BR112020012833A2 - Derivados de 1, 3, 4, 5-tetra-hidro-2h-pirido[4,3-b]indol para o tratamento, alívio ou prevenção de distúrbios associados com agregados de tau, como doença de alzheimer - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a novos compostos que podem ser empregados no tratamento, alívio ou prevenção de um grupo de distúrbios e anormalidades associados com agregados de proteína tau (umidade associada à tubulina) incluindo, mas sem limitação, emaranhados neurofibrilares (nfts), tais como doença de alzheimer (ad).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE 1,3,4,5-TETRA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B]INDOL, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E MISTURA".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a novos compostos que po- dem ser empregados no tratamento, alívio ou prevenção de um grupo de distúrbios e anormalidades associados com agregados de proteína Tau (umidade associada à Tubulia) incluindo, mas sem limitação, Emaranhados Neurofibrilares (NFTs), tais como doença de Alzheimer (AD).

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002] Muitas doenças do envelhecimento são com base ou asso- ciadas a depósitos extracelulares ou intracelulares de proteínas ami- loides ou do tipo amiloide que contribuem para a patogênese, bem como para a progressão da doença. A proteína amiloide melhor carac- terizada que forma agregados extracelulares é amiloide beta (Aβ). Ou- tros exemplos de proteínas amiloides que formam agregados extrace- lulares são príon, ATTR (transtiretina) ou ADan (ADanPP). As proteí- nas do tipo amiloide, que formam principalmente agregados intracelu- lares, incluem, mas sem limitação, a Tau, alfa-sinucleína, proteína de ligação ao DNA TAR 43 (TDP-43) e hintingtina (ativação). As doenças que envolvem agregados de Tau são geralmente listadas como tauo- patias, tais como AD.

[003] Depósitos amiloides ou do tipo amiloide resultam de desdo- bramento de proteínas seguido por agregação a conjuntos de folhas β em que vários peptídeos ou proteínas são mantidos juntos por liga- ções de hidrogênio intermoleculares. Embora proteínas amiloides ou do tipo amiloide tenham diferentes sequências de aminoácido primá- rias, seus depósitos geralmente contêm muitos constituintes molecula- res compartilhados, em particular, a presença de estruturas quaterná-

rias de folhas β. A associação entre depósitos amiloides e doenças permanece amplamente incerta. Uma gama diversificada de agrega- dos de proteínas, incluindo aquelas associadas e não associadas a patologias de doença, foi considerada tóxica, sugerindo que as carac- terísticas moleculares comuns de amiloide estão implicadas ou são responsáveis pelo início da doença (Bucciantini et al., Nature, 2002 416, 507-11). Vários multímetros de peptídeos ou proteínas agregadas em folhas β também foram associados com toxicidade para diferentes peptídeos ou proteínas, variando de dímeros até oligômeros solúveis de baixo peso molecular, protofibrilas ou depósitos fibrilares insolúveis.

[004] Acredita-se que a doença de Alzheimer (AD) seja um dis- túrbio neurológico principalmente causado por placas amiloides, um acúmulo extracelular de depósito anormal de agregados Aβ (beta- amiloide) no cérebro. As outras características neuropatológicas prin- cipais em AD são os emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFT) que se originam pela agregação da proteína Tau hiperfosforilada, Tau desdobrada ou Tau patológica e seus confórmeros. A AD compartilha sua etiopatologia com muitas tauopatias neurodegenerativas, em par- ticular, com tipos especificados de demência frontotemporal (FTD). A proteína Tau é uma proteína livremente solúvel, "desdobrada natural- mente" que se liga avidamente a microtúbulos (MT) para promover sua montagem e estabilidade. Os MTs são de grande importância para a integridade citoesquelética dos neurônios - e, portanto, para a forma- ção adequada e o funcionamento dos circuitos neuronais, portanto, para o aprendizado e a memória. A ligação de Tau a MT é controlada por fosforilação e desfosforilação dinâmica, como demonstrado princi- palmente in vitro e em células não neuronais. No cérebro com AD, a patologia de Tau (tauopatia) se desenvolve mais tarde que a patologia de amiloide, mas ainda é discutido controversamente se a proteína Aβ é o agente causador da AD que constitui a essência da chamada hipó-

tese de cascata de amiloide (Hardy et al., Science 1992, 256, 184-185; Musiek et al., Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806). Os meca- nismos exatos que ligam amiloide à patologia de Tau permanecem amplamente desconhecidos, mas propõe-se envolver a ativação de vias de sinalização neuronal que atuam em ou por GSK3 e cdk5 como as principais "Tau-cinases" (Muyllaert et al., Rev. Neurol. (Paris), 2006, 162, 903-7; Muyllaert et al., Genes Brain and Behav. 2008, Suppl 1, 57-66). Mesmo que a tauopatia se desenvolva mais tarde que a ami- loide, ela não é apenas um efeito colateral inocente, mas um grande executor patológico na AD. Em modelos experimentais de camundon- gos, os defeitos cognitivos causados pela patologia de amiloide são quase completamente aliviados pela ausência da proteína Tau (Ro- berson et al., Science, 2007, 316(5825), 750-4) e a gravidade da dis- função cognitiva e demência se correlacionada com a tauopatia, não com a patologia de amiloide.

[005] Doenças que envolvem agregados de Tau são geralmente listadas como tauopatias e eles incluem, mas sem limitação, doença de Alzheimer (AD), AD familiar, PART (Tauopatia Primária Relaciona- da à Idade), doença de Creutzfeldt-Jacob, demência pugilística, Sín- drome de Down, doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), miosite de corpo de inclusão, angiopatia amiloide cerebral de proteína de príon, lesão cerebral traumática (TBI), esclerose lateral amiotrófica (ALS), complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença neuroló- gica não guamaniana com emaranhados neurofibrilares, doença por grãos argirofílicos, degeneração corticobasal (CBD), emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, demência frontotemporal Par- kinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Haller- vorden-Spatz, atrofia de sistemas múltiplos (MSA), doença de Nie- mann-Pick tipo C, degeneração pálido-ponto-nigral, doença de Pick (PiD), gliose subcortical progressiva, paralisia supranuclear progressi-

va (PSP), panencefalite esclerosante subaguda, demência predomi- nante por emaranhado, parkinsonismo pós-encefalítico, distrofia mio- tônica, panencefalopatia por esclerose subaguda, mutações em LRRK2, encefalopatia traumática crônica (CTE), demência familiar bri- tânica, demência dinamarquesa familiar, outras degenerações lobares frontotemporais, parkinsonismo de Guadalupe, neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral, retardo mental relacionado a SLC9A6, tauopatia de substância branca com inclusões gliais globulares, epi- lepsia, demência de corpos de lewy (LBD), comprometimento cognitivo leve (MCI), esclerose múltipla, doença de Parkinson, demência relaci- onada ao HIV, diabetes de início no adulto, amiloidose cardíaca senil, glaucoma, acidente vascular cerebral isquêmico, psicose em AD e do- ença de Huntington. (Williams et al., Intern. Med. J., 2006, 36, 652-60; Kovacs et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2008; 67(10): 963–975; Higu- chi et al., Neuropsychopharmacology - 5th Generation of Progress, 2002, Seção 9, Capítulo 94: 1339-1354; Hilton et al., Acta Neuropathol. 1995;90(1):101-6; Iqbal et al., Biochimica et Biophysica Acta 1739 (2005) 198– 210; McQuaid et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 1994 Apr;20(2):103-10; Vossel et al., Lancet Neurol 2017; 16: 311–22; Stephan et al., Molecular Psychiatry (2012) 17, 1056–1076; Anderson et al., Brain (2008), 131, 1736-1748; Savica et al., JAMA Neurol. 2013;70(7):859-866; Brown et al. Molecular Neurodegeneration 2014, 9:40; El Khoury et al., Front. Cell. Neurosci., 2014, Volume 8, Artigo 22: 1-18; Tanskanen et al., Ann. Med. 2008;40(3):232-9; Gupta et al., CAN J OPHTHALMOL—VOL. 43, NO. 1, 2008: 53-60; Dickson et al., Int J Clin Exp Pathol 2010;3(1):1-23; Fernández-Nogales et al., Nature Medicine, 20, 881–885 (2014); Bi et al., Nature Communications vol- ume 8, Article number: 473 (2017); Murray et al., Biol Psychiatry. 2014 April 1; 75(7): 542–552).

[006] De todos os agentes em ensaios clínicos para o tratamento da doença de Alzheimer em 2017, os que se destinam a Tau são mui- to escassos e representam apenas 8% dos ensaios clínicos de Fase II (Cummings et al., Alzheimer’s & Dementia: Translational Research Clinical Interventions 3 (2017) 367-384). As abordagens terapêuticas atuais que têm como alvo a proteína Tau compreendem principalmen- te abordagens baseadas em anticorpos com a principal limitação de direcionar apenas a Tau extracelular. Dentre as abordagens que utili- zam pequenas moléculas, vários inibidores de Tau quinase têm sido desenvolvidos, apesar de serem muito desafiadores em relação à toxi- cidade e especificidade. No entanto, atualmente, apenas um inibidor de quinase, o Nilotinib, é testado em ensaios clínicos. Por fim, dentre os inibidores de agregação de Tau, apenas um, LMTX, está atualmen- te em ensaios clínicos (Cummings et al., 2017). Embora, nos últimos anos, os tratamentos baseados em Tau tenham se tornado um ponto de foco crescente, ainda há uma grande necessidade de agentes tera- pêuticos adicionais direcionados a confórmeross patológicos de Tau que são conhecidos ou que se supõe causarem tauopatias.

[007] O WO2011/128455 se refere a compostos específicos que são adequados para tratar distúrbios associados a proteínas amiloides ou proteínas do tipo amiloide.

[008] O WO2010/080253 se refere a compostos derivados de di- piridil-pirrol que são úteis no tratamento de doenças passíveis de inibi- ção, regulação e/ou modulação de transdução de sinal de proteína quinase.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Foi um objetivo da presente invenção prover compostos que podem ser empregados no tratamento, alívio ou prevenção de um grupo de distúrbios e anormalidades associados com agregados de proteína Tau incluindo, mas sem limitação, NFTs, tais como doença de Alzheimer (AD). Além disso, existe a necessidade na técnica por com-

postos que possam ser usados como agentes terapêuticos para (a) reduzir agregados de Tau/NFTs reconhecendo Tau agregada e Tau de desagregação, por exemplo, alterando a comformação molecular do agregado de Tau, e/ou (b) prevenir a formação de agregados de Tau, e/ou (c) interferir intracelularmente com agregados de Tau, e/ou (d) reduzir desdobramento de Tau e hiperfosforilação in vivo e/ou (f) redu- zir marcadores neuroinflamatórios. Os presentes inventores surpreen- dentemente constataram que esses objetos podem ser alcançados pelos compostos de Fórmula (I) conforme descrito doravante.

[0010] Os compostos de Fórmula (I) (a) apresentam alta capaci- dade de reduzir agregados de Tau reconhecendo Tau agregada e Tau de desagregação, por exemplo, alterando a conformação molecular do agregado de Tau, e/ou (b) prevenir a formação de agregados de Tau, e/ou (c) interferir intracelularmente com agregados de Tau, e/ou (d) reduzir desdobramento de Tau e hiperfosforilação in vivo e/ou (f) redu- zir marcadores neuroinflamatórios. Embora sem desejar estar ligado pela teoria, assume-se que os compostos de Fórmula (I) inibem a agregação de Tau ou desagregam agregados de Tau pré-formados incluindo quando presentes intracelularmente. Devido às suas caracte- rísticas únicas de projeto, esses compostos apresentam propriedades, tais como lipofilicidade e peso molecular apropriados, captação cere- bral e farmacocinética, permeabilidade celular, solubilidade e estabili- dade metabólica, a fim de ser um medicamento bem-sucedido para o tratamento, alívio ou prevenção de tauopatias.

[0011] O acúmulo de lesões de Tau NFT foi mostrado para se cor- relacionar bem com déficits cognitivos em AD, ambos através de aná- lises histopatológicas, bem como através de imagens de Tau PET in vivo. Os compostos desta invenção podem impedir a formação de agregados de Tau ou desagregar agregados de Tau preexistentes e, portanto, pode-se esperar que eles previnam ou reduzam os déficits cognitivos associados em AD.

[0012] As análises ultraestruturais mostraram que as inclusões de Tau são compostas por filamentos helicoidais emparelhados (PHF) ou filamentos retos (SF). Análises estruturais de alta resolução mostraram que esses filamentos são compostos por uma região núcleo compre- endendo os aminoácidos 306-378 de Tau que adotam uma estrutura cruzada beta/beta-hélice. Os compostos desta invenção podem reco- nhecer Tau agregado e Tau desagregado, por exemplo, alterando a conformação molecular do agregado de Tau, e pode-se, portanto, es- perar que ele facilite a depuração de Tau.

[0013] Além disso, demonstrou-se que Tau é capaz de se propa- gar de célula a célula e que certas formas de Tau (atuando como se- mentes) são capazes de induzir a mudança estrutural da proteína Tau nativa dentro da célula saudável para sofrer desdobramentos e agre- gação. Considera-se que a Tau agregada é responsável pela semea- dura e, assim, pela propagação da patologia de Tau. Os compostos desta invenção podem interferir intracelularmente com a Tau agregada e pode-se, portanto, esperar que reduza a propagação da patologia de Tau e finalmente previna ou reduza os déficits cognitivos associados em AD.

[0014] A cascata de agregação de Tau inicia com o desdobramen- to de Tau e hiperfosforilação. Acredita-se que esses eventos prece- dam a formação das inclusões neuronais intracelulares de Tau e, por- tanto, o estabelecimento e a propagação da patologia de Tau. Os compostos desta invenção podem reduzir o desdobramento de Tau e a hiperfosforilação in vivo e pode-se, portanto, esperar que sejam be- néficos no tratamento, alívio ou prevenção de doenças associadas à patologia de Tau.

[0015] Por fim, a ligação entre patologia de tau e a neuroinflama- ção está agora bem estabelecida. A neuroinflamação é um evento chave já nos estágios iniciais da AD e acredita-se que seja uma das causas que desencadeiam a agregação de Tau em PHF. Além disso, vários modelos de camundongo com tauopatia mostraram neuroinfla- mação significativa, uma vez que a patologia de Tau está bem estabe- lecida no cérebro, indicando que a patologia de Tau também pode in- duzir um processo neuroinflamatório. Essas duas constatações indi- cam que a patologia de Tau e a neuroinflamação estão ligadas em um ciclo de retorno positivo. Os compostos desta invenção reduzem mar- cadores neuroinflamatórios no contexto da patologia de Tau.

[0016] A presente invenção divulga novos compostos de Fórmula (I) tendo capacidade de (a) reduzir agregados de Tau, reconhecer Tau agregada e Tau desagregada, por exemplo, alterando a conformação molecular do agregado de Tau, e/ou (b) prevenir a formação de agre- gados de Tau, e/ou (c) interferir intracelularmente com agregados de Tau, e/ou (d) reduzir desdobramento de Tau e hiperfosforilação in vivo e/ou (f) reduzir marcadores neuroinflamatórios. A presente invenção provê métodos para o tratamento de distúrbios e anormalidades asso- ciados com agregados de proteína Tau incluindo, mas sem limitação, NFTs, usando um composto de Fórmula (I) ou uma composição far- macêutica do mesmo. A presente invenção ainda provê uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0017] A presente invenção é resumida nos seguintes itens:

[0018] 1. Um composto de Fórmula (I):

(I)

[0019] e todos os estereoisômeros, misturas racêmicas, tautôme- ros, sais, profármacos, hidratos, solvatos e polimorfos farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo;

[0020] em que

[0021] A é selecionado do grupo que consiste em N ,

N N N N , N , N , , , E

G V , , e , em que

N N N N , N , N , N , , E

G , V , , e pode ser ligado a Q em qualquer posição disponível, em

N N

N que N , N , N , N e é substituído

E

G por um ou mais substituintes Rj, e em que V , , e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R;

[0022] B é selecionado do grupo que consiste em O e NRa;

[0023] E e V são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NR5, O e S;

[0024] G é selecionado do grupo que consiste em um anel benze- no, um anel pirimidina e um anel piridina;

[0025] J é selecionado do grupo que consiste em O e N–R1;

[0026] Q é selecionado do grupo que consiste em N e C–R1;

[0027] Y é selecionado do grupo que consiste em CZ e N, desde que, quando Y for N e Y1, Y2 e Y3 forem CZ, B seja N–alquil ou O;

[0028] Y1 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N;

[0029] Y2 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N;

[0030] Y3 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N;

[0031] Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, O–alquila, alquila e CN;

[0032] R é independentemente selecionado do grupo que consiste (R2)n

N J em e –NR3R4;

[0033] Ra é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;

[0034] Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg são independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em H e alquila, ou quaisquer dois de Rb, Rc,

Rd, Re, Rf e Rg podem ser unidos para formar um anel de 3 a 8 mem- bros;

[0035] Rj é independentemente selecionado do grupo que consiste s r

N J em –halogênio, –O–alquila, –CF3, –CN, –NR R , 3 4 t u e , em que uma ponte contendo C1-2 átomos de carbono pode estar presente entre o átomo de carbono a e o átomo de carbono c ou d ou em que uma ponte contendo C1-2 átomos de carbono pode estar presente entre o átomo de carbono b e o átomo de carbono c ou d;

[0036] R1 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;

[0037] R2 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em alquila, F e =O, em que alquila pode ser opcionalmente substitu- ída por halogênio, –OH ou –O–alquila e em que, se dois R2 forem ge- minais, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros;

[0038] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila, em que alquila pode ser opcionalmente substi- tuída por halogênio, –OH ou –O–alquila;

[0039] R5 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;

[0040] n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0041] r e s são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e

[0042] t e u são independentemente 1, 2 ou 3.

[0043] 2. O composto, de acordo com o item 1, que é um compos- to de Fórmula (Ia):

(Ia)

[0044] em que A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Y e Z são conforme de- finidos no item 1.

[0045] 3. O composto, de acordo com o item 1, que é um compos- to de Fórmula (Ib): (Ib)

[0046] em que A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg e Z são conforme defini- dos no item 1.

[0047] 4. O composto, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3,

E E

G G em que A é e V , em que N e V podem ser ligados a Q ou a N em qualquer posição disponível, em que N é substituído por um ou mais substituintes Rj, e em que

E

G V podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R.

[0048] 5. O composto, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3,

E E

G G em que A é V , em que V pode ser ligado a Q

E

G ou a N em qualquer posição disponível, e em que V podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R.

[0049] 6. O composto, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, que é um composto da fórmula (Ic):

E R V Z N Z Z N

Z H (Ic)

[0050] em que E, R, V e Z são conforme definidos no item 1.

[0051] 7. O composto, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, que é um composto da fórmula (Id):

(Id)

[0052] em que Ra, Rj e Z são conforme definidos no item 1 e p é 1 ou 2.

[0053] 8. O composto, de acordo com o item 1, em que o compos- to é selecionado do grupo que consiste em

.

O N N O N F NH O NH F N N N H

[0054] 9. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8, e opcio- nalmente um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0055] 10. O composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8, para uso como um medicamento.

[0056] 11. Um composto de Fórmula (I): (I)

[0057] e todos os estereoisômeros, misturas racêmicas, tautôme- ros, sais, profármacos, hidratos, solvatos e polimorfos farmaceutica-

mente aceitáveis do mesmo;

[0058] para uso no tratamento, alívio ou prevenção de um distúrbio ou anormalidade associado com agregados de proteína Tau,

[0059] em que

[0060] A é selecionado do grupo que consiste em N ,

N N N N , N , N , , , E

G V , , e em que N ,

N N N N , N , N , , , E

G V , , e pode ser ligado

N a Q em qualquer posição disponível, em que N , N ,

N

N N , N e são substituídos por um ou mais

E

G substituintes Rj, e em que V , , e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R;

[0061] B é selecionado do grupo que consiste em O e NRa;

[0062] E e V são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NR5, O e S;

[0063] G é selecionado do grupo que consiste em um anel benze- no, um anel pirimidina e um anel piridina;

[0064] J é selecionado do grupo que consiste em O e N–R1;

[0065] Q é selecionado do grupo que consiste em N e C–R1;

[0066] Y é selecionado do grupo que consiste em CZ e N;

[0067] Y1 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N;

[0068] Y2 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N;

[0069] Y3 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N;

[0070] Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, O–alquila, alquila e CN;

[0071] R é independentemente selecionado do grupo que consiste (R2)n

N J em e –NR3R4;

[0072] Ra é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;

[0073] Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em H e alquila, ou quaisquer dois de Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg podem ser unidos para formar um anel de 3 a 8 mem- bros;

[0074] Rj é independentemente selecionado do grupo que consiste s r

N J em –halogênio, –O–alquila, –CF3, –CN, –NR R , 3 4 t u e , em que uma ponte contendo C1-2 átomos de carbono pode estar presente entre o átomo de carbono a e o átomo de carbono c ou d ou em que a C1-2 ponte contendo átomo de carbono pode estar pre-

sente entre o átomo de carbono b e o átomo de carbono c ou d;

[0075] R1 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;

[0076] R2 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em alquila, F e =O, em que alquila pode ser opcionalmente substitu- ída por halogênio, –OH ou –O–alquila e em que, se dois R2 forem ge- minais, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros;

[0077] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila, em que alquila pode ser opcionalmente substi- tuída por halogênio, –OH ou –O–alquila;

[0078] R5 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;

[0079] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0080] r e s são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e

[0081] t e u são independentemente 1, 2 ou 3.

[0082] 12. O composto para uso de acordo com o item 11, em que o composto de Fórmula (I) é conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8.

[0083] 13. O composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, para uso na redução de agregação de Tau.

[0084] 14. O composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, para uso na prevenção da formação de agregados de Tau e/ou para uso na inibição de agregação de Tau.

[0085] 15. O composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, para uso na interferência intracelular com agregados de Tau.

[0086] 16. O composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, para uso na redução de desdobramento de Tau e hiperfosforilação in vivo.

[0087] 17. O composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, para uso na redução de marcadores neuroinflamató- rios.

[0088] 18. Um método de tratar, prevenir ou aliviar um distúrbio ou anormalidade associado com agregados de proteína Tau, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, a um indiví- duo em necessidade do mesmo.

[0089] 19. Um método de reduzir agregação de Tau, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, a um indiví- duo em necessidade do mesmo.

[0090] 20. Um método de prevenir a formação de agregados de Tau e/ou de inibir agregação de Tau, o método compreendendo admi- nistrar uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0091] 21. Um método de interferir intracelularmente com agrega- dos de Tau, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0092] 22. Um método de reduzir desdobramento de Tau e hiper- fosforilação in vivo, o método compreendendo administrar uma quanti- dade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0093] 23. Um método de reduzir marcadores neuroinflamatórios, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0094] 24. O uso de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, na fabricação de um medicamento para tra- tar, prevenir ou aliviar um distúrbio ou anormalidade associado com agregados de proteína Tau.

[0095] 25. O uso de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, na fabricação de um medicamento para re- duzir agregação de Tau.

[0096] 26. O uso de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, na fabricação de um medicamento para pre- venir a formação de agregados de Tau e/ou para uso na inibição de agregação de Tau.

[0097] 27. O uso de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, na fabricação de um medicamento para in- terferir intracelularmente com agregados de Tau.

[0098] 28. O uso de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, na fabricação de um medicamento para re- duzir desdobramento de Tau e hiperfosforilação in vivo.

[0099] 29. O uso de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, na fabricação de um medicamento para re- duzir marcadores neuroinflamatórios.

[00100] 29. Uma mistura compreendendo um composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8, e pelo menos um composto biologicamente ativo adicional selecionado de um agente terapêutico diferente do composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8, em que a mistura ainda compreende pelo menos um de um veícu- lo, um diluente e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00101] 30. A mistura, de acordo com o item 29, em que o compos- to biologicamente ativo adicional é um composto usado no tratamento de amiloidose.

[00102] 31. A mistura, de acordo com o item 29 ou 30, em que o composto e/ou o composto biologicamente ativo adicional está/estão presente(s) em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00103] 32. A mistura de acordo com qualquer um dos itens 29 a 31, em que o composto biologicamente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em compostos contra estresse oxidativo, com- postos antiapoptóticos, quelantes metálicos, inibidores de reparo de DNA, tais como pirenzepina e metabólitos, ácido 3-amino-1- propanossulfônico (3APS), 1,3-propanodissulfonato (1,3PDS), ativado- res de α-secretase, inibidores de β- e γ-secretase, inibidores de glico- gênio sintase quinase 3, inibidores de O-GlcNAcase (OGA), neuro- transmissor, agentes de quebra de folha β, atrativos para componen- tes celulares de eliminação/depleção de beta amiloide, inibidores de amiloide beta truncado em N-terminal incluindo amiloide beta piroglu- tamado 3-42, moléculas anti-inflamatórias, ou inibidores de colineste- rase (ChEIs), tais como tacrina, rivastigmina, donepezila, e/ou galan- tamina, agonistas de M1, outras fármacos incluindo qualquer fármaco modificadora de Tau ou amiloide e suplementos nutritivos, um anticor- po, incluindo qualquer anticorpo funcionalmente equivalente ou partes funcionais do mesmo ou uma vacina.

[00104] 33. A mistura, de acordo com o item 32, em que o compos- to biologicamente ativo adicional é um inibidor de colinesterase (ChEI).

[00105] 34. A mistura, de acordo com o item 32, em que o compos- to biologicamente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em tacrina, rivastigmina, donepezila, galantamina, niacina e memanti- na.

[00106] 35. A mistura, de acordo com o item 32, em que o compos- to biologicamente ativo adicional é um anticorpo, particularmente um anticorpo monoclonal, incluindo qualquer anticorpo funcionalmente equivalente ou partes funcionais do mesmo.

[00107] 36. A mistura, de acordo com qualquer um dos itens 29 a 35, em que o composto e/ou o composto biologicamente ativo adicio- nal está/estão presente(s) em uma quantidade terapeuticamente efi- caz.

[00108] 37. O composto para uso de acordo com o item 11, o méto-

do de acordo com o item 18, ou o uso de acordo com o item 24, em que o distúrbio é selecionado de doença de doença de Alzheimer (AD), AD familiar, Tauopatia Primária Relacionada à Idade (PART), doença de Creutzfeldt-Jacob, demência pugilística, Síndrome de Down, doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), miosite de corpo de inclusão, angiopatia amiloide cerebral de proteína de príon, lesão cerebral traumática (TBI), esclerose lateral amiotrófica (ALS), complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença neurológica não guamaniana com emaranhados neurofibrilares, doença por grãos argi- rofílicos, degeneração corticobasal (CBD), emaranhados neurofibrila- res difusos com calcificação, demência frontotemporal Parkinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Hallervorden-Spatz, atrofia de sistemas múltiplos (MSA), doença de Niemann-Pick tipo C, degeneração pálido-ponto-nigral, doença de Pick (PiD), gliose subcor- tical progressiva, paralisia supranuclear progressiva (PSP), panencefa- lite esclerosante subaguda, demência predominante por emaranhado, parkinsonismo pós-encefalítico, distrofia miotônica, panencefalopatia por esclerose subaguda, mutações em LRRK2, encefalopatia traumá- tica crônica (CTE), demência familiar britânica, demência dinamarque- sa familiar, outras degenerações lobares frontotemporais, parkinso- nismo de Guadalupe, neurodegeneração com acúmulo de ferro cere- bral, retardo mental relacionado a SLC9A6, tauopatia de substância branca com inclusões gliais globulares, epilepsia, demência de corpos de lewy (LBD), comprometimento cognitivo leve (MCI), esclerose múl- tipla, doença de Parkinson, demência relacionada ao HIV, diabetes de início no adulto, amiloidose cardíaca senil, glaucoma, acidente vascu- lar cerebral isquêmico, psicose em AD e doença de Huntington, prefe- rencialmente, doença de Alzheimer (AD), degeneração corticobasal (CBD), doença de Pick (PiD) e paralisia supranuclear progressiva (PSP).

[00109] 38. Uso do composto, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 8 ou 11, como uma referência analítica ou uma ferramen- ta de análise in vitro.

DEFINIÇÕES

[00110] No significado do presente pedido, aplicam-se as seguintes definições:

[00111] "Alquila" se refere a uma porção orgânica reta ou ramifica- da saturada que consiste em átomos de carbono e hidrogênio. Exem- plos de grupos alquila adequados têm 1 a 6 átomos de carbono, prefe- rencialmente, 1 a 4 átomos de carbono, e incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila e isobutila. Alquila pode ser opcionalmente substituída por um halogênio (preferencialmente F), –OH ou –Oalquil (preferencialmente –OMe).

[00112] "Hal" ou "halogênio" se refere a F, Cl, Br e I.

[00113] "Anel de 3 a 8 membros" se refere a um anel de três, qua- tro, cinco, seis, sete ou oito membros em que nenhum, um ou mais dos átomos de carbono no anel foram substituídos por 1 ou 2 (para o anel de três membros), 1, 2 ou 3 (para o anel de quatro membros), 1, 2, 3 ou 4 (para o anel de cinco membros) ou 1, 2, 3, 4, ou 5 (para o anel de seis membros) 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (para o anel de sete mem- bros), ou 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 (para o nael de oito membros) dos mes- mos ou diferentes heteroátomos, em que os heteroátomos são seleci- onados de O, N e S.

[00114] Os compostos da presente invenção tendo um ou mais car- bonos opticamente ativos podem existir como racematos e misturas racêmicas (incluindo misturas em todas as proporções), estereoisôme- ros (incluindo mistura diastereoméricas e diastereômeros individuais, misturas enantioméricas e enantiômeros únicos, misturas de confór- meros e confórmeros únicos), tautômeros, atropisômeros e rotâmeros. Todas as formas isoméricas estão incluídas na presente invenção. Os compostos descritos nesta invenção contendo ligações duplas olefíni- cas usando isômeros geométricos E e Z. Também estão incluídos nes- ta invenção todos os sais, profármacos, polimorfos, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00115] O termo "polimorfos" se refere às várias estruturas cristali- nas dos compostos da presente invenção. Isso pode incluir, mas sem limitação, morfologias de cristal (e materiais amorfos) e todas as for- mas de treliça de cristal. Os sais da presente invenção podem ser cris- talinos e podem existir como mais de um polimorfo.

[00116] Os solvatos, hidratos, bem como as formas anidras do sal, também são abrangidos pela invenção. O solvente incluído nos solva- tos não é particularmente limitado e pode ser qualquer solvente farma- ceuticamente aceitável. Exemplos incluem água e álcoois C1–4 (tais como metanol ou etanol).

[00117] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" são definidos como derivados dos compostos divulgados, em que o composto de origem é modificado produzindo sais ácidos ou básicos do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como ami- nas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio qua- ternário do composto de origem formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inor- gânicos, tais como, mas sem limitação, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais prepa- rados a partir de ácidos orgânicos, tais como, mas sem limitação, áci- do acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacé-

tico, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fu- márico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxáli- co, isetiônico e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de ori- gem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagin- do as formas livres de ácido ou base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Solventes or- gânicos incluem, mas sem limitação, meios não aquosos como éteres, etil acetato, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Listas de sais adequa- dos podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Scien- ces, 18ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, a descrição das quais é aqui incorporada por referência.

[00118] Os compostos da presente invenção também podem ser fornecidos na forma de um profármaco, nomeadamente um composto que é metabolizado in vivo no metabólito ativo. Como usado doravante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "profármaco" significa qualquer composto covalentemente ligado que libera o produ- to farmacêutico de origem ativo devido à biotransformação in vivo. A referência de Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of The- rapeutics, 8 ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", pp. 13-15) descrevendo profármacos geralmente é incorpora- da neste documento por referência.

[00119] "Farmaceuticamente aceitável" é definido como aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxi- cidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação proporcional a uma relação benefício/risco razoável.

[00120] Os pacientes ou indivíduos na presente invenção são tipi- camente animais, particularmente mamíferos, mais particularmente, seres humanos.

[00121] "Tau", conforme usado neste documento, se refere a uma proteína de ligação a microtúbulos altamente solúvel encontrada prin- cipalmente em neurônios e inclui as 6 principais isoformas, formas cli- vadas ou truncadas, e outras formas modificadas, tais como as decor- rentes de fosforilação, glicosilação, glicação, isomerização de prolila, nitração, acetilação, poliaminação, ubiquitinação, sumoilação e oxida- ção.

[00122] "Tau agregada" se refere a monômeros agregados de pep- tídeos ou proteínas Tau que são dobrados nas estruturas oligoméricas ou poliméricas.

[00123] "Emaranhados Neurofibrilares" (NFTs), conforme usado neste documento, referem-se a agregados insolúveis da proteína Tau hiperfosforilada que contêm filamentos helicoidais emparelhados (PHF) e filamentos retos. Sua presença é uma marca registrada de AD e outras doenças conhecidas como tauopatias.

[00124] Os termos "anticorpo" ou "anticorpos", como usados neste documento, são um termo reconhecido na técnica e se referem a mo- léculas ou fragmentos ativos de moléculas que se ligam a antígenos conhecidos, ou referem-se particularmente a moléculas de imunoglo- bulina e a porções de ligação a antígeno de moléculas de imunoglobu- lina. Em particular, a mistura da presente invenção inclui os compostos da presente invenção e anticorpos anti-Tau ou anti-beta.

[00125] O termo "anticorpo equivalente funcional ou parte funcional do mesmo", como usado neste documento, se refere a uma molécula equivalente ou fragmentos ativos de uma molécula que se liga a um antígeno conhecido, ou se refere particularmente a uma molécula de imunoglobulina e a porções de ligação a antígeno de uma molécula de imunoglobulina e tem essencialmente a mesma atividade (biológica) que o anticorpo do qual é derivado.

[00126] As "vacinas" ou "vacina" reportadas em misturas da presen- te invenção são, em particular, as vacinas de Tau ou Abeta.

[00127] As definições e definições preferidas fornecidas na seção "Definições" se aplicam a todas as modalidades descritas abaixo, a menos que seja indicado de outra forma.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00128] Figura 1: Tau em CSF quantificada em camundongos rTg4510 tratados com o Exemplo 12 e Exemplo 45.

[00129] Figura 2: Quantificação desdobramento de Tau em camun- dongos rTg4510 tratados com o Exemplo 12 e Exemplo 45.

[00130] Figura 3: Quantificação de Iba1 (A) e CD68 (B) em camun- dongos rTg4510 tratados com o Exemplo 12 e Exemplo 45.

[00131] Figura 4: Redução do desdobramento de Tau em NFTs em seções cerebrais humanas de AD e PSP com Exemplo 45.

[00132] Figura 5: Autorradiografia de alta resolução em seções ce- rebrais de AD humanas usando 3H-Exemplo 45 (A) e 3H-Exemplo 45 e Exemplo 45 frio (B).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00133] Os compostos da presente invenção serão descritos a se- guir. Deve-se compreender que todas as combinações possíveis das descrições a seguir devem ser consideradas.

[00134] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I):

(I) e todos os estereoisômeros, misturas racêmicas, tautômeros, sais, profármacos, hidratos, solvatos e polimorfos farmaceuticamente acei- táveis do mesmo.

[00135] Uma modalidade preferida do composto de Fórmula (I) é (Ia)

[00136] Uma modalidade preferida adicional do composto de Fór- mula (I) é (Ib)

[00137] Uma modalidade preferida adicional do composto de Fór- mula (I) é

[00138] Em uma modalidade preferida adicional, o composto de Fórmula (I) é

[00139] Ainda mais preferencialmente, o composto de Fórmula (I) é

E R V G Z N Z Z N

Z H ou

(Id)

[00140] Ainda mais preferencialmente

E R V Z N Z Z N

Z H (Ic)

[00141] As seguintes definições de A se aplicam aos compostos de Fórmula (I) e suas modalidades preferidas:

[00142] A é selecionado do grupo que consiste em N ,

N N N N , N , N , , , E

G V , , e , em que G é se-

lecionado de um anel benzeno, um anel pirimidina e um anel piridina.

Portanto, cobre as seguintes modalidades preferidas

N , , , , , , , e .

E G

[00143] E, portanto, V cobre as seguintes modalidades

E N E E E N N V , V , V , V , E

N V , e . Em uma modalidade pre-

E E N E

G ferida, V é selecionado de V e V .

[00144] Os seguintes anéis podem ser previstos:

O R S R N R N N O , , , , N R

S , e . Modalidades preferidas incluem

O R S R N R N R

N N O S , , , e . Nes- sas fórmulas estruturais, o anel G não é completamente mostrado, but é apenas indicado pelas ligações parciais .

[00145] Em uma modalidade preferida, A é selecionado de

E

G V , , e .

E G

[00146] Em outra modalidade preferida, A é N e V .

E

G Em uma modalidade preferida, A é V .

[00147] Em uma modalidade mais preferida, A é selecionado de

E N E N , V e V . Em uma modalidade mais pre-

E N E ferida, A é selecionado de V e V .

[00148] Em uma modalidade preferida adicional, A é selecionado de , , , , e

.

[00149] Em uma modalidade ainda mais preferida, A é .

[00150] Nas definições acima de A e nas modalidades preferidas do

N N

N mesmo, N , N , N , N , ,

E

G , V , , e podem ser ligados a Q em qualquer posição disponível.

[00151] Nas definições acima de A e nas modalidades preferidas do

N N

N mesmo, N , N , N , N e é substi- tuído por um ou mais substituintes Rj.

[00152] Nas definições acima de A e nas modalidades preferidas do

E

G mesmo, V , , e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R.

[00153] As seguintes definições se aplicam à fórmula (I) e suas mo- dalidades preferidas, conforme apropriado.

[00154] B é selecionado do grupo que consiste em O e NRa. Mais preferencialmente, B é NRa, mais preferencialmente NH.

[00155] E e V são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NR5, O e S. Uma vez que o anel contendo E e V é in- saturated, pelo menos um de E e V é N.

[00156] J é selecionado do grupo que consiste em O e N–R1, mais preferencialmente, O.

[00157] Q é selecionado do grupo que consiste em N e C–R1. Pre- ferencialmente, Q é selecionado do grupo que consiste em N e CH, mais preferencialmente, Q é N.

[00158] Y é selecionado do grupo que consiste em CZ e N. Mais preferencialmente, Y é selecionado do grupo que consiste em CH e N. Ainda mais preferencialmente, Y é CH. Em uma modalidade, se Y for N e Y1, Y2 e Y3 forem CZ, B é N–alquila ou O, preferencialmente B é N–alquila.

[00159] Y1 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N. Prefe- rencialmente, Y1 é CZ.

[00160] Y2 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N. Prefe- rencialmente, Y2 é CZ.

[00161] Y3 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N. Prefe- rencialmente, Y3 é CZ.

[00162] Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio (preferencialmente F), O–alquila, alquila e CN, prefe- rencialmente H, halogênio (preferencialmente F), e O–alquila. Em uma modalidade preferida, um Z é independentemente halogênio (prefe- rencialmente F), ou O–alquila e os outros Z são H. Em uma modalida- de mais preferida, um Z é halogênio (preferencialmente F) e os outros Z são H.

[00163] R é independentemente selecionado do grupo que consiste (R2)n

N J em e –NR3R4, preferencialmente R é selecionado do grupo que consiste em e –NR3R4, mais preferencialmente, R é (R2)n (R2)n

N J N J , tal como . Nessas modalidades, é prefe-

N O rencialmente .

[00164] Ra é selecionado do grupo que consiste em H e alquila, mais preferencialmente, H e Me, ainda mais preferencialmente, H.

[00165] Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila, ou quaisquer dois de Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg (por exemplo, que são ligado aos mesmos ou a átomos de anel adjacentes) podem ser unidos para formar um anel de 3 a 8 membros. Mais preferencialmente, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg são indepen- dentemente H ou alquila, ainda mais preferencialmente, H.

[00166] Rj é independentemente selecionado do grupo que consiste s r

N J em –halogênio, –O–alquila, –CF3, –CN, –NR R , 3 4 t u e , em que uma ponte contendo C1-2 átomos de carbono pode estar presente entre o átomo de carbono a e o átomo de carbono c ou d ou em que uma ponte contendo C1-2 átomos de carbono pode estar presente entre o átomo de carbono b e o átomo de carbono c ou d. Mais preferencialmente, Rj é selecionado do grupo que consiste em – halogênio, –O–alquila, –NR3R4, e , ainda mais preferencial-

mente, Rj é .

[00167] R1 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila, pre- ferencialmente alquila, mais preferencialmente, CH3.

[00168] R2 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em alquila, F e =O, em que alquila pode ser opcionalmente substitu- ída por halogênio, –OH ou –O–alquila e em que, se dois R2 forem ge- minais, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros. Em uma modalidade R2 é opcionalmente alquila substituída, em outra modalidade R2 é F, em uma modalidade adicional, R2 é =O.

[00169] R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila, em que alquila pode ser opcionalmente substi- tuída por halogênio, –OH ou –O–alquila. Em uma modalidade R3 ou R4 é opcionalmente alquila substituída e o outro é H. Em outra modalida- de, R3 é alquila e R4 é opcionalmente alquila substituída. Em uma mo- dalidade adicional, R3 e R4 são H.

[00170] R5 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila, em uma modalidade, R5 é H, em outra modalidade R5 é alquila.

[00171] n é 0, 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente n é 0 ou 1, mais prefe- rencialmente, n é 0.

[00172] p é 1 ou 2, mais preferencialmente, 1.

[00173] r e s são independentemente 0, 1, 2 ou 3.

[00174] t e u são independentemente 1, 2 ou 3.

[00175] Compostos preferidos de Fórmula (I) são

.

O N N O N F NH O NH F N N N H

[00176] Os compostos preferidos também são ilustrados nos exem- plos.

[00177] Qualquer combinação das modalidades, modalidades pre- feridas e modalidades mais preferidas divulgadas neste documento também está prevista na presente invenção. Composições Farmacêuticas

[00178] Embora seja possível administrar os compostos da presen- te invenção isoladamente, é preferível formulá-los em uma composi- ção farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão. Dessa forma, a invenção também provê uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) opcionalmente em um veículo, diluente, adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00179] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhe- cidos na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, em Re- mington's Pharmaceutical Sciences, 15ª Ed., Mack Publishing Co., No- va Jersey (1975). O excipiente farmacêutico pode ser selecionado com relação à via de administração pretendida e à prática farmacêutica pa- drão. O excipiente deve ser aceitável no sentido de não ser prejudicial para o receptor.

[00180] Excipientes farmaceuticamente úteis que podem ser utiliza- dos na formulação da composição farmacêutica da presente invenção podem compreender, por exemplo, transportadores, veículos, diluen- tes, solventes, tais como álcoois monohídricos, tais como etanol, iso- propanol e álcoois polihídricos, tais como glicóis, e óleos comestíveis,

tais como óleo de soja, óleo de coco, azeite, óleo de cártamo, óleo de semente de algodão, ésteres oleosos, tais como etil oleato, isopropil miristato, aglutinantes, adjuvantes, solubilizadores, espessantes, esta- bilizantes, desintegrantes, deslizantes, agentes lubrificantes, agentes tamponantes, emulsificantes, agentes umectantes, agentes de sus- pensão, agentes adoçantes, corantes, aromatizantes, agentes de re- vestimento, conservantes, antioxidantes, agentes de processamento, modificadores da administração de fármacos e potenciadores, tais co- mo fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, dextrose, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, polivinilpirro- lidona, ceras de baixo ponto de fusão, e resinas de troca iônica.

[00181] As rotas para administração (entrega) dos compostos da invenção incluem, mas sem limitação, uma ou mais de: oral (por exemplo, comprimido, cápsula ou solução ingerível), tópica, mucosal (por exemplo, spray nasal ou aerossol para inalação), nasal, parenteral (por exemplo, sob forma injetável), gastrointestinal, intraespinhal, in- traperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, in- tradérmica, intracraniana, intratraqueal, intravaginal, intracerebroven- tricular, intracerebral, subcutânea, oftálmica (incluindo intravítrea ou intracameral) transdérmica, retal, bucal, epidural e sublingual.

[00182] Por exemplo, os compostos podem ser administrados por via oral na formação de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, solu- ções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou co- rantes, para aplicações de liberação imediata, retardada, modificada, sustentada, pulsada ou controlada.

[00183] Os comprimidos podem conter excipientes, tais como celu- lose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fos- fato de cálcio dibásico e glicina, desintegrantes, tais como amido (pre- ferencialmente, amido de milho, batata ou tapioca), amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica e certos silicatos complexos, e aglutinan- tes de granulação, tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelu- lose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerila e talco podem ser incluídos. Composi- ções sólidas de tipo semelhante também podem ser empregadas co- mo cargas em cápsulas de gelatina. Os excipientes preferidos neste sentido incluem lactose, amido, celulose, açúcar de leite ou polietileno glicóis de alto peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, o agente pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aro- matizantes, corantes ou tinturas, agentes emulsificantes e/ou de sus- pensão e com diluentes, tais como água, etanol, propileno glicol e gli- cerina, e combinações dos mesmos.

[00184] Se os compostos da presente invenção forem administra- dos parentericamente, então, exemplos de tal administração incluem uma ou mais de: administração intravenosa, intra-arterial, intraperito- neal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraniana, intramuscular ou subcutânea dos compostos; e/ou usando técnicas de infusão. Para administração parenteral, os compostos são melhor utili- zados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para produzir uma solução isotônica com sangue. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (preferencialmente a um pH de 3 a 9), se necessário. A preparação de formulações parentéricas adequadas sob condições estéreis é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos versados na técnica.

[00185] Conforme indicado, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via intranasal ou por inalação e são con- venientemente entregues na forma de um inalador de pó seco ou um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray ou nebulizador com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclo- rodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hi- drofluoroalcano, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134AT) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para en- tregar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado, bomba, spray ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do com- posto ativo, por exemplo, usando uma mistura de etanol e o propulsor como solvente, que também pode conter um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pó do composto e uma base de pó ade- quada, tal como lactose ou amido.

[00186] Alternativamente, os compostos da presente invenção po- dem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou po- dem ser aplicados topicamente na formação de um gel, hidrogel, lo- ção, solução, creme, pomada ou pó. Os compostos da presente inven- ção também podem ser administrados por via dérmica ou transdérmi- ca, por exemplo, pelo uso de um adesivo de pele.

[00187] Eles também podem ser administrados pelas vias pulmonar ou retal. Eles também podem ser administrados pela via ocular. Para uso oftálmico, os compostos podem ser formulados como suspensões micronizadas em isotônico, o pH foi ajustado, solução salina estéril ou, preferencialmente, como soluções em isotônico, o pH foi ajustado, so- lução salina estérila, opcionalmente em combinação com um conser- vante, tal como um cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, eles po- dem ser formulados em uma pomada, tal como petrolato.

[00188] Para aplicação tópica na pele, os compostos da presente invenção podem ser formulados como uma pomada adequada con-

tendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, cera emulsificante e água. Alternati- vamente, eles podem ser formulados como uma loção ou creme ade- quado, suspensos ou dissolvidos em, por exemplo, uma mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, po- lietileno glicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetíli- cos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00189] Normalmente, um médico determinará a dosagem real que será mais adequada para um indivíduo. O nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo em particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e o comprimento de ação daquele composto, a idade, o peso corporal, sa- úde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excre- ção, combinação de fármaco, gravidade da condição em particular e indivíduo em tratamento.

[00190] A dose proposta dos compostos de acordo com a presente invenção para administração a um ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) é de 0,1 mg a 3 g, 0,1 mg a 2 g, 0,1 mg a 1 g, preferencialmente 1 mg a 500 mg do ingrediente ativo por dose unitá- ria. A dose unitária pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A dose dependerá da via de administração. Será apreciado que pode ser necessário fazer variações rotineiras à dosagem, depen- dendo da idade e do peso do paciente, bem como da gravidade da condição a ser tratada. A dose precisa e a via de administração serão, em última análise, a critério do médico ou veterinário.

[00191] Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos. Quando um composto da invenção é usado em combinação com um segundo agente tera-

pêutico ativo contra a mesma doença, a dose de cada composto pode diferir de quando o composto é usado isoladamente.

[00192] As combinações referidas acima podem ser conveniente- mente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêu- tica. Os componentes individuais de tais combinações podem ser ad- ministrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas por qualquer via convenien- te. Quando a administração é sequencial, o composto da invenção ou o segundo agente terapêutico pode ser administrado primeiro. Quando a administração é simultânea, a combinação pode ser administrada na mesma ou em uma composição farmacêutica diferente. Quando com- binados na mesma formulação, será apreciado que os dois compostos devem ser estáveis e compatíveis com os outros componentes da for- mulação. Quando formulados separadamente, eles podem ser forneci- dos em qualquer formulação conveniente, convenientemente da ma- neira conhecida para tais compostos na técnica.

[00193] As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas de maneira conhecida pelo versado conforme descrito, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ª Ed., Mack Publishing Co., Nova Jersey (1975).

[00194] As doenças ou condições que podem ser tratadas, atenua- das ou prevenidas com os compostos da presente invenção são dis- túrbios ou anormalidades associados a agregados de proteínas Tau, tais como distúrbios neurodegenerativos. Exemplos de doenças e condições que podem ser tratadas, aliviadas ou prevenidas são cau- sados por ou associados à formação de lesões neurofibrilares. Esta é a patologia cerebral predominante na tauopatia. As doenças e condi- ções compreendem um grupo heterogêneo de doenças ou condições neurodegenerativas incluindo doenças ou condições que mostram a coexistência de patologias de Tau e amiloides.

[00195] Exemplos das doenças e condições que podem ser trata- das, aliviadas ou prevenidas incluem, mas sem limitação, a doença de Alzheimer (AD), AD familiar, PART (Tauopatia relacionada à idade primária), doença de Creutzfeldt-Jacob, demência pugilística, Síndro- me de Down, doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), mio- site de corpo de inclusão, angiopatia amiloide cerebral de proteína de príon, lesão cerebral traumática (TBI), esclerose lateral amiotrófica (ALS), complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença neuroló- gica não guamaniana com emaranhados neurofibrilares, doença por grãos argirofílicos, degeneração corticobasal (CBD), emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, demência frontotemporal Par- kinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Haller- vorden-Spatz, atrofia de sistemas múltiplos (MSA), doença de Nie- mann-Pick tipo C, degeneração pálido-ponto-nigral, doença de Pick (PiD), gliose subcortical progressiva, paralisia supranuclear progressi- va (PSP), panencefalite esclerosante subaguda, demência predomi- nante por emaranhado, parkinsonismo pós-encefalítico, distrofia mio- tônica, panencefalopatia por esclerose subaguda, mutações em LRRK2, encefalopatia traumática crônica (CTE), demência familiar bri- tânica, demência dinamarquesa familiar, outras degenerações lobares frontotemporais, parkinsonismo de Guadalupe, neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral, retardo mental relacionado a SLC9A6, tauopatia de substância branca com inclusões gliais globulares, epi- lepsia, demência de corpos de lewy (LBD), comprometimento cognitivo leve (MCI), esclerose múltipla, doença de Parkinson, demência relaci- onada ao HIV, diabetes de início no adulto, amiloidose cardíaca senil, glaucoma, acidente vascular cerebral isquêmico, psicose em AD e do- ença de Huntington.

Preferencialmente, as doenças e condições que podem ser tratadas, aliviadas ou prevenidas incluem doença de Al- zheimer (AD), bem como outras tauopatias neurodegenerativas, tais como a doença de Creutzfeldt-Jacob, demência pugilística, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença por grãos argirofílicos, degeneração corticobasal (CBD), demência frontotemporal com parkinsonismo as- sociado ao cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Pick (PiD), paralisia supranuclear progressiva (PSP), demência predominante em emara- nhados, complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença de Hal- lervorden-Spatz, encefalopatia traumática crônica (CTE), lesão cere- bral traumática (TBI) e outra degeneração lobar frontotemporal. Mais preferencialmente, doença de Alzheimer (AD), degeneração corticoba- sal (CBD), doença de Pick (PiD) e paralisia supranuclear progressiva (PSP).

[00196] Os compostos da presente invenção também podem ser empregados para reduzir a agregação de proteínas, em particular, a agregação de Tau. A capacidade de um composto de reduzir a agre- gação de Tau pode, por exemplo, ser determinada usando o ensaio ThT (Hudson et al., FEBS J., 2009, 5960-72).

[00197] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamen- to de uma ampla variedade de distúrbios, em que o processo de neu- roinflamação é associado a desdobramentos e/ou agregação patológi- ca da proteína Tau.

[00198] Os compostos da presente invenção podem ser usados como uma referência analítica ou uma ferramenta de análise in vitro para caracterização de tecido com patologia de Tau e para teste de compostos visando a patologia de Tau em tal tecido.

[00199] Os compostos da presente invenção podem ser usados como fotossondas para a reticulação do composto ao alvo, para uso em ensaios de análise in vitro para a identificação e caracterização do modo de ação do composto, incluindo o mapeamento do sítio de liga- ção. Abaixo estão relatados alguns exemplos de fotossondas de com- postos da presente invenção:

[00200] Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser fornecidos na forma de uma mistura com menos um com- posto biologicamente ativo adicional e/ou um veículo farmaceutica- mente aceitável e/ou um diluente e/ou um excipiente. O composto e/ou composto biologicamente ativo adicional estão presentes preferenci- almente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00201] A natureza do composto biologicamente ativo adicional de- penderá do uso pretendido da mistura. A substância ou composto bio- logicamente ativo adicional pode exercer seu efeito biológico pelo mesmo mecanismo ou por mecanismo semelhante ao do composto de acordo com a invenção ou por um mecanismo de ação não relaciona- do ou por uma multiplicidade de mecanismos de ação relacionados e/ou não relacionados.

[00202] Geralmente, o composto biologicamente ativo adicional po- de incluir potencializadores de transmissão de nêutrons, fármacos psi- coterapêuticas, inibidores de acetilcolinesterase, bloqueadores dos canais de cálcio, aminas biogênicas, tranquilizantes benzodiazepíni- cos, síntese de acetilcolina, melhoradores de armazenamento ou libe- ração, agonistas do receptor pós-sináptico da acetilcolina, inibidores de monoamina oxidase-A ou -B, antagonistas dos receptores de glu- tamato de N-metil-D-aspartato, fármacos anti-inflamatórias não este- roides, antioxidantes e antagonistas dos receptores serotonérgicos.

Em particular, o composto biologicamente ativo adicional pode ser se- lecionado do grupo que consiste em um composto usado no tratamen- to de amiloidose, compostos contra estresse oxidativo, compostos an- tiapoptóticos, quelantes metálicos, inibidores de reparo de DNA tais como pirenzepina e metabólitos, ácido 3-amino-1-propanossulfônico (3APS), 1,3-propanodissulfonato (1,3PDS), ativadores de α-secretase, inibidores de β- e γ-secretase, inibidores de glicogênio sintase quinase 3, inibidores de O-GlcNAcase (OGA), neurotransmissor, agentes de quebra de folha β, atrativos para componentes celulares de elimina- ção/depleção de beta amiloide, inibidores de amiloide beta truncado em N-terminal incluindo amiloide beta piroglutamado 3-42, moléculas anti-inflamatórias, ou inibidores de colinesterase (ChEIs) tais como ta- crina, rivastigmina, donepezila, e/ou galantamina, agonistas de M1, outras fármacos incluindo qualquer fármaco modificadora de Tau ou amiloide e suplementos nutritivos, um anticorpo, incluindo qualquer anticorpo funcionalmente equivalente ou partes funcionais do mesmo, ou uma vacina.

[00203] Em outra modalidade, as misturas de acordo com a inven- ção podem compreender niacina ou memantina juntamente com um composto de acordo com a presente invenção e, opcionalmente, um veículo e/ou um diluente e/ou um excipiente farmaceuticamente acei- tável.

[00204] Ainda em outra modalidade da invenção, as misturas são providas, que compreendem como um composto biologicamente ativo adicional "antipsicóticos atípicos", como, por exemplo, clozapina, zi- prasidona, risperidona, aripiprazol ou olanzapina para o tratamento de sintomas psicóticos positivos e negativos, incluindo alucinações, delí- rios, distúrbios do pensamento (manifestados por acentuada incoerên- cia, descarrilamento, tangencialidade), comportamento bizarro ou de- sorganizado, bem como anedonia, afeto achatado, apatia e retraimen-

to social, juntamente com um composto de acordo com a invenção e, opcionalmente, um veículo e/ou um diluente e/ou um excipiente farma- ceuticamente aceitável.

[00205] Outros compostos que podem ser adequadamente usados em misturas em combinação com o composto de acordo com a pre- sente invenção são, por exemplo, descritos no WO 2004/058258 (con- sulte especialmente as páginas 16 e 17) incluindo alvos de fármaco terapêuticos (páginas 36 a 39), ácidos alcanossulfônicos e ácidos al- canossulfúricos (páginas 39 a 51), inibidores de colinesterase (páginas 51 a 56), antagonistas dos receptores de NMDA (páginas 56 a 58), estrogênios (páginas 58 a 59), anti-inflamatórios não esteroides (pági- nas 60 e 61), antioxidantes (páginas 61 e 62), agonistas do receptor ativado por proliferadores de peroxissomo (PPAR) (páginas 63 a 67), agentes redutores de colesterol (páginas 68 a 75), inibidores de ami- loide (páginas 75 a 77), inibidores da formação de amiloide (páginas 77 a 78), quelantes metálicos (páginas 78 e 79), antipsicóticos e anti- depressivos (páginas 80 a 82), suplementos nutricionais (páginas 83 a 89) e compostos que aumentam a disponibilidade de substâncias bio- logicamente ativas no cérebro (consulte as páginas 89 a 93) e profár- macos (páginas 93 e 94), cujo documento é incorporado neste docu- mento por referência.

[00206] A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção. Uma variação isotópica do composto da invenção é definida como aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incor- porados a compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13 14 15 17 18 35 18 36 C, C, N, O, O, S, Fe CI, respectivamente. Determinadas variações isotópicas da invenção, por exemplo, aquelas em que um isótopo radioativo, tal como 3H ou 14 C é incorporado, são úteis em es- tudos de distribuição de tecidos de substratos e/ou fármacos. Os isó- topos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14 C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Os 18 compostos rotulados com F são particularmente adequados para aplicações de imagem, tais como PET. Além disso, a substituição por isótopos, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas van- tagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem re- duzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. As variações isotópicas dos compostos da invenção geralmente podem ser preparadas por procedimentos convencionais, tal como pelos mé- todos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos Exemplos e nas Preparações a seguir, usando variações isotópicas apropriadas de re- agentes adequados.

[00207] Os compostos da presente invenção podem ser sintetiza- dos por um dos métodos gerais mostrados nos esquemas a seguir. Esses métodos são apresentados apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes. Esquemas sintéticos gerais para a preparação de blocos de constru- ção desta invenção: Esquema 1

[00208] O aquecimento de derivados de fenil-hidrazina comercial- mente disponíveis (Z = H, F, Cl, Me ou OMe; Ra = H, CH3) com terc.- butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível em um solvente adequado sob condições ácidas (Síntese de Fischer-Indol) gerou os blocos de construção de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3- b]indol tricíclicos após purificação. No caso de derivados de 2- ou 3- fenil-hidrazina substituída serem usados, os regioisômeros foram se- parados por cromatografia de fluido supercrítico (SFC). Blocos de construção tricíclicos portando uma porção NH no anel indol são ainda tratados com Boc2O para seletivamente proteger a porção amina se- cundária, alifática e foram obtidos após purificação. Esquema 2

[00209] A fim de evitar a formação de regioisômero empregando derivados de 2- ou 3-fenil-hidrazina substituída, os derivados de fenil- hidrazina correspondentes tendo um átomo de halogênio adicional (Br, Cl) adjacente à porção hidrazina foram usados. Dessa forma, síntese de Fischer-Indol com terc.-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato comerci- almente disponível em um solvente adequado sob condições ácidas gerou apenas um único produto com um átomo de halogênio adicional após purificação. A amina secundária alifática foi protegida por Boc e os produtos foram obtidos após purificação. O átomo de halogênio adicional foi, em seguida, removido por hidrogenação com um catali- sador de paládio usando uma base adequada em um solvente apro- priado para gerar os blocos de construção de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol tricíclicos desejados após purificação. Esquema 3

[00210] A porção NH da porção indol foi, em seguida, tratada com iodeto de metil ou cloreto de tosila em um solvente apropriado usando uma base adequada para gerar os derivados de N-metil ou N-tosil após purificação. O grupo de proteção de Boc foi removido por trata- mento com ácido em um solvente apropriado para gerar os blocos de construção de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol tricíclicos dese- jados após purificação. Em caso de não haver tratamento com base, os sais correspondentes foram obtidos. Esquema 4

[00211] Derivados de fluoropiridina comercialmente disponíveis com o átomo F na posição 3-, 4- ou 5- e um átomo de halogênio adicional (Br, Cl) na posição 2 foram tratados com metil-hidrazina em um sol- vente apropriado para gerar os derivados de N-metil hidrazina corres- pondentes após purificação. Síntese de Fischer-Indol com terc.-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível em um solvente adequado sob condições ácidas gerou os derivados de 9-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirrolo[2,3-b:4,5-c’]dipiridina tricíclicos desejados após purificação. Esquema 5

[00212] O aquecimento de derivados de fenil-hidrazina comercial- mente disponíveis (Z = F) com terc.-butil 3-oxo-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato comercialmente disponível em um solvente adequado sob condições ácidas (síntese de Fischer-Indol) gerou os derivados de 5,6,7,8,9,10-hexahidro-7,10-epiminociclo- hepta[b]indol tricíclicos após purificação. No caso de derivados de 2- ou 3-fenil-hidrazina substituída, os regioisômeros têm que ser separa- dos por cromatografia de fluido supercrítico (SFC). A porção amina secundária, alifática foi, em seguida, protegida por Boc e os produtos foram obtidos após purificação. A porção NH da porção indol foi, em seguida, tratada com cloreto de tosila em um solvente apropriado usando uma base adequada para gerar os derivados de N-tosil após purificação. O grupo de proteção de Boc foi removido por tratamento com ácido em um solvente apropriado para gerar os blocos de cons- trução de 5,6,7,8,9,10-hexahidro-7,10-epiminociclo-hepta[b]indol tricí- clicos desejados após purificação. Em caso de não haver tratamento com base, os sais correspondentes foram obtidos. Esquema 6

[00213] Derivados de éster fenil borônico comercialmente disponí- veis (Z = F) foram tratados com N-hidroxiftalimida e cloreto de cobre(I) e piridina em um solvente apropriado para gerar os derivados de hi- droxilamina correspondentes contendo um grupo de proteção de ftali- mida após purificação. O grupo de proteção de ftalimida foi clivado com hidrato de hidrazina e os derivados de hidroxilamina correspon- dentes foram obtidos como sais. O aquecimento dos derivados de hi- droxilamina com 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano comercialmente disponível em um solvente adequado sob condições ácidas (síntese de Fischer-Indol) gerou os derivados de 1,2,3,4-tetra- hidrobenzofuro[3,2-c]piridina tricíclica após purificação. Esquema 7

[00214] Derivados de benzo[d]tiazol comercialmente disponível (G = Ph) ou benzo[d]oxazol (G = Ph) contendo dois átomos de halogênio (Br, Cl) foram tratados com aminas primárias e secundárias em um solvente apropriado e com uma base adicional.

O grupo de partida X foi substituído através de substituição nucleofílica pelas aminas primá- rias e secundárias para gerar os derivados de benzo[d]tiazol ou ben- zo[d]oxazol substituídos por amino correspondentes após purificação.

No caso de aminas menos reativas, os derivados de benzo[d]tiazol ou benzo[d]oxazol desejados foram obtidos realizando a reação de substi- tuição nucleofílica sob condições de micro-ondas.

Os derivados de ti- azolo[5,4-b]piridina (G = Py) e tiazolo[4,5-b]piridina (G = Py) corres- pondentes contendo dois átomos de halogênio (Br, Cl) foram tratados com morfolina em um solvente apropriado e com uma base adicional para gerar os derivados de morfolino-tiazolo[5,4-b]piridina (G = Py) e morfolino-tiazolo[4,5-b]piridina (G = Py) correspondentes após purifica- ção.

Os derivados de tiazolo[5,4-d]pirimidina (G = pirimidina) corres- pondentes contendo dois átomos de halogênio (Br, Cl) foram tratados com morfolina em um solvente apropriado e com uma base adicional para gerar os derivados de morfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidina (G = piri- midina) correspondentes após purificação.

Esquema 8

[00215] Derivados de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina comercialmente disponíveis contendo dois átomos de halogênio (Br, Cl) foram tratados com morfolina sob condições de micro-ondas para gerar os produtos de deslocamento nucleofílico após purificação. Esquema 8a

[00216] Derivados de 3,6-dibromopiridazina e 2,5-dibromopirazina comercialmente disponíveis contendo dois átomos de bromo foram tratados com morfolina, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano, ou 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano sob condições de micro-ondas para gerar os produtos de deslocamento nucleofílico após purificação. Esquema 8b

[00217] Derivados de 2,7-dicloroquinolina, 2-bromo-6-cloro-1,7- naftiridina, 2-bromo-6-cloro-1,8-naftiridina e 2,6-dicloroquinolina co- mercialmente disponíveis contendo dois átomos de halogênio (Br, Cl) foram tratados com morfolina sob condições de micro-ondas para ge- rar os produtos de deslocamento nucleofílico após purificação. Esquema sintético geral para a preparação de compostos desta inven- ção: Esquema 9

[00218] Os blocos de construção tricíclicos com B = NCH3 ou B = O foram acoplados com derivados de benzo[d]tiazol ou benzo[d]oxazol substituídos por amino, ou derivados de piridina substituídos através de química de paládio com um catalisador de paládio adequado aduto de (cloro-(2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropóxi-1,1’-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II)-metil-t-butil éter; Pd(RuPhos) G1), ligante (2- diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila; RuPhos) e base (lítio bis(trimetilsilil)amida; LiHMDS) em um solvente adequado (tetra- hidrofurano; THF) para gerar os compostos desejados de Fórmula (I) após purificação.

Esquema 10

[00219] Os blocos de construção tricíclicos contendo um grupo N- tosil na porção indol/azaindol foram acoplados com devidados de ben- zo[d]tiazol, benzo[d]oxazol, tiazolo[5,4-b]piridina (G = Py), tiazolo[4,5- b]piridina (G = Py) substituídos por amino, tiazolo[5,4-d]pirimidina (G = pirimidina), ou derivados de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina substituídos por amino, ou derivados de piridina (L = Py), pirazina (L = pirazina), piridazina (L = piridazina), pirimidina (L = pirimidina) substituídos por amino, ou derivados de isoquinolina, naftiridina, quinazolina substituí- dos por amino através de química de paládio com um catalisador de paládio adequado (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); Pd2(dba)3), ligante (2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila; RuPhos) e ba- se (terc.-butóxido de sódio; NaOtBu) em um solvente adequado (1,4- dioxano) para gerar os compostos desejados de Fórmula (I) após puri- ficação.

Alternativamente, blocos de construção tricíclicos contendo um grupo N-tosil na porção indol/azaindol foram acoplados com devi- dados de benzo[d]tiazol, benzo[d]oxazol, tiazolo[5,4-b]piridina (G = Py), tiazolo[4,5-b]piridina (G = Py) substituídos por amino, tiazolo[5,4- d]pirimidina (G = pirimidina), ou derivados de [1,2,4]triazolo[1,5-

a]piridina substituídos por amino, ou derivados de piridina (L = Py), pi- razina (L = pirazina), piridazina (L = piridazina), pirimidina (L = pirimidi- na) substituídos por amino, ou derivados de isoquinolina, naftiridina, quinazolina substituídos por amino através de química de paládio com um catalisador de paládio adequado (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); Pd2(dba)3), ligante (2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila; RuPhos) e uma base mais fraca (carbonato de césio; Cs2CO3) em um solvente adequado (1,4-dioxano) para gerar os compostos protegidos por N-tosil após purificação. O grupo de proteção por tosil é, em seguida, removido usando uma base adequada (carbonato de césio; Cs2CO3) em um solvente adequado (2- metil THF, metanol) em temperatura elevada (refluxo) para gerar os compostos desejados de Fórmula (I) após purificação. Esquema 11

[00220] Os blocos de construção tricíclicos contendo um grupo N- tosil na porção indol foram acoplados com benzo[d]tiazol di- halogenado e benzo[d]oxazol di-halogenado com uma base adequada (carbonato de potássio; K2CO3) em um solvente adequado (DMF) para gerar os produtos de deslocamento nucleofílico. O produto foi, em se- guida, acoplado através de química de paládio com um catalisador de paládio adequado (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); Pd2(dba)3), ligante (2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila; RuPhos) e ba- se (terc.-butóxido de sódio; NaOtBu) em um solvente adequado (1,4- dioxano) para gerar os compostos desejados de Fórmula (I) após puri- ficação. Esquema sintético geral para a preparação de compostos rotulados por trítio desta invenção: Esquema 12

[00221] O catalisador foi adicionado a um vaso de reação de trítio, seguido por uma solução de um composto da presente invenção em diclorometano. O vaso foi ligado à linha de trítio e pressurizado para o gás de trítio a -200ºC. A solução foi agitada por 8 horas à temperatura ambiente, resfriada para -200°C e gás em excesso removido. O frasco de reação foi enxaguado com metanol e a fase orgânica combinada foi evaporada sob vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC, a fase móvel foi evaporada sob vácuo e o produto foi redissolvido em etanol absoluto. A atividade específica foi determinada por espectrometria de massa.

[00222] A desagregação de Tau K18 e Tau de comprimento total (fl) pode ser medida usando qualquer ensaio adequado conhecido na téc- nica. Um ensaio in vitro padrão para medir a capacidade de desagre- gação é descrito.

EXEMPLOS

[00223] Todos os reagentes e solventes foram obtidos de fontes comerciais e usados sem purificação adicional. Espectros de 1H RMN foram registrados em Espectrômetros Bruker AV de 300 e 400 MHz em solventes deuterados. Deslocamentos químicos (δ) são reportados em partes por milhão e constantes de acoplamento (valores J) em hertz. Multiplicidades de rotação são indicados pelos seguintes símbo-

los: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), bs (singleto amplo). Espectros de massa foram obtidos em um espectrô- metro Agilent 1290 Infinity II com um 6130 Chemstation e um espec- trômetro Agilent 1200 Infinity II com um 6130 Chemstation. Dados de GC−MS foram coletados usando um cromatógrafo de gás Agilent 7890B e espectrômetro de massa 5977B. Espectros infravermelhos foram obtidos em um espectrômetro PerkinElmer. Cromatografia foi realizada usando sílica-gel (Fluka: Sílica-gel 60, 0,063-0,2 mm) e sol- ventes adequados conforme indicado em exemplos específicos. Purifi- cação rápida foi conduzida com um Biotage Isolera com cartuchos HP- Sil ou KP-NH SNAP (Biotage) e o gradiente de solvente indicado nos exemplos específicos. Cromatografia de camada fina (TLC) foi realiza- da em placas de sílica-gel com detecção UV. Exemplo Preparativo 1 Etapa A

[00224] A uma solução de 4-fluorofenil hidrazina (1 g, 7,9 mmoles) e terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (1,2 g, 8,3 mmoles) em 1,4- dioxano (10 mL), foi adicionado H2SO4 conc. (1 mL) em temperatura de banho de gelo. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 110ºC por 3h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente, o precipitado foi filtrado. O sólido foi dissolvido em água basifi-

cada com solução de NaOH e extraído com DCM (diclorometano). A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e o solvente foi remo- vido para dar o composto do título como um sólido amarelo-claro (950 mg, 59%). MS: 191 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,91 (s, 1H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,09-7,09 (m, 1H), 6,80-6,81 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,11 (t, J = 5,56 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 4,96 Hz, 2H). Etapa B

[00225] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (0,95 g, 4,77 mmoles) em THF (tetra-hidrofurano), foi adicionado di- terc-butil dicarbonato (Boc2O) (1,5 g) e a mistura foi agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, conforme evidenciado por TLC, o solvente foi removido e a mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/heptano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título como um líquido gomoso ama- relo pálido (1,1 g, 78%). MS: 291 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,00 (s, 1H), 7,26 (q, J = 4,52 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 6,83-6,83 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,43 (s, 9H). Etapa C

[00226] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (0,41 g, 1,41 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,15 g, 6,25 mmoles), seguido por cloreto de p-toluenossulfonil (TsCl) (0,29 g, 1,45 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 min. A mis- tura foi dissolvida em EtOAc (20 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One em-

pregando um gradiente de EtOAc/heptano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título (0,45 g, 72%). MS: 445 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,03-8,04 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,36-7,38 (m, 3H), 7,15-7,16 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Etapa D

[00227] A uma solução do composto do título da Etapa C acima (0,42 g, 0,915 mmol) em diclorometano foram adicionados 2N de HCl (5 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada durante a noi- te. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e lavada com dietil éter para gerar o compos- to do título como um sólido esbranquiçado (0,2 g, 58%). MS: 345 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,61 (s, 1H), 8,01-8,02 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,45-7,45 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,20- 7,21 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,35 (d, J = 3,60 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). Etapa E

[00228] A uma solução do composto do título da Etapa D acima (5,0 g, 13 mmoles) em diclorometano (50 mL), foi adicionado trietilamina (5 mL) e agitada por 10 min. A mistura de reação foi diluída com dicloro- metano (20 mL), lavada com água (2 X 30 mL) e uma solução satura- da de NaCl (30 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sul- fato de sódio e concentrada sob vácuo para gerar o composto do título como base livre (rendimento quantitativo). Exemplo Preparativo 2

Etapa A

[00229] A uma solução do composto do título do Exemplo Prepara- tivo 1, Etapa B (0,41 g, 1,41 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado hi- dreto de sódio (0,067 g, 2,82 mmoles), a suspensão foi agitada à tem- peratura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada novamente para 0ºC e iodeto de metil (0,24 g, 1,45 mmol) foi adiciona- do. A mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc (15 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica- gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregan- do um gradiente de EtOAc/hexano (20/80 => 80/20) para gerar o com- posto do título (0,3 g, 70%). MS: 304 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,38-7,39 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 2,40, 10,00 Hz, 1H), 6,90-6,91 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). Etapa B

[00230] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (0,3 mg, 0,986 mmol) em diclorometano, foram adicionados 2N de HCl (5 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e lavada com dietil éter para gerar o composto do título como um sólido esbran- quiçado (0,12 g, 60%). MS: 205,08 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,45 (br, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 2,50 (s, 9H). Exemplo Preparativo 3

Etapa A

[00231] A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-1-metil-hidrazina (2 g, 14,0 mmoles) e terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (2,84 g, 14,0 mmoles) em 1,4-dioxano (10mL), foi adicionado H2SO4 conc. (1 mL) em temperatura de banho de gelo. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 110ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O filtrado foi des- cartado. O sólido foi dissolvido em água (10 mL), o pH foi ajustado pa- ra 14 com solução de NaOH, e a mistura foi extraída com diclorometa- no (150 mL). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido para gerar o composto do título como base livre (1,3 g, 46%). MS: 205,08 (M+H)+. Exemplo Preparativo 4 Etapa A

[00232] A uma solução de (4-metoxifenil)hidrazina (1 g, 5,6 mmo- les) e terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (1,13 g, 5,6 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL), foi adicionado H2SO4 conc. (1 mL) em temperatu-

ra de banho de gelo. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 110ºC por 3 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente, o precipitado foi filtrado. O sólido foi dissolvido em água basifi- cada com solução de NaOH e extraído com diclorometano. A fase or- gânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi re- movido para dar o composto do título como um líquido gomoso ama- relo pálido (0,60 g, 53%). O produto bruto no estado foi levado para etapa seguinte. MS: 203 (M+H)+. Etapa B

[00233] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (0,60 mg, 2,9 mmoles) em THF, foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (0,65 g, 2,9 mmoles) e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica- gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregan- do um gradiente de EtOAc/hexano (80/20) para gerar o composto do título como um sólido amarelo-claro (0,55 g, 62%). MS: 303 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,71 (bs, 1H), 7,17 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,65-6,66 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa C

[00234] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (0,55 g, 1,8 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,087 g, 3,6 mmoles), seguido por cloreto de p-toluenossulfonil (0,342 g, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 45 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi dissolvida em EtOAc (200 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O pro- duto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um siste- ma de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de

EtOAc/hexano (20/80) para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,45 g,45%). MS: 457 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,92 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,91-6,92 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,05 (bs, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Etapa D

[00235] A uma solução do composto do título da Etapa C acima (0,450 g, 0,986 mmol) em diclorometano, foram adicionados 2N de HCl (5 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e lavada com dietil éter para gerar o compos- to como um sólido esbranquiçado (0,23 g, 65%). MS: 357 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,67 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,93-6,94 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48-3,49 (m, 2H), 3,34-3,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). Exemplo Preparativo 5 Etapa A

[00236] A uma solução do composto do título do Exemplo Prepara- tivo 4 Etapa B (0,55 g, 1,8 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado hidre- to de sódio (0,087 g, 3,6 mmoles) a 0ºC. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi resfria- da novamente para 0ºC e iodeto de metil (0,255 g, 1,8 mmol) foi adici- onado. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos. Após a conclu-

são da reação, a mistura de reação foi dissolvida em EtOAc (20 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usan- do um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/hexano (80/20) para gerar o composto do título como um sólido marrom-claro (0,40 g, 45%). MS: 317 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,29 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70-3,72 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,78-2,79 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa B

[00237] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (0,4 g, 1,26 mmol) em diclorometano, foram adicionados 2N de HCl (5mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remo- ver o solvente e lavada com dietil éter para gerar o composto do título como um sólido branco (0,2 g, 73%). MS: 217 (M+H)+. Exemplo Preparativo 6 Etapa A

[00238] Uma mistura de 2-cloro-5-fluoropiridina (10 g, 76,34 mmo- les) e N-metil-hidrazina (6 mL) foi irradiada a 180ºC por 1 h em um for-

no de micro-ondas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada e a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraí- da com diclorometano (2 x 50 mL). A fase orgânica foi separada e se- ca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido para dar o composto do título como um sólido marrom-claro (10 g, bruto). O produto bruto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 143 (M+H)+. Etapa B

[00239] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (10 g, 70,84 mmoles) em metanol (100 mL), foi adicionado terc-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (16,9 g, 85 mmoles) e agitada durante a noite. O solvente foi removido, a mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de metanol/DCM (1/99) para gerar o composto do título como um óleo gomoso marrom (5 g, 22%). MS: 323 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,82-7,84 (m, 1H), 7,13-7,14 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 2H), 2,76-2,78 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Etapa C

[00240] Uma mistura do composto do título da Etapa B acima (5 g, 15,50 mmoles) e dietileno glicol (5 mL) foi irradiada a 180ºC por 1 h em um forno de micro-ondas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada e a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido, a mistura bruta foi pu- rificada por HPLC preparativa (Coluna: Phenomenex Gemini C18 (150*4,6)mm, 3,0μm. Fase Móvel A: 10mM de acetato de amônio em água Milli-Q. Fase Móvel B: Acetonitrila. Taxa de fluxo:1,0 mL\min), para gerar o composto do título como um sólido marrom (0,9 g, 29%).

MS: 206 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87-7,89 (m, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 2H), 2,76-2,78 (m, 2H). Exemplo Preparativo 7 Etapa A

[00241] A uma solução de 3-(fluorofenil) hidrazina (1 g, 6,1 mmoles) e terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (1,2 g, 6,1 mmoles) em 1,4- dioxano (10 mL), foi adicionado H2SO4 conc. (1 mL) a 0ºC. Em segui- da, a mistura de reação foi aquecida para 25ºC e aquecida a 110ºC por 3 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado. O sólido foi dissolvido em água, basificado com solução de NaOH e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido para gerar a mistura de regioisômeros como um sólido amarelo-claro (0,65 g, 56%). MS: 191,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,87 (bs, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H), 3,83 (bs, 2H), 2,99-3,02 (m, 2H), 2,65-2,66 (m, 2H). Etapa B

[00242] A uma solução de a mistura de regioisômeros (0,65 g, 3,15 mmoles) em THF, foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (0,757 g, 3,47 mmoles) e a mistura foi agitada por 12 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. Foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (60-120 mesh) usando hexano: EtOAc (70:30) para gerar a mistura dos regioisômeros terc-butil 7-fluoro-1,3,4,5-tetra- hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato e terc-butil 9-fluoro-1,3,4,5- tetra-hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato como um sólido amarelo (0,750 g, 61%) em uma razão de ~70:30, respectivamente. MS: 291,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,01 (bs, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 2,74-2,76 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa C

[00243] A mistura de regioisômeros (0,750 mg, 70:30) foi separada por uma coluna quiral SFC (Chiracel OJ-H; Coluna: X-bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm, Fase Móvel A: 0,1% de TFA em água, Fase Móvel B: 0,1% de TFA acetonitrila) para gerar o composto do título de segunda eluição terc-butil 7-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2- carboxilato como um sólido amarelo-claro com 100% de pureza quiral (0,4 mg, 53%). O composto do título de primeira eluição terc-butil 9- fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato foi isolado como um sólido amarelo-claro com 100% de pureza quiral (0,25 g, 33%). Composto do título de segunda eluição: MS: 291,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,01 (bs, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). RT=2,08 min.

Composto do título de primeira eluição: MS: 291,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,22 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,96-6,97 (m, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,69-3,70 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). RT=1,74 min. Etapa D

[00244] A uma solução do composto do título de segunda eluição da Etapa C acima (0,4 g, 1,37 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,099 mg, 4,137 mmoles), seguido por cloreto de p- toluenossulfonil (0,288 g, 1,51 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura foi dissolvida em EtOAc (20 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purifi- cado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/heptano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título (0,3 g, 49%). MS: 445 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,92-7,94 (m, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 4H), 7,00-7,04 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 3,76 (bs, 2H), 3,12 (bs, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). Etapa E

[00245] A uma solução do composto do título da Etapa D acima (0,3 g, 0,676 mmol) em diclorometano, foram adicionados 2N de HCl (5 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e lavada com dietil éter para gerar o composto do título co- mo um sólido esbranquiçado (0,2 g 78%). MS: 345 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,50 (bs, 2H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,78 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,16 Hz, 2H),

7,18-7,23 (m, 1H), 4,27 (bs, 2H), 3,56 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo Preparativo 8 Etapa A

[00246] A uma solução de (2-cloro-3-fluorofenil)hidrazina (10 g, 62,5 mmoles) e terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (12 g, 62,5 mmoles) em 1,4-dioxano (100 mL), foi adicionado H2SO4 conc. (10 mL) a 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida para 25ºC e aquecida a 110ºC por 3 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente e o precipitado foi filtrado. O sólido foi dissolvido em água, basi- ficado com solução de NaOH e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido para dar o composto do título como um sólido amarelo-claro (10 g, 72%). MS: 225 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,23 (bs, 1H), 7,27-7,28 (m, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,98-3,00 (m, 2H), 2,68 (d, J = 4,72 Hz, 2H). Etapa B

[00247] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (10 g, 44,5 mmoles) em THF (100 mL), foi adicionado di-terc-butil dicarbo- nato (10,5 g, 46,5 mmoles) e a mistura foi agitada por 12 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. Ele foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (60-120 mesh) para gerar o com- posto do título como um sólido amarelo (12 g, 85%). MS: 325,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,43 (s, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,68-3,69 (m, 2H), 2,76-2,78 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Etapa C

[00248] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (5 g, 15,3 mmoles) em seco metanol (50 mL), foi adicionado trietilamina (6,74 mL, 46,18 mmoles) e 10% Pd/C (0,2 mg, 20% em peso). Hidro- genação foi conduzida sob pressão de 10 bar por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e concentrada sob vácuo para gerar o composto do título (4 g, 90%). MS: 291,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,01 (bs, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa D

[00249] A uma solução do composto do título da Etapa C acima (4 g, 13,7 mmoles) em THF (40 mL), foi adicionado hidreto de sódio (9,9 g, 41,23 mmoles), seguido por cloreto de p-toluenossulfonil (2,88 g, 15,1 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura foi dissolvida em EtOAc (200 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica- gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregan- do um gradiente de EtOAc/heptano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título (5 g, 82%). MS: 445 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,92-7,94 (m, 1H), 7,68-7,70 (m,

1H), 7,25-7,29 (m, 4H), 7,00-7,04 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 3,76 (bs, 2H), 3,12 (bs, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). Etapa E

[00250] A uma solução do composto do título da Etapa D acima (3 g, 6,76 mmoles) em diclorometano (30 mL), foram adicionados 2N de HCl (15 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e lavada com dietil éter para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (2 g, 78%). MS: 345 (M+H)+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,50 (bs, 2H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,78 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 4,27 (bs, 2H), 3,56 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo Preparativo 9 Etapa A

[00251] A uma solução do composto do título do Exemplo Prepara- tivo 8 da Etapa C (0,4 mg, 1,37 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,099 g, 4,137 mmoles), seguido por iodeto de metil (0,102 mL, 1,64 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h. A mis- tura foi dissolvida em EtOAc (20 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One em- pregando um gradiente de EtOAc/heptano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título (0,3 mg, 73%). MS: 305,37 (M+H)+.

Etapa B

[00252] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (0,3 mg, 0,986 mmol) em diclorometano, foram adicionados 2N de HCl (5 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e lavada com dietil éter para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,18 g 75%). MS: 205 (M+H)+. Exemplo Preparativo 10 Etapa A

[00253] A uma solução do primeiro composto do título de eluição do Exemplo Preparativo 7 de Etapa C (0,2 mg, 0,67 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,048 g, 2,137 mmoles), seguido por cloreto de p-toluenossulfonil (0,144 g, 0,76 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura foi dissolvida em EtOAc (20 mL) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O pro- duto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um siste- ma de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/heptano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título (0,155 g, 50%). MS: 445 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,80-7,82 (m, 3H), 7,31-7,32 (m, 3H), 7,07-7,09 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,09 (bs, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Etapa B

[00254] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (0,15 g, 0,337 mmol) em diclorometano, foram adicionados 2N de HCl

(5 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remo- ver o solvente e lavada com dietil éter para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,1 g, 71%). MS: 345 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,49 (bs, 2H), 7,85-7,87 (m, 3H), 7,35-7,36 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,48 (bs, 2H), 3,17 (bs, 2H), 2,35 (s, 3H). Exemplo Preparativo 11 Etapa A

[00255] A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (5g, 22,51 mmoles) em dicloroetano (250 mL), foi adici- onado N-hidroxiftalimida (7,34 g, 45,03 mmoles), cloreto de cobre(I) (2,22 g, 22,51 mmoles), piridina (2,75 mL, 33,75 mmoles), peneiras moleculares (5 g), e a mistura de reação foi aquecida para 70ºC por 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com etil acetato. A camada de etil aceta- to foi concentrada e o produto bruto foi purificado em uma sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de hexano/EtOAc (90/10 => 80/20) para gerar o compos- to do título como um sólido branco (1,4 g, 24%). MS: 258,22 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,92-7,93 (m, 4H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 2H). Etapa B

[00256] A uma solução do composto do título da Etapa A acima

(1,4g, 5,44 mmoles) em clorofórmiometanol (9:1, 100 mL), foi adicio- nado hidrato de hidrazina (0,81 g, 16,32 mmoles) e a mistura de rea- ção foi deixada agitar a 25ºC por 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com diclorometano. A camada de diclorometano foi concentrada e o produto bruto foi adicionado a éter (5 mL) e 2N de HCl em éter (2 mL) a 0ºC, em seguida, a mistura de reação foi deixada agitar a 25ºC por 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada, seca sob vácuo para obter um sólido esbranquiçado (0,44 g, 50%). MS: 128,12 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,03-8,04 (m, 2H), 7,76-7,76 (m, 2H). Etapa C

[00257] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (0,44 g, 2,7 mmoles) e 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,44 g, 3,07 mmoles) em 1,4-dioxano (5 mL), foi adicionado H2SO4 conc. (0,5 mL) a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida para 25ºC e, em seguida, ainda aquecida a 150ºC por 1 h sob condições de micro-ondas. A mistura de reação foi resfriada para 25ºC e o precipitado foi filtrado. O sólido foi dissolvido em água, basificado com solução de NaOH e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e o solvente foi concentrado, o produto bruto foi levado no estado para a etapa seguinte (0,270 g, 52%). MS: 192,21 (M+H)+. Exemplo Preparativo 12

Etapa A

[00258] A uma solução de cloridrato de 4-(fluorofenil) hidrazina (10 g, 0,061 mol) e terc-butil 3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato(13,9 g, 0,61mol) em 1,4-dioxano (100 mL), foi adicionado H2SO4 conc. (10 mL) a 0ºC e, em seguida, a mistura foi aquecida para 100ºC por 12 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido por alto vácuo para obter o material bruto. O material bruto foi basificado usan- do 30% de solução de hidróxido de sódio e o sólido foi precipitado. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (100 mL) e dietil éter (100 mL), em seguida, o sólido foi seco sob vácuo em linha por 16 h para gerar o composto do título como um sólido marrom-claro (11 g, 83%). MS: 216,10 (M+H)+. Etapa B

[00259] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (11 g, 0,051 mol) em THF (50 mL), foram adicionados trietilamina (11 mL, 0,076 mol) e di-terc-butil dicarbonato (11,13 g, 0,051 mol) a 0ºC e, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão da reação, conforme evidenciado por TLC, o solvente foi removido e a mistura de reação bruta foi purificada por uma coluna de sílica-gel usando 40% a 50% de etil acetato em éter de petróleo para gerar o composto do título como um sólido amarelo-claro (7,4 g, 46%).

MS: 316,15 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,94 (bs, 1H), 7,23-7,24 (m, 2H), 6,80-6,81 (m, 1H), 5,09-5,11 (m, 1H), 4,46 (bs, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 1,59-1,60 (m, 1H), 1,41-1,44 (m, 2H), 1,20-1,27 (m, 9H). Etapa C

[00260] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (3 g, 0,009 mol) em THF (30 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 0,57 g, 0,014 mol) em porções a 0ºC. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 30 minutos, e, em seguida, a mistura de reação foi no- vamente resfriada para 0ºC. A essa mistura, cloreto de p- toluenossulfonil (2,16 g, 0,11 mol) dissolvido em THF (20 mL) foi adici- onado em gotas a 0ºC. Após a adição ser concluída, a mistura de rea- ção foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 h. Após conclusão da reação, conforme evidenciado por TLC, a mistura de reação foi res- friada para 0ºC e resfriada bruscamente com água gelada, seguido por extração usando etil acetato (100 mL). A camada de etil acetato foi la- vada com água (30 mL) e solução de salmoura (30 mL). A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar o produ- to bruto que foi purificado por uma coluna de sílica-gel usando 15% a 25% de etil acetato em éter de petróleo para gerar o composto do títu- lo como um sólido esbranquiçado (2,9 g, 65%). MS: 470,16 (M+H)+. Etapa D

[00261] A uma solução do composto do título da Etapa C acima (2,9 g, 0,006 mol) em diclorometano (10 mL) a 0ºC, foram adicionados 4N de HCl (20 mL) em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão da reação, a mis- tura de reação foi evaporada para remover o solvente e lavada com dietil éter (10 mL) para gerar o composto do título como um sólido es- branquiçado (2,4 g, 98%). MS: 370,15 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,07-8,08 (m, 1H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 3H), 7,10-7,11 (m, 1H), 5,13 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 3,64-3,65 (m, 4H), 3,30-3,30 (m, 1H), 2,22- 2,24 (m, 7H), 1,92 (bs, 1H). Exemplo Preparativo 13 Etapa A

[00262] A uma solução de 2,6-diclorobenzo[d]tiazol (5 g, 24,5 mmo- les) em diclorometano seco (50 mL), foi adicionado morfolina (3,19 g, 36,6 mmoles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistura de reação fria, foi adicionado trietilamina (3,71 g, 36,7 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 4h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (5 g, 96%). MS: 213,4 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,80 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,53(d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,13-7,14 (m, 1H), 3,74-3,75 (m, 4H), 3,56-3,57 (m, 4H). Exemplo Preparativo 14

Etapa A

[00263] A uma solução de 2,5-diclorobenzo[d]tiazol (5 g, 24,5 mmo- les) em diclorometano seco (50 mL), foi adicionado morfolina (3,19 g, 36,6 mmoles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistura de reação fria, foi adicionado trietilamina (3,71 g, 36,7 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (4,5 g, 86%). MS: 255,4 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,82 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,11-7,11 (m, 1H), 3,72-3,73 (m, 4H), 3,55-3,56 (m, 4H). Exemplo Preparativo 15 Etapa A

[00264] A uma solução de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol (5 g, 26,8 mmoles) em diclorometano seco (50 mL), foi adicionado morfolina (3,50 g, 40,3 mmoles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistu- ra de reação fria, foi adicionado trietilamina (4,0 g, 39,6 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 4h.

Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com dichlrometano. A camada orgânica foi se- parada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (5 g, 78%). MS: 239,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,59 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,80, 11,20 Hz, 1H), 3,71-3,74 (m, 4H), 3,57-3,60 (m, 4H). Exemplo Preparativo 16 Etapa A

[00265] A uma solução de 2,5-diclorobenzo[d]oxazol (5 g, 26,8 mmoles) em diclorometano seco (50 mL), foi adicionado morfolina (3,50 g, 40,3 mmoles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistu- ra de reação fria, foi adicionado trietilamina (4,0 g, 39,6 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 4h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi se- parada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (5,2 g, 81%). MS: 239,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,44 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,00, 8,40 Hz, 1H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,59-3,61 (m, 4H). Exemplo Preparativo 17

Etapa A

[00266] A uma solução de 2,6-diclorobenzo[d]tiazol (5 g, 24,5 mmo- les) em diclorometano seco (50 mL), foram adicionados 2M de dimeti- lamina em THF (18,37 mL, 36,65 moles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistura de reação fria, foi adicionado trietilamina (6,8 mL, 49 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatura am- biente por 4h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (4,8 g, 94%). MS: 213,4 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,88 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,25-7,26 (m, 1H), 3,14 (s, 6H). Exemplo Preparativo 18 Etapa A

[00267] A uma solução de 2,5-diclorobenzo[d]tiazol (5 g, 24,5 mmo- les) em diclorometano seco (50 mL), foram adicionados 2M de dimeti- lamina em THF (18,37 mL, 36,65 moles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistura de reação fria, foi adicionado trietilamina (6,8 mL, 49 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatura am-

biente por 4h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (4,5 g, 88%). MS: 213,4 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,77 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,05-7,05 (m, 1H), 3,14 (s, 6H). Exemplo Preparativo 19 Etapa A

[00268] A uma solução de 6-bromo-2-clorobenzo[d]tiazol (0,45 g, 1,81 mmol) em etanol (12 mL), foram adicionados 2M de solução de dimetil amina (3 mL) e a mistura foi aquecida por 60 minutos usando um forno de micro-ondas Biotage a 100°C. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente. O solvente foi removido, o produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um gradiente de etil acetato e heptano (40/60 => 60/40) para dar o composto do títu- lo como um sólido (0,441 g, 95%). 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 – 7,35 (m, 2H), 3,20 (s, 6H). Exemplo Preparativo 20 Etapa A

[00269] A uma solução de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol (5 g, 26,6 mmoles) em diclorometano seco (50 mL), foram adicionados 2M de dimetilamina em THF (26,6 mL, 53,2 mmoles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistura de reação fria, foi adicionado trietilamina (5,6 mL, 39,9 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatu- ra ambiente por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com diclorometano. A ca- mada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (5 g, 96%). MS: 197,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,56 (s, 1H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,16-7,16 (m, 1H), 3,13 (s, 6H). Exemplo Preparativo 21 Etapa A

[00270] A uma solução de 2,5-diclorobenzo[d]oxazol (5 g, 26,6 mmoles) em diclorometano seco (50 mL), foram adicionados 2M de dimetilamina em THF (26,6 mL, 53,2 mmoles), e a mistura foi resfriada para 0ºC. A essa mistura de reação fria, foi adicionado trietilamina (5,6 mL, 39,9 mmoles) em gotas e a mistura foi deixada agitar à temperatu- ra ambiente por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com H2O (2 x 20 mL) e extraída com diclorometano. A ca- mada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco que foi triturado com dietil éter para gerar o composto do título (4,9 g, 94%). MS: 197,2 (M+H)+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,40 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,99-6,99 (m, 1H), 3,13 (s, 6H). Exemplo Preparativo 22 Etapa A

[00271] A uma solução de 6-bromo-2-clorobenzo[d]tiazol (0,8 g, 3,2 mmoles) em etanol (12 mL), foi adicionada solução de isopropilamina (1mL) e a mistura foi aquecida por 45 minutos usando um forno de mi- cro-ondas Biotage a 100°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. O solvente foi removido, o produto bruto foi cristalizado a partir de mistura de EtOAc e n-heptano para gerar o composto do título como um sólido (0,663 g, 75,8%). 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,69 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 5,51 – 5,26 (m, 1H), 3,92 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo Preparativo 23 Etapa A

[00272] A uma solução de 6-bromo-2-clorobenzo[d]tiazol (1 g, 4,0 mmoles) em etanol (6 mL), foi adicionada solução de isopropilamina (1,5 mL) e a mistura foi aquecida por 90 minutos usando um forno de micro-ondas Biotage a 100°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. O solvente foi removido, o produto bruto foi dis- solvido em diclorometano (150 mL) e lavado com 1M de solução de

NaOH, água e salmoura e seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um gradiente de EtOAc e heptano (20/80 => 50/50) para gerar o composto do título como um sólido (0,35 g, 36%). 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,72 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,13 (s, 3H). Exemplo Preparativo 24 Etapa A

[00273] A uma solução de 5-bromo-2-clorobenzo[d]tiazol (0,9 g, 3,62 mmoles) em etanol (12 mL), foram adicionados 4M de solução de metilamina (1 mL) e a mistura foi aquecida por 90 minutos usando um forno de micro-ondas Biotage a 100°C. A mistura de reação foi resfria- da para temperatura ambiente. O solvente foi removido, o produto bru- to foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um gradiente de EtOAc e heptano (20/80 => 50/50) para gerar o composto do título como um sólido (0,57 g, 65%). 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,13 (s, 3H). Exemplo Preparativo 25 Etapa A

[00274] A uma solução de 5-bromo-2-clorobenzo[d]tiazol (0,87 g, 3,5 mmoles) em etanol (12 mL), foi adicionada solução de isopropila- mina (1,5 mL) e a mistura foi aquecida por 60 minutos usando um for- no de micro-ondas Biotage a 100°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. O solvente foi removido, o produto bruto foi dissolvido em diclorometano (150 mL) e lavado com 1M de solução de NaOH, água e salmoura e seco sobre Na2SO4. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purifi- cado em uma coluna de sílica-gel usando um gradiente de EtOAc e heptano (20/80 => 50/50) para gerar o composto do título como um sólido (0,75 g, 79%). 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,04 – 3,79 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo Preparativo 26 Etapa A

[00275] Uma solução de 5-bromo-3-iodopiridin-2-amina (5 g, 16,72 mmoles) e benzoil isotiocianato (3,29 g, 20,07 mmoles) em acetona (10 mL) foi agitada a 60°C por 12 horas, a reação foi monitorada por TLC. O solvente foi evaporado e o sólido foi filtrado, lavado com n- hexano (200 mL) e seco para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (4 g, 52%).

MS: 461,5 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,35 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,64- 8,65 (m, 2H), 7,99-7,99 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,40 Hz, 2H). Etapa B

[00276] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (4 g, 12,1 mmoles) em 1,4-dioxano (60 mL), foi adicionado carbonato de potássio (2,5 g, 18,15 mmoles), L-prolina (0,28 g, 2,43 mmoles) e iode- to de cobre(I) (0,462 g, 2,43 mmoles). Em seguida, a mistura de rea- ção foi agitada a 80°C por 16 horas, a reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi vertida em 1,0 L de água e 1,0 L de solução saturada aquosa de NH4Cl. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com solução saturada aquosa de NH4Cl (2 x 300 mL) e água (2 x 300 mL) e seco para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (2,5 g, bruto). MS: 334,51 (M+H)+. Etapa C

[00277] Uma suspensão do composto do título da Etapa B acima (2 g, 5,98 mmoles) em 70% de H2SO4 (6 g, 3,0 vol) foi aquecida a 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi- ente e a mistura de reação foi lentamente vertida em 100 mL de água fria (0°C). Em seguida, a mistura de reação foi ajustada para pH bási- co por adição de 50% de NaOH aquoso. Em seguida, o composto foi extraído com EtOAc (6 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre com Na2SO4 e filtradaa, em seguida, a solução foi concentrada para gerar o composto do título como um sólido amarelo- claro (0,3 g, 23%). MS: 230,4 (M)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,27-8,31 (m, 2H), 8,11 (s, 2H). Etapa D

[00278] A uma suspensão do composto do título da Etapa C acima

(0,3 mg, 1,3 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0°C, foi adicionado terc- butil nitrito (0,2 mL, 1,95 mmol) por um período de 10 min com uma seringa. Em seguida, cloreto de cobre (II) (0,2 g, 1,56 mmol) foi adicio- nado em porções. Após 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi dei- xada aquecer para temperatura ambiente por 1 hora e aquecida para os 65°C, em seguida, agitada por 4 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após conclusão da reação, o solvente foi evapo- rado e o produto foi diluído com água (20 mL) e 5% de MeOH/DCM (3 x 20 mL). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (10 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (60-120), eluído com 1% de meta- nol/diclorometano para gerar o composto do título (0,15 g, 46%) como um sólido esbranquiçado. MS: 250,9 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,91 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,60 Hz, 1H). Etapa E

[00279] A uma solução do composto do título da Etapa D acima (0,18 g, 0,72 mmol) em diclorometano seco (5 mL), foi adicionado trie- tilamina (0,3 mL, 2,16 mmoles) e morfolina (0,074 g, 0,86 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (60-120), eluído com éter/etil acetato de petróleo para gerar o composto do título (0,18 g, 83%) co- mo um sólido amarelado. MS: 300,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,49 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 3,72-3,74 (m, 4H), 3,61-3,62 (m, 4H). Exemplo Preparativo 27

Etapa A

[00280] Uma solução de 2-bromo-6-cloropiridin-3-amina (5 g, 24,1 mmoles) e tiocianato de potássio (7 g, 72,3 mmoles) em etanol (50 mL) e ácido clorídrico concentrado (37%, 100 mL) foi agitada a 100ºC por 40-45 h. A conclusão da reação foi confirmada por TLC (PE/EA = 7,5/2,5). A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada para prover um sólido marrom, que foi dividida em diclo- rometano (150 mL) e 1 N de NaOH aquoso (50 mL). O sólido foi filtra- do e seco para gerar o composto do título (3,5 g, 79% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. MS: 186,1 (M+H)+. Etapa B

[00281] A uma suspensão do composto do título da Etapa A acima (1,5 g, 8,08 mmoles) em acetonitrila (25 mL) a 0°C, foi adicionado terc- butil nitrito (1,4 mL, 12,12 mmoles) por um período de 10 min com uma seringa. Em seguida, brometo de cobre (II) (2,16 g, 9,69 mmoles) foi adicionado em porções. Após 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 2 horas. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC. Após conclusão da reação, o solvente foi evaporado e a mistura foi diluída com água (20 mL) e 5% de MeOH/DCM (3 x 20 mL). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (60-120), e eluído com 1% de metanol/diclorometano para gerar o composto do título (0,65 g, 32%) como um sólido amarelo-claro. MS: 248,5 (M+H)+. Etapa C

[00282] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (0,65 g, 2,61 mmoles) em diclorometano seco (5 mL), foi adicionado trietilamina (1,1 mL, 7,83 mmoles) e morfolina (0,34 g, 3,91 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (60-120), eluído com éter/etil acetato de petróleo para gerar o composto do título (0,6 g, 90%) como um sólido amarelado. MS: 256,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,83 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 3,72-3,74 (m, 2H), 3,59-3,60 (m, 2H). Exemplo Preparativo 28 Etapa A

[00283] Uma mistura de 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,4 g, 1,44 mmol) e morfolina (4 mL) foi refluxada for 4 horas sob at- mosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada para secagem. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (60-120), eluído com éter/etil acetato de petróleo 10-100 por cento como um eluente gerando o composto do título (0,27 g, 66%) como um sólido branco. MS: 285,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13-7,14 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,45-3,46 (m, 2H). Exemplo Preparativo 29

[00284] 3,6-Dibromopiridazina (0,2 g, 0,841 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (2,5 mL). Em seguida, morfolina (0,110 mL, 1,261 mmol) e trietilamina (0,176 mL, 1,261 mmol) foram adicionadas e a suspensão foi irradiada no micro-ondas a 160°C por 1 h e 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano duas ve- zes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi pu- rificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de n-heptano/etil ace- tato (100/0 -> 0/100) para gerar o composto do título como um sólido branco (0,168 g, 82%). MS: 245,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,35 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 4H), 3,66 - 3,55 (m, 4H). Exemplo Preparativo 30

[00285] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,0404 g, 1,682 mmol) em THF seco (3 mL), morfolina (0,146 mL, 1,682 mmol) foi adi- cionada sob nitrogênio a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 15 minutos, em seguida, 2,5-dibromopirazina (0,400 g, 1,682 mmol) dissolvida em THF seco (3 mL) foi adicionada. A mistura de re- ação foi deixada agitar em condições de refluxo durante a noite. Foi resfriada bruscamente com água e o produto foi extraído com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bru- to foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de n- heptano/etil acetato (100/0 -> 0/100) para gerar o composto do título como um sólido branco (0,245 g, 60%). 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 4H), 3,60 - 3,45 (m, 4H). Exemplo Preparativo 31 Etapa A

[00286] A uma solução quente de 2-cloro-5-nitro-4- tiocianatopirimidina (10 g, 46,2 mmoles) em ácido acético (264 mL, 4617 mmoles) a 120ºC, foi adicionado ferro (15,47 g, 277 mmoles). A mistura foi agitada por 1 hora na mesma temperatura. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e o material insolúvel foi removido por filtração e lavado com ácido acético. O filtrado foi con-

centrado sob pressão reduzida e dissolvido em THF (200 mL) e EtOAc (400 mL) e lavado com uma solução aquosa saturadas de NH4Cl (100 mL), uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL), seca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (6,82 g, 79%). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,42 (s, 1H). Etapa B

[00287] A uma suspensão do composto do título da Etapa A acima (8,2 g, 43 mmoles) em acetonitrila (20 mL) a 0°C, foi adicionado terc- butil nitrito (6,8 g, 65,9 mmoles) sobre 30 minutos. Em seguida, brome- to de cobre (II) (11,78 g, 52,8 mmoles) foi adicionado em porções. Após 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 12 horas. Água (50 mL) e EtOAc (100 mL) foram adicionados e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cartuchos HP-Sil SNAP usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empre- gando EtOAc/n-heptano (20/80) para gerar o composto do título (4,94 g, 45%). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,54 (s, 1H), 8,30 (s, 2H). Etapa C

[00288] O composto do título da Etapa B acima (0,157 g, 0,627 mmol) foi dissolvido em morfolina (3 mL, 0,627 mmol) e agitada à tem- peratura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com diclo- rometano e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sí- lica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empre-

gando um gradiente de n-heptano/etil acetato (100/0 -> 0/100) para gerar o composto do título como um sólido branco (0,048 g, 30%). MS: 258,6 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,71 (s, 1H), 3,74 (dd, J = 6,0, 3,6 Hz, 4H), 3,70 - 3,58 (m, 4H). Exemplo Preparativo 32

[00289] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,077 g, 3,21 mmo- les) em THF seco (5 mL), cloridrato de (1R,5S)-3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano (0,457 g, 3,06 mmoles) foi adicionado sob ni- trogênio a 0ºC. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos, em se- guida, 2,5-dibromopirazina (0,800 g, 3,36 mmoles) dissolvido em THF seco (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada agitar em condições de refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e o produto foi extraído três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bru- to foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de n- heptano/etil acetato (100/0 -> 0/100) para gerar o composto do título como um sólido branco (0,038 mg, 5%). MS: 271,8 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,62 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). Exemplo Preparativo 33

Etapa A

[00290] Acetato de paládio (I) (0,00651 g, 0,029 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (XPhos) (0,0415 g, 0,087 mmol) foram colocados em um frasco de reação e 1,4-dioxano desgaseifica- do (2 mL) foi adicionado. A solução resultante foi desgaseificada bre- vemente. A suspensão foi aquecida a 100°C (em um bloco de aqueci- mento preaquecido) por menos de 1 minuto até a cor da solução pas- sar de laranja para rosa escuro. Em seguida, o frasco foi removido do bloco de aquecimento e o composto do título do Exemplo Preparativo 1 (0,110 g, 0,290 mmol) e o composto do título do Exemplo Preparati- vo 29 (0,078 g, 0,319 mmol) e carbonato de césio (0,331 g, 1,015 mmol) foram adicionados. O frasco de reação foi preenchido com ar- gônio antes de fechá-lo. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 12 h. A mistura de reação foi diluída com etil acetato e água. A cama- da orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com etil ace- tato mais duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de n-heptano/etil acetato (90/10 -> 0/100) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (0,072 g, 49%). MS: 508,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,03 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 7,70

(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz, 2H), 7,17 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 4H), 3,41 - 3,34 (m, 4H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). Exemplos Preparativos 34 a 41f

[00291] Após o procedimento de acoplamento de paládio conforme descrito no Exemplo Preparativo 33, exceto usando os derivados de e bromo/cloro e amino tricíclico indicados na tabela abaixo, os seguintes compostos foram preparados: Tabela 1

1. Rendimento Ex. Derivado de Derivado de Produto 2. 1H-RMN Prepar. amino tricíclico bromo ou cloro

3. MH+ (ESI) 34 1. 68%

3. 645,1

1. 80%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 35 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,01 - 3,96 (m, 2H), 3,76 - 3,53 (m, 8H), 3,15 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).

3. 508,1

1. Rendimento Ex. Derivado de Derivado de Produto 2. 1H-RMN Prepar. amino tricíclico bromo ou cloro

3. MH+ (ESI)

1. 52%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (dd, J 36 = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 4H), 3,30 - 3,28 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).

3. 508,5

1. 62% 37

3. 354,5

1. 22% 38

3. 534,7

1. 45%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 2H), 7,78 - 7,74 (m, 39 2H), 7,58 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,27 (m, 2H), 7,18 (ddd, J = 9,4, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,29 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

3. 508,6

1. Rendimento Ex. Derivado de Derivado de Produto 2. 1H-RMN Prepar. amino tricíclico bromo ou cloro

3. MH+ (ESI)

1. 24%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,53 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 40 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,53 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,22 - 3,11 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).

3. 508,5

1. 39%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (td, J = 41 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H).

3. 508,5

1. 29%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,54 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 3H), 7,65 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 7,36 41a (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,55 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

3. 565,21

1. Rendimento Ex. Derivado de Derivado de Produto 2. 1H-RMN Prepar. amino tricíclico bromo ou cloro

3. MH+ (ESI)

1. 31%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,06 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 41b 3H), 7,39 - 7,27 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,57 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).

3. 558,28

1. 13%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87 - 7,82 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 41c 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,12 - 4,04 (m, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,22 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

3. 558,28

1. 42%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 10,3, 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 41d 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (td, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 4H), 3,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).

3. 520,33

1. Rendimento Ex. Derivado de Derivado de Produto 2. 1H-RMN Prepar. amino tricíclico bromo ou cloro

3. MH+ (ESI)

1. 67%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 10,3, 2,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 41e 2H), 7,18 (td, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 3H), 3,24 - 3,08 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 2H).

3. 519,14

1. 95%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 41f Hz, 2H), 7,18 (td, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 3H), 3,22 - 3,09 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,93 - 1,76 (m, 2H).

3. 519,14

Exemplo Preparativo 42 Etapa A

[00292] Acetato de paládio (II) (0,0045 g, 0,020 mmol) e 4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XANTPHOS) (0,035 g, 0,061 mmol) foram colocados em um frasco de reação e 1,4-dioxano desga- seificado (4 mL) foi adicionado. A solução resultante foi desgaseificada brevemente. A suspensão foi aquecida a 100°C (em um bloco de aquecimento preaquecido) por menos de 1 minuto até a cor da solu- ção passar de laranja para rosa escuro. Em seguida, o frasco foi re- movido do bloco de aquecimento e o composto do título do Exemplo Preparativo 1 Etapa E (70 mg, 0,203 mmol) e o composto do título do Exemplo Preparativo 26 (0,067 g, 0,224 mmol) e carbonato de césio (0,232 g, 0,771 mmol) foram adicionados. O frasco de reação foi pre- enchido com argônio antes de fechá-lo. A mistura de reação foi aque- cida a 100°C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com etil acetato e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extra- ída com etil acetato mais duas vezes. As camadas orgânicas combi- nadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e os solventes foram eva- porados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um diclorometano/etil metanol(100/00 -> 95/05) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (0,052 g, 45%). 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 – 8,03 (m, 1H), 7,64 – 7,59 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J =

8,2 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,84 – 3,78 (m, 4H), 3,69 – 3,63 (m, 4H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,25 (dq, J = 5,7, 3,5, 2,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). Exemplo Preparativo 43 Etapa A

[00293] Acetato de paládio (II) (0,0045 g, 0,020 mmol) e 4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XANTPHOS) (0,035 g, 0,061 mmol) foram colocados em um frasco de reação e 1,4-dioxano desga- seificado (4 mL) foi adicionado. A solução resultante foi desgaseificada brevemente. A suspensão foi aquecida a 100°C (em um bloco de aquecimento preaquecido) por menos de 1 minuto até a cor da solu- ção passar de laranja para rosa escuro. Em seguida, o frasco foi re- movido do bloco de aquecimento e o composto do título do Exemplo Preparativo 1 Etapa E (70 mg, 0,203 mmol) e o composto do título do Exemplo Preparativo 27 (0,067 g, 0,224 mmol) e carbonato de césio (0,232 g, 0,771 mmol) foram adicionados. O frasco de reação foi pre- enchido com argônio antes de fechá-lo. A mistura de reação foi aque- cida a 100°C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com etil acetato e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extra- ída com etil acetato mais duas vezes. As camadas orgânicas combi- nadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e os solventes foram eva- porados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um diclorometano/etil metanol(100/00 -> 95/05) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (0,048 g, 42%). 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,10 (dd, J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 – 7,57 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 – 6,97 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 (q, J = 5,2 Hz, 4H), 3,57 (dd, J = 5,8, 4,0 Hz, 4H), 3,25 (td, J = 5,5, 2,7 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H). Exemplo Preparativo 44 Etapa A

[00294] 3,6-Dibromopiridazina (0,2 g, 0,841 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2,5 mL). Em seguida, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (0,105 g, 0,925 mmol) e trietilamina (0,176 mL, 1,261 mmol) foram adi- cionados e a suspensão foi irradiada no micro-ondas a 160°C por 1 h e 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de n-heptano/etil acetato (100/0 -> 0/100) para gerar o composto do título como um sólido bege (0,152 g, 67%). MS: 271,5 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,60 - 4,43 (m, 2H), 3,83 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,23 (dd, J = 12,4, 2,7 Hz, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H). Exemplo Preparativo 45

Etapa A

[00295] A uma solução de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol (1,2 g, 6,3 mmoles), foi adicionada solução de metilamina 33% em peso em eta- nol absoluto (8 mL) e a mistura foi aquecida por 30 minutos a 100°C usando um forno de micro-ondas Biotage. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente e dissolvida em diclorometano (150 mL). A fase orgânica foi lavada com água, 1 N de solução de NaOH e salmoura e, em seguida, seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido e o composto do título foi obtido (1,08 g, 94%). 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,30 – 7,24 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,14 (s, 3H). Etapa B

[00296] A uma suspensão agitada do composto do título da Etapa A acima (39 mg, 1,643 mmol) em THF seco (1,5 mL) a 0ºC, uma solução de 6-cloro-N-metilbenzo[d]oxazol-2-amina (100 mg, 0,548 mmol) em THF seco (2 mL) foi adicionada lentamente e agitada na mesma tem- peratura por 30 min. Em seguida, uma solução de cloreto de 4- metilbenzeno-1-sulfonil (107 mg, 0,561 mmol) em THF seco (1,5 mL) foi adicionada em gotas a 0ºC, e a mistura de reação foi agitada a 0ºC por 2 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente a 0°C com água gelada (4 mL). Em seguida, o produto foi extraído com etil aceta- to três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pres- são reduzida para gerar o composto do título como um sólido bege (154 mg, 83%). MS: 337,14 (M+H)+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo Preparativo 46 Etapa A

[00297] À suspensão de NaH (0,47 g, 19,55 mmoles) em THF (20 mL), foi adicionado comercialmente disponível terc-butil 1,3,4,5-tetra- hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (2,0 g, 7,35 mmoles) (dissolvi- do em THF) em gotas a 0ºC. A mistura foi, em seguida, agitada à tem- peratura ambiente por 1 h. Após, cloreto de tosil (1,5 g, 7,82 mmoles) (dissolvido em THF) foi adicionado a 0ºC e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após conclusão da reação conforme verificado por TLC, a mistura de reação foi resfriada brus- camente com água gelada seguido por extração usando etil acetato. A camada orgânica foi concentrada para gerar o composto do título (1,8 g, 65%). O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 427,1 (M+H)+. Etapa B

[00298] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (1,8 g, 4,22 mmoles) em DCM (20 mL), foram adicionados 4M de HCl (5 mL) em dioxano. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remo- ver o solvente e o resíduo foi lavado com dietil éter para gerar o com- posto do título como um sólido esbranquiçado (1,0 g, 66%). MS: 361,3 (M+H)+. Exemplo Preparativo 47

Etapa A

[00299] A uma solução de cloridrato de (2-fluorofenil)hidrazina co- mercialmente disponível (2 g, 12,34 mmoles) e terc-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (2,45 g, 12,34 mmoles) em dioxano (20 mL), foi adicionado H2SO4 concentrado (2 mL), 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 100ºC por 4 h. Após conclusão da reação, conforme evidenciado por TLC, a mistura de reação foi resfri- ada para 25ºC e, em seguida, concentrada. A mistura bruta foi basifi- cada por 10% de solução de NaOH e o precipitado foi filtrado. O sólido foi lavado com água e seca sob vácuo para obter o composto do título (1,7 g, 75%). MS: 191,0 (M+H)+. Etapa B

[00300] A uma solução agitada do composto do título da Etapa A acima (1,7g, bruto) em THF (20 mL), foi adicionado TEA (3,76 mL, 26,82 mmoles) e di-terc-butil dicarbonato (2,34 mL, 10,73 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 h. Após conclusão da reação, conforme evidenciado por TLC, o solvente foi removido e a mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/heptano (20/80 => 80/20) para gerar o com-

posto do título como um sólido amarelo-claro (700 mg, 27%). MS: 291,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,38 (bs, 1H), 7,22 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 6,96-6,85 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,70-3,71 (m, 2H), 2,78 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa C

[00301] À suspensão de NaH (144 mg, 3,61 mmoles) em THF (15 mL), foi adicionado o composto do título da Etapa B acima (700 mg, 2,41 mmoles) (dissolvido em THF) em gotas a 0ºC. Em seguida, a mis- tura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após, cloreto de tosil (549 mg, 2,89 mmoles) (dissolvido em THF) foi adicionado a 0ºC e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após conclusão da reação, conforme evidenciado por TLC, a mistura de re- ação foi resfriada bruscamente com água gelada, seguido por extração usando etil acetato. A camada orgânica foi concentrada e a mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sis- tema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/hexano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título (900 mg, 84%). MS: 345,1 (M-Boc). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,79 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,22-7,23 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,70-3,72 (m, 2H), 3,17 (bs, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Etapa D

[00302] A uma solução do composto do título da Etapa C acima (900 mg, 2,02 mmoles) em DCM (10 mL), foram adicionados 4N de HCl (5 mL) em dioxano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e o resíduo foi lavado com dietil éter para gerar o composto do título como um sólido marrom-claro (450 mg, 65%). MS: 345,1 (M+H)+. Exemplo Preparativo 48 Etapa A

[00303] À suspensão de NaH (300 mg, 12,39 mmoles) em THF (15 mL), foi adicionado o composto do título do Exemplo Preparativo 47, Etapa B (1,2 g, 4,13 mmoles) (dissolvido em THF) em gotas a 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após, iodometano (0,5 mL, 8,26 mmoles) foi adicionado a 0ºC e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após conclusão, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada, seguido por extração usando etil acetato. A camada orgânica foi concentrada e a mistura de reação bruta foi purificada em uma co- luna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/hexano (20/80 => 80/20) pa- ra gerar o composto do título (900 mg, 72%). MS: 305,3 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,23 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,71-3,73 (m, 5H), 2,73-2,77 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). Etapa B

[00304] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (900 mg, 2,96 mmoles) em DCM (10 mL), foram adicionados 4M de HCl (5 mL) em dioxano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e o resíduo foi lavado com dietil éter para gerar o composto do título como um sólido marrom-claro (500 mg, 83%). MS: 205,1 (M+H)+. Exemplo Preparativo 49 Etapa A

[00305] A uma solução de 2-bromo-6-cloro-1,8-naftiridina comerci- almente disponível (0,2 g, 0,821 mmol) em acetonitrila seca (5 mL), foi adicionado carbonato de potássio (0,335 mg, 2,46 mmoles) e morfolina (0,11 g, 1,23 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sis- tema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/hexano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título como um sólido amarelo-claro (170 mg, 83%). MS: 250,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,71 (s, 1H), 8,07-8,08 (m, 1H), 7,82-7,95 (m, 1H), 7,55-7,56 (m, 1H), 3,72 (s, 8H). Exemplo Preparativo 50

Etapa A

[00306] A uma solução de 2-bromo-6-cloro-1,7-naftiridina comerci- almente disponível (0,5 g, 2,05 mmoles) em acetonitrila seca (5 mL), foi adicionado carbonato de potássio (0,837 mg, 6,16 mmoles) e mor- folina (0,27 g, 3,08 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/hexano (20/80 => 80/20) para gerar o compos- to do título como um sólido amarelo-claro (270 mg, 53%). MS: 250,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,01 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 6,92-6,93 (m, 1H), 3,71 (s, 8H). Exemplo Preparativo 51 Etapa A

[00307] A uma solução de 2,7-dicloroquinolina comercialmente dis- ponível (0,5 g, 2,52 mmoles) em DMF seco (5 mL), foi adicionado car- bonato de potássio (1 g, 7,52 mmoles) e morfolina (0,32 g, 3,78 mmo- les). A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 3 horas. A mis- tura de reação foi concentrada sob vácuo para gerar o composto do título como um sólido amarelo-claro (500 mg, 80%). MS: 249,1 (M+H)+. Exemplo Preparativo 52

Etapa A

[00308] A uma solução de 2,6-dicloroquinolina comercialmente dis- ponível (0,5 g, 2,52 mmoles) em DMF seco (5 mL), foi adicionado car- bonato de potássio (1 g, 7,52 mmoles) e morfolina (0,32 g, 3,78 mmo- les). A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 3 horas. A mis- tura de reação foi concentrada sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de puri- ficação Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtO- Ac/hexano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título como um sólido amarelo-claro (500 mg, 80%). MS: 249,1 (M+H)+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,06 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,51-7,52 (m, 2H), 7,31 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 3,66- 3,67 (m, 8H). Exemplo Preparativo 53 Etapa A

[00309] Uma solução de 4,6-dicloropiridin-3-amina comercialmente disponível (8,0 g, 49,07 mmoles) e benzoil isotiocianato (7,3 mL, 53,98 mmoles) em acetona (120 mL) foi agitada a 60ºC por 3 horas. A rea- ção foi monitorada pelo TLC. O solvente foi evaporado e o sólido foi filtrado, lavado com n-hexano (100 mL) e seco para dar o produto de- sejado como um sólido esbranquiçado (14,0 g, 87%). MS: 328,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ =12,39 (s, 1H), 12,02 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,98-7,99 (m, 3H), 7,67-7,68 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,60 Hz, 2H). Etapa B

[00310] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (14,0 g, 42,94 mmoles) em N-metil-2-pyrrolidone (NMP) (70 mL), foi adicionado metóxido de sódio (NaOMe) (4,6 g, 85,88 mmoles) a 0ºC. A mistura foi, em seguida, aquecida para 120ºC e a agitação prosseguiu por 4 horas. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi vertida em água fria (300 mL) e um precipitado branco foi obtido. O sólido foi filtrado, lavado com água (300 mL) e n-hexano (200 mL). O composto foi seco sob vácuo por 6 h para dar o produto desejado co- mo um sólido branco (14,0 g, bruto). O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 290,0 (M+H)+ Etapa C

[00311] Uma suspensão do composto do título da Etapa B acima (14,0 g, 48,4 mmoles) em 70% de H2SO4 (50,0 mL) foi aquecida a 110ºC por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e a mistura de reação foi lentamente vertida em 200 mL de água fria (0ºC ). Em seguida, a mistura de reação foi ajustada para pH básico por adição de 50% de NaOH aquoso. Em seguida, o composto foi extraído com EtOAc (6 x 100mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre com Na2SO4 e filtradas, em seguida, o solvente foi concentrado para dar o produto desejado como um sólido amarelo-

claro (6 g, 67%). MS: 186,1 (M+H)+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,30 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). Etapa D

[00312] A uma suspensão do composto do título da Etapa C acima (5,0 g, 27,02 mmoles) em acetonitrila (120 mL) a 0ºC, foi adicionado terc-butil nitrito (4,8 mL, 40,54 mmoles) por um período de 10 min com uma seringa. Em seguida, brometo de cobre(II) (9,0 g, 40,54 mmoles) foi adicionado em porções. Após 30 minutos a 0ºC, a mistura de rea- ção foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 2,5 horas, o progresso da reação foi monitorado por TLC. Após conclusão da rea- ção, o solvente foi evaporado e diluído com água (200 mL) e 5% de MeOH/DCM (3 x 200 mL). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e con- centrados sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido branco (6,5 g). O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 250,9 (M+H)+ Etapa E

[00313] A uma solução do composto do título da Etapa D acima (6,5 g, 26,09 mmoles) em DCM seco (100 mL), foi adicionado trietilamina (11,2 mL, 81,5 mmoles) e morfolina (2,8 mL, 28,13 mmoles). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purifica- ção Biotage Isolera One empregando um gradiente de EtOAc/hexano (20/80 => 80/20) para gerar o composto do título como um sólido ama- relo-claro (4,7g, 71%). MS: 256,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 3,73-3,74

(m, 4H), 3,60-3,61 (m, 4H). Exemplo Preparativo 54

[00314] A uma solução agitada de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (0,25 g, 0,0013 mol) em acetonitrila (15 mL), K2CO3 (0,538 g, 0,0039 mol) e 5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonano (0,178 g, 0,0014 mol) foram adiciona- dos. Após, a mistura de reação foi aquecida para 70ºC por 12 h. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação foram adicionados DCM e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, concentrada para obter o com- posto do título (0,30 g, 80,21%) como um sólido branco. MS: 279,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ =7,44 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,36-7,37 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,00, 8,40 Hz, 1H), 3,64-3,65 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 1,96-1,97 (m, 4H), 1,71-1,74 (m, 2H). Exemplo Preparativo 55

[00315] A uma solução agitada de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (0,60 g, 0,0032 mol) em acetonitrila (15 mL), K2CO3 (1,32 g, 0,0096 mol) e 2- metoxietano-1-amina (0,266 g, 0,0035 mol) foram adicionados. Após, a mistura de reação foi aquecida para 70ºC por 12 h. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação foram adicionados DCM e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio filtrada e, em seguida, concentrada para obter o composto do título (0,41 g, 56,24%) como um sólido marrom. MS: 226,9 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,26 (s, 1H), 7,35 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,80, 11,20 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 7,20 Hz, 4H), 3,27 (s, 3H). Exemplo Preparativo 56

[00316] A uma solução agitada de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (0,719 g, 0,0038 mol) em DCM (15 mL), TEA (2,67 mL, 0,0191 mol) e (2R)-2-metilmorfolina (0,5 g, 0,00494 mol) foram adicionados e agita- dos por 12 h a 25°C. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação foram adicionados DCM e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio filtrada e, em seguida, con- centrada para obter o composto do título (0,6 g, 45,4%) como um sóli- do branco. MS: 253,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,80, 11,20 Hz, 1H), 3,89-3,90 (m, 3H), 3,56-3,59 (m, 2H), 3,17-3,18 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 1,15 (d, J = 8,40 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 57

[00317] A uma solução agitada de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (0,360 g, 0,0019 mol) em DCM (15 mL), TEA (1,33 mL, 0,0095 mol) e (2S)-2-metilmorfolina (0,25 g, 0,00247 mol) foram adicionados e agita- dos por 12 h a 25°C. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação foram adicionados DCM e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, con- centrada. A mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One em- pregando 20-25% de etil acetato em éter de petróleo para gerar o composto do título como um sólido branco (0,3 g, 45,5%). MS: 253,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,08, 8,46 Hz, 1H), 3,90-3,90 (m, 3H), 3,61-3,62 (m, 2H), 3,24-3,25 (m, 1H), 2,87-2,89 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,20 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 58

[00318] A uma solução de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (1,20 g, 6,38 mmoles) em DCM seco (50mL) a 0ºC, (3R)-3-metilmorfolina (0,775 g, 7,65 mmoles) e Et3N (1,94 g, 19,10 mmoles) foram adicionados, e agi- tada a 25ºC por 4 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos so- bre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida.

[00319] A mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One em- pregando 10-20% de etil acetato em éter de petróleo para gerar o composto do título (1,0 g,59,9%). MS: 252,9 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,80, 11,40 Hz, 1H), 4,17-4,19 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 3H), 3,42-3,43 (m, 5H), 1,30 (d, J = 9,20 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 59

[00320] A uma solução de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (1,20 g, 6,38 mmoles) em DCM seco (50mL) a 0ºC, (3S)-3-metilmorfolina (0,775 g, 7,65 mmoles) e Et3N (1,94 g, 19,10 mmoles) foram adicionados, e agi- tada a 25ºC por 4 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com H2O (20mL) e extraída com DCM (20mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos so- bre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida.

[00321] A mistura de reação bruta foi purificada em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One em- pregando 10-20% de etil acetato em éter de petróleo para gerar o composto do título (0,8 g,49,6%). MS: 252,9 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,80, 11,20 Hz, 1H), 4,17-4,19 (m, 1H), 3,73-3,75 (m, 4H), 3,46-3,47 (m, 2H), 1,30 (d, J = 9,20 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 60

[00322] A uma solução agitada de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (0,5 g, 0,00265 mol) em acetonitrila (10 mL), K2CO3 (1,1 g, 0,00797 mol) e 2-metóxi-N-metiletano-1-amina (0,284 g, 0,00319 mol) foram adiciona- dos. Após, a mistura de reação foi aquecida para 70ºC por 12 h. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação foram adicionados DCM e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, concentrada para obter o com- posto do título (0,61 g, 95%) como um líquido marrom. MS: 241,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,40 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,80, 11,20 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). Exemplo Preparativo 61 Etapa A

[00323] A uma solução agitada de 2-amino-3-clorofenol (4 g, 0,0280 mol) em etanol (80 mL), O-etil carbonoditioato de potássio (4,49 g, 0,0280 mol) foi adicionado, em seguida, aquecida para 85ºC por 12 h sob N2. Após conclusão da reação por LCMS, a mistura de reação foi concentrada, o produto bruto foi acidificada usando ácido acético (pH = 5) e o sólido foi filtrado, lavado com água, seco sob vácuo por 6 h para obter 4-clorobenzo[d]oxazol-2-tiol (4,6 g, 89%) como um sólido mar- rom-claro. MS: 186,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14,44 (bs, 1H), 7,46 (d, J = 10,80 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 10,80 Hz, 1H). Etapa B

[00324] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (4,6 g, 0,0244 mol) em DCM (90 mL), cloreto de oxalil (3,20 mL, 0,0374 mol) foi adicionado seguido por DMF (1 mL) a 0°C, em seguida, agita- do a 25ºC por 1 h. Em seguida, TEA (10 mL, 0,0734 mol) e morfolina (2,5 mL, 0,0293 mol) foram adicionados a 0ºC e agitados a 25ºC por 2 h sob nitrogênio. Após conclusão da reação seguido por TLC, água (40 mL) foi adicionada e extraída com DCM (2x50 mL). A camada or- gânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando 10-15% de etil acetato em éter de petróleo para gerar o composto do título (3,4 g, 58%) como um sólido amarelo-claro. MS: 239,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,40 (d, J = 10,80 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 10,40 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 10,80 Hz, 1H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,60- 3,62 (m, 4H). Exemplo Preparativo 62 Etapa A

[00325] À suspensão de NaH (0,47 g,19,8 mmoles) em THF (10 mL), terc-butil 1,3,4,5-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (1,8 g, 6,61 mmoles) (dissolvido em THF) foi adicionado em gotas a 0ºC, e, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após,

iodometano (0,7 mL, 11,76 mmoles) foi adicionado a 0ºC e, em segui- da, agitado à RT por 2 h. Após conclusão da reação monitorada por TLC, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada seguido por extração usando etil acetato. A camada orgânica foi con- centrada para gerar a mistura de reação bruta terc-butil 5-metil-1,3,4,5- tetra-hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (1,5 g, bruto). O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 287,2 (M+H)+. Etapa B

[00326] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (1,5 g, 5,24 mmoles) em DCM (20 mL), foram adicionados 4,0 M de HCl (5 mL) em dioxano. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remo- ver o solvente e lavada com dietil éter para gerar o composto do título como solido marrom (800 mg, bruto). MS: 187,1 (M+H)+. Exemplo Preparativo 63 Etapa A

[00327] A uma solução de cloridrato de (3-metóxi fenil)hidrazina (10 g, 57,4 mmoles) e terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (11,3 g, 57,4 mmoles) em etanol (100 mL), ácido tartárico foi adicionado. Dimetil ureia (30:70, 10 g) foi adicionado e aquecido a 70ºC por 16 h. A mistu-

ra de reação foi resfriada para 25ºC e concentrada sob vácuo. O resí- duo foi dissolvido em água e basificado para pH = 14 com solução de NaOH (30%) e extraído com DCM. A fase orgânica foi separada e se- ca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida para dar 7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol como uma goma amaralo claro (2,5 g, 21%). O produto bruto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 203,0 (M+H)+. Etapa B

[00328] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (600 mg, 2,9 mmoles) em THF (6 mL) a 25ºC, trietilamina (0,8 mL, 5,8 mmoles) e anidreto de Boc (650 mg, 3 mmoles) foram adicionados e agitados por 12 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida usando hexano: EtOAc (80:20) para gerar terc-butil 7-metóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato como um sólido amarelo-claro (610 mg, 68%). MS: 303,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,69 (bs, 1H), 7,25 (d, J = 11,60 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,80, 11,60 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,67-3,68 (m, 2H), 2,73 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H). MS: 187,1 (M+H)+. Etapa C

[00329] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (550 mg, 1,8 mmol) em THF (5 mL) 0ºC, NaH (60% de óleo mineral, 0,14 g, 3,6 mmoles), foi adicionado e agitado por 30 min. Em seguida, cloreto de p-toluenossulfonil (342 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e agi- tado por 45 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. O filtrado e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para gerar terc-butil 7-metóxi- 5-tosil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato como um sólido esbranquiçado (550 mg, 66%). O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 357,0 (M+H)+-Boc. Etapa D

[00330] A uma solução do composto do título da Etapa C acima (550 mg, 1,204 mmol) em DCM seco (5 mL) a 0ºC, HCl (g) em dioxano (2M, 5 mL) foi adicionado lentamente e agitado a 25ºC por 12 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. Foi lava- da com dietil éter para gerar 7-metóxi-5-tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol como um sólido esbranquiçado (350 mg, 81%). MS: 357,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,73 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,90-2,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). Exemplo Preparativo 64 Etapa A

[00331] A uma solução agitada de 8-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-

pirido[4,3-b]indol (1 g, 5,37 mmoles) em DCM (20 mL), TEA (2,25 mL, 16,1 mmoles) e anidreto de Boc (1,85 mL, 8,05 moles) a 0ºC foram adicionados, em seguida, agitados a 25ºC por 12 h. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação água foi adicionada seguida por extração usando DCM. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura, concentrada e lavada com hexano para ob- ter os compostos do título (1,1 g, 71%) como um sólido esbranquiçado. MS: 287,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,74 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). Etapa B

[00332] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,125 g, 3,13 mmo- les) em THF (10 mL), o composto do título da Etapa A acima (0,6 g, 2,08 mmoles) foi adicionado em gotas (dissolvido em THF 20 mL) a 0ºC, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 30 min. Após, cloreto de tosil (1,19 g, 6,25 mmoles) foi adicionado a 0ºC em gotas (dissolvido em THF 20 mL) e, em seguida, agitado à temperatura am- biente por 3 h. Após conclusão da reação por TLC, a mistura de rea- ção foi resfriada bruscamente com água gelada, o sólido formado foi filtrado e lavado com água e seco para obter o composto do título (0,550 g, 57%) como um sólido branco. MS: 341,1 (M+H)+-Boc. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,91 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,29-2,30 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). Etapa C

[00333] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (0,55 g, 1,20 mmol) em DCM, 4M de HCl (4 mL) em dioxano a 0°C fo-

ram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 2 h. Após a con- clusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e filtrada com dietil éter para gerar o composto do título como sólido branco (0,40 g, 85,9%). Exemplo Preparativo 65 Etapa A

[00334] A uma solução agitada de 8-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol (1 g, 4,84 mmoles) em DCM (20 mL), TEA (2,02 mL, 14,5 mmoles) e anidreto de Boc (1,67 mL, 7,26 mmoles) a 0ºC foram adicionados, em seguida, agitados a 25ºC por 12 h. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação água foi adicionada seguida por extração usando DCM. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura, concentrada para obter terc-butil 8-cloro- 1,3,4,5-tetra-hidropirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (1 g, 66,5%) como um sólido branco. MS: 305,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,12 (bs, 1H), 7,46 (d, J = 1,68 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,96, 8,52 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,32 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa B

[00335] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,096 g, 2,42 mmo- les) em THF (10 mL) resfriada para 0ºC, o composto do título da Etapa

A acima (0,5 g, 1,61 mol) foi adicionado em gotas (dissolvido em THF 20 mL) a 0ºC, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 30 min. Após, cloreto de tosil (0,921 g, 48,3 moles) foi adicionado em gotas a 0ºC (dissolvido em THF 20 mL) e, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 3 h. Após conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada seguido por extra- ção usando etil acetato (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando pet éter em etil acetato(75:25) para obter terc-butil 8-cloro-5-(p- tolilsulfonil)-3,4-di-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (0,450 g, 60%) como um sólido branco. MS: 361,1 (M+H)+-Boc. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,35-7,36 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,08 (bs, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Etapa C

[00336] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (0,45 g, 0,97 mol) em DCM, 4M de HCl (3 mL) em dioxano a 0°C foram adicionados. A mistura de reação foi agitada 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o solvente e concentrada com dietil éter para gerar o composto do título como sóli- do branco (0,32 g, 91%). O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 361,1 (M+H)+. Exemplo Preparativo 66

Etapa A

[00337] A uma solução de 5-bromo-2-clorobenzo[d]oxazol (1 g, 4,30 mmoles) em DCM seco (10 mL) a 0ºC, morfolina (0,56 g, 6,42 mmoles) e Et3N (1,7 mL, 12,9 mmoles) foram adicionados e agitados a 25ºC por 4 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com DCM (10 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtra- dos e evaporados sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. Este foi triturado com dietil éter (100 mL), filtrado, lavado com dietil éter (5 mL) e seco para gerar o composto do título (0,85 g, 71%) como um sólido esbranquiçado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,48 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,16-7,17 (m, 1H), 3,70-3,72 (m, 4H), 3,58-3,59 (m, 4H). Exemplo Preparativo 67 Etapa A

[00338] A uma solução agitada de 4,6-dicloropiridin-3-amina (2,5 g, 15,3 mmoles) em THF (50 mL), foi adicionado trifosgênio (4,55 g, 15,3 moles), e THF foi adicionado em gotas seguido pela adição de TEA (4,28 mL, 30,7 moles) e aquecido para refluxo por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetoni- trila (50 mL), e tolueno (50 mL) e morfolina (1,34 g, 15,3 mmoles) fo- ram adicionados e aquecidos para 110°C por 12 h. Após, TLC foi veri- ficada, o produto bruto foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando pet éter: etilacetato (20:80) para obter N-(4,6-dicloro-3-piridyl)morfolina-4-carboxamida (3,0 g, 70,1%) como sólido branco.

MS: 276,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,55 (s, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H), 7,78-7,79 (m, 1H), 3,57-3,58 (m, 4H), 3,40-3,42 (m, 4H). Etapa B

[00339] A uma solução do composto do título da Etapa A acima (3,0 g, 10,8 mmoles) em 1,4-dioxano (5 mL), Cs2CO3 (10,5 g, 32,4 moles), 1,10-fenantrolina (0,972 g, 5,40 moles) e iodeto de cobre (1,03 g, 5,40 moles) foram adicionados, em seguida, aquecidos para 120ºC por 12h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com DCM/MeOH, concentrada e o produto bruto foi purificado em coluna de sílica-gel usando sistema de purificação Biotage Isolera One em- pregando um gradiente de EtOAc/hexano (40/60) para gerar o com- posto do título como um sólido esbranquiçado (0,150 g, bruto). O pro- duto bruto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 240,1 (M+H)+. Exemplo Preparativo 68 Etapa A

[00340] A uma solução agitada de 8-etóxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol (1 g, 4,62 mmoles) em DCM (20 mL), TEA (1,97 mL, 13,87 mmoles) e anidreto de Boc (1,5 mL, 6,93 moles) a 0ºC foram adicionados, em seguida, agitados a 25ºC por 12 h. Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação água foi adicionada seguida por extração usando DCM. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura, concentrada e lavada com hexano para ob- ter terc-butil 8-etóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2- carboxilato (0,8 g, 54%) como solido marrom. MS: 317,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,69 (bs, 1H), 7,16 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,66 (t, J = 6,76 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,97-3,99 (m, 2H), 3,69 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 2,74 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (t, J = 6,84 Hz, 3H). Etapa B

[00341] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,136 g, 2,84 mmo- les) em THF (5 mL), o composto do título da Etapa A acima (0,3 g, 0,95 mmol) foi adicionado em gotas (dissolvido em THF 10 mL) a 0ºC, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 30 min. Após, cloreto de tosil (0,27 g, 1,42 mmol) foi adicionado a 0ºC em gotas (dissolvido em THF 10 mL) e, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 3 h. Após conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfria- da bruscamente com água gelada, o sólido formado foi filtrado e lava- do com água e seco para obter terc-butil 8-etóxi-5-tosil-1,3,4,5-tetra- hidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (0,32 g, 72%) como um sólido branco. O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 371,2 (M+H)+-Boc. Etapa C

[00342] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (0,32 g, 0,68 mmol) em DCM, 4M de HCl (4 mL) em dioxano a 0°C fo- ram adicionados. A mistura de reação foi agitada 2 h. Após a conclu- são da reação, a mistura de reação foi evaporada para remover o sol- vente e filtrada com dietil éter para gerar o composto do título como solido marrom (0,13 g, 56%). O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 371,2 (M+H)+.

Exemplo Preparativo 69 Etapa A

[00343] A uma solução agitada de terc-butil 4-oxopiperidina-1- carboxilato (10,00 g, 0,0502 mol) em etanol (100 mL), cloridrato de hi- droxilamina (6,98 g, 0,100 mol) e CH3COONa (8,23 g, 0,100 mol) fo- ram adicionados, em seguida, aquecidos para 90ºC por 12 h sob at- mosfera de nitrogênio. Após conclusão da reação por LCMS, a mistura de reação foi concentrada e, ao material bruto, água (100 mL) foi adi- cionada seguida por extração usando diclorometano (250 mL). A ca- mada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por co- luna de sílica-gel (Biotage) usando 18-30% de etil acetato em pet éter para obter terc-butil-4-(hidroxiimino)piperidina-1-carboxilato (5 g, 46,4%) como um sólido branco. MS: 159,1 (M+H)+- t-butil 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,45 (s, 1H), 3,33-3,36 (m, 4H), 2,42-2,44 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Etapa B

[00344] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,268 g, 7,00 mmo- les) em DMF (3 mL), o composto do título da Etapa A acima (0,500 g, 2,33 mmoles) foi adicionado em gotas (dissolvido em DMF 5 mL) a 0ºC, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 60 min. Após, 2- fluoropiridina (0,340 g, 3,50 mmoles) foi adicionado em gotas a 0ºC (dissolvido em DMF 2 mL) e, em seguida, agitado à temperatura ambi-

ente por 3 h. Após conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada seguido por extração usando etil acetato (30 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, concentrada para obter terc-butil 4-oxo-3-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (300 mg, bruto) como um sólido marrom-claro. O produto bruto foi le- vado no estado para a etapa seguinte. MS: 293,2 (M+H)+. Etapa C

[00345] Uma suspensão do composto do título da Etapa B acima (0,5 g, 1,71 mmol) em H2SO4 concentrado (2,0 mL) foi agitada à tem- peratura ambiente por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. Após, LCMS foi verificada que indicou apenas material de partida, em seguida, a mistura de reação foi aquecida para 60ºC por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. Após, LCMS foi verificada que indicou 80% de massa de produto. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, a esta, 10% de acetonitrila em água (20,0 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi basificada usando K2CO3 sólido, em seguida, o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título (250 mg, bruto) como um óleo gomoso marrom. O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 175,1 (M+H)+. Etapa D

[00346] A uma solução agitada do composto do título da Etapa C acima (0,6 g, 3,15 mmoles) em tetra-hidrofurano (10,0 mL), TEA (1,32 mL, 9,46 mmoles) e anidreto de Boc (0,869 mL, 3,78 mmoles) a 0ºC foram adicionados, em seguida, agitados a 25ºC por 12 h sob atmosfe- ra de nitrogênio. Após conclusão da reação por TLC, a mistura de rea- ção foi concentrada e o produto bruto foi purificado por coluna de síli- ca-gel (Biotage) usando 15-20% de etil acetato em pet éter para obter terc-butil-7,8-di-hidrofuro[2,3-b:4,5-c’]dipiridina-6(5H)-carboxilato (500 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. MS: 275,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,21-8,22 (m, 1H), 8,05-8,06 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,76 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa E

[00347] A uma solução agitada do composto do título da Etapa D acima (0,5 g, 1,67 mmol) em diclorometano (5 mL), 4,0 M de HCl em dioxano (2 mL) a 0ºC foi adicionado, em seguida, agitado por 2 h a 0ºC-20ºC. Após conclusão da reação por TLC e LCMS, a mistura de reação foi concentrada para obter o composto do título (350 mg, quan- titativo) como um sólido esbranquiçado. MS: 175,1 (M+H)+. Exemplo Preparativo 70 Etapa A

[00348] A uma solução agitada de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (0,25 g, 0,0013 mol) em acetonitrila (15 mL), K2CO3 (0,55 g, 0,0040 mol) e (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (0,17 g, 0,0014 mol) foram adicionados. Após, a mistura de reação foi aquecida para 70ºC por 12 h.

[00349] Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação foram adicionados DCM e água (50 mL). A camada orgânica foi sepa- rada, seca sobre sulfato de sódio filtrada e, em seguida, concentrada para o composto do título (0,2 g, 56%) como um sólido branco.

MS: 267,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,04-7,04 (m, 1H), 3,99 (d, J = 13,16 Hz, 2H), 3,66- 3,67 (m, 2H), 2,82 (t, J = 10,84 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,28 Hz, 6H). Exemplo Preparativo 71 Etapa A

[00350] A uma solução agitada de 2,5-dicloro-1,3-benzoxazol (0,6 g, 0,0032 mol) em acetonitrila (15 mL), K2CO3 (1,32 g, 0,0096 mol) e terc-butil amina (0,255 g, 0,0035 mol) foram adicionados. Após, a mis- tura de reação foi aquecida para 70ºC por 12 h.

[00351] Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação DCM e água (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi sepa- rada, seca sobre sulfato de sódio filtrada e, em seguida, concentrada para obter o composto do título (0,4 g, 55%) como um sólido marrom. MS: 225,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,97 (s, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 6,96-6,97 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). Exemplo Preparativo 72 Etapa A

[00352] A uma solução agitada de 6-bromo-2-cloroquinazolina (0,3 g, 1,234 mmol) em acetonitrila (10 mL), K2CO3 (0,34 g, 2,467 mmoles) e morfolina (0,17 g, 1,85 mmol) foram adicionados. Após, a mistura de reação foi aquecida para 70ºC por 12 h.

[00353] Após conclusão da reação por TLC, à mistura de reação DCM e água (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi sepa- rada, seca sobre sulfato de sódio filtrada e, em seguida, concentrada para obter o composto do título (0,25 g, 69%) como um sólido ama- relo-claro. O produto foi levado no estado para a etapa seguinte. MS: 294,0 (M+H)+. Exemplo Preparativo 73 Etapa A

[00354] A uma solução agitada de 2,6-dicloro-1,5-naftiridina (100 mg, 0,502 mmol) em dioxano (3 mL), trietilamina (0,210 mL, 1,507 mmol) e morfolina (0,052 mL, 0,603 mmol) foram adicionados. Em se- guida, a mistura de reação foi agitada a 110ºC. Após 4h, a reação não estava completa, portanto, trietilamina (0,210 mL, 1,507 mmol) foi adi- cionada e a mistura de reação foi ainda agitada a 110°C durante a noi- te. A mistura de reação foi concentrada para secagem e foi, em segui- da, dissolvida em diclorometano e lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída duas vezes com di- clorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o produto do título como um sólido bege (93 mg, 74%).

MS: 250,02 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,71 (hept, J = 3,3, 2,6 Hz, 8H). Exemplo Preparativo 74 Etapa A

[00355] 2-bromo-5-cloropiridina (200 mg, 1,039 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2,5 mL), a este, cloridrato de (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano (211 mg, 1,559 mmol) e trietilamina (0,362 mL, 2,60 mmoles) foram adicionados, e a suspensão foi irradiada no micro-ondas a 160°C por 1h20. A amostra foi, em seguida, extraída entre água (20 mL) e diclorometano (20 mL). A camada aquosa foi la- vada duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One com um gradi- ente de diclorometano/metanol (100/0 -> 90/10) para obter o produto como um sólido bege (57 mg, 26%). MS: 211,03 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,1, 1,5 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 9,7, 2,3 Hz, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H). Exemplo Preparativo 75

Etapa A

[00356] 2-bromo-5-cloropiridina (200 mg, 1,039 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2,5 mL), a isso, cloridrato de (1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano (211 mg, 1,559 mmol) e trietilamina (0,362 mL, 2,60 mmoles) foram adicionados e a suspensão foi irradiada no micro-ondas a 160°C por 1h20. A amostra foi, em seguida, extraída entre água (20 mL) e diclorometano (20 mL). A camada aquosa foi la- vada duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One com um gradi- ente de diclorometano/metanol (100/0 -> 90/10) para obter o produto como um sólido bege (51 mg, 23%). MS: 211,04 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,06 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,63 - 6,50 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,75 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 10,1, 1,1 Hz, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 2H). Exemplo 1 Etapa A

[00357] A tetra-hidrofurano desgaseificado (5 mL), foi adicionado aduto de cloro-(2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropóxi-1,1’-bifenil)[2- (2-aminoetil)fenil]paládio(II)-metil-t-butil éter (PdRuPhos G1) (0,017 g, 0,024 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenil (RuPho)

(0,011 g, 0,024 mmol), o composto do título do Exemplo Preparativo 2 (0,05 g, 0,024 mmol), e a 4-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)morfolina co- mercialmente disponível (0,073 g, 0,029 mmol). Em seguida, uma so- lução 1M de bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) em tetra- hidrofurano (1 mL, 1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resul- tante foi aquecida a refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi resfri- ada para temperatura ambiente, dissolvida em diclorometano (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bru- to foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de etil ace- tato/n-heptano (80/20 => 100/0) para gerar o composto do título (0,070 g, 69%). 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,94 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,88 – 3,81 (m, 4H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,59 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H). Exemplo 2 Etapa A

[00358] A uma solução agitada do composto do título de Exemplo Preparativo 1 (0,150 g, 1 eq) em 1,4-dioxano seco (5 mL), foi adicio- nada 4-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)morfolina comercialmente disponí- vel (1 eq), terc-butóxido de sódio (3 eq) e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos sob atmosfera de N2. A essa mistura de reação, foi adi- cionado Pd2(dba)3 (0,05 eq) e Ru-Phos (0,1 eq), e a mistura foi aque-

cida para 100oC até a conclusão da reação. Após a conclusão da rea- ção, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite, e la- vada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna ou HPLC preparativa para gerar o composto do título 6 como indicado na Tabela 2. Exemplos 3 a 96e

[00359] Após os procedimentos de acoplamento de paládio confor- me descrito nos Exemplos 1 e 2, exceto usando os derivados de bro- mo/cloro e amino tricíclico indicados na tabela abaixo, os seguintes compostos foram preparados. Os Exemplos 71 e 72 foram preparados após os procedimentos como descritos nos Exemplos Preparativos 42 e 43, respectivamente, seguido pelo procedimento de desproteção descrito em Exemplo 97. Tabela 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 63%

2. 1H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 3 1H), 7,23 – 7,08 (m, 3H), 6,93 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 4,47 – 4,20 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,19 (s, 6H), 2,92 (dq, J = 5,3, 2,9, 1,7 Hz, 2H).

4. Exemplo 1

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 49%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 – 7,35 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 9,3, 4 2,1 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,05 – 3,80 (m, 1H), 3,63 (d, J = 4,3 Hz, 5H), 2,99 – 2,79 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).

4. Exemplo 1

1. 33%

2. 1H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,15 5 (ddd, J = 12,9, 9,1, 2,5 Hz, 2H), 6,96 (td, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,41 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 6,5, 4,7 Hz, 2H).

4. Exemplo 1

1. 20%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (s, 1H), 7,51-7,51 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,22- 7,29 (m, 2H), 7,10-7,13 6 (m, 1H), 6,88-6,88 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,20 Hz, 4H), 3,63 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 4,80 Hz, 4H), 2,90 (s, 2H).

3. 410,5

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,33- 7,36 (m, 1H), 7,21-7,33 7 (m, 2H), 7,07-7,09 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,90 (s, 2H).

3. 367,5

4. Exemplo 2

1. 24%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,29-7,23 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 8 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56 (t, J = 9,2 Hz, 4H), 2,88-2,87 (m, 2H).

3. 393,4

4. Exemplo 2

1. 20%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 3,52 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9 6,93 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74- 3,68 (m, 6H), 3,51 (t, J = 4,80 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 4,80 Hz, 2H).

3. 409,5

4. Exemplo 2

1. 12%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 3,52 (t, J = 10 8,92 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,61 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 1,24 Hz, 6H), 2,88 (s, 2H).

3. 351,4

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 32%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 11 3,52 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,89 (d, J = 5,00 Hz, 2H).

3. 367,5

4. Exemplo 2

1. 27%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (s, 1H), 7,29-7,18 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 2,08, 8,58 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 2,32 12 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,12 (t, J = 5,00 Hz, 4H), 3,62 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 4,52 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 5,16 Hz, 2H).

3. 393,4

4. Exemplo 2

1. 28%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,94 (s, 1H), 7,28-7,11 (m, 4H), 13 6,92-6,84 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,12 (d, J = 2,00 Hz, 6H), 2,88 (s, 2H).

3. 351,4

4. Exemplo 2

1. 22%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,42-7,39 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95- 6,91 (m, 1H), 6,79 (d, J = 14 8,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,72-3,71 (m, 4H), 3,67- 3,64 (m, 5H), 3,57-3,57 (m, 4H), 2,90-2,98 (m, 2H).

3. 407,5

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 30%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,42-7,39 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 15 6,97-6,91 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,72-3,64 (m, 9H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,91- 2,89 (m, 2H).

3. 407,5

4. Exemplo 2

1. 33%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 16 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74-3,73 (m, 4H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,49-3,48 (m, 4H), 2,91-2,89 (m, 2H).

3. 435,6

4. Exemplo 2

1. 18%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J 17 = 8,7 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,78-3,74 (m, 7H), 3,64-3,61 (m, 5H), 3,04- 3,02 (m, 4H), 2,89-2,87 (m, 2H).

3. 424,5

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 45%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,20-7,16 (m, 3H), 7,00-7,00 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,31 (s, 18 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73- 3,70 (m, 4H), 3,61 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,54-3,51 (m, 4H), 2,86-2,88 (m, 2H).

3. 405,5

4. Exemplo 2

1. 38%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,00 Hz, 19 1H), 6,99 (s, 1H), 6,66 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,73-3,77 (m, 7H), 3,62 (s, 2H), 3,48 (s, 4H), 2,88 (s, 2H).

3. 421,5

4. Exemplo 2

1. 13%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,94-6,97 (m, 20 1H), 6,71-6,74 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63-3,72 (m, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,53 (m, 4H), 2,86-2,87 (m, 2H).

3. 419,0

4. Exemplo 2

1. 15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,24-7,29 (m, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,71-6,79 (m, 2H), 4,32 21 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (bs, 4H), 3,64 (bs, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,55 (bs, 4H), 2,86 (bs, 2H).

3. 419,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 24%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,58 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,00 22 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H), 4,39 (bs, 2H), 3,71- 3,73 (m, 6H), 3,63 (s, 3H), 3,49-3,51 (m, 4H), 2,87- 2,89 (m, 2H).

3. 422,8

4. Exemplo 2

1. 13%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,65 (bs, 1H), 7,58 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (d, 23 J = 8,64 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 4,37 (bs, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,68- 3,77 (m, 6H), 3,50 (bs, 4H), 2,86 (bs, 2H).

3. 420,8

4. Exemplo 2

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,65 (bs, 1H), 7,26 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 2,40, 8,80 24 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,73 (m, 4H), 3,60-3,63 (m, 2H), 3,55-3,57 (m, 4H), 2,84- 2,86 (m, 2H).

3. 405,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 42%

2. 1H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,5, 25 2,5 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 18,8, 8,9, 2,6 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,97 (dd, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 6H).

4. Exemplo 1

1. 13%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,16 (s, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), S O 7,58-7,60 (m, 1H), 7,19 (s,

N 26 F N 1H), 6,94 (d, J = 8,80 Hz, N 1H), 4,40 (bs, 2H), 3,68- N N 3,76 (m, 9H), 3,50-3,51 (m, 4H), 2,93-2,95 (m, 2H).

3. 424,0

4. Exemplo 2

1. 40%

2. 1H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,15 27 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,99 – 6,90 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,47 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,95 (tt, J = 5,7, 1,8 Hz, 2H).

4. Exemplo 1

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 39%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,52-7,55 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, F 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 28 NH 7,15 (d, J = 2,04 Hz, 1H),

N 6,87-6,95 (m, 2H), 4,38 (bs, 2H), 3,72-3,73 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 2,89 (bs, 2H).

3. 381,2

4. Exemplo 2

1. 17%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,38-7,42 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,00 Hz, 29 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,62-3,64 (m, 5H), 3,10 (s, 6H), 2,87- 2,89 (m, 2H).

3. 365,0

4. Exemplo 2

1. 15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,65 (bs, 1H), 7,54 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 30 2,00, 8,60 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,40, 8,60 Hz, 1H), 4,37 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,11 (s, 6H), 2,84-2,86 (m, 2H).

3. 379,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 27%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,49 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,08-7,10 31 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 4,32 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,64 (m, 5H), 3,10 (s, 6H), 2,87-2,90 (m, 2H).

3. 393,0

4. Exemplo 2

1. 21%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,89 (d, J = 32 8,00 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,38 (bs, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,69- 3,71 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 2,87 (bs, 2H).

3. 393,0

4. Exemplo 2

1. 28%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 33 2,40, 8,60 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,80, 8,60 Hz, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 2,86-2,89 (m, 2H).

3. 377,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,16 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,60, 9,58 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 34 8,80 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,32, 8,82 Hz, 1H), 4,34 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,96 (bs, 2H).

3. 382,3

4. Exemplo 2

1. 27%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,16 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,52, 9,60 Hz, 1H), 7,54- 7,56 (m, 1H), 7,16 (d, J = 35 1,96 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,96, 8,58 Hz, 1H), 4,40 (bs, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 2,94-2,96 (m, 2H).

3. 382,0

4. Exemplo 2

1. 13%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,15-8,16 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 2,72, 9,54 Hz, 1H), 7,25- 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, J = 36 2,32 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,40, 8,76 Hz, 1H), 4,34 (bs, 2H), 3,67-3,73 (m, 9H), 3,55-3,57 (m, 4H), 2,94-2,97 (m, 2H).

3. 408,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 22%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,16 (bs, 1H), 7,82 (dd, J = 2,80, 9,40 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 37 8,40 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,00, 8,60 Hz, 1H), 4,33 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,95-2,97 (m, 2H).

3. 366,0

4. Exemplo 2

1. 19%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,15-8,16 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 2,80, 9,60 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,00 38 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,80, 8,60 Hz, 1H), 4,33 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,94-2,97 (m, 2H).

3. 366,0

4. Exemplo 2

1. 13%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,15-8,16 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 2,40, 9,60 Hz, 1H), 7,18- 39 7,22 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 2,00, 8,60 Hz, 1H), 4,34 (bs, 2H), 3,66-3,73 (m, 9H), 3,51-3,54 (m, 4H), 2,95-2,97 (m, 2H).

3. 408,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 12%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,66 (bs, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,00 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 40 6,66 (dd, J = 2,40, 8,68 Hz, 1H), 4,30 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,86 (bs, 2H).

3. 363,2

4. Exemplo 2

1. 15%

2. 1H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,15 41 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,44 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 4H), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 4H), 2,93 (td, J = 5,6, 2,7 Hz, 3H).

4. Exemplo 1

1. 11%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,46-7,50 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,40 Hz, 42 1H), 6,83-6,89 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 2,40, 8,60 Hz, 1H), 4,33 (bs, 2H), 3,61-3,65 (m, 5H), 3,10 (s, 6H), 2,88-2,89 (m, 2H).

3. 365,2

4. Exemplo 2

1. 14%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (bs, 1H), 7,37-7,51 (m, 3H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,84- 43 6,83 (m, 1H), 4,35 (bs, 2H), 3,73 (bs, 4H), 3,61 (bs, 2H), 3,48 (bs, 4H), 2,89 (bs, 2H).

3. 409,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 19%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,06- 7,09 (m, 1H), 6,81-6,97 44 (m, 2H), 4,33 (bs, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,60- 3,62 (m, 2H), 3,52-3,54 (m, 4H), 2,87-2,88 (m, 2H).

3. 393,2

4. Exemplo 2

1. 15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,94 (bs, 1H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 6,77- 6,85 (m, 2H), 4,33 (bs, 2H), 3,72 (bs, 4H), 3,56- 45 3,61 (m, 6H), 2,86 (bs, 2H).

3. 393,2

4. Exemplo 2. Exemplo 45 pode ser também prepa- rada by o procedimento reportados em Exemplo Preparativo 33 e Exemplo

97.

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53-7,57 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 46 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 4,32 (bs, 2H), 3,67-3,74 (m, 6H), 3,47-3,50 (m, 4H), 2,93-2,96 (m, 2H).

3. 410,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,64 (bs, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,66-6,74 (m, 47 2H), 4,31 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,11 (s, 6H), 2,84-2,86 (m, 2H).

3. 363,3

4. Exemplo 2

1. 12%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,20-7,21 (m, 1H), 48 7,07-7,12 (m, 1H), 6,93- 6,96 (m, 1H), 4,37 (bs, 2H), 3,72-3,76 (m, 6H), 3,50-3,52 (m, 4H), 2,91- 2,93 (m, 2H).

3. 410,0

4. Exemplo 2

1. 10%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54-7,57 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,80 Hz, 49 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,66-3,73 (m, 6H), 3,56-3,58 (m, 4H), 2,91-2,93 (m, 2H).

3. 394,2

4. Exemplo 2

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54-7,58 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,09- 50 7,10 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 2,40, 9,00 Hz, 1H), 4,37 (bs, 2H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,93- 2,95 (m, 2H).

3. 368,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 5%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54-7,57 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,80, 9,00 Hz, 1H), 7,36 51 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,07- 7,12 (m, 2H), 4,30 (bs, 2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,93-2,94 (m, 2H).

3. 368,0

4. Exemplo 2

1. 14%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,19 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,13-7,14 (m, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 52 J = 8,80 Hz, 1H), 6,71- 6,76 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 3,70-3,73 (m, 6H), 3,51-3,52 (m, 4H), 2,89- 2,88 (m, 2H).

3. 409,0

4. Exemplo 2

1. 8%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,17 (bs, 1H), 7,27 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 53 6,70-6,78 (m, 2H), 4,44 (bs, 2H), 3,70-3,73 (m, 4H), 3,61-3,63 (m, 2H), 3,56-3,57 (m, 4H), 2,86- 2,88 (m, 2H).

3. 393,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (bs, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 54 7,07-7,09 (m, 2H), 6,81- 6,86 (m, 1H), 4,33 (bs, 2H), 3,59-3,60 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,87-2,89 (m, 2H).

3. 367,0

4. Exemplo 2

1. 20%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 55 7,06 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 6,80- 6,84 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,86 (t, J = 5,20 Hz, 2H).

3. 351,1

4. Exemplo 2

1. 27%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09-7,14 (m, 56 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,81- 6,85 (m, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,59 (bs, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,85-2,87 (m, 2H).

3. 351,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,00 (s, 57 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,32 (bs, 2H), 3,60 (bs, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,85- 2,87 (m, 2H).

3. 351,0

4. Exemplo 2

1. 7%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54-7,58 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 2,80, 8,80 Hz, 1H), 7,20- 7,24 (m, 2H), 7,09-7,12 58 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 2,00, 8,60 Hz, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,66-3,73 (m, 6H), 3,52-3,55 (m, 4H), 2,90-2,93 (m, 2H).

3. 394,0

4. Exemplo 2

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54-7,58 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,07- 59 7,16 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 2,00, 8,40 Hz, 1H), 4,29 (bs, 2H), 3,64-3,67 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,92- 2,93 (m, 2H).

3. 352,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54-7,57 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 60 1,60, 8,60 Hz, 1H), 7,02- 7,12 (m, 2H), 6,73-6,75 (m, 1H), 4,30 (bs, 2H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,11 (s, 6H), 2,92-2,93 (m, 2H).

3. 352,0

4. Exemplo 2

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 2H), 61 7,10-7,13 (m, 1H), 6,83- 6,88 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,20 Hz, 4H), 3,63 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 4,80 Hz, 4H), 2,90 (s, 2H).

3. 423,2

4. Exemplo 2

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,47-7,50 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,95-6,97 (m, 1H), 6,84- 62 6,89 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,20 Hz, 4H), 3,65 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (t, J = 4,40 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 5,60 Hz, 2H).

3. 407,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 35%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (bs, 1H), 7,58 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,06-7,09 (m, 63 1H), 6,93 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 4,39 (bs, 2H), 3,68-3,72 (m, 6H), 3,51-3,52 (m, 4H), 2,86 (bs, 2H).

3. 409,0

4. Exemplo 2

1. 21%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,51 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 64 6,83-6,69 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,20 Hz, 4H), 3,65 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (t, J = 4,80 Hz, 4H), 2,90 (s, 2H).

3. 423,3

4. Exemplo 2

1. 40%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,47-7,51 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,84- 6,89 (m, 1H), 6,79 (d, J = 65 8,40 Hz, 1H), 4,34 (bs, 2H), 3,70-3,72 (m, 4H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,56-3,57 (m, 4H), 2,80-2,88 (m, 2H).

3. 407,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 24%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,50-7,55 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,40 Hz, 66 1H), 6,84-6,90 (m, 2H), 4,40 (bs, 2H), 3,71-3,72 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 2,88 (bs, 2H).

3. 381,2

4. Exemplo 2

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,46-7,50 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 1H), 67 6,85-6,89 (m, 1H), 4,34 (bs, 2H), 3,64-3,65 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (s, 6H), 2,88-2,91 (m, 2H).

3. 381,2

4. Exemplo 2

1. 34%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,46-7,50 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,16 Hz, 68 1H), 7,13 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 4,33 (bs, 2H), 3,62-3,64 (m, 5H), 3,09 (s, 6H), 2,88-2,90 (m, 2H).

3. 365,1

4. Exemplo 2

1. 10%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (bs, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,15 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 69 7,06-7,09 (m, 1H), 6,84- 6,89 (m, 2H), 4,38 (bs, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,87 (bs, 2H).

3. 367,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se 1,15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,02 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 6,80- 70 6,90 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,80-3,82 (m, 2H), 3,68- 3,70 (m, 4H), 3,37-3,40 (m, 4H), 2,90 (t, J = 4,72 Hz, 2H).

3. 392,17

4. Exemplo 2

1. 27%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (d, 71 1H), 7,25 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,67 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 2,91 (t, 2H).

3. 410,15.

1. 34%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,98 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,27 (dt, 72 2H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (td, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 3,48 (t, 4H), 2,89 (t, 2H).

3. 410,16.

1. 17%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,99 (bs, 1H), 8,23 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 73 7,07-7,08 (m, 1H), 6,82- 6,82 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,73-3,74 (m, 4H), 3,64- 3,66 (m, 2H), 3,54-3,55 (m, 4H), 2,90 (bs, 2H).

3. 410,1.

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 25%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (bs, 1H), 8,00-8,02 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 74 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,79-6,87 (m, 2H), 4,24- 4,26 (m, 2H), 3,69-3,71 (m, 4H), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 4H), 2,50-2,52 (m, 2H).

3. 353,0

4. Exemplo 2

1. 19%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,86-7,87 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, F 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 75 NH 7,28 (dd, J = 2,40, 10,00

N Hz, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 4,31 (bs, 2H), 3,58- 3,73 (m, 9H), 3,36-3,43 (m, 4H), 2,90 (bs, 2H).

3. 367,0

4. Exemplo 2

1. 11%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,95 (bs, 1H), 7,86-7,87 (m, 1H), 7,34 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 6,93 (d, 76 J = 8,88 Hz, 1H), 6,82- 6,89 (m, 1H), 4,54 (bs, 2H), 3,86-3,89 (m, 2H), 3,73 (bs, 4H), 2,98 (bs, 4H), 2,85 (bs, 2H).

3. 353,0

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 12%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 77 6,90-6,96 (m, 2H), 4,57 (bs, 2H), 3,91-3,94 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 2,96-2,98 (m, 4H), 2,87-2,89 (m, 2H).

3. 367,0

4. Exemplo 2

1. 29%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,94 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,04- 78 7,08 (m, 1H), 3,12 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,89 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,00 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 6,00 Hz, 4H).

3. 353,2

4. Exemplo 2

1. 25%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,05-7,08 (m, 1H), 6,79- 79 6,85 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,20 Hz, 4H), 3,51 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 4,80 Hz, 4H), 2,84 (s, 2H).

3. 353,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 27%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,08 Hz, 80 1H), 6,83-6,83 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,90-3,91 (m, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 2,96-2,97 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,08- 1,10 (m, 2H).

3. 367,1

4. Exemplo 2

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,18 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,43- 7,43 (m, 1H), 7,13 (d, J = 81 8,08 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,70-6,71 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,69-3,70 (m, 4H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,28-3,29 (m, 4H), 2,85- 2,86 (m, 2H). 3. 353,2

4. Exemplo 2

1. 27%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,16 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 82 6,91-6,93 (m, 2H), 6,69- 6,71 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,12 Hz, 2H), 3,73-3,74 (m, 4H), 2,97- 2,98 (m, 4H), 2,85 (bs, 2H).

3. 353,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 26%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,96, 9,16 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,05- 83 7,06 (m, 1H), 6,75-6,76 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,69-3,70 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,56-3,57 (m, 2H), 3,28-3,29 (m, 4H), 2,88 (bs, 2H).

3. 367,2

4. Exemplo 2

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,85 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,30-7,31 84 (m, 1H), 7,06-7,06 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,89-3,90 (m, 2H), 3,70-3,71 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 2,94-2,95 (m, 4H), 2,85-2,86 (m, 2H).

3. 349,1

4. Exemplo 2

1. 24%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,84 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,92 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,68 Hz, 85 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 6,93-6,95 (m, 3H), 3,91 (t, J = 5,56 Hz, 2H), 3,72- 3,73 (m, 4H), 2,96-2,97 (m, 4H), 2,84-2,85 (m, 2H). 3. 335,1

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 53%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,85 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 6,95- 86 6,97 (m, 2H), 6,80-6,81 (m, 1H), 4,28-0,00 (m, 2H), 3,69-3,71 (m, 4H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,28- 3,29 (m, 4H), 2,87 (bs, 2H).

3. 335,2

4. Exemplo 2

1. 23%;

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 6,79-6,89 (m, 2H), 87 4,28 (s, 2H), 3,12 (t, J = 4,40 Hz, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 4,40 Hz, 4H), 2,87 (s, 2H).

3. 367,3

4. Exemplo 2

1. 17%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,00 (bs, 1H), 7,69 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,12 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,68 Hz, 88 1H), 6,84 (t, J = 8,52 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,95- 3,96 (m, 2H), 3,72 (d, J = 4,08 Hz, 4H), 3,48 (d, J = 3,96 Hz, 4H), 2,87 (bs, 2H).

3. 410,1

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,42- 7,43 (m, 2H), 7,06-7,07 89 (m, 1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,98 (bs, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,51 (bs, 4H), 2,87 (bs, 2H).

3. 410,1

4. Exemplo 2

1. 21%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 90 6,85 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,98 (bs, 2H), 3,71 (bs, 4H), 3,50 (bs, 4H), 2,87 (bs, 2H).

3. 410,1

4. Exemplo 2

1. 15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,51-7,52 (m, 2H), 7,20-7,21 (m, 1H), 7,06- 7,07 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 91 6,92 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,77-3,79 (m, 2H), 3,70-3,71 (m, 4H), 3,59- 3,60 (m, 4H), 2,90 (bs, 2H)

3. 403,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 7,45-7,47 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (d, J = 92 9,12 Hz, 1H), 7,08-7,08 (m, 1H), 6,82-6,83 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,68- 3,70 (m, 6H), 3,54-3,56 (m, 4H), 2,92 (bs, 2H).

3. 403,2

4. Exemplo 2

1. 78%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,42 – 8,33 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,7 93 Hz, 1H), 7,54 – 7,45 (m, 3H), 7,35 – 7,25 (m, 1H), 7,07 – 6,95 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,50 – 4,30 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,24 – 3,07 (m, 2H).

4. Exemplo 1

1. 47%

2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, 94 J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,00 – 2,93 (m, 2H).

4. Exemplo 1

1. 58%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 – 7,85 (m, 1H), 7,50 – 7,39 (m, 1H), 7,31 (d, J = 9,8 Hz, 95 1H), 7,12 – 7,01 (m, 1H), 6,96 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,22 – 3,99 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,10 – 2,97 (m, 2H).

4. Exemplo1

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 83%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 – 7,52 (m, 0H), 7,46 (dt, J = 7,5, 3,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 96 9,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 3,66 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 3,27 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 3,20 (s, 2H)

4. Exemplo 1 1,15%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,40, 16,40 Hz, 2H), 6,71- 96a 6,71 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,10 (s, 6H), 2,85-2,85 (m, 2H). 3,377,1

4. Exemplo 2

1. 22%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22-8,23 (m, 1H), 8,06-8,06 (m, 1H), 7,33-7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,08 (d, 96b J = 2,36 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,48, 8,74 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,67-3,69 (m, 6H), 3,55-3,56 (m, 4H), 2,96 (bs, 2H).

3. 377,2

4. Exemplo 2

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de ami- Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) no tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sínte- se

1. 29%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,00 (bs, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,78- 7,79 (m, 1H), 7,45-7,46 96c (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 6,82-6,83 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,70-3,71 (m, 10H), 2,93-2,94 (m, 2H).

3. 404,0

4. Exemplo 2

1. 66%

2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,52 – 7,43 (m, 1H), 96d 7,22 (ddd, J = 16,3, 9,1, 3,4 Hz, 2H), 6,99 (td, J = 9,1, 2,6 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H).

4. Exemplo 1

1. 62%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 96e 8,9, 4,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H).

4. Exemplo 1

Exemplo 97

[00360] O composto do título do Exemplo Preparativo 33 (0,072 g, 0,142 mmol) e carbonato de césio (0,107 g, 0,328 mmol) foram colo- cados em um tubo de micro-ondas seguido por MeOH (1,5 mL) e THF (3 mL). A mistura de reação foi irradiada em um micro-ondas para 110ºC por 30 minutos e, em seguida, deixada resfriar para temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o re- síduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One com um gradiente de n-heptano/etil acetato (80/20-> 0/100) para gerar o composto do título como um sóli- do amarelo (0,027 g, 53%). MS: 354,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 - 3,67 (m, 4H), 3,37 - 3,32 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H). Exemplos 98 a 105f

[00361] Após o procedimento de clivagem por tosilato conforme descrito no Exemplo 97, exceto usando os precursores protegidos por tosil indicados na tabela abaixo, os seguintes compostos foram prepa- rados: Tabela 3

1. Rendimento Precursor protegidos Ex. Produto 2. 1H-RMN por tosil

3. MH+ (ESI)

1. 11%

2. 1H-RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d) δ = 7,95 (s, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 98 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,94 (td, J = 5,7, 4,9, 2,8 Hz, 2H).

3. 337,0

1. 47%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 11,00 (s, 1H), 7,93 (d, J 99 = 6,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 2H), 6,86 (td, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,64 (s, 8H), 2,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

3. 354,2

1. 92%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,96 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,8, 4,6 100 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 - 3,66 (m, 4H), 3,28 (q, J = 4,9, 4,0 Hz, 4H), 2,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

3. 354,5

1. 22%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,98 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9,9 101 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 9,9, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,38 - 3,32 (m, 4H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

3. 354,5

1. Rendimento Precursor protegidos Ex. Produto 2. 1H-RMN por tosil

3. MH+ (ESI)

1. 39%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,95 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,9 102 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 10,1, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,80 (m, 4H), 1,91 - 1,73 (m, 4H).

3. 380,5

1. 67%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,98 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 5,5 103 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,9, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 4H), 3,30 - 3,24 (m, 4H), 2,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

3. 354,5

1. 16%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 11,01 (s, 1H), 8,51 (s, 104 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 6,85 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,15 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 4H), 3,52 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,87 (s, 2H).

3. 354,5

1. 48%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,98 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 10,0, 2,6 105 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H).

3. 354,5

1. Rendimento Precursor protegidos Ex. Produto 2. 1H-RMN por tosil

3. MH+ (ESI)

1. 18%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,44 (d, 1H), 105a 7,36 - 7,19 (m, 3H), 6,92 - 6,78 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,53 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H).

3. 404,19

1. 8%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- O d6) δ = 10,99 (s, 1H), 7,81 (dd, N J = 9,4, 3,9 Hz, 2H), 7,51 - 7,41

N (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 105b 1H), 7,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H),

N 6,84 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,79 (s, N 2H), 4,08 (t, J = 5,8 Hz, 2H),

F 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,53 (t,

N H J = 4,7 Hz, 4H), 2,90 (t, J = 5,9 Hz, 2H).

3. 404,19

1. 4%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,94 (s, 1H), 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 105c 2H), 7,06 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 4H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,39 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H).

3. 366,19

1. 52%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,94 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,59 105d (s, 1H), 4,21 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 9,8, 1,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 1,88 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H).

3. 365,15

1. Rendimento Precursor protegidos Ex. Produto 2. 1H-RMN por tosil

3. MH+ (ESI)

1. 37%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,94 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 10,0, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 105e 1H), 4,70 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 9,8, 1,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 1H).

3. 365,14

1. 29%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 8,54 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 3H), 7,65 (dd, J = 105f 8,7, 5,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,55 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

3. 565,21 Exemplo 106 Etapa A

[00362] A uma solução do composto do título do Exemplo Prepara- tivo 7 (500 mg, 1,31 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado 2,5-

diclorobenzoxazol (327 mg, 1,74 mmol) e carbonato de potássio (602 mg, 4,36 mmoles), e aquecida para 100ºC por 8 horas. Após conclu- são da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada; o sóli- do precipitado foi filtrado e seco para gerar o composto do título. O produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional (0,500 g, 77%). MS: 496,1 (M+H)+. Etapa B

[00363] Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 50 mL, foi adicionado 1,4-dioxano seco (5 mL) e desgaseificado por 20 min. A isso, acetato de paládio (67 mg, 0,1008 mmol) e 2-Diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropilbifenil (144 mg, 0,302 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi de cor laranja e a desgaseificação continuou por mais 10 min. A suspensão foi aquecida a 100ºC em banho de óleo preaquecido por poucos segundos (20-30 segundos). A cor foi alterada para verde escuro. O banho de óleo foi removido e desgaseificado por 5-10 min. A isso, o composto do título da Etapa A acima (500 mg, 1,008 mmol), morfolina (88 mg, 1,008 mmol) e carbonato de césio (0,98 g, 3,024 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 3 horas. Após 3h, LC-MS mostrou o produto como pico principal. A mistura de reação foi filtrada através de tampão de celite e concentrada sob vácuo para gerar o composto do título. O produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional (0,450 g, 82%). MS: 547,3 (M+H)+. Etapa C

[00364] A uma solução do composto do título da Etapa B acima (450 mg, 0,82 mmol) em 1,4-dioxano:metanol (1:1; 5 mL), foi adiciona- do terc-butóxido de sódio (230 mg, 2,4 mmoles) e aquecida para 70ºC por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A purifi-

cação foi realizada em coluna de sílica-gel usando um sistema de puri- ficação Biotage Isolera One empregando um gradiente de Pet- éter/EtOAc (0 -100%) para gerar o composto do título como sólido (0,270 g, 84%). MS: 393,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,10 (s, 1H), 7,47-7,48 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,83-6,84 (m, 1H), 6,62-6,63 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,98-4,00 (m, 2H), 3,73-3,74 (m, 4H), 3,04-3,05 (m, 4H), 2,94-2,95 (m, 2H). Exemplo 107 Etapa A

[00365] A uma solução do composto do título do Exemplo Prepara- tivo 7 (500 mg, 1,318 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado 2,5- diclorobenzotiazol (268 mg, 1,32 mmol) e carbonato de potássio (545 mg, 3,95 mmoles), e aquecida para 100ºC por 8 horas. Após conclu- são da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada, o sóli- do precipitado foi filtrado e seco para gerar o composto do título (500 mg, 74%). O produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 513,1 (M+H)+. Etapa B

[00366] A uma solução agitada do composto do título da Etapa A acima (200 mg, 0,39 mmol) em dioxano seco (5 mL), foram adiciona- dos morfolina (51 mg, 0,58 mmol), Terc-butóxido de sódio (112 mg, 1,17 mmol), e foi desgaseificada por 10 min sob atmosfera de N2. A essa mistura de reação, foi adicionado Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (17,9 mg, 0,019 mmol) e 2- diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenil (18,2 mg, 0,039 mmol) e aquecida para 100ºC até a conclusão da reação. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. A purificação foi realizada em co- luna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de Pet-éter/EtOAc (0 - 100%) para ge- rar o composto do título como sólido (50 mg, 33%). MS: 409,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,11 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 2H), 6,86-6,88 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,97-3,98 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 4H), 3,11-3,12 (m, 4H), 2,95-2,96 (m, 2H). Exemplo 108 Etapa A

[00367] A uma solução do composto do título do Exemplo Prepara- tivo 7 (1 g, 2,63 mmoles) em DMF (10 mL), foram adicionados 2,6- diclorobenzotiazol (0,537 g, 2,63 mmoles) e carbonato de potássio (1,09 g, 7,89 mmoles), e aquecida para 100ºC por 8 horas. Após con- clusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o composto do título (1,0 g, 74%). O produto foi levado para a etapa seguinte sem purifica- ção adicional. MS: 513,2 (M+H)+. Etapa B

[00368] A uma solução agitada do composto do título da Etapa A acima (150 mg, 0,293 mmol) em dioxano seco (5 mL), foram adiciona- dos morfolina (39 mg, 0,44 mmol), terc-butóxido de sódio (85 mg, 0,87 mmol), e desgaseificada por 10 min sob atmosfera de N2. A essa mis- tura de reação, foram adicionados Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (13,4 mg, 0,0015 mmol) e 2- Diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenil (13,65 mg, 0,029 mmol), e aquecida para 100ºC até a conclusão da reação. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. A purificação foi realizada em co- luna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de Pet-éter/EtOAc (0 - 100%) para ge- rar o composto do título como sólido (60 mg, 50%). MS: 409,1 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,10 (s, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,08-7,09 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,94-3,95 (m, 2H), 3,74-3,75 (m, 4H), 3,06-3,07 (m, 4H), 2,94-2,95 (m, 2H). Exemplo 109 Etapa A

[00369] A uma solução do composto do título do Exemplo Prepara- tivo 7 (250 mg, 0,725 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados 2,6- diclorobenzoxazol (166 mg, 0,88 mmol) e carbonato de potássio (326 mg, 2,36 mmoles), e aquecida para 100ºC por 8 horas. Após conclu- são da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada, o sóli- do precipitado foi filtrado e seco para gerar o composto do título (250 mg, 70%). O produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 496,1 (M+H)+.

Etapa B

[00370] A uma solução agitada do composto do título da Etapa A acima (250 mg, 0,505 mmol) em dioxano seco (5 mL), foram adiciona- dos morfolina (53 mg, 0,60 mmol), terc-butóxido de sódio (145 mg, 1,52 mmol), e desgaseificada por 10 min sob atmosfera de N2. A essa mistura de reação, foram adicionados Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (23,1 mg, 0,0252 mmol) e 2- Diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenil (23,53 mg, 0,051 mmol), e aquecida para 100ºC até a conclusão da reação. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. A purificação foi realizada em co- luna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One empregando um gradiente de Pet-éter/EtOAc (0 - 100%) para ge- rar o composto do título como sólido (50 mg, 25%). MS: 393,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,09 (s, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,08-7,09 (m, 2H), 6,87-6,79 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,95-3,96 (m, 2H), 3,72-3,74 (m, 4H), 3,03-3,04 (m, 4H), 2,91-2,93 (m, 2H). Exemplo 110 Etapa A

[00371] A uma solução agitada do composto do título do Exemplo Preparativo 1 (0,15 g, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano seco (5 mL), foram adicionados o composto do título do Exemplo Preparativo 50 (0,17 g, 0,43 mmol) e Cs2CO3 (0,420 g, 1,29 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 min sob atmosfera de N2. Em seguida, Pd(OAc)2; (0,009 g, 0,043 mmol) e 2-Diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropilbifenil (0,062 g; 0,129 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 100ºC até a conclusão da reação. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com etil acetato. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida ou HPLC prepa- rativa para gerar o composto protegido por tosila. A uma solução de composto de tosil (1,0 eq) em Dioxano:MeOH (1:1, 10 vol), foi adicio- nado NaOtBu (3 eq) e aquecido para 70°C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por coluna para gerar o produto desejado. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida ou HPLC preparativa para gerar o composto do título (0,042 g, 24%) 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,00 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,07- 7,08 (m, 2H), 6,82-6,83 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,02-4,04 (m, 2H), 3,73 (d, J = 4,80 Hz, 4H), 3,59 (d, J = 4,40 Hz, 4H), 2,90 (bs, 2H). MS: 404,2 (M+H)+. Exemplos 111 e 112

[00372] Após o procedimento de acoplamento de paládio seguido por desproteção de tosil conforme descrito nos Exemplos 110, os se- guintes compostos foram preparados.

Tabela 4 Derivado de 1. Rendimento Derivado de ami- Ex. bromo ou Produto 2. 1H-RMN no tricíclico cloro 3. MH+ (ESI)

1. 29%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,29 (s, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,04 (d, J 111 = 2,40 Hz, 1H), 6,77-6,94 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 3,70- 3,71 (m, 4H), 3,61-3,62 (m, 2H), 3,54-3,55 (m, 4H), 2,87-2,89 (m, 2H).

3. 393,2

1. 51%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,01 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,07 (d, J = 112 9,04 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,70-3,72 (m, 10H), 2,94-2,95 (m, 2H).

3. 404,2 Exemplo 113 Etapa A

[00373] Acetato de paládio (II) (0,013 g, 0,058 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XANTPHOS) (0,101 g, 0,174 mmol) foram colocados em um frasco de reação e desgaseificados. 1,4-Dioxano (6 mL) foi adicionado. A solução resultante foi desgaseifi- cada brevemente. A suspensão foi aquecida a 100ºC (em um bloco de aquecimento preaquecido) por menos de 1 minuto até a cor da solu- ção passar de laranja para rosa escuro. Em seguida, o frasco foi re- movido do bloco de aquecimento e o composto do título do Exemplo Preparativo 52 (148 mg, 0,581 mmol), o composto do título do Exem-

plo Preparativo 1 (0,200 g, 0,581 mmol) e carbonato de césio (0,662 g, 2,033 mmol) foram adicionados.

O frasco de reação foi preenchido com argônio antes de fechá-lo.

A mistura de reação foi aquecida a 100ºC por 18 h.

A mistura de reação foi diluída com etil acetato e água.

A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com etil acetato mais duas vezes.

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida.

O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One em- pregando um gradiente de n-heptano/etil acetato (100/00 --> 50/50). A mistura de reação bruta obtida (0,261 g, 0,469 mmol) e carbonato de césio (0,214 g, 0,658 mmol) foram colocados em um tubo de micro- ondas, seguido por MeOH (4 mL) e THF (8 mL). A mistura de reação foi irradiada em um micro-ondas para 110ºC por 30 minutos e, em se- guida, deixada resfriar para temperatura ambiente.

Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma co- luna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One com um gradiente de diclorometano/metanol (100/00 --> 95/05) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (0,020 g, 9%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,33 – 7,10 (m, 4H), 6,86 (td, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,72 (dt, 6H), 3,55 (t, 4H), 2,95 (d, 2H). MS: 403,19 (M+H)+. Exemplo 114

Etapa A

[00374] Acetato de paládio (II) (0,013 g, 0,058 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XANTPHOS) (0,101 g, 0,174 mmol) foram colocados em um frasco de reação e desgaseificados. 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado. A solução resultante foi desgaseifi- cada brevemente. A suspensão foi aquecida a 100ºC (em um bloco de aquecimento preaquecido) por menos de 1 minuto até a cor da solu- ção passar de laranja para rosa escuro. Em seguida, o frasco foi re- movido do bloco de aquecimento e o composto do título do Exemplo Preparativo 51 (144 mg, 0,581 mmol), o composto do título do Exem- plo Preparativo 1 (0,200 g, 0,581 mmol) e carbonato de césio (0,662 g, 2,033 mmoles) foram adicionados. O frasco de reação foi preenchido com argônio antes de fechá-lo. A mistura de reação foi aquecida a 100ºC por 18 h. A mistura de reação foi diluída com etil acetato e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com etil acetato mais duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One em- pregando um gradiente de n-heptano/etil acetato (100/00 --> 50/50). A mistura de reação bruta obtida (0,122 g, 0,219 mmol) e carbonato de césio (0,214 g, 0,658 mmol) foram colocados em um tubo de micro- ondas, seguido por MeOH (4 mL) e THF (8 mL). A mistura de reação foi irradiada em um micro-ondas para 110ºC por 30 minutos e, em se-

guida, deixada resfriar para temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma co- luna de sílica-gel usando um sistema de purificação Biotage Isolera One com um gradiente de diclorometano/metanol (100/00 --> 95/05) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (0,081 g, 35%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 – 7,13 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,97 – 6,79 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,60 (t, 4H), 2,93 (d, 2H). MS: 403,20 (M+H)+. Exemplo 115

ETAPA A

[00375] Pd(OAc)2 (16 mg,0,072 mmol) e 2-Diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropilbifenil (XPhos; 103 mg, 0,2177 mmol) foram adicio- nados a um frasco de reação e dioxano desgaseificado (5 mL) foi adi- cionado. O frasco foi preenchido com gás argônio e vedado. A sus- pensão foi aquecida a 100ºC por 1 minuto, em seguida, 8-fluoro-5- tosil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol (Exemplo Preparativo 1) (250 mg, 0,725 mmol), 4-(4-bromofenil)morfolina (210 mg, 0,87 mmol) e Cs2CO3 (707 mg, 2,177 mmoles) foram adicionados e a solução foi aquecida a 100ºC por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (30 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com etil acetato mais duas vezes. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 filtrada e os solventes foram evapo-

rados sob pressão reduzida. O produto bruto purificado em coluna HP- Sil (Biotage), empregando um gradiente de DCM/MeOH (100/0 -> 95/05) para gerar 4-(4-(8-fluoro-5-tosil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-pirido[4,3- b]indol-2-il)fenil)morfolina (235 mg, 64%) como sólido amarelo.

[00376] A uma solução de 4-(4-(8-fluoro-5-tosil-1,3,4,5-tetra-hidro- 2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)fenil)morfolina (0,235 mg, 0,465 mmol) em Dioxano:MeOH (1:1, 5 vol), NaOtBu (133 mg,1,39 mmol) foi adiciona- do e aquecido para 70°C por 6 horas. A mistura de reação foi concen- trada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por coluna em coluna HP-Sil (Biotage), empregando um gradiente de DCM/MeOH (100/0 -> 95/05) para gerar o composto do título como um sólio esbranquiçado (57 mg, 35%) MS: 352,0 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (bs, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 6,99-7,01 (m, 2H), 6,85-6,86 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,73 (bs, 4H), 3,52- 3,53 (m, 2H), 2,98 (bs, 4H), 2,86 (bs, 2H). Exemplo 116

[00377] A uma solução agitada de 7-fluoro-5-tosil-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirido[4,3-b]indol (Exemplo Preparativo 7) (250 mg, 0,7267 mmol) em dioxano seco (5 mL), 5-cloro-N-(2-metoxietil)-N- metilbenzo[d]oxazol-2-amina (Exemplo Preparativo 60) (190 mg, 0,7994 mmol), terc-butóxido de sódio (202 mg, 2,180 mmol) foram adi- cionados e desgaseificados por 10 min sob atmosfera de N2. A essa mistura de reação, foi adicionado Ruphos G4 Pd (60 mg, 0,0726 mmol) e aquecido para 100oC até a conclusão da reação. Após a con- clusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite, lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e the bruto foi purificado por cromatografia de coluna em coluna HP-Sil (Biotage), empregando um gradiente de DCM/MeOH (100/0 -> 95/05) para gerar o composto do título (37 mg, 13%) MS: 395,0 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (bs, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,06-7,06 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,80-6,81 (m, 1H), 6,71-6,72 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,64-3,65 (m, 2H), 3,56-3,58 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,86 (t, J = 5,20 Hz, 2H). Exemplos 117 a 145

[00378] Seguindo os procedimentos reportados no Exemplo 115 e Exemplo 116, os seguintes compostos foram preparados. Tabela 5

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 55%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,93 (bs, 1H), 7,40-7,41 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 3H), 6,81- 117 6,83 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,70-3,72 (m, 4H), 3,50-3,51 (m, 2H), 2,95- 2,97 (m, 4H), 2,84 (bs, 2H). 3,352,3

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 10%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,94 (bs, 1H), 7,87 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,06- 7,07 (m, 1H), 6,98-6,99 (m, 1H), 6,80-6,81 (m, 118 1H), 6,64-6,66 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,32 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,86 (bs, 2H).

3. 381,1

4. Exemplo 116

1. 22%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (d, J = 2,92 Hz, 1H), 7,45-7,46 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,36 119 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,69-3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,56-3,58 (m, 2H), 3,27-3,29 (m, 4H), 2,88-2,89 (m, 2H).

3. 349,2

4. Exemplo 115

1. 28%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,86-6,88 120 (m, 2H), 6,77-6,78 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,65 (m, 6H), 3,54-3,56 (m, 4H), 2,88 (bs, 2H).

3. 407,2

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 6%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,05 (bs, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,46 121 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,85 (t, J = 6,88 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (bs, 2H), 2,88 (bs, 2H).

3. 292,9

4. Exemplo 115

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,07-7,08 122 (m, 1H), 6,82-6,83 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,70- 3,71 (m, 6H), 3,39-3,40 (m, 4H), 2,91-2,93 (m, 2H).

3. 403,2

4. Exemplo 115

1. 10%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,05 (bs, 1H), 8,57 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,46-7,47 (m, 2H), 123 7,09 (dd, J = 2,40, 10,20 Hz, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,90 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,20 Hz, 2H).

3. 293,1

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 39%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,96 (bs, O 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), N 7,20-7,20 (m, 1H), 6,92-

N O 124 N 6,94 (m, 2H), 6,83-6,84 (m, 1H), 6,73-6,74 (m, F 1H), 4,51 (s, 2H), 3,98 (t, NH J = 5,44 Hz, 2H), 3,73- 3,74 (m, 4H), 3,58-3,59 (m, 4H), 2,89 (bs, 2H).

3. 393,1

4. Exemplo 115

1. 32%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,02-7,03 (m, 2H), 6,77- 125 6,79 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,50-3,51 (m, 9H), 2,86 (bs, 2H), 1,97-1,99 (m, 4H), 1,68-1,71 (m, 2H). 3,433,1

4. Exemplo 115 1,47%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,03-7,04 (m, 2H), 6,78- 126 6,79 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,04-4,14 (m, 1H), 3,90-3,90 (m, 1H), 3,59- 3,61 (m, 6H), 3,50-3,53 (m, 1H), 2,86 (bs, 2H), 1,28 (d, J = 6,72 Hz, 3H). 3,406,9

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 5%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,90 (bs, 1H), 7,26 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,40 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 7,60 Hz, 127 1H), 6,76-6,77 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60-3,62 (m, 4H), 3,54- 3,56 (m, 6H), 2,83-2,85 (m, 2H). 3,405,1

4. Exemplo 116

1. 33%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,02-7,03 (m, 2H), 6,81- 128 6,83 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,87-3,89 (m, 3H), 3,58-3,59 (m, 4H), 3,13- 3,14 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6,20 Hz, 3H). 3,407,3

4. Exemplo 115 1,28%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,03-7,04 (m, 2H), 6,80- 129 6,81 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,14-4,16 (m, 1H), 3,89-3,90 (m, 1H), 3,66- 3,68 (m, 6H), 3,50-3,52 (m, 1H), 2,86 (sb, 2H), 1,28 (d, J = 6,72 Hz, 3H). 3,407,1

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 42%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,94 (bs, 1H), 7,42-7,43 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,01-7,02 (m, 2H), 6,77- 130 6,78 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,86-3,88 (m, 3H), 3,55-3,58 (m, 4H), 3,15- 3,18 (m, 1H), 2,80-2,84 (m, 3H), 1,13-1,14 (m, 3H). 3,407,1

4. Exemplo 115

1. 48%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (bs, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, J = 131 8,16 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,70-3,71 (m, 4H), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,56- 3,57 (m, 4H), 2,85 (bs, 2H), 2,37 (s, 3H).

3. 389,2

4. Exemplo 115

1. 19%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (bs, 1H), 7,82 (d, J = 6,12 Hz, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 6,81- 132 6,82 (m, 1H), 6,70-6,70 (m, 1H), 6,27 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,75-3,77 (m, 5H), 2,84- 2,86 (m, 2H).

3. 298,2

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 23%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (bs, 1H), 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,40 Hz, 133 1H), 6,75-6,76 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 2,40, 8,60 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,69-3,70 (m, 7H), 3,53- 3,54 (m, 6H), 2,82-2,83 (m, 2H).

3. 405,1

4. Exemplo 115

1. 6%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25- 7,27 (m, 2H), 7,01-7,03 134 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,70-3,71 (m, 4H), 3,61- 3,62 (m, 2H), 3,55-3,56 (m, 4H), 2,88 (s, 2H).

3. 409,1

4. Exemplo 115

1. 6%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,21- 7,22 (m, 1H), 7,13 (s, 135 1H), 6,82-6,83 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,98 (bs, 2H), 3,71-3,72 (m, 4H), 3,54-3,55 (m, 4H), 2,87 (bs, 2H).

3. 394,1

4. Exemplo 116

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 41%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (bs, 1H), 7,26 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 6,98-6,99 (m, 2H), 6,76-6,77 (m, 1H), 6,64- 136 6,65 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,02 (q, J = 6,92 Hz, 2H), 3,70-3,71 (m, 4H), 3,56-3,57 (m, 6H), 2,85 (bs, 2H), 1,34 (t, J = 6,92 Hz, 3H).

3. 419,2

4. Exemplo 115

1. 6%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (bs, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,77-6,78 (m, 3H), 4,33 137 (s, 2H), 3,70-3,71 (m, 4H), 3,63 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 3,54-3,55 (m, 4H), 2,90-2,91 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).

3. 389,1

4. Exemplo 116

1. 44%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (bs, 1H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,20, 10,18 Hz, 1H), 6,81-6,82 (m, 138 1H), 6,46 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,56 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (t, J = 5,24 Hz, 2H).

3. 298,2

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 12%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,47-7,48 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,40, 10,20 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 2,40 139 Hz, 1H), 6,65-6,65 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 6,00 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,76 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,40 Hz, 6H).

3. 326,1

4. Exemplo 115

1. 38%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,68 Hz, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,08 (d, J = 10,32 Hz, 140 1H), 6,84 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,16 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (bs, 2H).

3. 298,1

4. Exemplo 115

1. 33%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (bs, 1H), 7,91 (d, J = 2,92 Hz, 1H), 7,42-7,43 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 2,32, 10,20 Hz, 141 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 6,84-6,85 (m, 1H), 6,79- 6,80 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,87-3,88 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,84 (bs, 2H).

3. 298,1

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese 1,22%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,06-7,06 (m, 1H), 7,01- 7,02 (m, 1H), 6,81-6,83 142 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,95 (d, J = 12,80 Hz, 2H), 3,64-3,65 (m, 4H), 2,86 (bs, 2H), 2,68-2,73 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,00 Hz, 6H).

3. 421,1

4. Exemplo 115

1. 5%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,93 (bs, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42- 7,44 (m, 1H), 7,15 (d, J = O 8,80 Hz, 1H), 7,01-7,02

NH 143 F N (m, 2H), 6,81-6,82 (m,

N

N 1H), 6,69-6,70 (m, 1H), H 4,30 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).

3. 379,0

4. Exemplo 115

1. 38%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,08-7,10 144 (m, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,64-3,65 (m, 9H), 3,54-3,55 (m, 4H), 2,90 (t, J = 5,20 Hz, 2H).

3. 389,0

4. Exemplo 115

1. Rendimento

2. 1H-RMN Derivado de Derivado de Ex. Produto 3. MH+ (ESI) amino tricíclico bromo ou cloro

4. Procedimento de sín- tese

1. 62%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) :δ 10,95 (bs, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 7,01- 145 7,02 (m, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,56-3,57 (m, 6H), 2,86 (bs, 2H), 2,40-2,41 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).

3. 406,1

4. Exemplo 115 Exemplo 146 Etapa A

[00379] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,0293 g, 0,764 mmol) em DMF (3 mL), 5-(7-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidropirido[4,3-b]indol- 2-il)-2-morfolino-1,3-benzoxazol (Exemplo 45) (0,100 g, 0,255 mmol) foi adicionado em gotas (dissolvido em DMF 3 mL) a 0ºC, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 60 min. Após, iodoetano (0,0596 g, 0,382 mmol) foi adicionado a 0ºC em gotas (dissolvido em DMF 2 mL) e, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 3 h. Após conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfriada brus- camente com água gelada seguido por extração usando etil acetato (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, concentrada para obter o produto bruto e, em seguida, purificada por coluna de sílica-gel (Biotage) usando 40-50% de etil acetato em pet éter para 5-(5-etil-7-fluoro-3,4-di-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol-2-il)-2-morfolino-1,3-benzoxazol como um sólido es- branquiçado. (15 mg, 14%) MS: 421,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47-7,48 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,84-6,85 (m, 1H), 6,78-6,79 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,55-3,57 (m, 10H), 2,90 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,20 Hz, 3H). Exemplos 147 a 153

[00380] Após os procedimentos de acoplamento de paládio confor- me descrito nos Exemplos 1, 2 e 115, exceto usando the tricyclic ami- no- e bromo/cloro-derivatives indicados na tabela abaixo, os seguintes compostos foram preparados. Tabela 5a

1. Rendimento Derivado de 2. 1H-RMN Derivado de Ex. bromo ou Produto amino tricíclico 3. MH+ (ESI) cloro

4. Procedimento de síntese

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,52 – 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 – 147 6,93 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,68 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H).

4. Exemplo 1

1. 91%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 – 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, J = 148 9,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,13 – 3,87 (m, 2H), 3,79 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (t, J = 5,5 Hz, 2H)

4. Exemplo 1

1. Rendimento Derivado de 2. 1H-RMN Derivado de Ex. bromo ou Produto amino tricíclico 3. MH+ (ESI) cloro

4. Procedimento de síntese

1. 48,9%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,48 – 7,42 (m, 1H), 7,32 – 7,23 (m, 1H), 7,20 – 7,15 (m, 149 1H), 7,12 – 7,06 (m, 1H), 7,02 – 6,94 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 3,94 – 3,87 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,22 – 3,11 (m, 2H).

4. Exemplo 1

1. 76%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,51 – 8,36 (m, 1H), 8,15 – 8,05 (m, 1H), 7,80 – 7,64 (m, 150 1H), 7,55 – 7,42 (m, 1H), 7,40 – 7,33 (m, 1H), 7,32 – 7,21 (m, 2H), 7,06 – 6,94 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,33 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H).

4. Exemplo 1

1. 99%

2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,47 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 151 1H), 7,30 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 9,3, 2,6 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,72 – 4,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,45 – 3,35 (m, 5H).

4. Exemplo 1

1. 33%

2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 10,95 (bs, 1H), 7,43 (t, J = 6,00 Hz, 1H), 6,97-7,00 (m, 3H), 152 6,80 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55-3,56 (m, 2H), 2,84 (bs, 2H).

3. 315,1

4. Exemplo 115 153 3. 315,1

4. Exemplo 2 Sal HCl de compostos da presente invenção Exemplo 89 HCl

Etapa A

[00381] A uma solução de 4-(6-(7-fluoro-1,3,4,5-tetra-hidro-2H- pirido[4,3-b]indol-2-il)tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)morfolina (Exemplo 89) (0,1 g, 0,244 mmol) em DCM seco (5 mL), resfriada para 0ºC, 4M de HCl em dioxano (0,2 mL) foram adicionados e agitados por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e titulada com dietil éter para o composto do título (0,09 g, 83%) como solido marrom. MS: 410,2 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (bs, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,11-7,12 (m, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 3,73-3,75 (m, 8H), 2,97 (s, 2H). Exemplos

[00382] Após o procedimento de sal de cloridrato conforme descrito no Exemplo 89 HCl, os seguintes compostos foram preparados. Tabela 6

1. 1H-RMN Ex. Base Livre de Partida Produto

2. MH+ (ESI)

1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (bs, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,34 110 HCl (s, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 6,83-6,84 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,07 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 3,79-3,80 (m, 8H), 2,92 (s, 2H).

2. 404,2

1. 1H-RMN Ex. Base Livre de Partida Produto

2. MH+ (ESI)

1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16-8,17 (m, 1H), 7,65 (bs, 1H), 7,49-7,50 87 HCl (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 2H), 6,86-6,87 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,73-3,74 (m, 6H), 3,73- 3,74 (m, 7H), 2,96 (bs, 2H).

2. 367,2

1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ δ 11,18 (bs, 1H), 8,07 (d, J = 7,48 Hz, 1H),

O O 7,54 (d, J = 9,84 Hz, 1H),

N N 7,41 (s, 1H), 7,30-7,32 (m, 76 HCl F N F N 1H), 7,16-7,17 (m, 1H), 6,89-

N N HCl 6,90 (m, 1H), 4,80 (s, 2H),

N H N

H 4,07-4,08 (m, 2H), 3,76-3,77 (m, 4H), 3,10 (bs, 4H), 2,99- 3,00 (m, 2H),.

2. 353,3 Síntese de radioligante de compostos da presente invenção Exemplo 3H-12

[00383] O catalisador foi adicionado a um vaso de reação de trítio, seguido por uma solução do material de partida do Exemplo 12 (1,0 mg, 0,003 mmol) em diclorometano. O vaso foi ligado à linha de trítio e pressurizado para o gás de trítio a -200ºC. A solução foi agitada por 8 horas, resfriada para -200°C e gás em excesso removido. O frasco de reação foi enxaguado com 4 x 1 mL de metanol transferindo cada um para um frasco de recuperação de 100 mL. A fase orgânica combinada foi evaporada sob vácuo (rendimento bruto: 124 mCi). O material bruto foi purificado por HPLC, a fase móvel foi evaporada sob vácuo e o produto foi redissolvido em etanol absoluto (rendimento: 17 mCi, pure- za, > 97%). A atividade específica foi determinada sendo 80,6 Ci/mmol por espectrometria de massa. Exemplo 3H-45

[00384] O catalisador foi adicionado a um vaso de reação de trítio, seguido por uma solução do material de partida do Exemplo 45 (1,0 mg, 0,003 mmol) em diclorometano. O vaso foi ligado à linha de trítio e pressurizado para o gás de trítio a -200ºC. A solução foi agitada por 8 horas, resfriada para -200°C e gás em excesso removido. O frasco de reação foi enxaguado com 4 x 1 mL de metanol transferindo cada um para um frasco de recuperação de 100 mL. A fase orgânica combinada foi evaporada sob vácuo (rendimento bruto: 124 mCi). O material bruto foi purificado por HPLC, a fase móvel foi evaporada sob vácuo e o produto foi redissolvido em etanol absoluto (rendimento: 17 mCi, pure- za, > 99%). A atividade específica foi determinada sendo 96,8 Ci/mmol por espectrometria de massa. Descrição de Ensaio Biológico Ensaio de desagregação de Tau de comprimento total (flTau) por tio- flavina T (ThT)

[00385] A isoforma mais longa de Tau humana (2N4R; 441 aminoá- cidos) foi expressa em bactérias e purificada. Para o ensaio de desa- gregação de Tau por ThT, 35 µM de Tau recombinante de comprimen- to total (fl) em PBS foram agregados por 24 horas a 37ºC na presença de 50 µM de heparina (Sigma-Aldrich) e 10 mM de DTT (Sigma- Aldrich) sob agitação a 750 rpm. Os compostos foram dissolvidos em dimetil sulfóxido anidro (DMSO, Sigma-Aldrich) para atingir uma con- centração de 10 mM. Os agregados de flTau e diluições em série de compostos foram misturados em PBS (volume 50 µL) até uma concen- tração final de 2 μM de agregados de flTau e de 160 a 0,04 µM de compostos. A mistura foi incubada por 30 minutos à temperatura am- biente (RT), em seguida, 40 µL dessa mistura foram transferidos para um ensaio em placa preta de 384 cavidades (Perkin-Elmer) e mistura- dos com 10 µL de 100 µM ThT em glicina 250 mM (ambos de Sigma- Aldrich) em PBS. A fluorescência (unidades de fluorescência relativa; RFU) foi medida em monoplicata ou duplicata em um leitor Tecan (ex- citação: 440 nm; emissão: 485 nm). A porcentagem de desagregação de flTau foi, em seguida, calculada e a metade da concentração efeti- va máxima (EC50) foi determinada usando GraphPad Prism versão 5 (GraphPad Software) assumindo um modelo de ajuste de um sítio de ligação. Ensaio de Desagregação de Tau K18 por ThT

[00386] O fragmento de Tau K18, compreendendo os aminoácidos 244 a 372 da isoforma mais longa (2N4R) de Tau441 humana, foi ex- presso em bactérias e purificado ou comprado da SignalChem. Para o ensaio de desagregação de K18 por ThT, 35 µM de K18 recombinante em PBS foram agregados por 24 horas a 37ºC na presença de 50 µM de heparina (Sigma-Aldrich) e 10 mM de DTT (Sigma-Aldrich) sob agi- tação a 750 RPM. Os compostos foram dissolvidos em dimetil sulfóxi- do anidro (DMSO, Sigma-Aldrich) para atingir uma concentração de 10 mM. Os agregados de K18 e as diluições em série de compostos fo- ram misturados em PBS (volume 50 µL) até uma concentração final de 2 μM de agregados de K18 e de 160 a 0,04 µM de compostos. A mis- tura foi incubada por 30 minutos à temperatura ambiente (RT), em se- guida, 40 µL dessa mistura foram transferidos para um ensaio em pla- ca preta de 384 cavidades (Perkin-Elmer) e misturados com 10 µL de 100 µM de ThT em 250 mM de glicina (ambos da Sigma-Aldrich) em PBS. A fluorescência (unidades de fluorescência relativa; RFU) foi medida em monoplicata ou duplicata em um leitor Tecan (excitação: 440 nm; emissão: 485 nm). A porcentagem de desagregação de K18 foi, em seguida, calculada e a metade da concentração efetiva máxima (EC50) foi determinada usando o GraphPad Prism versão 5 (GraphPad Software) assumindo um modelo de ajuste de um sítio de ligação.

[00387] Os seguintes compostos exemplificativos foram medidos: Tabela 7 Exemplo EC50 de desagregação de EC50 de desagregação de Tau K18 (µM) flTau (µM) 1 +++ 3 +++ ++ 6 +++ 7 +++ 9 +++ +++ 10 +++ 11 +++ 12 +++ 13 +++ ++ 14 +++ +++ 15 + 16 +++ 17 +++ 18 ++ 19 +++ 21 ++ 22 + 23 + 24 +++ + 25 +++ 28 +++ 29 +++ 30 +++

Exemplo EC50 de desagregação de EC50 de desagregação de Tau K18 (µM) flTau (µM) 31 +++ 32 + 33 +++ 34 +++ 36 +++ 38 +++ 39 + 40 ++ 41 +++ 42 ++ 43 +++ 44 ++ 45 +++ +++ 49 +++ 52 +++ 53 +++ 54 +++ 55 +++ 56 +++ 60 +++ 61 +++ 62 +++ 63 +++ 64 +++ 65 +++ 67 +++ 69 +++ 70 +++ 71 +++ 72 +++ 73 +++

Exemplo EC50 de desagregação de EC50 de desagregação de Tau K18 (µM) flTau (µM) 74 + 75 ++ 76 +++ 77 +++ 78 +++ 79 +++ 80 +++ 81 ++ 82 ++ 83 +++ 84 +++ 85 +++ 86 ++ 87 +++ 88 +++ 89 +++ 90 +++ 91 ++ 92 +++ 93 +++ 94 +++ 95 +++ 96 +++ 97 +++ 98 +++ 99 + 100 + 101 +++ 102 + 103 +++ 104 +++

Exemplo EC50 de desagregação de EC50 de desagregação de Tau K18 (µM) flTau (µM) 105 +++ 106 +++ 107 +++ 108 +++ 109 +++ 110 +++ 111 +++ 112 +++ 113 +++ 114 ++ 115 +++ 117 +++ 116 +++ 118 ++ 119 +++ 120 +++ 121 +++ 122 +++ 123 +++ 124 +++ 125 +++ 126 +++ 127 +++ 128 +++ 96a ++ 129 +++ 130 +++ 131 +++ 132 +++ 133 +++ 134 +++

Exemplo EC50 de desagregação de EC50 de desagregação de Tau K18 (µM) flTau (µM) 135 +++ 136 ++ 137 +++ 138 +++ 139 ++ 140 +++ 96b +++ 141 ++ 142 +++ 143 +++ 145 +++ 146 +++ 144 +++ 96e + 96d +++ 105a +++ 105b +++ 105f +++ 147 +++ 148 +++ 149 +++ 150 +++ 151 +++ 152 +++ 153 +++ Legenda: +++ EC50 < 10 uM; ++ EC50 10<x<25 uM; + EC50 25<x<50 uM. Redução de agregação de Tau intracelular

[00388] Uma linhagem celular de neuroblastoma humano que supe- rexpressa a forma de comprimento total de Tau humana portando a mutação em P301L foi cultivada em meio completo [DMEM-F12 4,5 g/L de Glutamax (Invitrogen), 15% de FBS (Biochrom), 1% de Pe-

ni/Strep (Invitrogen) suplementado com 2,5 µg/mL de antibiótico de seleção de G418 (Sigma-Aldrich)]. No dia anterior ao experimento, plaquearam-se 5x105 células/cavidade em uma placa de 6 cavidades em 3 mL de meio completo. No dia seguinte, as células foram incuba- das com DMSO ou um composto da presente na invenção a 5 µM por mais 24 horas a 37ºC. Após a incubação, as células foram tripsiniza- das, ressuspensas em 100 µl de tampão de homogeneização [25 mM de Tris-HCl pH 7,4, 150 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA contendo inibidores de fosfatase (30 mM de NaF, 0,2 mM de Na3VO4, 1 nM de ácido okadaico, 1 mM de PMSF, 5 mM de Na4P2O7) e coque- tel inibidor de protease (CompleteTM, Roche)], e, em seguida, fisica- mente lisadas com três ciclos rápidos de congelamento e desconge- lamento. As amostras foram então diretamente testadas no ensaio Al- phaLISA.

[00389] A Tau fosforilada, agregada e total foram quantificadas por AlphaLisa usando os seguintes pares de anticorpos: Contas aceptoras de HT7 + contas doadoras de biotina (BT)-Tau13: Tau total Contas aceptoras de HT7 + contas doadoras de biotina (BT)-HT7: Tau humana agregada

[00390] A Tau13 (Abcam) foi biotinilada usando o kit de biotinilação em fase sólida EZ-Link® NHS-PEO (Thermo Scientific), enquanto o HT7-biotina foi de uma fonte comercial (Thermo Scientific).

[00391] Para cada um dos pares de anticorpo, a concentração de comtas aceptoras e anticorpos biotinilados foi otimizada. Todas as amostras foram primeiramente testadas em uma série de diluições em PBS, a fim de identificar a faixa linear e a diluição ideal para cada amostra e ensaio. Para o protocolo final, os seguintes reagentes foram adicionados em um OptiPlate branco de 384 cavidades (PerkinElmer):  5 µL de amostra diluída de teste;

 20 µL das contas aceptoras de mistura biotina-mAb nas seguintes concentrações finais:  HT7-BT a 1,25 nM em combinação com contas de HT7- Acc a 10 µg/mL  Tau13-BT a 5 nM em combinação com contas de HT7- Acc a 2,5 µg/mL

[00392] Após a incubação dessa mistura à temperatura ambiente por 1 h, 25 µL de contas doadoras de estreptavidina (Perkin Elmer) a 25 µg/mL foram coletados no escuro. As placas foram analisadas após 30 min de incubação usando o instrumento EnSpire Alpha e EnSpire Workstation versão 3,00. Os dados para Tau agregada foram normali- zados para Tau total, em seguida, expressos como porcentagem das células tratadas com DMSO.

[00393] Os seguintes compostos exemplificativos foram medidos: Tabela 8 Exemplo % de Redução de agregação de Tau intracelular 6 ++ 12 ++ 14 ++ 19 ++ 45 +++ 52 + 55 + 64 + 69 +++ 70 ++ Legenda: +++%>50; ++% 50<x<25; +% 25<x<10. Eficácia in vivo dos compostos da presente invenção Projeto de estudo in vivo para o teste do Exemplo 12 e Exemplo 45

[00394] Camundongos rTg4510 transgênicos duplos expressam a Tau humana de comprimento total portando a mutação em P301L

(Tau4R0N-P301L) sob o controle do promotor CaMKII induzível por tet (Ramsden et al., J. Neurosci., 2005 • 25(46):10637–10647). Camun- dongos transgênicos únicos que expressam apenas o transativador controlado por tetraciclina (tTA) foram usados como controles de genó- tipo. O estudo compreendeu 4 grupos de tratamento (n = 15 fêmeas para o grupo tTa e n = 11 camundongos fêmea/grupo para tratamento) com a seguinte distribuição de grupo (consulte a Tabela 9). Os com- postos ou o controle de veículo foram administrados uma vez ao dia ou duas vezes ao dia por gavagem por 1 mês a partir dos 5 meses de idade. Todos os camundongos receberam 200 ppm de doxiciclina em ração por 3 semanas mais uma dose de carga em água potável duran- te os primeiros dois dias a 1,5 mg/mL em sacarose a 4%. A adminis- tração de doxiciclina na dosagem começou na semana 2 e durou todo o período de dosagem.

[00395] A análise do fluido espinhal cerebral (CSF) foi realizada em todos os animais, enquanto a histologia para Tau desdobrada (MC1), micróglia total (Iba1) e micróglia fagocítica (CD68) foram realizadas em 10 animais/grupo. Tabela 9: Projeto de estudo in vivo para o teste do Exemplo 12 e Exemplo 45 Genótipo Número de Tratamento/dose camundongos tTA 15 Veículo(a) rTg4510 11 Veículo (a) rTg4510 11 Exemplo 12 (30 mg/kg duas vezes ao dia) rTg4510 11 Exemplo 45 (30 mg/kg duas vezes ao dia) (a) veículo: 0,5% p/v de Hidroxipropilmetilcellulose 4000 cps; 0,5% p/v de Tween 80 Coleta e análise de fluido cerebroespinhal (CSF)

[00396] Os camundongos foram anestesiados profundamente por anestesia injetável padrão e perfundidos transcardialmente com PBS frio. A pelagem e a pele do pescoço foram removidas com uma tesou- ra cirúrgica (o mouse não foi decapitado). O tecido ao redor da base do crânio e do tronco cerebral foi removido através de dissecção sem corte com sangramento mínimo. Uma vez expostas as meninges na base do crânio, na área do forame magno, uma agulha borboleta de 27ga foi mantida perpendicular ao crânio e inserida lateralmente no espaço do fluido cerebroespinhal (CSF). As amostras foram rapida- mente imersas em nitrogênio líquido e armazenadas a -80ºC até a análise bioquímica ser realizada por AlphaLISA. A Tau humana total na Tau de CSF foi quantificada usando os seguintes pares de anticor- pos: esferas aceptoras de HT7 + esferas doadoras de biotina (BT)- Tau13. O anticorpo de Tau13 (Abcam) foi biotinilado usando o kit de biotinilação em fase sólida EZ-Link® NHS-PEO (Thermo Scientific). Para o protocolo final, os seguintes reagentes foram adicionados em um OptiPlate branco de 384 cavidades (PerkinElmer):  5 µL de amostra diluída de teste  20 µL das contas aceptoras de mistura biotina-mAb nas concentrações finais: Tau13-BT a 0,6 nM em combinação com contas de HT7-Acc a 2,5 µg/mL

[00397] Após a incubação dessa mistura à temperatura ambiente por 1 hora, 25 µL de contas doadoras de estreptavidina (Perkin Elmer) a 25 µg/mL foram coletados no escuro. As placas foram analisadas após incubação de 30 minutos usando o instrumento EnSpire Alpha e EnSpire Workstation versão 3,00. Os dados foram analisados por ANOVA de 1 via seguida por comparações post-hoc e as estatísticas mostradas referem-se a diferenças em comparação com camundon- gos rTg4510 tratados com veículo.

[00398] Como mostrado na Figura 1, ambos o Exemplo 12 e Exem- plo 45 diminuíram os níveis de Tau em CSF. Avaliação histológica de camundongos rTg4510 tratados com Exemplo

12 e Exemplo 45

[00399] Após a perfusão, os cérebros foram removidos e hemissec- tados hemissagitalmente. Os hemisférios direitos foram fixados em 4% de paraformaldeído em PBS por três horas à temperatura ambiente, crioconservados por imersão em 15% de sacarose a 4ºC por três dias, e preparados para a criossecção. Os hemisférios fixos foram, então, congelados em gelo seco em meio OCT em moldes criogênicos e sec- cionados sagitalmente (10 μm de espessura) com o criótomo Leica CM3050. Seções de 10 camundongos por grupo foram coletadas em torno de 12 níveis mediolaterais. Um conjunto aleatório sistemático de seções de sete níveis sagitais por animal foi usado para quantificar a imunorreatividade de Iba1 e CD68, enquanto uma seção/animal do nível mediolateral 4 foi usada para avaliar o desdobramento de Tau (anticorpo monoclonal MC1). As criosseções foram removidas de - 20ºC e secas ao ar por 25 minutos à temperatura ambiente. O tecido cerebral foi circundado com bloqueador de líquidos tipo Pap Pen em um tempo de 5 minutos e um tempo de 10 minutos em PBS à tempe- ratura ambiente. O bloqueio e a permeabilização foram realizados por 2 horas em temperatura ambiente com 10% de soro normal de cabra (NGS) e 0,25% de Triton X-100 em PBS. As seções foram então man- chadas em papel e incubadas com anticorpo monoclonal MC1 de ca- mundongo diluído 1:1000 em PBS contendo 5% de NGS e 0,25% de Triton X-100 durante a noite a 4ºC em uma câmara úmida. As seções foram lavadas três vezes por 10 minutos em PBS à temperatura ambi- ente e incubadas com anticorpo secundário de IgG anticamundongo marcado com Cy3 (H+L) (Jackson) diluído 1:1000 em PBS por 30 mi- nutos à temperatura ambiente protegido da luz. Após três lavagens por 10 minutos em PBS, as seções foram incubadas com uma solução de 0,1% de Sudan Black (Sigma) em 70% de etanol por 30 segundos à temperatura ambiente para reduzir a autofluorescência do tecido. As seções foram lavadas três vezes por 10 minutos em PBS, montadas usando o reagente ProLong Gold Antifade com DAPI (Molecular Pro- bes) e colocadas em lamelas. As seções foram imagiadas usando um escâner de lâmilas digital (Panoramic 250 Rápida, 3D Histech Ltd.) e quantificadas usando o software de visualização de imagens Visi- opharm.

[00400] A coloração de MC1 foi analisada no córtex frontal nas ca- madas corticais superiores. Uma região de interesse (ROI) correspon- dente a um campo de visão com ampliação de 20x foi desenhada ao redor do córtex frontal. Essa ROI foi analisada no Visiopharm usando um limite predeterminado para coloração de MC1 com um limite de intensidade de pixel acima de 30 (imagens de 8 bits) e excluindo todos os objetos detectados menores que 20 μm2. Os dados foram analisa- dos por ANOVA de 1 via seguida por teste post-hoc.

[00401] Como mostrado na Figura 2, o Exemplo 12 e Exemplo 45 diminuíram a área positiva de MC1. Esses dados indicam que o trata- mento com ambos o Exemplos 12 e o Exemplo 45 em rTg4510 diminui os níveis de Tau desdobrada nesse modelo transgênico agressivo de Tau.

[00402] Para avaliar se o efeito acima descrito dos compostos tes- tados em Tau também teve efeito sobre os marcadores de neuroinfla- mação, as seções foram marcadas para o clone CD68 naticamundon- go de rato FA-11 (BD Biosciences), anticorpo anti-Iba1 policlonal de cabra (Abcam) e contramanchado com DAPI. A ligação de anticorpo foi visualizada usando anticorpos secundários marcados com fluores- cência de alta absorção cruzada (Thermo Fisher). O anticorpo foi diluí- do no diluente de anticorpo (Dako), a ligação endógena inespecífica de IgG foi bloqueada com soro M.O.M. (Vector) antes da incubação pri- mária. As seções montadas foram imagiadas como um todo em um escâner de lâminas Axio Scan Z1, acionado pelo software ZEN, com ampliação de 20x (objetiva apocromática planejada), usando ilumina- ção LED (Colibri2) e uma câmera monocromática sensível Orca Rápi- da 4.0. Os dados foram analisados por ANOVA de 1 via seguida por comparações post-hoc e as estatísticas mostradas referem-se a dife- renças em comparação com camundongos rTg4510 tratados com veí- culo.

[00403] Como mostrado na Figura 3A, ambos o Exemplo 12 e o Exemplo 45 reduziram a microgliose medida como área imunorreativa de Iba1. Além disso, ambos os Exemplos 12 e 45 diminuíram as célu- las migrogliais fagocíticas altamente ativadas que são positivas para CD68 (Figura 3B). Juntos, esses dados indicam que o tratamento com ambos o Exemplo 12 e Exemplo 45 em rTg4510 diminui os níveis de neuroinflamação neste modelo transgênico agressivo de Tau. Redução do desdobramento de Tau em Emaranhados Neurofibrilares (NFTs) de seções cerebrais humanas de AD e PSP

[00404] Seções de tecido congelado fresco de um caso de AD e dois casos de PSP foram obtidas de um distribuidor comercial (Tissue Solutions, Reino Unido). As seções de tecido foram incubadas com o Exemplo 45 a 100 µM ou DMSO à temperatura ambiente por cerca de 60 horas em uma câmara úmida. Após, as seções de incubação foram lavadas três vezes em PBS, fixadas por 10 min a 4ºC com paraformal- deído (PFA; Sigma), e, em seguida, lavadas novamente três vezes em PBS. As seções foram, emtão, permeabilizadas em tampão de blo- queio (PBS, 10% de Soro de Cabra Puro (NGS), 0,25% de Triton X) por 1 hora à temperatura ambiente. Após o bloqueio, as seções foram incubadas durante a noite a 4ºC com anticorpo conformacional de Tau (anticorpo monoclonal de MC1) em tampão de bloqueio (5% de NGS, 0,25% de Triton X). No dia seguinte, as seções foram lavadas três ve- zes por cinco minutos em PBS e incubadas com um anticorpo natica- mundongo de cabra AffiniPure conjugado a Cy3 (Jackson Laboratori-

es) por 1h à temperatura ambiente. O excesso de anticorpo foi lavado três vezes por cinco minutos em PBS. Para reduzir a autofluorescên- cia, as seções foram incubadas com 0,1% de Black Sudan dissolvido em etanol a 70% (Sigma) por oito minutos à temperatura ambiente. Finalmente, as seções foram lavadas cinco vezes por cinco minutos em PBS e montadas sob lamelas usando o reagente ProLong Gold Antifade com DAPI (Invitrogen). As seções foram, então, secas à tem- peratura ambiente por 24 horas antes de serem imagiadas usando um escâner de lâminas digital (Pannoramic P250 Rápida III, 3D Histech Ltd.) e desdobramento de Tau em NFTs foi quantificado usando o sof- tware Visiopharm. Como mostrado na Figura 4, o Exemplo 45 reduz o desdobramento de Tau em NFTs de cerca de 30% com uma potência semelhante em amostras de cérebro humano de AD e PSP. Autorradiografia ex-vivo de alta resolução com 3H-Exemplo 45 em se- ções cerebrais humanas de AD

[00405] Seções de tecido congelado fresco de um caso de AD fo- ram obtidas de um distribuidor comercial (Tissue Solutions, Reino Uni- do). Para autorradiografia, as seções cerebrais foram fixadas por 15 minutos a 4ºC com PFA a 4% (Sigma). As seções foram incubadas com [3H]-Exemplo 45 a 20 nM, isoladamente ou em conjunto com 5 μM de Exemplo 45 não radioativo) por 1 hora à temperatura ambiente. As seções foram, emtão, lavadas da seguinte forma: primeiramente, em tampão gelado por 1 minuto, em seguida, em etanol 70% gelado duas vezes por 1 minuto, em tampão gelado por 1 minuto e, finalmen- te, enxaguadas brevemente em água destilada gelada. As seções fo- ram subsequentemente secas por 1 hora sob uma corrente de ar e, em seguida, expostas à Emulsão Nuclear Ilford Tipo K5 (Agar Scienti- fic) por 5 dias a 4ºC em uma caixa de armazenamento de lâminas à prova de luz. A exposição à emulsão sempre foi realizada em uma câmara escura iluminada com luz de segurança e os fragmentos de emulsão foram derretidos em igual volume de água preaquecida a 40ºC, de acordo com instruções do fabricante. Após 5 dias, as seções foram desenvolvidas de acordo com as instruções do fabricante. As seções foram montadas usando o reagente ProLong Gold Antifade (Invitrogen) e imagiadas em um escâner de lâminas digital (Pannora- mic P250 Rápida III, 3D Histech Ltd.)

[00406] Como mostrado na Figura 5, o Exemplo 45 mostra um aco- plamento alvo específico em NFTs de Tau em amostras de cérebro humano com AD.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

A Rb c

R Q Rd Y3 Re Y2 Rf Y1 Rg

B Y (I) e todos os estereoisômeros, misturas racêmicas, tautôme- ros, sais, profármacos, hidratos, solvatos e polimorfos farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos; na qual A é selecionado do grupo que consiste em N ,

N

N

N G G N O N , N , N , , ,

E N

G

N N V , N , N N N , em que N e ,

N

N

N G G N O N , N , N , , ,

E N

G

N N V , N , N N N e pode ser ligado a

N

N Q em qualquer posição disponível, em que N , N , N ,

N

G G N e é substituído por um ou mais substituintes Rj,

E N

G

N N V , N , N N N e em que e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R; B é selecionado do grupo que consiste em O e NRa; E e V são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NR5, O e S; G é selecionado do grupo que consiste em um anel benze- no, um anel pirimidina e um anel piridina; J é selecionado do grupo que consiste em O e N–R1; Q é selecionado do grupo que consiste em N e C–R1; Y é selecionado do grupo que consiste em CZ e N, desde que, quando Y for N e Y1, Y2 e Y3 forem CZ, B seja N–alquila ou O; Y1 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N; Y2 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N; Y3 é selecionado do grupo que consiste em CZ e N; Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, O–alquila, alquila e CN; R é independentemente selecionado do grupo que consiste 2 (R )n

N J em e –NR3R4; Ra é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg são independentemente selecio- nados do grupo que consiste em H e alquila, ou quaisquer dois de Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg podem ser unidos para formar um anel de 3 a 8 membros; Rj é independentemente selecionado do grupo que consiste s r

N J em –halogênio, –O–alquila, –CF3, –CN, –NR3R4, t u e R2 n a b

N J c d , em que uma ponte contendo átomo de carbono C1-2 pode estar presente entre o átomo de carbono a e o átomo de carbono c ou d ou em que uma ponte contendo átomo de carbono C1-2 pode estar presente entre o átomo de carbono b e o átomo de carbono c ou d; R1 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R2 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em alquil, F e =O, em que alquila pode ser opcionalmente substituí- do por halogênio, –OH ou –O–alquila e em que se dois R2 forem ge- minais, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila, em que o alquil pode ser opcionalmente substituído por halogênio, –OH ou –O–alquila; R5 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4. r e s são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e t e u são independentemente 1, 2 ou 3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é um composto de Fórmula (Ia):

A Rb Z Rc N Rd Z Re Rf Z B Rg Y (Ia)

na qual A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Y e Z são como definidos na rei- vindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é um composto de Fórmula (Ib):

A Rb Z Rc N Rd Z Re Rf Z B Rg Z (Ib) na qual A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg e Z são como definidos na reivin- dicação 1.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que:

E E

G G Aé V , em que V pode ser ligado a

E

G Q ou a N em qualquer posição disponível, e em que V po- dem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula (Ic):

E R

V

Z N

Z

Z N

Z H (Ic) na qual E, R, V e Z são como definidos na reivindicação 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

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7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e opcionalmente um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medica- mento.

9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na fabrica- ção de um medicamento para tratar, prevenir ou aliviar um distúrbio ou anormalidade associado com agregados de proteína Tau.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado de doença de Alzheimer (AD), AD familiar, Tauopatia Primária Relacionada à Idade (PART), doença de Creutzfeldt-Jacob, demência pugilística, Síndrome de Down, doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), miosite de corpo de inclusão, angiopatia amiloide cerebral de proteína de príon, lesão cerebral traumática (TBI), esclerose lateral amiotrófica (ALS), complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença neurológica não guamaniana com emaranhados neurofibrilares, doença por grãos argi- rofílicos, degeneração corticobasal (CBD), emaranhados neurofibrila- res difusos com calcificação, demência frontotemporal Parkinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Hallervorden-Spatz, atrofia de sistemas múltiplos (MSA), doença de Niemann-Pick tipo C, degeneração pálido-ponto-nigral, doença de Pick (PiD), gliose subcor- tical progressiva, paralisia supranuclear progressiva (PSP), panencefa- lite esclerosante subaguda, demência predominante por emaranhado, parkinsonismo pós-encefalítico, distrofia miotônica, panencefalopatia por esclerose subaguda, mutações em LRRK2, encefalopatia traumá- tica crônica (CTE), demência familiar britânica, demência dinamarque- sa familiar, outras degenerações lobares frontotemporais, parkinso- nismo de Guadalupe, neurodegeneração com acúmulo de ferro cere- bral, retardo mental relacionado a SLC9A6, tauopatia de substância branca com inclusões gliais globulares, epilepsia, demência de corpos de lewy (LBD), comprometimento cognitivo leve (MCI), esclerose múl- tipla, doença de Parkinson, demência relacionada ao HIV, diabetes de início no adulto, amiloidose cardíaca senil, glaucoma, acidente vascu- lar cerebral isquêmico, psicose em AD e doença de Huntington, prefe-

rencialmente, doença de Alzheimer (AD), degeneração corticobasal (CBD), doença de Pick (PiD) e paralisia supranuclear progressiva (PSP).

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso na redução de agregação de Tau.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção da formação de agregados de Tau e/ou para uso na inibição de agrega- ção de Tau.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso na interferência intracelular com agregados de Tau.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso na redução de desdobramento de Tau e hiperfosforilação in vivo.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso na redução de marcadores neuroinflamatórios.

16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na fabrica- ção de um medicamento para reduzir agregação de Tau.

17. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na fa- bricação de um medicamento para prevenir a formação de agregados de Tau e/ou para inibir agregação de Tau.

18. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabri- cação de um medicamento para interferir intracelularmente com agre- gados de Tau.

19. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabri- cação de um medicamento para reduzir desdobramento de Tau e hi- perfosforilação in vivo.

20. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabri- cação de um medicamento para reduzir marcadores neuroinflamató- rios.

21. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e pelo menos um composto biologicamente ativo adicional selecionado de um agente terapêutico diferente do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo que a mistura compre- ende ainda pelo menos um de um veículo, um diluente e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

22. Mistura, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- da pelo fato de que o composto e/ou o composto biologicamente ativo adicional está/estão presente(s) em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

23. Mistura, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, carac- terizada pelo fato de que o composto biologicamente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em compostos contra estresse oxi- dativo, compostos antiapoptóticos, quelantes metálicos, inibidores de reparo de DNA, tais como pirenzepina e metabólitos, ácido 3-amino-1- propanossulfônico (3APS), 1,3-propanodissulfonato (1,3PDS), ativado- res de α-secretase, inibidores de β- e γ-secretase, inibidores de glico- gênio sintase quinase 3, inibidores de O-GlcNAcase (OGA), neuro- transmissor, agentes de quebra de folha β, atrativos para componen- tes celulares de eliminação/depleção de beta amiloide, inibidores de amiloide beta truncado em N-terminal incluindo amiloide beta piroglu-

tamado 3-42, moléculas anti-inflamatórias, ou inibidores de colineste- rase (ChEIs), tais como tacrina, rivastigmina, donepezil e/ou galanta- mina, agonistas de M1, outras drogas incluindo qualquer droga modifi- cadora de Tau ou amiloide e suplementos nutritivos, um anticorpo, in- cluindo qualquer anticorpo funcionalmente equivalente ou partes funci- onais do mesmo ou uma vacina.

24. Mistura, de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- da pelo fato de que o composto biologicamente ativo adicional é um inibidor de colinesterase (ChEI).

25. Mistura, de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- da pelo fato de que o composto biologicamente ativo adicional é sele- cionado do grupo que consiste em tacrina, rivastigmina, donepezil, ga- lantamina, niacina e memantina.

26. Mistura, de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- da pelo fato de que o composto biologicamente ativo adicional é um anticorpo, particularmente um anticorpo monoclonal, incluindo qual- quer anticorpo funcionalmente equivalente ou partes funcionais do mesmo.

27. Mistura, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 21 a 26, caracterizada pelo fato de que o composto e/ou o com- posto biologicamente ativo adicional está/estão presente(s) em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

28. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é como uma refe- rência analítica ou uma ferramenta de análise in vitro.