種式I化合物， 其中Y1及Y2為Het1中之相鄰原子，其獨立地選自由碳及氮組成之群；k為0、1、2或3；Het1為具有1、2或3個選自O、S、N及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員的二價單環5員或6員雜芳族基，或具有1、2、3或4個選自O、S、N及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員的二價稠合雙環8員、9員或10員雜芳族基；Het2係選自由以下組成之群：i. 飽和或部分不飽和5員至10員單環或雜雙環基，其具有1、2或3個選自O、S、S=O、S(=O)2、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，ii. 單環5員或6員雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，iii. 雙環8員、9員或10員雜芳基，其具有1、2或3個選自O、S、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，iv. 苯基，其中Het2可帶有1、2或3個基團R1； Cyc係選自i. 具有1或2個氮原子及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環5員或6員雜芳基，其未經取代或可帶有1、2、3或4個相同或不同取代基R2，ii. 具有一個選自O、S及N之雜原子及視情況1、2或3個氮原子作為環成員的稠合8員、9員或10員雙環雜芳基，其中該稠合雙環雜芳基未經取代或可帶有1、2、3或4個相同或不同取代基R2，iii. 苯基，其帶有具有1或2個氮原子及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的單環雜芳基，除單環雜芳基以外，其亦可帶有1、2或3個相同或不同取代基R2a，及iv. C5-C8環烷基或飽和或部分不飽和5員至10員雜單環或雜雙環基，其具有1、2或3個選自O、S、S=O、S(=O)2、N及N-R1a之雜原子或雜原子部分作為環成員，且其可帶有1、2或3個相同或不同取代基R2b；Ar為具有1、2或3個氮原子作為環成員的伸苯基或二價6員雜芳基，其中伸苯基及二價6員雜芳基未經取代或帶有1、2、3或4個相同或不同取代基R3，R連接於Het1之碳原子且選自由以下組成之群：鹵素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基、氟化C1-C6烷基硫基、氟化C1-C6烷基磺醯基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6烷氧基、OC1-C4烷基-OR11、OC1-C4烷基-SR12、OC1-C4烷基-NR13R14、C2-C6烯氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化 或經1、2或3個甲基取代；Ra係選自由以下組成之群：氫、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；兩個基團R或基團R與基團Ra一起在連接於相鄰環原子時亦可形成直鏈C3-C5烷二基，其中1或2個CH2部分可經C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR'置換，且其中烷二基未經取代或可帶有1或2個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之基團；R1連接於Het2之碳原子且選自由以下組成之群：鹵素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基、氟化C1-C6烷基硫基、氟化C1-C6烷基磺醯基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6烷氧基、OC1-C4烷基-OR11、OC1-C4烷基-SR12、OC1-C4烷基-NR13R14、C2-C6烯氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；R1a係選自由以下組成之群：氫、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C4烷基-OR11、C1-C4烷基-SR12、C1-C4烷基-NR13R14、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取 代；R2係選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、OH、羥基-C1-C4烷基、O-C3-C6環烷基、苯甲氧基、C(O)O-(C1-C4烷基)、O-(C1-C4烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4烷基)、-NR25-SO2-R22、苯基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22、三甲基矽烷基及C3-C6環烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代，或結合於相鄰環原子之兩個基團R2亦可形成直鏈C3-C5烷二基，其中1或2個CH2部分可經C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR'置換，且其中烷二基未經取代或可帶有1或2個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之基團；R2a具有對於R2所指定之其中一種定義，或一個基團R2a亦可為具有1或2個氮原子及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員的5員或6員雜芳基，其中雜芳基未經取代或可帶有1、2或3個選自鹵素、OH、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基之基團；R2b係選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、OH、羥基-C1-C4烷基、O-C3-C6環烷基、苯甲氧基、C(O)O-(C1-C4烷基)、O-(C1-C4烷基)-CO2H、NR23R24、C(O)NR23R24、C1-C4烷基-NR23R24、-NR25-C(O)-NR23R24、NR25-C(O)O-(C1-C4烷基)、-NR25-SO2-R22、苯 基、CN、-SF5、-OSF5、-SO2R22、-SR22及三甲基矽烷基，或結合於相鄰環原子之兩個基團R2a亦可形成稠合苯環或稠合5員或6員雜芳族環，其具有1個選自由O、S、N或NR'組成之群的環成員且視情況具有1或2個其他N原子作為環成員，其中該稠合苯或雜芳族環未經取代或可帶有1、2、3或4個選自鹵素、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基之基團；R3彼此獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、NR33R34、C(O)NR33R34、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、三甲基矽烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基、氟化C1-C6烷基硫基、氟化C1-C6烷基磺醯基、C1-C4烷基-OR31、C1-C4烷基-SR32、C1-C4烷基-NR33R34、C1-C6烷氧基、OC1-C4烷基-OR31、OC1-C4烷基-SR32、OC1-C4烷基-NR33R34、C2-C6烯氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中最後兩個基團中之環烷基部分未經取代、部分或完全氟化或經1、2或3個甲基取代；R11、R12彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，其中R11亦可為C1-C4烷基磺醯基及C1-C4氟烷基磺醯基；R13、R14彼此獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基，或R13及R14與其所連接之N原子一起形成3員至7員含氮雜環，其可另外具有1、2或3個選自O、N、S、SO及SO2之群之不同或相同的雜原子或含雜原子基作為環成員，且其可帶有1、2、3、4、5或6個選自C1-C4烷基及氟之取代基；R21、R22、R31及R32具有對於R11、R12所指定之其中一種定 義；R23、R24、R33及R34具有對於R13、R14所指定之其中一種定義；R25係選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基；且R'為氫、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷基-C1-C4烷基；及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中Het1中之Y1與Y2均為碳原子。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Het1為二價單環5員雜芳族基，其具有1個選自O、S及N-Ra之雜原子或雜原子部分作為環成員及0、1或2個另外氮原子作為環成員。
  4. 如請求項3之化合物，其中Het1係選自由以下組成之群：1-(Ra)-1H-吡唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-吡唑-4,5-二基、1H-吡唑-1,5-二基、1-(Ra)-1H-咪唑-4,5-二基、異噁唑-4,5-二基、異噁唑-3,4-二基、1-(Ra)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二基、1H-噁唑-4,5-二基、1H-咪唑-1,2-二基、1H-咪唑-1,5-二基及1H-1,3,4-三唑-1,2-二基，且其中k為0或1。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中式I中之k為0。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中在式I中式Het1/2之部分 係選自以下基團Het1/2a至Het1/2q： 其中Ra如請求項1所定義且其中Rb為氫或具有對於R所指定之其中一種定義。
  7. 如請求項6之化合物，其中Het1/2為基團Het1/2a。
  8. 如請求項6之化合物，其中基團Het1/2a至Het1/2q中之Rb為氫。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中Ar為下式之基團， X1為N或C-Rx1；X2為N或C-Rx2；X3為N或C-Rx3；X4為N或C-Rx4；其限制條件為X1、X2、X3及X4中之0、1或2者為N；且其中Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此獨立地為氫或具有對於R3所指定之其中一種定義。
  10. 如請求項9之化合物，其中X1為C-Rx1，X2為C-Rx2，X3為C-Rx3且X4為C-Rx4，其中Rx1、Rx2、Rx3、Rx4彼此獨立地為氫或具有對於R3所指定之其中一種定義，且其中尤其Rx1、Rx2、Rx3及Rx4中之至少3者為氫且Rx1、Rx2、Rx3及Rx4中之至多一者為基團R3。
  11. 如請求項9之化合物，其中各X1、X2、X3及X4為CH。
  12. 如請求項1或2之化合物，其具有式I-A： 其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc、X1、X2、X3、X4、Het2及Ra如前述請求項中任一項所定義。
  13. 如請求項1之化合物，其具有式I-A.a： 其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc、Het2及Ra如前述請求項中任一項所定義。
  14. 如請求項1、2及13中任一項之化合物，其中Ra在存在時係選自由C1-C4烷基及C1-C4氟烷基組成之群。
  15. 如請求項1、2及13中任一項之化合物，其中Het2為苯基或具有一個選自O、S及N之雜原子作為環成員及視情況一或兩個選自O、 S、N及N-R1a之另外雜原子或雜原子部分作為環成員的5員或6員單環雜芳基，其中苯基及該5員或6員雜芳基未經取代或彼此獨立地帶有1、2或3個基團R1。
  16. 如請求項1、2及13中任一項之化合物，其中Het2係選自由苯基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基組成之群，其中上述基團未經取代或可帶有1、2或3個基團R1，且其中R1尤其選自由氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及NH2組成之群。
  17. 如請求項1、2及13中任一項之化合物，其中Het2為4-吡啶基。
  18. 如請求項1之化合物，其具有式I-A.a'： 其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其中Cyc及Ra如前述請求項中任一項所定義。
  19. 如請求項1、2、13及18中任一項之化合物，其中Cyc係選自由以下組成之群：C結合之5員或6員單環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員；苯并呋喃基；及C結合之9員或10員稠合雙環雜芳基，其具有1或2個氮原子作為環成員及視情況選自O、S及N之另一雜原子作為環成員；其中單環雜芳基、苯并呋喃基及雙環雜芳基可未經取代或可 帶有1、2、3或4個取代基R2。
  20. 如請求項17之化合物，其中Cyc具有至少一個亞胺型氮作為環成員，其位於與結合於參鍵之碳原子相鄰之位置中。
  21. 如請求項18之化合物，其中Cyc係選自由以下組成之群：2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-喹啉基、3-異喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喏啉基、1,5-啶-2-基、1,8-啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基團可帶有1、2或3個選自以下之基團：氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、視情況經1、2或3個甲基取代之環丙基及氟化環丙基。
  22. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、5-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、4-(1-甲基-3-(4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、5-氟-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、3-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、 4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、4-甲基-2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、2-甲基-6-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)吡啶、4-(1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶、4-(3-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶、2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)喹啉、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1,5-啶、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶、6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-甲基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹啉、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]噻唑、2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]喹喏啉、3-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑、2-甲氧基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、3-甲氧基-2-[2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基] 吡啶、4-[1-甲基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡唑-4-基]吡啶、3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑、5-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]嘧啶、2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、2-甲基-6-[2-[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(2-甲基吡唑-3-基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、4-[1-甲基-3-[4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]苯基]吡唑-4-基]噠嗪、2-甲基-6-[2-[4-[1-甲基-4-(3-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]吡啶、2-[2-[4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶、2-[2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶、2-[2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯基]乙炔基]-6-甲基-吡啶，及其N-氧化物、前藥、互變異構體及水合物，及其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於療法中。
  24. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至22中任一項之化合物及至少一種賦形劑。
  25. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型治療之選自神經及精神病症的醫學病症。
  26. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之CNS病症。
  27. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之精神分裂症。
  28. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之與精神分裂症有關之認知功能障礙。
  29. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之躁鬱症。
  30. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之抑鬱症。
  31. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)有關之認知功能障礙。
  32. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之膳食誘發性肥胖。
  33. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
  34. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之焦慮症。
  35. 如請求項1、2、13、18及22中任一項之化合物，其包含同位素標記。
  36. 如請求項35之化合物，其為如請求項12、13或18中所述之式I-A、I-A.a或I-A.a'之化合物，其中基團R3或基團Ra包含該同位素標記。
  37. 如請求項35之化合物，其中該同位素標記係選自正電子發射同位素標記，特定言之選自11C標記及18F標記；及γ射線發射同位素，特定言之123I。
  38. 一種如請求項37之化合物的用途，其係用於正電子發射斷層攝影術或單光子發射電腦斷層攝影術。
  39. 一種如請求項37之化合物的用途，其係作為腦部之正電子發射斷層攝影術或單光子發射電腦斷層攝影術中之PDE10A配體。
  40. 一種如請求項1至22中任一項之化合物的用途，其係用於製造治療可藉由抑制磷酸二酯酶第10A型治療之選自神經及精神病症之醫學病症的藥物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11427595B2 (en) 2018-10-22 2022-08-30 Trustees Of Boston University Compositions and methods for inhibiting viral infection
GB202002926D0 (en) 2020-02-28 2020-04-15 Benevolentai Tech Limited Compositions and uses thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU694157B2 (en) * 1993-12-29 1998-07-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine adenosine antagonists
DE60004001T2 (de) * 1999-12-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc., Groton Acetylenderivate zur Verwendung als schmerzstillendes oder entzündungshemmendes Mittel
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
US20030166476A1 (en) 2002-01-31 2003-09-04 Winemiller Mark D. Lubricating oil compositions with improved friction properties
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
WO2005120514A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
US20060160814A1 (en) 2004-09-03 2006-07-20 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
MX2007008287A (es) 2005-01-07 2007-09-07 Pfizer Prod Inc Compuestos de quinolina heteroaromaticos.
CA2619462A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Amgen, Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
WO2007082546A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 H. Lundbeck A/S Use of tofisopam as a pde10a inhibitor
US20100222353A1 (en) 2006-01-27 2010-09-02 Pfizer Products Inc. Aminophthalazine derivative compounds
AU2007217750A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1991540A1 (en) 2006-02-21 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2009527542A (ja) 2006-02-23 2009-07-30 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害薬としての置換キナゾリン
AU2007221049A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20070265258A1 (en) 2006-03-06 2007-11-15 Ruiping Liu Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007103554A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200817400A (en) 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
CA2654394A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Pfizer Products Inc. Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
EP2057153B1 (en) 2006-07-10 2012-09-12 H. Lundbeck A/S (3-aryl-piperazin-1-yl) derivatives of 6,7-dialkoxyquinazoline, 6,7- dialkoxyphtalazine and 6,7-dialkoxyisoquinoline
WO2008020302A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
WO2009025823A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2009025839A2 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090054434A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Amgen Inc. Isoquinolone derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200918519A (en) 2007-09-19 2009-05-01 Lundbeck & Co As H Cyanoisoquinoline
US20090143392A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Methods of Treating Obesity and Metabolic Disorders
JP2011504892A (ja) 2007-11-30 2011-02-17 ビオティエ セラピーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリール及びヘテロアリール縮合イミダゾ（１，５−ａ）ピラジン
JP2011505366A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 ワイス・エルエルシー ホスホエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール縮合イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
US20090143361A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10
JP2010070514A (ja) * 2008-09-19 2010-04-02 Toray Ind Inc ピラゾール誘導体及びその医薬用途
WO2010054260A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2011008597A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Schering Corporation Dihydroimidazoisoquinoline derivatives useful as pde10 inhibitors
AU2010311493B2 (en) 2009-10-30 2014-06-05 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled PDE10 ligands
TWI485151B (zh) * 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
KR101199229B1 (ko) * 2010-06-18 2012-11-08 주식회사 알파켐 플루오란센 유도체 및 이를 이용한 유기전계발광소자
PT2637704E (pt) 2010-11-10 2015-07-21 Lundbeck & Co As H Ligandos baseados em fenilimidazole radiomarcado
US8691821B2 (en) 2010-11-11 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolidinones as modulators of mGluR5
US20120214842A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Exonhit Therapeutics Sa Methods for treating diseases of the retina
CN103159738B (zh) * 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用

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US9790203B2 (en) 2017-10-17
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