CN102124002A - 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物 - Google Patents

作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102124002A
CN102124002A CN2009801320273A CN200980132027A CN102124002A CN 102124002 A CN102124002 A CN 102124002A CN 2009801320273 A CN2009801320273 A CN 2009801320273A CN 200980132027 A CN200980132027 A CN 200980132027A CN 102124002 A CN102124002 A CN 102124002A
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazoles
methyl
phenyl
triazolo
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801320273A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102124002B (zh
Inventor
A·里茨恩
J·克勒
M·兰加尔德
J·尼尔森
J·P·基尔伯恩
M·M·法拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Publication of CN102124002A publication Critical patent/CN102124002A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102124002B publication Critical patent/CN102124002B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及作为PDE10A酶抑制剂的化合物。本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的载体。本发明还提供了制备式I化合物的方法。本发明进一步提供了治疗罹患神经变性病症的受试者的方法，其包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了治疗罹患药物成瘾的受试者的方法，其包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。本发明进一步提供了治疗罹患精神病症的受试者的方法，其包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。

Description

作为PDE10A酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物
发明领域
本发明提供的化合物是PDE10A酶抑制剂，并且由此可用于治疗神经变性和精神病症。特别地，本发明提供了对PDE10比对其它PDE亚型具有高度选择性的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物治疗病症的方法。
发明背景
在整个的本申请中，各种出版物整体作参考。这些出版物的公开内容通过引用并入本申请，以更完全地描述本发明所属领域的状态。
环核苷酸单磷酸环腺苷(cAMP)和单磷酸环鸟苷(cGMP)发挥细胞内第二信使功能调节神经元中的大量排列过程。细胞内cAMP和cGMP是通过腺苷酸和鸟甙酸环化酶生成的，并且通过环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)降解。cAMP和cGMP的细胞内水平是受细胞内发信号控制的，并且在对GPCR活化的应答中腺苷酸和鸟甙酸环化酶的兴奋和抑制是控制环核苷酸浓度的充分表征的方式(Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132)。cAMP和cGMP水平依次控制cAMP-和cGMP-依赖性激酶和其它具有环核苷酸应答组件的蛋白的活性，其通过后续的蛋白磷酸化和其它过程调节关键的神经功能，例如突触传递、神经分化和存活。
存在有21种磷酸二酯酶基因，它们分类为11种基因家族。有10个腺苷酸环化酶家族、2个鸟苷酸环化酶和11种磷酸二酯酶。PDEs是一类细胞内酶，它们通过环核甙酸水解成为其各自单磷酸核苷而调节cAMP和cGMP的水平。一些PDEs降解cAMP，一些降解cGMP，一些降解此二者。大多数PDEs在许多组织中广泛表达并且发挥作用，而有一些在更具组织特异性。
磷酸二酯酶10A (PDE10A)是一种双重特异性磷酸二酯酶，其可将cAMP转化成AMP，还可将cGMP转化成GMP (Loughney, K. et al.Gene 1999, 234, 109-117；Fujishige, K. et al.Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127和Soderling, S. et al.Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076)。PDE10A主要表达于神经元、纹状体、伏隔核(n. accumbens)和嗅球(Kotera, J. et al.Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557和Seeger, T.F. et al.Brain Research, 2003, 985, 113-126)。
小鼠PDE10A是最早鉴别的磷酸二酯酶的PDE10 家族的成员(Fujishige, K. et al.J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445和Loughney, K. et al.Gene 1999, 234, 109-117)，大鼠和人基因的N-末端剪接变体也已被鉴别(Kotera, J. et al.Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557和Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127)。物种之间有高度同源性。相对于其它PDE家族而言，PDE10A独特地集中于哺乳动物中。PDE10的mRNA高度表达于睾丸和脑中(Fujishige, K. et al.Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127；Soderling, S. et al.Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076和Loughney, K. et al. Gene 1999, 234,109-117)。这些研究显示，在脑中，PDE10表达在纹状体(尾和核)、伏隔核和嗅球中是最高的。最近，对啮齿目动物脑中PDE10A mRNA(Seeger, T.F. et al.Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10)和PDE10A蛋白(Menniti, F.S. et al. William Harvey Research Conference ' phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001)的表达谱进行了分析。
PDE10A通过尾状核、伏隔核和嗅球的相应神经元的中间刺状神经元(MSN)以高水平表达。它们构成了基底神经节的核心。MSN在皮质-基底神经节-丘脑-皮层环中具有关键作用，整合收敛性皮质/丘脑输入，并将此整合信息发送回皮质。MSN表达两种神经元的功能种类：D1类表达D1 多巴胺受体，D2类表达D2 多巴胺受体。神经元的D1类是“直接”纹状体输出通道的一部分，其广泛地发挥有助于行为应答的功能。神经元的D2类是“间接”纹状体输出通道的一部分，其发挥抑制行为应答的功能，其与由该“直接”通道协助的那些相竞争。这些竞争通道的作用类似于汽车中的制动器和加速器。单间地讲，在帕金森病中运动不能是由该“间接”通道过度活化所造成的，而在例如亨廷顿病中的过度运动表示该直接通道的过度活化。在这些神经元的树突状隔室中cAMP和/或cGMP发信号的PDE10A调节可能参与使皮质丘脑束过滤输入进入MSN中。此外，PDE10A可能参与黑质和苍白球中GABA释放的调节(Seeger, T.F. et al.Brain Research, 2003, 985, 113-126)。
多巴胺D2受体拮抗剂在精神分裂症的治疗中充分确定的。自从二十世纪五十年代以来多巴胺D2 受体拮抗剂已成为主要的精神病治疗法，并且所有有效的抗精神病药均拮抗D2受体。D2的作用有可能主要通过纹状体、伏隔核和嗅球中的神经元介导，因为这些区域接受高密度多巴胺能投射并具有最强的D2 受体表达(Konradi, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742)。多巴胺D2受体激动剂导致细胞中cAMP水平降低，在细胞中其通过腺苷酸环化酶抑制作用表达，并且这是一种D2发信号的成分(Stoof, J. C.；Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368和Neve, K. A. et al.Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205)。相反，D2 受体拮抗剂有效地增加cAMP水平，并且这种作用可能通过cAMP降解磷酸二酯酶的抑制作用来模拟。
21种磷酸二酯酶基因的大多数广泛表达；因此抑制作用可能具有副作用。在此情况下，在纹状体、伏隔核和嗅球中的神经元中，由于PDE10A具有高和相对特异性表达的期望表达模式，PDE10A抑制作用有可能具有类似于D2 受体拮抗剂的作用，并因此具有抗精神病作用。
虽然PDE10A抑制作用期望部分地模拟D2 受体拮抗剂，其可能期望具有不同的情形。D2受体除了cAMP以外具有发信号组分(Neve, K. A. et al.Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205)，而通过PDE10A抑制作用与cAMP相互作用可负调节而非通过D2受体直接拮抗多巴胺发信号。这可能减少extrapyrimidal副作用的风险，其看似具有强的D2拮抗作用。相反，PDE10A抑制作用可能具有D2 受体拮抗剂所未见过的某些副作用。PDE10A亦表达于表达纹状体神经元的D1受体中(Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126)。由于D1受体激动作用导致腺苷酸环化酶的刺激作用并导致cAMP水平的增加，PDE10A抑制作用有可能还具有模拟D1受体激动作用的作用。最后，PDE10A抑制作用不仅增加细胞中的cAMP，而且可能期望增加cGMP水平，因为PDE10A是一种双重特异性磷酸二酯酶。cGMP激活许多细胞中的靶蛋白如cAMP，而且还与cAMP信号途径相互作用。总之，PDE10A抑制作用有可能部分模拟D2 受体拮抗剂，并因此具有抗精神病作用，但是该特征可能不同于经典的D2受体拮抗剂所观察到的。
PDE10A抑制剂罂粟碱显示在若干抗精神病模型中有效。罂粟碱在大鼠中具有D2受体拮抗剂氟派啶醇的僵硬作用，但其本身不会引起僵硬(WO 03/093499)。罂粟碱减少大鼠通过PCP诱发的兴奋过度，而兴奋过度诱发的安非他明减少是不显著的(WO 03/093499)。这些模型表明，PDE10A抑制作用具有经典的抗精神病效能，这从理论上理解是令人期待的。WO 03/093499还披露了选择性PDE10抑制剂用于治疗相关的神经和精神病症的用途。此外，PDE10A抑制作用可逆转在大鼠注意力设定转移(attentional set-shifting)中的亚慢性PCP-诱发的缺乏(Rodefer et al.Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076)。此模型表明，PDE10A抑制作用可减轻与精神分裂症有关的认知缺损。
PDE10A的组织分布表明，PDE10A抑制剂可用于升高细胞内表达PDE10酶的cAMP和/或cGMP的水平，尤其是包括基底神经节的神经元，而且本发明的PDE10A抑制剂将因此可用于治疗多种相关的神经精神病情，其包括基底神经节例如神经和精神病症、精神分裂症、双相性精神障碍、强制性障碍等，并且可能具有无不期望的副作用的益处，该副作用与现有上市治疗法有关。此外，当前出版物(WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873)表明，PDE10A抑制剂对于肥胖和非胰岛素依赖性糖尿病的治疗是有用的。
关于PDE10A的抑制剂，EP 1250923公开了总体上的选择性PDE10抑制剂特别是罂粟碱用于治疗某些神经和精神病症的用途。
WO 05/113517公开了作为磷酸二酯酶特别是2和4型的抑制剂的苯并二氮卓类立体特异性化合物，以及与中枢和/或外周病症有关的病理的预防和治疗作用。WO 02/88096公开了苯并二氮卓类衍生物及其用作磷酸二酯酶特别是4型的抑制剂在治疗领域中的用途。WO 04/41258公开发苯并二氮卓酮衍生物及其用作磷酸二酯酶特别是2型的抑制剂在治疗领域中的用途。
吡咯并二氢异喹啉类及其变型在WO 05/03129和WO 05/02579以PDE10的抑制剂被公开。哌啶基-取代的喹唑啉类和异喹啉类(它们作为PDE10抑制剂)公开于WO 05/82883。WO 06/11040公开了作为PDE10的抑制剂的取代的喹唑啉和异喹啉化合物。US 20050182079公开了喹唑啉和异喹啉的取代的四氢异喹啉衍生物，它们用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。特别地，US 20050182079涉及的化合物是选择性PDE10的抑制剂。类似地，US 20060019975公开了喹唑啉和异喹啉的的哌啶衍生物，它们用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。US 20060019975还涉及PDE10的选择性抑制剂的化合物。WO 06/028957公开了作为10型磷酸二酯酶的抑制剂的噌啉衍生物，用于治疗精神和神经综合征。
然而，这些公开与本发明化合物无关，其结构上与任一已知PDE10抑制剂无关(Kehler, J. et al.Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158)，并且其已由本发明人发现是高度活性和选择性的PDE10A酶抑制剂.
化合物2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑(CAS Registry no. 348125-42-8)和2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基-硫基甲基)-1H-苯并咪唑 (CAS登记号296791-07-6)分别显示于Scientific Exchange, Inc.和Zelinsky Institute of Organic Chemistry的化学库中，但是未公开药理学数据。这些化合物均是本发明范围所放弃的。
本发明化合物可以为现有市面上用于神经变性和/或精神病症的治疗方法提供选择性方案，现有的治疗方法在所有患者中不是有效的。因此，仍然需要有治疗的备选方法。
发明概述
本发明目的是提供选择性PDE10A酶抑制剂的化合物。
本发明的另一目的是提供具有此活性的化合物，并且与现有化合物相比其具有改善的溶解度、代谢稳定性和/或生物利用度。
本发明的另一目的是提供人类患者的有效治疗法特别是长期治疗法，而不会引起特别是与现有用于神经和精神病症治疗法有关的副作用。
本发明的其它目的在阅读本说明书后会变得明显。
因此，在一个方面，本发明涉及式I化合物：
Figure 469498DEST_PATH_IMAGE001
其中HET是含有2至4个氮原子的式II杂芳基：
Figure 892389DEST_PATH_IMAGE002
其中Y可以是N或CH，Z可以是N或C，并且其中HET可任选被至多三个取代基R7、R8和R9取代，这三个取代基各自选自：H；C1-C6 烷基例如Me；卤素例如氯和溴；氰基；卤代(C1-C6)烷基例如三氟甲基；芳基例如苯基；烷氧基，优选C1-C6 烷氧基，例如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧基-乙氧基和乙氧基-甲氧基，和C1-C6 羟基烷基例如CH2CH2OH，并且其中*表示连接点，
-L-是选自下列的连接基-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-或-CH=CH-，
R1选自H；C1-C6 烷基例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基；C1-C6烷基(C3-C8)环烷基例如环丙基甲基；C1-C6 羟基烷基例如羟基乙基；CH2CN；CH2C(O)NH2；C1-C6 芳基烷基例如苄基和4-氯苄基；以及C1-C6 烷基-杂环烷基例如四氢吡喃-4-基-甲基和2-吗啉-4-基-乙基；
R2-R6各自独立地选自H；C1-C6 烷氧基例如甲氧基；和卤素例如氯或氟；
以及互变异构体及其药学可接受的酸加成盐，以及其多晶型，条件是该化合物不是2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑或2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基-硫基甲基)-1H-苯并咪唑。
在特别的实施方案中，本发明涉及呈单一互变异构体或多晶型的形式的式I化合物。
在本发明其它实施方案中，式I化合物选自本文试验部分公开的具体化合物。
本发明进一步提供了用作医药的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供了式I化合物或其药学可接受的酸加成盐用于制备治疗神经变性或精神病症的医药的用途。
此外，在再另一方面，本发明提供了治疗罹患神经变性病症受试者的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物。在再进一步的方面，本发明提供了治疗罹患精神病症受试者的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物。在另一实施方案中，本发明提供了治疗罹患药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾受试者的方法。
发明详述
取代基定义
如本发明上下文所用的，术语“卤素”和“卤原子”可互换使用并且是指氟、氯、溴或碘。
术语”C1-C6 烷基”是指直链或支链饱和烃，其具有1-6个碳原子，包括。此类基团的实例包括但不限于包括但不限于甲基, 乙基, 1-丙基, 2-丙基, 1-丁基, 2-丁基, 2-甲基-2-丙基, 2-甲基-1-丁基和正己基。词语“C1-C6 羟基烷基”是指上文定义的C1-C6 烷基基团，其被一个羟基基团取代。术语“卤代(C1-C6)烷基”是指上文定义的C1-C6 烷基基团团，其被至多三个卤原子例如 三氟甲基取代。
词语“C1-C6 烷氧基”是指直链或支链饱和烷氧基基团，其具有1-6个碳原子，包括，在氧上为开放价态。此类基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基和正己氧基。
术语“C3-C8 环烷基”通常是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。词语“C1-C6烷基(C3-C8)环烷基”是指上文定义的C3-C8 环烷基，其被直链或支链C1-C6 烷基取代。此类基团的实例包括但不限于环丙基甲基。
术语“杂环烷基”是指含有碳原子和至多3个N、O或S原子的4至8元环，条件是该4至8元环不含有相邻O或相邻S原子。该开放价态在杂原子上或碳原子上。此类基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和[1,4]二氮杂环庚烷。术语“羟基杂环烷基”是指上文定义的杂环烷基，其被一个羟基基团取代。术语“C1-C6 烷基-杂环烷基”是指上文定义的杂环烷基，其被C1-C6 烷基基团取代。此类基团的实例包括但不限于四氢吡喃-4-基-甲基和2-吗啉-4-基-乙基。
术语“芳基”是指苯基环，其任选被卤素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基或卤代(C1-C6)烷基取代，如上文定义的。此类基团的实例包括但不限于苯基和4-氯苯基。
术语“C1-C6芳基烷基”是指上文定义的芳基，其被直链或支链C1-C6 烷基取代。此类基团的实例包括但不限于苄基和4-氯苄基。
此外，本发明进一步提供了描述于下文的本发明某些实施方案。
在本发明一个实施方案中，HET是含有2个氮原子的式II杂芳基。在本发明另一实施方案中，HET是含有3个氮原子的式II杂芳基。在本发明再另一个实施方案中，HET是含有4个氮原子的式II杂芳基。
HET优选选自下列杂芳基，其中“*”表示连接点：
Figure 401213DEST_PATH_IMAGE003
Figure 833331DEST_PATH_IMAGE004
在其它实施方案中，杂芳基HET被一个取代基R7取代，其选自H；C1-C6 烷基例如甲基；卤素例如氯或溴；氰基；卤代(C1-C6)烷基例如三氟甲基；芳基例如苯基；和C1-C6 羟基烷基例如CH2CH2OH。在另一实施方案中，HET被2个取代基R7和R8取代，其各自选自H；C1-C6 烷基例如甲基；卤素例如氯或溴；氰基；卤代(C1-C6)烷基例如三氟甲基；芳基例如苯基；和C1-C6 羟基烷基例如CH2CH2OH。在其它实施方案中，HET被2个取代基R7、R8和R9取代，其各自选自H；C1-C6 烷基例如甲基；卤素例如氯或溴；氰基；卤代(C1-C6)烷基例如三氟甲基；芳基例如苯基；和C1-C6 羟基烷基例如CH2CH2OH。
在具体实施方案中，R7、R8和R9全部是氢。在不同的实施方案中，R7、R8和R9中的至少一个是C1-C6 烷基例如甲基。在其它实施方案中，R7、R8和R9中的至少一个是卤素例如氯或溴。
下文给出了对于所述HET基被衍生化的化合物的具体实施方案。
在具体实施方案中，HET是咪唑并[1,2-a]嘧啶。在第二具体实施方案中，HET是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在第三具体实施方案中，HET是咪唑并[1,2-a]吡啶。在第四具体实施方案中，HET是咪唑并[4,5-b]嘧啶。在第五具体实施方案中，HET是吡唑并[1,5-a]吡啶。在第六具体实施方案中，HET是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。在第七具体实施方案中，HET是[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。在第八具体实施方案中，HET是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
在另一具体实施方案中，HET是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。在另一具体实施方案中，HET是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。在另一具体实施方案中，HET是1-甲基-1H-苯并咪唑。在另一具体实施方案中，HET是1-苯基-1H-苯并咪唑。在另一具体实施方案中，HET是2-(6-氯-苯并咪唑-1-基)-乙醇。在另一具体实施方案中，HET是5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是5-氯-咪唑[1,2-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是5-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是6-溴-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是6-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是6-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是6-氯-咪唑[1,2-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是8-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶。在另一具体实施方案中，HET是咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈。在另一具体实施方案中，HET是5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
典型地，HET是5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶或[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
在本发明另一实施方案中，-L-是-S-CH2-。在其它实施方案中，-L-是 -CH2-S-。在再另一实施方案中，-L-是-CH2-CH2-。在再其它实施方案中，-L-是-CH=CH-。
在本发明其它实施方案中，R1是H。在另一实施方案中，R1 是C1-C6 直链或支链烷基。在另一实施方案中，R1 是C1-C6 羟基烷基。在另一实施方案中，R1 是C1-C6烷基(C3-C8)环烷基。在其它实施方案中，R1 是C1-C6 烷基-杂环烷基。在另一实施方案中，R1 是C1-C6 芳基烷基。在其它实施方案中，R1 是CH2CN。在再其它实施方案中，R1 是CH2C(O)NH2。
在具体实施方案中，R1 是甲基。在另一具体实施方案中，R1 是乙基。在另一具体实施方案中，R1 是1-丙基。在另一具体实施方案中，R1 是2-丙基。在另一具体实施方案中，R1 是异丁基。在另一具体实施方案中，R1 是羟基乙基。在另一具体实施方案中，R1 是环丙基甲基。在另一具体实施方案中，R1 是四氢吡喃-4-基-甲基。在另一具体实施方案中，R1 是2-吗啉-4-基-乙基。在另一具体实施方案中，R1 是苄基。在另一具体实施方案中，R1 是4-氯苄基。在另一具体实施方案中，R1 是CH2CN。在另一具体实施方案中，R1 是CH2C(O)NH2。
在本发明一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6全部是氢。在另一实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是C1-C6 烷氧基例如甲氧基。在本发明其它实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是卤素例如氯或氟。
在本发明一个实施方案中，R2是氢。在另一实施方案中，R2 是C1-C6 烷氧基例如甲氧基。在其它实施方案中，R2是卤素例如氯或氟。
在本发明一个实施方案中，R3是氢。在另一实施方案中，R3 是C1-C6 烷氧基例如甲氧基。在其它实施方案中，R3是卤素例如氯或氟。
在本发明一个实施方案中，R4是氢。在另一实施方案中，R4 是C1-C6 烷氧基例如甲氧基。在其它实施方案中，R4是卤素例如氯或氟。
在本发明一个实施方案中，R5是氢。在另一实施方案中，R5 是C1-C6 烷氧基例如甲氧基。在其它实施方案中，R5是卤素例如氯或氟。
在本发明一个实施方案中，R6是氢。在另一实施方案中，R6 是C1-C6 烷氧基例如甲氧基。在其它实施方案中，R6是卤素例如氯或氟。
应当理解，本文提及的本发明的各个方面、实施方案、实现方式和特征可以分别地主张，或者作任何组合，如以下非限制性实例所述的：
在具体实施方案中，HET是5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶；-L-是-S-CH2-或-CH2-S-；R1选自氢、甲基、1-丙基、异丁基、环丙基甲基、苄基和2-吗啉-4-基-乙基；和R2 - R6全部是氢。
在另一具体实施方案中，HET选自5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶、5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、5-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和6-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；-L-选自-S-CH2-、-CH2-S-和-CH2CH2-；R1选自氢、甲基、乙基、2-丙基、CH2CN和四氢吡喃-4-基-甲基；和R2 - R6全部是氢。
在本发明其它实施方案中，式I化合物选自呈游离碱、一种或多种其互变异构体或其药学可接受的酸加成盐的形式的具体化合物。表1列举了本发明化合物和相应的IC50值，该IC50值是如“PDE10A抑制作用分析”部分所述测定的。每一个化合物构成了本发明的单个实施方案：
表1：本发明化合物和IC50值
化合物 IC50 (nM)
5,7-二甲基-2-[1-(3-甲基-丁基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶 5.4
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]嘧啶 9.1
2-(1-环丙基甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 12
5,7-二甲基-2-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶 20
5,7-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶 22
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 26
2-(1-环丙基甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 34
2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 48
[2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙腈 52
5,7-二甲基-2-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶 59
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 61
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 64
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5-三氟甲基-咪唑[1,2-a]吡啶 66
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 68
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑[1,2-a]嘧啶 68
[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙腈 69
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 70
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 75
2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 84
2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 87
6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 91
反式-5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑[1,2-a]-嘧啶 92
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 92
2-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 100
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 100
2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺 110
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 140
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 170
7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 170
2-[4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 180
2-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 180
2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙酰胺 210
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 210
5-氯-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 220
8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 230
2-[4-(2-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 240
2-[4-(2-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 250
2-[2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙酰胺 250
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 260
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1-苯基-1H-苯并咪唑 330
2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 330
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶-7-甲腈 360
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 380
2-[1-(4-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 410
6-溴-5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 420
2-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 430
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-吡唑并[1,5-a]吡啶 430
5-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 480
2-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 570
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-1-苯基-1H-苯并咪唑 580
2-[4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 810
2-(6-氯-咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺 830
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶 840
6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 890
2-[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 1100
6-溴-7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 1200
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 1500
2-[2-(1-氨基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-6-氯-苯并咪唑-1-基]-乙醇 1500
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺 1500
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 1500
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈 1600
2-[4-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 1600
1-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑 1800
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]嘧啶 2900
8-甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 370
2-[1-(4-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 470
4-(2-(2-((8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉 17
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 12
8-甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 8.1
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 14
5-甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 8.1
4-(2-(2-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉 33
5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 17
4-(2-(2-(2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉 6
6,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 19
5,7-二甲基-2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 15
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 12
2-(2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 36
5,7-二甲基-2-(2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 26
5,7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 5.3
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 24
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 0.32
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 25
5-甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 2.8
2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 4.2
5,7-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 5
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-吗啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 6.9
2-[2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 1.6
2-[2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 23
1-甲基-3-(2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-咪唑啉-2-酮 2.8
5-甲基-2-{2-[4-苯基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 25
二异丙基-(2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-胺 7.3
8-甲氧基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 40
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙基}-3-甲基-咪唑啉-2-酮 25
5,6,7-三甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 15
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 2.8
5-甲基-2-{2-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 1.3
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 80
5-乙基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 7.5
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 120
5,7-二甲基-2-{2-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 2.7
2-[2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 1.3
2-[2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 3.4
1-(2-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-3-甲基-咪唑啉-2-酮 4.4
(2-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-二异丙基-胺 8.7
5,7-二甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 1.4
5,7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 0.69
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇 13
(S)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇 5.5
8-甲氧基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 2.5
(R)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇 11
8-氟-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 120
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇 29
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 1.1
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 3.6
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 1.8
7-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 160
7-异丙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 4.8
2-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 79
7-甲氧基-5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 29
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 7.2
2-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 32
{5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲醇 15
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 0.93
5,8-二甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 33
在本发明特定实施方案中，本发明化合物具有低于50 nM的IC50值，例如范围为0.2 - 20 nM，特别是范围为0.2 - 10 nM，例如范围为0.2 - 5 nM或者范围为0.2 - 1 nM。
[0056] 针对选择的化合物测定了它们逆转苯环己哌啶(PCP)诱发的过兴奋的能力。PCP作用的逆转是如“苯环己哌啶(PCP)诱发的过兴奋”部分所述测定的。
[0057] 试验结果显示，所测试的本发明化合物是体内活性化合物，其逆转PCP诱发的过兴奋达到表中所示的%。
[0058] 表2：PCP诱导的过兴奋的逆转
Figure 786243DEST_PATH_IMAGE006
药学可接受的盐
本发明还包括化合物的盐特别是药学可接受的盐。此类盐包括药学可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
适宜的无机酸的典型实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。适宜的有机酸的典型实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、枸橼酸、富马酸、羟基乙酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、巴莫酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括列于Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2中的药学可接受的盐，其内容通过引用并入本文。
此外，本发明化合物可以以非溶剂化以及与药学可接受的溶剂的溶剂化形式存在，所述与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等。一般来说，对于本发明目的而言，溶剂化形式据认为等同于非溶剂化形式。
药物组合物
本发明进一步提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和药学可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种本文实验部分公开的特定化合物以及药学可接受的载体或稀释剂。
本发明化合物可以单独或者与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合以单剂量或多剂量施用。本发明药物组合物可以与药学可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知佐剂和赋形剂根据常规技术配制，所述常规技术例如公开于Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995中的。
药物组合物可以特别地配制成供任何适宜途径施用，例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口颊和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径。可以理解，该途径取决于所治疗的受试者的一般状况和年龄，所治病情的性质和活性成分。
供口服施用的药物组合物包括固体剂型例如胶囊剂、片剂、锭剂、丸剂、糖锭、粉末剂和颗粒剂。恰当时，根据本领域公知方法，该组合物可以用衣材例如肠衣来制备，或者它们可以被配制成提供控释活性成分例如缓释或延释。供口服用的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
供胃肠外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于临用时重新配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。其它适宜的施用形式包括但不限于栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片和植入剂。
典型的口服剂量范围为约0.001至约100 mg/kg体重/天。典型的口服剂量范围还为约0.01至约50 mg/kg体重/天。典型的口服剂量范围进一步为约0.05至约10 mg/kg体重/天。口服剂量通常以一或多个剂量施用，通常为每天1-3个剂量。确切的剂量取决于施用的频率和方式，所治疗受试者的性别、年龄、重量和一般状况，所治疗病情以及所治疗的任何伴生疾病的性质和严重度，以及对于本领域技术人员而言显而易见的其它因素。
制剂还可以以本领域技术人员知晓的方法以单位剂量形式提供。为了说明的目的，供口服施用的典型单位剂型可含有约0.01至约1000 mg，约0.05至约500 mg，或约0.5 mg至约200 mg。
对于胃肠外途径例如静脉内、鞘内、肌内和类似施用，典型的剂量是口服施用所用剂量一半的量级。
本发明还提供了制备药物组合物的方法，其包括使治疗有效量的式I化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂混合。在本发明的实施方案中，前述方法中使用的化合物是本文实验部分公开的具体化合物。
本发明化合物通常以游离物质或者其药学可接受的盐来使用。一个实例是具有游离碱的有效性的化合物的酸加成盐。当式I化合物含有游离碱时，此类盐是以常规方法通过将式I游离碱的溶液或混悬液用摩尔当量的药学可接受的酸处理来制备。适宜的有机酸和无机酸的典型实例描述于上文。
对于胃肠外施用，可以使用式I化合物在无菌水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的话，此类水溶液应当是适当缓冲的，并且首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂赋予等渗。水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。使用本领域技术人员已知的标准技术，式I化合物可以容易地掺入到已知的无菌水性介质中。
适宜的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、磷脂类、脂肪酸、脂肪酸胺类、聚氧乙烯和水。类似地，该载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单用或者与蜡混合。通过使式I化合物和药学可接受的载体合并所形成的药物组合物随后可以容易地以适合于所公开的施用途径以各种剂型使用。所述剂型可以方便以以药学领域已知方法以单位剂型提供。
适用于口服施用的本发明制剂可以离散单元提供，例如胶囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分以及任选的适宜赋形剂。此外，口服可用的剂型可以是粉末或颗粒的形式，水或非水液体的溶液或混悬液的形式，或者水包油或油包水液体乳剂的形式。
如果固体载体用于口服施用，则该制剂可以是压片、以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中，或者其可以为含片或锭剂的形式。固体载体的量可以广泛变化，但是每个剂量单位的范围为约25 mg至约1 g。如果使用液体载体，则该制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体例如水或非水液体混悬液或溶液。
本发明的药物组合物可以通过本领域的常规方法来制备。例如，片剂可以通过使活性成分与常规助剂和/或稀释剂混合，接着使该混合物在常规压片机中压制成片剂来制备。助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用常用于此目的的任何其它助剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，只要它们与活性成分相容。
病症的治疗
如上文所述，式I化合物是PDE10A酶抑制剂，并且由此可用于治疗相关的神经和精神病症。
本发明因此提供了用于在哺乳动物包括人中治疗神经变性病症、精神病症或药物成瘾的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐以及含有此化合物的药物组合物；其中该神经变性病症选自阿耳茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与亨延顿病或帕金森病有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后精神紧张性精神障碍；智力迟钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/过兴奋障碍；和年龄相关认知减退；以及其中该精神病症选自精神分裂症，例如偏执狂样型、分裂型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病：乙醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障碍；和分裂型的人格障碍；以及其中该药物成瘾是乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾。
式I化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种其它药物组合以用于本发明化合物有效的疾病或病症的治疗，其中各药物一起组合是安全的，或者比单用任一药物更为有效。此外，本发明化合物可以与一种或多种其它药物组合，所述其它药物治疗、预防、控制、改善或减轻本发明化合物的副作用或毒性的风险。通过常用途径和量，此类其它药物因此可以与本发明化合物同时或顺次施用。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。该组合可以以单位剂型组合产品的一部分施用，或者以药盒或治疗方案使用，其中一种或多种另外的药物以分离剂型作为治疗方案的一部分施用。
本发明提供了治疗罹患选自认知障碍或运动失调的神经变性病症的哺乳动物包括人的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明进一步提供了在哺乳动物包括人中治疗神经变性病症或病情的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用一定量的式I化合物以有效抑制PDE10。
本发明还提供了治疗罹患精神病症的受试者的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。精神病症(其可根据本发明治疗)的实例包括但不限于精神分裂症，例如偏执狂样型、分裂型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病：乙醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障碍；和分裂型的人格障碍；该焦虑障碍选自惊恐性障碍；广场恐怖症；特异恐怖；社会恐怖；强制性障碍；创伤后精神紧张性精神障碍；急性应激障碍；和泛化性焦虑症。
已经发现，式I化合物或其药学可接受的盐可以有利地与至少一种精神抑制剂(其可以是典型或非典型性抗精神病药物)组合施用，以提供改善的精神病症例如精神分裂症的治疗。本发明的组合、应用和治疗方法还在患者的治疗中提供了益处，所述患者对其它已知治疗法不能充分应答或者对这些其它已知治疗法耐受。
本发明因此提供了治疗罹患精神病症例如精神分裂症的哺乳动物的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物，其单独使用或者与至少一种精神抑制剂组合治疗。
术语"精神抑制剂"如用于本文的是指药物，其具有减少精神病患者的杂乱、妄想、幻觉、和精神运动性激越的抗精神病药物的认知和行为的作用。还已知作为主要镇定剂和抗精神病药，精神抑制剂包括但不限于：典型抗精神病药，包括酚噻嗪类，进一步分为脂肪族化合物、哌啶类化合物和哌嗪类化合物、噻吨类化合物(例如氯哌噻吨)、丁酰苯类化合物(例如氟派啶醇)、dibenzoxazepines (例如洛沙平)、二氢吲哚酮类(例如吗茚酮)、二苯基丁基哌啶类化合物(例如匹莫齐特)，以及非典型抗精神病药，包括苯并异
Figure 583298DEST_PATH_IMAGE007
唑类(例如利哌利酮)、施立碟、奥氮平、喹硫平、奥沙奈坦和齐拉西酮。
用于本发明的特别优选的精神抑制剂是施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
本发明进一步提供了治疗罹患认知障碍的受试者的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。认知障碍(其可根据本发明治疗)的实例包括但不限于阿耳茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与亨延顿病或帕金森病有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后精神紧张性精神障碍；智力迟钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/过兴奋障碍；以及年龄相关认知减退。
本发明还提供了治疗运动失调的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。运动失调(其可根据本发明治疗)的实例包括但不限于亨延顿病以及多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍。本发明进一步提供了治疗选自帕金森病和腿多动综合征的运动失调的方法，其包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了治疗心境障碍的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。心境障碍和心境发作(其可根据本发明治疗)的实例包括但不限于轻度、中度或重度型的严重抑郁发作，躁狂型或混合型心境发作，轻躁狂型心境发作；带有典型特征的抑郁发作；带有忧郁症特征的抑郁发作；带有紧张性精神症特征的抑郁发作；产后发病的心境发作；中风后抑郁；严重的抑郁性障碍；情绪恶劣性障碍；轻度抑郁障碍；月经前焦虑障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；与精神障碍迭合的严重的抑郁性障碍例如妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍、和循环情感性精神障碍。应当理解心境障碍是一种精神病症。
本发明进一步提供了在哺乳动物包括人中治疗药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用一定量的式I化合物以有效治疗药物成瘾。
本发明还提供了在哺乳动物包括人中治疗药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用一定量的式I化合物以有效抑制PDE10。
术语"药物成瘾"如用于本文的表示对药物的异常渴望并且通常其特征在于激发性紊乱例如强迫获取期望的药物以及偶发强烈抗议的药物瘾。
药物成瘾广泛认为是一种病理状态。成瘾的障碍包括发展为急性药物使用到觅药行为的发展，易损复发以及对天然有益刺激的应答的减低、减缓的能力。例如，第四版The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)将成瘾分类为三个阶段：偏见/期待、狂饮/中毒、和停药/负面影响。无论如何，这些阶段的特征分别为对获得物质的不断的嗜欲和偏见；使用比经历中毒作用所需要的更多的物质；以及经历耐受、停药症候和对于正常生命活动而言的运动减少。
本发明进一步提供了在哺乳动物包括人中治疗包括注意力和/或认知不足症状的障碍的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用一定量的式I化合物以有效治疗所述障碍。
其它障碍(其可根据本发明治疗)有强制性障碍、图雷特综合征和其它抽动障碍。
如用于本文的，除非另有说明，"神经变性病症或病情"是指病症或病情，其是由中枢神经系统中的神经元机能障碍和/或死亡所引起的。这些病症或病情的治疗可通过施用一种药物来促进，所述药物防止在这些病症或病情风险下神经元的机能障碍或死亡，和/或以以补偿由风险神经元机能障碍或死亡引起的功能损伤的方式增强受损或健康神经元的功能。术语"神经营养剂"如用于本文的是指具有一些或全部这些特征的物质或药物。
神经变性病症和病情(其可根据本发明治疗)的实例包括但不限于帕金森病；亨延顿病；痴呆例如阿耳茨海默病, 多发性脑梗死性痴呆, AIDS-相关的痴呆和额颞痴呆(Fronto temperal Dementia)；脑外伤相关的神经变性；中风相关的神经变性, 脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱发的神经变性；癫痫发作相关的神经变性；神经毒素中毒相关的神经变性；和多系统萎缩。
在本发明的一个实施方案中，该神经变性病症或病情包括在哺乳动物包括人中的纹状体介质刺状神经元的神经变性。
在本发明进一步的实施方案中，该神经变性病症或病情是亨延顿病。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗受试者以减少体脂肪或体重或者治疗非胰岛素需求性糖尿病(NIDDM)、代谢综合征或葡萄糖耐受不良的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物。在优选的实施方案中，该受试者是人，该受试者超重或者肥胖并且该拮抗剂是口服施用的。在另一优选实施方案中，该方法进一步包括给该受试者施用第二治疗剂，优选减肥药例如利莫那班、奥利斯特、西布曲明、溴麦角环肽、麻黄碱、来普汀、伪麻黄碱或肽YY3-36或其类似物。
术语“代谢综合征”如用于本文的是指病情的相互影响因素，其使人处于高风险的冠状动脉疾病下。这些病情包括2型糖尿病、肥胖症、高血压和差的脂质情况，具有高LDL ("差")胆固醇、低HDL ("好")胆固醇和高甘油三酯。所有这些病情均与高血胰岛素水平有关。代谢综合征中的根本缺陷是在脂肪组织和肌肉中均有胰岛素耐受。
本文引用的所有参考资料，包括出版物、专利申请和专利均在此以其整体通过引用并入本文，引用程度如同各参考资料个别和特别地表明通过引用并入并且以其整体描述(达到法律允许的最大程度)。
仅为了方便而在本文使用标题和小标题，并且不应解释为以任何方式限制本发明。
本说明书中任何和全部实例或者示例性语言(包括“例如”、“例如”、“例如”和“例如”)只是希望更好地阐述本发明，而不是提出限制本发明的范围，除非另有指明。
本文中专利文献的引证和并入仅是为了方便，并且不反映这些专利文献的任何有效性、可专利性和/或可实施性的观点。
本发明还包括所附权利要求中所述所有主题的修改和等同，这是适用法律所允许的。
试验部分
本发明化合物的制备
Figure 254451DEST_PATH_IMAGE008
本发明通式I化合物可以如以下反应流程所述制备。除非另有说明，在下列反应流程和讨论中，HET、R1-R9、-L-、Z和Y是如上文所定义。
式I化合物，其中-L-是-S-CH2-，可以通过式III或IIIa亲核试剂与式IV亲电试剂偶合来制备，其中X是离去基团例如Cl、Br、I、甲磺酰基、4-甲苯磺酰基，如流程1所示。在IIIa和IV之间的反应中，IIIa的硫原子与IV的烷基化以及闭环形成三唑环均在相同反应条件下在一锅操作中进行。
Figure 490260DEST_PATH_IMAGE009
流程1。
此反应通常在溶剂例如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈中，任选在碳酸碱例如碳酸钾或叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在约0℃至约200℃的温度下，任选在密封容器的压力下进行。其它适宜的溶剂包括苯、氯仿、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、2-丙醇和二甲苯。或者，可以使用混合溶剂例如甲苯/2-丙醇。
式III化合物是商业可得的或者是如文献所述制备的，参见例如Brown et al. Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404 ； Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804；Wilde et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167-172；Kidwai et al. J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291。式IIIa化合物可以如WO 96/01826所述从相应的1,2-二氨基吡啶类通过与硫代羰基二咪唑在适宜溶剂例如氯仿中，在适宜温度下例如室温或+40℃下反应来制备。该必需的1,2-二氨基吡啶类可容易地从相应的商业可得的2-氨基吡啶类通过与适宜的N-胺化试剂例如O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟基胺在适宜溶剂例如氯仿中，在适宜温度下例如0℃或室温反应而得到，参见WO 96/01826。
式IV的2-卤甲基-4-(芳基)-1H-咪唑类可通过相应的2-羟基甲基-4-(芳基)-1H-咪唑类使用适宜试剂例如亚硫酰氯、三氯化磷或三溴化磷，任选使用适宜溶剂例如二氯甲烷，使用本领域熟练化学家公知的方法来卤化而制备。该必需的2-羟基甲基-4-(芳基)-1H-咪唑类可通过本领域已知的方法来制备(参见例如Magdolen, P；Vasella, A. Helv. Chim. Acta 2005, 88, 2454 - 2469；Song, Z. et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 1859-1867)。
式I化合物，其中-L-是-CH2-S -，可通过式X亲核试剂与式VI亲电试剂的偶合来制备，如流程2所示。
Figure 563258DEST_PATH_IMAGE010
流程2。
此反应通常在溶剂例如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈中，任选在碳酸碱例如碳酸钾或叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，在约0℃至约200℃的温度下，任选在密封容器的压力下进行。其它适宜的溶剂包括苯、氯仿、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、2-丙醇和二甲苯。或者，可以使用混合溶剂例如甲苯/2-丙醇。
一些式VI的亲电试剂是商业可得的，并且许多其它的是本领域已知的，参见例如JP 59176277。亲电试剂 VI，其中X是离去基团例如Cl、Br、I、甲磺酰基、4-甲苯磺酰基，亦可通过本领域化学家已知的方法使式V化合物的伯醇转化成所述离去基团来制备。所述方法例如可选自使式V化合物与亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、甲磺酰氯或4-甲苯磺酰氯任选在适宜溶剂例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷存在下以及任选在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下反应。或者，式VI亲电试剂可通过使商业可得的式VII芳族胺类与式IX的1,3-二卤代丙酮例如1,3-二氯丙酮，在适宜溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷或乙醇中，在适宜温度下例如室温或回流温度反应来制备。一些式V的亲电试剂是商业可得的，并且许多其它的是本领域已知的，参见例如Tsuchiya, T.；Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109-1110；Tsuchiya, T.；Sashida, H；Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572。或者，式V的醇可通过使商业可得的式VII芳放胺与适宜的N-胺化试剂例如O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟基胺在适宜溶剂例如氯仿中，在适宜温度下例如0℃或室温下反应得到式VIII化合物来制备，参见WO 96/01826。
通过与羟乙酸甲酯反应接着使用适宜的还原剂例如氢化铝锂在适宜溶剂例如二基乙醚或四氢呋喃中使用本领域化学技术人员已知的方法使该甲酯还原成必需的醇，可以使所述式VIII化合物转化成式V化合物。
式X化合物是商业可得的，或者可以如文献所述制备，参见例如Kjellin, G；Sandström, J. Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2879-2887；Laufer, S. A. et al. Synthesis 2008, 253-266。
其中R1不是氢的式I化合物可通过使其中R1是氢的式I化合物与式XI烷基卤化物烷基化来制备，如流程3所示。
Figure 531214DEST_PATH_IMAGE011
流程3。
此反应通常在适宜溶剂例如二甲基­甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈中，在适宜的碱例如碳酸碱例如碳酸钾或者叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺 (DIPEA)存在下，在约0℃至约100℃的温度下进行。
其中-L-是-CH=CH-或-CH2-CH2-的式I化合物可通过流程4所示反应顺序来制备。
Figure 689663DEST_PATH_IMAGE012
流程4。
特别地，其中-L-是-CH2-CH2-的式I化合物可通过使其中-L-是-CH=CH-的式I烯烃经氢化的还原反应来制备，所述氢化使用过渡金属催化剂例如金属钯以及氢源例如氢气、碳酸氢铵或者环己二烯。其中-L-是-CH=CH-的所述式I烯烃可通过在适宜溶剂例如四氢呋喃中在适宜的碱例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下使式XII
Figure 466514DEST_PATH_IMAGE013
盐与式XIII醛之间进行Wittig反应来制备。通过本领域化学技术人员已知的方法使式VI化合物(参见以上流程2)与三苯膦反应可以容易地得到式XII
Figure 394019DEST_PATH_IMAGE013
盐。通过本领域化学技术人员已知的方法，例如通过在适宜溶剂例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中使式V醇与适宜氧化剂例如Dess-Martin periodinane进行反应，通过式V醇(参见以上流程2)的氧化容易得到式XIII醛。
本文公开的本发明通过以下非限制性实例作进一步描述。
一般方法
分析型LC-MS数据是使用以下方法之一获得的。
方法A：
使用配有大气压照相电离的PE Sciex API 150EX仪，以及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统。柱：4.6 x 30 mm Waters Symmetry C18柱，粒度3.5 µm；柱温：60℃；溶剂系统：A = 水/三氟乙酸 (100：0.05)和B = 水/ 乙腈/三氟乙酸 (5：95：0.035)；方法：线性梯度洗脱为A：B = 90：10至0：100，在2.4分钟内，流速为3.3 mL/min。
方法B：
使用Agilent 1100 LCMS系统，配有G1946C或G1946A质量检测仪。柱：2.0 x 50 mm YMC ODS-AQ，粒度5 µm；柱温：50℃；溶剂系统：A = 水/三氟乙酸 (99.9：0.1)和B = 乙腈/三氟乙酸 (99.95：0.05)；方法：线性梯度洗脱为A：B = 95：5至0：100，在3.5分钟内，流速为0.8 mL/min。
方法C：
使用配有大气压照相电离的PE Sciex API 300仪以及Waters UPLC系统。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1 x 50 mm (Waters)；柱温：60℃；溶剂系统：A = 水/三氟乙酸 (100：0.05)和B = 水/乙腈/三氟乙酸 (5：95：0.035)；方法：线性梯度洗脱为A：B = 90：10至0：100，在1.0分钟内，流速为1.2 mL/min。
方法D：
使用Agilent 1100 LCMS系统，配有G1946C或G1946A质量检测仪。柱：2.0 x 50 mm YMC ODS-AQ，粒度5 µm；柱温：50℃；溶剂系统：A = 水/三氟乙酸 (99.9：0.1)和B = 乙腈/三氟乙酸 (99.95：0.05)；方法：线性梯度洗脱为A：B = 90：10至0：100，在3.4分钟内，流速为0.8 mL/min。
方法E：
使用配有大气压照相电离的PE Sciex API 150EX仪以及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统。柱：4.6 x 30 mm Waters Symmetry C18柱，粒度3.5 µm；柱温：60℃；溶剂系统：A = 水/三氟乙酸 (99.95：0.05)和B = 甲醇/三氟乙酸 (99.965：0.035)；方法：线性梯度洗脱为A：B = 83：17至0：100，在2.4分钟内，流速为3.0 mL/min。
制备型LC-MS-纯化法是在配备有大气压化学电离的PE Sciex API 150EX仪上进行的。柱：50 X 20 mm YMC ODS-A，粒度5 µm；方法：线性梯度洗脱为A：B = 80：20至0：100，在7分钟内，流速为22.7 mL/分钟。通过分流MS检测进行级分收集。
1H NMR光谱是以500.13 MHz在Bruker Avance AV500仪上记录，或者以250.13 MHz在Bruker Avance DPX250仪上记录。TMS用作内标标准。化学位移值以ppm表示。以下缩写用于NMR信号的多重性：s = 单峰，d = 双重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，qui = 五重峰，h = 七重峰，dd = 双双重峰，dt = 双三重峰，dq = 双重峰，tt = 三三重峰，m = 多重峰，br s = 宽单峰和br = 宽信号。
缩写符合ACS Style Guide："The ACS Styleguide - A manual for authors and editors" Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN：0841234620
中间体的制备
2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑
Figure 595193DEST_PATH_IMAGE014
使用由Song et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 1859所述方法的改编。向配有氮气入口、接到漂白剂涤气器的气体出口和温度探针的圆底烧瓶中装入DMSO(113 mL)和苯乙酮1 (10 g, 83.2 mmol)。将该溶液加热到60℃，再通过加样漏斗缓缓加入含水HBr，同时维持反应温度为60 ℃至68℃。使用氮气吹扫以除去形成的二甲基硫化物。当添加HBr完成时，用外部加热使内部温度维持为65℃直到反应完全。通过使反应混合物倾入到水中来猝灭反应，用乙酸乙酯猝取，得到2,2-二羟基-1-苯基-乙醇 2。通过TLC监测反应。
向圆底烧瓶中装入在甲醇 (30 mL)中的2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯(2.14 g, 25.9 mmol)和乙酸铵 (4.108 g, 52 mmol)，滴加乙酸(30 mL)，接着在搅拌下添加2,2-二羟基 -1-苯乙酮2 (2 g, 13 mmol)在甲醇中的溶液。1.5小时后，使反应混合物在真空下浓缩，然后与0.5 N盐酸混合。使该溶液. 使溶液用乙酸乙酯洗涤。使水层用5N 氢氧化钠酸化至pH = 9，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并 的有机层用Na2SO4干燥。将该溶液浓缩至干燥，得到化合物4-苯基-1H-咪唑-2- 羧酸甲酯3。
向化合物3 (1.0 g, 5 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入碘甲烷(4 mL, 7.5 mmol)和K2CO3 (1.0 g, 7.5 mmol)，再将该混合物在60oC下搅拌1小时，直到TLC(石油醚/ EtOAc = 5/1)显示化合物3消耗完全。将反应混合物用盐水(20 mL)稀释，再用乙酸乙酯萃取(2 × 10 mL)。使合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到化合物4 (0.83 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ7.81-7.78 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
在-5oC和N2下向化合物4 (0.8 g, 3.7 mmol)在THF (8 mL)中的溶液中加入LiAlH4 (0.21 g, 5.5 mmol)。使该混合物在-10oC下搅拌2小时，再在0oC下通过NH4Cl水溶液猝灭直到pH达到6。使所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，再将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物5 (0.5 g, 75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ7.69-7.67 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)。
向(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-甲醇 5 (0.2 g, 0.097 mmol)的溶液中加入SOCl2 (0.14 g, 0.121 mmol)，再将该混合物在室温下搅拌过夜。使该混合物蒸发，得到2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑 6，其未经进一步纯化即使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
以类似方式制备下列中间体：
2-氯甲基-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑
95%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.36 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
2-氯甲基-1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑
100%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.54 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.29 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8Hz, 6H)。
2-氯甲基-4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑
80%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.06-8.02 (m, 1H), 7.91 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑
89%产率，1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)：δ8.07(s, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑
74%产率，1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.19 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑
74%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.11 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑
99%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.30 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑
80%产率，1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)：δ8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑
93%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.12 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑
90%产率，1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4)：δ8.05 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。
2-氯甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑
97%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75(s, 3H)。
2-氯甲基-4-苯基-1H-咪唑 (省略甲基化步骤)
81%产率，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ8.21 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 5.12 (s, 2H)。
1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
Figure 240938DEST_PATH_IMAGE015
向(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-甲醇 5 (50.0 mg, 0.266 mmol)在1,2-二氯乙烷 (4.0 mL)中的溶液中在Ar下加入Dess-Martin periodinane (124 mg, 0.292 mmol)，再使该混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液，分离有机层，水层用1,2-二氯乙烷萃取。使合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发挥发性物质，再将残余物通过硅胶色谱法在FlashMaster系统(梯度洗脱；0-100 % 乙酸乙酯/庚烷)上纯化，得到标题化合物为白色固体 (39.1 mg, 79%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)：δ9.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
咪唑-1-硫代甲酸 (2-亚氨基-4,6-二甲基-2H-吡啶-1-基)-酰胺
Figure 490654DEST_PATH_IMAGE016
使用WO 96/01826所述方法的改编。向在冰浴中(在8-9℃冷却)冷却的O-2,4,6-三甲苯基磺酰基乙酰氧肟酸乙酯7 (1.7 g, 6.0 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中的溶液中经15分钟滴加70%高氯酸(7.5 mL)，保持内部温度低于15℃。然后使该混合物用冰水(100 mL)稀释以沉淀出产物O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟基胺 8，将其过滤，用水充分洗涤，再在润湿状态下立即溶解于氯仿 (10 mL)中(注意！当干燥时8昂贵)。分离有机层，再通过在玻璃料桶中的Na2SO4填料。将由此获得的O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟基胺 8的溶液滴加至在冰浴中冷却的2-氨基-4,6-二甲基吡啶 9 (0.611 g, 5.00 mmol)在氯仿 (10 mL)中的溶液中。然后使该混合物温热至室温，再搅拌2小时以有效转化成中间体10。然后向该反应混合物中加入1,1’-硫代羰基二咪唑 11 (1.16 g, 6.5 mmol)，使所得混合物在40℃下搅拌过夜。蒸发挥发性物质，再使残余物在硅胶上进行色谱层析(梯度洗脱使用庚烷：乙酸乙酯 100：0→0：100)，得到咪唑-1-硫代甲酸 (2-亚氨基-4,6-二甲基-2H-吡啶-1-基)-酰胺 12为灰白色固体(0.50 g, 40%)，其中含有少量的残余咪唑。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)：δ7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (br s, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
类似地制备以下中间体，不同之处是它们未经预先纯化或鉴定即用于制备最终化合物：
咪唑-1-硫代甲酸 (5-溴-2-亚氨基-4-甲基-2H-吡啶-1-基)-酰胺
咪唑-1-硫代甲酸 (5-溴-2-亚氨基-4,6-二甲基-2H-吡啶-1-基)-酰胺
咪唑-1-硫代甲酸 (5-氯-2-亚氨基-3-甲基-2H-吡啶-1-基)-酰胺
咪唑-1-硫代甲酸 (5-氰基-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)-酰胺
1-甲基-4-苯基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮
Figure 538244DEST_PATH_IMAGE017
使用由Kjellin and Sandström, Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2879-2887所报道的方法的改编。使用微波合成器使2-甲基氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(0.754 g, 4.06 mmol) (参见e.g. Hyde et al.J. Am. Chem. Soc. 1928, 50, 2287-2292；Shang et al. Chem. Eur. J. 2007, 13, 7780-7784)和硫氰酸钾 (0.434 g, 4.46 mmol)在乙酸(12 mL)中的混合物在140℃下加热10分钟。用水稀释并在冰浴中冷却引起产物沉淀。通过过滤收集，用水洗涤，再真空干燥，得到标题化合物 (0.365 g, 47%)纯度，为灰白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)：δ12.66 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H)。
类似地制备以下中间体：
4-苯基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮
80%产率，1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)：δ12.53 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H) 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H)。
4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
Figure 910319DEST_PATH_IMAGE018
使苯乙二醛一水合物 (102 g, 0.67 mol)和乙二醛二甲基乙缩醛(60%水溶液，232 mL, 1.54 mol)在甲醇 (1.1 L)中的溶液用乙酸铵 8202 g, 2.61 mol)在甲醇 (1.1 L)中的溶液处理，再使所得溶液在RT下搅拌16h。真空下除去挥发性物质，再将残余物在2N HCl溶液(1.1 L)中浆化，再在80℃下加热30 min。将该冷却的溶液用EtOAc (200 mL)萃取，再将分离的水层用9N NaOH溶液碱化至pH 9。使该固体过滤，用水洗涤，再在真空下干燥，得到标题化合物 (97.2 g, 84%)为淡棕色固体。LC-MS：m/z = 173.0 (MH+), t R = 0.66 min, 方法C
1-(2-羟丙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
Figure 981044DEST_PATH_IMAGE019
在密闭容器中，使4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛 (200 mg, 1.16 mmol)和碳酸钠 (60 mg, 0.6 mmol)在乙醇(4 mL)中的浆液用环氧丙烷(170 µL, 2.4 mmol) 处理并在100℃下加热3 h。使该冷却的溶液过滤，固体用DCM洗涤。在真空下除去挥发性物质，得到粗制标题化合物，其未经进一步纯化即使用(250 mg, 63%). LC-MS：m/z = 231.5 (MH+), t R = 0.41 min, 方法A
类似地制备以下中间体，不同之处是它们未经预先纯化或鉴定即用于制备最终化合物：
(S)-1-(2-羟丙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
(R)-1-(2-羟丙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛，来自1-氯-2-甲基-2-丙醇。
2-氯甲基-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶
Figure 96767DEST_PATH_IMAGE020
使2-氨基-4,6-二甲基嘧啶 (2.46 g, 20.0 mmol)和1,3-二氯-2-丙酮(2.67 g, 21.0 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)中的溶液在45℃下搅拌过夜。形成沉淀物，再通过过滤收集，然后将其用乙醇(15 mL)回流2小时。冷却至室温后，沉淀出白色针状产物，经过滤收集，真空干燥，得到纯标题化合物为其盐酸盐(883 mg, 19%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)：δ7.84 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
类似地制备以下中间体，但在第一步骤用90℃反应温度：
2-氯甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶盐酸盐
62%产率，LC-MS：m/z = 168.2 (MH+), t R = 0.13 min, 方法A。
2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 998864DEST_PATH_IMAGE021
在0oC下，向4,6-二甲基-嘧啶-2-基胺 (25 g, 200 mmol)在400 mL的CH2Cl2中的溶液中滴加羟基胺-2,4,6-三甲基-苯磺酸盐 (105 g, 488 mmol)在300 mL的CH2Cl2中的溶液，再使该混合物在0oC下搅拌1小时，过滤。将收集的固体用CH2Cl2 (100 mL)洗涤，得到1-氨基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基-铵2,4,6-三甲基-苯磺酸盐(40 g，收率：62%)。
使1-氨基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基-铵2,4,6-三甲基-苯磺酸盐 (40 g, 0.1 mol)和NaOH (10 g, 0.2 mol)在500 mL的EtOH 中的混合物在50~60oC下搅拌1小时，加入氯乙酸甲酯(16.6 g, 0.15 mol)后，使所得混合物在回流下搅拌4小时。减压浓缩之后，使该残余物用水(1000 mL)稀释，再用CH2Cl2 (300 mL×3)萃取。使合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc = 2/1)纯化，得到2 g的2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，产率9%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)：δ8.55 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)；LC-MS (MH+)：m/z = 196.9, t R (min, 方法A) =0.52
类似地制备以下中间体：
7-氯-2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，来自Henze et al. J. Org. Chem 1952, 17, 1320-1327所述制备的6-氯-2,5-二甲基-嘧啶-4-基胺。3.2%产率，LC-MS：m/z = 231.5 (MH+), t R = 1.13 min, 方法E
2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡嗪，来自2-氨基-3,6-二甲基吡嗪。60%产率，1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS：m/z = 196.9 (MH+), t R = 0.64 min, 方法A
2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，来自6-氯-5-乙基-2-甲基-嘧啶-4-基胺。21 %产率，LC-MS：m/z = 245.0 (MH+), t R = 0.72 min, 方法A
2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，来自3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基胺
2-氯甲基-咪唑[1,2-a]吡啶
Figure 538911DEST_PATH_IMAGE022
使用Vanelle et al. Tetrahedron 1991, 47, 5173-5184的方法。向1,3-二氯-2-丙酮(2.69 g, 21.2 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中的溶液中加入2-氨基吡啶，再将该混合物在室温下搅拌2小时。在此期间形成粘稠沉淀物，并通过过滤收集它。使该沉淀物在无水乙醇中回流2小时，此后通过蒸发除去挥发性物质。将该残余物溶解于水(30 mL)中，再加入固体NaHCO3 以中和该混合物。形成白色沉淀物，并通过过滤收集它，用水洗涤，真空干燥，得到纯标题化合物为乳白色固体(1.43 g, 42%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ8.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H)。
类似地制备以下中间体：
2-氯甲基-8-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶
53%产率，1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向0.79 g氢氧化钠在乙醇(20 mL)中的溶液中加入2-亚氨基-4,6-二甲基-2H-吡啶-1-基胺 (1.7 g, 0.012 mol；通过HPLC纯化中间体10获得)。在50 - 60℃下搅拌1小时后，加入羟乙酸甲酯 (1.4 g, 0.016 mol)，使所得混合物在回流下搅拌6小时。减压除去溶剂后，使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-甲醇 (0.2 g, 10%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)：δ7.39 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。将此化合物(31 mg, 0.175 mmol)和SOCl2 (10 mL)在干燥CH2Cl2 (10 mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂和过量的SOCl2，得到标题化合物为粗制产物，其未经纯化和鉴定即用于制备最终化合物。
下列中间体是现有技术已知的：
2-氯甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑 (JP 59176277)。
1-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮 (Wilde et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167-172)。
1-苯基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮 (Kidwai et al. J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291)。
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫酮 (Brown et al. Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404)。
1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-硫酮 (Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804)。
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-甲醇 (Tsuchiya, T.；Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109-1110；Tsuchiya, T.；Sashida, H；Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572)。
本发明化合物的制备
实施例1
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure 750767DEST_PATH_IMAGE024
使用WO 96/01826中所述方法的改编。使咪唑-1-硫代甲酸 (2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)-酰胺 (200 mg, 1.37 mmol)和2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑 6 (300 mg, 1.46 mmol)溶解于1-丙醇 (25 mL)中，再将该混合物加热至回流达2小时。减压除去溶剂，再使残余物溶解于二氯甲烷。将该溶液用水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将该残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(273 mg, 62 %)为黄色固体。LC-MS：m/z = 322.1 (MH+), t R = 2.29 min, 方法B。
类似地制备以下本发明化合物：
7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 (来自咪唑-1-硫代甲酸 (2-亚氨基-4-甲基-2H-吡啶-1-基)-酰胺 (参见WO 96/01826)和2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑 6). LC-MS：m/z = 336.5 (MH+), t R = 0.71 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(来自咪唑-1-硫代甲酸 (2-亚氨基-4,6-二甲基-2H-吡啶-1-基)-酰胺 12和2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑 6). LC-MS：m/z = 350.3 (MH+), t R = 0.79 min, 方法A。
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(来自[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫醇(商业可得；亦可参见Brown et al. Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404)和2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑 6). LC-MS：m/z = 323.1 (MH+), t R = 2.07 min, 方法B。
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(来自1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-硫酮 (商业可得；亦可参见Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804)和2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑 6). LC-MS：m/z = 322.1 (MH+), t R = 2.01 min, 方法B。
实施例2
2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure 507370DEST_PATH_IMAGE025
将咪唑-1-硫代甲酸 (2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)-酰胺 (18 mg, 0.080 mmol)在DMF (0.5 mL)中的溶液加至2-氯甲基-5-苯基-1H-咪唑 (23 mg, 0.12 mmol)中，再将该混合物在100℃下加热过夜。蒸发挥发性物质，再将残余物通过制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS：m/z = 308.2 (MH+), t R = 0.67 min, 方法A。
类似地制备以下本发明化合物：
2-[4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 356.4 (MH+), t R = 0.76 min, 方法A。
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 336.4 (MH+), t R = 0.69 min, 方法A。
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 350.3 (MH+), t R = 0.77 min, 方法A。
2-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 368.2 (MH+), t R = 0.83 min, 方法A。
2-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 368.3 (MH+), t R = 0.84 min, 方法A。
2-[4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 384.3 (MH+), t R = 0.93 min, 方法A。
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 364.4 (MH+), t R = 0.88 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 336.4 (MH+), t R = 0.78 min, 方法A。
2-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 340.3 (MH+), t R = 0.65 min, 方法A。
2-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 340.3 (MH+), t R = 0.65 min, 方法A。
2-[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 384.4 (MH+), t R = 0.94 min, 方法A。
6-溴-7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 414.1 (MH+), t R = 0.89 min, 方法A。
6-溴-5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 428.0 (MH+), t R = 1.00 min, 方法A。
6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 370.1 (MH+), t R = 0.87 min, 方法A。
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈. LC-MS：m/z = 347.0 (MH+), t R = 0.64 min, 方法A。
2-[4-(2-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 384.3 (MH+), t R = 0.87 min, 方法A。
2-[4-(2-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 368.4 (MH+), t R = 0.83 min, 方法A。
2-[4-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 380.6 (MH+), t R = 0.84 min, 方法A。
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 380.4 (MH+), t R = 0.85 min, 方法A。
2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 380.5 (MH+), t R = 0.86 min, 方法A。
实施例3
1-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑
Figure 221248DEST_PATH_IMAGE026
向1-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮 (28 mg, 0.18 mmol)在DMF (1.6 mL)中的溶液中加入DIPEA (80 µL, 0.44 mmol)和2-氯甲基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑 (40 mg, 0.19 mmol)。使用微波合成器将该混合物在90℃下加热10分钟。蒸发挥发性物质，再将残余物通过制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS：m/z = 335.3 (MH+), t R = 0.51 min, 方法C。
类似地制备以下本发明化合物：
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1-苯基-1H-苯并咪唑. LC-MS：m/z = 396.9 (MH+), t R = 0.65 min, 方法C。
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 381.5, t R (min, 方法A) =0.68
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 351.4, t R (min, 方法A) =0.62
实施例4
制备5-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶
Figure 266565DEST_PATH_IMAGE027
将1,3-二氯丙酮(0.01 mL, 0.11 mmol)滴加至6-三氟甲基-吡啶-2-基胺 (0.016 g, 0.10 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.0 mL)中的溶液中，使该混合物在室温下放置2小时。真空下除去溶剂，所得残余物重新溶解于乙醇(1.0 mL)。使反应混合物接着在回流下加热2小时，再在减压下除去溶剂。 依次将DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol)和1-甲基-4 苯基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮 (0.017 g, 0.09 mmol)加至该粗产物在DMF (1.0 mL)中的溶液中。然后将该反应混合物在60℃下加热2 h，此后LC-MS显示起始物质完全消耗。在减压下除去溶剂，将粗产物使用制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS：m/z = 389.1 (MH+), t R = 0.52 min, 方法C。
类似地制备以下本发明化合物：
5-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶. LC-MS：m/z = 335.4 (MH+), t R = 0.54 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶. LC-MS：m/z = 349.1 (MH+), t R = 0.61 min, 方法A。
5-氯-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶. LC-MS：m/z = 355.4 (MH+), t R = 0.69 min, 方法A。
6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶. LC-MS：m/z = 369.2 (MH+), t R = 0.76 min, 方法A。
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶-7-甲腈. LC-MS：m/z = 346.2 (MH+), t R = 0.66 min, 方法A。
实施例5
5,7-二甲基-2-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 724091DEST_PATH_IMAGE028
将2-氯甲基-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 (1.55 g, 0.8 mmol)、1-甲基-4-苯基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮 (1.5 g, 0.8 mmol)和K2CO3 (3.31 g, 2.4 mmol)在干燥DMF (20 mL)中的混合物在N2和室温下搅拌过夜。真空除去溶剂之后，使残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(1.31 g, 47%)为白色固体。LC-MS：m/z = 350.2 (MH+), t R = 2.14 min, 方法D。
类似地制备以下本发明化合物：
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 350.3 (MH+), t R = 0.76 min, 方法A。
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-1-苯基-1H-苯并咪唑 (此反应使用DIPEA作为碱进行). LC-MS：m/z = 396.8 (MH+), t R = 0.60 min, 方法C。
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]嘧啶 (此反应使用DIPEA作为碱在70℃下进行过夜). LC-MS：m/z = 322.1 (MH+), t R = 0.36 min, 方法C。
8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 (此反应使用DIPEA作为碱在60℃下进行1小时). LC-MS：m/z = 335.3 (MH+), t R = 0.55 min, 方法A。
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 (此反应使用DIPEA作为碱在60℃下进行1小时). LC-MS：m/z = 321.0 (MH+), t R = 0.47 min, 方法A。
8-甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶 (此反应使用DIPEA作为碱在60℃下进行1小时). LC-MS：m/z = 321.2 (MH+), t R = 0.48 min, 方法A。
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶 (此反应使用DIPEA作为碱在60℃下进行2小时). LC-MS：m/z = 380.6 (MH+), t R = 0.65 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]嘧啶 (此反应使用DIPEA作为碱在70℃下进行1小时). LC-MS：m/z = 336.3 (MH+), t R = 0.54 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 337.4, t R (min, 方法A) =0.58
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 351.4, t R (min, 方法A) =0.58
5-乙基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 350.5, t R (min, 方法A) =0.76
实施例6
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 335201DEST_PATH_IMAGE029
在-10℃和N2下，将甲磺酰氯 (0.149 g, 0.13 mmol)在二氯甲烷 (2 mL)中的溶液加至吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-甲醇 (0.148 g, 0.1 mmol)和三乙胺 (0.303 g, 0.3 mmol)在二氯甲烷 (3 mL)中的溶液中。添加完毕后，使该混合物在-10℃下搅拌1小时。加入冰水(10 mL)，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到甲磺酸吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基酯为黄色油，其未经进一步纯化即用于下一步骤。在-10℃和N2下，将此物质(0.22 g, 0.1 mmol)在干燥二氯甲烷 (2 mL)中的溶液加至1-甲基-4-苯基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮 (0.190 g, 0.1 mmol)和DIPEA (0.303 g, 0.3 mmol) 在干燥DMF (3 mL) 中的溶液中。将此混合物在0℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化该残余物，得到标题化合物(50 mg, 15%). LC-MS：m/z = 321.1 (MH+), t R = 2.16 min, 方法F。
实施例7
2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 (15 mg, 0.045 mmol)在DMF (0.5 mL)中的溶液中加入苄基溴(5.4 µL, 0.045 mmol)和碳酸钾 (9.3 mg, 0.067 mmol)，再将所得混合物在75℃下搅拌过夜。蒸发挥发性物质，再将残余物通过制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。LC-MS：m/z = 426.3 (MH+), t R = 1.06 min, 方法A。
类似地制备以下本发明化合物：
2-[1-(4-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 460.7 (MH+), t R = 1.16 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a] 嘧啶. LC-MS：m/z = 378.6 (MH+), t R = 0.80 min, 方法A。
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a] 嘧啶. LC-MS：m/z = 378.6 (MH+), t R = 0.78 min, 方法A。
2-(1-环丙基甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶. LC-MS：m/z = 390.4 (MH+), t R = 0.83 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-[1-(3-甲基-丁基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶. LC-MS：m/z = 406.6 (MH+), t R = 0.99 min, 方法A。
2-[2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙酰胺. LC-MS：m/z = 393.5 (MH+), t R = 0.52 min, 方法A。
5,7-二甲基-2-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶. LC-MS：m/z = 434.6 (MH+), t R = 0.77 min, 方法A。
[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙腈. LC-MS：m/z = 375.2 (MH+), t R = 0.70 min, 方法A。
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 378.5 (MH+), t R = 0.79 min, 方法A。
2-(1-环丙基甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶. LC-MS：m/z = 390.5 (MH+), t R = 0.85 min, 方法A。
2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙酰胺. LC-MS：m/z = 393.5 (MH+), t R = 0.51 min, 方法A。
[2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙腈. LC-MS：m/z = 375.2 (MH+), t R = 0.93 min, 方法A。
2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶. LC-MS：m/z = 426.2 (MH+), t R = 1.08 min, 方法A。
2-[1-(4-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶. LC-MS：m/z = 460.5 (MH+), t R = 1.18 min, 方法A。
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a] 嘧啶. LC-MS：m/z = 364.5 (MH+), t R = 0.70 min, 方法A。
实施例8
5,7-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶
Figure 814910DEST_PATH_IMAGE031
将甲基锂在醚中的溶液(1.60 M, 0.205 mL, 0.328 mmol)滴加至二甲基亚砜(2.00 mL, 28.2 mmol)中，再在室温下搅拌该混合物40分钟。将5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]嘧啶 (0.100 g, 0.298 mmol)和N-(2-氯乙基)吗啉 (0.0666 g, 0.358 mmol)在二甲基亚砜中的溶液滴加至产生的dimsyl阴离子中。使所得混合物在80℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，小心加入水，再将该混合物用乙酸乙酯 (20 mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，再在真空下除去溶剂。粗产物使用乙酸乙酯：甲醇 (95：5 v/v)柱层析，得到的产物为黄色油状物。使其溶解于最少量的甲醇中，滴加醚制氯化氢以使标题化合物的盐酸盐沉淀，为黄色固体，其通过过滤收集，再用醚洗涤(71 mg, 49 %)。 LC-MS：m/z = 449.3 (MH+), t R = 0.37 min, 方法C。
类似地制备以下化合物：
4-(2-(2-((8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉, LC-MS (MH+)：m/z = 456.0, t R (min, 方法A) =2.08
4-(2-(2-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉, LC-MS (MH+)：m/z = 456.0, t R (min, 方法A) =2.16
2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 393.5, t R (min, 方法A) =0.88
5,7-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 450.6, t R (min, 方法A) =0.55
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙基}-3-甲基-咪唑啉-2-酮, LC-MS (MH+)：m/z = 463.6, t R (min, 方法A) =0.66
4-(2-(2-((8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉, LC-MS (MH+)：m/z = 417.5, t R (min, 方法A) = 2.26
4-(2-(2-((5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉, LC-MS (MH+)：m/z = 417.5, t R (min, 方法A) = 2.22
4-(2-(2-(2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉, LC-MS (MH+)：m/z = 431.6, t R (min, 方法A) = 2.26
2-(2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 346.4, t R (min, 方法A) = 2.5
5,7-二甲基-2-(2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 360.5, t R (min, 方法A) = 2.53
2-[2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 360.5, t R (min, 方法A) = 0.88
2-[2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 346.4, t R (min, 方法A) = 0.79
1-甲基-3-(2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-咪唑啉-2-酮, LC-MS (MH+)：m/z = 430.5, t R (min, 方法A) = 0.99
5-甲基-2-{2-[4-苯基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 429.6, t R (min, 方法A) = 0.38
5,7-二甲基-2-{2-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 430.6, t R (min, 方法A) =0.46
2-[2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 375.5, t R (min, 方法A) =0.8
2-[2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 361.5, t R (min, 方法A) =0.7
1-(2-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-3-甲基-咪唑啉-2-酮, LC-MS (MH+)：m/z = 445.5, t R (min, 方法A) =0.61
5,7-二甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 432.5, t R (min, 方法A) =0.44
5,7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 361.5, t R (min, 方法A) =0.71
实施例9
反式 -5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑[1,2-a]-嘧啶
Figure 13810DEST_PATH_IMAGE032
将微波瓶中装入2-氯甲基-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶盐酸盐 (500 mg, 2.15 mmol)和1,2-二氯乙烷 (16 mL)，氩气通过该混合物鼓泡。向此混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (0.350 mL, 2.34 mmol)和三苯膦 (848 mg, 3.23 mmol)。将该瓶子用卷边帽密封，再使用微波合成器将该混合物在140℃下加热1小时。蒸发挥发性物质，得到粗制(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-
Figure 482356DEST_PATH_IMAGE013
氯化物为暗灰色固体(1.976 g)，其未经进一步纯化即使用。
在氩气下将1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛 (109 mg, 0.585 mmol)在干燥THF中的溶液加至(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-
Figure 803616DEST_PATH_IMAGE013
氯化物(536 mg, 0.585 mmol)中，加入1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯 (87.5 µL, 0.585 mmol)。使反应混合物在室温下搅拌3天，此后使其在Celite®上蒸发。硅胶色谱层析(梯度洗脱；A：B 0：100→ 100：0其中A是10 % 甲醇/乙酸乙酯，B是庚烷)，得到标题化合物和起始物质的混合物。将该混合物溶解于干燥的THF中，再在室温下以过夜的反应时间使用120 mg醛和90 µl二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯再次进行反应条件。使用上述条件进行色谱层析，得到标题化合物(35 mg, 18%)为棕色固体。LC-MS：m/z = 329.8 (MH+), t R = 0.36 min, 方法C。
类似地制备以下化合物：
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
5,7-二甲基-2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
5,7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
5-甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
5,6,7-三甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
5-甲基-2-{2-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
实施例10
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-​2-基)-乙基]-咪唑[1,2​-a]嘧啶
Figure 357274DEST_PATH_IMAGE033
向反式-5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑[1,2-a]嘧啶 (13.0 mg, 0.0395 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液中加入10%钯/碳(9 mg)。任选地可加入催化量的酸使用三氟乙酸。鼓泡通过流通氢气，在搅拌下使反应保持在氢气氛下过夜。过滤，蒸发挥发性物质，得到标题化合物(9.8 mg, 75%)。LC-MS：m/z = 332.3 (MH+), t R = 0.37 min, 方法A。
类似地制备以下化合物：
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 318.4, tR (min, 方法A) = 2.2
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 318.4, tR (min, 方法A) = 2.44
5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 332.4, tR (min, 方法A) = 2.57
6,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 332.4, tR (min, 方法A) = 2.65
5,7-二甲基-2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶LC-MS (MH+)：m/z = 318.4, tR (min, 方法A) = 2.61
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 333.4, tR (min, 方法A) = 0.57
5,7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 319.4, tR (min, 方法A) = 0.57
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 332.4, tR (min, 方法A) = 0.71
5-甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 304.4, tR (min, 方法A) = 0.6
5,6,7-三甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 347.4, tR (min, 方法A) = 0.63
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS (MH+)：m/z = 395.5, tR (min, 方法A) = 0.8
5-甲基-2-{2-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS (MH+)：m/z = 415.6, tR (min, 方法A) = 0.5
实施例11
反式 - 5,8-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
Figure 942976DEST_PATH_IMAGE034
将2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 (1.351 g, 6.87 mmol)和三苯膦 (1.80 g, 6.87 mmol)在乙腈 150 mL中的溶液在回流下加热12小时。在真空下除去溶剂，在醚中将残余物浆化，过滤，干燥，得到(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-
Figure 435137DEST_PATH_IMAGE013
氯化物为灰白色固体(2.412 g, 74.9%). LC-MS：m/z = 423.2 ([M-Cl]+), tR = 0.86 min, 方法A。
在氩气下将1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛 (220 mg, 1.18 mmol)在干燥THF中的溶液加至(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-
Figure 473500DEST_PATH_IMAGE013
氯化物(500 mg, 1.18 mmol)，再加入1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯 (176 µL, 1.18 mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2小时，此后在硅胶(2 g)上蒸发。硅胶色谱层析(梯度洗脱；A：B 50：50→100：0，其中A是乙酸乙酯，B是庚烷)，得到标题化合物(334 mg, 79%)为灰白色固体。LC-MS：m/z = 331.4 (MH+), t R = 0.65 min, 方法A。
类似地制备以下化合物，并且未经预先纯化或鉴定即用于制备最终化合物：
反式 -1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇
反式 -(S)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇
反式 -8-甲氧基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
反式 - (R)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇
反式 -8-氟-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
反式 -1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙烯基]-4-苯基-咪唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇
反式 -8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
反式 -5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-7-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
反式 -7-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
反式 -7-异丙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
反式 -2-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
反式 -7-甲氧基-5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
反式 -5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
反式 -2-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
反式 -{5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲醇
反式 -8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
反式 -5,8-二甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
实施例12
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
Figure 14203DEST_PATH_IMAGE035
使反式-5,8-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑[1,2-a]吡嗪 (330 mg, 1.0 mmol)在甲醇 (50 mL)中的溶液以1 mL/min的流速通过H-Cube®连续流动氢化反应器(ThalesNano)的10% Pd/C (THS01111)小柱，内部温度25℃，氢气压为1 bar。蒸发挥发性物质，得到标题化合物(178 mg, 51%)。LC-MS：m/z = 333.2 (MH+), t R = 0.57 min, 方法A。
类似地制备以下化合物：
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑[1,2-c]嘧啶, LC-MS：m/z = 333.2 (MH+), t R = 0.67 min, 方法E。
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇, LC-MS：m/z = 377.4 (MH+), t R = 0.58 min, 方法A。
(S)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇, LC-MS：m/z = 377.4 (MH+), t R = 0.58 min, 方法A。
(R)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇, LC-MS：m/z = 377.4 (MH+), t R = 0.59 min, 方法A。
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇, LC-MS：m/z = 391.8 (MH+), t R = 0.64 min, 方法A。
8-甲氧基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS：m/z = 348.4 ([M-Cl]+), t R = 0.77 min, 方法E。
8-氟-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS：m/z = 322.4 (MH+), t R = 0.60 min, 方法A。
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶, LC-MS：m/z = 347.4 (MH+), t R = 0.67 min, 方法A。
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS：m/z = 361.5 (MH+), t R = 0.74 min, 方法A。
7-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶, LC-MS：m/z = 349.4 (MH+), t R = 0.63 min, 方法A。
7-异丙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS：m/z = 361.5 (MH+), t R =0.74 min, 方法A。
2-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS：m/z = 369.4 (MH+), t R = 0.64 min, 方法A。
7-甲氧基-5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶, LC-MS：m/z = 363.4 (MH+), t R = 0.78 min, 方法A。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶, LC-MS：m/z = 333.4 (MH+), t R = 0.58 min, 方法A。
2-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶, LC-MS：m/z = 363.4 (MH+), t R = 0.62 min, 方法A。
{5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲醇, LC-MS：m/z = 349.4 (MH+), t R = 0.47 min, 方法A。
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS：m/z = 346.4 (MH+), t R =0.93 min, 方法E。
5,8-二甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS：m/z = 364.4 (MH+), t R = 0.70 min, 方法E。
药理试验
PDE10A酶
以多种方式制备活性PDE10A酶以用于PDE分析(Loughney, K. et al.Gene 1999, 234, 109-117；Fujishige, K. et al.Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127和Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076)。PDE10A可以以全长蛋白或截短蛋白表达，只要它们表达催化域。PDE10A可以制备于不同的细胞类型中，例如昆虫细胞或大肠杆菌。获得催化活化PDE10A的方法的实例如下：通过标准RT-PCR将人PDE10A (氨基酸440-779，来自登记号NP 006652的序列)的催化域从全人脑全RNA扩增，再克隆到pET28a载体(Novagen)的BamH1和Xho1位置。根据标准操作法进行大肠杆菌中的表达。简而言之，使质粒转染进入BL21(DE3)大肠杆菌株中，再使与细胞孵育的50 mL培养物生长到OD600为0.4-0.6，然后用0.5mM IPTG诱导蛋白表达。诱导之后，使细胞在室温下孵育过夜，此后通过离心收集细胞。使表达PDE10A的细胞重新混悬于12 mL (50 mM TRIS-HCl-pH8.0, 1 mM MgCl2和蛋白酶抑制剂)。通过声裂法溶解细胞，所有细胞溶解后，根据Novagen方案加入TritonX100。在Q琼脂糖中部分纯化PDE10A，收集大多数活性级分。
PDE10A抑制作用分析
PDE10A分析例如可以如下进行：在60 uL样品中进行该分析，该样品中含有固定量的相关PDE酶 (足以转化20-25%的环核甙酸底物)、缓冲液(50 mM HEPES7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、225 pCi的3H-标记的 环核甙酸底物、最终浓度5 nM的氚标记的cAMP和不同量的抑制剂。通过添加环核甙酸底物引发反应，再使反应在室温下进行1小时，然后通过与15 uL 8 mg/mL硅酸钇SPA珠(Amersham)混合来终止反应。在暗处使该珠放置1小时，接着在Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数。可以将测定的信号转化成相对于未抑制对照(100 %)的活性，而IC50值可以使用扩展到EXCEL的Xlfit来计算。
在本发明上下文中，在60 uL分析缓冲液(50 mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)中进行该分析，该分析缓冲液中含有足以转化20-25%的10 nM 3H-cAMP的PDE10A和不同量的抑制剂。1小时孵育之后，通过添加15 uL 8 mg/mL硅酸钇SPA珠(Amersham)使反应终止。在暗处使该珠放置1小时，接着在Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数。通过非线性回归使用XLfit (IDBS)来计算IC50值。
试验结果显示，测试的本发明化合物抑制PDE10A酶，IC50值低于700 nM。
试验结果显示，大多数本发明化合物的IC50值<1500nM，许多化合物<100nM，一些化合物<50nM，有一些的IC50值<10nM。
苯环己哌啶(PCP)诱发的过兴奋
使用重量为20-25g的雄性小鼠(NMRI, Charles River)。每组使用8只小鼠，接受测试化合物(5 mg/kg)加PCP (2.3 mg/kg)，包括接受测试化合物的溶媒加PCP或者仅注射溶媒的平行对照组。注射体积为10 ml/kg。试验是在安静房间中的正常光线条件下进行的。经口注入测试物质，60 min后注射PCP，其通过皮下流向。
流向PCP之后立即使小鼠分别置于特别设计的试验笼子(20 cm x 32 cm)中。通过5X8红外光源和距离4 cm的光电池测定活性。光线在该笼子底以上1.8 cm处通过该笼子。运动数的记录需要中断邻近的光束，由此避免由小鼠的静止运动引起的计数。
以5分钟间隔记录运动达1小时的时间。按以下方式在1小时行为测试期间根据总计数计算药物效能：
通过不存在PCP时的溶媒治疗诱发的平均运动用作基线。由此计算PCP的100%效能为总运动数减去基线。由此通过总运动数减去基线来测定接受试验化合物组的应答，以平行PCP对照组中记录的类似结果的百分数表示。将百分应答转换成百分抑制。
试验结果显示，测试的本发明化合物是体内有活性的化合物，其抑制PCP诱发的过兴奋达到上文表2中所示的%。

Claims (30)

1.具有结构I的化合物及其互变异构体和药学可接受的酸加成盐，以及其多晶型：
Figure 2009801320273100001DEST_PATH_IMAGE001
其中HET是含有2至4个氮原子的式II杂芳基：
Figure 2009801320273100001DEST_PATH_IMAGE003
其中Y可以是N或CH，Z可以是N或C，并且其中HET可任选被至多三个取代基R7-R9取代，这三个取代基各自选自：氢、C1-C6 烷基；卤素；氰基、卤代(C1-C6)烷基；芳基、烷氧基和C1-C6 羟基烷基，并且其中*表示连接点，
-L-是选自下列的连接基-CH2-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-或-CH=CH-，
R1选自H、C1-C6 烷基；C1-C6烷基(C3-C8)环烷基；C1-C6 羟基烷基、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1-C6 芳基烷基和C1-C6 烷基-杂环烷基，
R2-R6 各自选自H、C1-C6 烷氧基和卤素，
条件是该化合物不是2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑或2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基-硫基-甲基)-1H-苯并咪唑。
2.权利要求1的化合物，其中HET选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶。
3.权利要求1的化合物，其中HET选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]吡啶、5-氯-咪唑[1,2-a]吡啶、5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶、5-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶、6-溴-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、6-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、6-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、6-氯-咪唑[1,2-a]吡啶、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和8-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶。
4.权利要求1的化合物，其中HET选自1-甲基-1H-苯并咪唑和1-苯基-1H-苯并咪唑。
5.权利要求1的化合物，其中HET是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈或咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈。
6.权利要求1的化合物，其中HET是2-(6-氯-苯并咪唑-1-基)-乙醇。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是-CH2-CH2-。
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是 -CH2-S-。
9.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是-S-CH2-。
10.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是-CH=CH-。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R1是氢。
12.权利要求1-10任一项的化合物，其中R1不是氢。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6全部是氢。
14.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是C1-C6 烷氧基，例如甲氧基。
15.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是卤素，例如氯或氟。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、R8和R9全部是氢。
17.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、R8和R9中的至少一个是C1-C6 烷基，例如甲基。
18.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、R8和R9中的至少一个是C1-C6 烷氧基。
19.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、R8和R9中的至少一个是卤素，例如氯或溴。
20.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
5,7-二甲基-2-[1-(3-甲基-丁基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]嘧啶；
2-(1-环丙基甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶：
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-环丙基甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
[2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙腈；
5,7-二甲基-2-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑[1,2-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5-三氟甲基-咪唑[1,2-a]吡啶；
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑[1,2-a]嘧啶；
[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙腈；
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶；
2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
反式-5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑[1,2-a]-嘧啶；
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶；
2-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶；
2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺；
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶；
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙酰胺；
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶；
5-氯-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶；
8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶；
2-[4-(2-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[4-(2-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[2-(5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1-苯基-1H-苯并咪唑；
2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶-7-甲腈
2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[1-(4-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-溴-5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-吡唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶；
2-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-1-苯基-1H-苯并咪唑；
2-[4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(6-氯-咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶；
6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶；
2-[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-溴-7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-[2-(1-氨基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-6-氯-苯并咪唑-1-基]-乙醇；
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈；
2-[4-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
1-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑；
2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]嘧啶；
8-甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶；
2-[1-(4-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-5,7-二甲基-咪唑[1,2-a]嘧啶；
4-(2-(2-((8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉；
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
4-(2-(2-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉；
5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
4-(2-(2-(2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉；
6,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-(2-(1-乙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-(2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5-甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-吗啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-[2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
1-甲基-3-(2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-咪唑啉-2-酮；
5-甲基-2-{2-[4-苯基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
二异丙基-(2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-胺；
8-甲氧基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙基}-3-甲基-咪唑啉-2-酮；
5,6,7-三甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5-甲基-2-{2-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基硫基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5-乙基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5,7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-{2-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-[2-(1-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-[2-(1-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
1-(2-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-3-甲基-咪唑啉-2-酮；
(2-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-乙基)-二异丙基-胺；
5,7-二甲基-2-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5,7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1-丙基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；
(S)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；
8-甲氧基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
(R)-1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；
8-氟-2-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
1-{2-[2-(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-苯基-咪唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-7-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
7-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
7-异丙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
7-甲氧基-5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
{5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-甲醇；
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，和
5,8-二甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
及其药学可接受的酸加成盐。
21.作为药物的权利要求1-20任一项的化合物。
22.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件)，其用于单独或与一种或多种精神抑制剂例如施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦组合治疗神经变性或精神病症，其中该神经变性病症选自阿耳茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与亨延顿病或帕金森病有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后精神紧张性精神障碍；智力迟钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/过兴奋障碍；以及年龄相关认知减退，和精神病症选自精神分裂症，例如偏执狂样型、分裂型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；双相性精神障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍、和循环情感性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病：乙醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障碍；和分裂型的人格障碍。
23.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件)，其用于在哺乳动物包括人中治疗药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾。
24.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件)在制备用于在哺乳动物包括人中治疗药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的药物中的用途。
25.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件) 在制备治疗神经变性或精神病症的药物中的用途，其中该神经变性病症选自阿耳茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与亨延顿病或帕金森病有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后精神紧张性精神障碍；智力迟钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/过兴奋障碍；以及年龄相关认知减退，和精神病症选自精神分裂症，例如偏执狂样型、分裂型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；双相性精神障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍、和循环情感性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病：乙醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障碍；和分裂型的人格障碍。
26.权利要求25的用途，其中所述精神病症的治疗包括共同施用精神抑制剂例如施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
27.一种治疗罹患神经变性或精神病症的受试者的方法，其中该神经变性病症选自阿耳茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与亨延顿病或帕金森病有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后精神紧张性精神障碍；智力迟钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/过兴奋障碍；以及年龄相关认知减退，和精神病症选自精神分裂症，例如偏执狂样型、分裂型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；双相性精神障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍、和循环情感性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病：乙醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障碍；和分裂型的人格障碍；该方法包括单独或者与一种或多种精神抑制剂例如施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦组合施用有效量的权利要求1-20任一项的化合物，但没有附加条件。
28.在哺乳动物包括人中治疗罹患药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的受试者的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的式I化合物以有效治疗药物成瘾。
29.在哺乳动物包括人中治疗罹患药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的受试者的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的式I化合物以有效抑制PDE10A。
30.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-20任一项的化合物，和非限定条件的一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
CN200980132027.3A 2008-06-20 2009-06-19 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物 Expired - Fee Related CN102124002B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200800855 2008-06-20
DKPA200800855 2008-06-20
DKPA200900402 2009-03-24
DKPA200900402 2009-03-24
DKPA200900519 2009-04-22
DKPA200900519 2009-04-22
PCT/DK2009/050134 WO2009152825A1 (en) 2008-06-20 2009-06-19 Novel phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102124002A true CN102124002A (zh) 2011-07-13
CN102124002B CN102124002B (zh) 2014-06-25

Family

ID=40902594

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980132027.3A Expired - Fee Related CN102124002B (zh) 2008-06-20 2009-06-19 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物
CN201080037331.2A Expired - Fee Related CN102482262B (zh) 2008-06-20 2010-06-17 作为pde10a酶抑制剂的苯基咪唑衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080037331.2A Expired - Fee Related CN102482262B (zh) 2008-06-20 2010-06-17 作为pde10a酶抑制剂的苯基咪唑衍生物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8841297B2 (zh)
EP (1) EP2318394B1 (zh)
JP (1) JP5930714B2 (zh)
KR (3) KR101703938B1 (zh)
CN (2) CN102124002B (zh)
AR (1) AR072199A1 (zh)
AU (1) AU2009259209B2 (zh)
BR (1) BRPI0915383B8 (zh)
CA (1) CA2728335C (zh)
CL (2) CL2010001467A1 (zh)
CO (1) CO6321263A2 (zh)
CY (1) CY1115001T1 (zh)
DK (1) DK2318394T3 (zh)
EA (2) EA018880B1 (zh)
ES (1) ES2456349T3 (zh)
HK (1) HK1159632A1 (zh)
HR (1) HRP20140232T1 (zh)
IL (1) IL209834A (zh)
MX (1) MX2010014136A (zh)
MY (1) MY152949A (zh)
NZ (1) NZ589926A (zh)
PL (1) PL2318394T3 (zh)
PT (1) PT2318394E (zh)
RS (2) RS53226B (zh)
SI (1) SI2318394T1 (zh)
TW (1) TWI501965B (zh)
WO (1) WO2009152825A1 (zh)
ZA (1) ZA201100109B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103732260A (zh) * 2010-11-10 2014-04-16 H.隆德贝克有限公司 放射性标记的基于苯基咪唑的配体
CN104364249A (zh) * 2012-05-30 2015-02-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为pde10抑制剂的三唑并化合物
CN110981813A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 西安近代化学研究所 一种2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的合成方法
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
UA102693C2 (ru) 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI481607B (zh) * 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
WO2011112828A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
CN103038229B (zh) 2010-05-26 2016-05-11 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
TW201206935A (en) 2010-07-16 2012-02-16 Lundbeck & Co As H Triazolo-and pyrazoloquinazoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
JP5760085B2 (ja) * 2010-08-04 2015-08-05 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US8883788B2 (en) 2010-08-04 2014-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
JO3089B1 (ar) 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
US8552045B2 (en) 2010-11-19 2013-10-08 H. Lundbeck A/S Tricyclic imidazole compounds as PDE10 inhibitors
US8349824B2 (en) * 2010-12-07 2013-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolopyridine compounds
EP2663565B1 (en) 2011-01-11 2017-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
JP2014510055A (ja) 2011-02-18 2014-04-24 アラーガン インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１０（ｐｄｅ１０ａ）阻害剤としての置換６，７−ジアルコキシ−３−イソキノリノール誘導体
WO2013005798A1 (ja) * 2011-07-06 2013-01-10 持田製薬株式会社 新規含窒素複素環誘導体
WO2013045607A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 H. Lundbeck A/S Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013050527A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 H. Lundbeck A/S Quinazoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors
AR089361A1 (es) * 2011-12-21 2014-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados de quinolina como inhibidores de la enzima pde10a
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013192273A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
EP2935271B1 (en) 2012-12-21 2017-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted imidazoles as casein kinase 1 / inhibitors
KR102169426B1 (ko) * 2013-02-27 2020-10-23 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 피라졸 유도체
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
ES2759246T3 (es) 2014-04-23 2020-05-08 Dart Neuroscience Cayman Ltd Compuestos de[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo-7-il sustituidos como inhibidores de PDE2
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
PL408251A1 (pl) * 2014-05-19 2015-11-23 Celon Pharma Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Skondensowane pochodne triazolu jako inhibitory fosfodiesterazy 10A
WO2016073424A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-12 Dart Neuroscience, Llc Substituted 5-methyl-[1, 2, 4] triazolo [1,5-a) pyrimidin-2-amine compounds as pde2 inhibitors
CA2980801A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
WO2020094591A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Pde10a inhibitors for treating negative symptoms and cognitive impairments in a patient suffering from schizophrenia
US20200140446A1 (en) 2018-11-06 2020-05-07 H. Lundbeck A/S 5,8-dimethyl-2-[2-(1-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine hemiadipate
BR112020013697A2 (pt) 2018-11-06 2020-12-01 H. Lundbeck A/S compostos para tratamento de sintomas negativos e comprometimentos cognitivos

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003129A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
WO2005082883A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
WO2006070284A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036840A (en) 1972-06-07 1977-07-19 Icn Pharmaceuticals 2-Substituted-s-triazolo[1,5a]pyrimidines
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
AU2005221131A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
JP2009541481A (ja) 2006-06-26 2009-11-26 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての三環式ヘテロアリール化合物
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
UA102693C2 (ru) 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003129A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
WO2005082883A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
WO2006070284A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAN KEHLER ET AL.: "The potential therapeutic use of phosphodiesterase 10 inhibitors", 《EXPERT OPIN. THER. PATENTS》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103732260A (zh) * 2010-11-10 2014-04-16 H.隆德贝克有限公司 放射性标记的基于苯基咪唑的配体
CN103732260B (zh) * 2010-11-10 2018-08-10 H.隆德贝克有限公司 放射性标记的基于苯基咪唑的配体
CN104364249A (zh) * 2012-05-30 2015-02-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为pde10抑制剂的三唑并化合物
CN104364249B (zh) * 2012-05-30 2018-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为pde10抑制剂的三唑并化合物
CN110981813A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 西安近代化学研究所 一种2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的合成方法
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201100109B (en) 2012-03-28
CY1115001T1 (el) 2016-12-14
JP5930714B2 (ja) 2016-06-08
CN102124002B (zh) 2014-06-25
ES2456349T3 (es) 2014-04-22
MX2010014136A (es) 2011-01-21
CN102482262B (zh) 2014-06-25
IL209834A0 (en) 2011-02-28
PL2318394T3 (pl) 2014-09-30
EP2318394A1 (en) 2011-05-11
EA201170061A1 (ru) 2011-08-30
NZ589926A (en) 2011-09-30
WO2009152825A1 (en) 2009-12-23
EA021410B1 (ru) 2015-06-30
CL2011003205A1 (es) 2012-06-22
BRPI0915383B8 (pt) 2021-05-25
US8841297B2 (en) 2014-09-23
EP2318394B1 (en) 2014-01-22
HRP20140232T1 (hr) 2014-04-11
BRPI0915383A2 (pt) 2015-11-03
JP2011524381A (ja) 2011-09-01
HK1159632A1 (zh) 2012-08-03
PT2318394E (pt) 2014-04-03
TWI501965B (zh) 2015-10-01
MY152949A (en) 2014-12-15
KR102025487B1 (ko) 2019-09-25
AU2009259209B2 (en) 2013-08-01
DK2318394T3 (en) 2014-03-24
SI2318394T1 (sl) 2014-07-31
EA018880B1 (ru) 2013-11-29
CA2728335A1 (en) 2009-12-23
TW201000481A (en) 2010-01-01
KR20170134781A (ko) 2017-12-06
CA2728335C (en) 2016-05-24
RS53226B (en) 2014-08-29
RS53704B1 (en) 2015-04-30
US20120190685A1 (en) 2012-07-26
BRPI0915383B1 (pt) 2020-09-15
KR20110020845A (ko) 2011-03-03
CL2010001467A1 (es) 2011-08-05
IL209834A (en) 2014-02-27
CO6321263A2 (es) 2011-09-20
AU2009259209A1 (en) 2009-12-23
EA201270046A1 (ru) 2012-05-30
KR101703938B1 (ko) 2017-02-07
AR072199A1 (es) 2010-08-11
KR20170016523A (ko) 2017-02-13
CN102482262A (zh) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102124002B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物
US9018217B2 (en) Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
EP3356345B1 (en) Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
US8927738B2 (en) 2-arylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
US9669029B2 (en) Heteroaromatic phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
DK2443105T3 (en) NEW PHENYLIMIDAZOLDERIVAT AS PDE10A enzyme inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1159632

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1159632

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140625

Termination date: 20210619