JP2009527542A - Ｐｄｅ１０阻害薬としての置換キナゾリン - Google Patents

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Abstract

本発明は、有効なホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬として作用する、構造（I）および（II）の置換キナゾリン化合物に関する。本発明はまた、PDE-10の選択的阻害薬である化合物に関する。本発明はさらに、それらの化合物の製造のための中間体；それらの化合物を含む医薬組成物；および特定の中枢神経系(CNS)障害または他の障害を処置するための方法におけるそれらの化合物の使用に関する。本発明はまた、神経変性性障害および精神障害、たとえば精神病、および症状として認知欠損を含む障害を処置する方法に関する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、有効なホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬として作用する置換キナゾリン化合物に関する。本発明はまた、PDE-10の選択的阻害薬である化合物に関する。本発明はさらに、それらの化合物の製造のための中間体；それらの化合物を含む医薬組成物；および特定の中枢神経系(CNS)障害または他の障害を処置するための方法におけるそれらの化合物の使用に関する。本発明はまた、神経変性性障害および精神障害、たとえば精神病、および症状として認知欠損を含む障害を処置する方法に関する。
発明の背景
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、ヌクレオチドであるサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)およびサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)をそれらの各ヌクレオチド一リン酸に加水分解するのに関与する一群の細胞内酵素である。サイクリックヌクレオチドcAMPおよびcGMPは、それぞれアデニル酸シクラーゼおよびグアニル酸シクラーゼにより合成され、幾つかの細胞経路において二次メッセンジャーとして作用する。
cAMPおよびcGMPは、特に中枢神経系のニューロンにおいて広範な一連の細胞内プロセスを調節する細胞内二次メッセンジャーとして機能する。ニューロンにおいてこの機能には、cAMPおよびcGMP依存性キナーゼの活性化、続いてシナプス伝達の短期調節ならびに神経の分化および生存に関与するタンパク質のリン酸化が含まれる。サイクリックヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、cAMPおよびcGMPの合成と分解に関与する酵素の分子多様性により示される。少なくとも10のアデニル酸シクラーゼ、2のグアニル酸シクラーゼ、および11のホスホジエステラーゼのファミリーがある。さらに、異なるタイプのニューロンがこれらの各クラスの多数のアイソザイムを発現することが知られており、特定ニューロン内の異なるアイソザイムの機能の画分化および特異性に関して十分な証拠がある。
サイクリックヌクレオチドシグナル伝達の主な機序は、ホスホジエステラーゼが触媒するサイクリックヌクレオチド異化作用によるものである。21種類の異なる遺伝子によりコードされる既知のPDEファミリーが11ある。各遺伝子は一般に多数のスプライスバリアントを生成し、これがさらにアイソザイムの多様性に寄与する。PDEファミリーは、サイクリックヌクレオチド基質特異性、調節の機序（１以上）、および阻害物質に対する感受性に基づいて、機能に応じて識別される。さらに、PDEは中枢神経系を含めて生物体において異なる発現を示す。これらの独自の酵素活性および局在化の結果、異なるPDEのアイソザイムは独自の生理機能を示す可能性がある。さらに、独自のPDEファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害することができる化合物は、特定の療法効果、より少ない副作用、またはその両方をもたらす可能性がある。
PDE10は、一次アミノ酸配列および独自の酵素活性に基づいて特異なファミリーとして同定されている。ESTデータベースの相同性スクリーニングにより、マウスPDE10AがPDEのPDE10ファミリーの最初のメンバーとして解明された(Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999)。このマウス相同体はクローニングもなされ(Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999)、ラットおよびヒト両方の遺伝子のN末端スプライスバリアントが同定された(Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999)。種間で高度の相同性がある。マウスPDE10A1はアミノ酸779個のタンパク質であり、cAMPおよびcGMPの両方をそれぞれAMPおよびGMPに加水分解する。cAMPに対するPDE10の親和性(Km = 0.05μM)は、cGMPに対するもの(Km = 3μM)より高い。しかし、cAMPよりcGMPに対するVmaxが約5倍大きいことは、PDE10が特異なcAMP阻害-cGMPaseであることを示唆する(Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999)。
PDE10ファミリーのポリペプチドはこれまでに同定されたPDEファミリーと比較して低い配列相同性を示し、他のPDEファミリーに特異的であることが知られているある阻害薬に対して非感受性であることが示された。USP No. 6,350,603；本明細書に援用する。
PDE10はまた、哺乳類において他のPDEファミリーと比較して特異に局在する。PDE10のmRNAは精巣および脳のみに高度に発現する(Fujishige, K. et al., Eur J Biochem. 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999)。これらの初期の研究は、脳内ではPDE10発現が線条体（尾状核および被殻）、側坐核、および嗅結節において最高であることを指摘している。より最近になって、げっ歯類の脳においてPDE10 mRNA (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000)、およびPDE10タンパク質(Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F., and Ryan, A.M., ラットの脳におけるPDE10の免疫組織化学的局在化. William Harvey Research Conference ’健康と疾患におけるホスホジエステラーゼ’, ポルトガル, ポルト, 2001年12月5-7日)の発現パターンの詳細な分析が行なわれた。
PDE阻害薬の多様な療法用途が報告されており、これには閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧症、アンギナ、うっ血性心不全、うつ病および勃起機能不全が含まれる(WO 01/41807 A2；本明細書に援用する)。
US 6,538,029 B1には、腎細胞癌の治療のためのPDE10阻害薬の使用が記載されている。
PDE関連cGMP活性の阻害に基づく虚血性心状態の治療における特定のベンゾイミダゾールおよび関連の複素環式化合物の使用が開示されている。USP 5,693,652；本明細書に援用する。
米国特許出願公開No. 2003/0032579には、選択的PDE10阻害薬パパベリンによる特定の神経障害および精神障害の治療方法が開示されている。特にその方法は、精神障害、たとえば統合失調症、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、たとえばパニック障害および強迫性障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含めた運動障害に関する。
発明の概要
本発明は、式ＩもしくはIIの化合物：
Figure 2009527542
またはその医薬的に許容できる塩を提供する；
式中：
W1、X1およびY1を含む環、ならびにW、X、YおよびZを含む環、またはその互変異性体は、芳香族またはヘテロ芳香族であり；
X1は、NまたはCRであり；
W1およびY1は、それぞれ独立して、N、NR1またはCRであり；
W1、X1およびY1間の実線および点線は単結合または二重結合を表わし、ただし、一方は単結合であり、他方は二重結合であり；
W、X、Y、Zは、それぞれ独立して、NまたはCRであり；
R2、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルケニルオキシ(C2-C8)アルキニルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり；それらのアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルおよびシクロアルキルは、独立して1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく；R2、R5およびR6が独立してアルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキルである場合、R2とR6またはR5とR6は結合して5〜8員環を形成していてもよく；
各Rは、独立してH、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、フェニル、ナフチル、または5〜8員ヘテロアリール環であり、それらのフェニル、ナフチル、または5〜8員ヘテロアリール環は、Rが結合している環に縮合していてもよく、それらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは縮合環は、独立して(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)ヒドロキシアルキル、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、および(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、それらのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ独立して、1〜3個の(C1-C6)アルキルまたはベンジル基で置換されていてもよく；
R1は、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または5〜8員ヘテロアリール環であり、それらのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールは、独立して(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)ヒドロキシアルキル、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、および(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、それらのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ独立して、1〜3個の(C1-C6)アルキルまたはベンジル基で置換されていてもよく；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、アルケニル、アリールまたはベンジルであり；あるいはR3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に5〜8員ヘテロアリール環を形成している。
本発明の１観点において、Rは、Rが結合している環に縮合したフェニルまたはピリジンであり；式Ｉ中のW1もしくはY1はNもしくはNR1であり；または式II中のWもしくはYはNである。
本発明の他の観点において、Rはさらに(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C5)トリフルオロアルキルまたは(C1-C5)トリフルオロアルコキシで置換されている。
本発明の他の観点において、Rは、H、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C5)トリフルオロアルキル、(C1-C5)トリフルオロアルコキシまたはフェニルであり；R1は、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C5)トリフルオロアルキルまたはフェニルであり；式II中のW、X、Y、Zのうち少なくとも１つは窒素である。
本発明の他の観点において、R6およびR2は、それぞれ独立して(C1-C6)アルコキシである。
本発明の他の観点において、R6およびR2は、それぞれ独立してエトキシまたはメトキシである。
本発明の他の観点において、化合物は式Ｉから選択され、R6およびR2は、それぞれ独立して(C1-C6)アルコキシである。
本発明の他の観点において、化合物は式IIから選択され、R6およびR2は、それぞれ独立して(C1-C6)アルコキシである。
式ＩまたはIIの化合物は光学中心をもつ可能性があり、したがって異なる鏡像異性体およびジアステレオマー立体配置で生成する可能性がある。本発明はそれらの式ＩまたはIIの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにそのラセミ化合物およびラセミ混合物、ならびに他の立体異性体混合物を含む。
式ＩまたはIIの化合物の医薬的に許容できる塩類には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒性塩類を形成する酸から形成される。例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩。
適切な塩基塩は、無毒性塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン（diolamine）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（olamine）、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれるが、これらに限定されない。
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩が形成される可能性もある。
適切な塩類についての概説に関しては、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 編者Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)を参照されたい。
式ＩまたはIIの化合物の医薬的に許容できる塩類は、3つの方法のうち１以上により調製できる：
（i）式ＩまたはIIの化合物と目的とする酸または塩基を反応させることによる；
（ii）目的とする酸または塩基を用いて、式ＩまたはIIの化合物の適切な前駆物質から酸不安定もしくは塩基不安定保護基を除去するか、または適切な環状前駆物質、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる；あるいは
（iii）式ＩまたはIIの化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、他の塩に変換することによる。
3種類の反応はすべて一般に溶液中で実施される。生成する塩は析出して濾過により採集でき、または溶媒の蒸発により回収できる。得られる塩類におけるイオン化度は、完全イオン化からほとんど非イオン化にまで及ぶ可能性がある。
本発明化合物は、完全非晶質から完全結晶質まで連続した固体状態で存在する可能性がある。用語’非晶質’は、物質が分子レベルでの広範囲秩序をもたず、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示す可能性のある状態を表わす。一般にそのような物質は特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈するけれども、より正式には液体と記載される。加熱すると、一般に二次状態変化を特徴とする固体から液体への特性変化が起きる（’ガラス転移’）。用語’結晶質’は、物質が分子レベルで規則的な秩序のある内部構造をもち、明確なピークをもつ特有のＸ線回折パターンを示す固体状態を表わす。そのような物質を十分に加熱すると、同様に液体の特性を示すが、固体から液体への変化は一般に一次相変化を特徴とする（’融点’）。
本発明化合物は溶媒和していない形および溶媒和した形で存在する可能性もある。用語’溶媒和物’は、本明細書中で本発明化合物と１以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとの分子複合体を記載するために用いられる。用語’水和物’は、その溶媒が水である場合に用いられる。
有機水和物について現在受け入れられている分類方式は、隔離部位水和物、チャネル水和物または金属イオン配位-水和物を規定するものである−Polymorphism in Pharmaceutical Solids, K. R. Morris著(編者H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照。隔離部位水和物（isolated site hydrate）は、介在する有機分子により水分子が相互の直接接触から隔離されたものである。チャネル水和物（channel hydrate）においては、水分子が格子チャネル内にあり、そこでは水分子が他の水分子に隣接する。金属イオン配位水和物（metal-ion coordinated hydrate）においては、水分子が金属イオンに結合している。
溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は湿度に関係なく良好に規定された化学量論的量を含むであろう。しかし、チャネル水和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非-化学量論的量が普通であろう。
本発明化合物は、適切な条件を与えた場合、中間状態（中間相または液晶）で存在する可能性もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は’サーモトロピック（温度向性）’と記述され、第２成分、たとえば水または他の溶媒の添加により生じるものは’リオトロピック（離液性）’と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性をもつ化合物は、’両親媒性’と記述され、イオン性極性ヘッド基（たとえば-COO-Na+、-COO-K+、または-SO3 -Na+）または非イオン性極性ヘッド基（たとえば-N-N+(CH3)3）をもつ分子からなる。これ以上の情報についてはCrystals and the Polarizing Microscope, 編者N. H. Hartshorne and A. Stuart, 第4版(Edward Arnold, 1970)を参照されたい。
以下において式ＩまたはIIの化合物という表現はすべて、その塩類、溶媒和物、多成分複合体および液晶、ならびにその塩類の溶媒和物、多成分複合体および液晶という表現を含む。
本発明化合物は前記に定めた式ＩまたはIIの化合物を含み、これには前記に定めたその多型および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式ＩまたはIIの同位体標識化合物がすべて含まれる。
前記のように、式ＩまたはIIの化合物のいわゆる’プロドラッグ’も本発明の範囲に含まれる。たとえば、式ＩまたはIIの化合物のある誘導体であってそれ自体はほとんどまたは全く薬理活性をもたない可能性のある誘導体が、体内または身体上に投与した際に、たとえば加水分解開裂により目的活性をもつ式ＩまたはIIの化合物に変換されることができる。そのような誘導体を’プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (編者E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)中にある。
本発明によるプロドラッグは、たとえば式ＩまたはIIの化合物中に存在する適切な官能基を’プロ部分’として当業者に知られるある部分で置換することにより調製できる；たとえばDesign of Prodrugs, 編者H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載。
本発明によるプロドラッグの若干例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
(i)式ＩまたはIIの化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含む場合、そのエステル、たとえば式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)アルキルで置換された化合物；
(ii)式ＩまたはIIの化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、そのエステル、たとえば式ＩまたはIIの化合物のアルコール官能基の水素が(C1-C6)アルカノイルオキシメチルで置換された化合物；および
(iii)式ＩまたはIIの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、ここでR≠H)を含む場合、そのアミド、たとえば式ＩまたはIIの化合物のアミノ官能基の水素のうち、場合により一方または両方が(C1-C10)アルカノイルで置換された化合物。
前記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は前記の参考文献中にある。
さらに、ある式ＩまたはIIの化合物自体が他の式ＩまたはIIの化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
式ＩまたはIIの化合物の代謝産物、すなわち薬物を投与した際にインビボで形成される化合物も本発明の範囲に含まれる。本発明による代謝産物の若干例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
(i)式ＩまたはIIの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3→ -CH2OH)；
(ii)式ＩまたはIIの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR → -OH)；
(iii)式ＩまたはIIの化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体(-NR1R2→ -NHR1または-NHR2)；
(iv)式ＩまたはIIの化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級誘導体(-NHR1→ -NH2)；
(v)式ＩまたはIIの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph → -PhOH)；
(vi)式ＩまたはIIの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2→ COOH)。
１個以上の不斉炭素原子を含む式ＩまたはIIの化合物は、2以上の立体異性体として存在する可能性がある。式ＩまたはIIの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス（またはZ/E）幾何異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁のため相互変換可能である場合、互変異性（tautomeric isomerism (’tautomerism’)）の起きる可能性がある。これは、たとえばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式ＩまたはIIの化合物においてはプロトン互変異性、あるいは芳香族部分を含む化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形をとる可能性がある。したがって、単一化合物が１より多いタイプの異性を示す場合がある。
本発明の範囲には、式ＩまたはIIの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体の形態（１より多いタイプの異性を示す化合物を含む）およびその１以上の混合物が含まれる。対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩、たとえばd-乳酸塩もしくはl-リシン塩、またはラセミ体、たとえばdl-酒石酸塩もしくはdl-アルギニン塩も含まれる。
シス／トランス異性体は当業者に周知の常法、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分轄できる。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための常法には、光学的に純粋な適切な前駆物質からのキラル合成、またはたとえばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）分轄が含まれる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆物質）を適切な光学活性化合物、たとえばアルコール類と反応させ、または式ＩもしくはIIの化合物が酸もしくは塩基部分を含む場合には、塩基もしくは酸、たとえば1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、一方または両方のジアステレオ異性体を当業者に周知の手段で対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）は、不斉樹脂上で、0〜50容量％のイソプロパノール（一般に2〜20容量％）、0〜5容量％のアルキルアミン（一般に0.1容量％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（一般にヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いるクロマトグラフィー、一般にHPLCにより、鏡像異性体富化した形で得ることができる。溶出液の濃縮によって富化した混合物が得られる。
いずれかのラセミ体が結晶化する場合、2つの異なるタイプの結晶の可能性がある。第１のタイプは前記に述べたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、この場合は両方の鏡像異性体を等モル量含有する１つの均質な形態の結晶が生成する。第２のタイプは前記に述べたラセミ混合物または凝塊（conglomerate）であり、この場合はそれぞれ単一の鏡像異性体を含有する2つの形態の結晶が等モル量生成する。
ラセミ混合物中に存在する結晶形態は両方とも同等の物理的特性をもつが、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理的特性をもつ可能性がある。ラセミ混合物は当業者に既知の常法により分離できる−たとえばStereochemistry of Organic Compounds, 編者E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)を参照されたい。
本発明には、同一原子価をもつけれども自然界で優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で１以上の原子が置換された、医薬的に許容できる式ＩまたはIIの同位体標識化合物がすべて含まれる。
本発明化合物に含有させるのに適切な同位体の例には下記の同位体が含まれるが、これらに限定されない；水素、たとえば2Hおよび3H、炭素、たとえば11C、13Cおよび14C、塩素、たとえば36Cl、フッ素、たとえば18F、ヨウ素、たとえば123Iおよび125I、窒素、たとえば13Nおよび15N、酸素、たとえば15O、17Oおよび18O、リン、たとえば32P、ならびに硫黄、たとえば35S。
ある式ＩまたはIIの同位体標識化合物、たとえば放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの取り込みやすさおよび検出手段の容易さからみて、この目的に特に有用である。
より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、たとえばインビボ半減期の延長、または投与量の減少から得られる、療法上の特定の利点をもたらす可能性があり、したがってある状況では好ましい場合がある。
陽電子放射同位体、たとえば11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影(PET)試験に有用となる可能性がある。
同位体標識した式ＩまたはIIの化合物は、一般に、当業者に既知の常法により、または後記の実施例および製造例に記載したものと類似の方法により、従来用いられている同位体標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製できる。
本発明による医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、たとえばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOであるものが含まれる。
本発明の具体的な態様には、後記の実施例に例示する化合物、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類、その複合体、溶媒和物、多型、立体異性体、代謝産物、プロドラッグおよび他の誘導体が含まれる。
本発明はまた、特定の精神障害および状態、たとえば統合失調症、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、たとえばパニック障害および強迫性障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を処置するための医薬組成物であって、PDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を含む組成物に関する。
他の態様において本発明は、精神障害および状態、たとえば統合失調症、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、たとえばパニック障害および強迫性障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を処置するための医薬組成物であって、それらの障害または状態を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を含む組成物に関する。
本発明により処置できる精神障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：統合失調症、たとえば妄想型、分裂型、緊張型、未分化型または残存型のもの；統合失調症様障害；分裂情動性障害、たとえば妄想型またはうつ病型のもの；妄想性障害；物質誘発性精神障害、たとえばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および分裂型人格障害。
本発明により処置できる運動障害の例には、ハンチントン病、およびドーパミンアゴニスト療法関連のジスキネジー、パーキンソン病、レストレスレッグス（むずむず足）症候群、ならびに本態性振戦が含まれるが、これらに限定されない。
本発明により処置できる他の障害は、強迫性障害、トゥーレット症状群および他のチック障害である。
他の態様において本発明は、哺乳類において不安障害または状態を処置する方法であって、哺乳類にPDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、哺乳類において不安障害または状態を処置する方法であって、哺乳類に障害または状態を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明により処置できる不安障害の例には、パニック障害；広場恐怖症；特異的恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および汎発性不安障害が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類において薬物嗜癖、たとえばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン製剤嗜癖を処置する方法であって、哺乳類に薬物嗜癖を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ヒトを含む哺乳類において薬物嗜癖、たとえばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン製剤嗜癖を処置する方法であって、哺乳類にPDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本明細書中で用いる”薬物嗜癖”は、ある薬物に対する異常な願望を意味し、一般に動機付け障害、たとえば目的薬物の摂取に対する強迫および強い薬物欲求のエピソードを特徴とする。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類において症状として注意および／または認知の欠陥を含む障害を処置する方法であって、哺乳類にそれらの障害を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ヒトを含む哺乳類において症状として注意および／または認知の欠陥を含む障害を処置する方法であって、哺乳類にPDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、ヒトを含む哺乳類において症状として注意および／または認知の欠陥を含む障害または状態を処置する方法であって、哺乳類にそれらの障害または状態を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本明細書中で”症状として注意および／または認知の欠陥を含む障害”中に用いる”注意および／または認知の欠陥”という句は、同じ概括年齢集団内の他の個体と比較して特定の個体において、１以上の認知面、たとえば記憶、知性または学習および論理能力の機能が正常以下であることを表わす。”注意および／または認知の欠陥”は、いずれか特定の個体の機能における１以上の認知面の低下、たとえば加齢性認知低下に際して起きるものをも表わす。
本発明により処置できる、症状として注意および／または認知の欠陥を含む障害の例は、たとえば下記のものである：認知症、たとえばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；精神発育遅滞；学習障害、たとえば読書障害、数理障害または書字表現障害；活動亢進性注意欠陥障害；および加齢性認知低下。
本発明は、ヒトを含む哺乳類において気分障害または気分エピソードを処置する方法であって、哺乳類にそれらの障害またはエピソードを処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、ヒトを含む哺乳類において肥満症を処置する方法であって、哺乳類に肥満症を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、ヒトを含む哺乳類において気分障害または気分エピソードを処置する方法であって、哺乳類にPDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明により処置できる気分障害および気分エピソードの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：軽度、中等度または重度のタイプの大うつ病性エピソード；躁病性または混合型の気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型特徴を伴ううつ病性エピソード；メランコリー特徴を伴ううつ病性エピソード；緊張型特徴を伴ううつ病性エピソード；分娩後発症性の気分エピソード；卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想障害または統合失調症などの精神障害混合型大うつ病性障害；双極性障害、たとえば双極性Ｉ型障害、双極性II型障害、および循環病。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類において神経変性性障害または状態を処置する方法であって、哺乳類にそれらの障害または状態を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類において神経変性性障害または状態を処置する方法であって、哺乳類にPDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書中で用いる”神経変性性障害または状態”は、別途指示しない限り、中枢神経系のニューロンの機能不全および／または死により起きる障害または状態を表わす。これらの障害または状態の処置は、これらの障害または状態のリスクがあるニューロンの機能不全もしくは死を阻止する薬剤、および／または損傷を受けたもしくは健全なニューロンの機能を、リスクがあるニューロンの機能不全もしくは死により起きる機能損失を代償するように増強する薬剤の投与により促進することができる。本明細書中で用いる用語”神経栄養薬”は、これらの特性の一部または全部を備えた物質または薬剤を表わす。
本発明により処置できる神経変性性障害および状態の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、たとえばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、および前頭側頭型認知症（Fronto temperal Dementia）；脳外傷関連の神経変性；卒中関連の神経変性；脳梗塞関連の神経変性；低血糖症誘発性神経変性；てんかん性発作関連の神経変性；神経毒中毒関連の神経変性；ならびに多系統萎縮症（multi-system atrophy）。
本発明の１態様において、神経変性性障害または状態には、ヒトを含む哺乳類における線条体中型有刺神経細胞（striatal medium spiny neuron）の神経変性が含まれる。
本発明の他の態様において、神経変性性障害または状態はハンチントン病である。
本発明は、精神障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性性障害ならびに薬物嗜癖を処置するための医薬組成物であって、それらの障害または状態を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を含む組成物をも提供する。
本発明は、精神障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、ならびに神経変性性障害から選択される障害を処置する方法であって、それらの障害または状態を処置するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、下記よりなる群から選択される障害を処置する方法をも提供する：認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；精神発育遅滞；学習障害、たとえば読書障害、数理障害または書字表現障害；活動亢進性注意欠陥障害；加齢性認知低下、軽度、中等度または重度のタイプの大うつ病性エピソード；躁病性または混合型の気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型特徴を伴ううつ病性エピソード；メランコリー特徴を伴ううつ病性エピソード；緊張型特徴を伴ううつ病性エピソード；分娩後発症性の気分エピソード；卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想障害または統合失調症を含む精神障害混合型大うつ病性障害；双極性Ｉ型障害、双極性II型障害を含む双極性障害、循環病、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、前頭側頭型認知症；脳外傷関連の神経変性；卒中関連の神経変性；脳梗塞関連の神経変性；低血糖症誘発性神経変性；てんかん性発作関連の神経変性；神経毒中毒関連の神経変性；妄想型、分裂型、緊張型、未分化型または残存型の多系統萎縮症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型の分裂情動性障害；妄想性障害；物質誘発性精神障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および分裂型人格障害。
本発明は、精神障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性性障害ならびに薬物嗜癖を処置する方法であって、PDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、癌、好ましくは腎癌を処置する方法であって、PDE10を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法をも提供する。
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖または分枝鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合をもつアルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に定めたものである。アルケニルの例には、エテニルおよびプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合をもつアルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に定めたものである。アルキニルの例には、エチニルおよび2-プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で単独で、または他の基の一部として用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、いずれかのアルキル基が酸素原子に結合したものを表わす。
本明細書中で単独で、または他の基の一部として用いる用語”アルキルチオ”は、別途指示しない限り、前記のいずれかのアルキル基が硫黄原子により結合したものを含む。
本明細書中で単独で、または他の基の一部として用いる用語”ハロゲン”または”ハロ”は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表わす。
本明細書中で用いる用語”ハロアルキル”は、別途指示しない限り、少なくとも１個のハロ基がアルキル基に結合したものを表わす。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチル基が含まれる。
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、別途指示しない限り、非芳香族飽和環式アルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に定めたものである。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”アリール”は、別途指示しない限り、芳香族炭化水素から１個の水素原子を除去することにより誘導される有機基、たとえばフェニル、ナフチル、インデニルおよびフルオレニルを含む。”アリール”には、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環基が含まれる。
本明細書中で用いる用語”複素環式”、”ヘテロシクロアルキル”などの用語は、それぞれ好ましくは酸素、硫黄および窒素から選択される１個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族環式基を表わす。本発明の複素環式基は、１個以上のオキソ部分で置換された環系をも含むことができる。非芳香族複素環式基の例は下記のものである：アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシル、1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノニル、1,4-ジオキサスピロ[4.3]オクチル、および1,4-ジオキサスピロ[4.2]ヘプチル。
本明細書中で用いる用語”ヘテロアリール”は、１個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄および窒素）を含む芳香族基を表わす。１個以上のヘテロ原子を含み、その基の少なくとも１つの環が芳香族である多環式基は、”ヘテロアリール”基である。本発明のヘテロアリール基は、１個以上のオキソ部分で置換された環系をも含むことができる。ヘテロアリール基の例は下記のものである：ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリル。
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語”１個以上の”置換基、または”少なくとも１個の”置換基は、１個から、利用できる結合部位の個数に基づいて可能である最大数までの置換基を表わす。
用語”フェニル、ナフチル、または5〜8員ヘテロアリール環は、Rが結合している環に縮合していてもよい”は、三環式環基があることを意味する。たとえばRがRの結合している環に縮合したフェニルである場合、式Ｉの化合物はたとえば下記に示す構造をもつことができる：
Figure 2009527542
別途指示しない限り、炭化水素から誘導された前記の基はすべて、最高で約1〜約20個の炭素原子(たとえばC1-C20アルキル、C2-C20 アルケニル、C3-C20 シクロアルキル、3〜20員ヘテロシクロアルキル; C6-C20 アリール、5〜20員ヘテロアリールなど)、または1〜約15個の炭素原子(たとえばC1-C15アルキル、C2-C15 アルケニル、C3-C15 シクロアルキル、3〜15員ヘテロシクロアルキル、C6-C15アリール、5〜15員ヘテロアリールなど)、または1〜約12個の炭素原子、または1〜約8個の炭素原子、または1〜約6個の炭素原子をもつことができる。
”神経毒中毒”は、神経毒により起きる中毒を表わす。神経毒は、神経の死、したがって神経損傷を引き起こす可能性のある、いずれかの化学薬品または物質である。神経毒の例はアルコールであり、これを妊娠した女性が乱用するとアルコール中毒および新生児における胎児性アルコール症候群として知られる神経損傷を生じる可能性がある。神経毒の他の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：カイニン酸（kainic acid）、ドーモイ酸（domoic acid）、およびアクロメリン酸（acromelic acid）；ある種の農薬、たとえばDDT；ある種の殺虫薬、たとえば有機リン酸塩；揮発性有機溶媒、たとえばヘキサカーボン類（たとえばトルエン）；重金属（たとえば鉛、水銀、ヒ素およびリン）；アルミニウム；兵器として用いられるある種の化学物質、たとえばエージェント・オレンジ（Agent Orange）および神経ガス；ならびに神経毒性抗腫瘍薬。
本明細書中で用いる用語”選択的PDE10阻害薬”は、たとえばPDE10ファミリーに属する酵素を、PDE1〜9ファミリーまたはPDE11ファミリーに属する酵素より大幅に効果的に阻害する有機分子などの物質を表わす。１態様において、選択的PDE10阻害薬は、たとえば他のいずれかのPDE酵素の阻害に対してその物質がもつKiの約1/10以下のKiをPDE10の阻害に対してもつ有機分子などの物質である。すなわち、その物質は他のいずれかのPDE酵素に要求される濃度の約1/10以下の濃度で同程度にPDE10活性を阻害する。
一般に、ある物質はそれが約10μM以下、好ましくは約0.1μM以下のKiをもつ場合、PDE10活性を効果的に阻害するとみなされる。
”選択的PDE10阻害薬”は、たとえばある物質がPDE10活性を阻害する能力を、その物質が他のPDEファミリーに属するPDE酵素を阻害する能力と比較することにより同定できる。たとえば、ある物質をそれがPDE10活性、ならびにPDE1、PDE2、PDE3A、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、およびPDE11を阻害する能力についてアッセイすることができる。
”障害を処置する方法”における”処置する”という用語は、その用語を適用した障害またはその障害の１以上の症状の進行を反転、軽減または抑制することを表わす。本明細書中で用いるこの用語は、患者の状態に応じて、障害を予防することも含み、これには障害またはそれに関連するいずれかの症状の発症を予防すること、および発症前に障害またはそのいずれかの症状の重症度を低下させることが含まれる。本明細書中で用いる”処置する”は、障害の再発を阻止することをも表わす。
たとえば、本明細書中で用いる”統合失調症または統合失調症様障害または分裂情動性障害を処置する”は、それらの障害の１以上の症状（陽性、陰性、および他の関連特徴）を処置すること、たとえばそれに関連する妄想および／または幻覚を処置することをも含む。統合失調症および統合失調症様障害および分裂情動性障害の症状の他の例には、解体性言語、情動性平坦化、アロギー、性快感消失症、不適切情動、不快気分（たとえば抑うつ、不安または怒りの形のもの）、および認知機能不全のある種の指標が含まれる。
本明細書中で用いる用語”哺乳類”は、”哺乳類（Mammalia）”の類のいずれかのメンバーを表わし、ヒト、イヌおよびネコを含むが、これらに限定されない。
本発明化合物は単独で、または医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせて、一回量または多数回量で投与することができる。医薬的に許容できる適切なキャリヤーには、不活性希釈剤または充填剤、無菌水溶液および各種の有機溶媒が含まれる。これにより調製される医薬組成物を、次いで錠剤、散剤、トローチ剤、液体製剤、シロップ剤、注射液など多様な剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、場合により着香剤、結合剤、賦形剤などの成分をさらに含有することができる。たとえば、本発明化合物は経口、口腔、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、経皮（たとえばパッチ剤）、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは吹入れによる投与に適切な剤形に配合することができる。
経口投与のために、本発明の医薬組成物は、たとえば常法により、医薬的に許容できる賦形剤、たとえば結合剤（たとえばプレゲル化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえばバレイショデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて製造した錠剤またはカプセル剤の形をとることができる。錠剤を当技術分野で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤は、たとえば液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形をとることができ、あるいは使用前に水その他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製剤として提供することができる。それらの液体製剤は、常法により、医薬的に許容できる添加剤、たとえば懸濁化剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（たとえばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）を用いて調製できる。
口腔投与のためには、本発明組成物は常法により配合した錠剤またはトローチ剤の形をとることができる。
本発明組成物は、一般的なカテーテル挿入法または注入を含めた注射による非経口投与用に配合してもよい。注射用配合物は単位剤形でたとえばアンプル中に、または多数回分の容器内に、保存剤を添加して提供することができる。それらは、油性または水性ビヒクル中における懸濁液剤、液剤または乳剤などの形をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。あるいは、有効成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない水で再構成するための散剤の形であってもよい。
生成物の溶液が必要である場合、単離した包接複合体（inclusion complex）を、患者への経口または非経口投与に必要な濃度の溶液が生成するのに十分な量の水（または他の水性媒質）に溶解することができる。本発明化合物を即時分散性剤形（fast dispersing dosage forms (fddf)）として配合してもよく、これらは口腔内で有効成分を放出するように設計される。これらは即溶性ゼラチンベースのマトリックスを用いて配合される場合がしばしばある。これらの剤形は周知であり、広範な薬物の送達に使用できる。最も速やかに分散する剤形には、ゼラチンをキャリヤーまたは造形剤として利用する。一般にゼラチンはパッケージからの取出しに際して破損するのを防ぐのに十分な強度を剤形に与えるために用いられるが、いったん口腔内に入るとゼラチンは剤形を速やかに溶解させる。あるいは、多様なデンプンを用いて同じ効果が得られる。
本発明化合物を直腸用組成物、たとえば坐剤または貯留浣腸剤中に配合することもでき、これらはたとえば一般的な坐剤基剤、たとえばカカオ脂または他のグリセリドを含有する。
鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明化合物を液剤または懸濁液剤の形で、患者が吸い込むかもしくは患者が押し出すポンプスプレー容器から、またはエアゾルスプレー製剤として加圧容器もしくは噴霧器から、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、四塩化炭素もしくは他の適切なガスを用いて送達するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送達する弁を取り付けることにより決定できる。加圧容器または噴霧器に有効化合物の液剤または懸濁液剤を収容することができる。吸入器または注入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、本発明化合物と乳糖またはデンプンなど適切な粉末基剤との粉末ミックスを収容するように調製できる。
平均的な成人において前記に述べた状態（たとえば片頭痛）を処置するためのエアゾル配合物は、計量された各用量、または”一吹き”のエアゾル剤が約20〜約1000 mgの本発明化合物を含有するように調整されることが好ましい。エアゾル剤についての全一日量は約100〜約10 mgであろう。投与は一日数回、たとえば2、3、4または8回であってよく、各回にたとえば1、2または3用量を投与する。
前記に述べた状態の処置のための平均的な成人への経口、非経口、直腸または口腔投与について提示した本発明化合物の一日量は、一回につき約0.01〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約200 mgの式ＩまたはIIの有効成分であり、これをたとえば一日1〜4回投与することができる。
ある物質をPDE10および他の遺伝子ファミリーに属するPDEによるサイクリックヌクレオチド加水分解の阻害についてスクリーニングするためのアッセイ法がある。このアッセイに用いるサイクリックヌクレオチド基質濃度は、Km濃度の1/3であり、異なる酵素のIC50値を比較することができる。先に記載されたシンチレーション近接アッセイ(SPA)ベースの方法(Fawcett et al.、2000)を用いてPDE活性を測定する。PDE阻害薬の効果は、固定量の酵素(PDE1〜11)を変動濃度の物質およびIC50がほぼKiとなる低濃度の基質(cGMPまたはcAMP、非標識と[3H]標識が3:1の比率、Kmの1/3の濃度)の存在下でアッセイすることにより測定される。アッセイ緩衝液[50 mM Tris-HCl pH 7.5、8.3 mM MgCl2、1 mg/ml ウシ血清アルブミン]により最終アッセイ容量を100μlに調整する。酵素により反応を開始し、＜30%の基質代謝回転率になるまで30℃で30〜60分間インキュベートし、50μlのケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)で停止する(PDE9および11については、非標識サイクリックヌクレオチドそれぞれ3 mMを含有)。プレートを再シールし、20分間振とうした後、暗所で30分間ビーズを沈降させ、次いでTopCountプレートリーダー(Packard、コネチカット州メリディン)で計数した。放射能単位を非阻害対照(100%)に対する活性％に換算し、阻害薬濃度に対してプロットし、”Fit Curve” Microsoft Excelエクステンションを用いて阻害薬IC50値を得ることができる。
このようなアッセイ法を用いて、本発明化合物はPDE10活性阻害について約10μM未満のIC50をもつと判定された。
本発明はまた、式ＩまたはIIの化合物の製造に関する。
以下のスキームは本発明化合物を製造するための各種方法を示す。スキーム中に示す各種置換基は説明のためのものにすぎず、前記および特許請求の範囲に示したものと混同すべきではなく、それらとは独立したものであることを留意すべきである。
Figure 2009527542
スキーム１は、一般式ＩおよびIIの化合物を製造するための置換キナゾリン[国際特許出願. 2003008388、2003年1月30日]と第二級アミンの結合反応を示す。この反応は一般に不活性溶媒、たとえばトルエン中で、場合により炭酸塩塩基の存在下に、約0〜約200℃の温度で実施される。他の適切な溶媒には、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル、2-プロパノールおよびキシレンが含まれる。あるいは、溶媒混合物、たとえばトルエン／イソプロパノールまたはTHF／水を使用できる。好ましくは、反応体をTHFと水の溶媒混合物中で約2〜約24時間、加熱還流する。
Figure 2009527542
スキーム２は、周知のフィッシャー（Fischer）インドール合成法に従って2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを製造する方法を示す。この方法の第１工程で、N-保護ピペリジン-4-オンをアリールヒドラジンで処理することによりアリールヒドラゾンに変換する。多様なN-保護基を使用できる。若干例には、ウレタン保護基、たとえばBoc、Cbz、またはFmoc基が含まれる。フィッシャー合成の第２工程では、アリールヒドラゾンをルイス酸またはプロトン酸触媒の存在下で加熱して、インドール生成物を生成させる。場合により、第２工程は自然に行われてインドール生成物が直接得られる。多様な置換インドールをこの方法で製造でき、生成物の置換パターンは出発アリールヒドラゾンの置換パターンにより支配される。
以下の実施例により本発明を説明する。ただし、本明細書中に十分に記載しかつ特許請求の範囲に示した本発明を、以下の実施例の詳述により限定すべきではないことを理解すべきである。
Figure 2009527542
実施例１
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-b-カルボリン トルエン(10 mL)および2-プロパノール(4 mL)中の4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(239 mg、1.00 mmol)に、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(206 mg、1.2 mmol)およびK2CO3 (280 mg、2.3 mmol)を添加した。MSによる完了まで、混合物を100℃に加熱した。混合物を水で希釈し、有機部分を乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルにより10:1 EtOAc/EtOHで溶離してクロマトグラフィー処理した。メタノール中のHCl溶液で処理することにより生成物をHCl塩に変換した。酢酸エチルからの結晶化により97 mgの白色固体を得た。
Figure 2009527542
製造例１
7-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(116 mg, 0.5 mmol)および1-m-トリルヒドラジン(92 mg, 0.6 mmol)の、ピリジン(2 mL)中における混合物を、24時間、加熱還流した。混合物を水とCH2Cl2の間で分配し、綿栓を通して有機部分を乾燥させ、シリカゲルに通すことにより精製した。次いで得られた油をエタノールに溶解し、カーボン上10%パラジウムで加水分解してCbz基を開裂させた。触媒を慎重に濾去し、エーテル中のHCl溶液で処理することにより生成物をHCl塩に変換した。メタノールからの再結晶により表題化合物を得た。
Figure 2009527542
実施例２
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-7-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 実施例１と同様にして製造した。
Figure 2009527542
製造例２
8-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 製造例１と同様にして製造した。
Figure 2009527542
実施例３
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-8-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 実施例１と同様にして製造した。
Figure 2009527542
製造例３
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 製造例１と同様にして製造した。
Figure 2009527542
実施例４
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 実施例１と同様にして製造した。
Figure 2009527542
実施例５
7-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン 実施例１と同様にして製造した。
Figure 2009527542
実施例６
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-b-カルボリン 実施例１と同様にして、市販の6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールをアミン成分として用いて製造した。
Figure 2009527542
実施例７
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7,10-トリアザ-アントラセン 実施例１と同様にして、市販の1,2,3,4-テトラヒドロピリド[4,3-b][1,6]ナフチリジンをアミン成分として用いて製造した。
Figure 2009527542
実施例８
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 実施例１と同様にして、5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, 11(5) 717-722)をアミン成分として用いて製造した。
Figure 2009527542
実施例９
6-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6,9-トリアザ-アントラセン 実施例１と同様にして、市販の1,2,3,4-テトラヒドロピリド[4,3-b][1,8]ナフチリジンナフチリジンをアミン成分として用いて製造した。
Figure 2009527542
実施例１０
6-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン 実施例１と同様にして、2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン(Heterocycles 2002, 56 [1-2] 257-264)をアミン成分として用いて製造した。
Figure 2009527542
実施例１１
3-シクロプロピル-4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピロロ[4,3,2-de]イソキノリン 上記の実施例と同様にして製造した。
Figure 2009527542
実施例１２
6,7-ジメトキシ-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-キナゾリン 実施例１と同様にして、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(ChemBiochem 2004 5 (4) 508-518)をアミン成分として用いて製造した。
Figure 2009527542
実施例１３
4-(7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン 実施例１と同様にして、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1984, 32 [7], 2522-2529)をアミン成分として用いて製造した。
本明細書および特許請求の範囲に記載した本発明の範囲は本明細書に開示する具体例により限定されるべきでない。これらの態様は本発明の幾つかの観点を説明するためのものだからである。均等な態様はいずれも本発明の範囲に含まれるものとする。実際に、以上の記載から当業者は本明細書に提示および記載したもののほか本発明の多様な改変を容易になしうるであろう。そのような改変も、特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (13)

  1. 式ＩもしくはIIを有する化合物：
    Figure 2009527542
     またはその医薬的に許容できる塩
    ［式中：
    W1、X1およびY1を含む環、ならびにW、X、YおよびZを含む環、またはその互変異性体は、芳香族またはヘテロ芳香族であり；
    X1は、NまたはCRであり；
    W1およびY1は、それぞれ独立して、N、NR1またはCRであり；
    W1、X1およびY1間の実線および点線は単結合または二重結合を表わし、ただし、一方は単結合であり、他方は二重結合であり；
    W、X、Y、Zは、それぞれ独立して、NまたはCRであり；
    R2、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルケニルオキシ(C2-C8)アルキニルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり；それらのアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルおよびシクロアルキルは、独立して1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく；R2、R5およびR6が独立してアルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキルである場合、R2とR6またはR5とR6は結合して5〜8員環を形成していてもよく；
    各Rは、独立してH、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、フェニル、ナフチル、または5〜8員ヘテロアリール環であり、それらのフェニル、ナフチル、または5〜8員ヘテロアリール環は、Rが結合している環に縮合していてもよく、それらのアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは縮合環は、独立して(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)ヒドロキシアルキル、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、および(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、それらのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ独立して、1〜3個の(C1-C6)アルキルまたはベンジル基で置換されていてもよく；
    R1は、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または5〜8員ヘテロアリール環であり、それらのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールは、独立して(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)ヒドロキシアルキル、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、および(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、それらのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ独立して、1〜3個の(C1-C6)アルキルまたはベンジル基で置換されていてもよく；
    R3およびR4は、それぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、アルケニル、アリールまたはベンジルであり；あるいはR3とR4は、それらが結合している窒素と一緒に5〜8員ヘテロアリール環を形成している］。
  2. Rは、Rが結合している環に縮合したフェニルまたはピリジンであり；式Ｉ中のW1もしくはY1はNもしくはNR1であり；または式II中のWもしくはYはNである、請求項１に記載の化合物。
  3. Rはさらに(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C5)トリフルオロアルキルまたは(C1-C5)トリフルオロアルコキシで置換されている、請求項２に記載の化合物。
  4. Rは、H、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C5)トリフルオロアルキル、(C1-C5)トリフルオロアルコキシまたはフェニルであり；R1は、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C5)トリフルオロアルキルまたはフェニルであり；式II中のW、X、Y、Zのうち少なくとも１つは窒素である、請求項１に記載の化合物。
  5. R6およびR2は、それぞれ独立して(C1-C6)アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  6. R6およびR2は、それぞれ独立してエトキシまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
  7. 化合物は式Ｉから選択され、R6およびR2は、それぞれ独立して(C1-C6)アルコキシである、請求項２に記載の化合物。
  8. 化合物は式IIから選択され、R6およびR2は、それぞれ独立して(C1-C6)アルコキシである、請求項２に記載の化合物。
  9. R6およびR2は、それぞれ独立して(C1-C6)アルコキシである、請求項４に記載の化合物。
  10. 下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-8-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール；
    2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール；
    7-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2,4-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン；
    2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-b-カルボリン；
    2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-b-カルボリン；
    2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7,10-トリアザ-アントラセン；
    2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール；
    6-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6,9-トリアザ-アントラセン；
    6-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン；
    6,7-ジメトキシ-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-キナゾリン；
    4-(7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン；
    3-シクロプロピル-4-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピロロ[4,3,2-de]イソキノリン；
    2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-7-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール；
    およびその医薬的に許容できる塩類。
  11. 精神障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、肥満症、癌、気分障害、神経変性性障害ならびに薬物嗜癖を処置するための医薬組成物であって、それらの障害または状態を処置するのに有効な量の、請求項１に記載の式ＩまたはIIの化合物を含む組成物。
  12. 精神障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、肥満症、癌、気分障害、ならびに神経変性性障害から選択される障害を処置する方法であって、それらの障害を処置するのに有効な量の、請求項１に記載の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法。
  13. 障害が下記よりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法：認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；精神発育遅滞；学習障害、たとえば読書障害、数理障害または書字表現障害；活動亢進性注意欠陥障害；加齢性認知低下、軽度、中等度または重度のタイプの大うつ病性エピソード；躁病性または混合型の気分エピソード；軽躁病性気分エピソード；非定型特徴を伴ううつ病性エピソード；メランコリー特徴を伴ううつ病性エピソード；緊張型特徴を伴ううつ病性エピソード；分娩後発症性の気分エピソード；卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想障害または統合失調症を含む精神障害混合型大うつ病性障害；双極性Ｉ型障害、双極性II型障害を含む双極性障害、循環病、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、前頭側頭型認知症；脳外傷関連の神経変性；卒中関連の神経変性；脳梗塞関連の神経変性；低血糖症誘発性神経変性；てんかん性発作関連の神経変性；神経毒中毒関連の神経変性；妄想型、分裂型、緊張型、未分化型または残存型の多系統萎縮症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型の分裂情動性障害；妄想性障害；物質誘発性精神障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、腎癌、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および分裂型人格障害。
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