JP7225251B2 - アルツハイマー病等のタウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のための1,3,4,5-テトラヒドロ-2h-ピリド(4,3-b)インドール誘導体 - Google Patents
アルツハイマー病等のタウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のための1,3,4,5-テトラヒドロ-2h-ピリド(4,3-b)インドール誘導体 Download PDFInfo
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Description
1.式(I)の化合物であって、
式中、
Aが、
からなる群から選択され、
が、任意の利用可能な位置でQに結合してもよく、
Bが、OおよびNRaからなる群から選択され、
EおよびVが独立して、N、NR5、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、OおよびN-R1からなる群から選択され、
Qが、NおよびC-R1からなる群から選択され、
Yが、CZおよびNからなる群から選択されるが、但し、YがNであり、Y1、Y2、およびY3がCZである場合、BがN-アルキルまたはOであることを条件とし、
Y1が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y2が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y3が、CZおよびNからなる群から選択され、
Zが独立して、H、ハロゲン、O-アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが独立して、
Raが、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgが独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはRb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgのうちのいずれか2つが連結して、3~8員環を形成してもよく、
Rjが独立して、-ハロゲン、-O-アルキル、-CF3、-CN、-NR3R4、
R1が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R2が独立して、アルキル、F、および=Oからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、2つのR2がジェミナルである場合、それらが連結して、3~6員環を形成してもよく、
R3およびR4が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、
R5が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが独立して、1、2、または3である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
2.式(Ia)の化合物であって、
式中、A、B、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Y、およびZが、項目1に定義されるとおりである、化合物である、項目1に記載の化合物。
3.式(Ib)の化合物であって、
式中、A、B、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびZが、項目1に定義されるとおりである、化合物である、項目1に記載の化合物。
4.Aが
5.Aが
6.式(Ic)の化合物であって、
式中、E、R、V、およびZが、項目1に定義されるとおりである、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
7.式(Id)の化合物であって、
式中、Ra、Rj、およびZが、項目1に定義されるとおりであり、pが、1または2である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
8.前記化合物が、以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
9.項目1~8のいずれか一項に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
10.薬剤としての使用のための、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物。
11.タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式(I)の化合物であって、
式中、
Aが、
からなる群から選択され、
が、任意の利用可能な位置でQに結合してもよく、
Bが、OおよびNRaからなる群から選択され、
EおよびVが独立して、N、NR5、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、OおよびN-R1からなる群から選択され、
Qが、NおよびC-R1からなる群から選択され、
Yが、CZおよびNからなる群から選択され、
Y1が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y2が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y3が、CZおよびNからなる群から選択され、
Zが独立して、H、ハロゲン、O-アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが独立して、
Raが、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgが独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはRb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgのうちのいずれか2つが連結して、3~8員環を形成してもよく、
Rjが独立して、-ハロゲン、-O-アルキル、-CF3、-CN、-NR3R4、
R1が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R2が独立して、アルキル、F、および=Oからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、2つのR2がジェミナルである場合、それらが連結して、3~6員環を形成してもよく、
R3およびR4が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、
R5が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが独立して、1、2、または3である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
12.式(I)の前記化合物が、項目1~8のいずれか一項に定義されるとおりである、項目11に記載の使用のための化合物。
13.タウ凝集の減少における使用のための、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物。
14.タウ凝集体の形成の阻止における使用および/またはタウ凝集の阻害における使用のための、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物。
15.タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物。
16.インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物。
17.神経炎症マーカーの減少における使用のための、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物。
18.タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
19.タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
20.タウ凝集体の形成を阻止するおよび/またはタウ凝集を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
21.タウ凝集体を細胞内で妨害する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
22.インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
23.神経炎症マーカーを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目1~8または11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
24.タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、項目1~8または11のいずれかに記載の化合物の使用。
25.タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、項目1~8または11のいずれかに記載の化合物の使用。
26.タウ凝集体の形成を阻止するおよび/またはタウ凝集の阻害に使用するための薬剤の製造における、項目1~8または11のいずれかに記載の化合物の使用。
27.タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、項目1~8または11のいずれかに記載の化合物の使用。
28.インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、項目1~8または11のいずれかに記載の化合物の使用。
29.神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、項目1~8または11のいずれかに記載の化合物の使用。
29.項目1~8のいずれか一項に記載の化合物と、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも1つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、混合物。
30.前記さらなる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、項目29に記載の混合物。
31.前記化合物および/または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、項目29または30に記載の混合物。
32.前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤、O-GlcNAcase(OGA)阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去/枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ3~42を含むN末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミン等、M1アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、項目29~31のいずれかに記載の混合物。
33.前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)である、項目32に記載の混合物。
34.前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、項目32に記載の混合物。
35.前記さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む抗体、特にモノクローナル抗体である、項目32に記載の混合物。
36.前記化合物および/または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、項目29~35のいずれか一項に記載の混合物。
37.前記障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、原発性加齢性タウオパチー(PART)、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病(GSS)、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷(TBI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症(CBD)、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体17と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP-17)、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症(MSA)、ニーマン・ピック病C型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病(PiD)、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳症(CTE)、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症(LBD)、軽度認識障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ADにおける精神病およびハンチントン病、好ましくは、アルツハイマー病(AD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ピック病(PiD)、および進行性核上麻痺(PSP)から選択される、項目11に記載の使用のための化合物、項目18に記載の方法、または項目24に記載の使用。
38.分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、項目1~8または11のいずれかに記載の化合物の使用。
本出願の意味の範囲内で、以下の定義が適用される。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなる飽和直鎖状または分岐状有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、1~6個の炭素原子、好ましくは、1~4個の炭素原子を有し、それらには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、およびイソブチルが含まれる。アルキルは、ハロゲン(好ましくは、F)、-OH、または-Oアルキル(好ましくは、-OMe)によって任意に置換されてもよい。
からなる群から選択され、Gは、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環から選択される。したがって、
を包含する。
したがって、
を包含する。好ましい実施形態では、
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、それらを標準の薬務に従って薬学的組成物に製剤化することが好ましい。したがって、本発明は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、または賦形剤と混合した、式(I)の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物も提供する。
酸性条件下での市販のフェニルヒドラジン誘導体(Z=H、F、Cl、Me、またはOMe、Ra=H、CH3)と市販の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルとの好適な溶媒中での加熱(フィッシャーインドール合成)により、精製後に三環式2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール構成要素を得た。二置換または三置換フェニルヒドラジン誘導体を使用した場合、位置異性体を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離した。インドール環にNH-部分を持つ三環式構成要素をBoc2Oでさらに処理して、脂肪族第二級アミン部分を選択的に保護し、精製後に得た。
触媒をトリチウム反応容器に添加し、その後、ジクロロメタン中本発明の化合物の溶液に添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、-200℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を室温で8時間撹拌し、-200℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコをメタノールですすぎ、合わせた有機相を真空下で蒸発させた。粗物質をHPLCにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した。比活性を質量分析によって決定した。
ステップA
1,4-ジオキサン(10mL)中4-フルオロフェニルヒドラジン(1g、7.9mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g、8.3mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(1mL)を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、DCM(ジクロロメタン)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(950mg、59%)。
MS:191(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.91(s,1H),7.23-7.24(m,1H),7.09-7.09(m,1H),6.80-6.81(m,1H),3.91(s,2H),3.11(t,J=5.56Hz,2H),2.75(d,J=4.96Hz,2H).
THF(テトラヒドロフラン)中上記のステップAからの表題化合物(0.95g、4.77mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(Boc2O)(1.5g)を添加し、混合物を一晩撹拌した。TLCにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、EtOAc/ヘプタン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色のゴム状液体として表題化合物を得た(1.1g、78%)。
MS:291(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.00(s,1H),7.26(q,J=4.52Hz,1H),7.18(t,J=8.12Hz,1H),6.83-6.83(m,1H),4.49(s,2H),3.69(t,J=5.64Hz,2H),2.76(s,2H),1.43(s,9H).
THF(5mL)中上記のステップBからの表題化合物(0.41g、1.41mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.15g、6.25mmol)、続いて、塩化p-トルエンスルホニル(TsCl)(0.29g、1.45mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(0.45g、72%)。
MS:445(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.03-8.04(m,1H),7.77(d,J=8.20Hz,2H),7.36-7.38(m,3H),7.15-7.16(m,1H),4.43(s,2H),3.69(t,J=5.64Hz,2H),3.08(s,2H),2.32(s,3H),1.43(s,9H).
ジクロロメタン中上記のステップCからの表題化合物(0.42g、0.915mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.2g、58%)。
MS:345(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.61(s,1H),8.01-8.02(m,1H),7.82(d,J=8.40Hz,2H),7.45-7.45(m,1H),7.39(d,J=8.40Hz,2H),7.20-7.21(m,1H),4.25(s,2H),3.49(s,2H),3.35(d,J=3.60Hz,2H),2.34(s,3H).
ジクロロメタン(50mL)中上記のステップDからの表題化合物(5.0g、13mmol)の溶液にトリエチルアミン(5mL)を添加し、10分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(2×30mL)および飽和NaCl溶液(30mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、遊離塩基として表題化合物を得た(定量的収率)。
ステップA
THF(5mL)中調製実施例1のステップBからの表題化合物(0.41g、1.41mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.067g、2.82mmol)を添加し、懸濁液を室温で20分撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.24g、1.45mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(0.3g、70%)。
MS:304(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.38-7.39(m,1H),7.22(dd,J=2.40,10.00Hz,1H),6.90-6.91(m,1H),4.49(s,2H),3.71(t,J=6.00Hz,2H),3.62(s,3H),2.79(t,J=5.20Hz,2H),1.40(s,9H).
ジクロロメタン中上記のステップAからの表題化合物(0.3mg、0.986mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.12g、60%)。
MS:205.08(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.45(br,1H),7.45-7.46(m,1H),7.30-7.31(m,1H),6.98-7.00(m,1H),4.26(s,2H),3.66(s,3H),3.49(d,J=4.80Hz,2H),3.06(t,J=6.00Hz,2H),2.50(s,9H).
ステップA
1,4-ジオキサン(10mL)中1-(4-フルオロフェニル)-1-メチルヒドラジン(2g、14.0mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.84g、14.0mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(1mL)を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。濾液を廃棄した。固体を水(10mL)中に溶解し、pHをNaOH溶液で14に調整し、混合物をジクロロメタン(150mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、遊離塩基として表題化合物を得た(1.3g、46%)。
MS:205.08(M+H)+.
ステップA
1,4-ジオキサン(10mL)中(4-メトキシフェニル)ヒドラジン(1g、5.6mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.13g、5.6mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(1mL)を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、淡黄色のゴム状液体として表題化合物を得た(0.60g、53%)。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:203(M+H)+.
THF中上記のステップAからの表題化合物(0.60mg、2.9mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.65g、2.9mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、EtOAc/ヘキサン勾配(80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(0.55g、62%)。
MS:303(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.71(bs,1H),7.17(d,J=8.40Hz,1H),6.89(s,1H),6.65-6.66(m,1H),4.49(s,2H),3.75(s,3H),3.69(t,J=5.60Hz,2H),2.74(t,J=5.60Hz,2H),1.44(s,9H).
THF(5mL)中上記のステップBからの表題化合物(0.55g、1.8mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.087g、3.6mmol)、続いて、塩化p-トルエンスルホニル(0.342g、1.8mmol)を添加した。反応混合物を45分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をEtOAc(200mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン勾配(20/80)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.45g、45%)。
MS:457(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.92(d,J=9.20Hz,1H),7.71(d,J=8.40Hz,2H),7.35(d,J=8.00Hz,2H),7.01(s,1H),6.91-6.92(m,1H),4.42(s,2H),3.77(s,3H),3.68(t,J=5.60Hz,2H),3.05(bs,2H),2.31(s,3H),1.43(s,9H).
ジクロロメタン中上記のステップCからの表題化合物(0.450g、0.986mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として化合物を得た(0.23g、65%)。
MS:357(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.67(bs,1H),7.89(d,J=9.20Hz,1H),7.77(d,J=8.40Hz,2H),7.36(d,J=8.00Hz,2H),7.11(d,J=2.40Hz,1H),6.93-6.94(m,1H),4.24(s,2H),3.77(s,3H),3.48-3.49(m,2H),3.34-3.35(m,2H),2.33(s,3H).
ステップA
THF(5mL)中調製実施例4のステップBからの表題化合物(0.55g、1.8mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.087g、3.6mmol)を0℃で添加した。懸濁液を室温で20分間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.255g、1.8mmol)を添加した。反応混合物を45分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をEtOAc(20mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配(80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡茶色の固体として表題化合物を得た(0.40g、45%)。
MS:317(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.29(d,J=8.80Hz,2H),6.93(s,1H),6.72-6.73(m,1H),4.50(s,2H),3.76(s,3H),3.70-3.72(m,2H),3.59(s,3H),2.78-2.79(m,2H),1.44(s,9H).
ジクロロメタン中上記のステップAからの表題化合物(0.4g、1.26mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た(0.2g、73%)。
MS:217(M+H)+.
ステップA
2-クロロ-5-フルオロピリジン(10g、76.34mmol)とN-メチルヒドラジン(6mL)との混合物をマイクロ波オーブン内180℃で1時間照射した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、淡茶色の固体として表題化合物を得た(10g、粗)。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:143(M+H)+.
メタノール(100mL)中上記のステップAからの表題化合物(10g、70.84mmol)の溶液に、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(16.9g、85mmol)を添加し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗反応混合物を、メタノール/DCM勾配(1/99)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、茶色のゴム状油として表題化合物を得た(5g、22%)。
MS:323(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.82-7.84(m,1H),7.13-7.14(m,1H),6.72-6.73(m,1H),4.51(bs,2H),3.77(s,3H),3.71-3.73(m,2H),2.76-2.78(m,2H),1.43(s,9H).
上記のステップBからの表題化合物(5g、15.50mmol)とジエチレングリコール(5mL)との混合物をマイクロ波オーブン内180℃で1時間照射した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、粗混合物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18(150×4.6)mm、3.0μm、移動相A:Milli-Q水中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル、流量:1.0mL/分)により精製して、茶色の固体として表題化合物を得た(0.9g、29%)。
MS:206(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.87-7.89(m,1H),7.46-7.47(m,1H),4.53(bs,2H),3.77(s,3H),3.71-3.73(m,2H),2.76-2.78(m,2H).
ステップA
1,4-ジオキサン(10mL)中3-(フルオロフェニル)ヒドラジン(1g、6.1mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g、6.1mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(1mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を25℃に加温し、110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として位置異性体混合物を得た(0.65g、56%)。
MS:191.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.87(bs,1H),7.26-7.30(m,1H),7.02-7.05(m,1H),6.74-6.79(m,1H),3.83(bs,2H),2.99-3.02(m,2H),2.65-2.66(m,2H).
THF中位置異性体混合物(0.65g、3.15mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.757g、3.47mmol)を添加し、混合物を12時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン:EtOAc(70:30)を使用してシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として位置異性体7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルと9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルとの混合物を、それぞれ、約70:30の比率で得た(0.750g、61%)。
MS:291.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.01(bs,1H),7.36-7.39(m,1H),7.06-7.09(m,1H),6.79-6.84(m,1H),4.51(bs,2H),3.68-3.71(m,2H),2.74-2.76(m,2H),1.38(s,9H).
位置異性体混合物(0.750mg、70:30)をSFCキラルカラム(Chiracel OJ-H、カラム:X-bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル中0.1%TFA)によって分離して、100%のキラル純度を有する淡黄色の固体として第2溶出表題化合物7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(0.4mg、53%)。第1溶出表題化合物9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを100%のキラル純度を有する淡黄色の固体として単離した(0.25g、33%)。
第2溶出表題化合物:
MS:291.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.01(bs,1H),7.36-7.39(m,1H),7.06-7.09(m,1H),6.79-6.84(m,1H),4.51(bs,2H),3.68-3.71(m,2H),2.74-2.77(m,2H),1.44(s,9H).
RT=2.08分間.
第1溶出表題化合物:
MS:291.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.22(s,1H),7.13(d,J=8.08Hz,1H),6.96-6.97(m,1H),6.69-6.71(m,1H),4.63(s,2H),3.69-3.70(m,2H),2.68-2.76(m,2H),1.44(s,9H).
RT=1.74分間.
THF(5mL)中上記のステップCからの第2溶出表題化合物(0.4g、1.37mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.099mg、4.137mmol)、続いて、塩化p-トルエンスルホニル(0.288g、1.51mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(0.3g、49%)。
MS:445(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.92-7.94(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.25-7.29(m,4H),7.00-7.04(m,1H),4.50(bs,2H),3.76(bs,2H),3.12(bs,2H),2.38(s,3H),1.51(s,9H).
ジクロロメタン中上記のステップDからの表題化合物(0.3g、0.676mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.2g、78%)。
MS:345(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.50(bs,2H),7.80-7.87(m,2H),7.78(d,J=2.00Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.40(d,J=8.16Hz,2H),7.18-7.23(m,1H),4.27(bs,2H),3.56(bs,2H),3.47(bs,2H),2.34(s,3H).
ステップA
1,4-ジオキサン(100mL)中(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ヒドラジン(10g、62.5mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12g、62.5mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(10mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を25℃に加温し、110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(10g、72%)。
MS:225(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.23(bs,1H),7.27-7.28(m,1H),6.94-6.96(m,1H),3.82(s,2H),2.98-3.00(m,2H),2.68(d,J=4.72Hz,2H).
THF(100mL)中上記のステップAからの表題化合物(10g、44.5mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(10.5g、46.5mmol)を添加し、混合物を12時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(12g、85%)。
MS:325.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.43(s,1H),7.36-7.38(m,1H),6.97-7.00(m,1H),4.51(s,2H),3.68-3.69(m,2H),2.76-2.78(m,2H),1.43(s,9H).
乾燥メタノール(50mL)中上記のステップBからの表題化合物(5g、15.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.74mL、46.18mmol)および10%Pd/C(0.2mg、20重量%)を添加した。水素化を10バールの圧力下で16時間行った。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(4g、90%)。
MS:291.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.01(bs,1H),7.36-7.39(m,1H),7.06-7.09(m,1H),6.79-6.84(m,1H),4.51(bs,2H),3.68-3.71(m,2H),2.74-2.77(m,2H),1.44(s,9H).
THF(40mL)中上記のステップCからの表題化合物(4g、13.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(9.9g、41.23mmol)、続いて、塩化p-トルエンスルホニル(2.88g、15.1mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(5g、82%)。
MS:445(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.92-7.94(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.25-7.29(m,4H),7.00-7.04(m,1H),4.50(bs,2H),3.76(bs,2H),3.12(bs,2H),2.38(s,3H),1.51(s,9H).
ジクロロメタン(30mL)中上記のステップDからの表題化合物(3g、6.76mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(15mL)を添加した。反応混合物を12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(2g、78%)。
MS:345(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.50(bs,2H),7.80-7.87(m,2H),7.78(d,J=2.00Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.40(d,J=8.16Hz,2H),7.18-7.23(m,1H),4.27(bs,2H),3.56(bs,2H),3.47(bs,2H),2.34(s,3H).
ステップA
THF(5mL)中調製実施例8のステップCからの表題化合物(0.4mg、1.37mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.099g、4.137mmol)、続いて、ヨウ化メチル(0.102mL、1.64mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(0.3mg、73%)。
MS:305.37(M+H)+.
ジクロロメタン中上記のステップAからの表題化合物(0.3mg、0.986mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.18g、75%)。
MS:205(M+H)+.
ステップA
THF(5mL)中調製実施例7のステップCからの第1溶出表題化合物(0.2mg、0.67mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.048g、2.137mmol)、続いて、塩化p-トルエンスルホニル(0.144g、0.76mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(0.155g、50%)。
MS:445(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.80-7.82(m,3H),7.31-7.32(m,3H),7.07-7.09(m,1H),4.56(s,2H),3.68-3.69(m,2H),3.09(bs,2H),2.33(s,3H),1.43(s,9H).
ジクロロメタン中上記のステップAからの表題化合物(0.15g、0.337mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.1g、71%)。
MS:345(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.49(bs,2H),7.85-7.87(m,3H),7.35-7.36(m,3H),7.12-7.14(m,1H),4.39(s,2H),3.48(bs,2H),3.17(bs,2H),2.35(s,3H).
ステップA
ジクロロエタン(250mL)中2-(4-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5g、22.51mmol)の溶液に、N-ヒドロキシフタルイミド(7.34g、45.03mmol)、塩化銅(I)(2.22g、22.51mmol)、ピリジン(2.75mL、33.75mmol)、分子篩(5g)を添加し、反応混合物を12時間にわたって70℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン/EtOAc勾配(90/10から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲル上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た(1.4g、24%)。
MS:258.22(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.92-7.93(m,4H),7.33-7.34(m,2H),7.20-7.22(m,2H).
クロロホルム:メタノール(9:1、100mL)中上記のステップAからの表題化合物(1.4g、5.44mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.81g、16.32mmol)を添加し、反応混合物を25℃で12時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、粗生成物をエーテル(5mL)およびエーテル(2mL)中2N HClに0℃で添加し、その後、反応混合物を25℃で30分間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、灰白色の固体を得た(0.44g、50%)。
MS:128.12(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.03-8.04(m,2H),7.76-7.76(m,2H).
1,4-ジオキサン(5mL)中上記のステップBからの表題化合物(0.44g、2.7mmol)および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.44g、3.07mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(0.5mL)を0℃で添加した。反応混合物を25℃に加温し、その後、マイクロ波条件下で、150℃で1時間さらに加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を濃縮し、粗生成物を次のステップでそのまま使用した(0.270g、52%)。
MS:192.21(M+H)+.
ステップA
1,4-ジオキサン(100mL)中4-(フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(10g、0.061mol)および3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル(13.9g、0.61mol)の溶液に、濃縮H2SO4(10mL)を0℃で添加し、その後、混合物を12時間にわたって100℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を高真空下で除去して、粗物質を得た。粗物質を、30%水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、固体を沈殿させた。沈殿させた固体を濾過し、水(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、その後、固体をライン真空下で16時間乾燥させて、淡茶色の固体として表題化合物を得た(11g、83%)。
MS:216.10(M+H)+.
THF(50mL)中上記のステップAからの表題化合物(11g、0.051mol)の溶液に、トリエチルアミン(11mL、0.076mol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(11.13g、0.051mol)を0℃で添加し、その後、室温で12時間撹拌した。TLCにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、石油エーテル中40%~50%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(7.4g、46%)。
MS:316.15(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.94(bs,1H),7.23-7.24(m,2H),6.80-6.81(m,1H),5.09-5.11(m,1H),4.46(bs,1H),3.23-3.27(m,1H),2.51-2.57(m,1H),2.22-2.26(m,1H),2.00-2.07(m,1H),1.59-1.60(m,1H),1.41-1.44(m,2H),1.20-1.27(m,9H).
THF(30mL)中上記のステップBからの表題化合物(3g、0.009mol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.57g、0.014mol)を少量ずつに分けて0℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で30分間撹拌させ、その後、反応混合物を再度0℃に冷却した。この混合物に、THF(20mL)中に溶解した塩化p-トルエンスルホニル(2.16g、0.11mol)を0℃で滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温で2時間撹拌させた。TLCにより証明された反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル(100mL)を使用して抽出した。酢酸エチル層を水(30mL)およびブライン溶液(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中15%~25%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た(2.9g、65%)。
MS:470.16(M+H)+.
ジクロロメタン(10mL)中上記のステップCからの表題化合物(2.9g、0.006mol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4N HCl(20mL)を0℃で添加した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(2.4g、98%)。
MS:370.15(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.07-8.08(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.30-7.31(m,3H),7.10-7.11(m,1H),5.13(d,J=4.80Hz,1H),4.52(d,J=4.80Hz,1H),3.64-3.65(m,4H),3.30-3.30(m,1H),2.22-2.24(m,7H),1.92(bs,1H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール(5g、24.5mmol)の溶液に、モルホリン(3.19g、36.6mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(3.71g、36.7mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(5g、96%)。
MS:213.4(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.80(d,J=8.00Hz,1H),7.53(d,J=2.00Hz,1H),7.13-7.14(m,1H),3.74-3.75(m,4H),3.56-3.57(m,4H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,5-ジクロロベンゾ[d]チアゾール(5g、24.5mmol)の溶液に、モルホリン(3.19g、36.6mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(3.71g、36.7mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(4.5g、86%)。
MS:255.4(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.82(d,J=8.00Hz,1H),7.50(d,J=2.00Hz,1H),7.11-7.11(m,1H),3.72-3.73(m,4H),3.55-3.56(m,4H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,6-ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(5g、26.8mmol)の溶液に、モルホリン(3.50g、40.3mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(4.0g、39.6mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(5g、78%)。
MS:239.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.59(d,J=2.80Hz,1H),7.30(d,J=11.20Hz,1H),7.21(dd,J=2.80,11.20Hz,1H),3.71-3.74(m,4H),3.57-3.60(m,4H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,5-ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(5g、26.8mmol)の溶液に、モルホリン(3.50g、40.3mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(4.0g、39.6mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(5.2g、81%)。
MS:239.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.44(d,J=8.40Hz,1H),7.36(d,J=2.40Hz,1H),7.06(dd,J=2.00,8.40Hz,1H),3.71-3.73(m,4H),3.59-3.61(m,4H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール(5g、24.5mmol)の溶液に、THF中2Mジメチルアミン(18.37mL、36.65mol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(6.8mL、49mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(4.8g、94%)。
MS:213.4(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.88(d,J=2.10Hz,1H),7.41(d,J=8.70Hz,1H),7.25-7.26(m,1H),3.14(s,6H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,5-ジクロロベンゾ[d]チアゾール(5g、24.5mmol)の溶液に、THF中2Mジメチルアミン(18.37mL、36.65mol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(6.8mL、49mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(4.5g、88%)。
MS:213.4(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.77(d,J=11.20Hz,1H),7.46(d,J=2.40Hz,1H),7.05-7.05(m,1H),3.14(s,6H).
ステップA
エタノール(12mL)中6-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]チアゾール(0.45g、1.81mmol)の溶液に、2Mジメチルアミン溶液(3mL)を添加し、Biotageマイクロ波オーブンを使用して混合物を100℃で60分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタン勾配(40/60から60/40)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た(0.441g、95%)。
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),3.20(s,6H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,6-ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(5g、26.6mmol)の溶液に、THF中2Mジメチルアミン(26.6mL、53.2mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(5.6mL、39.9mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(5g、96%)。
MS:197.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.56(s,1H),7.23-7.24(m,1H),7.16-7.16(m,1H),3.13(s,6H).
ステップA
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,5-ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(5g、26.6mmol)の溶液に、THF中2Mジメチルアミン(26.6mL、53.2mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(5.6mL、39.9mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をH2O(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た(4.9g、94%)。
MS:197.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.40(d,J=8.40Hz,1H),7.30(d,J=2.00Hz,1H),6.99-6.99(m,1H),3.13(s,6H).
ステップA
エタノール(12mL)中6-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]チアゾール(0.8g、3.2mmol)の溶液に、イソプロピルアミン溶液(1mL)を添加し、Biotageマイクロ波オーブンを使用して混合物を100℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をEtOAc/n-ヘプタン混合物から結晶化させて、固体として表題化合物を得た(0.663g、75.8%)。
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.69(t,J=1.3Hz,1H),7.38(d,J=1.3Hz,2H),7.27(s,1H),5.51-5.26(m,1H),3.92(h、J=6.5Hz,1H),1.33(d,J=6.4Hz,6H).
ステップA
エタノール(6mL)中6-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]チアゾール(1g、4.0mmol)の溶液に、イソプロピルアミン溶液(1.5mL)を添加し、Biotageマイクロ波オーブンを使用して混合物を100℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン(150mL)中に溶解し、1M NaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、EtOAcおよびヘプタン勾配(10/80から50/50)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た(0.35g、36%)。
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.72(s,1H),7.41(s,1H),7.29(d,J=3.3Hz,1H),5.40(s,1H),3.13(s,3H).
ステップA
エタノール(12mL)中5-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]チアゾール(0.9g、3.62mmol)の溶液に、4Mメチルアミン溶液(1mL)を添加し、Biotageマイクロ波オーブンを使用して混合物を100℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物を、EtOAcおよびヘプタン勾配(10/80から50/50)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体(0.57g、65%)として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.68(t,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),5.90(s,1H),3.13(s,3H).
ステップA
エタノール(12mL)中5-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]チアゾール(0.87g、3.5mmol)の溶液に、イソプロピルアミン溶液(1.5mL)を添加し、Biotageマイクロ波オーブンを使用して混合物を100℃で60分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン(150mL)中に溶解し、1M NaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、EtOAcおよびヘプタン勾配(10/80から50/50)を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た(0.75g、79%)。
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.67(d,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),5.47(s,1H),4.04-3.79(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,6H).
ステップA
アセトン(10mL)中5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミン(5g、16.72mmol)およびイソチオシアン酸ベンゾイル(3.29g、20.07mmol)の溶液を60℃で12時間撹拌し、反応をTLCにより監視した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、n-ヘキサン(200mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た(4g、52%)。
MS:461.5(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.35(s,1H),11.86(s,1H),8.64-8.65(m,2H),7.99-7.99(m,2H),7.67(s,1H),7.56(d,J=9.40Hz,2H).
1,4-ジオキサン(60mL)中上記のステップAからの表題化合物(4g、12.1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.5g、18.15mmol)、L-プロリン(0.28g、2.43mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.462g、2.43mmol)を添加した。その後、反応混合物を80℃で16時間撹拌し、反応をTLCにより監視した。反応混合物を1.0Lの水および1.0Lの飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。懸濁液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、飽和NH4Cl水溶液(2×300mL)および水(2×300mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た(2.5g、粗)。
MS:334.51(M+H)+.
70%H2SO4(6g、3.0体積)中上記のステップBからの表題化合物(2g、5.98mmol)の懸濁液を120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を100mLの冷水(0℃)中に緩徐に注いだ。その後、反応混合物を、50%NaOH水溶液の添加により塩基性pHに調整した。その後、化合物をEtOAc(6×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、その後、溶液を濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物を得た(0.3g、23%)。
MS:230.4(M)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.27-8.31(m,2H),8.11(s,2H).
アセトニトリル(5mL)中上記のステップCからの表題化合物(0.3mg、1.3mmol)の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸tert-ブチル(0.2mL、1.95mmol)を0℃で10分間にわたって添加した。その後、塩化銅(II)(0.2g、1.56mmol)を少量ずつに分けて添加した。0℃で30分後、反応混合物を1時間にわたって室温に加温させ、65℃に加熱し、その後、4時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物を水(20mL)および5%MeOH/DCM(3×20mL)で希釈した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製し、1%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.15g、46%)。
MS:250.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.91(d,J=2.40Hz,1H),8.82(d,J=1.60Hz,1H).
乾燥ジクロロメタン(5mL)中上記のステップDからの表題化合物(0.18g、0.72mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、2.16mmol)およびモルホリン(0.074g、0.86mmol)を添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物を得た(0.18g、83%)。
MS:300.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.49(d,J=2.00Hz,1H),8.38(d,J=1.60Hz,1H),3.72-3.74(m,4H),3.61-3.62(m,4H).
ステップA
エタノール(50mL)および濃縮塩酸塩(37%、100mL)中2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-アミン(5g、24.1mmol)およびチオシアン酸カリウム(7g、72.3mmol)の溶液を100℃で40~45時間撹拌した。反応の完了をTLCにより確認した(PE/EA=7.5/2.5)。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して茶色の固体を得て、これをジクロロメタン(150mL)と1N NaOH水溶液(50mL)に分配した。固体を濾過し、乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物を得た(3.5g、79%収率)。
MS:186.1(M+H)+.
アセトニトリル(25mL)中上記のステップAからの表題化合物(1.5g、8.08mmol)の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸tert-ブチル(1.4mL、12.12mmol)を0℃で10分間にわたって添加した。その後、臭化銅(II)(2.16g、9.69mmol)を少量ずつに分けて添加した。0℃で30分後、反応混合物を2時間にわたって室温に加温させた。反応の進行をTLCにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、混合物を水(20mL)および5%MeOH/DCM(3×20mL)で希釈した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製し、1%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(0.65g、32%)。
MS:248.5(M+H)+.
乾燥ジクロロメタン(5mL)中上記のステップBからの表題化合物(0.65g、2.61mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.83mmol)およびモルホリン(0.34g、3.91mmol)を添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物を得た(0.6g、90%)。
MS:256.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.83(d,J=8.40Hz,1H),7.41(d,J=8.44Hz,1H),3.72-3.74(m,2H),3.59-3.60(m,2H).
ステップA
2,7-ジブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.4g、1.44mmol)とモルホリン(4mL)との混合物をN2雰囲気下で4時間還流させた。反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をシリカゲル(60~120)カラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出剤として石油エーテル/酢酸エチル(10~100パーセント)で溶出して、白色の固体として表題化合物を得た(0.27g、66%)。
MS:285.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.64(d,J=7.08Hz,1H),7.83(s,1H),7.13-7.14(m,1H),3.69-3.71(m,2H),3.45-3.46(m,2H).
3,6-ジブロモピリダジン(0.2g、0.841mmol)をアセトニトリル(2.5mL)中に溶解した。その後、モルホリン(0.110mL、1.261mmol)およびトリエチルアミン(0.176mL、1.261mmol)を添加し、懸濁液をマイクロ波内160℃で1時間20分照射した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル勾配(100/0から0/100)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.168g、82%)。
MS:245.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.35(d,J=9.5Hz,1H),6.79(d,J=9.5Hz,1H),3.88-3.79(m,4H),3.66-3.55(m,4H).
乾燥THF(3mL)中水素化ナトリウム(0.0404g、1.682mmol)の懸濁液に、窒素下でモルホリン(0.146mL、1.682mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、乾燥THF(3mL)中に溶解した2,5-ジブロモピラジン(0.400g、1.682mmol)を添加した。反応混合物を還流条件下で一晩撹拌させた。これを水でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出し3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル勾配(100/0から0/100)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.245g、60%)。
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.15(d,J=1.5Hz,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),3.89-3.76(m,4H),3.60-3.45(m,4H).
ステップA
酢酸エチル(264mL、4617mmol)中2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン(10g、46.2mmol)の熱溶液に、鉄(15.47g、277mmol)を120℃で添加した。混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、不溶性物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、THF(200mL)およびEtOAc(400mL)中に溶解し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)、飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た(6.82g、79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.42(s,1H).
アセトニトリル(20mL)中上記のステップAからの表題化合物(8.2g、43mmol)の懸濁液に、亜硝酸tert-ブチル(6.8g、65.9mmol)を0℃で30分間にわたって添加した。その後、臭化銅(II)(11.78g、52.8mmol)を少量ずつに分けて添加した。0℃で30分後、反応混合物を室温に加温させ、12時間撹拌した。水(50mL)およびEtOAc(100mL)を添加し、相を分離した。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、EtOAc/n-ヘプタン(20/80)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してHP-Sil SNAPカートリッジ上で精製して、表題化合物を得た(4.94g、45%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.54(s,1H),8.30(s,2H).
上記のステップBからの表題化合物(0.157g、0.627mmol)をモルホリン(3mL、0.627mmol)中に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル勾配(100/0から0/100)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.048g、30%)。
MS:258.6(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.71(s,1H),3.74(dd,J=6.0,3.6Hz,4H),3.70-3.58(m,4H).
乾燥THF(5mL)中水素化ナトリウム(0.077g、3.21mmol)の懸濁液に、(1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.457g、3.06mmol)を窒素下で、0℃で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後、乾燥THF(5mL)中に溶解した2,5-ジブロモピラジン(0.800g、3.36mmol)を添加した。反応混合物を還流条件下で一晩撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル勾配(100/0から0/100)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.038mg、5%)。
MS:271.8(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.24(d,J=1.4Hz,1H),8.11(d,J=1.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.62(d,J=10.9Hz,2H),3.52(d,J=11.0Hz,2H),2.02-1.95(m,2H),1.91(m,2H).
ステップA
酢酸パラジウム(II)(0.00651g、0.029mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)(0.0415g、0.087mmol)を反応バイアルに入れ、脱気1,4-ジオキサン(2mL)を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を(予熱した加熱ブロック上で)100℃で1分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例1からの表題化合物(0.110g、0.290mmol)および調製実施例29からの表題化合物(0.078g、0.319mmol)および炭酸セシウム(0.331g、1.015mmol)を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル勾配(90/10から0/100)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.072g、49%)。
MS:508.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.03(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=9.9Hz,1H),7.38(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,6.1Hz,2H),7.17(td,J=9.2,2.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.55(s,2H),3.88(t,J=5.6Hz,2H),3.78-3.65(m,4H),3.41-3.34(m,4H),3.21-3.14(m,2H),2.30(s,3H).
ステップA
酢酸パラジウム(II)(0.0045g、0.020mmol)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XANTPHOS)(0.035g、0.061mmol)を反応バイアルに入れ、脱気1,4-ジオキサン(4mL)を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を(予熱した加熱ブロック上で)100℃で1分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例1のステップEからの表題化合物(70mg、0.203mmol)および調製実施例26からの表題化合物(0.067g、0.224mmol)および炭酸セシウム(0.232g、0.771mmol)を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン/エチルメタノール(100/00から95/05)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.052g、45%)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.24(d,J=2.7Hz,1H),8.16-8.03(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.55(d,J=2.7Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),7.02(dd,J=8.6,1.9Hz,2H),4.23(d,J=2.0Hz,2H),3.84-3.78(m,4H),3.69-3.63(m,4H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.48(s,1H),3.25(dq,J=5.7,3.5,2.8Hz,2H),2.33(s,3H).
ステップA
酢酸パラジウム(II)(0.0045g、0.020mmol)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XANTPHOS)(0.035g、0.061mmol)を反応バイアルに入れ、脱気1,4-ジオキサン(4mL)を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を(予熱した加熱ブロック上で)100℃で1分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例1のステップEからの表題化合物(70mg、0.203mmol)および調製実施例27からの表題化合物(0.067g、0.224mmol)および炭酸セシウム(0.232g、0.771mmol)を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン/エチルメタノール(100/00から95/05)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.048g、42%)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.10(dd,J=9.0,4.4Hz,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),7.09-6.97(m,2H),6.75(d,J=8.9Hz,1H),4.51(d,J=2.0Hz,2H),3.94(t,J=5.6Hz,2H),3.82(q,J=5.2Hz,4H),3.57(dd,J=5.8,4.0Hz,4H),3.25(td,J=5.5,2.7Hz,2H),2.31(s,3H).
ステップA
3,6-ジブロモピリダジン(0.2g、0.841mmol)をアセトニトリル(2.5mL)中に溶解した。その後、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.105g、0.925mmol)およびトリエチルアミン(0.176mL、1.261mmol)を添加し、懸濁液をマイクロ波内160℃で1時間20分照射した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル勾配(100/0から0/100)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(0.152g、67%)。
MS:271.5(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.32(d,J=9.5Hz,1H),6.70(d,J=9.5Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),3.83(d,J=12.8Hz,2H),3.23(dd,J=12.4,2.7Hz,2H),2.08-1.94(m,2H),1.90-1.76(m,2H).
ステップA
2,6-ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(1.2g、6.3mmol)の溶液に、無水エタノール(8mL)中33重量%メチルアミン溶液を添加し、Biotageマイクロ波オーブンを使用して混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(150mL)中に溶解した。有機相を水、1N NaOH溶液、およびブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、表題化合物を得た(1.08g、94%)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.30-7.24(m,2H),7.16(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),5.35(s,1H),3.14(s,3H).
乾燥THF(1.5mL)中上記のステップAからの表題化合物(39mg、1.643mmol)の撹拌懸濁液に、乾燥THF(2mL)中6-クロロ-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(100mg、0.548mmol)の溶液を0℃で緩徐に添加し、同じ温度で30分間撹拌した。その後、乾燥THF(1.5mL)中4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(107mg、0.561mmol)の溶液を0℃で滴加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃の氷水(4mL)でクエンチした。その後、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(154mg、83%)。
MS:337.14(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.93-7.89(m,2H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.36(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),3.49(s,3H),2.39(s,3H).
ステップA
THF(20mL)中NaH(0.47g、19.55mmol)の懸濁液に、市販の1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、7.35mmol)(THF中に溶解)を0℃で滴加した。その後、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、塩化トシル(1.5g、7.82mmol)(THF中に溶解)を0℃で添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。TLCにより確認された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮して、表題化合物を得た(1.8g、65%)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:427.1(M+H)+.
DCM(20mL)中上記のステップAからの表題化合物(1.8g、4.22mmol)の溶液に、ジオキサン中4N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(1.0g、66%)。
MS:361.3(M+H)+.
ステップA
ジオキサン(20mL)中市販の(2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(2g、12.34mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.45g、12.34mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(2mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を100℃で4時間加熱した。TLCにより証明された反応の完了後、反応混合物を25℃に冷却し、その後、濃縮した。粗混合物を10%NaOH溶液で塩基性化し、沈殿物を濾去した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(1.7g、75%)。
MS:191.0(M+H)+.
THF(20mL)中上記のステップAからの表題化合物(1.7g、粗)の撹拌溶液に、TEA(3.76mL、26.82mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.34mL、10.73mmol)を室温で添加した。混合物を12時間撹拌した。TLCにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、EtOAc/ヘプタン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(700mg、27%)。
MS:291.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.38(bs,1H),7.22(d,J=7.60Hz,1H),6.96-6.85(m,2H),4.53(s,2H),3.70-3.71(m,2H),2.78(bs,2H),1.44(s,9H).
THF(15mL)中NaH(144mg、3.61mmol)の懸濁液に、上記のステップBからの表題化合物(700mg、2.41mmol)(THF中に溶解)を0℃で滴加した。その後、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、塩化トシル(549mg、2.89mmol)(THF中に溶解)を0℃で添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。TLCにより証明された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗反応混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(900mg、84%)。
MS:345.1(M-Boc)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.79(d,J=8.04Hz,2H),7.41(d,J=8.24Hz,2H),7.34(d,J=7.68Hz,2H),7.22-7.23(m,1H),7.07-7.09(m,1H),4.50(s,2H),3.70-3.72(m,2H),3.17(bs,2H),2.36(s,3H),1.40(s,9H).
DCM(10mL)中上記のステップCからの表題化合物(900mg、2.02mmol)の溶液に、ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、淡茶色の固体として表題化合物を得た(450mg、65%)。
MS:345.1(M+H)+.
ステップA
THF(15mL)中NaH(300mg、12.39mmol)の懸濁液に、調製実施例47のステップBからの表題化合物(1.2g、4.13mmol)(THF中に溶解)を0℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ヨードメタン(0.5mL、8.26mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗反応混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(900mg、72%)。
MS:305.3(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.23(d,J=9.60Hz,1H),6.88-6.91(m,2H),4.51(s,2H),3.71-3.73(m,5H),2.73-2.77(m,2H),1.50(s,9H).
DCM(10mL)中上記のステップAからの表題化合物(900mg、2.96mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、淡茶色の固体として表題化合物を得た(500mg、83%)。
MS:205.1(M+H)+.
ステップA
乾燥アセトニトリル(5mL)中市販の2-ブロモ-6-クロロ-1,8-ナフチリジン(0.2g、0.821mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.335mg、2.46mmol)およびモルホリン(0.11g、1.23mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって100℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(170mg、83%)。
MS:250.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.71(s,1H),8.07-8.08(m,1H),7.82-7.95(m,1H),7.55-7.56(m,1H),3.72(s,8H).
ステップA
乾燥アセトニトリル(5mL)中市販の2-ブロモ-6-クロロ-1,7-ナフチリジン(0.5g、2.05mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.837mg、6.16mmol)およびモルホリン(0.27g、3.08mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって100℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(270mg、53%)。
MS:250.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.01(s,1H),7.91-7.93(m,2H),6.92-6.93(m,1H),3.71(s,8H).
ステップA
乾燥DMF(5mL)中市販の2,7-ジクロロキノリン(0.5g、2.52mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1g、7.52mmol)およびモルホリン(0.32g、3.78mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって100℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(500mg、80%)。
MS:249.1(M+H)+.
ステップA
乾燥DMF(5mL)中市販の2,6-ジクロロキノリン(0.5g、2.52mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1g、7.52mmol)およびモルホリン(0.32g、3.78mmol)を添加した。反応混合物を3時間にわたって100℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(500mg、80%)。
MS:249.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.06(d,J=12.40Hz,1H),7.84(d,J=2.40Hz,1H),7.51-7.52(m,2H),7.31(d,J=12.40Hz,1H),3.66-3.67(m,8H).
ステップA
アセトン(120mL)中市販の4,6-ジクロロピリジン-3-アミン(8.0g、49.07mmol)およびイソチオシアン酸ベンゾイル(7.3mL、53.98mmol)の溶液を60℃で3時間撹拌した。反応をTLCにより監視した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、n-ヘキサン(100mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として所望の生成物を得た(14.0g、87%)。
MS:328.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.39(s,1H),12.02(s,1H),8.74(s,1H),7.98-7.99(m,3H),7.67-7.68(m,1H),7.56(t,J=7.60Hz,2H).
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(70mL)中上記のステップAからの表題化合物(14.0g、42.94mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(NaOMe)(4.6g、85.88mmol)を0℃で添加した。その後、混合物を120℃に加熱し、撹拌を4時間続けた。反応をTLCにより監視した。反応混合物を冷水(300mL)中に注ぎ、白色の沈殿物を得た。固体を濾過し、水(300mL)およびn-ヘキサン(200mL)で洗浄した。化合物を真空下で6時間乾燥させて、白色の固体として所望の生成物を得た(14.0g、粗)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:290.0(M+H)+
70%H2SO4(50.0mL)中上記のステップBからの表題化合物(14.0g、48.4mmol)の懸濁液を110℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を200mLの冷水(0℃)中に緩徐に注いだ。その後、反応混合物を、50%NaOH水溶液の添加により塩基性pHに調整した。その後、化合物をEtOAc(6×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、その後、溶媒を濃縮して、薄黄色の固体として所望の生成物を得た(6g、67%)。
MS:186.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.30(s,1H),7.86(s,1H).
アセトニトリル(120mL)中上記のステップCからの表題化合物(5.0g、27.02mmol)の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸tert-ブチル(4.8mL、40.54mmol)を0℃で10分間にわたって添加した。その後、臭化銅(II)(9.0g、40.54mmol)を少量ずつに分けて添加した。0℃で30分後、反応混合物を2.5時間にわたって室温に加温させ、反応の進行をTLCにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、水(200mL)および5%MeOH/DCM(3×200mL)で希釈した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(6.5g)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:250.9(M+H)+
乾燥DCM(100mL)中上記のステップDからの表題化合物(6.5g、26.09mmol)の溶液に、トリエチルアミン(11.2mL、81.5mmol)およびモルホリン(2.8mL、28.13mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗反応混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10/80から80/20)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(4.7g、71%)。
MS:256.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.48(s,1H),8.05(s,1H),3.73-3.74(m,4H),3.60-3.61(m,4H).
アセトニトリル(15mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(0.25g、0.0013mol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.538g、0.0039mol)および5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン(0.178g、0.0014mol)を添加した。その後、反応混合物を12時間にわたって70℃に加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物をDCMおよび水(50mL)に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(0.30g、80.21%)。
MS:279.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.44(d,J=8.40Hz,1H),7.36-7.37(m,1H),7.06(dd,J=2.00,8.40Hz,1H),3.64-3.65(m,2H),3.60(s,2H),3.54-3.55(m,2H),1.96-1.97(m,4H),1.71-1.74(m,2H).
アセトニトリル(15mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(0.60g、0.0032mol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.32g、0.0096mol)および2-メトキシエタン-1-アミン(0.266g、0.0035mol)を添加した。その後、反応混合物を12時間にわたって70℃に加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物をDCMおよび水(50mL)に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の固体として表題化合物を得た(0.41g、56.24%)。
MS:226.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.26(s,1H),7.35(d,J=11.20Hz,1H),7.28(d,J=2.80Hz,1H),6.99(dd,J=2.80,11.20Hz,1H),3.48(d,J=7.20Hz,4H),3.27(s,3H).
DCM(15mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(0.719g、0.0038mol)の撹拌溶液に、TEA(2.67mL、0.0191mol)および(2R)-2-メチルモルホリン(0.5g、0.00494mol)を添加し、25℃で12時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物をDCMおよび水(50mL)に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(0.6g、45.4%)。
MS:253.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.43(d,J=11.20Hz,1H),7.35(d,J=2.40Hz,1H),7.05(dd,J=2.80,11.20Hz,1H),3.89-3.90(m,3H),3.56-3.59(m,2H),3.17-3.18(m,1H),2.86-2.89(m,1H),1.15(d,J=8.40Hz,3H).
DCM(15mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(0.360g、0.0019mol)の撹拌溶液に、TEA(1.33mL、0.0095mol)および(2S)-2-メチルモルホリン(0.25g、0.00247mol)を添加し、25℃で12時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物をDCMおよび水(50mL)に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。粗反応混合物を、石油エーテル中20~25%酢酸エチルを用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た(0.3g、45.5%)。
MS:253.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.43(d,J=8.48Hz,1H),7.34-7.35(m,1H),7.05(dd,J=2.08,8.46Hz,1H),3.90-3.90(m,3H),3.61-3.62(m,2H),3.24-3.25(m,1H),2.87-2.89(m,1H),1.15(d,J=6.20Hz,3H).
乾燥DCM(50mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(1.20g、6.38mmol)の溶液に、(3R)-3-メチルモルホリン(0.775g、7.65mmol)およびEt3N(1.94g、19.10mmol)を0℃で添加し、25℃で4時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
粗反応混合物を、石油エーテル中10~20%酢酸エチルを用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(1.0g、59.9%)。
MS:252.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.43(d,J=11.20Hz,1H),7.35(d,J=2.80Hz,1H),7.04(dd,J=2.80,11.40Hz,1H),4.17-4.19(m,1H),3.69-3.76(m,3H),3.42-3.43(m,5H),1.30(d,J=9.20Hz,3H).
乾燥DCM(50mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(1.20g、6.38mmol)の溶液に、(3S)-3-メチルモルホリン(0.775g、7.65mmol)およびEt3N(1.94g、19.10mmol)を0℃で添加し、25℃で4時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
粗反応混合物を、石油エーテル中10~20%酢酸エチルを用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(0.8g、49.6%)。
MS:252.9(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.43(d,J=11.20Hz,1H),7.35(d,J=2.80Hz,1H),7.04(dd,J=2.80,11.20Hz,1H),4.17-4.19(m,1H),3.73-3.75(m,4H),3.46-3.47(m,2H),1.30(d,J=9.20Hz,3H),.
アセトニトリル(10mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(0.5g、0.00265mol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.1g、0.00797mol)および2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミン(0.284g、0.00319mol)を添加した。その後、反応混合物を12時間にわたって70℃に加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物をDCMおよび水(50mL)に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の液体として表題化合物を得た(0.61g、95%)。
MS:241.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.40(d,J=11.20Hz,1H),7.30(d,J=2.80Hz,1H),7.00(dd,J=2.80,11.20Hz,1H),3.68(t,J=6.40Hz,2H),3.58(t,J=7.20Hz,2H),3.27(s,3H),3.16(s,3H).
ステップA
エタノール(80mL)中2-アミノ-3-クロロフェノール(4g、0.0280mol)の撹拌溶液に、カルボジチオ酸カリウムO-エチル(4.49g、0.0280mol)を添加し、その後、N2下で12時間にわたって85℃に加熱した。LCMSによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(pH5)を使用して粗生成物を酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で6時間乾燥させて、淡茶色の固体として4-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-チオールを得た(4.6g、89%)。
MS:186.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.44(bs,1H),7.46(d,J=10.80Hz,1H),7.35(d,J=11.20Hz,1H),7.23(t,J=10.80Hz,1H).
DCM(90mL)中上記のステップAからの表題化合物(4.6g、0.0244mol)の溶液に、塩化オキサリル(3.20mL、0.0374mol)、続いて、DMF(1mL)を0℃で添加し、その後、25℃で1時間撹拌した。その後、TEA(10mL、0.0734mol)およびモルホリン(2.5mL、0.0293mol)を0℃添加し、窒素下で、25℃で2時間撹拌した。TLCにより追跡された反応の完了後、水(40mL)を添加し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を濃縮し、粗物質を、石油エーテル中10~15%酢酸エチルを用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(3.4g、58%)。
MS:239.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.40(d,J=10.80Hz,1H),7.23(d,J=10.40Hz,1H),7.03(t,J=10.80Hz,1H),3.71-3.73(m,4H),3.60-3.62(m,4H).
ステップA
THF(10mL)中NaH(0.47g、19.8mmol)の懸濁液に、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチル(1.8g、6.61mmol)(THF中に溶解)を0℃で滴加し、その後、室温で1時間撹拌した。その後、ヨードメタン(0.7mL、11.76mmol)を0℃で添加し、その後、室温で2時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮して、粗反応混合物を得て、5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(1.5g、粗)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:287.2(M+H)+.
DCM(20mL)中上記のステップAからの表題化合物(1.5g、5.24mmol)の溶液に、ジオキサン中4.0M HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、茶色の固体として表題化合物を得た(800mg、粗)。
MS:187.1(M+H)+.
ステップA
エタノール(100mL)中(3-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩(10g、57.4mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(11.3g、57.4mmol)の溶液に、酒石酸を添加した。ジメチル尿素(30:70、10g)を添加し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、NaOH溶液(30%)でpH14に塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色のゴムとして7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た(2.5g、21%)。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:203.0(M+H)+.
THF(6mL)中上記のステップAからの表題化合物(600mg、2.9mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)およびBoc無水物(650mg、3mmol)を25℃添加し、12時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン:EtOAc(80:20)を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(610mg、68%)。
MS:303.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.69(bs,1H),7.25(d,J=11.60Hz,1H),6.80(d,J=2.80Hz,1H),6.61(dd,J=2.80,11.60Hz,1H),4.48(s,2H),3.81(s,3H),3.67-3.68(m,2H),2.73(bs,2H),1.44(s,9H).
MS:187.1(M+H)+.
THF(5mL)中上記のステップBからの表題化合物(550mg、1.8mmol)の溶液に、NaH(60%鉱油、0.14g、3.6mmol)を0℃添加し、30分間撹拌した。その後、塩化p-トルエンスルホニル(342mg、1.8mmol)を添加し、45分間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、灰白色の固体として7-メトキシ-5-トシル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(550mg、66%)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:357.0(M+H)+-Boc.
乾燥DCM(5mL)中上記のステップCからの表題化合物(550mg、1.204mmol)の溶液に、ジオキサン(2M、5mL)中HCl(g)を0℃で緩徐に添加し、25℃で12時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として7-メトキシ-5-トシル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た(350mg、81%)。
MS:357.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.73(d,J=8.40Hz,1H),7.56(s,1H),7.37(d,J=8.00Hz,2H),7.27(d,J=8.40Hz,1H),6.85-6.86(m,1H),3.82(s,3H),3.72(s,2H),2.90-2.97(m,4H),2.32(s,3H).
ステップA
DCM(20mL)中8-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(1g、5.37mmol)の撹拌溶液に、TEA(2.25mL、16.1mmol)およびBOC無水物(1.85mL、8.05mol)を0℃で添加し、その後、25℃で12時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物水を添加し、続いて、DCMを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサンで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た(1.1g、71%)。
MS:287.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.74(s,1H),7.16(d,J=8.44Hz,1H),6.85(d,J=8.28Hz,1H),4.49(s,2H),3.69(t,J=5.64Hz,2H),2.74(t,J=5.28Hz,2H),2.35(s,3H),1.47(s,9H).
THF(10mL)中水素化ナトリウム(0.125g、3.13mmol)の懸濁液に、上記のステップAからの表題化合物(0.6g、2.08mmol)を0℃で滴加し(20mLのTHF中に溶解し)、その後、室温で30分間撹拌した。次いで、塩化トシル(1.19g、6.25mmol)を0℃で滴加し(20mLのTHF中に溶解し)、その後、室温で3時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た(0.550g、57%)。
MS:341.1(M+H)+-Boc.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.91(d,J=8.52Hz,1H),7.73(d,J=8.20Hz,2H),7.34(d,J=8.40Hz,2H),7.26(s,1H),7.15(d,J=8.56Hz,1H),4.41(s,2H),3.68(t,J=5.60Hz,2H),3.06(s,2H),2.29-2.30(m,6H),1.43(s,9H),
DCM中上記のステップBからの表題化合物(0.55g、1.20mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(4mL)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濾過して、白色の固体として表題化合物を得た(0.40g、85.9%)。
ステップA
DCM(20mL)中8-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(1g、4.84mmol)の撹拌溶液に、TEA(2.02mL、14.5mmol)およびBOC無水物(1.67mL、7.26mmol)を0℃で添加し、その後、25℃で12時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物水を添加し、続いて、DCMを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮して、白色の固体として8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(1g、66.5%)。
MS:305.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.12(bs,1H),7.46(d,J=1.68Hz,1H),7.30(d,J=8.56Hz,1H),7.03(dd,J=1.96,8.52Hz,1H),4.51(s,2H),3.70(t,J=5.64Hz,2H),2.77(t,J=5.32Hz,2H),1.47(s,9H).
0℃に冷却したTHF(10mL)中水素化ナトリウム(0.096g、2.42mmol)の懸濁液に、上記のステップAからの表題化合物(0.5g、1.61mol)を0℃で滴加し(20mLのTHF中に溶解し)、その後、室温で30分間撹拌した。次いで、塩化トシル(0.921g、48.3mol)を0℃で滴加し(20mLのTHF中に溶解し)、その後、室温で3時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル(100mL)を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。生成物を、酢酸エチル中石油エーテル中(75:25)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として8-クロロ-5-(p-トリルスルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(0.450g、60%)。
MS:361.1(M+H)+-Boc.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.05(d,J=8.88Hz,1H),7.78(d,J=8.16Hz,2H),7.64(d,J=1.96Hz,1H),7.35-7.36(m,3H),4.44(s,2H),3.68(t,J=5.60Hz,2H),3.08(bs,2H),2.32(s,3H),1.43(s,9H).
DCM中上記のステップBからの表題化合物(0.45g、0.97mol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(3mL)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(0.32g、91%)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:361.1(M+H)+.
ステップA
乾燥DCM(10mL)中5-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(1g、4.30mmol)の溶液に、モルホリン(0.56g、6.42mmol)およびEt3N(1.7mL、12.9mmol)を0℃で添加し、25℃で4時間撹拌した。TLCにより監視された反応の完了後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これをジエチルエーテル(100mL)で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.85g、71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.48(d,J=2.40Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.16-7.17(m,1H),3.70-3.72(m,4H),3.58-3.59(m,4H).
ステップA
THF(50mL)中4,6-ジクロロピリジン-3-アミン(2.5g、15.3mmol)の撹拌溶液に、THF中トリホスゲン(4.55g、15.3mol)を滴加し、続いて、TEA(4.28mL、30.7mol)を添加し、2時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(50mL)中に溶解し、トルエン(50mL)およびモルホリン(1.34g、15.3mmol)を添加し、12時間にわたって110℃に加熱した。その後、TLCを確認し、粗物質を濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル(20:80)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてN-(4,6-ジクロロ-3-ピリジル)モルホリン-4-カルボキサミドを得た(3.0g、70.1%)。
MS:276.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.55(s,1H),8.38-8.40(m,1H),7.78-7.79(m,1H),3.57-3.58(m,4H),3.40-3.42(m,4H).
1,4-ジオキサン(5mL)中上記のステップAからの表題化合物(3.0g、10.8mmol)の溶液に、Cs2CO3(10.5g、32.4mol)、1,10-フェナントロリン(0.972g、5.40mol)、およびヨウ化銅(i)(1.03g、5.40mol)を添加し、その後、12時間にわたって120℃に加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM/MeOHで洗浄し、濃縮し、粗物質をEtOAc/ヘキサン勾配(40/60)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た(0.150g、粗)。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:240.1(M+H)+.
ステップA
DCM(20mL)中8-エトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(1g、4.62mmol)の撹拌溶液に、TEA(1.97mL、13.87mmol)およびBOC無水物(1.5mL、6.93mol)を0℃で添加し、その後、25℃で12時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物に水を添加し、続いて、DCMを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサンで洗浄して、茶色の固体として8-エトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(0.8g、54%)。
MS:317.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.69(bs,1H),7.16(d,J=8.68Hz,1H),6.87(s,1H),6.66(t,J=6.76Hz,1H),4.48(s,1H),3.97-3.99(m,2H),3.69(t,J=5.48Hz,2H),2.74(bs,2H),1.44(s,9H),1.23(t,J=6.84Hz,3H).
THF(5mL)中水素化ナトリウム(0.136g、2.84mmol)の懸濁液に、上記のステップAからの表題化合物(0.3g、0.95mmol)を0℃で滴加し(10mLのTHF中に溶解し)、その後、室温で30分間撹拌した。次いで、塩化トシル(0.27g、1.42mmol)を0℃で滴加し(10mLのTHF中に溶解し)、その後、室温で3時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として8-エトキシ-5-トシル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸tert-ブチルを得た(0.32g、72%)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:371.2(M+H)+-Boc.
DCM中上記のステップBからの表題化合物(0.32g、0.68mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(4mL)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濾過して、茶色の固体として表題化合物を得た(0.13g、56%)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:371.2(M+H)+.
ステップA
エタノール(100mL)中4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10.00g、0.0502mol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.98g、0.100mol)およびCH3COONa(8.23g、0.100mol)を添加し、その後、窒素雰囲気下で12時間にわたって90℃に加熱した。LCMSによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、粗物質に水(100mL)を添加し、続いて、ジクロロメタン(250mL)を使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を石油エーテル中18~30%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム(Biotage)により精製して、白色の固体として4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(5g、46.4%)。
MS:159.1(M+H)+-t-ブチル
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.45(s,1H),3.33-3.36(m,4H),2.42-2.44(m,2H),2.20-2.22(m,2H),1.41(s,9H).
DMF(3mL)中水素化ナトリウム(0.268g、7.00mmol)の懸濁液に、上記のステップAからの表題化合物(0.500g、2.33mmol)を0℃で滴加し(5mLのDMF中に溶解し)、その後、室温で60分間撹拌した。次いで、2-フルオロピリジン(0.340g、3.50mmol)を0℃で滴加し(2mLのDMF中に溶解し)、その後、室温で3時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル(30mL)を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、淡茶色の固体として4-オキソ-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(300mg、粗)。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:293.2(M+H)+.
濃縮H2SO4(2.0mL)中上記のステップBからの表題化合物(0.5g、1.71mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で、室温で16時間撹拌した。その後、LCMSが出発材料のみを示すことを確認し、その後、反応混合物を窒素雰囲気下で16時間にわたって60℃に加熱した。その後、LCMSが80%の生成物質量を示すことを確認した。反応混合物を室温に冷却し、これに水(20.0mL)中10%アセトニトリルを添加し、固体K2CO3を使用して反応混合物を塩基性化し、その後、固体を濾過した。濾液を濃縮して、茶色のゴム状油として表題化合物を得た(250mg、粗)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:175.1(M+H)+.
テトラヒドロフラン(10.0mL)中上記のステップCからの表題化合物(0.6g、3.15mmol)の撹拌溶液に、TEA(1.32mL、9.46m0mol)およびBOC無水物(0.869mL、3.78mmol)を0℃で添加し、その後、窒素雰囲気下で、25℃で12時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、石油エーテル中15~20%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム(Biotage)により精製して、灰白色の固体として7,8-ジヒドロフロ[2,3-b:4,5-c’]ジピリジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチルを得た(500mg、53%)。
MS:275.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.21-8.22(m,1H),8.05-8.06(m,1H),7.30-7.31(m,1H),4.51(s,2H),3.76(t,J=5.60Hz,2H),2.86(t,J=5.60Hz,2H),1.44(s,9H).
ジクロロメタン(5mL)中上記のステップDからの表題化合物(0.5g、1.67mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(2mL)中4.0M HClを0℃で添加し、その後、0℃~20℃で2時間撹拌した。TLCおよびLCMSによる反応の完了後、反応混合物を濃縮して、灰白色の固体として表題化合物を得た(350mg、定量的)。
MS:175.1(M+H)+.
ステップA
アセトニトリル(15mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(0.25g、0.0013mol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.55g、0.0040mol)および(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(0.17g、0.0014mol)を添加した。その後、反応混合物を12時間にわたって70℃に加熱した。
TLCによる反応の完了後、反応混合物をDCMおよび水(50mL)に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(0.2g、56%)。
MS:267.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.43(d,J=8.44Hz,1H),7.34(d,J=1.96Hz,1H),7.04-7.04(m,1H),3.99(d,J=13.16Hz,2H),3.66-3.67(m,2H),2.82(t,J=10.84Hz,2H),1.00(d,J=6.28Hz,6H).
ステップA
アセトニトリル(15mL)中2,5-ジクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール(0.6g、0.0032mol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.32g、0.0096mol)およびtert-ブチルアミン(0.255g、0.0035mol)を添加した。その後、反応混合物を12時間にわたって70℃に加熱した。
TLCによる反応の完了後、反応混合物にDCMおよび水(50mL)を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の固体として表題化合物を得た(0.4g、55%)。
MS:225.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.97(s,1H),7.31-7.32(m,2H),6.96-6.97(m,1H),1.40(s,9H).
ステップA
アセトニトリル(10mL)中6-ブロモ-2-クロロキナゾリン(0.3g、1.234mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.34g、2.467mmol)およびモルホリン(0.17g、1.85mmol)を添加した。その後、反応混合物を12時間にわたって70℃に加熱した。
TLCによる反応の完了後、反応混合物にDCMおよび水(50mL)を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た(0.25g、69%)。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:294.0(M+H)+.
ステップA
ジオキサン(3mL)中2,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン(100mg、0.502mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.210mL、1.507mmol)およびモルホリン(0.052mL、0.603mmol)を添加した。その後、反応混合物を110℃で撹拌した。4時間後、反応が完了していなかったため、トリエチルアミン(0.210mL、1.507mmol)を添加し、反応混合物を110℃で一晩さらに撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、その後、ジクロロメタン中に溶解し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体として表題生成物を得た(93mg、74%)。
MS:250.02(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.05(d,J=9.4Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.53(d,J=9.5Hz,1H),3.71(hept、J=3.3,2.6Hz,8H).
ステップA
2-ブロモ-5-クロロピリジン(200mg、1.039mmol)をアセトニトリル(2.5mL)中に溶解し、これに(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(211mg、1.559mmol)およびトリエチルアミン(0.362mL、2.60mmol)を添加し、懸濁液をマイクロ波内160℃で1時間20分照射した。その後、試料を水(20mL)とジクロロメタン(20mL)との間で抽出した。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/0から90/10)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として生成物を得た(57mg、26%)。
MS:211.03(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.56(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),4.80(d,J=2.3Hz,1H),4.65(d,J=2.4Hz,1H),3.76(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),3.61(d,J=7.3Hz,1H),3.43(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),3.20(d,J=10.3Hz,1H),1.90(dd,J=9.7,2.3Hz,1H),1.87-1.81(m,1H).
ステップA
2-ブロモ-5-クロロピリジン(200mg、1.039mmol)をアセトニトリル(2.5mL)中に溶解し、これに(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(211mg、1.559mmol)およびトリエチルアミン(0.362mL、2.60mmol)を添加し、懸濁液をマイクロ波内160℃で1時間20分照射した。その後、試料を水(20mL)とジクロロメタン(20mL)との間で抽出した。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/0から90/10)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として生成物を得た(51mg、23%)。
MS:211.04(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.06(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),7.56(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.63-6.50(m,1H),4.80(s,1H),4.64(s,1H),3.75(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),3.61(d,J=7.3,0.9Hz,1H),3.43(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),3.20(d,J=10.1,1.1Hz,1H),1.94-1.78(m,2H).
ステップA
脱気テトラヒドロフラン(5mL)に、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシ-1,1′-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチルエーテル付加物(PdRuPhos G1)(0.017g、0.024mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(RuPho)(0.011g、0.024mmol)、調製実施例2からの表題化合物(0.05g、0.024mmol)、および市販の4-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)モルホリン(0.073g、0.029mmol)を添加した。その後、テトラヒドロフラン(1mL、1mmol)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)の1M溶液を添加した。結果として生じた反応混合物を2時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)中に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(80/20から100/0)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た(0.070g、69%)。
1H-NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),7.14(td,J=8.6,2.4Hz,2H),6.94(td,J=9.1,2.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.88-3.81(m,4H),3.70(t,J=5.7Hz,2H),3.64(s,3H),3.59(t,J=4.9Hz,4H),2.92(t,J=5.7Hz,2H).
ステップA
乾燥1,4-ジオキサン(5mL)中調製実施例1の表題化合物(0.150g、1当量)の撹拌溶液に、市販の4-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)モルホリン(1当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(3当量)を添加し、混合物をN2雰囲気下で10分間脱気した。この反応混合物にPd2(dba)3(0.05当量)およびRu-Phos(0.1当量)を添加し、反応が完了するまで混合物を100℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製して、表2に示される表題化合物6を得た。
以下の表に示される三環式アミノ誘導体およびブロモ/クロロ誘導体の使用を除いて実施例1および2に記載のパラジウムカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。実施例71および72を、それぞれ、調製実施例42および43に記載の手順に従って調製し、続いて、実施例97に記載の脱保護手順を行った。
調製実施例33からの表題化合物(0.072g、0.142mmol)および炭酸セシウム(0.107g、0.328mmol)、続いて、MeOH(1.5mL)およびTHF(3mL)をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内110℃で30分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をn-ヘプタン/酢酸エチル勾配(80/20から0/100)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.027g、53%)。
MS:354.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.96(s,1H),7.39(d,J=9.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(t,J=4.4Hz,1H),7.20(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),6.85(td,J=9.2,2.6Hz,1H),4.62(s,2H),3.91(t,J=5.7Hz,2H),3.79-3.67(m,4H),3.37-3.32(m,4H),2.88(t,J=5.6Hz,2H).
ステップA
DMF(5mL)中調製実施例7からの表題化合物(500mg、1.31mmol)の溶液に、2,5-ジクロロベンゾオキサゾール(327mg、1.74mmol)および炭酸カリウム(602mg、4.36mmol)を添加し、8時間にわたって100℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した(0.500g、77%)。
MS:496.1(M+H)+.
50mLの二口丸底フラスコ内に、乾燥1,4-ジオキサン(5mL)を添加し、20分間脱気した。これに、酢酸パラジウム(67mg、0.1008mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(144mg、0.302mmol)を添加した。結果として生じた溶液はオレンジ色であり、脱気をさらに10分間続けた。懸濁液を予熱した油浴内100℃で数秒間(20~30秒間)加熱した。色が濃い緑色に変わった。油浴を除去し、5~10分間脱気した。これに、上記のステップAからの表題化合物(500mg、1.008mmol)、モルホリン(88mg、1.008mmol)、および炭酸セシウム(0.98g、3.024mmol)を添加し、反応混合物を3時間にわたって100℃に加熱した。3時間後、LC-MSは生成物を主ピークとして示した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した(0.450g、82%)。
MS:547.3(M+H)+.
1,4-ジオキサン:メタノール(1:1、5mL)中上記のステップBからの表題化合物(450mg、0.82mmol)の溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(230mg、2.4mmol)を添加し、16時間にわたって70℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。精製を、石油エーテル/EtOAc勾配(0~100%)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た(0.270g、84%)。
MS:393.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.10(s,1H),7.47-7.48(m,1H),7.28(d,J=8.72Hz,1H),7.08-7.09(m,1H),6.92(d,J=2.20Hz,1H),6.83-6.84(m,1H),6.62-6.63(m,1H),4.81(s,2H),3.98-4.00(m,2H),3.73-3.74(m,4H),3.04-3.05(m,4H),2.94-2.95(m,2H).
ステップA
DMF(5mL)中調製実施例7からの表題化合物(500mg、1.318mmol)の溶液に、2,5-ジクロロベンゾチアゾール(268mg、1.32mmol)および炭酸カリウム(545mg、3.95mmol)を添加し、8時間にわたって100℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た(500mg、74%)。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
MS:513.1(M+H)+.
乾燥ジオキサン(5mL)中上記のステップAからの表題化合物(200mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(51mg、0.58mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(112mg、1.17mmol)を添加し、N2雰囲気下で10分間脱気した。この反応混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.9mg、0.019mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(18.2mg、0.039mmol)を添加し、反応が完了するまで100℃に加熱した。LCMSにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル/EtOAc勾配(0~100%)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た(50mg、33%)。
MS:409.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.11(s,1H),7.60(d,J=8.68Hz,1H),7.48-7.49(m,1H),7.07-7.08(m,2H),6.86-6.88(m,2H),4.77(s,2H),3.97-3.98(m,2H),3.74-3.76(m,4H),3.11-3.12(m,4H),2.95-2.96(m,2H).
ステップA
DMF(10mL)中調製実施例7からの表題化合物(1g、2.63mmol)の溶液に、2,6-ジクロロベンゾチアゾール(0.537g、2.63mmol)および炭酸カリウム(1.09g、7.89mmol)を添加し、8時間にわたって100に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た(1.0g、74%)。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
MS:513.2(M+H)+.
乾燥ジオキサン(5mL)中上記のステップAからの表題化合物(150mg、0.293mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(39mg、0.44mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(85mg、0.87mmol)を添加し、N2雰囲気下で10分間脱気した。この反応混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.4mg、0.0015mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(13.65mg、0.029mmol)を添加し、反応が完了するまで100℃に加熱した。LCMSにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル/EtOAc勾配(0~100%)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た(60mg、50%)。
MS:409.1(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.10(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.08-7.09(m,1H),6.96-6.97(m,1H),6.85-6.86(m,1H),4.74(s,2H),3.94-3.95(m,2H),3.74-3.75(m,4H),3.06-3.07(m,4H),2.94-2.95(m,2H).
ステップA
DMF(5mL)中調製実施例7からの表題化合物(250mg、0.725mmol)の溶液に、2,6-ジクロロベンゾオキサゾール(166mg、0.88mmol)および炭酸カリウム(326mg、2.36mmol)を添加し、8時間にわたって100℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷水中に注ぎ氷、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た(250mg、70%)。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
MS:496.1(M+H)+.
乾燥ジオキサン(5mL)中上記のステップAからの表題化合物(250mg、0.505mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(53mg、0.60mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(145mg、1.52mmol)を添加し、N2雰囲気下で10分間脱気した。この反応混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23.1mg、0.0252mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(23.53mg、0.051mmol)を添加し、反応が完了するまで100℃に加熱した。LCMSにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル/EtOAc勾配(0~100%)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た(50mg、25%)。
MS:393.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.09(s,1H),7.45-7.46(m,1H),7.17(d,J=8.56Hz,1H),7.08-7.09(m,2H),6.87-6.79(m,2H),4.77(s,2H),3.95-3.96(m,2H),3.72-3.74(m,4H),3.03-3.04(m,4H),2.91-2.93(m,2H).
ステップA
乾燥1,4-ジオキサン(5mL)中調製実施例1からの表題化合物(0.15g、0.43mmol)の撹拌溶液に、調製実施例50からの表題化合物(0.17g、0.43mmol)およびCs2CO3(0.420g、1.29mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で10分間脱気した。その後、Pd(OAc)2(0.009g、0.043mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(0.062g、0.129mmol)を添加し、反応が完了するまで反応混合物を100℃に加熱した。LCMSにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製して、トシル保護化合物を得た。ジオキサン:MeOH(1:1、10体積)中トシル化合物(1.0当量)の溶液に、NaOtBu(3当量)を添加し、6時間にわたって70℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラム精製して、所望の生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た(0.042g、24%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.00(bs,1H),8.70(s,1H),7.96(d,J=9.60Hz,1H),7.45-7.46(m,1H),7.39(d,J=9.20Hz,1H),7.07-7.08(m,2H),6.82-6.83(m,1H),4.64(s,2H),4.02-4.04(m,2H),3.73(d,J=4.80Hz,4H),3.59(d,J=4.40Hz,4H),2.90(bs,2H).
MS:404.2(M+H)+.
ステップA
酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.058mmol)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XANTPHOS)(0.101g、0.174mmol)を反応バイアルに入れ、脱気した。1,4-ジオキサン(6mL)を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を(予熱した加熱ブロック上で)100℃で1分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例52からの表題化合物(148mg、0.581mmol)、調製実施例1からの表題化合物(0.200g、0.581mmol)、および炭酸セシウム(0.662g、2.033mmol)を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル(100/00から50/50)勾配を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製した。得られた粗反応混合物(0.261g、0.469mmol)および炭酸セシウム(0.214g、0.658mmol)、続いて、MeOH(4mL)およびTHF(8mL)をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内110℃で30分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/00から95/05)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.020g、9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),7.95(d,1H),7.54(d,2H),7.33-7.10(m,4H),6.86(td,1H),4.41(s,2H),3.72(dt,6H),3.55(t,4H),2.95(d,2H).
MS:403.19(M+H)+.
ステップA
酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.058mmol)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XANTPHOS)(0.101g、0.174mmol)を反応バイアルに入れ、脱気した。1,4-ジオキサン(6mL)を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を(予熱した加熱ブロック上で)100℃で1分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例51からの表題化合物(144mg、0.581mmol)、調製実施例1からの表題化合物(0.200g、0.581mmol)、および炭酸セシウム(0.662g、2.033mmol)を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、n-ヘプタン/酢酸エチル勾配(100/00から50/50)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製した。得られた粗反応混合物(0.122g、0.219mmol)および炭酸セシウム(0.214g、0.658mmol)、続いて、MeOH(4mL)およびTHF(8mL)をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内110℃で30分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/00から95/05)を用いたBiotage Isolera One精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(0.081g、35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),7.88(d,1H),7.56(d,1H),7.40-7.13(m,3H),7.02(d,1H),6.97-6.79(m,2H),4.49(s,2H),3.80(t,2H),3.72(t,4H),3.60(t,4H),2.93(d,2H).
MS:403.20(M+H)+.
ステップA
Pd(OAc)2(16mg,0.072mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、103mg、0.2177mmol)を反応バイアルに添加し、脱気ジオキサン(5mL)を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。懸濁液を100℃で1分間加熱し、その後、8-フルオロ-5-トシル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(調製実施例1)(250mg、0.725mmol)、4-(4-ブロモフェニル)モルホリン(210mg、0.87mmol)、およびCs2CO3(707mg、2.177mmol)を添加し、溶液を100℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、DCM/MeOH勾配(100/0から95/05)を用いてHP-Silカラム(Biotage)上で精製して、黄色の固体として4-(4-(8-フルオロ-5-トシル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)フェニル)モルホリンを得た(235mg、64%)。
ジオキサン:MeOH(1:1、5体積)中4-(4-(8-フルオロ-5-トシル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)フェニル)モルホリン(0.235mg、0.465mmol)の溶液に、NaOtBu(133mg,1.39mmol)を添加し、6時間にわたって70℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、DCM/MeOH勾配(100/0から95/05)を用いてHP-Silカラム(Biotage)上でカラム精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た(57mg、35%)
MS:352.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(bs,1H),7.21-7.24(m,2H),6.99-7.01(m,2H),6.85-6.86(m,3H),4.24(s,2H),3.73(bs,4H),3.52-3.53(m,2H),2.98(bs,4H),2.86(bs,2H).
乾燥ジオキサン(5mL)中7-フルオロ-5-トシル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(調製実施例7)(250mg、0.7267mmol)の撹拌溶液に、5-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(調製実施例60)(190mg、0.7994mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(202mg、2.180mmol)を添加し、N2雰囲気下で10分間脱気した。この反応混合物に、Ruphos G4 Pd(60mg、0.0726mmol)を添加し、反応が完了するまで100℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質を、DCM/MeOH勾配(100/0から95/05)を用いてHP-Silカラム(Biotage)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(37mg、13%)。
MS:395.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.94(bs,1H),7.43-7.44(m,1H),7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.06-7.06(m,1H),6.99(d,J=2.40Hz,1H),6.80-6.81(m,1H),6.71-6.72(m,1H),4.32(s,2H),3.64-3.65(m,2H),3.56-3.58(m,4H),3.27(s,3H),3.13(s,3H),2.86(t,J=5.20Hz,2H).
ステップA
DMF(3mL)中水素化ナトリウム(0.0293g、0.764mmol)の懸濁液に、5-(7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-モルホリノ-1,3-ベンゾオキサゾール(実施例45)(0.100g、0.255mmol)を0℃で滴加し(3mLのDMF中に溶解し)、その後、室温で60分間撹拌した。次いで、ヨードエタン(0.0596g、0.382mmol)を0℃で滴加し(2mLのDMF中に溶解し)、その後、室温で3時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル(20mL)を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して粗物質を得て、その後、石油エーテル中40~50%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム(Biotage)により精製して、灰白色の固体として5-(5-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2-モルホリノ-1,3-ベンゾオキサゾールを得た(15mg、14%)。
MS:421.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.47-7.48(m,1H),7.26-7.28(m,2H),7.06(d,J=2.40Hz,1H),6.84-6.85(m,1H),6.78-6.79(m,1H),4.33(s,2H),4.10(q,J=7.20Hz,2H),3.55-3.57(m,10H),2.90(t,J=4.80Hz,2H),1.22(t,J=7.20Hz,3H).
実施例:89 HCl(ACI-3844-AA-1_SAC_T_544_HCl塩)
ステップA
0℃に冷却した乾燥DCM(5mL)中4-(6-(7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例89)(0.1g、0.244mmol)の溶液に、ジオキサン(0.2mL)中4M HClを添加し、1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、茶色の固体として表題化合物を得た(0.09g、83%)。
MS:410.2(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.14(bs,1H),8.28(s,1H),7.98(s,1H),7.38-7.40(m,1H),7.11-7.12(m,1H),6.85-6.86(m,1H),4.75(s,2H),4.02(t,J=5.64Hz,2H),3.73-3.75(m,8H),2.97(s,2H).
実施例:3H-12
触媒をトリチウム反応容器に添加し、続いて、ジクロロメタン中実施例12の出発材料(1.0mg、0.003mmol)の溶液を添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、-200℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を8時間撹拌し、-200℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコを4×1mLメタノールですすぎ、各々を100mL回収フラスコに移した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた(粗収率:124mCi)。粗物質をHPLCにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した(収率:17mCi、純度97%超)。質量分析により比活性が80.6Ci/mmolであると決定した。
触媒をトリチウム反応容器に添加し、続いて、ジクロロメタン中実施例45の出発材料(1.0mg、0.003mmol)の溶液を添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、-200℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を8時間撹拌し、-200℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコを4×1mLメタノールですすぎ、各々を100mL回収フラスコに移した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた(粗収率:124mCi)。粗物質をHPLCにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した(収率:17mCi、純度99%超)。質量分析により比活性が96.8Ci/mmolであると決定した。
チオフラビンT(ThT)による完全長タウ(flタウ)脱凝集アッセイ
ヒトタウの最長アイソフォーム(2N4R、441アミノ酸長)を細菌に発現させて精製した。ThTによるタウ脱凝集アッセイについて、PBS中35μMの組換え完全長(fl)タウを、750RPMで振盪しながら、50μMのヘパリン(Sigma-Aldrich)および10mMのDTT(Sigma-Aldrich)の存在下で、37℃で24時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma-Aldrich)中に溶解して10mMの濃度にした。flタウ凝集体および化合物の連続希釈液をPBS(体積50μL)中で一緒に混合して、2μMのflタウ凝集体および160から0.04μMの化合物の最終濃度にした。混合物を室温(RT)で30分間インキュベートし、その後、この混合物40μLを黒色384ウェルプレートアッセイ(Perkin-Elmer)に移し、250mMグリシン中100μM ThT(いずれもSigma-Aldrich製)の10μLとPBS中で混合した。蛍光(相対蛍光単位、RFU)を、Tecan読取装置(励起:440nm、発光:485nm)を用いて一連または二連で測定した。その後、flタウ脱凝集の割合を計算し、1結合部位フィッティングモデルを想定したGraphPad Prism version 5(GraphPad Software)を使用して最大半量有効濃度(EC50)を決定した。
ヒトタウ441の最長アイソフォーム(2N4R)のアミノ酸244~372を包含するタウK18断片を細菌に発現させて精製するか、またはSignalChemから購入した。ThTによるK18脱凝集アッセイについて、PBS中35μMの組換えK18を、750RPMで振盪しながら、50μMのヘパリン(Sigma-Aldrich)および10mMのDTT(Sigma-Aldrich)の存在下で、37℃で24時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma-Aldrich)中に溶解して、10mMの濃度にした。K18凝集体および化合物の連続希釈液をPBS(体積50μL)中で一緒に混合して、2μMのK18凝集体および160から0.04μMの化合物の最終濃度にした。混合物を室温(RT)で30分間インキュベートし、その後、この混合物40μLを黒色384ウェルプレートアッセイ(Perkin-Elmer)に移し、250mMグリシン中100μM ThT(いずれもSigma-Aldrich製)の10μLとPBS中で混合した。蛍光(相対蛍光単位、RFU)を、Tecan読取装置(励起:440nm、発光:485nm)を用いて一連または二連で測定した。その後、K18脱凝集の割合を計算し、1結合部位フィッティングモデルを想定したGraphPad Prism version 5(GraphPad Software)を使用して最大半量有効濃度(EC50)を決定した。
以下の実施例化合物を測定した。
P301L突然変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株を、完全培地[DMEM-F12 4.5g/L Glutamax(Invitrogen)、15%FBS(Biochrom)、1%Peni/Strep(Invitrogen)、2.5μg/mLのG418(Sigma-Aldrich)選択抗生物質を補充]で培養した。実験の前日、5×105細胞/ウェルを3mLの完全培地における6ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を5μMのDMSOまたは本発明の化合物と、37℃でさらに24時間インキュベートした。インキュベートした後、細胞をトリプシン処理し、100μLの均質化緩衝液[25mM Tris-HCl(pH7.4)、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、ホスファターゼ阻害剤含有(30mM NaF、0.2mM Na3VO4、1nMオカダ酸、1mM PMSF、5mM Na4P2O7)、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete(商標)、Roche)]中で再懸濁し、その後、3回の高速凍結融解サイクルで物理的に溶解させた。その後、試料をAlphaLISAアッセイで直接試験した。
リン酸化タウ、凝集タウ、および総タウを、以下の抗体対を使用してAlphaLisaによって定量化した。
・HT7-アクセプタービーズ+ビオチン(BT)-タウ13-ドナービーズ:総タウ
・HT7-アクセプタービーズ+ビオチン(BT)-HT7-ドナービーズ:凝集ヒトタウ
タウ13(Abcam)を、EZ-Link(登録商標)NHS-PEO固相ビオチン化キット(Thermo Scientific)を使用してビオチン化した一方で、HT7-ビオチンは商業的供給源(Thermo Scientific)からのものであった。
各抗体対について、アクセプタービーズおよびビオチン化抗体の濃度を最適化した。各試料およびアッセイの線形範囲および最適希釈を特定するために、全ての試料をPBS中の希釈系列で最初に試験した。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色384ウェルOptiPlate(PerkinElmer)に添加した。
・試験希釈試料5μL
・以下の最終濃度でのビオチン-mAbアクセプタービーズ混合物20μL
・HT7-Accビーズと10μg/mLで組み合わせた1.25nMのHT7-BT
・HT7-Accビーズと2.5μg/mLで組み合わせた5nMのタウ13-BT
この混合物を室温で1時間インキュベートした後、25μg/mLのストレプトアビジンドナービーズ(Perkin Elmer)25μLを暗所で添加した。30分間インキュベートした後、プレートを、EnSpire Alpha機器およびEnSpire Workstation version 3.00を使用して分析した。凝集したタウのデータを総タウに対して正規化し、その後、DMSO処理細胞の割合として表した。
以下の実施例化合物を測定した。
実施例12および実施例45の試験のためのインビボ研究デザイン
ダブルトランスジェニックrTg4510マウスは、tet誘導性CaMKIIプロモーターの制御下で、P301L突然変異を有する完全長ヒトタウ(タウ4R0N-P301L)を発現する(Ramsden et al.,J.Neurosci.,2005・25(46):10637-10647)。テトラサイクリン制御トランス活性化因子(tTA)のみを発現するシングルトランスジェニックマウスを遺伝子型対照として使用した。この研究は、以下の群分布で、4つの処理群(tTa群の場合はn=15匹の雌マウス/群、処理群の場合はn=11匹の雌マウス/群)から成った(表9を参照のこと)。化合物またはビヒクル対照を、5月齢から開始して1ヶ月間、強制飼養により1日1回または2日に1回投与した。全てのマウスに固形飼料中200ppmのドキシサイクリンを3週間与え、加えて、飲料水中の負荷用量を4%スクロース中1.5mg/mLで最初の2日間与えた。投与中のドキシサイクリン投与を2週目に開始し、投与期間を通じて続いた。
脳脊髄液(CSF)分析を全ての動物に行った一方で、ミスフォールドされたタウ(MC1)、総ミクログリア(Iba1)、および食作用性ミクログリア(CD68)の組織学を1群あたり10匹の動物に行った。
マウスを標準の注射麻酔で十分に麻酔し、冷PBSで経心灌流した。首の毛および皮膚を外科用ハサミで除去した(マウスを斬首しなかった)。頭蓋底および脳幹を取り囲む組織を、出血を最小限に抑えながら、鈍的切開により慎重に除去した。大後頭孔領域内の頭蓋底で髄膜が露出した時点で、27ゲージ翼状針を頭蓋骨に対して垂直に維持し、脳脊髄液(CSF)腔に横方向に挿入した。試料を液体窒素中に迅速に浸漬し、AlphaLISAによる生化学分析を行うまで-80℃で保管した。CSFタウ中の総ヒトタウを、以下の抗体対:HT7-アクセプタービーズ+ビオチン(BT)-タウ13-ドナービーズを使用して定量化した。タウ13(Abcam)抗体を、EZ-Link(登録商標)NHS-PEO固相ビオチン化キット(Thermo Scientific)を使用してビオチン化した。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色384ウェルOptiPlate(PerkinElmer)に添加した。
・試験希釈試料5μL
・以下の最終濃度でのビオチン-mAbアクセプタービーズ混合物20μL:HT7-Accビーズと2.5μg/mLで組み合わせた0.6nMのタウ13-BT
この混合物を室温で1時間インキュベートした後、25μg/mLのストレプトアビジンドナービーズ(Perkin Elmer)25μLを暗所で添加した。30分間インキュベートした後、プレートを、EnSpire Alpha機器およびEnSpire Workstation version 3.00を使用して分析した。データを、一方向ANOVA、続いて、事後比較によって分析し、示される統計データは、ビヒクルで処理したrTg4510マウスと比較した差異を指す。
図1に示されるように、実施例12と実施例45のいずれも、CSF中のタウレベルを減少させた。
灌流後、脳を除去し、半矢状に半切除した。右半球をPBS中4%パラホルムアルデヒド中に室温で3時間固定し、15%スクロース中での4℃で3日間の浸漬により凍結保存し、凍結薄切の準備をした。その後、固定した半球を凍結鋳型中のOCT培地上のドライアイス中で凍結し、Leica CM3050クライオトームを用いて矢状に凍結薄切した(厚さ10μm)。1群あたり10匹のマウス由来の切片を約12内外側方向レベルから収集した。1動物あたり7つの矢状レベル由来の系統的に無作為な一組の切片を使用して、Iba1およびCD68免疫活性を定量化した一方で、1動物あたり内外側方向レベル4由来の1つの切片を使用して、タウミスフォールディング(MC1モノクローナル抗体)を評価した。凍結切片を-20℃から取り除き、室温で25分間風乾させた。脳組織をパップペンリキッドブロッカーで取り囲み、室温のPBS中で5分間にわたって1回および10分間にわたって1回洗浄した。ブロッキングおよび透過化を、PBS中10%正常ヤギ血清(NGS)および0.25%Triton X-100を用いて室温で2時間行った。その後、切片をペーパーブロットし、5%NGSおよび0.25%Triton X-100を含有するPBS中1:1000で希釈したマウスモノクローナルMC1抗体と湿潤チャンバ内4℃で一晩インキュベートした。切片を室温のPBS中で10分間にわたって3回洗浄し、PBS中1:1000で希釈したCy3標識ヤギ抗マウスIgG(H+L)二次抗体(Jackson)と室温で30分間インキュベートし、光から保護した。PBS中で10分間にわたって3回洗浄した後、組織の自己蛍光を減少させるために、切片を70%エタノール中0.1%Sudan Black(Sigma)の溶液と室温で30秒間インキュベートした。切片をPBS中で10分間にわたって3回洗浄し、DAPIを有するProLong Gold Antifade試薬(Molecular Probes)を使用してマウントし、カバースリップをかけた。切片を、デジタルスライドスキャナー(Panoramic 250 Flash、3D Histech Ltd.)を使用して画像化し、画像可視化ソフトウェアVisiopharmを使用して定量化した。
MC1染色を上部皮質層内の前頭皮質で分析した。20倍率の視野に対応する1つの関心領域(ROI)を前頭皮質の周辺に描いた。このROIを、30超の画素強度閾値(8ビット画像)で染色し、かつ20μm2よりも小さい全ての検出された物体を除外するMC1の既定の閾値を使用してVisiopharmで分析した。データを、一方向ANOVA、続いて、事後試験によって分析した。
図2に示されるように、実施例12と実施例45のいずれも、MC1陽性領域を減少させた。これらのデータは、rTg4510における実施例12および実施例45の両方での処理により、この侵襲性タウトランスジェニックモデルにおけるミスフォールドされたタウのレベルが低下することを示す。
図3Aに示されるように、実施例12と実施例45のいずれも、Iba1免疫反応性領域で測定されたミクログリオーシスを減少させた。さらに、実施例12と実施例45のいずれも、CD68に陽性の高度に活性化された食作用性ミクログリア細胞を減少させた(図3B)。総合すれば、これらのデータは、rTg4510における実施例12および実施例45の両方での処理により、この侵襲性タウトランスジェニックモデルにおける神経炎症レベルが低下することを示す。
1つのAD症例および2つのPSP症例由来の新鮮凍結組織切片を、商品流通業者(Tissue Solutions,UK)から入手した。組織切片を、100μMの実施例45またはDMSOと湿潤チャンバ内室温で約60時間インキュベートした。インキュベートした後、切片をPBS中で3回洗浄し、パラホルムアルデヒド(PFA、Sigma)で、4℃で10分間固定し、その後、PBS中で再度3回洗浄した。その後、切片を、ブロッキング緩衝液(PBS、10%正常ヤギ血清(NGS)、0.25%Triton X)中で、室温で1時間透過化した。ブロッキングした後、切片を、ブロッキング緩衝液(5%NGS、0.25%Triton X)中で、タウ立体配座抗体(MC1モノクローナル抗体)と4℃で一晩インキュベートした。翌日、切片をPBS中で5分間にわたって3回洗浄し、Cy3接合AffiniPureヤギ抗マウス抗体(Jackson laboratories)と室温で1時間インキュベートした。過剰な抗体をPBS中で5分間にわたって3回洗い流した。自己蛍光を減少させるために、切片を70%エタノール(Sigma)中に溶解した0.1%Black Sudanと室温で8分間インキュベートした。最後に、切片をPBS中で5分間にわたって5回洗浄し、DAPIを有するProLong Gold Antifade試薬(Invitrogen)を使用してカバースリップの下にマウントした。切片を室温で24時間乾燥させた後、デジタルスライドスキャナー(Pannoramic P250 Flash III、3D Histech Ltd.)を使用して画像化し、NFTにおけるタウミスフォールディングを、Visiopharmソフトウェアを使用して定量化した。図4に示されるように、実施例45は、NFTにおけるタウミスフォールディングを約30%減少させ、ADおよびPSPヒト脳試料でも同様の効力が得られた。
1つのAD症例由来の新鮮凍結組織切片を、商品流通業者(Tissue Solutions,UK)から入手した。オートラジオグラフィーのために、脳切片を4%PFA(Sigma)で、4℃で15分間固定した。切片を、20nMの[3H]-実施例45と単独で、または5μMの非放射性実施例45と一緒にのいずれかで、室温で1時間インキュベートした。その後、切片を、最初に、氷冷緩衝液中で1分間にわたって洗浄し、その後、氷冷70%エタノール中で1分間にわたって2回洗浄し、氷冷緩衝液中で1分間にわたって洗浄し、最後に、氷冷蒸留水中で短時間すすいだ。その後、切片を空気流下で1時間乾燥させ、次いで、遮光スライド収納箱内でIlford Nuclear Emulsion Type K5(Agar Scientific)に4℃で5日間曝露した。製造業者の指示に従って、乳剤への曝露を常に安全灯で照らされた暗室で行い、乳剤断片を等体積の40℃の予熱した水中に融解させた。5日後、製造業者の指示に従って切片を作製した。切片を、ProLong Gold Antifade試薬(Invitrogen)を使用してマウントし、デジタルスライドスキャナー(Pannoramic P250 Flash III、3D Histech Ltd.)を使用して画像化した。
図5に示されるように、実施例45は、ヒトAD脳試料におけるタウNFTにおいて特異的標的結合を示した。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.式(I)の化合物であって、
式中、
Aが、
からなる群から選択され、
が、任意の利用可能な位置でQに結合してもよく、
Bが、OおよびNR a からなる群から選択され、
EおよびVが独立して、N、NR 5 、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、OおよびN-R 1 からなる群から選択され、
Qが、NおよびC-R 1 からなる群から選択され、
Yが、CZおよびNからなる群から選択されるが、但し、YがNであり、Y 1 、Y 2 、およびY 3 がCZである場合、BがN-アルキルまたはOであることを条件とし、
Y 1 が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y 2 が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y 3 が、CZおよびNからなる群から選択され、
Zが独立して、H、ハロゲン、O-アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが独立して、
R a が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはR b 、R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g のうちのいずれか2つが連結して、3~8員環を形成してもよく、
R j が独立して、-ハロゲン、-O-アルキル、-CF 3 、-CN、-NR 3 R 4 、
R 1 が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R 2 が独立して、アルキル、F、および=Oからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、2つのR 2 がジェミナルである場合、それらが連結して、3~6員環を形成してもよく、
R 3 およびR 4 が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、
R 5 が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが独立して、1、2、または3である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
2.式(Ia)の化合物である、
(式中、A、B、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 、Y、およびZが、上記1に定義されるとおりである)上記1に記載の化合物。
3.式(Ib)の化合物である、
(式中、A、B、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 、およびZが、上記1に定義されるとおりである)上記1に記載の化合物。
4.Aが
5.式(Ic)の化合物である、
(式中、E、R、V、およびZが、上記1に定義されるとおりである)上記1~4のいずれかに記載の化合物。
6.前記化合物が、以下からなる群から選択される、上記1に記載の化合物。
7.上記1~6のいずれかに記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
8.薬剤としての使用のための、上記1~6のいずれかに記載の化合物。
9.タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式(I)の化合物であって、
式中、
Aが、
からなる群から選択され、
が、任意の利用可能な位置でQに結合してもよく、
Bが、OおよびNR a からなる群から選択され、
EおよびVが独立して、N、NR 5 、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、OおよびN-R 1 からなる群から選択され、
Qが、NおよびC-R 1 からなる群から選択され、
Yが、CZおよびNからなる群から選択され、
Y 1 が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y 2 が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y 3 が、CZおよびNからなる群から選択され、
Zが独立して、H、ハロゲン、O-アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが独立して、
R a が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはR b 、R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g のうちのいずれか2つが連結して、3~8員環を形成してもよく、
R j が独立して、-ハロゲン、-O-アルキル、-CF 3 、-CN、-NR 3 R 4 、
R 1 が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R 2 が独立して、アルキル、F、および=Oからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、2つのR 2 がジェミナルである場合、それらが連結して、3~6員環を形成してもよく、
R 3 およびR 4 が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、
R 5 が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが独立して、1、2、または3である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
10.式(I)の前記化合物が、上記1~6のいずれかに定義されるとおりである、上記9に記載の使用のための化合物。
11.タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
12.タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
13.前記障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、原発性加齢性タウオパチー(PART)、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病(GSS)、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷(TBI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症(CBD)、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体17と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP-17)、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症(MSA)、ニーマン・ピック病C型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病(PiD)、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳症(CTE)、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症(LBD)、軽度認識障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ADにおける精神病、およびハンチントン病、好ましくは、アルツハイマー病(AD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ピック病(PiD)、および進行性核上麻痺(PSP)から選択される、上記9に記載の使用のための化合物、上記11に記載の方法、または上記12に記載の使用。
14.タウ凝集の減少における使用のための、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物。
15.タウ凝集体の形成の阻止における使用および/またはタウ凝集の阻害における使用のための、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物。
16.タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物。
17.インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物。
18.神経炎症マーカーの減少における使用のための、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物。
19.タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
20.タウ凝集体の形成を阻止するおよび/またはタウ凝集を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
21.タウ凝集体を細胞内で妨害する方法であって、それを必要とする対象に、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
22.インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
23.神経炎症マーカーを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
24.タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
25.タウ凝集体の形成を阻止するおよび/またはタウ凝集を阻害するための薬剤の製造における、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
26.タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
27.インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
28.神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
29.上記1~6のいずれかに記載の化合物と、上記1~6のいずれかに記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも1つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈液、および賦形剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、混合物。
30.前記化合物および/または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、上記29に記載の混合物。
31.前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤、O-Glcnacase(OGA)阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去/枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ3~42を含むN末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミン等、M1アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、上記29または30に記載の混合物。
32.前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)である、上記31に記載の混合物。
33.前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、上記31に記載の混合物。
34.前記さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む抗体、特にモノクローナル抗体である、上記31に記載の混合物。
35.前記化合物および/または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、上記29~34のいずれかに記載の混合物。
36.分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、上記1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
Claims (33)
- 式(I)の化合物であって、
式中、Aが
からなる群から選択され、
が、任意の利用可能な位置でQに結合してもよく、
が、1つ以上の置換基Rjによって置換され、Aが
である場合、RjはCNでもハロゲンでもCF3でもなく、
Aが
である場合、R j はハロゲンではなく、
Bが、OおよびNRaからなる群から選択され、
EおよびVが独立して、N、NR5、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、OおよびN-R1からなる群から選択され、
Qが、NおよびC-R1からなる群から選択され、
Yが、CZおよびNからなる群から選択されるが、但し、YがNであり、Y1、Y2、およびY3がCZである場合、BがN-アルキルまたはOであることを条件とし、
Y1が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y2が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y3が、CZおよびNからなる群から選択され、
Zが独立して、H、ハロゲン、O-アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが独立して、
Raが、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgが独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはRb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgのうちのいずれか2つが連結して、3~8員環を形成してもよく、
Rjが独立して、-ハロゲン、-O-アルキル、-CF3、-CN、-NR3R4、
R1が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R2が独立して、アルキル、F、および=Oからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、2つのR2がジェミナルである場合、それらが連結して、3~6員環を形成してもよく、
R3およびR4が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、
R5が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが独立して、1、2、または3である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物。 - 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式(I)の化合物を含む組成物であって、
式中、
Aが、
からなる群から選択され、
が、任意の利用可能な位置でQに結合してもよく、
が、1つ以上の置換基Rjによって置換され、Aが
である場合、RjはCNでもハロゲンでもCF3でもなく、
Bが、OおよびNRaからなる群から選択され、
EおよびVが独立して、N、NR5、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、OおよびN-R1からなる群から選択され、
Qが、NおよびC-R1からなる群から選択され、
Yが、CZおよびNからなる群から選択され、
Y1が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y2が、CZおよびNからなる群から選択され、
Y3が、CZおよびNからなる群から選択され、
Zが独立して、H、ハロゲン、O-アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが独立して、
Raが、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgが独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはRb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgのうちのいずれか2つが連結して、3~8員環を形成してもよく、
Rjが独立して、-ハロゲン、-O-アルキル、-CF3、-CN、-NR3R4、
R1が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R2が独立して、アルキル、F、および=Oからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、2つのR2がジェミナルである場合、それらが連結して、3~6員環を形成してもよく、
R3およびR4が独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、-OH、または-O-アルキルによって任意に置換されてもよく、
R5が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが独立して、1、2、または3である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物。 - 式(I)の前記化合物が、請求項1~6のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項8に記載の組成物。
- タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための、請求項1~6または9のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、請求項1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、原発性加齢性タウオパチー(PART)、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病(GSS)、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷(TBI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症(CBD)、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体17と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP-17)、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症(MSA)、ニーマン・ピック病C型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病(PiD)、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳症(CTE)、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症(LBD)、軽度認識障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ADにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、請求項8~10のいずれか一項に記載の組成物又は請求項11に記載の使用。
- タウ凝集の減少における使用のための、請求項1~6または9のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- タウ凝集体の形成の阻止における使用および/またはタウ凝集の阻害における使用のための、請求項1~6または9のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、請求項1~6または9のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、請求項1~6または9のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 神経炎症マーカーの減少における使用のための、請求項1~6または9のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、請求項1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
- タウ凝集体の形成を阻止するおよび/またはタウ凝集を阻害するための薬剤の製造における、請求項1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
- タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、請求項1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
- インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、請求項1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、請求項1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物と、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも1つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈液、および賦形剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、混合物。 - 前記化合物および/または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、請求項23に記載の混合物。
- 前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤、O-Glcnacase(OGA)阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去/枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ3~42を含むN末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、M1アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、請求項23または24に記載の混合物。
- DNA修復阻害剤が、ピレンゼピンおよび代謝物等であり、および/またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミンである、請求項25に記載の混合物。
- 前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)である、請求項25または26に記載の混合物。
- 前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、請求項25に記載の混合物。
- 前記さらなる生物学的に活性な化合物が抗体である、請求項25に記載の混合物。
- 前記抗体が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含むモノクローナル抗体である、請求項29に記載の混合物。
- 前記化合物および/または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、請求項23~30のいずれか一項に記載の混合物。
- 分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、請求項1~6または9のいずれかに記載の化合物の使用。
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