EA021410B1 - Новое производное фенилимидазола в качестве ингибитора фермента pde10a, фармацевтическая композиция на его основе и его применение для лечения нейродегенеративных и психиатрических расстройств - Google Patents

Новое производное фенилимидазола в качестве ингибитора фермента pde10a, фармацевтическая композиция на его основе и его применение для лечения нейродегенеративных и психиатрических расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA021410B1
EA021410B1 EA201270046A EA201270046A EA021410B1 EA 021410 B1 EA021410 B1 EA 021410B1 EA 201270046 A EA201270046 A EA 201270046A EA 201270046 A EA201270046 A EA 201270046A EA 021410 B1 EA021410 B1 EA 021410B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
dementia
type
disease
schizophrenia
Prior art date
Application number
EA201270046A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270046A1 (ru
Inventor
Андреас Ритзен
Ян Келер
Мортен Ланггор
Якоб Нильсен
Джон Пол Килберн
Мохамед М. Фарах
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2010/050147 external-priority patent/WO2010145668A1/en
Publication of EA201270046A1 publication Critical patent/EA201270046A1/ru
Publication of EA021410B1 publication Critical patent/EA021410B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразину, представленному формулойи его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, пригодным для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение предоставляет соединение, которое является ингибитором фермента ΡΌΕ10Ά и полезно при лечении нейродегенеративных и психиатрических расстройств. Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, и способы лечения расстройств с использованием соединения настоящего изобретения.
Предпосылки создания изобретения
В данном описании приводятся ссылки на различные публикации во всей их полноте. Таким образом, содержание указанных публикаций включено в данное описание посредством ссылки для более полного описания уровня области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Циклические нуклеотиды - циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (сОМР) - функционируют в качестве вторичных внутриклеточных мессенджеров, регулирующих широкий спектр процессов в нейронах. Внутриклеточные сАМР и сОМР генерируются аденил- и гуанилциклазами и разлагаются циклическими нуклеотидными фосфодиэстеразами (рНокрНоб1ек!егакек ΡΌΕ). Внутриклеточные уровни сАМР и сОМР контролируются внутриклеточной передачей сигнала, и стимуляция/репрессия аденил- и гуанилциклаз в ответ на активацию ОРСК является конкретно описанным способом контроля концентраций циклических нуклеотидов (Αηΐοηί, Р.А. Егои!. №игоеибосгшо1. 2000, 21, 103-132). Уровни сАМР и сОМР, в свою очередь, контролируют активность сАМР- и сОМРзависимых киназ, а также других белков с элементами циклических нуклеотидных ответов, которые через последующее фосфорилирование белков и другие процессы регулируют ключевые нейронные функции, такие как синаптическая передача, нейронная дифференциация и выживаемость.
Выявлен 21 фосфодиэстеразный ген, которые можно подразделить на 11 генных семейств. РОЕ представляют собой класс внутриклеточных ферментов, которые регулируют уровни сАМР и сОМР посредством гидролиза циклических нуклеотидов в соответствующие нуклеотидмонофосфаты. Некоторые РОЕ разлагают сАМР, некоторые разлагают сОМР, а некоторые разлагают те и другие. Большинство РОЕ широко экспрессировано и функционирует во многих тканях, в то время как некоторые являются более тканеспецифичными.
Фосфодиэстераза 10А (рНокрНоб1еак!егаке 10А - РОЕ10А) является фосфодиэстеразой двойной специфичности, которая может преобразовывать как сАМР в АМР, так и сОМР в ОМР (ЬоидНиеу, К. е! а1. Оеие, 1999, 234, 109-117; ЕиркЫде, К. е! а1. Еиг. 1. ВюсНет. 1999, 266, 1118-1127; 8обег1ш§, 8. е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8ск 1999, 96, 7071-7076). РОЕ10А экспрессирована, главным образом, в нейронах в полосатом теле, прилежащем ядре (и.асситЬеик) и в обонятельном бугорке (Ко!ега, 1. е! а1. ВюсНет. ВюрНук. Кек. Сотт. 1999, 261, 551-557; 8еедег, Т.Е. е! а1. Вгаш КекеагсН, 2003, 985, 113-126).
Мышиная РОЕ10А является первым идентифицированным представителем РОЕ10 семейства фосфодиэстераз (ЕиркЫде, К. е! а1. 1. Вю1. СНет. 1999, 274, 18438-18445; ЬоидНиеу, К. е! а1. Оеие, 1999, 234, 109-117), и были идентифицированы Ν-концевые сплайсированные варианты генов крысы и человека (Ко!ега, 1. е! а1. ВюсНет. ВюрНук. Кек. Сотт. 1999, 261, 551-557; ЕиркЫде, К. е! а1. Еиг. 1. ВюсНет. 1999, 266, 1118-1127). Существует высокая степень гомологии между видами. Но в отличие от других РОЕ семейств, РОЕ10 локализована только у млекопитающих. мРНК для РОЕ10 высокоэкспрессирована в мужской половой железе и в мозге (ЕиркЫде, К. е! а1. Еиг 1. ВюсНет. 1999, 266, 1118-1127; 8обег1т§, 8. е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8ск 1999, 96, 7071-7076; ЬоидНиеу, К. е! а1. Оеие, 1999, 234, 109-117). Указанные исследования показывают, что экспрессия РОЕ10 в мозге является наивысшей в стриатруме (хвост и скорлупа чечевидного ядра), прилежащем ядре и обонятельном бугорке. Позднее был проведен анализ конфигурации экспрессии РОЕ10А мРНК (8еедег, Т.Е. е! а1. АЬк!. 8ос. №игокс1. 2000, 26, 345.10) и РОЕ10А белка (МеииНт, Е.8. е! а1. ХУППат Нагуеу КекеагсН СоиГегеисе РНокрНоб1ек!егаке ш Неа1!Н аиб Оцеаке. Ройо, Ройида1, Оес. 5-7, 2001) в мозге крысы.
РОЕ10А экспрессируется с высокими уровнями средними шипиковыми нейронами (тебшт кршу иеигоик - М8№) хвостовых ядер, прилежащим ядром и соответствующими нейронами обонятельного бугорка. Они образуют ядро базальной системы нервных узлов. М8N играют ключевую роль в кортикобазальной ганглиально-таламо-кортикальной петле, интегрируя конвергентный кортикально/таламный вход и посылая эту интегрированную информацию назад в кортикальный слой. М8N экспрессируют два функциональных класса нейронов: класс Ό1, экспрессирующий Ό! дофаминовые рецепторы, и класс Ό2, экспрессирующий Ό2 дофаминовые рецепторы. Ό! класс нейронов является частью прямого стриарного метаболического пути выхода, который свободно функционирует для усиления поведенческих ответов. Ό2 класс нейронов является частью непрямого стриарного пути выхода, который функционирует для подавления поведенческих ответов, конкурирующих с ответами, которым способствует прямой путь. Такие конкурирующие проводящие пути действуют подобно тормозу и акселератору в автомобиле. В самом простом представлении ограниченное движение при болезни Паркинсона является результатом сверхактивности непрямого пути, в то время как избыточное движение при таких расстройствах, как болезнь Хантингтона, отражает повышенную активность прямого пути метаболизма. РЭЕ10А регуляция проведения сигналов сАМР и/или сОМР в дендритном компартменте этих нейронов может быть вовлечена в фильтрацию кортико/таламного входа в М8К Кроме того, РЭЕ10А может быть вовлечена в регу- 1 021410 ляцию высвобождения ΟΆΒΆ в черное вещество ОиЬЩтОа шдта) и бледный шар (д1оЪи8 раШбик) (8еедег, Т.Р. е! а1. Вташ КекеагсИ. 2003, 985, 113-126).
Антагонизм дофаминового Ό2 рецептора четко установлен при лечении шизофрении. Начиная с 1950-х годов, антагонизм дофаминового Ό2 рецептора был главной основой лечения психоза, и все эффективные нейролептические лекарственные средства противодействуют Ό2 рецепторам. Действие Ό2, вероятно, проводится, главным образом, через нейроны в полосатом теле, прилежащем ядре и обонятельном бугорке, поскольку эти области воспринимают наиболее плотные дофаминергические проекции и имеют наиболее сильную экспрессию Э2 рецепторов (КоитаЛ, С. апб Нескегк, 8. 8ос1е1у οί Вю1одюа1 РкусЫайу, 2001, 50, 729-742). Антагонизм дофаминовых Ό2 рецепторов приводит к снижению уровней сАМР в клетках, где они экспрессируются через ингибирование аденилатциклазы, и это является компонентом процесса проведения Ό2 сигнала (8!ооГ, ТС.; КеЪаЫап ЕЩ. ЫаШте, 1981, 294, 366-368; №уе, К.А. е! а1. 1оитпа1 оГ Кесер!от8 апб 8щпа1 Ттапкбисбоп, 2004, 24, 165-205). И наоборот, антагонизм Ό2 рецептора эффективно повышает уровни сАМР, и этот результат мог бы быть имитирован ингибированием сАМР разлагающих фосфодиэстераз.
Большинство из 21 фосфодиэстеразного гена широко экспрессировано; следовательно, ингибирование, вероятно, имеет побочные эффекты. Поскольку ΡΌΕ10 в данном контексте обладает желаемым профилем экспрессии с высокой и относительно специфической экспрессией в нейронах в полосатом теле, прилежащем ядре и обонятельном бугорке, ингибирование ΡΌΕ10Α, вероятно, обладает эффектами, аналогичными антагонизму Ό2 рецептора, и, следовательно, обладает нейролептическим действием.
Хотя ингибирование ΡΌΕ10, как ожидается, частично имитирует антагонизм Ό2 рецептора, можно ожидать, что оно имеет иной профиль. Ό2 рецептор имеет, помимо сАМР, и другие компоненты проведения сигнала (№уе, К.А. е! а1. 1оитпа1 оГ Кесер!от8 апб 8щпа1 Ттаикбисбоп, 2004, 24, 165-205), и поэтому подавление сАМР через ингибирование ΡΌΕ10Α может негативно модулировать, а не напрямую подавлять проведение дофаминового сигнала через Ό2 рецепторы. Это может снижать риск экстрапирамидальных побочных эффектов, которые наблюдались при сильном Ό2 антагонизме. И напротив, ΡΌΕ10Α ингибирование может обладать некоторыми эффектами, не наблюдаемыми при антагонизме Э2 рецептора. ΡΌΕ10Α также экспрессирована в Ό! рецепторах, экспрессирующих стриарные нейроны (8еедег, Т.Р. е! а1. Вташ КекеагсИ 2003, 985, 113-126). Поскольку антагонизм Ό! рецептора приводит к стимулированию аденилатциклазы и, как результат, к повышению уровней сАМР, ингибирование ΡΌΕ10Α, вероятно, также обладает эффектами, которые имитируют антагонизм В! рецептора. И наконец, ΡΌΕ10Α ингибирование будет не только повышать уровни сАМР в клетках, но, как может ожидаться, также повышать уровни ^ΜΡ, поскольку ΡΌΕ10Α является фосфодиэстеразой с двойной специфичностью. ^ΜΡ активирует ряд целевых белков в клетках, подобных сАМР, а также взаимодействует с путями проведения сАМР сигнала. В заключение, ΡΌΕ10Α ингибирование, вероятно, частично имитирует антагонизм Ό2 рецептора и, следовательно, обладает нейролептическим действием, но его профиль может отличаться от профиля, который наблюдается у классических антагонистов Ό2 рецептора.
Было показано, что папаверин, ингибитор ΡΌΕ10Α, является активным в отношении некоторых антипсихотических моделей. Папаверин усиливал каталептическое действие антагониста Э2 рецептора галоперидола у крыс, но сам по себе не вызывал каталепсии (ЩО 03/093499). Папаверин снижал повышенную активность крыс, вызванную РСР, в то время снижение амфетамин-индуцированной гиперактивности было незначительным (ЩО 03/093499). Эти модели показывают, что ΡΌΕ10Α ингибирование обладает классическим нейролептическим потенциалом, который является ожидаемым из теоретических соображений. В ЩО 03/093499 дополнительно описано применение селективных ΡΌΕ10Α ингибиторов для лечения ассоциированных неврологических и психиатрических расстройств. Кроме того, ингибирование ΡΌΕ10Α обращает подострые РСР-индуцированные дефициты внимания в сдвигах нервных ответов (КобеГег е! а1. Биг. 1. №игокск 2005, 4, 1070-1076). Данная модель подтверждает, что ингибирование ΡΌΕ10Α может ослаблять когнитивные расстройства, связанные с шизофренией.
Распределение ΡΌΕ10Α в тканях показывает, что ингибиторы ΡΌΕ10Α могут применяться для повышения уровней сАМР и/или ^ΜΡ внутри клеток, которые экспрессируют ΡΌΕ10Α фермент, в частности нейронов, которые включают базальные ганглии, и, следовательно, ингибиторы ΡΌΕ10Α настоящего изобретения могут применяться при лечении различных ассоциированных нейропсихиатрических состояний, в которых задействованы базальные ганглии, таких как неврологические и психиатрические расстройства, шизофрения, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и т.п., и могут обладать преимуществом отсутствия побочных эффектов, которые ассоциируются с терапевтическими лекарственными средствами, применяющимися в настоящее время.
Кроме того, данные последних публикаций (ЩО 2005/120514, ЩО 2005/012485, Сап!ш е! а1., Вюотдатс & Мебюикб СИет181ту БеОегк. 17 (2007), 2869-2873) свидетельствуют о том, что ингибиторы ΡΌΕ10Α могут применяться при лечении ожирения и инсулиннезависимого сахарного диабета.
Что касается ингибиторов ΡΌΕ10Α, в ЕР 1250923 описано применение селективных ΡΌΕ10Α ингибиторов, в целом, и папаверина, в частности, для лечения некоторых неврологических и психиатрических расстройств.
- 2 021410
В АО 05/113517 описаны стереоспецифичные бензодиазепиновые соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности 2 и 4 типов, и предупреждение и лечение патологий, в которые вовлечены расстройства центральной и периферической нервной системы. В АО 02/88096 описаны производные бензодиазепина и их применения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности 4 типа, в области терапии. В АО 04/41258 описаны производные бензодиазепинона и их применения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности 2 типа, в области терапии.
Пирролодигидроизохинолины и их производные описаны в качестве ингибиторов ΡΌΕ10 в АО 05/03129 и АО 05/02579. Пиперидинилзамещенные хиназолины и изохинолины, которые служат в качестве ингибиторов ΡΌΕ10Ά, описаны в АО 05/82883. В АО 06/11040 описаны замещенные производные хиназолина и изохинолина, которые служат в качестве ингибиторов ΡΌΕ10. В υδ 29950182079 описаны замещенные тетрагидроизохинолинильные производные хиназолина и изохинолина, которые служат в качестве эффективных ингибиторов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ). В частности, в υδ 29950182079 описаны указанные соединения, которые являются селективными ингибиторами ΡΌΕ10. Аналогично, в И8 20060019975 описаны пиперидин-производные хиназолина и изохинолина, которые служат в качестве эффективных ингибиторов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ). υδ 29950182079 также относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами ΡΌΕ10. В АО 06/028957 описаны производные циннолина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 типа для лечения психиатрических и неврологических синдромов. Однако в приведенных выше публикациях не описывается соединение настоящего изобретения, которое по своей структуре не относится ни к одному из известных ингибиторов ΡΌΕ10 (КеЫег, 1. с1 а1. БуреО Орш. Ткег. Ρаΐеηΐ8, 2007, 17, 147-158).
Соединение настоящего изобретения впервые описано в заявке АО 09/152825, приоритет которой заявлен. Доказано, что соединение настоящего изобретения является эффективным ингибитором фермента ΡΌΕ10Α и в условиях ίη νίνο активным соединением, которое обращает РСР-индуцированную повышенную активность на 99%; таким образом, данное соединение может стать альтернативным соединением лекарственным средствам, продаваемым в настоящее время для лечения нейродегенеративных и/или психиатрических расстройств, которые неодинаково эффективны для всех пациентов. Поэтому все еще существует потребность в альтернативных способах лечения.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является предоставление соединения, которое является селективным ингибитором ΡΌΕ10Α фермента.
Дополнительной задачей настоящего изобретения является предоставление соединения, которое обладает такой активностью и которое обладает хорошей, предпочтительно повышенной, растворимостью, метаболической стабильностью и/или биологической доступностью по сравнению с соединениями предшествующего уровня.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление эффективного лечения, в частности длительного лечения пациента, которым является человек, без побочных эффектов, обычно наблюдаемых у применяемых в настоящее время терапевтических средств для лечения неврологических и психиатрических расстройств.
Другие предметы настоящего изобретения станут понятными из настоящего описания.
Соответственно, изобретение относится к соединению, которое представляет собой 5,8-диметил-2[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин формулы I
В контексте настоящего описания термин соединение настоящего изобретения включает 5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин формулы I и его фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение также относится к соединению настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства.
Изобретение также относится к соединению настоящего изобретения для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к соединению настоящего изобретения для лечения психиатрического расстройства, выбранного из группы, включающей шизофрению, шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного
- 3 021410 или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство, бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа.
Кроме того, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным расстройством, включающему введение пациенту соединения настоящего изобретения. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего психиатрическим расстройством, включающему введение субъекту соединения настоящего изобретения. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего наркотической зависимостью, такой как хронический алкоголизм, амфетаминовая, кокаиновая или опиатная наркомания, включающему введение пациенту соединения настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
В описании термины ΡΌΕ 10, ΡΌΕ10Α и ΡΌΕ 10А фермент используются взаимозаменяемо.
Соединение настоящего изобретения при испытании, которое описано в разделе Биологическое испытание ингибирования ΡΌΕ 10А фермента, проявляет значение 1С50 примерно 2,2 нМ, что делает его применимым для ингибирования активности ΡΌΕ 10А фермента.
Кроме того, соединение было тестировано на способность к обратному изменению индуцированной фенилциклидином (РСР) гиперактивности. Обращение РСР эффекта было количественно определено как описано в разделе Индуцированная фенилциклидином (РСР) гиперактивность. Результаты эксперимента показывают, что соединение настоящего изобретения, тестированное в опытах ίη νίνο, является активным соединением, которое обращает РСР индуцированную гиперактивность на 99%.
Фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение включает также соли соединения настоящего изобретения, как правило фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот.
Конкретные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную и т.п. кислоты. Конкретные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пирувиновую, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памоиновую, бис-метиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспаргиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΑ, гликолевую, п-аминобензойную, глютаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллин, например 8-бромтеофиллин, и т.п.
Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в публикации Вегде, 8.М. е! а1., I. ΡΙιαπη. 8с1. 1977, 66, 2, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Обычно сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединение настоящего изобретения может вводиться само по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами в разовой дозе или множественных дозах. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться в препарат с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и эксципиентами в соответствии со стандартными методиками, такими как описано, например, в КетшдФп: ТЬе 8с1епсе апб Ρ^асΐ^се οί Ρΐιαπηααν. 19* Εάίΐίοη, Оеппаго, Εά., Маск Ριώΐίίάιίπβ Со., ΕαδΙοη. ΡΑ, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть специфически разработаны для введения любым подходящим способом введения, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, интраперитонеальный, ваги- 4 021410 нальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) способы введения. Очевидно, что способ введения будет зависеть от общего состояния и возраста пациента, подлежащего лечению, природы состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. Когда это приемлемо, композиции могут быть получены с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или они могут быть получены для обеспечения контролируемого высвобождения активного ингредиента, такого как постепенное или длительное высвобождение, в соответствии со способами, известными в данной области техники. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии для инъекции, а также стерильные порошки, предназначенные для получения стерильных растворов или дисперсий для инъекции перед применением. Другие подходящие формы для введения включают, но не ограничиваясь ими, суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, формы, вводимые при вдыхании, дермальные пластыри и импланты.
Обычно дозировки для перорального введения находятся в интервале примерно от 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в день. Обычно дозировки для перорального введения также находятся в интервале примерно от 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела в день. Конкретные дозировки для перорального введения также находятся в интервале примерно от 0,05 до примерно 10 мг/кг массы тела в день. Дозировки для перорального введения обычно вводятся в одной или нескольких дозах, обычно от одного до трех доз в день. Конкретная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы тела и общего состояния пациента, подлежащего лечению, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и любых сопутствующих заболеваний, подлежащих лечению, а также других факторов, очевидных для специалиста данной области техники.
Композиции также могут быть представлены в единичной дозированной форме методами, известными специалисту данной области техники. Например, конкретная единичная дозированная форма для перорального введения может содержать примерно от 0,01 до примерно 1000 мг, примерно от 0,05 до примерно 500 мг или примерно от 0,5 г до примерно 200 мг.
Для парентеральных способов введения, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и аналогичные способы введения, типичные дозы составляют порядка половины дозы, применяемой для перорального введения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание соединения настоящего изобретения и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
Соединение настоящего изобретения обычно используется в виде свободного основания или в виде его соли.
Для парентерального введения могут использоваться растворы соединения настоящего изобретения в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если это необходимо, и жидкому разбавителю сначала придается изотоничность с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Соединение настоящего изобретения может легко вводиться в известную стерильную водную среду с использованием стандартных методик, известных специалисту данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают твердые инертные разбавители или эксципиенты, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, каолин, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновую кислоту и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают, но не ограничиваясь ими, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Аналогично, носитель или разбавитель может включать любой материал для замедленного высвобождения действующего вещества, известный в данной области, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сам по себе или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, полученные объединением соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя, затем легко вводятся в различные дозированные формы, подходящие для указанных способов введения. Композиции могут быть легко получены в единичной дозированной форме способами, известными в области фармации.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента и, необязательно, подходящий эксципиент. Кроме того, перорально доступные композиции могут быть представлены в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или эмульсии типа масло в воде или вода в масле.
- 5 021410
Если для перорального введения используется твердый носитель, препарат может быть представлен в виде таблетки, введен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или в форме пеллета или он может быть представлен в форме лепешки или пастилки. Количество твердого носителя будет изменяться в широких пределах, но будет находиться в интервале примерно от 25 мг до примерно 1 г на единицу дозы. Если используется жидкий носитель, препарат может быть представлен в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекции, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены способами, традиционными для данной области техники. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в стандартном аппарате для таблетирования с получением таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Могут использоваться любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красители, вкусовые добавки, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Лечение расстройств.
Как указано выше, соединение настоящего изобретения является ингибитором фермента ΡΌΕ10Ά и как таковое может применяться для лечения связанных с ним неврологических и психиатрических расстройств.
Таким образом, изобретение относится к соединению формулы I, соединению настоящего изобретения, а также фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, для применения при лечении нейродегенеративного расстройства, психического расстройства или наркомании у пациентов; где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими веществами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИД; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, например расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности и возрастное снижение умственной деятельности; и где психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению, например, параноидального типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, например психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа; и где наркотическая зависимость представляет собой хронический алкоголизм, амфитаминовую, кокаиновую или опиатную зависимость.
Настоящее изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего нейродегенеративным расстройством, выбранным из расстройства познавательной способности или расстройства двигательной способности, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения пациента, страдающего психиатрическим расстройством, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Примеры психиатрических расстройств, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваясь ими, шизофрению, например, параноидального типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например, бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, например психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа; расстройство личности шизоидного типа и невроз страха выбран из невроза страха панического типа; агорафобии; специфической фобии; социальной фобии; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; острого стрессового расстройства и генерализированного тревожного расстройства.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего психиатрическим расстройством, таким как шизофрения, где указанный способ включает введение пациенту соединения настоящего изобретения, как такового.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения пациента, страдающего расстройством познавательной способности, указанный способ включает введение пациенту соединения настоящего
- 6 021410 изобретения. Примеры расстройств познавательной способности, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими веществами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИД; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, например расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/повышенной активности; возрастное снижение умственной деятельности.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения расстройства двигательной функции, включающий введение пациенту соединения настоящего изобретения. Примеры расстройств двигательной функции, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, болезнь Хантингтона и дискинезию, связанную с терапевтическим лечением агонистами дофамина. Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения расстройства двигательной функции, выбранного из болезни Паркинсона и синдрома усталых ног, включающий введение пациенту соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту соединения настоящего изобретения. Примеры расстройств настроения и эпизодов аномального настроения, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, обширный эпизод депрессии слабого, среднего и тяжелого типа, эпизод маниакального или смешанного настроения, эпизод гипоманиакального настроения; эпизод депрессивного настроения с типичными отличительными признаками; эпизод депрессивного настроения с меланхолическими отличительными признаками; эпизод депрессивного настроения с кататоническими отличительными признаками; эпизод послеродового расстройства настроения; постинсультную депрессию; обширное депрессивное расстройство; дистимическое расстройство; незначительное депрессивное расстройство; предменструальное дисфоническое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении; обширное депрессивное расстройство, наложенное на психическое расстройство, такое как бредовое расстройство или шизофрения; биполярное расстройство, например биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство. Следует представлять, что расстройство настроения является психиатрическим расстройством.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения наркотической зависимости, например хронического алкоголизма, амфетаминовой, кокаиновой или опиатной наркомании, у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту количества соединения настоящего изобретения, эффективного в лечении наркотической зависимости.
Термин наркотическая зависимость, когда используется в данном описании, означает патологическую потребность в наркотическом средстве и обычно характеризуется мотивационными нарушениями психического равновесия, такими как компульсивные побуждения принимать желаемое наркотическое средство и эпизодами страстного желания потребления наркотического средства.
Наркотическая зависимость является достаточно широко изучаемым патологическим состоянием. Расстройство зависимости включает прогрессирование расстройства от острого употребления наркотических средств до развития поведения изыскания наркотических средств, восприимчивости к рецидиву их приема и сниженной, замедленной способности реагировать на природно-полезные стимулы. Например, в монографии ИгадиокИс аиб §1аИ5Иса1 Мапиа1 οί Меи!а1 ИгкогДегк, Рои!й Εάίίίοη (ΌδΜ-ΐν) определены три стадии зависимости: увлечение/антиципация, пьянство/интоксикация и абстиненция/негативная эмоциональная реакция. Эти стадии характеризуются, соответственно, повсеместной постоянной сильной потребностью употребления и озабоченностью в получении вещества; использованием большего количества вещества, чем это необходимо для ощущения эффектов интоксикации; и ощущение симптомов толерантности и абстиненции, а также снижение мотивации к нормальной жизнедеятельности.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ лечения расстройства, включающего в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту количества соединения настоящего изобретения, эффективного в лечении указанного расстройства.
Другими расстройствами, которые могут быть подвергнуты лечению согласно настоящему изобретению, являются обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Тауретта и другие тиковые расстройства.
Термин нейродегенеративное расстройство или состояние, когда используется в данном описании и если не указано иное, относится к расстройству или состоянию, которое вызвано дисфункцией и/или гибелью нейронов центральной нервной системы. Лечению указанных расстройств и состояний может способствовать введение средства, которое предупреждает дисфункцию или гибель нейронов при риске таких расстройств или состояний и/или повышает функцию поврежденных или здоровых нейронов таким образом, что компенсирует потерю функции, вызванную дисфункцией или гибелью нейронов повышенного риска. Термин нейротрофическое средство, когда используется в данном описании, отно- 7 021410 сится к веществу или средству, которое обладает некоторыми из указанных свойств или всеми указанными свойствами.
Примеры нейродегенеративных расстройств и состояний, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона; деменцию, например деменцию при болезни Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, деменцию, связанную со СПИД, лобно-височную деменцию; нейродегенерацию, связанную с травмой мозга; нейродегенерацию, связанную с инсультом; нейродегенерацию, связанную с церебральным инфарктом; нейродегенерацию, вызванную гипогликемией; нейродегенерацию, связанную с эпилептическим припадком; нейродегенерацию, связанную с отравлением нейротоксинами; и мультисистемную атрофию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в нейродегенеративное расстройство или состояние вовлечена нейродегенерация стриарных средних шипиковых нейронов у пациента.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения нейродегенеративное расстройство или состояние представляет собой болезнь Хантингтона.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения пациента для снижения содержания жира в организме, для снижения массы тела или для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΙΌΌΜ), метаболического синдрома или толерантности к глюкозе, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет избыточный вес или страдает ожирением, и соединение настоящего изобретения вводится перорально. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает введение пациенту второго терапевтического средства, предпочтительно лекарственного средства для лечения ожирения, например римонабанта, орлистата, сибутрамина, бромокриптина, эфедрина, лептина, псевдоэфедрина, пептида ΥΥ3-36 или их аналогов.
Термин метаболический синдром, когда используется в данном описании, относится к констелляции состояний, которые приводят к высокому риску возникновения у людей заболевания коронарной артерии. Эти состояния включают диабет 2 типа, ожирение, высокое кровяное давление и плохой липидный профиль с повышенным содержанием ЬПЬ (плохого) холестерина, низким содержание НОЬ (хорошего) холестерина и повышенным содержанием триглицеридов. Все такие состояния связаны с высокими уровнями содержания инсулина в крови. Основным нарушением при метаболическом синдроме является инсулинорезистентность в жировой ткани и мышце.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитированные в данном описании, введены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте и в той же степени, как если бы каждая публикация была отдельно указана как введенная в описание посредством ссылки и внесена в описание во всей полноте (в максимальной степени, разрешенной законом).
Заголовки и подзаголовки используются в данном описании только для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом.
Применение любого примера или всех примеров или выражений, указывающих на примеры (включая например и такой как), в настоящем описании предназначено только для более полного освещения настоящего изобретения, но не для ограничения области изобретения, если не указано иное.
Цитирование и введение патентных документов выполнены только для удобства и не отражают какой бы то ни было оценки обоснованности, патентоспособности и/или обладанию исковой силой указанных патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предметов, указанных в прилагаемой формуле изобретения, насколько это разрешено законом.
- 8 021410
Экспериментальная часть Получение соединения настоящего изобретения.
Соединение настоящего изобретения может быть получено, как показано на представленной далее схеме синтеза.
В частности, соединения настоящего изобретения могут быть получены восстановлением алкена формулы V гидрированием с использованием катализатора переходного металла, такого как металлический палладий, и источника водорода, такого как газообразный водород, гидрокарбонат аммония или циклогексадиен.
Указанные алкены формулы V могут быть получены в соответствии с реакцией Виттига (АНИд) взаимодействием соли фосфония формулы III и альдегида формулы IV в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Соль фосфония формулы III может быть легко получена взаимодействием соединений формулы II с трифенилфосфином способами, известными специалистам данной области техники. Альдегиды формулы IV являются легкодоступными соединениями и известны в данной области, как описано, например, в 1оигиа1 οί Мебюта1 СНет181гу (2009), 52(21), 6535-6538 или в АО 2004/024705 и в патенте США № 4826833.
Электрофил II (схема 2) может быть получен из диметилхлорпиразина формулы VI, известного в данной области, как описано, например, в 1оигиа1 οί Не Сйетюа1 5>ос1е1у. Регкт Тгаикасбоик 1: Огдашс аиб Вю-Огдатс Сйет181гу, 1996, (19), 2345-2350 и 1оигиа1 οί НеЮгосусПс С’НепикКу (1981), 18(3), 555-8. Соединение VI может быть превращено в аминопиразин формулы VII, как описано в литературе, например в §с1епсе οί Αηΐΐκκίκ (2004), 16, 751-844 и §уи1йе818, 1994, (9), 931-4. Аминирование 6-членных гетероциклов, таких как пиразины формулы VIII, с использованием реагента электрофильного аминирования, такого как, например, о-мезитиленсульфонилгидроксиламин, хорошо известно в данной области, как описано, например, в Огдашс Ргосекк Ке8еагсй&Иеуе1ортеи1, 2009, 13, 263-267. Взаимодействие соединения формулы VIII с метилхлорацетатом приводит к получению злектрофила II.
Изобретение, раскрытое в данном описании, дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые, тем не менее, не являются примерами, ограничивающими область данного изобретения.
Общие способы
Данные анализа ЖХ-МС получают с использованием одного из следующих способов.
Способ А.
Используют аппарат РЕ §тех ΑРI 150ЕХ, снабженный фотоионизацией атмосферного давления, и ЖХ-систему 5>1итаб/и ЬС-8А/§ЬС-10А. Колонка: 4,6x30 мм Аа1егк §уттейу С18 с размером частиц 3,5 мкм; температура колонки: 60°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05), В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035); способ: элюирование с линейным градиентом: А:В = от 90:10 до 0:100 в течение 2,4 мин при объемной скорости истечения 3,3 мл/мин.
- 9 021410
Очистку с использованием препаративной ЖХ-МС проводят на аппарате РЕ δείβχ ΑΡΙ 150ЕХ с химической ионизацией при атмосферном давлении. Колонка: 50x20 мм УМС ΘΌδ-А с размером частиц 5 мкм; способ: элюирование с линейным градиентом: А:В= от 80:20 до 0:100 в течение 7 мин при объемной скорости истечения 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводят с помощью МС детектора разделенного потока.
1Н ЯМР спектры записывают при 500,13 МГц на аппарате Вгикег Ауапсе АУ500 или при 250,13 МГц на аппарате Вгикег Ауаисе ΌΡΧ250. В качестве внутреннего стандарта используют ТМС. Значения химического сдвига выражают в м.д. Для обозначения мультиплетности ЯМР сигналов используют следующие аббревиатуры: с означает синглет, д означает дуплет, т означает триплет, кв означает квартет, кви означает квинтет, г означает гептет, дд означает дуплет дуплетов, дт означает дуплетный триплет, дкв означает квартет дуплетов, тт означает триплет триплетов, м означает мультиплет, уш. с означает уширенный синглет, уш. означает уширенный сигнал.
Аббревиатуры соответствуют АС8 δίνΐ Ошбе: Тйе АС8 8!у1едшбе - А тапиа1 £ог аи1йог8 и ебйогк Тте1 δ. Όοάά, Еб. 1997, ΙδΒΝ: 0841234620.
Получение промежуточных продуктов.
2-Хлорметил-5,7-диметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин
К раствору 4,6-диметилпиримидин-2-иламина (25 г, 200 ммоль) в 400 мл СН2С12 по каплям добавляют раствор гидроксиламин-2,4,6-триметилбензолсульфоната (105 г, 488 ммоль) в 300 мл СН2С12 при 0°С, полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и фильтруют. Выделенный твердый продукт промывают СН2С12 (100 мл) с получением 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4,6-диметил1Н-пиримидин-2-илиденаммония (40 г, выход: 62%).
Смесь 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1 -амино-4,6-диметил-1Н-пиримидин-2-илиденаммония (40 г, 0,1 моль) и №ЮН (10 г, 0,2 моль) в 500 мл ЕЮН перемешивают при 50-60°С в течение 1 ч. К смеси добавляют метиловый эфир хлоруксусной кислоты (16,6 г, 0,15 моль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду (1000 мл) и смесь экстрагируют СН2С12 (3x300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Ν;·ι2δϋ.·|. фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (колонка, силикагель; элюирование: петролейный эфир/ЕЮАс=2/1) с получением 2 г 2-хлорметил-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина с выходом 9%.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,55 (с, 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н);
ЖХ-МС (МН+): т/ζ = 196,9, Ц = 0,52 мин (способ А).
Аналогично получают промежуточный продукт:
2-хлорметил-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин получают из 2-амино-3,6-диметилпиразина; выход 60%;
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,91 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н);
ЖХ-МС: т/ζ = 196,9 (МН+), Ц = 0,64 мин (способ А).
- 10 021410
Раствор 2-хлорметил-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразина (1,351 г, 6,87 ммоль) и трифенилфосфина (1,80 г, 6,87 ммоль) в ацетонитриле 150 мл кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток суспендируют в эфире, фильтруют и сушат с получением (5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-илметил)трифенилфосфонийхлорида в виде не совсем белого твердого вещества (2,412 г, 74,9%).
ЖХ-МС: т/ζ = 423,2 ([М-С1+), !К = 0,86 мин (способ А).
Раствор 1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (220 мг, 1,18 ммоль) в сухом ТГФ добавляют к хлориду (5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-илметил)трифенилфосфония (500 мг, 1,18 ммоль) в атмосфере аргона и к полученной смеси добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (176 мкл, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего смесь выпаривают в силикагель (2 г). Остаток очищают хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: А:В 50:50 ^100:0. где А представляет этилацетат, В представляет гептан) с получением указанного в заголовке соединения (334 мг, 79%) в виде твердого не совсем белого вещества.
ЖХ-МС: т/ζ = 331,4 (МН+), !К = 0,65 мин (способ А).
Получение соединения настоящего изобретения.
Пример 1.
5, 8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин
Раствор транс-5,8-диметил-2-[(Е)-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил]имидазо [1,2а]пиразина (330 мг, 1,0 ммоль) в метаноле (50 мл) пропускают в реакторе непрерывного гидрирования Н-СиЬе® С’опЦпиои5-Г1о\у Нубтодепабоп Кеас!ог (ТЬа1е5№то) со скоростью потока 1 мл/мин, через небольшой картридж 10% Рб/С (ТН801111) при температуре внутри реактора 25°С и давлении водорода 1 бар (100 кПа). Летучие компоненты выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 51%).
ЖХ-МС: т/ζ = 333,2 (МН+), !К = 0,57 мин (способ А).
Аналогично получают следующие соединения.
Фармакологическое тестирование.
ΡΌΕ10Α фермент.
Активный ΡΌΕ10Α фермент получают рядом способов для применения в ΡΌΕ биологических испытаниях (ЬоидЬпеу, К. е! а1. Оепе, 1999, 234, 109-117; РиркЫде, К. е! а1. Еиг. 1. ВюсЬет. 1999, 266, 11181127; 8обетйпд, 8. е! а1. Ргос. Хаб. Асаб. δα. 1999, 96, 7071-7076). ΡΌΕ10Α может экспрессироваться в виде первичных продуктов трансляции или виде процессированных белков, поскольку они экспрессируют каталитический домен. ΡΟΕ10Λ может быть получен в клетках различных типов, например в клетках насекомых или Е.сой.
Примером способа получения каталитически активного Ρ^Ε10Α является следующий способ.
Каталитический домен Ρ^Ε10Α человека (аминокислоты 440-779 из последовательности с инвентарным номером ΝΡ 006652) амплифицируют из общей РНК мозга человека с помощью стандартной КТРСК и клонируют в ВатН1 и ХЬо1 сайты рЕТ28а вектора (Шуадеп). Экспрессию в сой выполняют в соответствии со стандартными методиками. В частности, плазмиды экспрессии трансформируют в ВЬ21 (ΌΕ3) Е.сой линию и 50 мл культур, инокулированных клетками, которым предоставлена возможность расти до ΟΌ600 0,4-0,6 перед экспрессией белка, которую индуцируют 0,5 мМ 1РТО. После индукции клетки инкубируют в течение ночи при комнатной температуре и затем собирают центрифугированием. Клетки, экспрессирующие Ρ^Ε10Α, снова суспендируют в 12 мл (50 мМ ТК18-НС1, рН 8,0, 1 мМ МдС12 и ингибиторы протеазы). Клетки подвергают лизису обработкой ультразвуком и после лизирования всех клеток согласно методикам ШуаЬеп добавляют ТгПоп Х100. Ρ^Ε10Α частично очищают на О сефарозе и большинство активных фракций объединяют.
Биологическое испытание ингибирования Ρ^Ε10Α.
Определение ингибирования Ρ^Ε10Α можно проводить в соответствии со следующей методикой. Опыт проводят в образцах объемом 60 мкл, содержащих фиксированное количество подходящего 0ΩΕ
- 11 021410 фермента (достаточное для превращения 20-25% циклического нуклеотидного субстрата), буфер (50 мМ НЕРЕ8 7,6; 10 мМ М§С12; 0,02% Т\уссп 20), 0,1 мг/мл В8А, 225 ρϋί 3Н-меченого циклического нуклеотидного субстрата, меченного тритием сАМР, до конечной концентрации 5 нМ с изменением количеств ингибиторов. Реакции инициируют добавлением субстрата циклического нуклеотида, давая возможность протекать в течение 1 ч при комнатной температуре до завершения смешением с 8РА гранулами (15 мкл, 8 мг/мл) силиката иттрия (Атеткйат). Гранулам дают возможность осаждаться в течение 1 ч в темноте перед считыванием планшетов с помощью счетчика ХУаПас 1450 МюгоЬеШ. Величину измеренного сигнала преобразуют в активность относительно неингибированного контроля (100%), после чего вычисляют значения 1С50 с использованием ΧΙΠΙ в ЕХСЕЬ.
В контексте настоящего изобретения биологическое испытание проводят в 60 мкл опытного буфера (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,6; 10 мМ М§С12; 0,02% Т\\ееп 20), содержащего достаточное количество РИЕ10А для превращения 20-25% 10 нМ 3Н-сАМР и изменяющиеся количества ингибиторов. После ингибирования в течение 1 ч реакции завершают добавлением 8РА гранул (15 мкл, 8 мг/мл) силиката иттрия (Атеткйат). Гранулам дают возможность осаждаться в течение 1 ч в темноте перед считыванием планшетов с помощью счетчика ^а11ас 1450 М1стоЬе!а. Значения 1С50 вычисляют посредством нелинейной регрессии с использованием ХЬй1 (ΙΌΒ8).
Результаты испытаний показывают, что тестируемое соединение настоящего изобретения ингибирует РИЕ10А фермент со значением 1С50 примерно 2,2 нМ.
Гиперактивность, индуцированная фенциклидином (РСР).
В опыте используют самцов мышей (ΝΜΡΙ, Сйат1е8 РАег) с массой тела 20-25 г. Каждая группа мышей, получающих испытываемое соединение (5 мг/кг) плюс РСР (2,3 мг/кг), а также группы, получающие инъекцией разбавитель испытываемого соединения плюс РСР или только разбавитель, включает восемь мышей. Объем инъекции составляет 10 мл/кг. Тест проводят в условиях нормального освещения в комнате с невозмущенным воздухом. Испытываемое соединение вводят в ротовые полости 088 за 60 мин до инъекции РСР, который вводят подкожно.
Сразу после РСР инъекции мышей помещают в специальные опытные клетки (20x32 см). Активность количественно определяют с помощью 5Х8 источников инфракрасного света и фотоэлементов, расположенных на расстоянии 4 см. Лучи света проходят на 1,8 см выше дна клетки. Для регистрации единичного передвижения необходимо пересечение соседних световых лучей, что предупреждает регистрацию движения мышей в стационарном состоянии.
Передвижение записывают с интервалами 5 мин в течение 1 ч. Действие лекарственного средства рассчитывают исходя из общего количества передвижений, зарегистрированных в течение периода оценки поведения 1 ч, в соответствии со следующей методикой.
В качестве исходного значения используют среднее количество передвижений, вызванных носителем в отсутствие РСР. 100%-ный эффект РСР, соответственно, вычисляется как общее количество самопроизвольных передвижений за вычетом исходного значения. Таким образом, реакцию в группах, принимающих испытываемое соединение, определяют как вычисленное количество общих передвижений за вычетом исходного значения и выражают в процентах от аналогичного результата, зафиксированного в параллельной контрольной группе животных, получающих РСР. Процент ответных реакций преобразуют в процент ингибирования.
Результаты экспериментов показывают, что соединение настоящего изобретения, тестированное в условиях ίη νίνο, является активным соединением, которое обращает гиперактивность, индуцированную РСР, на 99%.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение а]пиразин
    5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5- и/или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  2. 2. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства.
  3. 3. Применение соединения по п.1 для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства в комбинации с одним или несколькими нейролептическими лекарственными средствами, выбранными из группы, включающей сертиндол, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол, галоперидол, клозапин, зипрасидон и осанетант, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими средствами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона,
    - 12 021410 или деменцию, связанную со СПИД; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, представляющее собой расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение умственной деятельности; и психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению, представляющую собой шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство, представляющее собой расстройство бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство, представляющее собой биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, представляющее собой психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа.
  4. 4. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими средствами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИД; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, представляющее собой расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение умственной деятельности; и психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению, представляющую собой шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство, представляющее собой расстройство бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство, представляющее собой биполярное расстройство
    I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, представляющее собой психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа.
  5. 5. Способ лечения пациента, страдающего нейродегенеративным или психиатрическим расстройством, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими средствами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИД; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, представляющее собой расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение умственной деятельности; и психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению, представляющую собой шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство, представляющее собой расстройство бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство, представляющее собой биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство
    II типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, представляющее собой психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения по п.1 пациенту, одного или в комбинации с одним или несколькими нейролептическими средствами, выбранными из сертиндола, оланзапина, рисперидона, кветиапина, арипипразола, галоперидола, клозапина, зипрасидона и осанетанта.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных или психиатрических расстройств, содержащая соединение по п.1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
  7. 7. Применение соединения по п.1 для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими средствами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, демен- 13 021410 цию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИД; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, представляющее собой расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение умственной деятельности; и психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению, представляющую собой шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство, представляющее собой расстройство бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство, представляющее собой биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, представляющее собой психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа.
EA201270046A 2008-06-20 2010-06-17 Новое производное фенилимидазола в качестве ингибитора фермента pde10a, фармацевтическая композиция на его основе и его применение для лечения нейродегенеративных и психиатрических расстройств EA021410B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200800855 2008-06-20
DKPA200900402 2009-03-24
DKPA200900519 2009-04-22
PCT/DK2009/050134 WO2009152825A1 (en) 2008-06-20 2009-06-19 Novel phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
PCT/DK2010/050147 WO2010145668A1 (en) 2009-06-19 2010-06-17 Novel phenylimidazole derivative as pde10a enzyme inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270046A1 EA201270046A1 (ru) 2012-05-30
EA021410B1 true EA021410B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=40902594

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170061A EA018880B1 (ru) 2008-06-20 2009-06-19 Новые производные фенилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
EA201270046A EA021410B1 (ru) 2008-06-20 2010-06-17 Новое производное фенилимидазола в качестве ингибитора фермента pde10a, фармацевтическая композиция на его основе и его применение для лечения нейродегенеративных и психиатрических расстройств

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170061A EA018880B1 (ru) 2008-06-20 2009-06-19 Новые производные фенилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8841297B2 (ru)
EP (1) EP2318394B1 (ru)
JP (1) JP5930714B2 (ru)
KR (3) KR102025487B1 (ru)
CN (2) CN102124002B (ru)
AR (1) AR072199A1 (ru)
AU (1) AU2009259209B2 (ru)
BR (1) BRPI0915383B8 (ru)
CA (1) CA2728335C (ru)
CL (2) CL2010001467A1 (ru)
CO (1) CO6321263A2 (ru)
CY (1) CY1115001T1 (ru)
DK (1) DK2318394T3 (ru)
EA (2) EA018880B1 (ru)
ES (1) ES2456349T3 (ru)
HK (1) HK1159632A1 (ru)
HR (1) HRP20140232T1 (ru)
IL (1) IL209834A (ru)
MX (1) MX2010014136A (ru)
MY (1) MY152949A (ru)
NZ (1) NZ589926A (ru)
PL (1) PL2318394T3 (ru)
PT (1) PT2318394E (ru)
RS (2) RS53226B (ru)
SI (1) SI2318394T1 (ru)
TW (1) TWI501965B (ru)
WO (1) WO2009152825A1 (ru)
ZA (1) ZA201100109B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
UA102693C2 (ru) * 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI481607B (zh) * 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
PL2544679T3 (pl) 2010-03-12 2019-10-31 Omeros Corp Inhibitory PDE10 oraz powiązane kompozycje i sposoby
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
WO2011150156A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
TW201206935A (en) 2010-07-16 2012-02-16 Lundbeck & Co As H Triazolo-and pyrazoloquinazoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
US9029536B2 (en) * 2010-08-04 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US8883788B2 (en) 2010-08-04 2014-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
RS54039B1 (en) * 2010-11-10 2015-10-30 H. Lundbeck A/S RADIO-LABELED PHENYLIMIDAZOLE LIGANDS
JO3089B1 (ar) * 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
US8552045B2 (en) 2010-11-19 2013-10-08 H. Lundbeck A/S Tricyclic imidazole compounds as PDE10 inhibitors
US8349824B2 (en) 2010-12-07 2013-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolopyridine compounds
CA2824047C (en) 2011-01-11 2019-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9540379B2 (en) * 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
CN103476757A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 阿勒根公司 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
WO2013005798A1 (ja) * 2011-07-06 2013-01-10 持田製薬株式会社 新規含窒素複素環誘導体
WO2013045607A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 H. Lundbeck A/S Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013050527A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 H. Lundbeck A/S Quinazoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors
TWI570124B (zh) * 2011-12-21 2017-02-11 Ｈ 朗德貝克公司 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的喹啉衍生物
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013178572A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds as pde10 inhibitors
BR112014031798A2 (pt) * 2012-06-19 2017-06-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc compostos de heteroaril e métodos de uso destes
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
EP2935271B1 (en) 2012-12-21 2017-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted imidazoles as casein kinase 1 / inhibitors
TR201904614T4 (tr) * 2013-02-27 2019-05-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel pyrazole derivative.
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
HUE057317T2 (hu) 2014-04-23 2022-04-28 Dart Neuroscience Llc Helyettesített [1,2,4]triazolo[1,5-A]pirimidin-7-IL vegyületeket tartalmazó készítmények mint PDE2 inhibítorok
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
PL408251A1 (pl) * 2014-05-19 2015-11-23 Celon Pharma Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Skondensowane pochodne triazolu jako inhibitory fosfodiesterazy 10A
US10239882B2 (en) 2014-11-05 2019-03-26 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted 5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine compounds as PDE2 inhibitors
KR20170139074A (ko) 2015-04-24 2017-12-18 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
JP2018535969A (ja) 2015-11-04 2018-12-06 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態
US20200140446A1 (en) 2018-11-06 2020-05-07 H. Lundbeck A/S 5,8-dimethyl-2-[2-(1-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine hemiadipate
BR112020013697A2 (pt) 2018-11-06 2020-12-01 H. Lundbeck A/S compostos para tratamento de sintomas negativos e comprometimentos cognitivos
TW202031250A (zh) 2018-11-06 2020-09-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 用於治療負性症狀和認知損傷之pde10a抑制劑
CN110981813A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 西安近代化学研究所 一种2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的合成方法
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003129A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
WO2005082883A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
WO2006070284A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036840A (en) 1972-06-07 1977-07-19 Icn Pharmaceuticals 2-Substituted-s-triazolo[1,5a]pyrimidines
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
JP2007527913A (ja) 2004-03-08 2007-10-04 ワイス イオンチャンネルモジュレーター
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
JP2009541481A (ja) 2006-06-26 2009-11-26 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての三環式ヘテロアリール化合物
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
UA102693C2 (ru) 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003129A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
WO2005082883A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
WO2006070284A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEHLER J. ET AL.: "The potential therapeutic use of phosphodiesterase 10 inhibitors". EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 17, no. 2, 1 February 2007 (2007-02-01), pages 147-158, XP002529529, ISSN: 1354-3776, cited in the application, figures 3-6 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2318394T3 (pl) 2014-09-30
CN102124002B (zh) 2014-06-25
RS53226B (en) 2014-08-29
BRPI0915383B8 (pt) 2021-05-25
CL2011003205A1 (es) 2012-06-22
CN102482262B (zh) 2014-06-25
IL209834A0 (en) 2011-02-28
KR20170016523A (ko) 2017-02-13
JP5930714B2 (ja) 2016-06-08
CN102482262A (zh) 2012-05-30
EA201270046A1 (ru) 2012-05-30
BRPI0915383B1 (pt) 2020-09-15
AU2009259209A1 (en) 2009-12-23
TW201000481A (en) 2010-01-01
NZ589926A (en) 2011-09-30
CL2010001467A1 (es) 2011-08-05
ES2456349T3 (es) 2014-04-22
KR101703938B1 (ko) 2017-02-07
CY1115001T1 (el) 2016-12-14
US8841297B2 (en) 2014-09-23
CA2728335A1 (en) 2009-12-23
SI2318394T1 (sl) 2014-07-31
CO6321263A2 (es) 2011-09-20
WO2009152825A1 (en) 2009-12-23
DK2318394T3 (en) 2014-03-24
EP2318394B1 (en) 2014-01-22
HRP20140232T1 (hr) 2014-04-11
IL209834A (en) 2014-02-27
BRPI0915383A2 (pt) 2015-11-03
KR20110020845A (ko) 2011-03-03
TWI501965B (zh) 2015-10-01
KR20170134781A (ko) 2017-12-06
HK1159632A1 (en) 2012-08-03
MY152949A (en) 2014-12-15
EP2318394A1 (en) 2011-05-11
ZA201100109B (en) 2012-03-28
US20120190685A1 (en) 2012-07-26
RS53704B1 (en) 2015-04-30
AR072199A1 (es) 2010-08-11
JP2011524381A (ja) 2011-09-01
KR102025487B1 (ko) 2019-09-25
EA201170061A1 (ru) 2011-08-30
CN102124002A (zh) 2011-07-13
CA2728335C (en) 2016-05-24
PT2318394E (pt) 2014-04-03
AU2009259209B2 (en) 2013-08-01
EA018880B1 (ru) 2013-11-29
MX2010014136A (es) 2011-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021410B1 (ru) Новое производное фенилимидазола в качестве ингибитора фермента pde10a, фармацевтическая композиция на его основе и его применение для лечения нейродегенеративных и психиатрических расстройств
JP5768044B2 (ja) Ｐｄｅ１０ａ酵素阻害剤としての新規のフェニルイミダゾール誘導体
CN102741250B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的杂芳族苯基咪唑衍生物
CN102753551B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物
JP6035149B2 (ja) 酵素ｐｄｅ１０ａ阻害剤としてのヘテロ芳香族アリールトリアゾール誘導体
CN101743239A (zh) 氰基异喹啉
WO2011072695A1 (en) Phenylimidazole derivatives comprising an ethynylene linker as pde10a enzyme inhibitors
JP6419832B2 (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としてのキナゾリン−ｔｈｆ−アミン
RU2624440C2 (ru) Хинолиновые производные как ингибиторы фермента pde10a
WO2012000519A1 (en) Aryl- and heteroarylamid derivatives as pde10a enzyme inhibitor
JP2015519402A (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤として有用なアゼチジンおよびピペリジン化合物
JP6471169B2 (ja) 神経学的障害の処置のための（ヘテロ）アリールイミダゾール類／ピラゾール類
KR20120037408A (ko) Ｐｄｅ１０ａ 효소 저해제로서의 신규한 페닐이미다졸 유도체
JP2017075116A (ja) 新規縮合複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU